KR20090082514A - 내부 습윤제를 함유하는 생체의료용 기구 - Google Patents

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케빈 피. 맥케이브
프랭크 에프. 몰록
그레고리 에이. 힐
아자암 알리
로버트 비. 스티픈
더글라스 쥐. 반데어란
켄트 에이. 영
제임스 디. 포드
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존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 실록산 함유 매크로머, 하나 이상의 고분자량 친수성 중합체 및 하나 이상의 상용화 성분(相溶化 成分, compatibilizing component)의 반응 생성물을 포함하는 습윤성 실리콘 하이드로겔, 콘택트 렌즈, 의료용 기구 및 이러한 제품의 제조방법을 포함한다.
실록산 함유 매크로머, 고분자량 친수성 중합체, 상용화 성분, 습윤성 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈, 산소 투과성 성분, 동적 전진 접촉각, 누막 파괴 시간, 경화단계, 디블록킹, 상용성 지수, 생체의료용 기구

Description

내부 습윤제를 함유하는 생체의료용 기구 {Biomedical devices containing internal wetting agents}
관련 특허원
본 특허원은 2001년 9월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제60/318,536호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 내부 습윤제를 포함하는 실리콘 하이드로겔 뿐만 아니라, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
콘택트 렌즈는 적어도 1950년대 이래로 시력을 증진시키기 위해 통상적으로 사용되어 왔다. 최초의 콘택트 렌즈는 경질 물질로 제조되었고 이러한 것은 사용자에게 다소 불편하였다. 보다 부드러운 물질, 전형적으로 하이드로겔 및 특히 실리콘 하이드로겔로 제조된 현대의 콘택트 렌즈들이 개발되어 왔다. 실리콘 하이드로겔은 산소 투과율이 높고 친수성이라기보다는 더 소수성인 표면을 갖는 수팽윤성 중합체 네트워크이다. 이들 렌즈는 다수의 렌즈 착용자들에게 양호한 수준의 안락 감을 제공하지만, 일부 사용자들은 불편함과 지나친 안 침착을 경험하게 되어 이러한 렌즈를 착용하는 경우 시력이 저하되도록 한다. 이러한 불편함과 침착으로 인하여 렌즈 표면이 소수성으로 되며, 이러한 표면이 단백질, 지질 및 뮤신 및 안구의 친수성 표면과 상호작용하게 된다.
실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈의 표면을 소수성 피막으로 피복시킴으로써 이러한 문제점을 경감시키기 위한 시도가 있어 왔다. 예를 들면, 실리콘 하이드로겔 렌즈가 렌즈 표면에 플라즈마 피막을 도포시킴으로써 안 표면과 더 상용성이 되도록 할 수 있다는 것이 교시된 바 있다. 그러나, 표면 침착의 빈도수가 낮은 피복되지 않은 실리콘 하이드로겔 렌즈는 교시되지 않았다.
내부 친수성 제제(또는 습윤제)를 매크로머 함유 반응 혼합물 속에 혼입시키는 기술이 교시되었다. 그러나, 모든 실리콘 함유 매크로머가 친수성 중합체와 상용성을 나타내는 것은 아니다. 물품을 형성시키기 위해 사용되는 단랑체 혼합물에 중합성 계면활성제를 가하여 중합체성 물품의 표면을 개질시키는 것이 교시되어 있다. 그러나, 생체내에서의 습윤성 및 표면 침착 감소의 개선을 지속시키는 것은 쉽지 않다.
폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리-2-에틸-2-옥사졸린을 하이드로겔 조성물에 가하여 낮은 표면 마찰도, 낮은 탈수화율 및 높은 내생체침착도(degree of biodeposit resistance)를 나타내는 상호침투성 네트워크(interpenetrating network)를 형성시켜 왔다. 그러나, 기술된 하이드로겔 제형은 통상적인 하이드로겔이고, 단량체 상용성을 잃지 않고 실록산 단량체와 같은 소수성 성분들을 혼입 시키는 방법에 대한 기술은 전혀 없다.
내부 습윤제로서의 고분자량 중합체를 실리콘 하이드로겔 렌즈 속으로 혼입시킬 수 있지만, 이러한 중합체는 실리콘을 함유하는 반응 혼합물 속에 용해시키는 것이 힘들다. 이러한 실리콘 매크로머 또는 예비중합체는 별도의 단계로 제조한 다음 실리콘 하이드로겔의 나머지 성분들과 혼합해야 한다. 이러한 첨가 단계(또는 단계들)은 이들 렌즈들을 제조하는 데 소요되는 비용과 시간을 증가시킨다.
따라서, 표면 처리를 사용할 필요가 없는 렌즈 제형을 발견하여 안구 습윤성 및 표면 침착에 대한 내성을 제공하는 것이 유리하다.
본 발명은 하나 이상의 실록산 함유 매크로머, 하나 이상의 고분자량 친수성 중합체 및 하나 이상의 상용화 성분의 반응 생성물을 함유하는 습윤성 실리콘 하이드로겔에 관한 것이다. 본 발명의 습윤성 실리콘 하이드로겔은 상호침투성 네트워크 또는 반-상호침투성 네트워크이다.
본 발명은 하나 이상의 고분자량 친수성 중합체, 하나 이상의 실록산 함유 매크로머 및 유효량의 하나 이상의 상용화 성분을 함유하는 반응성 성분을 혼합하는 단계(a) 및 단계(a)의 생성물을 경화시키는 단계(b)를 포함하는, 생체의료용 기구의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고분자량의 친수성 중합체와 유효량의 상용화 성분을 포함하는 반응성 성분을 혼합하는 단계(a) 및 단계(a)의 생성물을 최소 겔 시간 동안 또는 최소 겔 시간을 초과하는 시간 동안 경화시키는 단계(b)를 포함하는, 습윤성 생체의료용 기구의 제조방법을 포함한다.
본 발명은 표면 처리 없이 누막 파괴 시간이 약 7초 이상인, 실리콘 하이드로겔을 포함하는 안과용 렌즈에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 산소 투과성 성분, 하나 이상의 상용화 성분 및 표면 처리하지 않은 상태에서 착용한 지 약 1일 후의 누막 파괴 시간을 약 7초 이상으로 제공하기에 충분한 양의 고분자량 친수성 중합체를 포함하는 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈에 관한 것이다.
표면 개질 없이도 표면 침착이 실질적으로 발생하지 않는 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈를 포함하는 기구를 제공한다.
생체의료용 기구는 실리콘 함유 매크로머, 하나 이상의 고분자량 친수성 중합체 및 상용화량의 상용화 성분으로 구성되거나 본질적으로 구성되는 것을 포함하는 반응 혼합물로부터 형성된다.
놀랍게도, 유효량의 고분자량 친수성 중합체 및 상용화량의 상용화 성분을 실리콘 하이드로겔 제형 속으로 도입시킴으로써 생체의료용 기구, 특히 표면 개질 없이, 생체내 또는 임상 습윤성이 뛰어난 안과용 기구를 제조할 수 있음을 발견하였다. 뛰어난 습윤성이라는 용어는 친수성 중합체를 사용하지 않고 유사한 제형에 비하여 동적 전진 접촉각(advancing dynamic contact angle)이 약 10% 이상, 바람직하게는 약 20% 이상, 일부 양태에서는 약 50% 이상 감소함을 의미한다. 본 발명 이전에, 실리콘 하이드로겔로부터 형성된 안과용 기구는 표면 개질되어 임상적 습윤성을 제공하거나 하이드록실 관능기를 갖는 하나 이상의 실리콘 함유 매크로머로부터 형성되었다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, '생체의료용 기구'는 포유류 조직 또는 유체 내에 또는 유체 상에, 바람직하게는 사람 조직 또는 유체 상에 또는 유체 내에 서 사용되도록 고안된 모든 제품을 의미한다. 이러한 기구의 예는 제한되지는 않지만, 카테터, 임플란트, 스텐트, 및 안내 렌즈 및 콘택트 렌즈와 같은 안과용 기구를 포함한다. 바람직한 생체의료용 기구는 안과용 기구, 특히 콘택트 렌즈, 가장 특히 실리콘 하이드로겔로 제조된 콘택트 렌즈이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "렌즈" 및 "안과용 기구"라는 용어는 안구 내에 또는 안구 상에 체류하는 기구를 의미한다. 이러한 기구는 광학 보정, 상처 치료, 약물 전달, 진단 기능 또는 화장 증진 또는 효과, 또는 이들 특성의 조합을 제공할 수 있다. 렌즈라는 용어는 제한되지는 않지만, 소프트 콘택트 렌즈, 하드 콘택트 렌즈, 안내 렌즈, 오버레이 렌즈, 안 삽입물 및 광학 삽입물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "단량체"라는 용어는 하나 이상의 중합성 그룹 및 겔 투과 크로마토그래피 굴절률 측정법으로 측정한 평균 분자량이 약 2000달톤 미만인 화합물을 의미한다. 따라서, 단량체, 이량체 및 일부 경우 하나 이상의 단량체 단위를 포함한 올리고머를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "표면 처리 없이"라는 문구는 본 발명의 기구의 외면을 별도로 처리하여 기구의 습윤성을 증진시키지 않음을 의미한다. 본 발명으로 인하여 진행될 수 있는 처리는 플라즈마 처리, 그래프팅, 피복 등을 포함한다. 그러나, 증진된 습윤성 이외의 특성을 제공하는 피막은 제한되지는 않지만, 본 발명의 기구에 항미생물성 피막을 도포할 수 있다.
각종 분자량 범위가 본 명세서에 기재되어 있다. 이산 분자 구조를 갖는 화합물에 있어서, 본원에서 보고된 분자량은 분자식을 기준으로 계산하여 gm/mol로 보고한다. 중합체 분자량(수평균)은 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Polymers, Second Edition, Vol 17, pgs. 198-257, John Wiley & Sons Inc.]에 기록되고 K-값으로 기록된 바와 같이, 겔 투과 크로마토그래피 굴절률 측정법을 이용하여 측정하고 달톤으로 기록하거나 역학 점도 측정법으로 측정한다.
고분자량 친수성 중합체
본원에서 사용된 바와 같은, "고분자량 친수성 중합체"는 평균 분자량이 약 100,000달톤 이상인 물질(여기서, 당해 물질은 실리콘 하이드로겔 제형에 혼입할 때에 경화된 실리콘 하이드로겔의 습윤성을 개선시킨다)을 말한다. 이러한 고분자량 친수성 중합체의 바람직한 평균 분자량은 약 150,000달톤 이상, 보다 바람직하게는 약 150,000 내지 약 2,000,000달톤, 보다 바람직하게는 약 300,000 내지 약 1,800,000달톤, 가장 바람직하게는 약 500,000 내지 약 1,500,000달톤(모두 평균 분자량)이다.
또 다른 방법으로, 본 발명의 친수성 중합체의 분자량은 또한 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-vinyl Amide Polymers, Second edition, Vol 17, pgs. 198-257, John Wiley & Sons Inc.]에 기재된 바와 같은 동점도 측정법을 기본으로 한, K 값으로 나타낼 수도 있다. 이러한 방식으로 나타내는 경우, 친수성 단량체의 K 값은 약 46 이상, 바람직하게는 약 46 내지 약 150이다. 고분자량 친수성 중합체는 콘택트 렌즈를 제공하기에 충분한 양으로 이러한 기구의 제형 내에 존재하고, 콘택트 렌즈는 표면 개질 없이 사용 동안 실질적으로 표면 침착이 없다. 통상적인 사용 기간은 약 8시간 이상이고, 바람직하게는 수 일 동안 연속 착용하고, 보다 바람직하게는 24시간 이상 제거하지 않고 착용한다. 실질적으로 표면 침착이 없다는 것은 세극등(slit lamp)으로 보는 경우, 환자 집단에서 착용된 렌즈의 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 100%가 착용 기간에 걸쳐 전혀 또는 약간으로 평가된 침착을 나타냄을 의미한다.
고분자량 친수성 중합체의 적합한 양은, 모든 반응성 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 15중량%, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 12중량%를 포함한다.
고분자량 친수성 중합체의 예는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 폴리아미드, 폴리락톤, 폴리이미드, 폴리락탐 및 관능화 폴리아미드, 폴리락톤, 폴리이미드, 폴리락탐, 예를 들면, DMA를 이보다 적은 몰량의 하이드록시 관능성 단량체, 예를 들면, HEMA와 공중합시킨 다음, 수득한 공중합체의 하이드록시 그룹을 라디칼 중합성 그룹, 예를 들면, 이소시아네이토에틸메타크릴레이트 또는 메타크릴로일 클로라이드를 함유하는 물질과 반응시켜 관능화된 DMA를 포함한다. DMA 또는 N-비닐 피롤리돈과 글리시딜 메타크릴레이트로부터 제조된 친수성 예비중합체를 또한 사용할 수 있다. 글리시딜 메타크릴레이트 환은 개방되어 디올을 수득할 수 있으며, 이는 혼합 시스템에서 다른 친수성 예비중합체와 함께 사용되어 고분자량 친수성 중합체, 하이드록실 관능화 실리콘 함유 단량체 및 상용성을 부여하는 다른 그룹의 상용성을 증가시킬 수 있다. 바람직한 고분자량 친수성 중합체는 주쇄에 환상 잔기, 보다 바람직하게는 사이클릭 아미드 또는 사이클릭 이미드를 함유하는 중합체이다. 고분자량 친수성 중합체는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 폴리-N-비닐 피롤리돈, 폴리-N-비닐-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-2-카프로락탐, 폴리-N-비닐-3-메틸-2-카프로락탐, 폴리-N-비닐-3-메틸-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-4-메틸-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-4-메틸-2-카프로락탐, 폴리-N-비닐-3-에틸-2-피롤리돈, 및 폴리-N-비닐-4,5-디메틸-2-피롤리돈, 폴리비닐이미다졸, 폴리-N-N-디메틸아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리-2-에틸 옥사졸린, 헤파린 폴리사카라이드, 폴리사카라이드, 이들의 혼합물 및 공중합체(블록 또는 랜덤, 분지형, 다쇄, 빗형 또는 별형 포함)을 포함하며, 폴리-N-비닐피롤리돈(PVP)이 특히 바람직하다.
고분자량 친수성 중합체는 개선된 습윤성을 제공하며, 특히 본 발명의 의료용 기구의 생체내 습윤성을 향상시킨다. 어떠한 이론으로도 제한하려는 것은 아니지만, 고분자량 친수성 중합체가 수성 환경하에서 수소가 물에 결합하는 수소 결합 수용체이므로 유효하게 보다 친수성이 된다고 여겨진다. 물이 부재하면 반응 혼합물에 친수성 중합체를 혼입시키는 것이 용이하게 된다. 구체적인 명칭의 고분자량 친수성 중합체 외에도, 중합체가 실리콘 하이드로겔 제형에 가해지는 경우, 친수성 중합체가 (a) 실질적으로 반응 혼합물로부터 상 분리되지 않고 (b) 습윤성을 수득한 경화 중합체에 부여하는 경우, 어떠한 고분자량 중합체라도 본 발명에 유용하리 라고 예상된다. 어떤 양태에서는, 고분자량 친수성 중합체가 가공 온도에서 희석제에 가용성인 것이 바람직하다. 물 또는 수용성 희석제를 사용하는 제조공정은 이의 간단함 및 절감된 비용으로 인하여 바람직할 수 있다. 이러한 양태에서는 가공 온도에서 수용성인 고분자량 친수성 중합체가 바람직하다.
상용화 성분
본원에 사용된 바와 같은 "상용화 성분"은 수 평균 분자량이 약 5000달톤 미만, 바람직하게는 3000달톤 미만이고 선택된 반응성 성분을 용해시킬 수 있는 하나 이상의 중합성 그룹을 함유하는 화합물이다. 상용화 성분이 부재하는 경우 고분자량 친수성 중합체 및 산소 투과성 성분은 불충분하게 상용화되어, 합당한 처리 조건하에 광투과성 안과 기구를 형성할 수 없다. 본 발명의 상용화 성분은 수소 결합, 분산력, 이들의 조합 등을 통하여 산소 투과성 성분(들) 및 고분자량 친수성 중합체를 용해시킨다. 따라서, 이들 방법 중의 어느 하나로 친수성 중합체와 반응하는 어떠한 관능기라도 상용화 성분으로서 사용될 수 있다. 단량체(수 평균 분자량 약 5000 내지 약 15,000달톤) 또한 본원에 기재된 상용화 관능기를 갖는 한 사용될 수도 있다. 상용화 매크로머가 사용되는 경우, 수득한 안과 기구에서 목적하는 수준의 습윤성을 획득하는 추가의 상용화 성분을 가할 필요가 여전히 있을 수 있다.
