KR20090101579A - Transdermal drug delivery system containing fentanyl - Google Patents

Transdermal drug delivery system containing fentanyl

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KR20090101579A
KR20090101579A KR1020080026795A KR20080026795A KR20090101579A KR 20090101579 A KR20090101579 A KR 20090101579A KR 1020080026795 A KR1020080026795 A KR 1020080026795A KR 20080026795 A KR20080026795 A KR 20080026795A KR 20090101579 A KR20090101579 A KR 20090101579A
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fentanyl
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Abstract

PURPOSE: A transdermal preparation containing a pentanyl is provided to reduce inconvenience during relieving pain and enhance compliance of patient. CONSTITUTION: A transdermal preparation contains pentanyl as an active ingredient and one more penetration accelerator. The transdermal preparation also comprises acrylate polymer as an adhesive. The penetration accelerator is selected among polyglycery-3 olate (Plurol oleique cc497^®), polyethyleneglycol-20 amond glyceride (Crovol PK40^®), polyethyleneglycol-12 palm kernel glyceride (Crovol A40^®), isopropyl myristate (Crodamol IPM^®), isopropyl palmitate (Crodamol IPP^®), sorbitan mono olate (Span 80^®), oleyl alcohol (Oleyl alcohol^®), and polyethylene glycol 300(Polyethylene glycol 300^®).

Description

펜타닐을 함유한 경피 흡수제{Transdermal drug delivery system containing fentanyl} A percutaneous absorbing agent containing fentanyl {Transdermal drug delivery system containing fentanyl}

펜타닐(fentanyl)은 몰핀(morphine)보다 대략 80배 정도 강력한 효과를 가지는 것으로 알려져 있기 때문에 암환자나 수술 받은 환자의 통증 완화를 목적으로 펜타닐 구연산 염(fentanyl citrate)의 형태로 정맥(intraveous), 구강(buccal) 등으로 투여되거나 펜타닐 염기(fentanyl base)의 형태로 경피(transdermal)를 통해 투여되고 있다. Fentanyl (fentanyl) is morphine (morphine) approximately 80 times more powerful because it is known to have the effect of cancer or sufentanil for the purpose of pain relief of the received surgery citrate salt intravenously in the form of (fentanyl citrate) than (intraveous), oral ( buccal administration, etc.) or may be administered via percutaneous (transdermal) in the form of fentanyl base (fentanyl base). 하지만 유효 혈중농도 이상의 고용량의 약물이 투여될 때 호흡 저하(respiratory depression) 및 근육 경직(muscular rigidity) 등의 부작용이 발생할 수 있다고 알려져 있다. However, it is known that may cause side effects such as effective respiratory depression (respiratory depression) and muscle stiffness (muscular rigidity) when the blood level or more high capacity drug administration.

암환자나 수술 받은 환자의 경우 통증이 일시적인 것이 아니라 지속적인 경우가 많기 때문에, 이들 환자의 통증을 완화시키기 위해 펜타닐을 투여하는 경로로서 정맥(intravenous)이나 구강(buccal)을 선택할 경우 제제의 투여가 여러 차례 반복적으로 이루어져야 하기 때문에 환자가 매우 불편해 하며 통증완화효과가 저하될 수 있을 뿐만 아니라 정맥주사의 경우 부작용을 초래할 수도 있다. Because many patients with cancer or if you received surgery pain, if not temporary is ongoing, if you select a vein (intravenous) or oral (buccal) as a route for administering fentanyl to relieve pain in these patients, administration of an agent multiple times because it should be done repeatedly only to be very patient discomfort and decrease the pain relief effect but may result in the case of intravenous side effects. 이와 달리 피부를 통해 펜타닐을 투여할 경우 한번 투여로 약물을 수일간 지속적으로 전달할 수 있기 때문에 바람직한 제형이라 할 수 있다. On the other hand it can be called preferred dosage form because it can deliver a drug with a single dose when administered with fentanyl through the skin for several days continuously. 경피 흡수제는 이러한 장점 이외에도 제형의 특성상 일정한 혈중농도를 유지할 수 있기 때문에 정맥주사 투여시, 초기의 고농도로 인하여 발생될 수 있는 부작용을 최소화할 수 있으며, 투여 방법이 간편하고 제형의 제거가 용이하기 때문에 위급 상황 시 간단하게 약물 투여를 중단할 수 있다는 장점이 있다. Percutaneous absorbing agent, because in addition to this advantage to keep the nature of certain blood concentration of the formulation to minimize the side effects which may occur due to a high concentration at the time of initial administration intravenously, and administration method because of ease and to easy removal of the formulation when an emergency situation has the advantage that you can simply stop the medication.

