KR20090008359A - 케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자 - Google Patents

케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자 Download PDF

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KR20090008359A
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Abstract

본 발명은 A, X, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m 및 n이 명세서 및 청구의 범위에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 신규한 다이아제판 유도체 뿐만 아니라 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008079377320-PCT00024
이들 화합물은 CCR-2 수용체, CCR-5 수용체 및/또는 CCR-3 수용체의 길항제이고, 약물로 사용될 수 있다.

Description

케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자{DIAZEPAN DERIVATIVES MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 다이아제판(diazepan) 유도체, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079377320-PCT00001
상기 식에서,
A는 할로겐, 벤질옥시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 C1-6 알킬렌다이옥시에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -N(R1)(R2) 또는 -N+(R1)(R2)(R7)이며;
i) R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알카인일, 하이드록시 C2-6 알킬, C1-6 알콕시 C2-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C7-10 바이사이클로알킬, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, 상기 C3-7 사이클로알킬 및 상기 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬의 사이클로알킬, 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 상기 헤테로사이클릴과 상기 헤테로사이클릴 C1-6 알킬의 헤테로사이클릴은 Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
R1과 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, R1과 R2에 의해 형성된 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나;
R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리중 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 또 다른 고리는 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3과 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카본일, 카복시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-6 알킬이거나; 또는
R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
ii) R1은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알카인일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C7-10 바이사이클로알킬, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬과 상기 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬의 사이클로알킬, 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 상기 헤테로사이클릴과 상기 헤테로사이클릴 C1-6 알킬의 헤테로사이클릴은 Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-6 알킬이며;
R2와 R4는 R2가 부착되어 있는 질소 원자, R4가 부착되어 있는 탄소 원자, 및 존재하는 경우에 상기 질소 원자와 상기 탄소 원자 사이의 C1-2 알킬렌과 함께, C1-6 알킬 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5와 R6는 서로 독립적으로 수소, 불소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R7은 C1-6 알킬이고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
Rd는 하이드록시, 시아노, NRaRb, 할로겐, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시카본일, 아실, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬티오, 페닐, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-3 알킬 및 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐과 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴과 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, NRaRb, 할로겐, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카본일, 아실, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일 및 C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
m+n은 1 내지 5의 정수이다.
또한, 본 발명은 전술한 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간물질, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제를 제조하는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 CCR2 수용체(케모카인 수용체 2/단핵세포 주화성 단백질 1 수용체) 길항제이면서 CCR-5 수용체(케모카인 수용체 5) 및/또는 CCR-3 수용체(케모카인 수용체 3) 길항제이다. 케모카인은 백혈구에 대한 화학주성인자로 기능하는 작은 분비된 전염증성 사이토카인 계열이다. 이들은 염증 신호에 반응하여 백혈구가 혈관상으로부터 주변 조직으로 이동(trafficking)되는 것을 촉진시킨다. 주화성은 수용체(GPCR)에 케모카인이 결합될 때에 Ca-유동 증가, cAMP 생성의 억제, 세포골격의 재배열, 인테그린(integrin) 및 세포 이동 과정의 활성화, 및 부착 단백질 발현의 증가를 비롯한 신호전달 경로(signaling pathway)를 개시시킴으로써 시작된다.
전염증성 케모카인은 죽상경화증, 및 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 및 신장해 및 말초혈관질환에서 특정한 현저 영향을 갖는 허혈성 재관류 손상과 같은 염증 요소를 갖는 다른 중요 질환의 발생에 관련된 것으로 고려된다. 단핵세포 주화성 단백질 1은 단핵세포 및 일부 T-림프구상의 CCR2 수용체를 통해 상기 질환에서의 염증 과정을 매개하는 주요 자극 케모카인일 것으로 고려된다. 또한, MCP-1/CCR2는 대사 증후군이 비만 및 당뇨병 질환의 보다 심각한 단계로 진행되는 것에 관련된 것으로 논의되고 있다. CCR2는 HIV 감염에 결부되어 있으며, 결과적으로 숙주 세포내에 바이러스를 침입시키기 위한 보조 수용체로 작용하는 CCR5와의 이종이합체화(heterodimerization)를 통해 자가면역질환의 과정에 결부된다.
따라서, CCR2는 말초 혈관 질환의 치료, 더욱 구체적으로는 중증하지허혈에 걸린 환자의 치료를 위한 신규한 약물의 표적일 수 있다. 또한, 이러한 적응증에 대한 신규한 CCR2 약물의 개발로부터의 연구 결과 및 경험은 죽상경화증의 치료를 위한 후속적인 개발을 용이하게 할 수 있다. MCP-1/CCR2 경로가 단핵세포/마크로파지 점증에 대해, 또한 내막 과형성 및 죽상경화증 병변의 형성 및 안정성에 대해 필수적임을 보여주는 wt 또는 apoE-/- 또는 LDL-R-/- 배경에서 MCP-1 및 CCR2 ko 마우스의 동물 모델로부터 많은 양의 정보가 있다. 또한, 다양한 보고서가 부상후 인간 및 혈관상에서를 비롯한 다양한 염증 과정에서 MCP-1/CCR2 경로의 관여를 기재하고 있다.
본 발명은 CCR-3 및 CCR-5에서 약간의 길항제 활성을 갖는 CCR2 수용체 길항제인 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 이용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 기재되어 있다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 염소 및 불소가 바람직하다.
"C1-6 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 분지형 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로 더욱 예시된다. C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이 더욱 바람직하다. "C2-6 알킬"이란 용어는 C2-6 알킬이 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 것을 제외하고는 "C1-6 알킬"과 동일한 의미를 갖는다.
"하이드록시 C1-6 알킬"이란 용어는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 하이드록시 기(들)에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
"할로 C1-6 알킬"이란 용어는 하나 이상의 동일하거나 다른 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
"C1-2 알킬렌"이란 용어는 메틸렌, 에틸렌과 같이 1 내지 2개 탄소원자의 선형 포화된 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"C3-7 사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 7개 고리 탄소의 포화 일가 단환 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실을 의미한다.
"C7-10 바이사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나의 고리중 둘 이상의 고리 탄소 원자가 다른 고리의 고리 탄소 원자인 2개 고리를 갖는 7 내지 10개 고리 탄소의 포화 일가 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 바이사이클로[2.2.1] 헵틸을 의미한다.
"C1-6 알콕시"란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, R'가 C1-6 알킬인 R'-O- 기를 의미한다.
"할로 C1-6 알콕시"란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알콕시를 의미한다.
"C1-6 알킬렌다이옥시"란 용어는 -O-C1-6 알킬-O-을 의미한다. 메틸렌다이옥시 또는 1,2-에틸렌다이옥시가 바람직하다.
"C3-6 알켄일"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 6개 탄소원자를 갖고 탄소-탄소 이중결합을 포함하며, 단, 분자 나머지에 대한 C3-6 알켄일의 부착점의 탄소 원자가 탄소-탄소 이중결합에 의해 C3-6 알켄일의 다른 탄소 원자에 결합되지 않은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. C3-6 알켄일의 예는 2-프로펜일이다.
"C3-6-알카인일"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 6개 탄소원자를 갖고 탄소-탄소 삼중결합을 포함하며, 단, 분자 나머지에 대한 C3-6 알카인일의 부착점의 탄소원자가 탄소-탄소 삼중결합에 의해 C3-6 알카인일의 다른 탄소 원자에 결합되지 않은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. C3-6 알카인일의 예는 2-프로파인일이다.
"아실"이란 용어는 R이 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬인 R-C(O)-을 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 3개 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인 4 내지 9개 고리 원자의 비-방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 3개 고리 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 10개 고리 원자의 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다.
"이환 라디칼"이란 용어는 하나의 고리중 둘 이상의 고리 원자가 다른 고리의 고리 탄소 원자인 2개 고리를 갖는 라디칼을 의미한다.
"C1-6 알킬설폰일", "C1-6 알킬설핀일" 및 "C1-6 알킬티오"란 용어는 C1-6 알킬-SO2-, C1-6 알킬-SO- 및 C1-6 알킬-S-을 각각 의미한다.
상기에 정의가 주어져 있는 화합물 기에 대해 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 것이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리적으로 양립가능한 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산을 갖는 화학식 I의 화합물의 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 염을 지칭한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"란 후속적으로 기재되는 현상 또는 상황이 일어날 수 있으나 일어나지 않아도 되고, 상기 기재내용이 상기 현상 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예컨대, "알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 아릴기"는 알킬이 존재할 수 있으나 존재하지 않아도 되며 상기 기재내용이 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환되는 경우 및 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 또는 달리 비바람직하지 않으며 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의사의 이용 뿐만 아니라 인간의 약학적 이용에 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 이용될 때 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 또는 하나보다 많은 상기 부형제 둘다를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 특성 또는 순서 또는 원자의 공간 배열이 다른 화합물이 "이성체"라고 명명된다. 원자의 공간 배열이 다른 이성체가 "입체이성체"라고 명명된다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성체는 "부분입체 이성체"라고 명명되고, 서로 포개어지지 않는 거울상 이미지인 입체 이성체는 "거울상 이성체"라고 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예컨대 탄소원자가 4개의 다른 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 비대칭 중심의 절대 배치형태(absolute configuration)를 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 법칙에 의해, 또는 분자가 편광판을 회전시키고 우회전성 또는 좌회전성(즉, (+) 또는 (-)-이성체 각각)으로 지칭되는 방식으로 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물이 "라세미 혼합물"로 불리워진다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별적인 거울상 이성체 및 그의 라세미체 또는 비라세미체 혼합물 둘다 뿐만 아니라 개별적인 에피머(epimer) 및 그의 혼합물을 포함하고자 한다. 입체화학 결정 및 입체이성체 분리의 방법이 당업계에 널리 알려져 있다(문헌[응용 유기 화학(Advanced Organic Chemistry) 제4장, 제4판, 제이. 마아치(J. March), 존 윌리 앤드 손즈(John Wiley and Sons), 뉴욕, 1992] 참고).
본 발명의 최광의의 정의가 앞서 기재되어 있으나, 화학식 I의 일부 화합물이 바람직하다.
i) 본 발명의 바람직한 화합물은 A가 할로겐, 벤질옥시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A가 C1-6 알킬렌다이옥시에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직하게, A는 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다. 더 더욱 바람직하게, A는 3,4 또는 3,5 위치에서 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다.
ii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 X가 -N(R1)(R2)인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게, R1과 R2중 하나 이상은 수소가 아니다. R1은 바람직하게는 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시 C2-6 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C1-6 알킬, 특히 수소이고, R2는 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, C7-10 바이사이클로알킬, 하이드록시 C2-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 C2-6 알킬, 특히 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴과 상기 헤테로사이클릴 C1-6 알킬의 사이클로알킬과 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, 하이드록시, 헤테로아릴 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. X가 -N(R1)(R2)일 때, m+n은 바람직하게는 1 또는 2의 정수, 특히 1이고/이거나, R3, R4, R5 및 R6은 바람직하게는 수소이다.