본 발명의 상용화 성분 중의 하나의 적합한 종류는 하나 이상의 활성 수소 및 하나 이상의 실록산 그룹을 포함한다. 활성 수소는 존재하는 친수성 중합체 및 친수성 단량체와 수소 결합력을 갖는다. 하이드록실 그룹은 신속하게 수소 결합에 참여하므로, 바람직한 활성 수소원이 된다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 상용화 성분은 유리하게는 하나 이상의 하이드록실 그룹 및 하나 이상의 "Si-O-Si" 그룹을 포함한다. 실리콘 및 이의 결합된 산소가 상용화 성분 약 10중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 20중량% 이상의 비율을 차지하는 것이 바람직하다.
상용화 성분 중의 Si 대 OH의 비 또한 목적하는 상용화도를 제공하는 상용화 성분을 제공하는 데에 중요하다. 소수성 부분 대 OH의 비가 지나치게 높은 경우, 상용화 성분은 친수성 중합체를 상용화시키는 데 불량하여 비상용성 반응 혼합물을 생성할 수 있다. 따라서, 어떠한 양태에서는, Si 대 OH 비가 약 15:1 미만, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 어떠한 양태에서는, 1차 알콜이 2차 알콜에 비하여 개선된 상용성을 제공한다. 당해 기술분야의 숙련가는 상용화 성분의 양 및 선택은 목적하는 습윤성을 달성하는 데 필요한 친수성 중합체의 양 및 실리콘 함유 단량체가 친수성 중합체와 비상용성인 정도에 좌우됨을 인지할 것이다.
상용화 성분의 예는 화학식 1 및 2의 단량체를 포함한다.
Figure 112009039538292-PAT00001
Figure 112009039538292-PAT00002
위의 화학식 1 및 2에서,
n은 3 내지 35의 정수, 바람직하게는 4 내지 25의 정수이고,
R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 C1 -6 아릴, 트리C1 -6 알킬실록시, 페닐, 나프틸, 치환된 C1 -6 알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸(여기서, 알킬 치환체는 C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미드, 할로겐, 하이드록시, 카복실, C1 -6 알킬카보닐 및 포르밀로 이루어진 그룹 중의 하나 이상의 구성원으로부터 선택되고, 방향족 치환체는 C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미드, 할로겐, 하이드록실, 카복실, C1 -6 알킬카보닐 및 포르밀로 이루어진 그룹 중의 하나 이상의 구성원으로부터 선택된다)이고,
R5는 하이드록실, 하나 이상의 하이드록실 그룹을 함유하는 알킬 그룹, 또는 (CH2(CR9R10)yO)x)-R11(여기서, y는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이고, x는 1 내지 100, 바람직하게는 2 내지 90, 보다 바람직하게는 10 내지 25의 정수이고, R9 내지 R11은 독립적으로 H, 탄소수 10 이하의 알킬 및 하나 이상의 극성 관능 그룹으로 치환된 탄소수 10 이하의 알킬이다)이고,
R6은 탄소수 20 이하의 2가 그룹이고,
R7은 유리 라디칼 및/또는 양이온 중합할 수 있는 탄소수 20 이하의 1가 그룹이며,
R8은 탄소수 20 이하의 2가 또는 3가 그룹이다.
본 발명의 반응 혼합물은 하나 이상의 상용화 성분을 포함할 수 있다.
1관능성 상용화 성분에 대하여 바람직한 R1은 수소이고, 바람직한 R2, R3 및 R4는 C1 -6 알킬 및 트리C1 -6 알킬실록시, 가장 바람직하게는 메틸 및 트리메틸실록시이다. 다가(2가 또는 그 이상) R1 내지 R4는 독립적으로 에틸렌계 불포화 중합성 그룹을 포함하고, 보다 바람직하게는 아크릴레이트, 스티릴, C1 -6 알킬아크릴레이트, 아크릴아미드, C1 -6 알킬아크릴아미드, N-비닐락탐, N-비닐아미드, C2 -12 알케닐, C2-12 알케닐페닐, C2 -12 알케닐나프틸 또는 C2 -6 알케닐페닐C1 -6 알킬을 포함한다.
바람직한 R5는 하이드록실, -CH2OH 또는 CH2CHOHCH2OH이며, 하이드록실이 가장 바람직하다.
바람직한 R6은 2가 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, C1 -6 알킬옥시 C1 -6 알킬, 페닐렌, 나프탈렌, C1 -12 사이클로알킬, C1 -6 알콕시카보닐, 아미드, 카복시, C1 -6 알킬카보닐, 카보닐, C1 -6 알콕시, 치환된 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬옥시, 치환된 C1 -6 알킬옥시 C1-6 알킬, 치환된 페닐렌, 치환된 나프탈렌, 치환된 C1 -12 사이클로알킬(여기서, 치환체는 C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미드, 할로겐, 하이드록실, 카복실, C1 -6 알킬카보닐 및 포르밀로 이루어진 그룹 중의 하나 이상의 구성원으로부터 선택된다)이다. 특히 바람직한 R6은 2가 메틸(메틸렌)이다.
바람직한 R7은 유리 라디칼 반응성 그룹, 예를 들면, 아크릴레이트, 스티릴, 비닐, 비닐 에테르, 이타코네이트 그룹, C1 -6 알킬아크릴레이트, 아크릴아미드, C1 -6 알킬아크릴아미드, N-비닐락탐, N-비닐아미드, C2 -12 알케닐, C2 -12 알케닐페닐, C2 -12 알케닐나프틸 또는 C2 -6 알케닐페닐C1 -6 알킬 또는 양이온성 반응성 그룹, 예를 들면, 비닐 에테르 또는 에폭사이드 그룹을 포함한다. 특히 바람직한 R7은 메타크릴레이트이다.
바람직한 R8은 2가 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, C1 -6 알킬옥시 C1 -6 알킬, 페닐렌, 나프탈렌, C1 -12 사이클로알킬, C1 -6 알콕시카보닐, 아미드, 카복시, C1 -6 알킬카보닐, 카보닐, C1 -6 알콕시, 치환된 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬옥시, 치환된 C1 -6 알킬옥시 C1-6 알킬, 치환된 페닐렌, 치환된 나프탈렌, 치환된 C1 -12 사이클로알킬(여기서, 치 환체는 C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미드, 할로겐, 하이드록실, 카복실, C1 -6 알킬카보닐 및 포르밀로 이루어진 그룹 중의 하나 이상의 구성원으로부터 선택된다)이다. 특히 바람직한 R8은 C1 -6 알킬옥시 C1 -6 알킬이다.
특히 바람직한 화학식 1의 상용화 성분의 예는 화학식
Figure 112009039538292-PAT00003
의 2-프로펜산, 2-메틸-2-하이드록시-3-[3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로폭시]프로필 에스테르[(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란이라고도 할 수도 있음]이다.
위의 화합물 (3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란은 에폭사이드로부터 형성되며, 당해 에폭사이드는 위에 나타낸 화합물과 (2-메타크릴옥시-3-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란과의 80:20 혼합물을 생성한다. 본 발명에서 80:20 혼합물은 순수한 (3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란보다 바람직하다. 본 발명의 어떠한 양태에서는, 1급 하이드록실이 소량, 바람직하게는 약 10중량% 초과, 보다 바람직하게는 약 20중량% 이상 존재하는 것이 바람직하다.
기타 적합한 하이드록실 관능화 실리콘 함유 단량체는 화학식
Figure 112009039538292-PAT00004
의 (3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필트리스(트리메틸실록시)실란, 화학식
Figure 112009039538292-PAT00005
의 비스-3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시프로필 폴리디메틸실록산, 화학식
Figure 112009039538292-PAT00006
의 3-메타크릴옥시-2-(2-하이드록시에톡시)프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란, 화학식
Figure 112009039538292-PAT00007
의 N-2-메타크릴옥시에틸-O-(메틸-비스-트리메틸실록시-3-프로필)실릴 카바메이트, 화학식
Figure 112009039538292-PAT00008
의 N,N,N',N'-테트라키스(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필)-α,ω-비스-3-아미노프로필폴리디메틸실록산을 포함한다.
글리시딜 메타크릴레이트와 아미노 관능성 폴리디메틸실록산의 반응 생성물 또한 상용화 성분으로서 사용할 수 있다. 기타 적합한 상용화 성분은 미국 특허 제5,994,488호의 컬럼 6, 7 및 8에 기재된 성분 및 미국 특허 제4,259,467호, 제4,260,725호, 제4,261,875호, 제4,649,184호, 제4,139,513호, 제4,139,692호, US 제2002/0016383호, 제4,139,513호 및 제4,139,692호에 기재된 단량체를 포함한다. 본원에 인용된 이들 및 어느 다른 특허 또는 특허원 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
적합한 상용화 성분일 수 있는 추가의 구조는 문헌[참조: Pro. ACS Div. Polym. Mat. Sci. Eng., April 13-17, 1997, p. 42]에 기재된 화합물과 유사한 것을 포함하며, 이의 구조는 다음과 같다:
Figure 112009039538292-PAT00009
(여기서, n은 1 내지 50이고, R은 독립적으로 H 또는 중합성 불포화 그룹을 포함하며, 하나 이상의 R은 중합성 그룹을 포함하고, 하나 이상의 R, 바람직하게는 3 내지 8개의 R은 H를 포함한다).
상용화 성분의 적합한 제2 종류는 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
Figure 112009039538292-PAT00010
위의 화학식 3에서,
x는 1 내지 10이고,
IWA는 아래에 정의한 바와 같은 2가 친수성 중합체이며, 다만 수 평균 분자량이 약 1000 내지 약 50,000달톤이고,
HB는 활성 수소를 갖는 친수성 중합체 및 다른 성분 속의 활성 수소와 수소 결합할 수 있는 하나 이상의 N을 포함하는 2관능성 잔기이다.
바람직한 IWA 그룹은 수 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 50,000달톤인 α,ω-하이드록실 말단 PVP 및 α,ω-하이드록실 말단 폴리옥시알킬렌 글리콜로부터 유도될 수 있다.
바람직한 HB 그룹은 2관능성 아미드, 이미드, 카바메이트 및 우레아, 이들의 배합물 등을 포함한다.
화학식 3의 상용화 성분은 아민 말단 폴리옥시알킬렌글리콜(제파민)을 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 아실 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
추가의 적합한 상용화 성분은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,235,985호에 기재되어 있다.
적합한 상용화 성분은 또한 위에서 정의된 상용화 관능기를 포함하도록 개질된 실리콘 함유 매크로머를 포함할 수도 있다. 이러한 매크로머는 Si와 위에서 정의된 HB 그룹 둘 다, 또는 활성 수소 관능기, 예를 들면, 하이드록실 그룹을 상당량 포함한다. 적합한 매크로머의 한 종류는 그룹 이동 중합(GTP)에 의해 제조된 하이드록실 관능화 매크로머 또는 하이드록실 관능성 메타크릴레이트 및 실리콘 메타크릴레이트의 스티렌 관능화 예비중합체를 포함하며, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,367,929호에 기재되어 있다. 본 발명에서, 이러한 매크로머는 바람직하게는 또 다른 상용화 성분(예: 실록산 함유 단량체)과 함께 사용한다. 다른 매크로머(예: 라디칼 중합 또는 축합 반응으로 제조한 매크로머) 또한 매크로머의 Si 대 수소 몰 비(OH)가 약 15:1 미만, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 10:1이거나, Si 대 HB 몰 비가 약 10:1 미만, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 8:1인 한, 독립적으로 또는 다른 상용화 성분과 함께 사용될 수도 있다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가는 디플루오로메틸렌 그룹이 상용성을 제공하기에 적합한 몰 비를 감소시킴을 인지할 것이다.
적합한 일관능성 상용화 성분은 시판중이다(Gelest, Inc. Morrisville, PA). 적합한 다관능성 상용화 성분은 시판중(Gelest, Inc, Morrisville, PA)이거나, 미국 특허 제5,994,488호 및 제5,962,548호에 기재된 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 PEG형 일관능성 상용화 성분은 제PCT/JP02/02231호에 기재된 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 상용화 매크로머는 미국 특허 제5,760,100호(물질 C) 또는 미국 특허 제6,367,929호에 기재된 일반적인 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
하이드록실 관능가를 포함하는 상용화 성분들이, 생체의료용 기구 및 특히 안과 기구용 상용성 중합체를 제공하는 데 특히 적합한 것으로 밝혀졌지만, 최종 물품으로 중합되고/거나 형성되는 경우, 선택된 친수성 성분들과 상용성인 모든 상 용화 성분이 사용될 수 있다. 상용화 성분들은 다음의 단량체 상용성 시험을 사용하여 선택될 수 있다. 당해 시험에서, 모노-3-메타크릴옥시프로필 말단, 모노-부틸 말단 폴리디메틸실록산(mPDMS MW 800 내지 1000) 및 시험할 단량체 각각 1g을 약 20℃에서 3,7-디메틸-3-옥탄올 1g과 함께 혼합한다. K-90 PVP 12중량부와 DMA 60중량부의 혼합물을, 용액이 교반한 지 3분 후 혼탁한 채로 있을 때까지 교반하면서 소수성 성분 용액에 적가한다. 첨가한 PVP와 DMA의 블렌드의 질량(g)을 측정하고, 단량체 상용성 지수로서 기록한다. 상용성 지수가 0.5g 초과, 보다 바람직하게는 약 1g 초과, 가장 바람직하게는 약 1.5g 초과인 상용화 성분은 본 발명에 사용하기에 적합할 것이다. 활성 상용화 성분의 분자량이 상기 시험의 결과에 영향을 미침은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 분자량이 약 800달톤 초과인 상용화 성분은 대표적인 결과를 수득하는 시간보다 긴 기간동안 혼합될 필요가 있을 수도 있다.
본 발명의 상용화 성분의 "유효량"은 고분자량의 친수성 중합체 및 중합체 제형의 기타 성분들을 상용화가능하게 하거나 용해시키는 데 필요한 양이다. 따라서, 상용화 성분의 양은 고분자량 친수성 중합체의 보다 높은 농도의 농축물을 상용화시킬 필요가 있는 성분을 보다 상용화가능하게 하면서, 사용되는 친수성 중합체의 양에 따라 부분적으로 달라질 것이다. 중합체 제형 속의 유효량의 상용화 성분은 약 5%(반응 성분의 총량을 기준으로 하여, 중량%) 내지 약 90%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 약 15% 내지 약 55%를 포함한다.
본 발명의 상용화 성분과 고분자량 친수성 중합체 이외에, 기타 친수성 단량 체, 산소 투과성 향상 성분, 가교결합제, 첨가제, 희석제, 중합 개시제가 본 발명의 생체의료용 기구를 제조하는 데 사용될 수 있다.
산소 투과성 성분
본 발명의 조성물 및 기구는 통상의 하이드로겔과 비교하여 산소 투과성이 향상된 추가의 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 적당한 산소 투과성 성분들은 실록산 함유 단량체, 매크로머 및 반응성 예비중합체, 불소 함유 단량체, 매크로머 및 반응성 예비중합체 및 탄소-탄소 삼중결합 함유 단량체, 매크로머 및 반응성 예비중합체 및 이들의 배합물을 포함하나, 상용화 성분은 제외한다. 본 발명의 목적을 위해, 매크로머라는 용어는 매크로머와 예비중합체 둘 다를 포함하는 데 사용될 것이다. 바람직한 산소 투과성 성분들은 실록산 함유 단량체, 매크로머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적당한 실록산 함유 단량체는 미국 특허 제4,711,943호에 기재된 TRIS의 아미드 동족체, 미국 특허 제5,070,215호에 기재된 비닐카바메이트 또는 카보네이트 동족체를 포함하고, 미국 특허 제6,020,445호에 포함된 단량체가 유용하며, 이들 상술한 특허 및 당해 명세서에서 언급된 기타 임의의 특허들은 본원에서 참조로 인용된다. 보다 구체적으로, 3-메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란(TRIS), 모노메타크릴옥시프로필 말단 폴리디메틸실록산, 폴리디메틸실록산, 3-메타크릴옥시프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란, 메타크릴옥시프로필펜타메틸 디실록산 및 이들의 배합물이, 본 발명의 실록산 함유 단량체로서 특히 유용하다. 추가의 실록산 함유 단량체는 약 0 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 60중량%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 40중량%의 양으로 존재할 수 있다.