피부를 통해 약물을 전달하는 방법을 크게 분류하여 보면, 전기 등의 에너지를 사용하여 약물을 전달하는 능동적인 방법과 에너지를 사용하지 않고 단순히 약물의 수동 수송에 의해 약물을 전달하는 수동적인 방법으로 나눌 수 있다. In the classified methods to deliver drugs through the skin, divided into passive method is simply to deliver the drug by passive transport of drugs without the use of active methods and energy to delivering drugs using energy such as electricity can. 능동적인 방법은 효과는 좋지만 수동적인 방법에 비해 고가이며 간편한 구성으로 환자에게 적용할 수 없다는 단점이 있다. Proactive approach is effective but has the disadvantage that can be applied to patients with expensive and easier configuration compared to manual methods. 수동적인 방법으로는 저장조(reservoir) 형태와 매트릭스(matrix) 형태로 나누어 볼 수 있는데, 저장조 형태는 겔(gel)상의 담지체에 약물을 담지하기 때문에 약물을 고농도로 담지할 수 있고 투과속도 조절막을 통해 약물의 투과속도를 조절할 수 있다는 장점이 있기는 하지만 제조 공정이 복잡하고 매트릭스 형태에 비해 두께가 두껍기 때문에 피부에 적용하였을 때 다소 이질감을 느낄 수 있다. A passive method may be divided to form the storage tank (reservoir) forms the matrix (matrix), the reservoir type can carry the drug at high concentration because they carry the drug to the carrier on the gel (gel) and adjusting the transmission speed film through it the advantage of being able to control the permeation rate of the drug, but can feel the slight heterogeneity when applied to the skin, because the manufacturing process is complicated and has a thickness thicker than the matrix. 하지만 매트릭스 형태는 고분자 점착제에 직접 약물을 용해시키거나 분산시키기 때문에 약물의 담지체로 사용된 고분자 점착제의 특성에 따른 약물의 담지체 내에서 용해도에 의해, 피부로의 확산속도를 조절할 수 있고, 제조 공정이 간단하고, 제제가 저장조 형태에 비해 얇고 유연하기 때문에 환자들의 선호도를 높일 수 있다. However, a matrix may be adjusted, rate of diffusion through the skin by a solubility in the carrier of the drug according to the characteristics of the polymer adhesive used body carry of the drug because it dissolve or disperse the drug directly to the polymer adhesive, the manufacturing process this is simple, because the agent is to form thin and flexible relative to the reservoir to increase the affinity of the patient.

본 발명은 활성성분이 고분자 물질 내에 용해 또는 분산되어 있는 매트릭스형태의 경피 흡수제로서 활성성분으로 펜타닐을 함유한다. The present invention contains fentanyl as the active ingredient is an active ingredient of a transdermal absorbent matrix form that is dissolved or dispersed in a polymer material. 펜타닐을 함유한 경피 흡수제에 대한 종래 기술로는, 대한민국 공개특허 제10-2003-0021418호에 펜타닐과 비등점이 120 o C 이하인 투과촉진제를 점착제에 담지시킨 단층 매트릭스형 경피 흡수제를 이용하여 펜타닐의 초반 투과율을 증가시켜 지연시간을 단축시킨 제제를 제시하였다. It is prior art with respect to a percutaneous absorbing agent containing fentanyl, the Republic of Korea Patent Publication No. 10-2003-0021418 is fentanyl and the boiling point of the arc 120 o C or less a permeation enhancer with which the single layer matrix-type transdermal adhesive absorbent supported on the beginning of fentanyl by increasing the permeability was proposed a formulation which reduces the delay time. 상기 제조 기술을 사용하여 경피 흡수 제제를 제조할 경우, 비교적 쉽게 증발하는 용매를 투과촉진제로 사용하기 때문에 통상의 매트릭스형 경피 흡수 제제를 제조하는 방법 대신에 건조된 점착제에 투과촉진제를 증발 흡수 등의 방법으로 첨가함으로써 제제를 제조해야 한다고 기술되어 있다. When using the above manufacturing techniques to produce a transdermal preparation, and relatively easy to use a solvent that evaporates by permeation enhancer because of the permeation enhancer in the adhesive drying in place of process for producing a conventional matrix-type transdermal preparation evaporated absorption of was added by the method is described should be prepared by the preparation. 비록 상기의 방법으로 제조된 제제를 적용하였을 때 초반 투과율을 증가시켜 지연시간을 단축시킬 수 있지만, 제조 방법이 복잡할 뿐만 아니라 초반에 투과된 약물 량 의 급격한 증가로 인해서 후반부의 투과속도가 급격히 감소하여 지속적인 약물전달을 오히려 어렵게 할 수 있으며, 비등점이 120 o C 이하인 투과촉진제를 사용함으로써, 보관 도중 투과촉진제의 증발에 따른 투과도 감소를 야기할 수 있다. Although by increasing the early transmission when applying a formulation prepared by the above method, but may shorten the delay time, the production method is a transmission rate at the end decreases rapidly due to the rapid increase in the drug amount transmitted through the early, as well as complex to the contrary, it is difficult to sustained drug delivery, the boiling point may cause a 120 o C or less transmission by using a promoter, transmission rate decrease according to the evaporation of the penetration enhancer during the storage. 또한 대한민국 공개특허 10-2001-0036685호에 하층에는 펜타닐의 용해도가 낮은 실리콘 점착제를 사용하여 초반 투과율을 증가시키고 상층에는 펜타닐의 용해도가 높은 아크릴계 점착제를 사용하여 펜타닐의 투과율을 지연시킬 목적으로 복층(multi-layer)으로 구성된 매트릭스형 경피 흡수 제제를 제시하였다. Also multi-layer for the purpose of increasing the transmittance to the lower layer, the early use of silicone pressure sensitive adhesive having a solubility of fentanyl low in the Republic of Korea Patent Publication No. 10-2001-0036685 and the upper layer is used for the solubility of fentanyl high acrylic pressure-sensitive adhesive delay the transmission of fentanyl ( a multi-layer) presents a matrix type transdermal preparation configured. 하지만 이 기술을 이용하여 제제를 제조할 경우 제조 공정이 복잡하기 때문에 제조비용의 상승을 초래할 수 있다. However, if the production of the formulation by using this technique because of the complex manufacturing process can result in an increase in manufacturing cost. 미국 특허 제5,186,939호에서도 펜타닐의 초반 지연시간을 단축시키기 위해서 약물 저장층으로 실리콘 점착제와 투과촉진제로서 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)를 사용한 매트릭스형 경피 흡수 제제를 제시하였다. U.S. Patent matrix-type transdermal preparation with propylene glycol monolaurate (propylene glycol monolaurate) as the drug storage layer, a silicon adhesive and the permeation enhancer was proposed in order to shorten the delay time for the beginning of fentanyl in No. 5,186,939. 하지만 상기 기술을 사용할 경우 실리콘에 대한 펜타닐의 용해도가 낮아 많은 양의 약물을 점착제층에 담지시킬 수 없기 때문에 초반 투과율을 증가시켜 지연시간을 단축시킬 수는 있지만 대부분의 약물이 24시간 이내에 방출되기 때문에 장시간 약효를 유지시키기 위한 제제로서는 바람직하지 않고, 실리콘 점착제를 사용할 경우, 아크릴계 점착제를 사용했을 때 보다 제조비용의 상승을 초래할 수 있다. However, to a large amount of the drug decreases the solubility of the fentanyl to the silicon when using the above-described increase in the early permeability because it can be carried in the adhesive layer to shorten the delay time, but since most of the drug is released within 24 hours It is not preferable as the preparation for retaining the drug for a long time, can result when using a silicon adhesive, increase in manufacturing cost than when using the acrylic pressure sensitive adhesive.