상기 ii) 군에서, 바람직하게 A는 할로겐, 벤질옥시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A는 C1-6 알킬렌다이옥시에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게, A는 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다. 더 더욱 바람직하게, A는 3,4 또는 3,5 위치에서 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다.
iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 X가 -N(R1)(R2)인 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1과 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, R1과 R2에 의해 형성된 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나;
R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 또 다른 고리는 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 바람직하게는 질소 원자 이외에 하나보다 많은 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5 또는 6 고리 원자의 일환 라디칼, 예컨대 피페리딜, 피롤리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 바람직하게는 피페리딜 또는 피롤리딘일이다.
더욱 바람직하게, R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하이드록시, 페닐 및 하이드록시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나;
R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 5 또는 6원 일환 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된다.
상기 iii) 군에서, m+n은 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다.
또한, 상기 iii) 군에서, 바람직하게 A는 할로겐, 벤질옥시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A는 C1-6 알킬렌다이옥시에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게, A는 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다. 더 더욱 바람직하게, A는 3,4 또는 3,5 위치에서 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다.
iv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기인 화학식 I의 화합물이다:
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온,
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온,
1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온,
8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온,
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
(+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온,
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온,
(S)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온,
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온,
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
(cis)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
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1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온, 또는
1-[(E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 예컨대, 하기에 기재된 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건이 당업계의 숙련자들에게 알려져 있다. 출발물질은 시중에서 구입가능하거나 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008079377320-PCT00002
반응식 1에서, PG는 BOC(3급-부틸옥시 카본일), Z(벤질옥시 카본일)과 같은 보호기를 의미한다. Y1은 브롬화물, 요오드화물, 메실레이트 또는 트라이플레이트를 의미하고, A, X, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 반응식 1에 기재된 동일한 반응은 앞서 정의된 바와 같이 R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13에 의해 치환된 화합물(1)에 의해 실시될 수 있다.
반응식 1의 보호된 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)은 시중에서 구입가능하거나 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다(예컨대, [딕커 만, 에스. 씨(Dickerman, S. C.), 린드월, 에이치. 지(Lindwall, H. G.), 피페리돈 화학 I. 5-호모피페라진온의 합성. 유기화학저널(Piperidone chemistry. I. Synthesis of 5-homopiperazinones. Journal of Organic Chemistry)(1949), 14, 530-6] 참고). R5, R6은 저온에서의 탈양자화에 의해 적합하게 보호된 5-옥소-[1,4]다이아제판에 도입될 수 있고, 알킬화 또는 불화, 이어서 제 2 탈양자화 및 알킬화 또는 불화될 수 있거나, 또는 상응하는 피페라진온으로부터 합성될 수도 있다(예컨대, 문헌[조합 골격-다이아제핀온 및 호모피페라진의 설계 및 합성(Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine), 선, 충-밍(Sun, Chung-Ming), 국립동화대학 화학부, 대만 화롄, 약물 설계 및 발견의 보고서(Letters in Drug Design & Discovery)(2005), 2(1), 48-50] 참고). Y1 활성화된 기초 단위(building block)(2)는 시중에서 구입가능하거나 또는 하기에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 상응하는 비활성화된 전구체 아민은 당업계에 알려진 방법에 의해 산으로부터 아마이드를 거쳐 환원, 이어서 선택적으로는 4차화에 의해 합성될 수 있다. 상응하는 산은 시중에서 구입가능하거나 또는 ε-하이드록시 산으로부터 R3, 이어서 R4 알킬화를 거쳐, 이어서 선택적으로는 [CH2]m-1 연장(elongation)에 의해 합성될 수 있다. 이어서, 아민을 위한 Y1은 Y1에 대한 ε-하이드록시 기를 활성화(Y1=Cl, 예컨대, 0℃ 내지 50℃ THF중에서 알코올과 티온일 클로라이드의 반응은 상응하는 염화물을 제공한다)시켜 도입될 수 있다. 0℃ 내지 실온에서 염기로서 예컨대 NaH에 의한 DMF와 같은 용매중 보호된 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)의 탈양자화, 이어서 0℃ 내지 75℃, 바람직하게는 50℃에서 기초 단위(2)와의 반응은 보호된 중간물질(3)을 제공한다(a 단계). 탈보호(예컨대, BOC 보호된 화합물(3)의 경우, 용매로서 다이옥세인, CH2Cl2 및 메탄올중 HCl을 사용함)하여 염화수소 염으로 중간물질(4)을 제공하고(b 단계), 이는 모든 가능한 산(5)과 커플링 반응하여서 최종 화합물(I)을 제공한다(c 단계). 산(5)은 예컨대 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF에 의해 신남산 클로라이드로 활성화될 수 있으며, 이어서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아민(4)과 반응하거나, 또는 CDI 활성화, DCC, HATU 커플링 반응이 가능한 대안이다. 산(5)은 상응하는 알데하이드로부터 또는 상응하는 알코올로부터 산화 및 후속적인 위티그(Wittig) 반응 또는 후속적인 말론에이트와의 크뇌베나겔(knoevenagel) 반응을 거쳐 합성될 수 있다. X가 -N(R1)(R2)인 화합물(I)은 하기에 도시된 반응식 5에 기재된 바와 같이 메탄올과 같은 용매중에서 R3가 할로겐화물인 X=-N+(R1)(R2)(R3)로 선택적으로 전환될 수 있다.
Figure 112008079377320-PCT00003
반응식 2에서, Y1은 브롬화물, 요오드화물, 메실레이트 또는 트라이플레이트를 의미하고, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 반응식 2에 기재된 동일한 반응은 앞서 정의된 바와 같이 R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13에 의해 치환된 화합물(1)에 의해 실시될 수 있다.
반응식 2의 유리 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)은 시중에서 구입가능하다. R5, R6은 저온에서의 탈양자화 및 알킬화 또는 불화, 이어서 제 2 탈양자화 및 알킬화 또는 불화에 의해 적합한 보호된 5-옥소-[1,4]다이아제피인에 도입될 수 있거나, 또는 상응하는 피페라진온으로부터 합성될 수도 있다(예컨대, 문헌[조합 골격-다이아제핀온 및 호모피페라진의 설계 및 합성, 선, 충-밍, 국립동화대학 화학부, 대만 화롄, 약물 설계 및 발견의 보고서(2005), 2(1), 48-50] 참고). 산(2)은 상응하는 알코올 또는 알데하이드(알코올의 경우, 산화에 의해)로부터 후속적으로 위티그 반응에 의해 합성될 수 있다. 이어서, 산(2)은 예컨대, 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF에 의해 신남산 클로라이드로 활성화될 수 있고, 이어서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)과 반응하거나, 택일적으로 산(2)의 CDI 활성화, 또는 DCC 또는 HATU 커플링 반응이 중간물질(3)을 제공하기 위해 가능하다(a 단계). Y1 활성화된 웨인렙(Weinreb) 기초 단위(4a 또는 8a)는 0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중 EDCI 및 HOBT와 함께 N,O-다이메틸-하이드록시-아민-하이드로 클로라이드에 의해 처리함으로써 상응하는 산으로부터 합성된다. 산은 시중에서 구입가능하거나 또는 ε-하이드록시 산으로부터 R3, R4 알킬화, 이어서 선택적으로는 [CH2]m-1 연장 및 Y1에 대한 하이드록시 기의 활성화에 의해 합성될 수 있다. 연장 반응은 또한 알데하이드를 생성시킬 수 있으며, 이는 아세탈(4b)로 변환될 수 있다. Y1 활성화된 아세탈이 또한 시중에서 구입가능하다. 0℃ 내지 실온, 이어서 50℃ 내지 75℃에서 염기로 예컨대, NaH를 사용하는 THF와 같은 용매중 화합물(4a, 4b 또는 8a, 8b)의 존재하에 5-옥소-[1,4]다이아제판(3)의 탈양자화는 중간물질(5a, 5b 또는 9a, 9b) 각각을 제공한다(b 또는 e 단계). 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드(4a)의 경우에, NaH의 제 1 단량은 상응하는 아크릴아마이드를 형성하고, 이는 최종 아마이드(5a)에 NaH를 부가적으로 첨가한 후에 반응한다. 바람직하게는 THF중 LAH-용액은 아마이드(5a 또는 9a)의 냉각된(바람직하게는 -30℃) 현탁액에 첨가된다. 5 내지 15분후에, 반응물을 냉각시키고(-78℃), 아세톤 및 아세트산에 의해 반응 중지시켜서 알데하이드(6 또는 10)를 제공한다. 알데하이드(6 및 10)는 또한 아세탈-보호된 화합물(5b 또는 9b)로부터 톨루엔 물의 혼합물중에서 예컨대 포름산에 의해 절단한 후에 수득된다(c 또는 f 단계). 실온에서 약간 과량의 아세트산 및 NaHB(OAc)3를 사용하는 CH2Cl2중 R1R2NH에 의한 환원성 아민화는 최종 화합물(I)을 제공한다(d 또는 g 단계).
X가 -N(R1)(R2)인 화합물(I)은 하기에 도시된 반응식 5에 기재된 바와 같이 메탄올과 같은 용매중에서 R3가 할로겐화물인 X=-N+(R1)(R2)(R3)로 선택적으로 전환될 수 있다.
Figure 112008079377320-PCT00004
반응식 3에서, Y1은 브롬화물, 요오드화물, 메실레이트 또는 트라이플레이트를 의미하고, Y1은 추가적으로 토실레이트일 수 있고, Y2는 염화물 또는 에스테르이거나 또는 m이 1일 때, R3은 Y2와 함께 에폭시 기 또는 -O-C(CH3)2-O- 기를 형성하고, Y2는 추가적으로 브롬화물 또는 요오드화물일 수 있으며, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 반응식 3에 기재된 동일한 반응은 앞서 정의된 바와 같이 R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13에 의해 치환된 화합물(1)에 의해 실시될 수 있다.