적당한 실록산 함유 매크로머의 수 평균 분자량은 약 5,000 내지 약 15,000달톤이다. 실록산 함유 매크로머는 하나 이상의 실록산 그룹, 바람직하게는 하나 이상의 디알킬 실록산 그룹, 보다 바람직하게는 하나 이상의 디메틸 실록산 그룹을 포함하는 물질을 포함한다. 실록산 함유 매크로머는 기타 성분들, 예를 들면, 우레탄 그룹, 알킬렌 또는 알킬렌 옥사이드 그룹, 폴리옥시알킬렌 그룹, 아릴렌 그룹, 알킬 에스테르, 아미드 그룹, 카바메이트 그룹, 퍼플루오로알콕시 그룹, 이소시아네이트 그룹, 이들의 배합물 등을 포함할 수 있다. 바람직한 실록산 함유 매크로머 부류는 하나 이상의 아크릴 또는 메타크릴 물질을 갖는 하나 이상의 실록산의 중합을 통해 형성될 수 있다. 실록산 함유 단량체는 그룹 이동 중합("GTP"), 유리 라디칼 중합, 축합 반응 등을 통해 형성될 수 있다. 실록산 함유 매크로머는 선택된 성분에 의존하고 당해 기술분야에 공지되어 있는 조건을 사용하는 하나 또는 일련의 단계로 형성될 수 있다. 특정 실록산 함유 매크로머 및 이들의 제조방법은, 물질 A-D로서 미국 특허 제5,760,100호에 기재된 것(메타크릴레이트 관능화, 실리콘 플루오로에테르 우레탄 및 메타크릴레이트 관능화 실리콘 우레탄) 및 미국 특허 제6,367,929호에 기재된 것(하이드록실 관능화 메타크릴레이트와 실리콘 메타크릴레이트의 스티렌 관능화 예비중합체)을 포함하며, 이들 개시는 본원에서 참조로 인용된다.
적당한 실록산 함유 반응성 예비중합체는, 미국 특허 제5,070,215호에 추가 로 기재되어 있는 비닐 카바메이트 관능화 폴리디메틸실록산 및, 단쇄 디올과 디이소시아네이트의 반응으로부터 형성된 "경질" 단편과, 2개의 활성 수소로 α,ω 말단캡핑된 비교적 고분자량의 중합체로부터 형성된 "연질" 단편이 교호하는 우레탄계 예비중합체를 포함한다. 적당한 실록산 함유 예비중합체의 구체적인 예와 이들의 제조방법은 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,034,461호에 기재되어 있다.
본 발명의 하이드로겔은 하나 이상의 실록산 함유 매크로머를 포함할 수 있다. 실록산 함유 매크로머는, 반응 성분들의 총량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 45중량%의 양으로 존재할 수 있다.
적당한 불소 함유 단량체는 불소 함유 (메트)아크릴레이트를 포함하며, 보다 특히, 예를 들면, (메트)아크릴산의 불소 함유 C2-C12 알킬 에스테르, 예를 들면, 2,2,2-트리플루오로에틸 (메트)아크릴레이트, 2,2,2,2',2',2'-헥사플루오로이소프로필 (메트)아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 (메트)아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-펜타데카플루오로옥틸 (메트)아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-헥사데카플루오로노닐 (메트)아크릴레이트 등을 포함한다. 불소 함유 매크로머 및 반응성 예비중합체는 상기 불소 함유 단량체를 포함하는 매크로머 및 예비중합체를 포함한다.
실리콘 하이드로겔을 함유하는 매크로머의 습윤도는 하나 이상의 친수성 중합체와 상용화 성분을 포함함으로써 개선될 수 있음이 밝혀졌다. 개선된 습윤도는 약 10% 이상, 바람직하게는 약 20% 이상의 동적 전진 접촉각을 감소시키며, 일부 양태에서는 약 50% 이상 감소시킨다. 특정 양태에서는, 실록산 함유 단량체의 혼합물 또는 실록산 함유 매크로머 또는 예비중합체를 갖는 실록산 함유 단량체의 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
친수성 단량체
추가로, 본 발명의 반응 성분들은 통상의 하이드로겔을 제조하는 데 사용되는 친수성 단량체를 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 아크릴 그룹[CH2=CROX(여기서, R은 수소 또는 C1 - 6알킬이고, X는 O 또는 N이다)] 또는 비닐 그룹(-C=CH2)을 함유하는 단량체를 사용할 수 있다. 추가의 친수성 단량체의 예로는 N,N-디메틸아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 메타크릴산, 아크릴산, N-비닐 피롤리돈, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 포름아미드, N-비닐 포름아미드 및 이들의 배합물을 들 수 있다.
상술한 추가의 친수성 단량체 이외에, 중합가능한 이중결합을 함유하는 관능성 그룹으로 치환된 말단 하이드록실 그룹을 하나 이상 갖는 폴리옥시에틸렌 폴리올이 사용될 수 있다. 그 예로, 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 무수물, 메타크릴로일 클로라이드, 비닐벤조일 클로라이드 등과 같은 말단 캡핑된 그룹 1몰당량 이상과 반응하는, 미국 특허 제5,484,863호에 기재된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜, 미국 특허 제5,690,953호 및 미국 특허 제5,304,584호에 기재된 바와 같은 에톡시화 알킬 글루코사이드 및 미국 특허 제5,565,539호에 기재된 바와 같은 에톡시화 비스페놀 A를 들 수 있으며, 카바메이트, 우레아 또는 에스테르 그룹과 같은 결합 잔기를 통해 폴리에틸렌 폴리올에 결합된 말단 중합가능한 올레핀계 그룹을 하나 이상 갖는 폴리에틸렌 폴리올을 생성한다.
추가의 예로는 미국 특허 제5,070,215호에 기재된 친수성 비닐 카보네이트 또는 비닐 카바메이트 단량체, 미국 특허 제4,910.277호에 기재된 친수성 옥사졸론 단량체 및 폴리덱스트란을 들 수 있다.
바람직한 추가의 친수성 단량체는, N,N-디메틸아크릴아미드(DMA), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, N-비닐피롤리돈(NVP), 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 메타크릴산, 아크릴산 및 이들의 배합물이며, 친수성 단량체는 DMA를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 추가의 친수성 단량체는, 반응성 성분들의 총량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 70중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 60중량%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 50중량%의 양으로 존재할 수 있다.
가교결합제
적당한 가교결합제는 중합가능한 관능성 그룹을 2개 이상 갖는 화합물이다. 가교결합제는 친수성 또는 소수성이며, 본 발명의 몇몇 양태에서, 친수성 및 소수 성 가교결합제의 혼합물이, 광학 투명도가 개선된(CSI Thin LensR과 비교하여 감소된 혼탁도) 실리콘 하이드로겔을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 적당한 친수성 가교결합제의 예로는 2개 이상의 중합가능한 관능성 그룹 및 친수성 관능성 그룹, 예를 들면, 폴리에테르, 아미드 또는 하이드록실 그룹을 갖는 화합물을 들 수 있다. 구체적인 예로는 TEGDMA(테트라에틸렌글리콜 디메타크릴레이트), TrEGDMA(트리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트), 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA), 에틸렌디아민 디메틸아크릴아미드, 글리세롤 디메타크릴레이트 및 이들의 배합물을 들 수 있다. 적당한 소수성 가교결합제의 예로는 다관능성 상용화 성분, 다관능성 폴리에테르-폴리디메틸실록산 블록 공중합체, 이들의 배합물 등을 들 수 있다. 구체적인 소수성 가교결합제로는 아크릴옥시프로필 말단 폴리디메틸실록산(n=10 또는 20)(acPDMS), 하이드록실아크릴레이트 관능화 실록산 매크로머, 메타크릴옥시프로필 말단 PDMS, 부탄디올 디메타크릴레이트, 디비닐 벤젠, 1,3-비스(3-메타크릴옥시프로필)테트라키스(트리메틸실록시)디실록산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 가교결합제로는 TEGDMA, EGDMA, acPDMS 및 이들의 배합물을 들 수 있다. 사용된 친수성 가교결합제의 양은 일반적으로 약 0 내지 약 2중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%이고, 소수성 가교결합제의 양은, 반응성 성분의 총량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 5중량%이며, 또는 반응성 성분 1gm당 약 0.01 내지 약 0.2mmole, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.1, 보다 바람직하게는 0.03 내지 약 0.6mmole의 몰%로 언급될 수도 있다.
최종 중합체 중의 가교결합제의 수준을 증가시키는 것은 헤이즈의 양을 감소 시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 가교결합제의 농도가 약 0.15mmole/gm 이상 증가하기 때문에, 반응성 성분의 모듈러스는 일반적으로 목적하는 수준 이상(약 90psi 초과) 증가한다. 따라서, 본 발명에 있어서, 가교결합제 조성물과 양은 반응 혼합물 중의 가교결합제 농도가 반응성 성분 100g당 가교결합제 약 1 내지 약 10mmole로 제공되도록 선택된다.
당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있는 추가의 성분 또는 첨가제가 또한 포함될 수도 있다. 첨가제로는, 자외선 흡수 화합물 및 단량체, 반응성 틴트, 항균성 화합물, 안료, 광색제, 이형제, 이들의 배합물 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
희석제
반응성 성분들(상용화 성분, 친수성 중합체, 산소 투과성 성분, 친수성 단량체, 가교결합제(들) 및 기타 성분들)이 물의 부재하에 임의로 하나 이상의 희석제의 존재하에 혼합되고 반응하여 반응 혼합물을 형성한다. 사용된 희석제의 유형과 양은 또한 생성된 중합체 및 물품의 특성에 영향을 미친다. 최종 물품의 헤이즈와 습윤도는 비교적 소수성인 희석제를 선택하고/거나 사용된 희석제의 농도를 증가시킴으로써 개선될 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이, 희석제의 소수성을 증가시키는 것은 또한 열등한 상용화 성분들(상용화도 시험에 의해 측정된 바와 같다)이 처리되어 상용성 중합체 및 물품이 형성되게 한다. 그러나, 희석제가 소수성이기 때문에, 희석제를 물로 치환하는 데 필요한 가공 단계는 물 이외에 용매의 사용을 필 요로 할 것이다. 이는 바람직하지 않게도 제조공정의 복잡성과 비용을 증가시킬 수 있다. 따라서, 필요한 가공 편리성 수준으로 성분들에 목적하는 상용성을 제공하는 희석제를 선택하는 것이 중요하다. 본 발명의 기구를 제조하는 데 유용한 희석제는 에테르, 에스테르, 알칸, 알킬 할라이드, 실란, 아미드, 알콜 및 이들의 배합물을 포함한다. 아미드와 알콜은 바람직한 희석제이고, 2급 및 3차 알콜은 가장 바람직한 알콜 희석제이다. 본 발명의 희석제로서 유용한 에테르의 예로는 테트라하이드로푸란, 트리프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 n-부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 n-부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 프로필렌 글리콜 n-프로필 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-프로필 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-프로필 에테르, 트리프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 트리프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜 페닐 에테르, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 에스테르의 예로는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, i-프로필 락테이트를 들 수 있다. 본 발명의 희석제로서 유용한 알킬 할라이드의 예로는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. 본 발명의 희석제로서 유용한 실란의 예로는 옥타메틸사이클로테트라실록산을 들 수 있다.
본 발명의 희석제로서 유용한 알콜의 예로는 화학식
Figure 112009039538292-PAT00011
의 알콜을 들 수 있다.
위의 화학식에서, R, R' 및 R"는 독립적으로 H, 및 할로겐, 에테르, 에스테르, 아릴, 아미노, 아미드, 알켄, 알킨, 카복실산, 알콜, 알데히드, 케톤 등을 포함하는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 1가 알킬로부터 선택되거나, R, R' 및 R" 중의 2개 또는 3개 모두는 함께 결합되어 하나 이상의 사이클릭 구조물, 예를 들면, 바로 위에서 기술된 바와 같이 치환될 수도 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬을 형성하며, 단 R, R' 및 R" 중 하나는 H이다.
R, R' 및 R"가 독립적으로 H, 및 탄소수 1 내지 7의 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. R, R' 및 R"가 독립적으로 탄소수 1 내지 7의 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다. 특정 양태에 있어서, 고분자량의 희석제가 낮은 휘발성과 가연성을 가지므로, 희석제의 총 탄소수는 바람직하게는 4 이상, 보다 바람직하게는 5 이상이다. R, R' 및 R" 중의 하나가 H인 경우, 구조물은 2차 알콜을 형성한다. R, R' 및 R" 중의 어떤 것도 H가 아닌 경우, 구조물은 3차 알콜을 형성한다. 3차 알콜은 2차 알콜보다 바람직하다. 희석제는 바람직하게는 불활성이고, 총 탄소수가 5 이하인 경우 물에 의해 용이하게 치환될 수 있다.
유용한 2차 알콜의 예로는 2-부탄올, 2-프로판올, 메탄올, 사이클로헥산올, 사이클로펜탄올 및 엑소노르보르네올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-헥산올, 3-헥산올, 3-메틸-2-부탄올, 2-헵탄올, 2-옥탄올, 2-노난올, 2-데칸올, 3-옥탄올, 노르보르네올 등을 들 수 있다.
유용한 3차 알콜의 예로는 3급-부탄올, 3급-아밀, 알콜, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 1-메틸사이클로헥산올, 2-메틸-2-헥산올, 3,7-디메틸-3-옥탄올, 1-클로로-2-메틸-2-프로판올, 2-메틸-2-헵탄올, 2-메틸-2-옥탄올, 2-2-메틸-2-노난올, 2-메틸-2-데칸올, 3-메틸-3-헥산올, 3-메틸-3-헵탄올, 4-메틸-4-헵탄올, 3-메틸-3-옥탄올, 4-메틸-4-옥탄올, 3-메틸-3-노난올, 4-메틸-4-노난올, 3-메틸-3-옥탄올, 3-에틸-3-헥산올, 3-메틸-3-헵탄올, 4-에틸-4-헵탄올, 4-프로필-4-헵탄올, 4-이소프로필-4-헵탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 1-메틸사이클로펜탄올, 1-에틸사이클로펜탄올, 3-하이드록시-3-메틸-1-부텐, 4-하이드록시-4-메틸-1-사이클로펜탄올, 2-페닐-2-프로판올, 2-메톡시-2-메틸-2-프로판올, 2,3,4-트리메틸-3-펜탄올, 3,7-디메틸-3-옥탄올, 2-페닐-2-부탄올, 2-메틸-1-페닐-2-프로판올 및 3-에틸-3-펜탄올 등을 들 수 있다.
단일 알콜, 또는 상기 나열한 알콜 중의 2개 이상 또는 상기 구조물에 따른 알콜 중의 2개 이상을 희석제로 사용하여 본 발명의 중합체를 제조할 수 있다.
특정 양태에 있어서, 바람직한 알콜 희석제는 탄소수 4 이상의 2차 및 3차 알콜이다. 보다 바람직한 알콜 희석제는 3급-부탄올, 3급-아밀 알콜, 2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 3,7- 디메틸-3-옥탄올을 포함한다.
현재, 가장 바람직한 희석제는 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 3급-부틸 알콜, 3-메틸-3-펜탄올, 이소프로판올, t-아밀 알콜, 에틸 락테이트, 메틸 락테이트, i-프로필 락테이트, 3,7-디메틸-3-옥탄올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 프로피온아미드, N-메틸 피롤리디논 및 이들의 혼합물이다. 본 발명에 유용한 추가의 희석제는 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제6,020,445호에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 희석제는 처리 조건에서 수용성이고 단시간 내에 렌즈로부터 물에 의해 쉽게 세척된다. 적합한 수용성 희석제는 1-에톡시-2-프로판올, 1-메틸-2-프로판올, t-아밀 알콜, 트리프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 이소프로판올, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸프로피온아미드, 에틸 락테이트, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 수용성 희석제를 사용하면 후성형 공정이 단지 물만을 사용하거나 주성분으로서 물을 포함하는 수용액을 사용하여 수행된다.
하나의 양태에 있어서, 희석제의 양은 통상, 반응 혼합물 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 약 50중량% 이하, 바람직하게는 약 40중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 30중량%이다.
희석제는 또한 이형제와 같은 부가 성분을 포함할 수 있다. 적합한 이형제는 수용성이고 렌즈의 디블록킹(deblocking)시 도움을 준다.