미국특허 제4,588,580호에 펜타닐을 실리콘이나 폴리이소부틸렌(polyisobutylene) 점착제에 담지시킨 매트릭스형 경피흡수 제제를 제시하고 있지만 점착제로서 실리콘을 사용할 경우 실리콘에 대한 펜타닐의 용해도가 낮아, 많은 양의 약물을 점착제층에 담지시킬 수 없을 뿐만 아니라 점착제 내에서의 펜타닐의 확산계수(diffusivity)가 높아 단시간 내에 대부분의 약물이 투과가 될 수 있기 때문에 장시간 약효를 유지시키기 위한 제제로서는 바람직하지 않다. Presenting a matrix type transdermal preparation which bears a fentanyl in U.S. Patent No. 4.58858 million call on silicon or polyisobutylene (polyisobutylene) pressure-sensitive adhesive, but when using the silicon as a pressure-sensitive adhesive low, the solubility of the fentanyl to the silicon, the amount of drug but it can not be supported in the adhesive layer as well because most of the drug increases the diffusion coefficient (diffusivity) of fentanyl in the adhesive in a short time can be a transmission which is not preferable as the preparation for retaining the drug for a long time. 또한 점착제로서 폴리이소부틸렌을 사용한 경우 장시간 약물을 전달하기 위한 제제에 적용하기에 충분한 부착력을 갖지 못할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. In case of using a polyisobutylene as a pressure sensitive adhesive it is undesirable because it can not have a sufficient adhesive force in application to the formulation to deliver the drug for a long time.

이에 본 발명자들은 펜타닐의 피부 흡수율을 높이고 환자들의 통증을 장시간 완화시키면서 동시에 부작용을 최소화 할 수 있는 방안을 집중 연구한 결과, 적절한 투과촉진제의 사용으로 종래의 기술과는 다른 펜타닐의 피부 흡수율을 높이고 장시간 지속적인 약물 방출이 가능한 매트릭스 형태의 경피 흡수제를 개발하게 되었다. The present inventors to increase the skin absorption of the results, while a long time relieve the pain of the patient to increase the skin absorption of fentanyl concentration for ways to simultaneously minimize the side effects study, the use of a suitable permeation enhancer is different from the conventional technique of fentanyl for a long time sustained drug release have been developed percutaneous absorber of possible matrix. 따라서 본 발명의 목적은 활성성분으로 사용된 펜타닐의 피부 흡수율을 높이며 장시간 지속적인 약물 방출이 가능한 경피 흡수제를 제공하는 것이다. It is therefore an object of the present invention to provide a transdermal absorbent continuous drug release for a long time can increase the skin absorption of fentanyl used as an active ingredient.