반응식 3의 아실화된 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)(반응식 2에 기재된 화합물(3)에 상응함)은 2가지 방법에 의해 최종 화합물(I)로 반응할 수 있다. 어느 경우에든지 직접적으로, 기초 단위(1)는 예컨대 0℃ 내지 65℃에서 DMA 또는 THF중 NaH 또는 포타슘 3급-부틸레이트에 의해 탈양자화되고, 이어서 활성화 아민(2)과 반응한다(a 단계). 탈양자화는 포타슘 3급-부틸레이트를 사용하여 실시될 수 있고, THF는 용매로 사용될 수도 있다. 아민(2)은 시중에서 구입가능하거나 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 아민은 당업계에 알려진 방법에 의해 산으로부터 아마이드를 거쳐 상응하는 아민(2)으로 환원되고, 이어서 선택적으로 4차화되어 합성될 수 있다. 상응하는 산은 시중에서 구입가능하거나, 또는 적절하게 보호된 ε-하이드록시 산으로부터 R3, 이어서 R4 알킬화, 이어서 선택적으로는 [CH2]m-1 연장 또는 R3 변형(예컨대, 에스테르를 알코올로 환원시키고 ε-하이드록시 기에 직교로 있는 알코올을 보호하거나 또는 알코올을 알킬화시킴) 및 Y1에 대한 탈보호된 ε-하이드록시 기의 활성화(Y1=Cl, 예컨대, 0 내지 50℃ THF중 알코올과 티온일 클로라이드의 반응은 상응하는 염화물을 제공하고, 이어서 선택적으로 핀켈스타인(Finkelstein) 반응에 의해 상응하는 Y1=Br 또는 Y1=I인 화합물이 됨)에 의해 합성될 수 있다. 또한, Y2가 Y1보다 반응성일 때(예컨대, Y2=Y1이지만, 상응하는 아민(6)에 의한 입체 억제에 의해 우선적인 반응성을 가짐), 아민(2)은 기초 단위(3) 로부터 합성될 수 있다. 또 다른 가능성은 Y1과 Y2가 반응식 3에 기재된 바와 같은 기인 경우에 기초 단위(3)와 탈양자화된 아실화 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)을 반응시켜서 중간물질(4)을 제공하는 것이다(b 단계). 기초 단위(3)는 시중에서 구입가능하거나, 또는 ε-하이드록시 산으로부터 R3, 이어서 R4 알킬화, 이어서 선택적으로는 [CH2]m-1 연장, 선택적으로는, Y1보다 낮은 반응성을 갖는 기인 Y2의 도입에 의해 합성될 수 있다. Y1에 대한 ε-하이드록시 기의 변환은 화합물(3)을 제공한다. Y2가 염화물인 경우, 보다 우수한 이탈기가 핀켈스타인 반응(95℃에서 2-부탄온중 NaI)을 통해 합성되어서 화합물(5)을 제공해야 한다(c 단계). Y2가 에스테르인 경우, 수소화붕소나트륨 환원은 알코올을 제공하고, 이는 염화물(CH2Cl2중 메테인설폰일 클로라이드/Et3N)로 이동되어 화합물(5)(Y2=Cl)을 제공한다(c 단계). 염화물은 핀켈스타인 조건하에서 선택적으로 요오드화물(5)(Y2=I)로 변환될 수 있다. NaI(Y2=Cl인 경우) 또는 선택적으로는 DMF 또는 DMA중 Et3N의 존재하에 화합물(5)과 선택적으로 과량인 아민(6)의 반응은 최종 화합물(I)을 제공한다(d 단계).
m이 1인 경우, Y2와 함께 R3은 에폭시 기를 형성하고, Y1이 Br 또는 I인 기초 단위(3)는 전술한 바와 같이 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)과 반응하여서 상응하는 에 폭사이드(5)(R3와 Y2는 에폭시 기를 형성하고, m은 1이다)를 제공하는 에폭사이드이다. 실온 내지 80℃에서 DMF 또는 DMA중 Cs2CO3 또는 에탄올중 아민(6)과의 반응은 최종 화합물(I)을 제공하고, 이는 선택적으로 키랄 컬럼상에서 거울상이성체로 분리될 수 있다. 에폭사이드(3)는 시중에서 구입가능하거나, 또는 상응하는 알켄으로부터 예컨대 다이클로로메테인중 m-클로로퍼벤조산에 의해 합성될 수 있다. 키랄 합성을 위해, 상응하는 시중에서 구입가능하거나 또는 합성된 키랄 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥살레인(3)(-R3-Y2-는 -0-C(Me)2-O-이다)이 사용된다. 아세탈(4)(R3와 Y2는 -0-C(Me)2-O-를 형성한다)이 절단되고(환류하에 메탄올중 도웩스(Dowex) H+), 모노 메실레이트화되며(4, R3=OH, Y2=OMes), 동일 반응계에서 환형화되어 에폭사이드(5)(R3와 Y2는 에폭시 기를 형성하고, m은 1이다; 예컨대, 메실클로라이드 및 과량의 콜리딘, 이어서 0℃에서 DMA중 NaH를 첨가함)를 제공할 수 있다. 이어서, 에폭사이드(5)는 에탄올중 아민(6) 또는 DMF 또는 DMA중 Cs2CO3와 0℃ 내지 80℃에서 반응하여서 최종 화합물(I)을 제공한다. 화합물(I)은 THF/에탄올중 LiOH를 사용하는 가수분해에 의해 화합물(I)(예컨대, R3=COO-Li+)로 또는 EtOH중 NaBH4 또는 THF중 NaBH4를 사용하는 환원에 의해 화합물(I)(예컨대, R3=CH2OH)로 추가로 변형될 수 있 다(예컨대, R3=COOC1-6 알킬). 아민 HNR1R2(6)은 시중에서 구입가능하거나 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. Rd-치환은 적절한 보호된 아민 NR1R2에 대해 도입되거나 조작될 수 있다. 하이드록시 기는 케톤으로부터 합성될 수 있고, 둘다 모노 또는 다이-할로겐화물로 변환될 수 있다. 보호된 NR1R2중 케톤 기는 3차 알코올을 제공하도록 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 페닐, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-3 알킬 및 헤테로사이클릴의 금속 시약과 반응할 수 있다. 3차 알코올은 선택적으로 제거될 수 있고, 이중 결합은 수소화되어서 상응하는 치환된 보호된 NR1R2을 제공할 수 있다. 택일적으로, 보호된 NR1R2중 케톤 기는 엑소메틸렌으로의 위티그 반응 및 알릴 알코올을 제공하기 위해 적합한 시약, 예컨대 SeO2을 사용하는 후속적인 알릴 산화인 2 단계 순서를 거쳐 알릴 알코올로 전환될 수 있다([유기화학저널, 2001, 66, 2487]에 기재된 바와 같음). 이어서, 생성된 알릴 알코올은 사이클로프로페인화되어서(예컨대, Et2Zn/CH2ClI을 사용함) 사이클로프로페인화 유도체를 제공할 수 있고, 이는 또한 촉매적으로 환원되어서(예컨대, Pt2O 및 수소) 겜(gem)-다이메틸 피페리딘을 제공할 수 있다. 택일적으로, 사이클로프로필은 보호된 NR1R2중 케톤 기의 알파-위치를 적절한 염기, 예컨대 tBuOK를 사용하는 탈양자화에 의해 이중 알킬화하고, 문헌[Tet. Lett. 1984. 25, 5501]에 기재된 바와 같이 이중 친핵체와 반응시켜서 직접 도입될 수 있다. 예컨대, NaBH4를 사용하는 케톤의 후속적인 환원은 알코올 유도체를 제공한다. 부가적으로, 스피로환형 유도체는 문헌[유기화학저널, 1996, 61, 22, 7650-7651; 및 의화학저널, 1995, 38, 3772-3779]에 기재된 바와 같이 NR1R2를 함유하는 상기 적절하게 보호된 케톤으로부터 제조될 수 있다. C1-6 알킬, 페닐, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-3 알킬 및 헤테로사이클릴상의 치환은 하기에서 검토되는 바와 같이 추가로 조작될 수 있다. 시아노 기는 아마이드로부터 합성될 수 있다. NRaRb- 치환기중 RaRb는 직교 보호(orthogonal protection) 방법을 통해 도입될 수 있다. C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 아실은 케톤 또는 에스테르의 엔올레이트 알킬화, 이어서 선택적으로는 케톤의 상응하는 메틸렌 기로의 환원을 통해 도입될 수 있다. C(O)NRaRb 기는 산과 아민 HNRaRb으로부터 합성되고, -NRa-C(O)-Rb은 아민과 산 HOOC-Rb로부터 합성되며, -NRa-C(O)-ORb은 아민과 클로로-포름에이트 Cl-C(O)-ORb로부터 합성되고, -NRa-C(O)-NRb는 아민과 이소시안에이트 OCN-Rb(Rb가 이탈기를 갖는 경우에 WO 2005/101989(A2)호에 기재된 바와 같이 환형 요소를 발생시키기 위해 사용될 수 있다)로부터 합성되며, -NRa-SO2-Rb는 아민과 설폰일 클로라이드 ClSO2-Rb로부터 합성되고, -NRa-SO2-NRbRc는 0℃ 내지 65℃에서 RbRcNH 및 염화설퍼릴에 의해 아세토니트릴중에서 합성될 수 있는 설파모일 클로라이드 및 아민으로부터 합성된다. Ra가 알킬 측쇄인 경우, 이 기는 0℃ 내지 실온에서 DMF중 NaH, Ra 할로겐화물을 사용하여 도입될 수 있다. Rd-치환은 하이드록시 기를 갖는 적절한 보호된 아민 NR1R2에 대해 도입되거나 변환될 수도 있다: 하이드록시 기 및 이소시안에이트 OCN-Rb는 -OC(O)NRaRb를 제공하고, 하이드록시 기 및 클로로-포름에이트 Cl-C(O)-ORb는 -OC(O)ORb를 제공하며, 하이드록시 기는 알킬화될 수 있다. 하이드록시 기는 메실레이트화되고 C1-6 알킬티올과 반응할 수 있고, 이는 C1-6 알킬설폰일- 또는 C1-6 알킬설핀일-치환기로 선택적으로 산화될 수 있다. NR1R2중 메실레이트는 또한 염기의 존재하에 아민 HNRaRb, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 NH와 반응할 수도 있다. 택일적으로, Rd-치환은 또한 에스테르 기를 함유하는 적절한 보호된 아민 NR1R2에 도입되거나 변환될 수 있고, EtOH중에서 환류 온도로 하이드라진과 반응시킬 때 상응하는 하이드라자이드를 제공하고, 이는 이어서 알콕시아미딘과 축합하여서 1,2,4-트라이아졸로일 유도체를 제공할 수 있다. 에스테르는 또한 염기로 예컨대 NaH를 사용하여 THF중에서 N-하이드록시-아미딘과 반응하여 [1,2,4]옥사다이아졸을 제공할 수도 있다. 산은 하이드라자이드와 반응하여 다이아실화된 하이드라자이드를 제공할 수 있고, 이는 아세토니트릴중 포스포록시 클로라이드에 의해 [1,3,4]옥사다이아졸로 환형화될 수 있다. 니트릴은 상응하는 N-하이드록시-아미딘으로 변환될 수 있고, 이어서 [1,2,4]옥사다이아졸로 변환될 수 있다. 추가로, 적절히 보호된 아민 NR1R2 유도체는 상응하는 피리딘 유도체로부터 WO 2004/094371(A2)호에 기재된 바와 같이 촉매적 수소화 조건, 예컨대 Pt2O 또는 Pd/C 및 수소하에서 피페리딘으로 환원시킴으로써 또는 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4에 의해 (적절한 알킬화제, 예컨대 벤질 브로마이드에 의해 피리딘을 알킬화시켜서 제조된) 상응하는 피리디늄 화합물을 부분 환원시켜서 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 올레핀은 예컨대, 보레인에 의해 하이드로보레이트화될 수 있고, 이어서 후속적인 산화 후처리에 의해 문헌[Tet. Lett. 2000, 41, 5817]에 기재된 바와 같이 입체특이적으로(stereospecifically) 하이드록시 기를 도입할 수 있다. 또한, 피페리딘은 WO 01/00577A2호에 기재된 바와 같이 벤질아민의 축합을 거쳐 포름알데하이드 및 필요한 케톤을 사용하여 제조될 수 있다. 생성된 케토피페리딘은 전술한 바와 같이 추가로 유도될 수 있다.