중합 개시제는 적절한 승온에서 유리 라디칼을 생성하는, 라우릴 퍼옥사이 드, 벤조일 퍼옥사이드, 이소프로필 퍼카보네이트, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 화합물과 방향족 알파-하이드록시 케톤, 알콕시옥시벤조인, 아세토페논, 아실 포스핀 옥사이드, 3급 아민과 디케톤, 이들의 혼합물 등과 같은 광개시제 시스템을 포함한다. 광개시제는, 구체적으로 예를 들면, 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤, 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-프로판-1-온, 비스(2,6-디메톡시벤조일)-2,4,4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드(DMBAPO), 비스(2,4,6-트리메틸벤조일)-페닐포스핀옥사이드(Irgacure 819), 2,4,6-트리메틸벤질디페닐 포스핀 옥사이드, 2,4,6-트리메틸벤조일 디페닐포스핀 옥사이드, 벤조인 메틸 에스테르, 및 캄포르퀴논과 에틸 4-(N,N-디메틸아미노)벤조에이트의 배합물이다. 시판되는 가시광선 개시제 시스템은 Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 1850(모두 시바 스페셜티 케미칼 제품) 및 Lucirin TPO 개시제(BASF 제품)이 포함된다. 시판되는 UV 광개시제는 Darocur 1173 및 Darocur 2959(시바 스페셜티 케미칼즈 제품)이 포함된다. 개시제는 반응 혼합물에 반응 혼합물의 광중합 반응을 개시하기에 효과적인 양, 즉 반응성 단량체 100중량부당 약 0.1 내지 약 2중량부의 양으로 사용된다. 반응 혼합물의 중합은 사용되는 중합 개시제에 따라 열, 가시광선, 자외선 또는 기타 수단을 적절히 선택하여 사용함으로써 개시될 수 있다. 또한, 개시는, 예를 들면, e-빔을 사용하면 광개시제 없이도 수행할 수 있다. 그러나, 광개시제가 사용되는 경우, 바람직한 개시제는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-디메톡시벤조일)-2,4,4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드(DMBAPO)의 배합물이고 광개시에 바람직한 방법은 가시광선이다. 가장 바람직한 방법은 비스(2,4,6-트리메틸벤조일)-페 닐포스핀옥사이드(Irgacure 819)이다.
모든 실리콘 함유 성분(산소 투과성 성분 및 상용화 성분)의 범위는, 반응성 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 약 5 내지 99중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 90중량%, 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 80중량%이다. 상용화 성분의 바람직한 범위는 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 80중량%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 50중량%이다. 친수성 단량체의 바람직한 범위는 반응성 혼합물 중의 반응성 성분의 약 5 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 60중량%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 50중량%이다. 고분자량 친수성 중합체의 바람직한 범위는 약 1 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 15중량%, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 12중량%이다. 매크로머의 바람직한 범위는 약 5 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 50중량%, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 45중량%이다. 상기 모든 범위는 모든 반응성 성분의 총 중량을 기준으로 한다.
희석제의 바람직한 범위는, 총 반응 혼합물 중의 모든 성분의 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 70중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 50중량%, 가장 바람직하게는 약 0 내지 약 40중량%이고, 몇몇 양태에 있어서 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30중량%이다. 필요한 희석제의 양은 반응성 성분의 특성 및 상대적인 양에 따라 달라진다.
본 발명은 추가로 아래에 나타낸 제형의 실리콘 하이드로겔, 생체의료용 기구, 안과용 기구 및 콘택트 렌즈를 포함한다.
성분(중량%)
CC HMWHP ASCM SCM HM
5-90 1-15, 3-15 또는 5-12 0 0 0
10-80 1-15, 3-15 또는 5-12 0 0 0
15-55 1-15, 3-15 또는 5-12 0 0 0
5-90 1-15, 3-15 또는 5-12 5-50
10-80 1-15, 3-15 또는 5-12 10-50
15-55 1-15, 3-15 또는 5-12 15-45
5-90 1-15, 3-15 또는 5-12 0-80, 5-60 또는 10-40 5-50, 10-50 또는 15-45 0-70, 5-60 또는 10-50
10-80 1-15, 3-15 또는 5-12 0-80, 5-60 또는 10-40 5-50, 10-50 또는 15-45 0-70, 5-60 또는 10-50
15-55 1-15, 3-15 또는 5-12 0-80, 5-60 또는 10-40 5-50, 10-50 또는 15-45 0-70, 5-60 또는 10-50
CC는 상용화 성분이다. HMWHP는 고분자량 친수성 중합체이다. ASCM은 부가적인 실록산 함유 단량체이다. HM은 친수성 단량체이다. SCM은 실록산 함유 매크로머이다.
따라서, 본 발명은 261개의 가능한 조성 범위를 기술하고 있는 표에 기재된 각각의 조성물을 갖는 실리콘 하이드로겔, 생체의료용 기구, 안과용 기구 및 콘택트 렌즈를 포함한다. 상기된 각각의 범위는 단어 "약"에 의해 전제된다. 상기 범위의 배합물은 상기된 성분과 임의의 부가적인 성분의 첨가량이 100중량%가 되는 조건으로 존재한다.
바람직한 양태에 있어서, 반응성 성분은 SiGMA 약 28중량%, 분자량이 800 내지 1000인 모노메타크릴옥시프로필 말단 모노-n-부틸 말단 폴리디메틸실록산 "mPDMS" 약 31중량%, N,N-디메틸아크릴아미드 "DMA" 약 24중량%, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 "HEMA" 약 6중량%, 테트라에틸렌글리콜디메타크릴레이트 "TEGDMA" 약 1.5중량%, 폴리비닐피롤리돈 "K-90 PVP" 약 7중량%를 포함하고, 잔여량으로 미량의 첨가제 및 광개시제를 포함한다. 중합반응은 3,7-디메틸-3-옥탄올 희석제 약 23%(배합된 단량체와 희석제 블렌드의 중량%)의 존재하에 가장 바람직하게 수행된다.
두번째 바람직한 양태에 있어서, 반응성 성분은 SiGMA 약 30중량%, mPDMS 약 23중량%, DMA 약 31중량%, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트 "EGDMA" 약 0.5 내지 약 1중량%, K-90 PVP 약 6중량% 및 HEMA 약 7.5중량%를 포함하고, 잔여량으로 미량의 첨가제 및 광개시제를 포함한다. 중합반응은 반응 혼합물 약 29중량%를 포함하는 희석제로서 3급 아밀 알콜의 존재하에 바람직하게 수행된다. 희석제는 또한 저분자량(분자량이 약 5,000 이하, 바람직하게는 약 3,000 이하)의 PVP 약 11중량%를 포함한다.
세번째 바람직한 양태에 있어서, 반응성 성분은 매크로머[HEMA 약 24중량%, MMA 약 3중량%, 메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란 약 33중량%, 및 3-이소프로페닐-α,α-디메틸벤질 이소시아네이트 8중량%로 관능화된 모노메타크릴옥시프로필 말단 모노-부틸 말단 폴리디메틸실록산 약 32중량%의 GTP 반응 생성물] 약 11 내지 18중량%, mPDMS 약 18-30중량%, acPDMS 약 2-10중량%, DMA 약 27-33중량%, TRIS 약 13-15중량%, HEMA 약 2-5중량% 및 K-90 PVP 약 5-7중량%를 포함하고, 잔여량으로 미량의 첨가제 및 광개시제를 포함한다. 중합반응은 3,7-디메틸-3-옥탄올을 포함하는 희석제(배합된 단량체와 희석제 블렌드의 중량%) 25-30%의 존재하에 가장 바람직하게 수행된다.
네번째 바람직한 양태에 있어서, 반응성 성분은 매크로머[평균 분자량이 약 1030g/mol인 퍼플루오로에테르, 평균 분자량이 약 2000g/mol인 α,ω-하이드록시프로필 말단 폴리디메틸실록산, 이소포론 디이소시아네이트 및 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트로부터 형성됨] 약 15 내지 약 40중량%, SiGMA 약 40 내지 약 52중량%, 3-트리스(트리메틸실록시)실릴프로필 메타크릴레이트 "TRIS" 약 0 내지 약 5중량%, DMA 약 22 내지 약 32중량% 및 K-90 PVP 약 3 내지 약 8중량%를 포함하고, 잔여량으로 미량의 첨가제 및 광개시제를 포함한다. 중합반응은 몇몇 양태에 있어서 바람직하게는 에탄올, 3,7-디메틸-3-옥탄올일 수 있는 희석제(배합된 단량체와 희석제 블렌드의 중량%) 약 15 내지 약 40%, 바람직하게는 약 20 내지 약 40%의 존재하에 가장 바람직하게 수행된다.
처리
본 발명의 생체의료용 기구는 고분자량의 친수성 중합체, 상용화 성분, 및 산소 투과성 향상 성분, 친수성 단량체, 첨가제("반응성 성분") 및 희석제("반응 혼합물") 중의 하나 이상을 중합 개시제와 혼합한 다음, 후속적으로 역기(lathing), 절단 등에 의해 적절한 형상으로 성형될 수 있는 생성물을 형성하기 위해 적절한 조건하에 경화시킴으로써 제조한다. 또한, 반응 혼합물은 금형에 넣은 다음 적절한 제품으로 경화시킬 수 있다.
스핀캐스팅(spincasting) 및 스태틱 캐스팅을 포함하는, 콘택트 렌즈의 제조공정에서 반응 혼합물을 경화시키는 다양한 방법이 공지되어 있다. 스핀캐스팅 방 법은 미국 특허 제3,408,429호 및 제3,660,545호에 기재되어 있고, 스태틱 캐스팅은 미국 특허 제4,113,224호 및 제4,197,266호에 기재되어 있다. 본 발명의 중합체를 포함하는 콘택트 렌즈의 바람직한 제조방법은, 경제적이고 수화된 렌즈의 최종 형상을 정밀하게 조절할 수 있는, 실리콘 하이드로겔의 직접적인 성형에 의한 방법이다. 상기 방법에서, 반응 혼합물은 최종 목적하는 실리콘 하이드로겔, 예를 들면, 수 팽윤성 중합체의 형상을 갖는 금형에 넣고, 반응 혼합물을 단량체 중합조건으로 처리함으로써 중합체/희석제 혼합물을 최종 목적 생성물의 형상으로 제조한다. 이어서, 이러한 중합체/희석제 혼합물은 용매로 처리하여 희석제를 제거하고, 이를 물로 대체함으로써 초기 중합체/희석제 성형품의 크기 및 형상과 아주 유사한 최종 크기 및 형상을 갖는 실리콘 하이드로겔을 제조한다. 당해 방법은 콘택트 렌즈를 제조하기 위해 사용될 수 있고, 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제4,495,313호, 제4,680,336호, 제4,889,664호 및 제5,039,459호에 추가로 기재되어 있다.
경화
본 발명의 또 다른 특징은 습윤성을 향상시키기 위해 실리콘 하이드로겔 제형을 경화시키는 방법이다. 실리콘 하이드로겔에 대한 겔 시간은 습윤성 안과용 기구, 특히 콘택트 렌즈를 제공하는 경화 조건을 선택하기 위해 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 겔 시간은 가교결합된 중합체 네트워크가 형성되어 경화되는 반응 혼합물의 점도가 무한대에 근접하고 반응 혼합물이 비유체화되는 시간이다. 겔화점은 반응 조건과는 무관하게 특정한 전환 수준에서 일어나므로 반응속도의 지시제로서 사용될 수 있다. 소정의 반응 혼합물에 대해, 겔 시간은 목적하는 습윤성을 부여하는 경화 조건을 결정하기 위해 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 있어서, 반응 혼합물은 개선된 습윤성, 보다 바람직하게는 친수성 피복 또는 표면 처리("최소 겔 시간") 없이 사용되는 생성된 기구에 대해 충분한 습윤성을 제공하는 겔 시간 동안 또는 겔 시간을 초과한 시간 동안 경화된다. 바람직하게는 개선된 습윤성은 고분자량의 중합체를 함유하지 않는 제형에 비해 동적 전진 접촉각이 10% 이상 감소하는 것이다. 보다 긴 겔 시간은 개선된 습윤성과 증가된 가공 유연성을 제공하기 때문에 바람직하다.
겔 시간은 상이한 실리콘 하이드로겔 제형에 따라 달라질 것이다. 경화 조건 또한 겔 시간에 영향을 미친다. 예를 들면, 가교결합제의 농도는 겔 시간에 영향을 미치는데, 가교결합제 농도가 증가하면 겔 시간이 감소한다. 방사선(광중합 반응)의 세기, 온도(열 중합 반응) 및 개시 효율(보다 효과적인 개시제 또는 조사 공급원을 선택하거나, 선택된 조사 범위에서 보다 강하게 흡수되는 개시제를 선택함으로써)을 증가시키면 또한 겔 시간이 감소될 것이다. 온도와 희석제 종류 및 농도가 또한 겔 시간에 영향을 미치는 것은 당해 기술분야의 전문가들에게 익히 알려져 있다.
최소 겔 시간은 소정의 제형을 선택하고, 상기 인자 중의 하나를 변화시키며 겔 시간 및 접촉각을 측정함으로써 결정될 수 있다. 최소 겔 시간은 생성된 렌즈가 일반적으로 습윤되는 시점이다. 최소 겔 시간 이하에서는 렌즈가 일반적으로 습윤되지 않는다. "일반적으로 습윤되는" 콘택트 렌즈는 동적 전진 접촉각이 약 70˚이하, 바람직하게는 약 60˚이하인 렌즈 또는 누막이 ACUVUE®렌즈와 동일하거나 보다 오랜 시간에서 파괴되는 콘택트 렌즈이다. 따라서, 당해 분야의 전문가들은 본원에서 정의된 바와 같은 최소 겔화점은 통계학적 실험 가변성을 고려하는 범위일 수 있음을 인지할 것이다.
가시광선 조사를 사용하는 특정한 양태에 있어서, 최소 겔 시간이 약 30초 이상, 바람직하게는 약 35초 이상, 보다 바람직하게는 약 40초 이상이면 유리한 것으로 밝혀졌다.
경화는 열, 이온화 또는 화학선, 예를 들면, 전자 빔, X선, 자외선 또는 가시광선, 즉 파장이 약 150 내지 약 800nm인 전자기 방사선 또는 미립자 방사선을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 방사선 공급원은 파장이 약 250 내지 약 700nm인 자외선 또는 가시광선을 포함한다. 적합한 방사선 공급원은 자외선 램프, 형광 램프, 백열 램프, 수은 증기 램프 및 일광을 포함한다. 자외선 흡수 화합물이 반응 혼합물(예: 자외선 차단제 또는 광색성 제제로서)에 포함되는 양태에 있어서, 경화는 자외선 조사 이외의 수단(예: 가시광선 또는 열)에 의해 수행한다. 바람직한 양태에 있어서, 방사선 공급원은 UVA(약 315 내지 약 400nm), UVB(약 280 내지 약 315nm) 또는 가시광선(약 400 내지 약 450nm)으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 반응 혼합물은 자외선 흡수 화합물을 포함하고, 가시광선을 사용하여 경화된다. 많은 양태에 있어서, 반응 혼합물은 목적하는 최소 겔 시간을 성취하기 위해 낮은 강도에서 경화시키는 것이 유용하다. 본원에서 사용한 바와 같은 용어 "낮은 강도"는 약 0.1mW/cm2 내지 약 6mW/cm2 , 바람직하게는 약 1mW/cm2 내지 3mW/cm2를 의미한다. 경화 시간은 일반적으로 약 1분 이상, 바람직하게는 약 1분 내지 약 60분, 보다 바람직하게는 약 1분 내지 약 30분으로 길다. 이와 같이 느린, 낮은 강도 경화는 목적하는 최소 겔 시간을 제공하고 우수한 습윤성을 나타내는 안과용 기구를 제공하는 한가지 방법이다.
개시제 농도 또한 겔 시간에 영향을 준다. 따라서, 몇몇 양태에 있어서, 상대적으로 소량의 광 개시제, 일반적으로 1% 이하, 바람직하게는 0.5% 이하를 갖는 것이 바람직하다.
반응 혼합물의 경화 온도가 또한 중요하다. 온도가 주위 온도 이상으로 증가되면, 생성된 중합체의 헤이즈가 감소된다. 헤이즈를 감소시키기에 유효한 온도는 제조된 렌즈의 헤이즈가 25℃에서 제조된 동일한 조성물의 렌즈에 비하여 약 20% 이상 감소되는 온도를 포함한다. 따라서, 적합한 경화 온도는 약 25℃ 이상, 바람직하게는 약 25℃ 내지 70℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 40℃ 내지 70℃의 온도를 포함한다. 경화 조건(온도, 강도 및 시간)의 정밀 설정은 선택된 렌즈 재료의 성분에 의존하며, 본원의 교시를 참고하여, 당해 분야의 숙련가가 결정할 수 있는 범위내이다. 경화는 하나 또는 다수의 경화 구역 속에서 수행될 수 있다.