본 발명은 통증 완화 효과가 뛰어난 마약성 진통 성분인 펜타닐을 함유한 경피 흡수제로서 활성성분인 펜타닐의 높은 피부 흡수율, 장시간 지속적인 약물 방출 및 간단한 구성을 특징으로 한다. The invention features a high skin absorptivity, sustained drug release for a long time, and a simple configuration of the fentanyl as the active ingredient a percutaneous absorbing agent containing fentanyl of the pain relief narcotic analgesic-effective component.

이하 본 발명을 상세히 설명한다. Hereinafter the present invention will be described in detail.

활성성분으로 사용된 펜타닐의 함량은 건조된 조성물 내에서 2 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 18 중량%로 한다. The content of fentanyl used in the active ingredient is more preferably from 2 to 20% by weight in the dried composition, is from 4 to 18% by weight. 약물 함량이 2 중량% 이하가 되면 유효 혈중농도에 해당하는 약물량을 장시간 지속적으로 전달하기 어려우며 20 중량% 이상에서는 제제 내에서 약물의 재결정이 이루어져 투과도가 감소할 뿐만 아니라 점착력이 저하될 수 있다. When the drug content is not more than 2% by weight it is effective in difficult to deliver the drug amount continuously for a long time of 20% or more for the blood levels the adhesion as well as the re-crystallization of the drug consists of transmission rate is reduced in the formulation be reduced.

펜타닐의 피부 흡수율을 향상시키기 위한 목적으로 투과촉진제를 사용할 수 있다. You can use a penetration enhancer for the purpose of improving the skin absorption of fentanyl. 이 때 사용될 수 있는 투과촉진제로는 폴리글리세릴-3 올레이트 Permeation accelerator which can be used at this time is polyglyceryl oleate -3 (Plurol oleique cc497 ® ), 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드 (Plurol oleique cc497 ®), polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ® ), 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드, (Crovol PK40 ®), polyethylene glycol -12 palm kernel glycerides, (Crovol A40 ® ), 이소프로필 미리스테이트 (Crovol A40 ®), isopropyl myristate (Crodamol IPM ® ), 이소프로필 팔미테이트 (Crodamol IPM ®), isopropyl palmitate (Crodamol IPP ® ), 소르비탄 모노 올레이트 (Span 80 ® ), 올레일 알콜 (Crodamol IPP ®), sorbitan monooleate (Span 80 ®), oleyl alcohol (Oleyl alcohol ® ), 폴리에틸렌 글리콜 300 (Oleyl alcohol ®), polyethylene glycol 300 (Polyethylene glycol 300 ® ), 폴리옥시 글리세라이드 (Polyethylene glycol 300 ®), polyoxyethylated glycerides (Labrafil 1944 ® )로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 투과촉진제를 사용하는 것이 바람직하다. It is preferable to use a penetration enhancer selected from one or more of the group consisting of (Labrafil 1944 ®). 본 발명에서 사용하는 투과촉진제의 함량은 제제 내에서 1 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 중량%로 한다. The content of the permeation enhancer used in the present invention is more preferably 1 to 30% by weight in the formulation, is from 2 to 20% by weight. 투과촉진제의 양이 1 중량% 이하가 되면 약물의 피부 투과 증진 효과가 미약하며 30 중량% 이상에서는 제제의 점착력이 저하될 수 있을 뿐만 아니라 콜드 플로(cold flow) 즉, 제제를 환부에 적용하였을 때 미끌리는 현상이 발생하여 환자의 선호도를 떨어뜨릴 수 있다. When the amount of the permeation enhancer is less than 1% by weight of a skin permeation enhancement effects of the drug very weak, and in more than 30% by weight, not only the adhesive strength of the preparation can be lowered as cold flow (cold flow) that is, when applying the formulation to the affected area attracted by the beauty phenomenon it can degrade the preferences of the patient.

제제의 피부 부착과 구성 성분들의 담지체로서의 기능을 하는 점착제는 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 점착제를 사용하는 것이 바람직하다. Pressure-sensitive adhesive that functions as a carrier of skin adhesion and composition of the formulation, it is preferable to use at least one adhesive selected from the group consisting of an acrylate polymer with a hydroxyl group.

또한 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에서 발생할 수 있는 콜드 플로(cold flow)를 완화시키기 위해 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자를 섞은 혼합 점착제를 사용할 수도 있다. It may also be used to mix the adhesive mixture of a hydroxyl acrylate cold flow which may occur in a polymer having a group acrylate polymer without the functional group at the acrylate polymer with a hydroxyl group to mitigate (cold flow). 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자의 비율은 20 중량%이상, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이상으로 한다. Ratio of the acrylate polymer having a hydroxyl group is more than 20% by weight, more preferably at least 50% by weight. 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자의 비율이 낮아지면 약물의 피부 투과도 또는 점착력이 저하될 수 있다. The lower the ratio of the acrylate polymer with a hydroxyl group when there is a skin permeation rate of drug or the adhesion may be degraded.