Figure 112008079377320-PCT00005
X가 -N(R1)(R2)인 화합물(I)은 하기에 도시된 반응식 5에 기재된 바와 같이 메탄올과 같은 용매중에서 R3가 할로겐화물인 X=-N+(R1)(R2)(R3)로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 4에서, PG는 BOC(3급-부틸옥시 카본일), Z(벤질옥시 카본일)과 같은 보호기를 의미한다. X는 Cl이고, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 반응식 4에 기재된 동일한 반응이 상기 정의된 바와 같이 R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13에 의해 치환된 화합물(1)을 사용하여 실시될 수 있다.
R2와 R4가 연결되어 헤테로사이클릴을 형성하는 5-옥소-[1,4]다이아제판(I)을 제조하기 위한 택일적인 방법은 적절히 보호된 에틸렌 다이아민(1)(예: 3급-부틸 카본일)으로부터 출발하고, 표준 조건(CH2Cl2, AcOH, NaBH(OAc)3)하에서 2 유형 의 알데하이드에 의한 환원성 아민화 후에 아민(3)을 발생시킨다(반응식 4에서 a 단계). n이 0인 경우, 케톤(2)(예: 벤질피페리돈)은 전술한 바와 같이 환원적으로 아민화될 수 있거나 또는 중간물질 이민은 메탈로-R3로 처리되어서 R3을 도입할 수 있다. 상기 아민(3)과 아크릴로일 클로라이드 유도체(4)의 커플링 반응(쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건)은 아크릴아마이드 유도체(5)를 제공하고(b 단계), 이어서 극성 용매중 염기, 예컨대 DMF중 tBuOK에 의해 처리하여서 다이아제판(6)으로 환형화될 수 있다(c 단계). R6을 도입하기 위해, 화합물(6)(R6=H)이 저온에서 탈양자화된 후에 알킬화 또는 불화되어서 상응하는 화합물(6)을 제공할 수 있다. 이어서, 이는 전술한 바와 같이 처리하여서(예: 반응식 1, 화합물(3)에서 화합물(I)로) 목적하는 최종 화합물(I)을 제공할 수 있다(e 및 f 단계).
이 반응 순서는 아민(2)과 함께 이용될 수도 있으며, 여기에서 R4와 R2는 헤테로사이클릴 고리를 형성하지 않는다.
X가 -N(R1)(R2)인 화합물(I)은 하기에 도시된 반응식 5에 기재된 바와 같이 메탄올과 같은 용매중에서 R3가 할로겐화물인 X=-N+(R1)(R2)(R3)로 선택적으로 전환될 수 있다.
Figure 112008079377320-PCT00006
반응식 5에서, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 반응식 5에 기재된 동일한 반응이 상기 정의된 바와 같이 R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13에 의해 치환된 화합물(1)을 사용하여 실시될 수 있다.
Figure 112008079377320-PCT00007
반응식 6에서, Y1은 브롬화물, 요오드화물, 메실레이트, 토실레이트 또는 트라이플레이트이고, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
R3가 COOC1-6 알킬이고 m이 1인 경우에, 기초 단위(2)는, 0℃ 내지 실온에서 DMF 또는 DMA중 NaH의 존재하에 5-옥소-[1,4]다이아제판(1)과 반응하여서 중간물질(3)을 제공하는 아크릴레이트일 수 있다. 실온에서 Cs2CO3와 함께 아세토니트릴중 아민(4)과의 반응은 최종 화합물(I)을 제공하고, 이는 선택적으로 키랄 컬럼에서 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 아민(4)은 시중에서 구입가능하거나 또는 전술한 바와 같이 합성될 수 있다. R4는 탈양자화 및 R4-할로겐화물에 의한 알킬화를 거쳐 저온에서 도입될 수 있다. 화합물(I)은 THF/에탄올중 LiOH에 의해 화합물(I)(예: R3=COO-Li+)로 가수분해되거나 EtOH중 NaBH4 또는 THF중 LiBH4에 의해 화합물(I)(예: R3=CH2OH)로 환원됨으로써 추가로 변형될 수 있다(예: R3=COOC1-6 알킬).
화학식 1의 [1,4]-다이아제판-5-온 중간물질은 반응식 7에 예시된 바와 같이 화학식 2의 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 합성될 수 있다. 화학식 2의 화합물은 시중에서 구입가능하거나 또는 당업계에 기재된 방법(예컨대, 문헌[Heterocycles 1987, 26, 2165])에 따라 합성될 수 있다. 화합물(2)의 슈미트(Schmidt) 재배열 또는 벡크만(Beckmann) 재배열[유기화학저널. 1949, 14, 530]은 1-벤질-[1,4]-다이아제판-5-온(3)을 생성시킨다. 비대칭적으로 치환된 피페리딘-4-온(2)의 경우에 재배열 반응은 구조이성체(regioisomeric) 생성물의 혼합물을 생성시킬 수 있고, 이는 예컨대 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 최종적으로, 화합물(1)은 화합물(3)로부터 활성탄위 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 1 내지 10바아의 압력, 바람직하게는 실온에서 수소화를 거쳐 수득된다.
Figure 112008079377320-PCT00008
반응식 7에서, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1의 [1,4]-다이아제판-5-온은 또한 N-(벤질옥시카본일)-β-아미노산 에스테르(2)(Ra=메틸 또는 에틸)로부터 반응식 8에 기재된 바와 같이 합성될 수도 있다. 화학식 2의 화합물은 시중에서 구입가능하거나 또는 문헌 방법(예컨대, 문헌[Tetrahedron 2005, 61, 8372])에 따라 합성될 수 있다. 0℃ 내지 60℃의 온도에서 2,2-다이메틸프로판-1-올 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매중에서 염기, 예컨대 포타슘 3급-부틸레이트 또는 수소화나트륨의 존재하에 화합물(2)과 적절히 치환된 2,2-다이옥소[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 3급-부틸 에스테르(3)의 반응[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1207]은 중간물질(4)을 생성시킨다. Boc 보호기의 절단(예컨대, 1,4-다이옥세인중 염화수소 또는 다이클로로메테인중 트라이플루오로아세트산에 의함), 이어서 분자내 폐환(0℃ 내지 용매 비점 사이의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에)은 [1,4]-다이아제판-5-온-1-카복시산 벤질 에스테르(5)를 제공한다. 화합물(5)의 벤질 카밤에이트 기는 활성탄위 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 1 내지 10 바아의 압력, 바람직하게는 실온에서 수소화에 의해 제거되어 화합물(1)을 생성시킨다.
Figure 112008079377320-PCT00009
반응식 8에서, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1의 [1,4]-다이아제판-5-온은 Boc-보호된 1,2-다이아미노에테인 유도체(2)로부터 반응식 9에 기재된 바와 같이 합성될 수도 있다. N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 포타슘 3급-부틸레이트의 존재하에 화합물(2)과 2-프로펜산 에스테르 유도체(3)(Ra=메틸 또는 에틸)의 반응은 [1,4]-다이아제판-5-온-1-3급-부틸 에스테르(4)를 생성시킨다. 치환기(R6)는 반응식 1에 기재된 바와 같이 도입되어서 화합물(5)을 생성시킨다. 최종적으로, 화합물(5)중 3급-부틸 카밤에이트 잔기를 절단(예컨대, 1,4-다이옥세인중 염화수소 또는 다이클로로메테인중 트라이플루오로아세트산에 의함)하여 화합물(1)을 발생시킨다.
Figure 112008079377320-PCT00010
반응식 8에서, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성체, 예컨대 라세미체와 같은 거울상 이성체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성체, 부분입체 이성체의 혼합물, 부분입체 이성체의 라세미체, 또는 부분입체 이성체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예컨대, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액에 의한 크로마토그래피)에 의한 라세미체의 분해(resolution)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 전부 포함한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CCR-3 및 CCR-5에서도 약간의 길항제 활성을 갖는 CCR-2 수용체 길항제이다. 이들 화합물은 CCR-2 자극을 봉쇄하여서 결과적으로 다양한 백혈구 개체군의 이동을 방지한다. 따라서, 이들은 말초동맥 폐색성 질환, 중증하지허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병(Crohns' disease), 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 천식과 같은 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.
염증성 질환, 특히 말초동맥 폐색성 질환 또는 죽상혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 치료적 활성 물질로, 특히 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로, 구체적으로는 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증, 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 알레르기, 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방, 구체적으로는 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증, 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는데 있어서 전술한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간 물질 뿐만 아니라 상기 중간 물질을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 CCR-2 수용체 길항 활성은 하기 어세이에 의해 증명될 수 있다.
수용체 결합 어세이
결합 어세이는 인간 CCR2B를 안정하게 과발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린(Euroscreen))로부터의 막을 사용하여 실시하였다.
10mM 트리스 pH 7.4, 1mM EDTA, 0.05mM 벤즈아미딘, 루펩틴 6mg/ℓ중에 세포를 균질화시키고 1000g에서 파편(debris)을 분리시킴으로써 막을 준비하였다. 이어서, 상기 막을 50mM 트리스 pH 7.4, MgCl2 10mM, EGTA 1mM, 글리세롤 10%, 벤즈아미딘 0.05mM, 루펩틴 6mg/ℓ중에서 100000g로 단리시켰다.
결합을 위해, CCR2 길항제 화합물을 100pM 125I-MCP-1(퍼킨엘머(PerkinElmer), 2200Ci/mmol)와 함께 50mM 헤페스(HEPES) pH 7.2, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.01% NaN3중 다양한 농도로 약 5fMol CCR2 막에 첨가하고, 실온에서 1시간동안 배양하였다. 비특이적인 대조군(unspecific control)을 위해, 57.7nM MCP-1(R&D 시스템즈 또는 로슈(Roche)에서 제조됨)를 첨가하였다. GF/B(유리 섬유 필터; 퍼킨엘머) 플레이트를 통해 막을 수거하고, 0.3% 폴리에틸렌이민, 0.2% BSA로 평형화시키고, 공기 건조시키고, 상판계수기(topcounter)(NTX 팩커드(Packard))에서 계수하여서 결합을 결정하였다. 특이적인 결합은 전체 결합에서 비특이적인 결합을 차감하는 것으로 정의되었으며, 전형적으로 전체 결합의 약 90 내지 95%를 나타낸다. 길항제 활성은 특이적인 결합의 50% 억제(IC50)에 필요한 억제제 농도로 표시된다.
칼슘 이동(calcium mobilization) 어세이
인간 케모카인 수용체 2 아이소형(isoform) B를 안정하게 과발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린)를 5% FBS, 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 400㎍/ml G418 및 5㎍/ml 푸로마이신으로 보충된 뉴트리언트 햄스(Nutrient Hams) F12 배지에서 배양하였다.
어세이를 위해, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 384-웰 흑색 투명 편평 바닥 폴리스티렌 플레이트(코스타(Costar))에서 밤새 증식시켰다. DMEM, 20mM 헤페스, 2.5mM 프로베네시드(probenecid), 0.1% BSA(DMEM 어세이 완충액)으로 세척한 후에, 세포를 2시간동안 30℃에서 동일한 DMEM 어세이 완충액중 4μM 플루오(Fluo)-4와 함께 로딩하였다. 과량의 염료를 제거하고, 세포를 DMEM 어세이 완충액으로 세척하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 DMEM 어세이 완충액/0.5% DMSO를 이용하여 384-웰 화합물 플레이트를 준비하였다. 일반적으로 화합물은 작용제 및 길항제 활성에 대해 시험되었다.