경화 조건은 반응 혼합물로부터 중합체 네트워크를 형성하기에 충분해야 한다. 생성된 중합체 네트워크는 희석제로 팽윤되며 금형 공동의 형태를 갖는다.
디블록킹
렌즈가 경화된 후 금형으로부터 제거되어야 한다. 유감스럽게도, 렌즈 제형에서 사용되는 실리콘 성분은 최종 렌즈에 "점성"을 부여하며 렌즈 금형으로부터 이형되기 어렵다. 렌즈는 유기 용매와 같은 용매를 사용하여 (렌즈를 지지하는 반금형 또는 도구로부터 제거됨) 디블록킹될 수 있다. 그러나, 본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 저분자량 친수성 중합체가 반응 혼합물에 첨가되고, 반응 혼합물이 목적하는 제품으로 성형되고, 소량의 계면활성제로 이루어지며 당해 계면활성제로 필수적으로 이루어짐을 포함하는 물 또는 수용액 속에서 경화 및 디블록킹된다. 저분자량 친수성 중합체는 고분자량 중합체에 대해 정의한 바와 같은 구조를 갖는 임의의 중합체일 수 있으나, 저분자량 친수성 중합체가 디블록킹 조건하에 렌즈로부터 추출 또는 삼출되어 금형으로부터 렌즈 이형을 보조할 수 있도록 하는 분자량을 갖는다. 적합한 분자량은 약 40,000달톤 이하, 바람직하게는 약 20,000달톤 이하를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 이전의 분자량이 평균값이며 분자량이 소정의 평균값 이상인 물질의 특정 양이 적합할 수 있어서, 평균 분자량이 특정 범위내에 존재하는 것으로 이해한다. 바람직하게는, 저분자량 중합체는 수용성 폴리아미드, 락탐, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 폴리-비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 2-에틸-2-옥사졸린[미국 아리조나주 터스콘에 소재하는 플라이머 케미스트리 이노베이션즈(Plymer Chemistry Innovations)가 시판함], 폴리메타크릴산, 폴리(1-락트산), 폴리카프롤락탐, 폴리카프롤락톤, 폴리카프롤락톤 디올, 폴리비닐 알콜, 폴리헤마, 폴리아크릴산, 폴리(1-글리세롤 메타크릴레이트), 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(2-비닐피리딘 N-옥사이드), 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드 등이다.
저분자량 친수성 중합체는 반응성 성분의 약 20중량% 이하의 양, 바람직하게는 약 5 내지 약 20중량%의 양으로 사용될 수 있다.
적합한 계면활성제는 베타인, 아민 옥사이드 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 적합한 계면활성제의 예는 TWEENR(ICI), DOE 120[아머콜(Amerchol)/유니온 카바이드(Union Carbide) 등]을 포함한다. 계면활성제는 약 10,000ppm 이하, 바람직하게는 약 25 내지 약 1,500ppm, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200ppm의 양으로 사용될 수 있다.
적합한 이형제는 저분자량이며, 1-메틸-4-피페리돈, 3-모르폴리노-1,2-프로판디올, 테트라하이드로-2H-피란-4-올, 글리세롤 포르말, 에틸-4-옥소-1-피페리딘 카복실레이트, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피페리디논 및 1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈을 포함한다.
저분자량 친수성 중합체의 부재하에 반응 혼합물로부터 제조된 렌즈는 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 수용액 속에서 디블록킹될 수 있다. 적합한 유기 용매는 소수성이지만, 물과 혼화성이다. 알콜, 에테르 등이 적합하며, 보다 특히 1차 알콜이며, 보다 더 특히 이소프로필 알콜, DPMA, TPM, DPM, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이들의 혼합물이 적합한 예이다.
적합한 디블록킹 온도는 대략 주위 온도에서 약 100℃, 바람직하게는 약 70 내지 95℃의 범위이며, 고온은 신속한 디블록킹 시간을 제공한다. 초음파 처리와 같은 교반은 또한 디블록킹 시간을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 진공 노즐과 같은 당해 분야에 공지된 기타 수단 또한 금형으로부터 렌즈를 제거하는 데 사용될 수 있다.
희석제 대체/수화
통상 반응 혼합물의 경화 후, 생성된 중합체는 용매로 처리되어 희석제(사용되는 경우), 미반응 성분, 부산물 등을 제거하며, 중합체를 수화하여 하이드로겔을 형성한다. 또는, 하이드로겔의 성분의 용해도 특성에 따라, 초기에 사용되는 용매는 유기 액체, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, TPM, DPM, PEGs, PPGs, 글리세롤, 이들의 혼합물, 또는 물과 하나 이상의 유기 액체와의 혼합물일 수 있으며, 순수(또는 생리 식염수)로 추출된다. 유기 액체는 또한 "예비-침지"로서 사용된다. 이형시킨 후, 렌즈는 유기 액체 또는 유기 액체와 물과의 혼합물 속에 간단히 침지될 수 있다(약 30분 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 30분의 시간). 예비-침지된 후, 렌즈는 수성 추출 용매를 사용하여 추가로 수화될 수 있다.
몇몇 양태에 있어서, 바람직한 방법은 주로 물인 추출 용매, 바람직하게는 물 90% 이상, 보다 바람직하게는 물 97% 이상을 사용한다. 기타 성분은 염화나트륨, 붕산나트륨, 붕산, DPM, TPM, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 염을 포함할 수 있다. 렌즈는 일반적으로 임의로 교반하에 또는 렌즈 위로 추출 용매의 연속 유동하에 금형으로부터 당해 추출 용매 속으로 방출된다. 이러한 방법은 2 내지 121℃, 바람직하게는 20 내지 98℃의 온도에서 수행될 수 있다. 당해 방법은 상승된 압력하에, 특히 100℃ 초과의 온도를 사용하는 경우, 보다 통상적으로 주위 압력하에 수행될 수 있다. 렌즈를 하나의 용액(예를 들면, 몇몇 이형 조제를 함유) 속에서 디블록킹하고, 이를 또 다른 용액(예를 들면, 최종 팩킹 용액) 속으로 옮기고, 또한 렌즈를 팩킹되는 것과 동일한 용액 속에서 디블록킹할 수 있다. 추출 용매로의 용매를 사용한 렌즈의 처리는 약 30초 내지 약 3일, 바람직하게는 약 5 내지 약 30분 동안 수행될 수 있다. 선택된 수화 용액은 소량의 첨가제, 예를 들면, 계면활성제 및/또는 이형 조제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 베타인 및 아민 옥사이드를 포함한다. 적합한 계면활성제는 TWEEN 80(아머콜이 시판함), DOE 120(유니온 카바이드가 시판함), 플루로닉스, 메틸 셀룰로즈, 이들의 혼합물 등을 포함하며, 사용되는 수화 용액의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 5중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 렌즈는 "스텝 다운(step down)" 방법을 사용하여 수화될 수 있으며, 용매는 수화법으로 단계적으로 대체된다. 적합한 스텝 다운 방법은 2단계 이상, 3단계 이상 및, 몇몇 양태에서, 4단계 이상을 가지며, 용매의 일정 비율(%)은 물로 대체된다.
중합체 수화 후의 실리콘 하이드로겔은, 실리콘 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 물 약 10 내지 약 60중량%, 보다 바람직하게는 물 약 20 내지 약 55중량%, 가장 바람직하게는 물 약 25 내지 약 50중량%를 포함한다. 또한, 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈의 제조방법에 대한 상세한 설명은, 본원에 참고로 인용되어 있는, 미국 특허 제4,495,313호, 제4,680,336호, 제4,889,664호 및 제5,039,459호에 기재되어 있다.
본 발명의 경화된 생체의료용 기구는 피막의 부재하에서도 생체내에서 내오염성이 우수하다. 생체의료용 기구가 안과용 기구인 경우, 내오염성은 착용 기간 동안에 렌즈에 표면 침착의 양을 측정함으로써 측정될 수 있으며, 흔히 "지질 침착"으로서 불린다.
렌즈 표면 침착은 다음과 같이 측정된다: 렌즈를 사람 안구 위에 놓고, 세극등을 사용하여 착용한 지 1주 30분 후 평가한다. 평가 동안 환자는 안구를 수회 깜박일 것을 요청받고, 침착물과 후면 트래핑 파편을 식별하기 위해 손으로 "민다". 전면 및 후면 침착물은 이산성(즉 젤리 범프) 또는 박막성으로서 등급화된다. 전면 침착물은 광 반사되며 후면 침착물은 광 반사되지 않는다. 침착물은 깜박임 또는 압박 시험 동안 후면 트래핑 파편으로부터 구별된다. 침착물은 후면 트래핑된 파편이 여전히 존재하는 동안 이동한다. 침착물은 영향을 받은 렌즈 표면의 비율(%)을 기준으로 하여 5개의 카테고리로 등급화된다: 없음(약 1% 미만), 약간(약 1 내지 5%), 온화(약 6 내지 약 15%), 중간(약 16 내지 약 25%) 및 심각(약 25% 이상). 카테고리들 사이에 10%의 차이는 임상적으로 중요한 것으로 생각된다.
본 발명의 안과용 기구는 헤이즈가 낮고 습윤성 및 모듈러스가 높다.
헤이즈는 흑색 배경 위의 투명 세포에 식염수 중의 시험 렌즈를 놓고, 섬유 광학 램프로 아래쪽으로부터 보통 66°의 각도로 렌즈 세포로 비추며, 위로부터 비디오 카메라로 렌즈 상을 포획함으로써 측정한다. 배경 제거된 산란광의 상을 렌 즈 중심 10mm 위에서 통합하여 정량 분석하고, -1.00디옵터 SCI Thin LensR와 비교하며, 이는 임의로 헤이즈도를 100으로 설정하며, 렌즈는 헤이즈도를 0으로 설정하지 않는다.
습윤성은 23℃에서 빌헬미(Wilhelmy) 저울을 사용하여, 통상 보레이트 완충 식염수로 접촉각 또는 DCA를 측정함으로써 측정한다. 렌즈 표면과 보레이트 완충 식염수 사이의 습윤력은 샘플을 식염수에 침지시키거나 인출하면서 빌헬미 마이크로저울을 사용하여 측정한다. 다음 수학식 1 또는 수학식 2를 사용한다:
Figure 112009039538292-PAT00012
Figure 112009039538292-PAT00013
위의 수학식 1 및 2에서,
F는 습윤력이고,
γ는 프로브 액체의 표면 장력이고,
p는 메니스커스에서 샘플의 원주이고,
θ는 접촉각이다.
통상, 2개의 접촉각을 - 전진 접촉각 및 후진 접촉각 - 동적 습윤 실험으로부터 수득한다. 전진 접촉각은 샘플이 프로브 액체에 침지되는 습윤 실험의 부분으로부터 수득된다. 각각의 조성물의 4개 이상의 렌즈가 측정되고, 그 값을 본 명세서에서 보고한다.
그러나, DCA가 안구에 대한 습윤성의 예측자로서 항상 우수한 것은 아니다. 예비-렌즈의 누막 비침입성 파괴 시간(PLTF-NIBUT)은 생체내 또는 "임상" 렌즈 습윤성의 하나의 척도이다. PLTF-NIBUT는 누막의 비침입성 시야에 대해 환상 형광 망원경 및 세극등을 사용하여 측정한다[킬러 티어스코프 플러스(Keeler Tearscope Plus)]. 깜빡임 후 안구의 개구와 누막내에서 첫번째 검은 눈동자의 출현 사이에 경과한 시간은 PLTF-NIBUT로서 기록된다. PLTF-NIBUT는 렌즈를 안구 위에 놓은 지 30분 후와 1주 후에 측정한다. 세번의 측정은 각각의 시간 간격으로 수행되며 하나의 기록으로 평균된다. PLTF-NIBUT는 양쪽 안구에 대해 측정하며, 우안으로 개시하며 이어서 좌안을 측정한다.
이동은 "밀기" 시험을 통해 측정한다. 환자의 안구는 주요 응시 지점에 존재한다. 밀기 시험은 낮은 눈꺼풀을 사용하여 위쪽으로 렌즈를 서서히 손가락으로 미는 것이다. 상향 이동에 대한 렌즈의 저항을 판단하며, 다음 눈금에 따라 등급을 매긴다: 1(과도함, 허용되지 않은 이동), 2(온화하지만, 허용되는 이동), 3(최적 이동), 4(최소 이동이지만, 허용되는 이동), 5(불충분, 허용되지 않는 이동).
본 발명의 렌즈는 약 30psi 이상, 바람직하게는 약 30 내지 약 90psi, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 70psi의 모듈러스를 나타낸다. 모듈러스는 초기 계기 높이로 낮춘 충전 셀이 구비되어 있는 이동형 시험기의 일정 비율의 크로스헤드(crosshead)를 사용하여 측정한다. 적합한 시험기는 인스트론 모델(Instron model) 1122를 포함한다. 길이가 0.522inch이고 "귀" 폭이 0.276inch이고 "목" 폭이 0.213inch인 개뼈형 샘플을 그립에 충전시키고, 파괴될 때까지 스트레인 2in/분의 일정 속도로 신장시킨다. 각각 12개의 시험편이 측정되고 평균값을 기록한다. 인장 모듈러스는 응력/스트레인 곡선의 초기 직선 부분에서 측정된다.
본 발명에 의해 제조된 콘택트 렌즈는 폴라로그래프법에 의해 측정되고, O2 Dk값이 약 40 내지 약 300barrer이다. 렌즈를 센서 위에 위치시키며 메쉬 지지체로 상부면을 덮는다. 렌즈를 습도 2.1% O2의 대기에 노출시킨다. 렌즈를 통해 확산되는 산소는 4mm 직경의 금 캐소드와 은 환 애노드로 이루어진 폴라로그래프 산소 센서를 사용하여 측정한다. 참조값은 이 방법을 사용하여 시판되는 콘택트 렌즈로 측정한 값이다. 바슈 앤드 롬(Bausch & Lomb)이 시판하는 발라필콘(Balafilcon) A 렌즈는 측정값이 대략 79barrer이다. 에타필콘(Etafilcon) 렌즈는 측정값이 20 내지 25barrer이다[1barrer = 10-10(기체 cm3 × cm2)/(중합체 cm3 × s × Hg cm)].
겔 시간은 다음 방법으로 측정한다. 광중합 반응은 광경화 악세서리가 구비되어 있는 ATS 스트레스테크 유량계로 모니터링하며, 이는 석영 하부 판 및 알루미늄 상부 판을 갖는 온도 조절 셀, 및 대역 필터가 구비되어 있는 방사선 전달 시스템으로 이루어진다. 홍채 및 컴퓨터 조절 셔터가 구비되어 있는 노바큐어 (Novacure) 수은 아크 램프에서 발생되는 방사선은 액체 광 가이드를 통해 유량계 속에서 석영판으로 전달된다. 필터는 420nm(20nm FWHM)의 대역 필터이며, 이는 TL03 전구로부터 방출된 광을 시뮬레이팅한다. IL1400A 복사계로 석영 창 표면에서 측정한 방사선 강도는 홍채로 ±0.02mW/cm2로 조절된다. 온도는 45±0.1℃에서 조절된다. 탈기된 반응 혼합물 약 1mL를 유량계의 하부 판에 위치시킨 후, 25mm의 직경 상부 판은 하부 판 위로 0.500±0.001mm 하강되며, 반응이 겔화점에 도달할 때까지 유지된다. 샘플은 열 평형(약 4분, 고정된 전단 점도의 균전 제거에 의해 측정함)에 이른 후, 램프 셔터가 열리고 반응이 시작된다. 샘플이 열 평형에 도달하는 시간 동안, 샘플 챔버는 400sccm의 속도로 질소 가스로 퍼징된다. 반응 중에, 유량계는 계속 인가된 동적 응력으로부터 생성되는 스트레인을 기록하며(신속한 진동 모드), 여기서 완전 사이클보다 작은 시간 세그먼트는 인가된 프로그램 응력에서 스트레인을 계산하는 데 사용된다. 컴퓨터는 노출 시간의 함수로서 동적 전단 모듈러스(G'), 손실 모듈러스(G") 및 점도(V*)를 계산한다. 반응이 진행함에 따라, 전단 모듈러스가 <1Pa로부터 >0.1MPa로 증가하고 tan δ(=G"/G')가 거의 무한대로부터 1 미만으로 하락한다. 본원에서 작성된 측정치의 경우, 겔 시간은 tan δ가 1인 시간이다(G'가 G"인 경우의 교차점). 이 때, G'는 100Pa(겔 포인트 직후)에 도달하며, 상부 판에 대한 제한은 상부 판과 하부 판 사이의 간격이 경화 동안에 반응성 단량체 혼합 수축으로서 변할 수 있도록 제거된다.