배면층으로는 폴리에스테르(polyester), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리우레탄(polyurethane), 에틸렌비닐아세테이트 공중합체(ethylenevinylacetate copolymer) 등으로 이루어진 상업적으로 이용 가능한 고분자막으로서 활성성분에 대해 불투과성인 것을 사용할 수 있다. Backing layers include polyester (polyester), PP (polypropylene), polyethylene (polyethylene), PU (polyurethane), ethylene vinyl acetate copolymers (ethylenevinylacetate copolymer) as a commercial polymer membrane available as made of such light for the active ingredient It can be used in transmission.

이형지는 실리콘이 코팅된 상업적으로 이용 가능한 고분자 필름으로서 경피 흡수제를 피부에 적용할 때 매트릭스 점착제가 이형지에 잔류하지 않고 쉽게 분리되어야 한다. Release paper should be easily removed without the adhesive matrix remains on the release liner when the silicone is applied to the transdermal absorbent as possible polymer film used as the coating in a commercial skin.

본 발명에 의해, 활성성분으로 사용된 펜타닐의 피부 흡수율을 높이며 장시간 지속적인 약물 방출이 가능한 매트릭스 형태의 경피 흡수제를 제공함으로서, 통증의 완화를 위해 겪어야 하는 불편함을 줄여 환자의 순응도를 높일 수 있을 것으로 기대한다. According to the present invention, increase the skin absorption of fentanyl used as an active ingredient by providing a percutaneous absorbing agent of the possible matrix type sustained drug release for a long time, reducing the inconvenience of having to suffer for relief of pain to be able to increase the compliance of patients Expect.

도 1은 본 발명의 경피 흡수제의 구조를 나타낸 도이다. 1 is a block diagram showing the structure of a percutaneous absorbing agent of the present invention.

<도면의 중요부분에 대한 부호의 설명> <Description of the important parts of the drawings>

1: 배면층 1: backing layer

2: 기질층 2: Substrate layer

3: 이형지 3: Release paper

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. Or less when the present invention to will be described in more detail by the following embodiments such as a bar, it is not the present invention is not limited by the following examples.

[실시예 1] Example 1

펜타닐 40mg을 에탄올 0.33ml에 가하여 용해시키고 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® )을 첨가하여 완전히 혼화할 때까지 교반하여 준다. Fentanyl was dissolved was added to 40mg of ethanol and 0.33ml was added to 20μl of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) gives the mixture was stirred until completely mixed. 이 용액에 히드록실기를 갖는 아크릴계 고분자 0.4g을 함유한 아크릴계 점착제 용액(National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g을 가하여 10분간 교반한다. The acrylic pressure-sensitive adhesive solution containing an acrylic polymer having a hydroxyl group 0.4g To this solution (National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) was added to 0.88g and the mixture was stirred for 10 min. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 건조 후 두께가 40μm가 되도록 도포한 후 상온에서 10분, 80℃에서 30분간 차례로 건조시켰다. 10 minutes at room temperature after application of the solution is then dried to a thickness of the silicon release paper is applied so that 40μm, and dried at 80 ℃ then for 30 minutes. 건조 후 아크릴계 점착제층을 배면층에 압력을 가하여 전사시켜 패취제를 제조하였다. After drying to transfer by applying pressure to the acrylic pressure-sensitive adhesive layer on the backing layer was prepared paechwije. 배면층으로 3M Cotran® 9726 을 사용하였다. A backing layer was used as the 3M Cotran® 9726.

[실시예 2] Example 2

실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 8μl의 폴리글리세릴-3 올레이트(Plurol oleique cc497 ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) -3 polyglyceryl oleate (Plurol oleique cc497 ®) of 8μl instead of 20μl were prepared in the same manner paechwije.

[실시예 3] Example 3

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 이소프로필 미리스테이트(Crodamol IPM ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) instead of isopropyl myristate (Crodamol IPM ®) was prepared in the same manner paechwije.

[실시예 4] Example 4

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 이소프로필 팔미테이트(Crodamol IPP ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) instead of isopropyl palmitate (Crodamol IPP ®) was prepared in the same manner paechwije.

[실시예 5] Example 5

실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 40μl의 소르비탄 모노 올레이트(Span 80 ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) instead of sorbitan monooleate (Span 80 ®) in 40μl to 20μl of paechwije was prepared in the same manner.

[실시예 6] Example 6

실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 60μl의 올레일 알콜(Oleyl alcohol ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the oleyl alcohol (Oleyl alcohol ®) in 60μl instead of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) in 20μl were prepared in the same manner paechwije.

[실시예 7] Example 7

실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 12μl의 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드(Crovol A40 ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the polyethylene glycol -12 palm kernel glycerides (Crovol A40 ®) in 12μl instead of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) in 20μl were prepared in the same manner paechwije.

[실시예 8] Example 8

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol 300 ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except that the polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) instead of polyethylene glycol (Polyethylene glycol 300 ®) was prepared in the same manner paechwije.