시험 화합물을 어세이 플레이트에 첨가하고, FLIPR(488nm 여기; 510 내지 570nm 방출; 작용제 활성을 몰리큘라 디바이스이즈(Molecular Devices))에 의해 80초동안 형광으로 관측하였다. 30℃에서 배양한지 20 내지 30분후에, 20nM MCP- 1(R&D; 로슈)을 첨가하고, 다시 80초동안 형광을 관측하였다. 세포내 칼슘의 증가는 작용제 노출후의 최대 형광에서 노출전 기저 형광을 차감한 것으로 기록된다. 길항제 활성은 특이적인 칼슘 증가의 50% 억제에 필요한 억제제 농도로 표시된다.
본 발명의 화합물(I)은 CCR2에 대해 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 1.5μM의 Ca 이동 어세이에서의 IC50 수치를 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대해 측정된 수치를 나타낸다.
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Figure 112008079377320-PCT00012
Figure 112008079377320-PCT00013
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Figure 112008079377320-PCT00018
Figure 112008079377320-PCT00019
주화성 어세이
전술한 바[크루스징스키(Kruszynski) 등, 2005, 펩타이드 과학 저널(Journal of Peptide Science), 언론 공개]와 유사한 THP1-4x 세포[미르자데간(Mirzadegan) 등, 2000, 생화학 저널(The Journal of Biological Chemistry), 275, 33, 25562-25571]를 이용하여 주화성 어세이를 실시하였다.
THP1-4x를 RPMI1640, 2mM L-글루타민, 0.15% Na-바이카본에이트, 0.25% D-글루코즈, 10mM 헤페스, 100mM Na-피루베이트, 50mM β-머캅토에탄올, 10% FBS중에서 배양하였다. 단리된 세포를 37℃에서 60분동안 배양 배지중에서 2.5㎍/ml 칼세인-AM(몰리큘라 프로브스)에 의해 라벨링(labelled)하였다. 과량의 칼세인을 제거하고, 세포를 D-PBS++, 2% FBS에서 세척하였다.
다양한 농도의 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 세포(1 x 105)를 96-웰 변형된 보이덴(Boyden) 챔버(뉴로프로브(Neuroprobe))에 있는 8㎛ 폴리카본에이트 필터의 상단에 로딩하였다. 필터 아래에 시험 화합물 또는 D-PBS++, 2% FBS를 포함하거나 포함하지 않는 10nM MCP-1(R&D 시스템즈; 로슈)을 해당 웰에 놓았다. 밀폐된 챔버를 37℃, 5% CO2에서 1시간동안 배양하였다. 상단 구획에 남아있는 세포를 제거하고, 이동된 세포를 485nm 여기 및 530nm 방출에서 플루오스타(FLUOstar)(갤럭시(Galaxy) BMG)의 하단 구획에 있는 형광으로 측정하였다. 특이적인 이동은 MCP-1에 대한 전체 이동에서 D-PBS++, 2% FBS에 대한 배경 이동을 차감한 것으로 정의된다. 시험 화합물이 CCR2-주화성을 길항시키는 능력은 MCP-1에 대한 특이적인 이동의 50%를 억제하는데 필요한 농도(IC50)로 기록된다.
본 발명의 화합물(I)은 CCR2에 대해 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 250nM의 주화성 어세이에서의 IC50 수치를 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대해 측정된 수치를 나타낸다.
실시예 IC50(nM)
실시예 48 13
실시예 59 77
실시예 81 71
실시예 160 101
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 약물로 이용될 수 있다. 이들은 예컨대, 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장내로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 화학식 I의 전술한 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로는 다른 치료적으로 유용한 물질과 혼합하여, 적절한 비독성, 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요시에는 일반적인 약학 보조제(adjuvant)와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업계의 임의의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기질 담체 물질뿐만 아니라, 유기질 담체 물질이다. 따라서, 예컨대, 락토오즈, 옥수수 녹말 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로 이용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반(semi)-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화 오일(hydrogenated oil), 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 점도-개선제, 향료-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 가리움제(masking agent) 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제되어야 하는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 증상, 및 투여 방식에 따라 넓은 한도에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별 필요조건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투약량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약물동태학적 프로파일에 따라, 상기 화합물은 하나 이상의 일일 투약량 단위, 예컨대 1 내지 3 투약량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편의적으로는 화학식 I의 화합물 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하는 역할을 한다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.
약어:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리튬, CDI = 1,1-카본일다이이미다졸, CH2Cl2 = 다이클로로메테인, DCE = 1,2-다이클로로에테인, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보디이마이드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이마이드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸 에테르, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 휘니그(Huenig) 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아마이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaI = 요오드화 나트륨, Red-Al = 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸레인, quant = 정량적.
일반적인 사항
모든 반응을 아르곤하에서 실시하였다.
중간물질 1
{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
CH2Cl2 250ml중 (E)-3,4-다이클로로신남산 9.77g(43.65mmol)의 용액을 실온에서 DMF 3방울로 처리하였다. CH2Cl2 30ml중 옥살릴 클로라이드 4.15ml(48.02mmol, 1.1당량)을 적가하고, 3시간동안 교반을 지속하였다. 용액을 증발시키고, CH2Cl2 170ml에 재용해시키고, 냉각(0℃)시키고, CH2Cl2 80ml중 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-다이아제핀-5(4H)-온 4.48g(39.29mmol, 0.9당량) 및 트라이에틸아민 12.17ml(87.30mmol, 2당량)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온까지 가온시키고, 이어서 CH2Cl2/MeOH 9:1(x3)/수성 10% KHSO4 사이에서 분배시키고, 유기상을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용해시키고, 톨루엔과 함께 증발시키고, CH2Cl2/Et2O에 의해 결정화하여서 표제 화합물 7.99g(58%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 312.8(MH+, 2Cl).
B) 2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1- 일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드
THF 110ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 5.01g(16.00mmol) 및 2-브로모-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(중간물질 1D) 3.20g(17.60mmol)의 현탁액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.84g(19.20mmol)으로 두 번에 걸쳐 처리하였다. 반응물을 밤새 실온까지 가온시키고, 75℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 차가운 수성 10% KHSO4에 의해 중화시키고, EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 97.5 내지 2.5)에 의해 정제하여서 연황색 결정질 표제 화합물 3.49g(53%)을 제공하였다. MS: 414.1(MH+, 2Cl).
C) {4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드
LAH-용액(THF중 1.0M) 7.92ml(7.92mmol)을 THF 260ml중 2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드 3.28g(7.92mmol)의 차가운(-30℃) 현탁액에 적가하였다. 반응물을 -30℃에서 5분동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 처음에 아세톤 12.8ml(174.24mmol), 이후에 아세트산 0.9ml(15.84mmol)을 첨가하여서 반응을 중지시켰다. 이어서, 반응물을 수성 10% KHSO4 용액에 붓고, 에테르(3x)에 의해 추출하 고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 톨루엔에 재용해시키고, 증발(3x)시켜서 표제 화합물 2.12g(75%)을 연황색 발포체(foam)로 제공하였다. MS:355.0(MH+, 2Cl).
중간물질 1B에서 사용된 2-브로모-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드는 하기와 같이 합성하였다.
D) 2-브로모-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드
CH2Cl2 1.3ℓ중 브로모아세트산 13.90g(100mmol)의 용액을 N,O-다이메틸-하이드록시아민 하이드로클로라이드 15.61g(160mmol), N-메틸모폴린 17.63ml(160mmol) 및 0℃에서 EDCI 24.92g(130mmol) 및 HOBT 3.07g(20mmol)으로 처리하였다. 냉각 중탕(cooling bath)을 실온에 이르게 하고, 3.5시간후에 반응물을 수성 10% KHSO4/Et2O(3x)으로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 조심스럽게 증발시킨 후에 표제 화합물 11.85g(65%)을 연황색 액체로 제공하였다. MS: 181.1(M+, 1Br).
중간물질 2
3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드
A) 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드
THF 225ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 10.02g(32.00mmol) 및 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드(중간물질 2C) 6.27g(32.00mmol)의 현탁액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 1.54g(35.20mmol)으로 두 번에 걸쳐 처리하였다. 현탁액을 실온에서 4시간동안 교반하고, 냉각하고, 0℃에서 NaH(오일중 55%) 1.54g(35.20mmol)으로 두번에 걸쳐 다시 처리하였다. 반응물을 밤새 실온까지 가온시키고, 0℃에서 NaH(오일중 55%) 1.54g(35.20mmol)으로 두 번에 걸쳐 제 3회 처리하고, 50℃에서 30분동안 교반하였다. 실온에서 20시간 후에, 반응물을 차가운 수성 10% KHSO4에 의해 중화시키고, EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 97.5:2.5)에 의해 정제하여서 표제 화합물 8.97g(65%)을 회백색 발포체로 제공하였다. MS: 428.2(MH+, 2Cl).
B) 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드
중간물질 1C에 기재된 절차와 유사하게, 3-{4-[(E)-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드는 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 368.9(MH+, 2Cl).
중간물질 2A에서 사용된 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드를 하기 와 같이 합성하였다.
C) 3-브로모-N-메톡시-N-메틸 프로피온아마이드
중간물질 1D에 기재된 절차와 유사하게, 3-브로모프로피온산은 표제 화합물을 연황색 액체로 제공하였다. MS: 195.9(MH+, 1Br).
중간물질 3
{4-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 기재된 절차와 유사하게, (E)-3-클로로신남산 및 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-다이아제핀-5(4H)-온이 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 278.9(MH+, 1Cl).
B) 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2,2-다이에톡시-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
DMA 140ml중 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 5.02g(18.00mmol)의 용액을 실온에서 NaH(오일중 55%) 0.86g(19.80mmol)에 의해 4회에 걸쳐 처리하였다. 1시간후에 2-브로모-1,1-다이에톡시-에테인 3.72ml(21.60mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고, 1시간동안 75℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 차가운 수성 포화 NaHCO3에 의해 중화시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 98:2)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.87g(26%)을 황색 점성 오일로 제공하였다. MS: 395.4(MH+, Cl).
C) {4-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드
톨루엔 10ml중 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2,2-다이에톡시-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 1.00g(2.53mmol)의 용액을 실온에서 포름산 5.22ml 및 물 1.5ml로 처리하였다. 반응물을 1.5시간동안 교반하고, 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3에 의해 중화시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(EtOAc)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.37g(45%)을 회백색 발포체로 제공하였다. MS: 321.3(MH+, Cl).
중간물질 4
4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드
A) 5-옥소-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DMA 200ml중 5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 8.52g(39.75mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 2.60g(59.62mmol)으로 소량씩 처리하였다. 상기 온도에서 반응물을 1시간동안 교반하고, 이어서 톨루엔 200ml중 유리 1-(3-클로로프로필)피페리딘을 적가하였다(1-(3-클로로프로필)피페리딘 하이드로클로라이드 49.62g(250.42mmol, 6.3당량)를 1N NaOH 262ml에 용해시키고, 톨루엔(200ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다). 반응물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 50℃에서 2시간 및 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물(50ml)에 의해 중화시키고, 증발시킨 후에 수성 포화 NaHCO3/Et2O에 용해시켰다. Et2O에 의해 재추출한 후에, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시키고, 펜테인으로부터 결정화하여서 표제 화합물 12.08g(90%)을 백색 결정으로 제공하였다. MS: 340.2(MH+).