앞서 명시한 시험은 모두 특정량의 고유 시험 오류를 가짐이 자명하다. 따라서, 본원에 보고한 결과는 절대적인 수치가 아니라 특정 시험의 정확도를 기준으로 한 값으로 간주해야 한다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예를 포함시킨다. 이러한 실시예가 본 발명을 제한하지는 않는다. 이들은 단지 본 발명의 실시방법을 제안하기 위한 것이다. 콘택트 렌즈 뿐만 아니라 기타의 특제품에 대한 지식들에 의해 본 발명을 실시하는 다른 방법을 찾을 수 있다. 그러나, 이러한 방법도 본 발명의 범위내에 포함된다.
실시예
다음의 약어가 하기 실시예에서 사용된다:
SiGMA 2-프로펜산, 2-메틸-2-하이드록시-3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[트리메틸실릴옥시]디실록사닐]프로폭시]프로필 에스테르
DMA N,N-디메틸아크릴아미드
HEMA 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트
mPDMS 분자량(Mn)이 800 내지 1000인 모노메타크릴옥시프로필 말단 모노-n-부틸 말단 폴리디메틸실록산
Norbloc 2-(2'-하이드록시-5-메타크릴로일옥시에틸페닐)-2H-벤조트리아졸
CGI 1850 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-디메톡시벤조일)-2,4,4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드와의 1:1(중량) 블렌드
PVP 폴리(N-비닐 피롤리돈)(K값 90)
Blue HEMA 미국 특허 제5,944,853호의 실시예 4에 기재된 바와 같은, 반응성 블루 4와 HEMA와의 반응 생성물
IPA 이소프로필 알콜
D3O 3,7-디메틸-3-옥탄올
mPDMS-OH 모노-(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필 말단 모노-부틸 말단 폴리디메틸실록산(분자량 1100)
TEGDMA 테트라에틸렌글리콜 디메타크릴레이트
TrEGDMA 트리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트
TRIS 3-메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란
MPD 3-메타크릴옥시프로필(펜타메틸디실록산)
MBM 3-메타크릴옥시프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란
AcPDMS 비스-3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시프로필 폴리디메틸실록산
TRIS-HEMA 2-트리메틸실록시에틸 메타크릴레이트
MMA 메틸 메타크릴레이트
THF 테트라하이드로푸란
TBACB 테트라부틸암모늄 3-클로로벤조에이트
TMI 3-이소프로페닐-□,□-디메틸벤질 이소시아네이트
IPL 이소프로필 락테이트
CGI 819 2,4,6-트리메틸벤질디페닐 포스핀 옥사이드
실시예 전반에 걸쳐, 강도는 XRL 140A 센서를 이용한 IL 1400A 복사계를 사용하여 측정한다.
실시예 1 내지 10
표 1에 열거된 반응 성분과 희석제(D30)를 모든 성분이 용해될 때까지 23℃에서 약 3시간 이상 동안 교반 또는 회전시키면서 함께 혼합한다. 반응 성분은 모든 반응 성분의 중량%로서 기록하고, 희석제는 반응 혼합물의 중량%로서 기록한다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형[티코나 폴리머스(Ticona Polymers)로부터 입수한 에틸렌과 노르보르넨과의 토파스(Topas)R 공중합체로부터 제조함]에 넣고, N2하에 45℃에서 약 20분 동안 필립스 TL 20W/03T 형광 전구를 사용하여 조사한다. 금형을 열고 렌즈를 IPA와 H2O와의 50:50(중량) 용액으로 추출하여, 잔류하는 희석제와 단량체를 제거하기 위해 주위 온도에서 약 15분 동안 IPA에 침지시켜 약 30분 동안 탈이온수에 넣은 다음 약 24시간 이상 동안 보레이트 완충된 염수에서 평형화시켜 122℃에서 30분 동안 오토클레이브시킨다. 생성된 렌즈의 특성이 표 1에 제시되어 있다.
실시예 번호 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
조성
SiGMA 28 30 28.6 28 31 32 29 39.4 20 68
PVP (K90) 7 10 7.1 7 7 7 6 6.7 3 7
DMA 23.5 17 24.5 23.5 20 20 24 16.4 37 22
MPDMS 31 32 0 31 31 34 31 29.8 15 0
TRIS 0 0 0 0 0 0 0 0 15 0
HEMA 6 6 6.1 6 6.5 3 5.5 2.9 8 0
Norbloc 2 2 0 2.0 2 2 2 1.9 0 0
CGI 1850 0.98 1 1.02 1 1 1 1 1 1 0
TEGDMA 1.5 2 1.02 1.5 1.5 1 1.5 1.9 0 2
TrEGDMA 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
Blue HEMA 0.02 0 0 0 0 0 0 0 0 0
mPDMS-OH 0 0 31.6 0 0 0 0 0 0 0
Darocur 1173 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
D30% 23 26 17 23 23 29 32 28 17 27
특성
%EWC1 36 33 39 40 36 37 39 25 48 29
모듈러스 (psi) 68 78 112 61 67 50 66 92 43 173
신도(%) 301 250 147 294 281 308 245 258 364 283
DCA2 (전진) 62 55 58 64 72 65 61 55 92 72
Dk3 (엣지 보정) 103 111 101 131 110 132 106 140 64 76
1. 평형 수분 함량 2. 동적 접촉각, 빌헬미 저울을 사용하여 생리학적 보레이트-완충된 염수로 측정함 3. 엣지 보정된 산소 투과율(barrer)
실시예 1 내지 10의 결과는 반응 혼합물 성분 및 이들의 양은 실질적으로 변할 수 있지만 여전히 기계적 특성과 습윤성의 탁월한 균형을 이루는 피복되지 않는 렌즈를 제공함을 보여준다. 실시예 9의 접촉각(DCA)은 임상학적으로 습윤화될 수 있는 렌즈를 형성하기에 너무 높을 수 있으며, 모듈러스는 기계적으로 강력한 렌즈를 제공하기에 바람직한 값보다 낮을 수 있다. 실시예 9는 최저 농도의 SiGMA(20%)를 함유한다. SiGMA가 감소하기 때문에, 더 적은 양의 PVP를 제형에 가하더라도 적절한 반응 혼합물을 제공할 수 있다. 따라서, 이들 실시예는 SiGMA가 PVP를 상용화시키는 데 효과적이며 충분한 SiGMA와 PVP가 존재하는 경우 목적하는 습윤성과 기타의 기계적 특성을 갖는 렌즈를 어떠한 유형의 표면 개질도 없이 제조할 수 있음을 보여준다.
실시예 11
실시예 1의 제형을 갖는 렌즈를 경화 강도를 조절하지 않고서 다시 제조한다. 기계적 특성이 아래 표 2에 제시되어 있다. 대조군으로서 ACUVUE® 2 렌즈를 사용하여 이들 렌즈를 임상학적으로 평가한다. 시험 렌즈를 한쪽 안구에 착용하고, ACUVUE® 2 렌즈를 반대쪽 안구에 착용한다. 렌즈를 주간 착용 모드(야간에는 제거)로 하여 6명의 환자에게 착용시킨다. 1주째에, ACUVUE® 2 렌즈의 경우 5.8(±2.5)초인데 비해 PLTF-NIBUT는 3.6(±3.0)초였다. 전면 침착(front surface deposition)이 없거나 약간 있는 것으로 평가된 경우가 시험 렌즈에서는 50%이고 대조군 렌즈에서는 100%였다. 이동(movement)은 시험 렌즈와 대조군 렌즈 둘 다에서 허용 가능하였다.
실시예 12
경화 강도를 1.0mW/㎠로 낮추는 것을 제외하고는 실시예 11을 반복한다. 기계적 특성이 아래 표 2에 제시되어 있다. 대조군으로서 ACUVUE® 2 렌즈를 사용하여 이들 렌즈를 임상학적으로 평가한다. 시험 렌즈를 일주일 동안 한쪽 안구에 주간 착용 모드(야간에는 제거)로 하여 15명의 환자에게 착용시키고, 다른 쪽 안구에 ACUVUE® 2 렌즈를 착용시킨다. 1주째에, ACUVUE® 2 렌즈의 경우 6.9(±1.5)초인데 비해 PLTF-NIBUT는 8.2(±1.7)초였다. 시험 렌즈와 대조군 렌즈 둘 다에 대한 모든 환자에서 전면 침착이 없거나 약간 있는 것으로 평가되었다. 이동은 시험 렌즈와 대조군 렌즈 둘 다에서 허용 가능하였다.
실시예 번호 1 11 12
%EWC 36 36 36
모듈러스(psi) 68 74 87
신도 301 315 223
DCA 62 77 56
Dk 103 127 102
일반적으로, 실시예 1, 11 및 12에 대한 기계적 특성은 동일한 재료를 다수회 수행한 결과와 일치한다. 그러나, 실시예 11(비제어된 경화 강도) 및 실시예 12(제어된 낮은 경화 강도)의 임상적 결과는 실질적으로 상이하다. 실시예 11의 경우 착용한지 1주일 후의 안구 습윤도(PLTF-NIBUT로 측정)는 ACUVUE® 2 렌즈보다 불량하며(3.6 대 5.8), 렌즈의 절반이 약간 더 많은 표면 침착을 나타낸다. 실시예 12 렌즈(제어된 낮은 강도의 경화)는 상당히 개선된 안구 습윤도를 나타내는데, 이는 측정시 ACUVUE® 2 렌즈보다 양호하며(8.2 대 6.9) 표면 침착이 없다. 따라서, 제어된 낮은 경화를 사용하면 안구 습윤도가 통상의 하이드로겔 렌즈만큼 우수하거나, 몇몇 경우에는, 그보다 더 우수한 비피복된 렌즈를 제공한다.
실시예 13 내지 17
상용화 성분(이들 실시예에서는 SiGMA)을 적게 함유하거나 전혀 함유하지 않는 표 3에 기재된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 일정하게 교반하면서 혼합한다. 16시간 후, 각각의 반응 혼합물은 혼탁해지며 일부에는 침전물이 함유된다. 따라서, 이들 반응 혼합물을 렌즈를 제조하는 데 사용할 수 없다.
실시예 번호 13 14 15 16 17
조성
SiGMA 0 0 0 10 20
PVP(K90) 12 12 10 8.0 8.0
DMA 10 10 8.3 19 19
MPDMS 37 37 30.8 35 28
TRIS 14 14 11.7 17 14
HEMA 25 25 37.5 8.0 8.0
Norbloc 0 0 0 0 0
CGI 1850 0 0 0 0 0
TEGDMA 1.0 1.0 0.83 2.0 2.0
TrEGDMA 0 0 0 0 0
Blue HEMA 0 0 0 0 0
mPDMS-OH 0 0 0 0 0
Darocur 1173 1.0 1.0 0.83 1.0 1.0
D30% 23 31 31 27 27
실시예 13 내지 15는 상용화 성분(SiGMA 또는 mPDMS-OH)을 함유하지 않는 반응 혼합물이 비상용화되므로 콘택트 렌즈를 제조하는 데 적합하지 않음을 보여준다. 실시예 16 및 17은 상용화 성분의 농도가 약 20중량% 미만인 것이 상당량의 고분자량 PVP를 상용화시키기에 불충분함을 보여준다. 그러나, 실시예 17과 실시예 9를 비교하면, 더 적은 양의 고분자량 PVP(3중량%)이 포함될 수 있지만 여전히 상용성 반응 혼합물을 형성할 수 있다.
실시예 18 내지 26
D3O 1.00g, mPDMS 1.00g 및 TRIS 1.00g의 용액을 유리 바이알에 넣는다(실시예 18). 블렌드를 자기 교반 바를 사용하여 약 20 내지 23℃에서 신속하게 교반하면서, PVP(K90) 12부(중량)와 DMA 60부의 용액을 교반한지 3분 후에 용액이 혼탁해질 때까지 적가한다. 첨가한 DMA/PVP 블렌드의 양(g)을 측정하여, "단량체 상용성 지수"라고 한다. TRIS 대신에 시험 실리콘 단량체로서 SIGMA(실시예 19), MBM(실시예 20), MPD(실시예 21), acPDMS(여기서, n=10)(실시예 22), acPDMS(여기서, n=20)(실시예 23), ISIGMA-3Me(실시예 24) 및 TRIS2-HOEOP2(실시예 25)를 사용하여 이 시험을 반복한다.
실시예 번호 시험 실리콘 함유 단량체 단량체 상용성 지수 Si:OH
18 SiGMA 1.8 3:1
19 TRIS 0.07 4:1
20 MBM 0.09 3:0
21 MPD 0.05 2:0
22 acPDMS(n=10)* 1.9 11:2
23 acPDMS(n=20)* 1 21:2
24 iSiMAA-3Me 0.15 4:0
25 TRIS2-HOEOP2 0.11 3:2
26 MPDMS-OH 0.64 약 11:2
본 발명자들은 mPDMS-OH도 시도하여 값이 얼마인지 알아보았다.
acPDMS, iSiGMA-3Me 및 TRIS2-HOEOP2에 대한 구조가 아래 도시되어 있다.
acPDMS(n은 평균 10 또는 20이다)
Figure 112009039538292-PAT00014
TRIS2-HOEOP2
Figure 112009039538292-PAT00015
iSiMAA3-Me
Figure 112009039538292-PAT00016
표 4에 제시된 결과는 SiGMA, acPDMS(여기서, n=10 및 20) 및 mPDMS-OH가, 또 다른 실리콘 함유 단량체보다, 희석제, 기타의 실리콘 함유 단량체, 친수성 단량체 및 고분자량 중합체(PVP)의 블렌드에 보다 쉽게 혼입됨을 보여준다. 따라서, 상용성 지수가 약 0.5 이상인 상용화 실리콘 함유 단량체는 PVP와 같은 고분자량 친수성 중합체를 상용화시키는 데 유용하다.
실시예 27 내지 35
실시예 1의 반응 혼합물 제형을 사용하여 렌즈를 제조한다. 플라스틱 콘택트 렌즈 금형(티코나 폴리머스로부터 입수한 에틸렌과 노르보넨과의 토파스® 공중합체로부터 제조함)을 사용전에 질소하에(<0.5% O2) 밤새 저장한다. 각각의 금형에 반응 혼합물 75㎕를 첨가한다. 금형을 밀폐하고, 표 5에 제시된 시간과 경화 강도를 사용하여 렌즈를 광경화시킨다. 45℃에서 경화시키면서 가시광선 형광 전구를 사용한 단량체 혼합물의 조사에 의해 렌즈를 형성한다. 가변 발레스터(balaster) 또는 광 필터를 사용하여 강도를 다양한 강도와 경화 시간의 2단계로 변화시킨다. 각 샘플에 대해 동일한 총 조사 에너지(약 830mJ/㎠)를 제공하도록 단계 2의 시간을 선택한다.
완성된 렌즈를 이소프로필 알콜/탈이온수의 60:40 혼합물을 사용하여 박리시킨다. 렌즈를 100% 이소프로필 알콜(IPA) 300g을 함유하는 자(jar)에 옮긴다. IPA를 10시간 동안 2시간 마다 교체한다. 약 10시간이 끝날 즈음, IPA의 50%를 제거하고 탈이온수로 교체하여 자를 20분 동안 회전시킨다. 20분 후, IPA의 50%를 제거하고 탈이온수로 교체하여 자를 20분 동안 회전시킨다. 렌즈를 포장 용액으로 옮겨 20분 동안 회전시킨 다음 시험한다.
실시예 번호 단계 1 강도 (mW/㎠) 단계 1 시간 (분:초) 단계 2 강도 (mW/㎠) 단계 2 시간 (분:초) 전진 접촉각
27 1.1 6:55 5.5 1:28 51 ±1
28 1.1 2:46 5.5 2:21 55 ±2
29 1.1 11:03 5.5 0:35 55 ±1
30 1.7 6:30 5.5 0:35 50 ±1
31 1.7 1:37 5.5 2:21 55 ±1
32 1.7 4:04 5.5 1:28 54 ±2
33 2.4 2:52 5.5 1:28 62 ±6
34 2.4 4:36 5.5 0:35 76 ±9
35 2.4 1:09 5.5 0:35 78 ±6
실시예 27 내지 32에 대한 접촉각은 크게 다르지 않은데, 이는 약 2mW/㎠ 미만의 단계 1 경화 강도가 단계 1 경화 시간에 관계없이 이들 렌즈 제형에 대해 향상된 습윤성을 제공함을 나타낸다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들은 (실시예 28 및 실시예 31에 사용된 바와 같이) 단계 1 경화 시간이 짧을수록 전반적인 경화 주기를 단축시킬 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 실시예 33 내지 실시예 35에 대한 접촉각이 측정시 실시예 27 내지 실시예 32의 접촉각보다 높지만, 실시예 33 내지 실시예 35의 렌즈는 여전히 바람직한 안구 습윤도를 제공할 수 있음을 주지해야 한다.