[실시예 9] Example 9

실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 히드록실기를 갖는 아크릴계 고분자로 이루어진 듀로텍 2287 (Durotak® 2287(solid content = 52.34%)0.76g 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, the acrylic pressure-sensitive adhesive Duro Tech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) Duro Tech 2287 (Durotak® 2287 (solid content = 52.34% consisting of an acrylic polymer having a hydroxyl group in place of 0.88g) 0.76 g except that the addition paechwije was prepared in the same manner.

[실시예 10] Example 10

실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 히드록실기를 갖는 아크릴계 고분자로 이루어진 듀로텍 2516 (Durotak® 2516(solid content = 41.56%)0.96g 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, the acrylic pressure-sensitive adhesive Duro Tech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) Duro Tech 2516 (Durotak® 2516 (solid content = 41.56% consisting of an acrylic polymer having a hydroxyl group in place of 0.88g) 0.96 g except that the addition paechwije was prepared in the same manner.

[실시예 11] Example 11

실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%))과 관능기가 없는 고분자로 이루어진 듀로텍4098 (Durotak® 4098(solid content = 38.5%))를 각각 7:3 비율인 1.54g과 0.78g씩 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, the acrylic pressure-sensitive adhesive Duro Tech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) in place of 0.88g Duro Tech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) Duro Tech consisting of the functional groups is a polymer-free 4098 (Durotak® 4098 (solid content = 38.5%)) for each of 7: 3 ratio was added to a 1.54g and 0.78g per except paechwije was prepared in the same manner.

[실시예 12] Example 12

실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%))과 관능기가 없는 고분자로 이루어진 듀로텍4098 (Durotak® 4098(solid content = 38.5%))를 각각 1:1 비율인 1.10g과 1.30g씩 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, the acrylic pressure-sensitive adhesive Duro Tech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) in place of 0.88g Duro Tech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) Duro Tech consisting of the functional groups is a polymer-free 4098 (Durotak® 4098 (solid content = 38.5%)) for each 1 except that the addition by 1 rate is 1.10g and 1.30g paechwije was prepared in the same manner.

[비교예 1] Comparative Example 1

펜타닐 40mg을 에탄올 0.33ml에 가하여 용해시키고 완전히 혼화할 때까지 교반하여 준다. The fentanyl dissolved 40mg of ethanol and 0.33ml gives the mixture was stirred until completely mixed. 이 용액에 아크릴계 고분자 0.4g을 함유한 아크릴계 점착제 용액(National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g을 가하여 10분간 교반한다. Was added to the acrylic pressure-sensitive adhesive solution containing an acrylic polymer 0.4g (National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g to this solution and the mixture was stirred for 10 min. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 건조 후 두께가 40μm가 되도록 도포한 후 상온에서 10분, 80℃에서 30분간 차례로 건조시켰다. 10 minutes at room temperature after application of the solution is then dried to a thickness of the silicon release paper is applied so that 40μm, and dried at 80 ℃ then for 30 minutes. 건조 후 아크릴계 점착제 층을 배면층에 압력을 가하여 전사시켜 패취제를 제조하였다. After drying to transfer by applying pressure to the acrylic pressure-sensitive adhesive layer on the backing layer was prepared paechwije.

[비교예 2] (wo 03/097008) [Comparative Example 2] (wo 03/097008)

펜타닐 24mg을 에탄올 0.33ml에 가하여 용해시키고 60μl의 라우릴 알콜(Lauryl alcohl ® )을 첨가하여 완전히 혼화할 때까지 교반하여 준다. The fentanyl dissolved 24mg of ethanol and 0.33ml of 60μl by adding lauryl alcohol (Lauryl alcohl ®) gives the mixture was stirred until completely mixed. 이 용액에 아크릴계 고분자 0.6g을 함유한 아크릴계 점착제 용액(National Starch Chemical Co. Durotak 2510 (solid content = 45.5%)) 1.32g을 가하여 10분간 교반한다. The acrylic pressure-sensitive adhesive solution containing an acrylic polymer 0.6g To this solution was added (National Starch Chemical Co. Durotak 2510 (solid content = 45.5%)) 1.32g and the mixture was stirred for 10 min. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 건조 후 두께가 70μm가 되도록 도포한 후 상온에서 10분, 80℃에서 30분간 차례로 건조시켰다. 10 minutes at room temperature after application of the solution is then dried to a thickness of the silicon release paper is applied so that 70μm, and dried at 80 ℃ then for 30 minutes. 건조 후 아크릴계 점착제 층을 배면층에 압력을 가하여 전사시켜 패취제를 제조하였다. After drying to transfer by applying pressure to the acrylic pressure-sensitive adhesive layer on the backing layer was prepared paechwije.

[비교예 3] [Comparative Example 3]

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 프로필렌 글리콜 소르비탄 모노올레이트(Tween 80 ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except for using, instead of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) with propylene glycol sorbitan monooleate (Tween 80 ®) was prepared in the same manner paechwije.

[비교예 4] Comparative Example 4

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 폴리 옥시 에틸렌 4 라우릴 에테르(Brij ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except for using a polyoxyethylene 4 lauryl ether (Brij ®) in place of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) was prepared in the same manner paechwije.