B) 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드
5-옥소-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 7.3g(21.50mmol)의 용액을 CH2Cl2 140ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 다이옥세인중 4M HCl 54ml(215.03mmol)으로 처리한 후에 실온까지 가온시켰다. 3시간후에 MeOH 40ml을 첨가하여서 침전물을 용해시키고, 밤새 교반을 지속하였다. 용액을 증발시키고, 톨루엔에 용해시키고, 증발(2x)시켜서 표제 화합물 7.71g(정량적)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 240.1(MH+).
중간물질 5
4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드
A) 5-옥소-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게, 5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 및 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘이 표제 화합물을 연황색 고형물로 제공하였다. MS: 312.0(MH+).
B) 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드
중간물질 4B에 기재된 절차와 유사하게, 5-옥소-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르가 표제 화합물을 회백색 분말로 제공하였다. MS: 212.1(MH+).
중간물질 6
6-플루오로-3-피페리딘-4-일-1H-인돌
문헌[유럽의화학저널 1987, 22, 33-43]에 공개된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간물질 7
1-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2-온
WO 2005/101989(A2)호에 공개된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간물질 8
4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
A) 4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
4-하이드라진오카본일-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(1.19g, 5mmol)을 DMF(5ml)중 에틸아세트이미데이트 하이드로클로라이드(0.91g, 7mmol)와 혼합하고, Et3N(2ml, 15mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고, 그 후에 DMF를 증발시키고, 잔류물을 AcOH에 재용해시키고, 암모늄 아세테이트 0.5g을 첨가하고, 반응물을 추가적인 3시간동안 100℃까지 가열시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, NaHCO3로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여서 표제 생성물(0.14g, 10%)을 무색 고무(gum)로 제공하였다. MS: 267.4(MH+).
B) 4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.12g, 0.5mmol)를 1,4-다이옥세인(5ml, 4M)중 HCl 용액에 용해시키고, 2시간동안 교반한 다음 농축시켜서 표제 생성물(0.1g, quant)을 황색 고형물로 제공하였다. 1H NMR(300MHz, MeOD) δ 2.09-2.20(2H,m), 2.36-2.40(2H, m), 2.74(3H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.41-3.60(3H, m).
중간물질 9
1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온
문헌[의화학 저널. 1998, 41, 25, 5084-5093]에 공개된 프로토콜에 따라 제 조하였다.
중간물질 10
4-하이드록시-피페리딘-4-카복시산 아마이드
WO 2005/110416(A2)호에 공개된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간물질 11
1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온
문헌[유기화학저널. 1996, 61, 22, 7650-7651]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 12
4-(1H-피라졸-3-일)-피페리딘
WO 2004/094371(A2)호에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 13
trans-4-아미노-1-피리딘-2-일-사이클로헥산올
WO 2005/060665(A2)호에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 14
1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온
문헌[의화학저널. 1995, 38, 3772-3779]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 15
4-옥사졸-2-일-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) 4-하이드록시-4-옥사졸-2-일-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
무수 THF(10ml)중 옥사졸(1g, 14mmol)의 용액에 보레인을 첨가하였다. THF 착물(14ml, THF중 1M, 14mmol) 및 상기 혼합물을 1시간동안 교반하고, 그 후에 반응물을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi(9ml, 헥세인중 1.6M, 14mmol)을 적가하고, 반응물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 이어서, THF(10ml)중 Boc-피페리돈(3.2g, 16mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 4시간동안 교반한 후에 반응물을 밤새 실온에 이르게 하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헵테인 3:7)로 정제하여서 표제 생성물(1.9g, 44%)을 미지(unknown) 부산물로 오염된 무색 고무로 제공하였다. MS: 269.2(MH+).
B) 4-하이드록시-4-옥사졸-2-일-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.1g, 0.4mmol)를 다이옥세인중 HCl 용액(5ml, 다이옥세인중 4M)에 용해시키고, 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 건고 상태로 농축시켜서 표제 생성물(0.08g, quant)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 169.1(MH+).
중간물질 16
4-메틸-피페리딘-4-올
문헌[의화학 저널. 1965, 8, 766-776]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 17
2,8-다이아자-스피로[4.5]데케인-1,3-다이온
문헌[의화학 저널. 1995, 38, 3772-3779]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 18
2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-3-온
문헌[의화학 저널. 1995, 38, 3772-3779]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 19
4-하이드록시-피페리딘-4-카복시산 아마이드
WO 2004/043925(A2)호에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 20
(+/-)-cis-(3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-아민
물:MeOH(1:5, 6ml)중 3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-온(0.4g, 3mmol-WO 03/093266(A1)호에 기재되어 있음), 암모늄 포름에이트(1.9g, 30mmol), 차콜상 10% 팔라듐(1g)의 슬러리를 밤새 교반하고, 그 후에 하이플로(Hyflo)에 여과시키고, 혼합물을 농축시켜서 MeOH를 제거하고, 잔류물을 Et2O에 넣고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜서 표제 생성물(0.2g, 49%)을 황색 오일(trans 이성체 10 내지 20%로 오염됨)로 제공하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3)(cis 이성체) δ 1.60-1.80(2H, m), 2.95-3.00(1H, m), 3.22-3.43(5H, m), 3.82-3.95(1H, m), 4.01-4.13(1H, m).
중간물질 21
(2S,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘
WO 92/03464호에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 22
(2S,4S)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘
cis-4-하이드록시-L-프롤린으로부터 중간물질 21과 유사하게 제조하였다.
중간물질 23
(2S,3S)-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
trans-3-하이드록시-L-프롤린으로부터 제조하였다[Tetrahedron Letters 2001, 42, 49, 8571-8574].
중간물질 24
(2R,3S)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘
trans-3-하이드록시-L-프롤린으로부터 중간물질 21과 유사하게 제조하였다.
중간물질 25
(cis)-(rac)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘
(cis)-(rac)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르[Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291]를 거쳐 실릴화(DMF중 3급-부틸-클로로-다이메틸-실레인/이미다졸) 및 수소화(10% Pd/C, 에탄올중 H2)에 의해 제조하였다.
중간물질 26
(trans)-(rac)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘
(trans)-(rac)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르[Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291]를 거쳐 실릴화(DMF중 3급-부틸-클로로-다이 메틸-실레인/이미다졸) 및 수소화(10% Pd/C, 에탄올중 H2)에 의해 제조하였다.
중간물질 27
1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데케인 트라이플루오로아세테이트
문헌[생물유기 및 의약화학 보고서(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) (2002), 12(13), 1759-1762]와 유사하게 제조하였다.
중간물질 28
4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-피페리딘 하이드로클로라이드
WO 2004/094371호에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 29
N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드 하이드로클로라이드
US2005/043298호에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간물질 30
(rac)-(3-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올 하이드로클로라이드
A) (rac)-3-메틸-피페리딘-1,3-다이카복시산 1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
THF 10ml중 LDA 2.42ml(THF/n-헵테인/에틸벤젠중 2.0M, 5.55mmol)의 용액을 -78℃에서 THF 7ml중 에틸 1-BOC-3-피페리딘카복실레이트 2.00g(7.77mmol)으로 천천히 처리하였다. -78℃에서 30분후에 요오도메테인 2.42ml(38.86mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새, 용액을 실온까지 자연스럽게 가온시키고, 10% KHSO4 수용액에 붓고, 에테르(3x)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 목적 화합물 40% 및 출발 물질 60%을 함유하는 혼합물 2.81g을 제공하였다.
상기 절차를 반복하여 출발물질 약 10%을 함유하는 조질의 표제 화합물 2.81g(quant)을 제공하였다. MS: 272.3(MH+).
B) (rac)-3-하이드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DIBALH 6.14ml(톨루엔중 1.2M, 7.37mmol)을 THF 2ml중 조질의 3-메틸-피페리딘-1,3-다이카복시산 1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 1.00g(3.69mmol)의 드라이아이스-냉각된(-30℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 가온시키고(1시간동안 0℃), 3시간동안 지속하고, 냉각시키고(-15℃), DIBALH 0.61ml(톨루엔중 1.2M, 0.74mmol)으로 다시 처리하였다. 1시간후에 반응물을 0℃까지 가온시키고, 10% KHSO4 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에테르(3x)로 추출하고, 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 9:1)후에 표제 화합물 0.61g(73%)을 황색 오일로 제공하였다. MS: 230.0(MH+).
C) (rac)-(3-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올 하이드로클로라이드
(rac)-3-하이드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 0.20g(0.87mmol)의 용액을 CH2Cl2 5ml에 용해시키고, 0℃에서 다이옥세인중 HCl 용액(2.18ml, 다이옥세인중 4M)으로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 건고 상태로 농축시키고, 톨루엔과 함께 재증발시켜서 표제 생성 물(0.17g, quant)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 130.1(MH+).
중간물질 31
(rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
A) (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DMF 15ml중 (rac)-3-하이드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(중간물질 30B) 0.37g(1.60mmol) 및 요오도메테인 0.20ml(3.20mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.08g(1.92mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 차가운 수성 10% KHSO4로 중화시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 95:5)으로 정제하여서 표제 화합물 0.25g(64%)을 무색 액체로 제공하였다. MS: 244.1(MH+).
B) (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS: 144.0(MH+).
중간물질 32
(4-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올 트라이플루오로-아세테이트
중간물질 30A 내지 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에틸 1-BOC-4-피페 리딘카복실레이트는 TFA 탈보호(다이옥세인중 HCl 대신)후에 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다.
중간물질 33
4-메톡시메틸-4-메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
중간물질 31A 내지 31B에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르가 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다.
중간물질 34
(rac)-(2-메틸-피페리딘-2-일)-메탄올 하이드로클로라이드
중간물질 30A 내지 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에틸 1-BOC-2-피페리딘카복실레이트는 표제 화합물을 연황색 분말로 제공하였다.
중간물질 35
(rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 1:1 부분입체이성체의 혼합물
A) (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 1:1 부분입체이성체의 혼합물
MeOH 25ml중 (rac)-1-벤질-3-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(약 1:1 부분입체이성체 혼합물, [합성(Synthesis) (1999), 11, 1937-1943]) 1g(4.52mmol)의 용액을 다이옥세인중 HCl 용액(1.24ml, 다이옥세인중 4M, 4.97mmol) 및 Pd(OH)2/C(20%) 95mg으로 처리하고, 16시간동안 H2-분위기상에서 교반하였다. 여과후에, 새로운 촉매를 첨가하고(Pd(OH)2/C(20%) 95mg), 2일동안 H2-분위기상에서 교반하였다. 여과후에, 상기 용액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물 0.66g(86%)을 약 1:1 cis/trans 혼합물로 제공하였다. MS: 132.3(MH+).
중간물질 36
(rac)-3-메톡시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac)-4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 및 4-하이드록시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DMF 25ml중 (rac)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르[생물유기 및 의약화학 보고서 (2005), 15(5), 1375-1378] 0.61g(2.62mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.13g(2.88mmol)으로 처리하고, 30분후에 THF 14ml중 요오도메테인 0.18ml(2.88mmol)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 0℃에서 3시간동안 교반하고, 차가운 수성 10% KHSO4로 중화시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 95:5 내지 1:1)에 의해 정제하여서 연황색 오일, MS: 260.0(MH+)의 4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 0.073g(11%), 및 약 25%의 (rac)-3-하이드록시메틸-4-메톡시-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르를 함유하는 연황색 오일의 (rac)-4-하 이드록시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 0.46g(71%)를 제공하였다, MS: 246.1(MH+).