실시예 36 내지 41
실시예 1의 반응 성분을 실시예 1의 과정에 따라 희석제로서의 25% 또는 40% D3O와 함께 블렌딩한다. 생성된 반응 혼합물을 플라스틱 콘택트 렌즈 금형(티오나 폴리머스로부터 입수한 에틸렌과 노르보넨과의 토파스® 공중합체로부터 제조함)에 충전하여 아래 표 6에 제시된 온도에서 약 30분 동안 약 2.5mW/㎠ 강도에서 질소 대기하에 글로브 박스 속에서 경화시킨다. 렌즈를 금형으로부터 꺼내어 수화시키고 실시예 1에 기재된 바와 같이 오토클레이브시킨다. 수화시킨 후, 렌즈의 헤이즈값을 측정한다. 표 6에 제시된 결과는 보다 높은 온도에서 헤이즈도가 감소함을 보여준다. 또한, 결과는 희석제 농도가 감소할수록 헤이즈도 감소함을 보여준다.
실시예 번호 % D3O 온도(℃) % 헤이즈 DCA(°)
36 25 25 30(6) 99
37 25 50-55 12(2) 100
38 25 60-65 14(0.2) 59
39 40 25 50(10) 68
40 40 50-55 40(9) 72
41 40 60-65 32(1) 66
헤이즈(표준 편차)
표 6의 결과는 경화 온도를 증가시킴으로써 헤이즈를 약 20%(실시예 41 대 실시예 39) 내지 약 65%(실시예 37 대 실시예 36)까지 감소시킬 수 있음을 보여준다. 희석제 농도를 40%에서 25%로 감소시키면 헤이즈가 약 40 내지 75%까지 감소한다.
실시예 42 내지 47
25℃에서 경화 시간을 30분으로 하고 강도를 약 2.5mW/㎠로 하여 실시예 1의 과정을 사용하여 표 7에 도시된 제형으로부터 렌즈를 제조한다. 헤이즈(%)를 측정하여 표 7에 제시한다.
실시예 번호 42 43 44 45 46 47
SiGMA 28.0 28.0 28.0 28.0 28.0 28.0
mPDMS 31.0 31.0 28.0 28.0 28.0 28.0
acPDMS (n=10) 0.0 .0 4.0 4.0 4.0 4.0
DMA 23.5 23.5 23.5 23.5 24.0 24.0
HEMA 6.0 6.0 5.0 5.0 6.0 6.0
TEGDMA 1.5 1.5 1.5 1.5 0.0 0.0
Norbloc 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
PVP(K90) 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
CGI 1850 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
D3O 25.0 40 25.0 40.0 25.0 40.0
특성
헤이즈 30 50 7.3 14 26 25
모듈러스 (psi) 74 56 148 104 74 시험되지 않음
신도(%) 326 395 188 251 312 시험되지 않음
EWC(%) 38 41 33 35 38 39
동량의 희석제와 TEGDMA 또는 acPDMS를 포함하는 제형(실시예 42와 실시예 46 및 실시예 43과 실시예 47)의 결과를 비교하면, acPDMS는 효과적인 가교결합제이며 TEGDMA를 가교결합제로서 사용한 경우에 필적하는 특성을 갖는 렌즈를 제공함을 알 수 있다. 실시예 44와 실시예 45는 가교결합제 둘 다를 함유한다. 이들 실시예에 대한 헤이즈는 가교결합제 중의 하나만으로 제조된 렌즈에 비해 상당히 감소한다. 그러나, 모듈러스 및 신도는 부정적인 영향을 미친다(아마도 가교결합제의 양이 너무 많기 때문인 것으로 보인다).
실시예 48 내지 52
희석제로서의 3급-아밀 알콜 72.5%와 PVP(MW=2500) 27.5%의 혼합물과 함께 표 8에 제시된 제형을 사용하여 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형 속에 위치시키고, 필립스 TL 20W/03T 형광 전구를 사용하여 45℃, 0.8mW/cm2에서 32분 동안 조사시킨다. 금형을 열고, 렌즈를 95℃ 탈이온수 속에서 20분 이상 방출시킨다. 그 다음 렌즈를 붕산염으로 완충된 염수 용액에 60분 동안 위치시키고, 122℃에서 30분 동안 고온ㆍ고압반응(autoclave)시킨다. 생성된 렌즈의 특징들을 다음의 표 9에 제시한다.
실시예 48 49 50 51 52 53 54
성분
SiGMA 30 30 30 33 34 25 20
PVP 6 6 6 6 7 6 6
DMA 31 31 31 30 30 31 31
MPDMS 19 22 23.5 16.5 19 25 28
AcPDMS (n=10) 2 0 0 3 0 0 0
HEMA 9.85 8.5 6.95 9 6 10.5 12.5
Norblock 1.5 1.5 1.5 2 1.5 1.5 1.5
CGI 819 0.23 0.23 0.25 0.48 0 0.23 0.23
CGI1850 0 0 0 0 1 0 0
EGDMA 0.4 0.75 0.8 0 0 0.75 0.75
TEGDMA 0 0 0 0 1.5 0 0
Blue HEMA 0.02 0.02 0 0 0 0.02 0.02
희석제(%) 40.0 40.0 27.3 39.4 25.9 40 40
희석 성분 A A B C D A A
특징
EWC(%) 45 45 47 49 47 49 50
DCA (전진) 52(2) 51(7) 74(10) 108 75(6) 47(2) 56(11)
모듈러스 (psi) 91 77 69 55 49 63 67
신도(%) 시험되지 않음 232 167 275 254 110 124
Dk(barrer) 54 60 78 44 87 59 60
희석제(중량부):
A = 3급-아밀 알콜 72.5% 및 PVP(MW=2500) 27.5%
B = 3급-아밀 알콜
C = TMP 15%, 2M2P 38% 및 PVP(MW=2500) 38%
D = 2M2P 57% 및 TMP 43%
따라서, 실시예 48 내지 51은, 친수성 가교결합제(EGDMA 또는 TEGDMA) 및 친유성 가교결합제(AcPDMS) 모두를 포함하는 제형이, 양호한 물 함량, 적절한 Dk, 습윤성, 모듈러스 및 연신율을 포함하는 특성들이 뛰어나게 조화되는 실리콘 하이드로겔 조성물을 제공함을 입증한다.
실시예 55
실시예 48의 렌즈를 임상적으로 평가한다. 환자 18명이 1주 동안 매일 착용 방식(밤에 제거함)으로 렌즈를 착용한다. 1주 동안 아큐브®(ACUVE®)2 렌즈가 7초(±1.3초)인 것에 비하여, PLTF-NIBUT는 8.4초(±2.9초)였다. 시험용 렌즈를 착용한 환자의 97%에서는 전면 불연속 침착(front surface discrete deposition)이 나타나지 않았으며, 대조군 렌즈를 착용한 환자의 경우 환자의 89%가 당해 침착이 나타나지 않았다. 이동은 시험용 렌즈와 대조군 렌즈 모두 양호하였다.
실시예 56
실시예 49의 렌즈를 임상적으로 평가한다. 환자 18명이 1주 동안 매일 착용 방식(밤에 제거함)으로 렌즈를 착용한다. 1주 동안 아큐브®(ACUVE®)2 렌즈가 7.0초(±1.3초)인 것에 비하여, PLTF-NIBUT는 8.4초(±2.9초)였다. 시험용 렌즈를 착용한 환자 95%에서는 전면 불연속 침착이 나타나지 않았으며, 대조군 렌즈를 착용한 환자의 경우 환자의 89%가 당해 침착이 나타나지 않았다. 이동은 시험용 렌즈와 대조군 렌즈 모두 양호하였다.
실시예 57
실시예 51의 렌즈를 임상적으로 평가한다. 환자 13명이 1주 동안 매일 착용 방식(밤에 제거함)으로 렌즈를 착용한다. 1주 동안 아큐브®2 렌즈가 9.6초(±2.1초)인 것에 비하여, PLTF-NIBUT는 4.3초(±1.9초)였다. 시험용 렌즈를 착용한 환자 70%에서는 전면 불연속 침착이 나타나지 않았으며, 대조군 렌즈를 착용한 환자의 경우 환자의 92%가 당해 침착이 나타나지 않았다. 이동은 시험용 렌즈와 대조군 렌즈 모두 양호하였다. 따라서, 접촉각 측정치(실시예 51에서 108°, 실시예 48에서는 52°)와 PLTF-NIBUT에 의해 측정한 임상학적 습윤성(실시예 51에서 4.3초, 실시예 48에서는 8.4초) 사이에는 상관관계가 존재한다.
실시예 58 내지 68
표 9에 정리된 성분들과 다음의 방법을 사용하여 실리콘 하이드로겔 렌즈를 제조한다.
용기 속에서 성분들을 함께 혼합하여 반응 혼합물을 형성한다. 반응 혼합물이 담긴 용기를 용기 밀 롤러상에 위치시키고 밤새 롤링한다.
반응 혼합물을 진공 데시케이터에 위치시켜 진공 상태에서 40분 동안 산소를 제거한다. 데시케이터를 다시 질소로 충전시킨다. 탈기한 렌즈 물질 약 0.10g를 질소로 퍼징된 글러브 박스 내에서 토파스®(TOPAS®) 금형 동공(cavity)의 전면이 오목한 곡면의 측면에 첨부하여, 콘텍트 렌즈를 형성한다. 당해 금형은 폴리프로필렌 볼록한 곡면 금형으로 밀폐되어 있다.
질소 퍼징하에서 중합을 수행하고, TL-03 인광체를 갖는 20W 형광을 사용하여 생성된 가시광 5mW/cm2로 광개시시킨다. 45℃에서 25분 동안 경화시킨 후, 금형을 개방한다. 당해 렌즈 금형의, 전면이 오목한 곡면 부위를 표 10에 제시된 조건하에서 탈이온수를 함유하는 초음파 욕[아쿠아소닉(Aquasonic) 모델 75D] 속에 위치시킨다. 렌즈 디블록킹 시간은 표 10에 제시된다. 렌즈를 세정하고 콘택트 렌즈로서의 적절한 외형을 형성시킨다.
실시예 58 59 60 61
SiGMA 3.05 3.2 3.2 3.0
MPDMS 1.7 1.7 1.7 1.7
DMA 3.2 3.0 3.1 3.2
PVP 0.6 0.6 0.6 0.6
HEMA 1.0 0.8 0.8 .0
TEGDMA 0.2 0.4 0.3 0.2
Norbloc 0.15 0.2 0.2 0.2
CGI 1850 0.1 0.1 0.3 0.3
Triglide 1.5 1.5 - 1.5
2M2P 2.5 2.5 2.5 2.5
저분자량 PVP 0.5 1.5 1.5 0.5
실시예 제형 실시예 [트윈] (ppm) 온도 (℃) 디블록킹 시간 (분)
62 58 850 75 10
63 58 10000 70 10-15
64 58 0 75 20-22
65 58 850 22 10-15
66 59 850 85 3
67 60 850 85 6
68 61 850 75 18
실시예 69
실시예 66에서 디블록킹된 실시예 59의 렌즈를 65℃ 탈이온수 중에서 20분 동안 추가로 수화시킨다. 그 다음 렌즈를 붕산염으로 완충된 염수 용액으로 옮기고, 적어도 약 24시간 동안 평형을 유지시킨다. 렌즈를 세정하고 콘택트 렌즈로서의 적절한 외형을 형성시킨다. 렌즈는 물 함량이 43%, 모듈러스가 87psi, 신도가 175%, Dk가 61barrer이다. 렌즈의 접촉각이 57°로 향상됨을 발견하였다. 이는 렌즈에는 친유성 물질이 상당 부분 존재하지 않음을 나타낸다.
실시예 70
실시예 61의 렌즈 금형 전면의 오목한 곡면 부위를, 탈이온수 중에 DOE-120을 약 5% 함유하는, 약 75℃ 초음파 욕(Aquasonic model 75D) 속에 위치시킨다. 렌즈를 18분 동안 프레임으로부터 디블록킹시킨다.
실시예 71(유기 용매의 사용)
실시예 61의 렌즈 금형 전면의 오목한 곡면 부위를, 탈이온수 중에 유기 용매 2-프로판올 약 10%를 함유하는, 75℃ 초음파 욕 속에 위치시킨다. 렌즈를 15분 동안 프레임으로부터 디블록킹시킨다. 트윈(Tween)이 첨가제로서 사용되는 경우(실시예 68 참조) 디블록킹 시간은 18분이다. 따라서, 당해 실시예는 유기 용매 또한 저분자량의 친수성 중합체를 포함하는 렌즈를 디블록킹시키는 데에 사용할 수 있음을 보여준다.
실시예 72( 저분자량 PVP 를 포함하지 않음)
저분자량 PVP는 제외하고, 실시예 58의 제형과 제조과정을 사용하여 실리콘 하이드로겔 렌즈를 제조한다. 다음의 방법은 렌즈를 디블록킹시키기 위해 사용한다.
렌즈 금형의 전면의 오목한 곡면 부위를, 탈이온수 중에 트윈을 850ppm 함유한 65℃ 초음파 욕(아쿠아소닉 모델 75D) 속에 위치시킨다. 당해 렌즈는 금형으로부터 방출되지 않는다. 유사한 디블록킹 조건(실시예 62: 트윈 850ppm, 75℃)하에서의 저분자량 친수성 중합체를 함유한 제형(실시예 58의 제형)의 디블록킹 시간은 10분이었다. 따라서, 당해 실시예는 저분자량 친유성 중합체를 함유하지 않은 당해 제형에서, 디블록킹이 물 속에서만은 수득될 수 없음을 보여준다.
실시예 73
실시예 72의 렌즈 금형의 전면의 오목한 곡면 부위를, 탈이온수 중에 2-프로판올 유기 용매 약 10%를 함유한 75℃ 초음파 욕(아쿠아소닉 모델 75D) 속에 위치시킨다. 당해 렌즈는 20 내지 25분 후에 프레임으로부터 디블록킹된다. 따라서, 저분자량 친수성 중합체를 함유하지 않은 본 발명의 렌즈는 유기 용매를 함유하는 수용액을 사용해서 디블록킹시킬 수 있다.
실시예 74 내지 76
광개시제의 양(0.23, 0.38 또는 0.5중량%)을 제외하고는 실시예 49의 방법에 따라 제형을 제조하고, 필립스 TL 20W/03T 형광 전구로 2.0mW/cm2(겔 시간의 측정에 사용된 가시광의 스펙트럼 출력과 거의 일치함)에서 금형을 조사한다. 생성물 렌즈의 접촉각이 향상되었으며, 이를 표 11에 제시한다.
실시예 중량% 전진 DCA 겔 시간(초)
74 0.23 59(4) 65
75 0.38 62(6) 57
76 0.5 80(7) 51
실시예 77 내지 79
실시예 1의 제형의 겔 시간을 45℃, 1.0, 2.5 및 5.0mW/cm2에서 측정한다. 결과를 표 12에 제시한다.
실시예 강도(mW/cm2) 겔 시간(초)
77 1 52
78 2.5 38
79 5 34
실시예 27 내지 35의 결과와 비교한 실시예 74, 75, 76, 77, 78 및 79의 결과는 겔 시간이 증가함에 따라 습윤성이 향상됨을 보여준다. 따라서, 접촉각 측정치와 함께 겔 포인트를 사용하여, 제공된 중합체 제형 및 광개시제 시스템을 위한 적합한 경화 조건을 지정할 수 있다.
실시예 80( 매크로머 제조)
질소 분위기의 건조 박스 내에 실온 보관된 건조 컨테이너에, 비스(디메틸아미노)메틸실란[물 스케빈저] 30.0g(0.277mol), 1M TBACB 용액(무수 THF 1000ml 중에 TBACB 386.0g 함유됨) 13.75ml, p-크실렌 61.39g(0.578mol), 메틸 메타크릴레이트[개시제에 대해 1.4당량] 154.28g(1.541mol), 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트[개시제와 비교하여 8.5당량] 1892.13g(9.352mol) 및 THF 4399.78g(61.01mol)을 가한다. 당해 혼합물을, 열전대와 냉각기를 장착하고 질소 공급원과 연결된 무수 3구 환저 플라스크로 충전시킨다.