[비교예 5] Comparative Example 5

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 시네올(Cineole ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. In Example 1, except for using, instead of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) in cine ol (Cineole ®) was prepared in the same manner paechwije.

[비교예 6] [Comparative Example 6]

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) In Example 1, polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) 대신에 프로필렌 글리콜 라우레이트(Lauroglycol ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. Was used in place of the propylene glycol laurate (Lauroglycol ®) was prepared in the same manner paechwije.

[비교예 7] Comparative Example 7

실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40 ® ) 대신에 프로필렌 글리콜 디카프릴로 카프레이트 In Example 1, polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) instead of the propylene glycol to dicarboxylic ruffle caprate (Labrafac PG ® )으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다. It was used as (Labrafac PG ®) was prepared in the same manner paechwije.

[실험예 1] Experimental Example 1

상기 제조된 펜타닐의 피부 투과도를 알아보기 위하여 무모마우스 피부를 이용하였다. In order to examine the skin permeability of fentanyl was used for the manufacture hairless mouse skin. 펜타닐의 피부투과도를 증진시키기 위하여 다른 특허에 명시되어있는 최종 실험예를 비교예로 사용하였다. In order to enhance the skin permeability of fentanyl it was used for the final experimental examples set forth in another patent in the comparative example. 무모마우스 (6~8주령)의 피부를 실험 직전에 적출하여 시험하고자 하는 제품을 그 면적이 2cm 2 가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우 - 쓰루 확산장치(Flow Through Diffusion Cell) 에 클램프로 고정하고 4시간 간격으로 72시간 동안 시료를 받아 고속액체 크로마토 그래피를 이용하여 정량 하였으며 이 값으로부터 약물의 투과량을 계산하여 표 1에 나타내었다. To clamp the through-diffusion mechanism (Flow Through Diffusion Cell) - hairless mouse (6-8 weeks of age) the product to the skin to test the extraction immediately prior to the experiment that an area of 2cm 2 The flow then attached to the skin cut in a circular shape such that fixing and receiving the sample for 72 hours to 4 hours were quantified using a high performance liquid chromatography to calculate the transmission amount of the drug from the value shown in Table 1 below. 리셉터 셀 (receptor cell)에는 등장인산염 완충용약 (pH 6)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틸 교반기로 일정하게 교반하였다. Receptor cell (cell receptor), insert the appearance of the phosphate buffer substances (pH 6) while maintaining a 37 ℃ was stirred at a constant magnesium butyl stirrer. 분석 조건은 다음과 같다. The analytical conditions are as follows.

<분석조건> <Analysis conditions>

칼럼: Luna C8 (4*150mm) Column: Luna C8 (4 * 150mm)

이동상: 아세토나이트릴/물/인산/트리에탄올아민 (190:310:0.5:0.5) Mobile phase: acetonitrile / water / phosphoric acid / triethanolamine (190: 310: 0.5: 0.5)

검출기: 자외선 210nm Detector: UV 210nm

유속: 1ml/min Flow rate: 1ml / min

평균 피부 흡수도 (ug/cm 2 /h) Mean skin absorption (ug / cm 2 / h)
실시예 1 Example 1 5.63 5.63
실시예 2 Example 2 5.35 5.35
실시예 3 Example 3 5.32 5.32
실시예 4 Example 4 5.16 5.16
실시예 5 Example 5 5.72 5.72
실시예 6 Example 6 5.45 5.45
실시예 7 Example 7 5.12 5.12
실시예 8 Example 8 5.03 5.03
실시예 9 Example 9 5.68 5.68
실시예 10 Example 10 5.68 5.68
실시예 11 Example 11 5.37 5.37
실시예 12 Example 12 5.3 5.3

평균 피부 흡수도 (ug/cm 2 /h) Mean skin absorption (ug / cm 2 / h)
비교예 1 Comparative Example 1 4.54 4.54
비교예 2 Comparative Example 2 3.22 3.22
비교예 3 Comparative Example 3 5.37 5.37
비교예 4 Comparative Example 4 5.18 5.18
비교예 5 Comparative Example 5 4.63 4.63
비교예 6 Comparative Example 6 4.27 4.27
비교예 7 Comparative Example 7 4.18 4.18

[실험예 2] [Example 2]

제조된 패취제의 점착력 측정을 위하여 실제 사람 피부에 붙여서 비교하였다. It was compared to actual human skin by attaching to the adhesive strength measurement of the produced paechwije. 패취제를 각각 가로 2cm 세로 2cm가 되게 잘라서 가볍게 눌러준 후 3일간 점착력을 측정하였으며 결과를 표 2 나타내었다. Cutting the paechwije so that each transverse vertical 2cm 2cm Lightly press the adhesive strength was measured for three days and then were given 2 shows the results table.