B) (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac)-4-하이드록시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 (rac)-(4-메톡시-피페리딘-3-일)-메탄올 하이드로클로라이드 25%를 함유하는 표제 화합물을 연황색 고무로 제공하였다. MS: 146.3(MH+).
중간물질 37
(rac)-4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac)-4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(중간물질 36A)는 표제 화합물을 연황색 고무로 제공하였다. MS: 160.2(MH+).
중간물질 38
피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
A) 4-메톡시카본일아미노-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
CH2Cl2 50ml중 4-아미노-1-BOC-피페리딘 4.00g(2.00mmol) 및 Et3N 4.18ml(3.00mmol)의 용액을 0℃에서 메틸 클로로포름에이트 1.62ml(2.10mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 수성 10% KHSO4에 의해 중화시 키고, CH2Cl2(3x)에 의해 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 1:1 내지 1:2)에 의해 정제하여서 표제 화합물 3.30g(64%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 259.2(MH+).
B) 피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-메톡시카본일아미노-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 158.3(M+).
중간물질 39
메틸-피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
A) 4-(메톡시카본일-메틸-아미노)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DMF 15ml중 4-메톡시카본일아미노-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(중간물질 38A) 1.01g(3.91mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.26g(5.86mmol)로 처리하고, 30분후에 요오도메테인 1.95ml(31.28mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 차가운 수성 10% KHSO4으로 중화시키고, Et2O(3x)으로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.99g(93%)을 무색 오일로 제공하였다. MS: 273.1(MH+).
B) 메틸-피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 173.0(MH+).
중간물질 40
(rac)-피페리딘-3-일-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
A) (rac)-3-메톡시카본일아미노-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 38A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac)-3-아미노-1-BOC-피페리딘이 표제 화합물을 회백색 고무로 제공하였다. MS: 258.9(MH+).
B) (rac)-피페리딘-3-일-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac)-3-메톡시카본일아미노-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르가 표제 화합물을 회백색 고형물로 제공하였다. MS: 159.2(MH+).
중간물질 41
에틸-카밤산 피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드
A) 4-에틸카밤오일옥시-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DMF 20ml중 N-BOC-4-하이드록시피페리딘 1.50g(7.45mmol)의 용액을 실온에서 염화제일구리 0.74(7.45mmol) 및 에틸 이소시안에이트 0.59ml(7.45mmol)으로 처리 하였다. 반응물을 0℃에서 4시간동안 교반하고, 수성 10% NaCl 및 Et2O(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.66g(82%)을 연황색 오일로 제공하였다. MS: 273.1(MH+).
B) 에틸-카밤산 피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-에틸카밤오일옥시-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS: 173.0(MH+).
중간물질 42
4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘
A) 4-(N'-아세틸-하이드라진오카본일)-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르
CH2Cl2 28ml중 1-[(벤질옥시)카본일]-4-피페리딘카복시산 0.80g(3.04mmol) 및 N-아세틸 하이드라진 0.25g(3.34mmol)의 현탁액을 0℃에서 EDCI 0.73g(3.80mmol)으로 처리하였다. 밤새, 현탁액을 자연스럽게 실온까지 가온시키고, 10% KHSO4 수용액에 붓고, CH2Cl2(3x)으로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.84g(87%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 320.2(MH+).
B) 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르
아세토니트릴 30ml중 4-(N'-아세틸-하이드라진오카본일)-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르 2.00g(6.26mmol)의 현탁액을 실온에서 포스포록시클로라이드 0.69ml(7.51mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 2시간동안 환류 온도에서 교반하고, 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2(2x)으로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(EtOAc)후에 표제 화합물 1.69g(89%)을 연황색 오일로 제공하였다. MS: 302.1(MH+).
C) 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘
EtOAc 5ml중 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스테르 100mg(0.33mmol) 및 10% Pd/C 10mg의 현탁액을 1시간동안 수소화(1atm)시켰다. 반응물을 여과하고(셀라이트(Celite)), 증발시켜서 표제 화합물 55.4mg(99%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 167.9(MH+).
중간물질 43
4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
A) 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
THF 55ml중 아세트아마이드 옥심 1.30g(17.49mmol)의 용액을 NaH(오일중 55%) 0.76g(17.49mmol)으로 처리하고, 상응하는 현탁액을 실온에서 45분동안 교반 하였다. THF 15ml에 용해된 에틸 1-3급-부톡시카본일피페리딘-4-카복실레이트 3.00g(11.66mmol)을 첨가하고, 2시간동안 65℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, Et2O(3x)으로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% KHSO4로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 표제 화합물 2.19g(70%)을 오렌지색 액체로 제공하였다. MS: 268.2(MH+).
B) 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
중간물질 30C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 표제 화합물을 회백색 고형물로 제공하였다. MS: 168.1(MH+).
중간물질 44
(rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
MeOH 25ml중 (1RS,5SR)-2-벤질-6-옥사-2-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온[유기화학저널(1996), 61(6), 2226-31] 1.09g(5.00mmol)의 용액을 다이옥세인중 HCl 용액(1.38ml, 다이옥세인중 4M, 5.50mmol) 및 Pd(OH)2/C(20%) 109mg으로 처리하고, 2.5시간동안 H2-분위기상에서 교반하였다. 여과후에 상기 용액을 감압하에 증발시키고, CH2Cl2/Et2O로부터 침전시켜서 표제 화합물 0.81g(83%)을 회백색 분말로 제공하였다. MS: 160.2(MH+).
B) (rac,cis)-4-하이드록시-피페리딘-1,2-다이카복시산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
CH2Cl2 10ml중 (rac,cis)-4-하이드록시-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.70g(4.40mmol) 및 다이-3급-부틸-다이카본에이트 1.01g(4.62mmol)의 용액을 Et3N 0.77ml(5.50mmol)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분동안 교반하고, 얼음 냉각된(ice cold) 10% KHSO4 수용액에 붓고, Et2O(3x)으로 추출하였다. 유기상을 수성 10% KHSO4 및 수성 10% NaCl으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 표제 화합물 1.09g(96%)을 연황색 오일로 제공하였다. MS: 259.9(MH+).
C) (rac,cis)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘-1,2-다이카복시산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
DMF 2.5ml중 (rac,cis)-4-하이드록시-피페리딘-1,2-다이카복시산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 1.00g(3.88mmol) 및 이미다졸 0.87g(12.79mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TBDMSCl 0.64g(7.7mmol, 1.1당량)으로 처리하였다. 30분후에, 상기 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 추가적인 TBDMSCl 0.12g(0.78mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 추가로 3시간 더 교반하였다. 상기 용액을 얼음물에 첨가하고, Et2O(3x)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 1:9 내지 1:4) 후에 표제 화합물 1.04g(72%)을 무색 오일로 제공하였다. MS: 374.3(MH+).
D) (rac,cis)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DIBALH 4.46ml(톨루엔중 1.2M, 5.35mmol)을 THF 15ml중 (rac,cis)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘-1,2-다이카복시산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 1.00g(2.68mmol)의 드라이아이스-냉각된(-30℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 가온시키고(1시간동안 0℃), 1.5시간동안 지속하고, 냉각시키고(-15℃), DIBALH 0.45ml(톨루엔중 1.2M, 0.54mmol)으로 다시 처리하였다. 0℃에서 2시간후에, 반응물을 10% KHSO4 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에테르(3x)로 추출하고, 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98g(정량적)을 연황색 왁스성 고형물로 제공하였다. MS: 346.2(MH+).
E) (rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
MeOH 1ml에 용해된 (rac,cis)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 0.16g(0.45mmol)의 용액을 0℃에서 다이옥세인중 HCl 용액(1.12ml, 다이옥세인중 4M)으로 처리하고, 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 건고 상태로 농축시키고, 톨루엔을 사용하여 재증발시키고, CH2Cl2/Et2O에 의해 침전시켜서 표제 생성물 0.05g(68%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 132.3(MH+).
중간물질 45
(rac,cis)-2-메톡시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 31A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,cis)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(중간물질 44D)가 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. MS: 360.3(MH+).
B) (rac,cis)-2-메톡시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
중간물질 44E에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac)-cis-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 MeOH/Et2O에 의한 침전후에 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 146.0(MH+).
중간물질 46
(rac,trans)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
MeOH 100ml중 (1RS,5SR)-2-벤질-6-옥사-2-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온[유기화학저널(1996), 61(6), 2226-31] 4.35g(20.00mmol)의 용액을 0℃에서 다이옥세인중 HCl 용액(5.50ml, 다이옥세인중 4M, 220mmol)으로 처리하고, 실온에서 24시간동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 증발시키고, 0.1N HCl 산성화된 물/Et2O에서 분배시키고, Et2O(2x)로 세척하였다. 수성 상을 수성 포화 NaHCO3에 의해 염기성으로 만들고, Et2O(3x)로 추출하였다. 이들 유기상을 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 4.25g(85%)을 점성 황색 오일로 제공하였다. MS: 250.0(MH+).
B) (rac,trans)-1-벤질-4-포르밀옥시-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
THF 3.1ml중 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트 1.84ml(8.00mmol)의 용액을 THF 11ml중 (rac,cis)-1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 1.00g(4.00mmol), 트라이페닐포스핀 2.10g(8.00mmol) 및 포름산 0.30(8.00mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다(10분동안, 발열반응). 첨가동안에 반응물을 물 중탕에 의해 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 16시간동안 실온에서 교반하고, 묽은 수성 10% KHSO4에 첨가하고, Et2O(3x)로 세척하였다. 수성 상을 NaHCO3에 의해 염기성으로 만들고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 조질의 생성물 0.93g을 제공하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/EtOAc 95/5)에 의해 표제 화합물 0.53g(47%)을 연황색 오 일로 제공하였다. MS: 278.0(MH+).
C) (rac,trans)-1-벤질-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올
DIBALH 7.51ml(톨루엔중 1.2M, 9.01mmol)을 THF 9ml중 (rac,trans)-1-벤질-4-포르밀옥시-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 0.50g(1.80mmol)의 드라이아이스-냉각된(-30℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 가온시키고(1시간동안 0℃), 상기 온도에서 1시간동안 교반하고, 이어서 묽은 수성 10% KHSO4에 첨가하고, Et2O(3x)로 세척하였다. 수성 상을 NaHCO3에 의해 염기성으로 만들고, NaCl로 포화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.34g(85%)을 회백색 고형물로 제공하였다. MS: 222.0(MH+).
D) (rac,trans)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
중간물질 35A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,trans)-1-벤질-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올이 CH2Cl2/Et2O에 의한 침전후에 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS: 132.3(MH+).
중간물질 47
(rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 35A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,cis)-1-벤질-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올[Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Number 10, 2629-2661] 이 표제 화합물을 연갈색 고형물로 제공하였다. MS: 132.3(MH+).