교반하고 질소로 퍼징시키면서, 초기 혼합물을 15℃로 냉각시킨다. 용액 온도가 15℃에 도달한 후, 1-트리메틸실록시-1-메톡시-2-메틸프로펜(1당량) 191.75g(1.100mol)을 반응 용기에 주입한다. 당해 반응은 약 62℃의 발열을 허용하며, 반응 잔사를 통해 무수 THF 11ml 중의 0.40M TBACB(154.4g) 용액 30ml을 칭량한다. 용액 온도가 30℃에 도달한 후, 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트[개시제에 대해 2.1당량] 467.56g(2.311mol)의 용액, n-부틸 모노메타크릴옥시프로필-폴리디메틸실록산[개시제에 대해 7.9당량] 3836.6g(3.463mol) 및 비스(디메틸아미노)메틸실록산 20.0g을 가한다.
혼합물을 약 38 내지 42℃로 발열시키며, 그 다음 30℃로 냉각시킨다. 그 시점에서, 비스(디메틸아미노)메틸실록산 10.0g(0.076mol), 메틸 메타크릴레이트[개시제에 대해 1.4당량] 154.26g(1.541mol) 및 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트[개시제에 대해 8.5당량] 1892.13g(9.352mol)를 가하고, 혼합물을 다시 약 40℃로 발열시킨다. 반응 온도가 약 30℃로 하락하고, THF 2갤런을 가하여 점도를 낮춘다. 물 439.69g, 메탄올 740.6g 및 디클로로아세트산 8.8g(0.068mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류시켜 HEMA 상의 트리메틸실록시 보호 그룹을 제거한다. 휘발성 물질을 제거한 다음, 기체 온도가 110℃에 도달할 때까지 톨루엔을 물이 제거된 조제에 가한다.
반응 플라스크를 약 110℃로 유지시키고, TMI 443g(2.201mol)의 용액과 디부틸틴 디라우레이트 5.7g(0.010mol)를 가한다. 이소시아네이트 피크가 IR을 통과할 때까지 혼합물을 반응시킨다. 감압하여 톨루엔을 증발시켜 회백색 무수 왁스성 반응성 매크로머를 수득한다. 매크로머에 대한 아세톤의 중량비를 약 2:1로 하여, 매크로머를 아세톤에 넣는다. 24시간 뒤에 물을 첨가하여 매크로머를 침전시키고, 여과한 다음, 45 내지 60℃ 진공 오븐에서 20 내지 30시간 동안 건조시킨다.
실시예 81 내지 88
반응 혼합물을, 표 12에 제시된 제형을 희석제로서의 D30 및/또는 IPL과 함께 사용하여, 질소로 충전된 글로브 박스에서 제조한다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형 속에 위치시키고, 필립스 TL 20W/03T 형광 전구를 사용하여 50℃에서 60분 동안 조사시킨다. 금형을 열고, 렌즈에서 IPA를 방출시킨 다음, 여과하고 붕산염으로 완충된 염수 용액 속에서 전환시킨다. 셍성된 렌즈들의 특성을 표 13에 제시한다.
실시예 81 82 83 84 85 86 87 88
성분
매크로머 18 18 13 13 13 13 13 11
MPDMS 23 18 29 28 28 28 26 28
AcPDMS (n=10) 5 10 3 3 3 5 5 5
TRIS 14 14 15 15 15 14 13 14
DMA 27 27 28 29 30 30 33 32
HEMA 5 5 2 2 2 2 2 2
Norbloc 2 2 2 2 2 2 2 2
PVP K-90 5 5 7 6 5 5 5 5
blue HEMA 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
CGI 1850 1 1 1 1 1 1 1 1
희석제(%) 20 20 30 30 30 30 30 30
탈이온수 중의 D30 (%) 60 60 100 100 100 60 100 100
탈이온수 중의 IPL (%) 40 40 0 0 0 40 0 0
특성
EWC(%) 36 32 40 40 39 37 40 38
DCA (전진) - - 48 46 45 - 50 57
모듈러스 (psi) 149 268 85 90 91 107 134 129
신도(%) 216 149 294 300 290 251 176 209
Dk(barrer) 89 76 114 100 116 117 - -
실시예 89
실시예 83의 렌즈를 임상적으로 평가한다. 환자 10명이 매일 착용 방식(밤에 제거함)으로, 30분 동안 렌즈를 착용한다. 각각의 환자에게 한쪽 안구에는 시험 렌즈를, 다른 쪽 안구에는 바슈롬 퓨어비전(Bauch & Lomb purevision) 렌즈를 착용하도록 한다. 30분 후, 바슈롬 퓨어비전 렌즈가 8.6초(±1.6초)인 것에 비하여, PLTF-NIBUT는 7.5초(±1.6초)였다. 시험용 렌즈를 착용한 환자 100%에서는 전면 불연속 침착이 나타나지 않았으며, 대조군 렌즈를 착용한 환자의 경우에도 환자의 100%가 당해 침착이 나타나지 않았다. 이동은 시험용 렌즈와 대조군 렌즈 모두 양호하였다. 본 발명의 렌즈가 플라즈마 피복물을 포함한 바슈롬 렌즈의 성능과 거의 유사하다. 따라서, 당해 실시예는 실록산 함유 매크로머, 고분자량 친수성 중합체 및 상용화 성분을 포함하는 중합체 네트위크로부터 형성된 렌즈가 피복물 없이도 양호한 습윤성 및 내침착성을 나타냄을 입증한다.
실시예 90
트리플루오로메탄 설폰산 2.3ml를 1,3-비스(하이드록시부틸)테트라메틸디실록산 27.8g과 옥타메틸사이클로테트라실록산 204.4g에 가한다. 생성된 용액을 밤새 교반한다. Na2CO3 17.0g을 가한 다음 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 헥산 약 50ml를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과한다. 감압하여 헥산을 증발시키고, 1mbar 미만의 압력하에서 110℃로 1시간 동안 가열하여 사이클릭 물질을 제거하여 하이드록시부틸 말단 폴리디메틸실록산을 수득한다.
평균 등가 중량이 500인, CH2OH 말단 플루오로링크®(Fluorolink®) 중합체 개질제 D10 12.2g[오시몬트 유에스에이(Ausimont USA): 폼블린®(Fomblin®) ZDOL과 동등함]을 디부틸틴 디라우레이트 11.8mg과 배합한다. 생성된 용액을 약 20mbar에서 2회 증발시키며, 각각의 증발 동안 무수 N2로 재충전시킨다. 이소포론 디이소시아네이트 5.0ml룰 가하고, 당해 혼합물을 N2 대기하에서 밤새 교반하여 투명한 점성 생성물을 수득한다.
위의 과정으로부터의 하이드록시부틸 말단 폴리디메틸실록산 47.7g을 무수 톨루엔 41.3g과 배합한다. 당해 용액은 플루오로링크®-이소포론 디이소시아네이트 생성물과 배합하고, 생성된 혼합물을 N2 대기하에서 밤새 교반한다. 1mbar 미만의 압력에서 약 5시간 동안 생성물로부터 톨루엔을 증발시킨다. 2-이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 3.6g을 가한 다음, 생성된 혼합물을 N2 대기하에서 4일 동안 교반하여, 약간 불투명한 점성 용액 플루오로실리콘 매크로머를 수득한다.
실시예 91
실시예 90에서 제조된 플루오로실리콘 2.60g을 에탄올 1.12g, 트리스 1.04g, DMA 1.56g 및 Darocur 1173 32mg과 혼합하여, 18% 희석제(에탄올)를 함유하는 약간 혼탁한 혼합물을 제조한다. 플라스틱 금형(토파스) 속의 혼합물로부터 콘택트 렌즈를 제조하고, N2 대기하에 실온에서 형광성 자외선 램프하에 30분 동안 경화시킨다. 금형을 개방하고, 렌즈를 에탄올 속으로 이형(디블록킹)시킨다. 렌즈를 CH2Cl2에 이어서 IPA로 각각 실온에서 약 30분 동안 침출시킨 다음, 약 2시간 동안 붕산염 완충된 염수내에 넣은 후, 121℃에서 30분 동안 오토클레이브한다. 생성된 렌즈는 촉감이 점착성이고 서로 달라붙는 경향이 있다. 이러한 렌즈의 전진 DCA를 측정하여 표 14에 제시하였다.
실시예 92-94
표 14에 제시된 반응 성분(반응 성분을 기준으로 한 함량)과 희석제로서 D30을 사용하여 반응 혼합물을 제조한다. D30의 함량은 반응 성분과 희석제의 총량을 기준으로 한다. 반응 혼합물과 렌즈는 실시예 91의 과정을 사용하여 제조한다. 생성된 렌즈는 촉감이 미끌미끌하고, 서로 달라붙지 않는다.
이러한 렌즈의 전진 DCA를 측정하여, 표 14에 제시하였다.
실시예 92 93 94
성분(중량%)
플로오로실리콘 매크로머 49.7 28.5 19
TRIS 19.9 0 0
DMA 29.8 24.8 24.7
PVP(K90) 0 5 4.9
SiGMA 0 40.7 50.1
EGDMA 0 0.4 0.6
Darocur 1173 0.6 0.6 0.6
희석제 에탄올 D30 D30
최종 혼합물 중의 희석제 % 18 18 18
전진 DCA 132(8) 69(7) 59(9)
실시예 92 내지 94는, 친수성 중합체가 사용되어 습윤성을 개선시킴을 명백하게 보여준다. 이들 실시예에서, 접촉각은 약 50% 이하(실시예 93)와 약 60% 이하(실시예 94)로 감소된다.
보다 다량의 플루오로실리콘 매크로머와 친수성 중합체를 포함하는 조성물은 또한 플루오로실리콘 매크로머가 활성 수소를 포함하도록 관능화하여 제조할 수도 있다.
실시예 95 내지 99
표 15에 제시된 반응 성분과 희석제로서의 t-아밀 알콜 29%(모든 반응성 성분과 희석제를 기준으로 한 함량) 및 PVP 2,500 11%(반응 성분을 기준으로 한 함량)을 사용하여 반응 혼합물을 제조한다. 지시된 함량은 100% 반응성 성분을 기준으로 한다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형에 넣고, 필립스 TL 20W/03T 형광 전구를 사용하여 60℃에서 0.8mW/cm2에서 약 30분 동안 질소하에 조사한다. 당해 금형을 개방하고, 렌즈를 15분에 걸쳐서 95℃에서 탈이온수 내로 이형시킨다. 이어서, 당해 렌즈를 60분 동안 붕산염 완충된 염수 용액 내에 넣고, 122℃에서 30분 동안 오토클레이브시킨다. 생성된 렌즈의 특성을 표 15에 제시하였다.
실시예 번호 95 96 97 98 99
성분
SiGMA 30 30 30 30 30
PVP 0 1 3 6 8
DMA 37 36 34 31 29
MPDMS 22 22 22 22 22
HEMA 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5
Norbloc 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
CGI 819 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
EGDMA 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
특성
DCA(전진) 122(8) 112(6) 66(13) 58(8) 54(3)
헤이즈 18(4) 11(1) 13(1) 14(2) 12(1)
표 15는, PVP를 첨가하면 접촉각이 극적으로 감소함을 보여준다. 1%의 미량으로도 동적 접촉각이 약 10% 감소하고, 3%의 미량으로 동적 접촉각이 약 50% 감소한다. 이러한 개선은 실시예 92 내지 94에서의 중합체와 같은 중합체 기재의 매크로머에 대해 관찰된 바와 일치한다.
실시예 100
mPDMS-OH(실시예 3에서 사용된 것)의 제조
Gelest MCR-E11(모노-(2,3-에폭시프로필)-프로필 에테르 말단 폴리디메틸실록산(분자량 1000) 96g, 메타크릴산 11.6g, 트리에틸아민 0.10g 및 하이드로퀴논 모노메틸 에테르 0.02g을 배합하고, 기포 발생기를 사용하여 140℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반한다. 생성물을 포화 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 생성물 94g을 수득한다. HPLC/MS 분석 결과, 목적하는 구조에 일치한다:
Figure 112009039538292-PAT00017

Claims (12)

  1. (a) 중량 평균 분자량이 100,000달톤 이상이고 폴리아미드, 폴리락톤, 폴리이미드, 폴리락탐, 관능화된 폴리아미드, 관능화된 폴리락톤, 관능화된 폴리이미드, 관능화된 폴리락탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고분자량 친수성 중합체와, 수 평균 분자량이 5,000달톤 미만이고 반응성 성분을 용해시킬 수 있으며 하나 이상의 중합성 그룹을 함유하는 유효량의 상용화 성분을 포함하는 반응 성분들을 혼합하는 단계 및
    (b) 단계(a)의 생성물을 30초 이상의 최소 겔 시간 동안 또는 최소 겔 시간을 초과하는 시간 동안 경화시키는 단계를 포함하는, 습윤성 안과용 기구의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 경화가 방사선 조사에 의해 수행되고, 이를 위한 조건이 30초 이상의 최소 겔 시간을 제공하기에 유효한 개시제 농도 및 경화 강도를 포함하는, 습윤성 안과용 기구의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상용화 성분이 그룹 이동 중합(group transfer polymerization)에 의해 제조된 하이드록실 관능성 매크로머가 아닌, 습윤성 안과용 기구의 제조방법.
  4. 중량 평균 분자량이 100,000달톤 이상이고 폴리아미드, 폴리락톤, 폴리이미드, 폴리락탐, 관능화된 폴리아미드, 관능화된 폴리락톤, 관능화된 폴리이미드, 관 능화된 폴리락탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 고분자량 친수성 중합체와, 수 평균 분자량이 5,000달톤 미만이고 반응성 성분을 용해시킬 수 있으며 하나 이상의 중합성 그룹을 함유하는 상용화 유효량의 하나 이상의 상용화 성분(당해 상용화 성분은 하이드록실 관능성 메타크릴레이트로부터 제조된 스티렌 관능화된 예비중합체가 아니다)을 반응 혼합물에 첨가함을 포함하여, 반응 혼합물로부터 제조된 안과용 기구의 습윤성을 향상시키는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상용화 성분의 상용성 지수(compatibility index)가 0.5g을 초과하는, 반응 혼합물로부터 제조된 안과용 기구의 습윤성을 향상시키는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상용화 성분의 상용성 지수가 1g을 초과하는, 반응 혼합물로부터 제조된 안과용 기구의 습윤성을 향상시키는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상용화 성분이 하나 이상의 실록산 그룹을 포함하는, 반응 혼합물로부터 제조된 안과용 기구의 습윤성을 향상시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상용화 성분이 하이드록실 관능기를 추가로 포함하고 Si:OH의 비가 15:1 미만인, 반응 혼합물로부터 제조된 안과용 기구의 습윤성을 향상시키 는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상용화 성분의 Si:OH의 비가 1:1 내지 10:1인, 반응 혼합물로부터 제조된 안과용 기구의 습윤성을 향상시키는 방법.
  10. 표면처리되지 않은 상태에서 누막 파괴 시간(tear film break up time)이 7초 이상인 실리콘 하이드로겔을 포함하는 안과용 렌즈.
  11. 실록산 함유 단량체, 매크로머 및 반응성 예비중합체, 불소 함유 단량체, 매크로머 및 반응성 예비중합체, 탄소-탄소 삼중결합 함유 단량체, 매크로머 및 반응성 예비중합체, 및 이들의 배합물을 포함하나, 상용화 성분은 제외되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 산소투과성 성분; 수 평균 분자량이 5,000달톤 미만이고 반응성 성분을 용해시킬 수 있으며 하나 이상의 중합성 그룹을 함유하는 하나 이상의 상용화 성분; 및 표면처리되지 않은 상태에서, 착용한지 하루 후의 누막 파괴 시간(tear film break up time)을 7초 이상으로 제공하기에 충분한 양으로 존재하고 중량 평균 분자량이 100,000달톤 이상이고 폴리아미드, 폴리락톤, 폴리이미드, 폴리락탐, 관능화된 폴리아미드, 관능화된 폴리락톤, 관능화된 폴리이미드, 관 능화된 폴리락탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고분자량 친수성 중합체를 포함하는, 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈.
  12. 표면 개질 없이도 표면 침착이 실질적으로 발생하지 않는 실리콘 하이드로겔을 포함하는, 포유류 조직 또는 유체 내에, 또는 조직 또는 유체 상에 사용되도록 고안된 안과용 기구.
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