점착력 adhesiveness
실시예 1 Example 1 양호 Good
실시예 2 Example 2 양호 Good
실시예 3 Example 3 양호 Good
실시예 4 Example 4 양호 Good
실시예 5 Example 5 양호 Good
실시예 6 Example 6 양호 Good
실시예 9 Example 9 양호 Good
실시예 10 Example 10 양호 Good
실시예 11 Example 11 양호 Good
실시예 12 Example 12 양호 Good
실시예 13 Example 13 양호 Good
비교예 3 Comparative Example 3 불량 Bad
비교예 4 Comparative Example 4 불량 Bad

[실험결과] [Experiment result]

비교예 5, 비교예 6, 비교예 7은 펜타닐의 피부 투과도증진에 있어서 뛰어난 효과를 나타내지 않았고, 비교예 3, 비교예 4의 경우에는 뛰어난 투과도 증진 효과를 보였으나, 점착력에 있어서 문제를 보였고, 실시예 1 내지 실시예 9의 경우에는 뛰어난 투과도 증진효과와 적절한 점착력을 얻을 수 있었다. Comparative Example 5 and Comparative Example 6, Comparative Example 7 did not show excellent effects in promoting the skin permeability of fentanyl, in the case of Comparative Example 3, Comparative Example 4, and showed a superior permeability enhancing effect, it showed a problem in the adhesive force, for examples 1 to 9 were obtained adequate adhesive force and excellent permeability enhancement effect.

Claims (7)

  1. 펜타닐을 유효성분으로 함유하는 경피 흡수제에 있어서, In the percutaneous absorbing agent containing fentanyl as the active ingredient,
    폴리글리세릴-3 올레이트 (Plurol oleique cc497 ® ), 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드 (Crovol PK40 ® ), 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드, Poly Plurol oleique cc497) -3 glyceryl oleate, polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®), polyethylene glycol -12 palm kernel glycerides, (Crovol A40 ® ), 이소프로필 미리스테이트 (Crovol A40 ®), isopropyl myristate (Crodamol IPM ® ), 이소프로필 팔미테이트 (Crodamol IPM ®), isopropyl palmitate (Crodamol IPP ® ), 소르비탄 모노 올레이트 (Span 80 ® ), 올레일 알콜 (Crodamol IPP ®), sorbitan monooleate (Span 80 ®), oleyl alcohol (Oleyl alcohol ® ), 폴리에틸렌 글리콜 300 (Oleyl alcohol ®), polyethylene glycol 300 (Polyethylene glycol 300 ® ), 폴리옥시 글리세라이드 (Polyethylene glycol 300 ®), polyoxyethylated glycerides (Labrafil 1944 ® ) 중에서 선택되는 1종 이상의 투과촉진제를 함유하고, 아크릴레이트 고분자를 점착제로 사용하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. (Labrafil ® 1944) a matrix which contains at least one kind, and permeation enhancer, the acrylate polymer is characterized by using a pressure-sensitive adhesive selected from the group consisting of percutaneous absorbent.
  2. 제1항에 있어서, 점착제로 사용하는 아크릴레이트 고분자는 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자임을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. The method of claim 1, wherein the acrylate polymer is a percutaneous absorbing agent in the matrix shape, characterized in that the acrylate polymer having a hydroxyl group used as a pressure-sensitive adhesive.
  3. 제1항에 있어서, 점착제로 사용하는 아크릴레이트 고분자는 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자와 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자를 혼합한 혼합점착제임을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. The method of claim 1, wherein the acrylate polymer is acrylate polymer and percutaneous absorbing agent in the matrix shape, characterized in that the functional group is an acrylate polymer adhesive blend and mixed for not having a hydroxyl group used as a pressure-sensitive adhesive.
  4. 제3항에 있어서, 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자와 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자로 구성된 혼합점착제 내에서 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자의 비율이 50 내지 99 중량% 임을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. Claim 3 matrix form, characterized in that the method, the hydroxyl group ratio of the acrylate polymer with a hydroxyl group in the mixed pressure-sensitive adhesive consisting of acrylate polymer without the acrylate polymer with a functional group with a 50 to 99% by weight of percutaneous absorbents.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서, 펜타닐의 함량은 제제 총중량의 2 내지 20 중량% 임을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. Claim 1 to claim 4 Compounds according to any hanhang, the amount of fentanyl transdermal absorbent matrix form, characterized in that 2 to 20% by weight of the total weight of the formulation.
  6. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서, 투과촉진제의 함량은 제제 총중량의 1 내지 30 중량% 임을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. Claim 1 to claim 4 Compounds according to any hanhang, transmitting the content of the accelerator is percutaneous absorbing agent in the matrix shape, characterized in that 1 to 30% by weight of the total weight of the formulation.
  7. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서, 배면층은 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리우레탄 중에서 선택되는 고분자막으로 구성된 것을 특징으로 하는 매트릭스형태의 경피 흡수제. Wherein the first to fourth Compounds according to any hanhang, backing layer is polyester, polypropylene, polyethylene, ethylene vinyl acetate copolymer, a percutaneous absorbing agent in a matrix form, characterized in that consisting of a polymer film is selected from polyurethane.
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