중간물질 48
(rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 35A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,trans)-1-벤질-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올[Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Number 10, 2629-2661]이 표제 화합물을 오렌지색 고형물로 제공하였다. MS: 132.16(MH+).
중간물질 49
(rac,cis)-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-1-벤질-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올, (rac,cis)-1-벤질-3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올 및 (rac,cis)-1-벤질-3-메톡시-4-메톡시메틸-피페리딘
THF 40ml중 (rac,cis)-1-벤질-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올[Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Number 10, 2629-2661] 0.80g(3.63mmol)의 용액을 0℃에서 포타슘 3급-부틸레이트 0.45g(3.99mmol)로 처리하고, 10분후에 THF 20ml중 요오도메테인 0.25ml(3.99mmol)으로 천천히 처리하였다. 밤새, 용액을 자연스럽게 실온까지 가온하고, Et2O/수성 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고, Et2O(2x)로 다시 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 아이솔루트(isolute) NH2-컬럼(n-헵테인/EtOAc 95:5 내지 4:1)상에 서 정제한 후에 다음을 제공하였다:
연황색 오일인 (rac,cis)-1-벤질-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올 0.33g(39%), MS: 236.1(MH+), n-헵테인/EtOAc 1:1에 의한 실리카 겔상에서 Rf=0.39;
연황색 오일인 (rac,cis)-1-벤질-3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올 0.17g(20%), MS: 236.1(MH+), n-헵테인/EtOAc 1:1에 의한 실리카 겔상에서 Rf=0.19; 및
연황색 오일인 (rac,cis)-1-벤질-3-메톡시-4-메톡시메틸-피페리딘 0.09g(10%), MS: 250.2(MH+), n-헵테인/EtOAc 1:1에 의한 실리카 겔상에서 Rf=0.02.
B) (rac,cis)-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
EtOH 6ml중 (rac,cis)-1-벤질-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올 0.31g(1.39mmol)의 용액을 1N HCl 수용액 1.43ml 및 Pd/C(10%) 30mg으로 처리하고, 2일동안 H2-분위기상에서 교반하였다. 여과후에, 용액을 증발시키고, 아세토니트릴에 현탁시키고, 감압하에 다시 증발시켜서 표제 화합물 0.25g(정량적)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 146.3(MH+).
중간물질 50
(rac,cis)-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올 하이드로클로라이드
중간물질 49B에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,cis)-1-벤질-3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올(중간물질 49A)이 표제 화합물을 연황색 오일로 제공하였다. MS: 146.3(MH+).
중간물질 51
(rac,cis)-3-메톡시-4-메톡시메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-3-메톡시-4-메톡시메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
중간물질 49B에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,cis)-1-벤질-3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올(중간물질 49A)은 표제 화합물을 연갈색 오일로 제공하였다. MS: 160.2(MH+).
중간물질 52
(rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac)-1-벤질-4-메틸-3-옥소-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르
THF 125ml중 포타슘 3급-부틸레이트 7.75g(69.02mmol)의 유백색 용액을 냉각시키고(0℃), 온도가 5℃ 이상으로 상승하지 않게 에틸-N-벤질-3-옥소-4-피페리딘-카복실레이트 하이드로클로라이드 10.44g(34.00mmol)으로 여러 차례에 걸쳐 처리하였다. 실온에서 1시간후에, 반응물을 냉각(0℃)시키고, THF 4ml중 요오도메테인 5.07ml(35.70mmol)으로 천천히 처리하였다. 실온에서 4.5시간후에, 반응물을 냉각(0℃)시키고, 포화 NH4Cl 수용액 40ml으로 중화시켰다. 수성 상을 Et2O(3x)으로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 4.97g(53%)을 오렌지색 오일로 제공하였다. MS: 276.1(MH+).
B) (rac,cis)-1-벤질-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 및 (rac,trans)-1-벤질-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올
DIBALH 24.33ml(톨루엔중 1.2M, 29.20mmol)을 THF 37ml중 (rac)-1-벤질-4-메틸-3-옥소-피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르 2.01g(7.30mmol)의 드라이아이스-냉각된(-30℃) 용액에 적가하였다. 밤새, 용액을 자연스럽게 실온까지 가온시키고, 냉각시키고(0℃), DIBALH 6.08ml(톨루엔중 1.2M, 7.30mmol)으로 다시 처리하였다. 실온에서 4시간후에, 반응물을 얼음-냉각된 10% KHSO4 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에테르(3x)로 추출하고, 유기상을 수성 10% KHSO4 및 10% NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 95:5)후에 다음을 제공하였다:
점성 오렌지색 오일인 (rac,cis)-1-벤질-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 0.28g(16%), MS: 236.1(MH+);
(rac)-1-벤질-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올의 cis/trans 혼합물 0.20g(12%); 및
점성 오렌지색 오일인 (rac,trans)-1-벤질-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 0.19g(11%), MS: 236.3(MH+).
C) (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 49B에 대해 기재된 절차와 유사하게, MeOH중 (rac,cis)-1-벤질-4- 하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52B)의 수소화는 2.5일후에 표제 화합물을 연황색 고형물로 제공하였다. MS: 146.1(MH+).
중간물질 53
(rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 35A에 대해 기재된 절차와 유사하게, MeOH중 (rac,trans)-1-벤질-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52B)의 수소화는 3일후에 표제 화합물을 연황색 왁스성 고형물로 제공하였다. MS: 146.1(MH+).
중간물질 54
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (E)-3-클로로-4-플루오로신남산 및 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-다이아제핀-5(4H)-온은 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 297.2(MH+, 1Cl).
중간물질 55
1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (E)-4,4-다이플루오로신남산 및 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-다이아제핀-5(4H)-온은 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 281.2(MH+).
중간물질 56
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 172A 내지 172C에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 54) 및 메테인설폰산 2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에틸 에스테르가 표제 화합물을 분홍색 오일로 제공하였다. MS: 367.0(MH+, 1Cl).
중간물질 57
1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 대해 기재된 절차와 유사하게, (E)-4-클로로-3-플루오로신남산 및 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-다이아제핀-5(4H)-온이 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 297.3(MH+).
B) 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 9A 및 9B에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온이 표제 화합물을 연황색 고형물로 제공하였다. MS: 478.8(MH+, 1Cl).
중간물질 58
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 170A에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 55) 및 (rac)-2-(2-브로모-에틸)-옥시레인[유기화학저널(1969), 34(12), 4060-5]이 표제 화합물을 연황색 점성 오일로 제공하였다. MS: 351.3(MH+).
중간물질 59
3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드
A) 3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드
중간물질 2A 및 2B에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 54)이 표제 화합물을 무색 고무로 제공하였다. MS: 353.2(MH+, 1Cl).
중간물질 60
3-{4-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드
A) 3-{4-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드
중간물질 2A 및 2B에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 57A)이 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 353.1(MH+, 1Cl).
중간물질 61
5-옥소-4-(3-옥소-프로필)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
A) 5-옥소-4-(3-옥소-프로필)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 2A 및 2B에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. MS: 215.3(M+-3급-부틸).
중간물질 62
(rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-3-올
A) (rac)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
AcOEt 100ml중 2-하이드록시메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드 5g(31.00mmol) 및 5% Rh/알록스(Alox) 2.50g의 현탁액을 25℃ 및 8바아에서 수소 분위기하에 20시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 증발시켜서 황색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 25시간동안 얼음 냉각하에 DMF 30ml중 BOC2O 8.78g(40.00mmol) 및 휘니그 염기 12ml(93.00mmol)으로 처리하였다. 추출(물/염수/AcOEt) 및 2회 결정화(AcOEt, MeCN/CH2Cl2)하여 표제 화합물 1.77g(25%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 232.0(MH+).
B) (rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
다이옥세인 10ml중 (rac)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 0.80g(3.46mmol)을 실온에서 18시간동안 4M HCl/다이옥세인으로 처리하여서 표제 화합물을 백색 고형물 0.15g(100%)로 제공하였다. MS: 132.2(MH+).
중간물질 63
(rac,cis)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올
A) 5-벤질옥시-4-클로로-2-메톡시메틸-피리딘
메탄올 132ml중 소듐 메틸레이트 9.30g(172mmol)의 용액을 DMSO 130ml중 5-벤질옥시-4-클로로-2-클로로메틸-피리딘[호주화학저널, 1977, 30, 649]의 용액에 적가하였다. 현탁액을 6시간동안 100℃에서 가열하고, 얼음위에 붓고, CH3Cl 4분획으로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시키고, 증류시켜서(Kp 0.2mmHg, 150 내지 152℃) 표제 화합물 12.80g(91%)을 제공하였다. MS: 264.0(MH+).
B) (rac,cis)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올
메탄올 25ml중 5-벤질옥시-4-클로로-2-메톡시메틸-피리딘 1.00g(3.79mmol) 및 5% Rh/알록스 0.20g의 현탁액을 50℃ 및 8바아에서 수소 분위기하에 20시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼(AcOEt)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.55g(99%, 84% cis- 및 16% trans-이성체)을 연황색 오일로 제공하였다. MS: 146.3(MH+).
중간물질 64
(rac,cis)-2-메톡시메틸-6-메틸-피페리딘-3-올
A) [3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-메탄올
DMF 15ml중 시판중인 3-하이드록시-6-메틸-2-피리딘메탄올 1.39g(10mmol)을 냉각시키고(0℃), NaH(오일중 55%) 0.52g(13.00mmol)으로 처리하고, 30분후에 p-메톡시벤질클로라이드 1.35ml(10.00mmol)로 처리하였다. 현탁액을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼(AcOEt)에 의해 정제하고, 결정화(AcOEt/n-헵테인)하여서 표제 화합물 1.55g(60%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 260.0(MH+).
B) 3-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메톡시메틸-6-메틸-피리딘
차가운 THF(0℃) 10ml중 [3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-메탄올 1.55g(6.00mmol)을 30분동안 NaH(오일중 55%) 0.41g(10.30mmol)으로 처리하고, 이어서 요오도메테인 0.43ml(6.90mmol)을 첨가하고, 황색 현탁액을 1시간동안 교반하였다. 추출(물/CH2Cl2) 및 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/n-헵테인)하여서 표제 화합물 1.41g(86%)을 황색 오일로 제공하였다. MS: 274.3(MH+).
C) (rac,cis)-2-메톡시메틸-6-메틸-피페리딘-3-올
중간물질 63B에 기재된 방법을 이용하여 3-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메톡시메틸-6-메틸-피리딘을 수소화하여서 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 160.2(MH+).
중간물질 65
(rac,cis)-6-하이드록시메틸-피페리딘-3-올
A) (rac)-5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 및 (rac,cis)-5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 63B에 기재된 조건하에서 6-하이드록시메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드 1.50g(9.28mmol)를 수소화하였다. 조질의 생성물을 DMF 5ml에 용해시키고, 휘니그 염기 5.60ml(32.00mmol) 및 BOC2O 3.56g(16.00mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 증발, 추출(AcOEt/물/염수) 및 크로마토 그래피(실리카 겔, AcOEt/MeOH)하여서 표제 화합물중 (rac)-5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르, MS: 216.4(MH+) 0.35g(15%) 및 (rac,cis)-5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 0.24g(10%)를 연황색 오일로 제공하였다. MS: 232.1(MH+)
B) (rac,cis)-6-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 62B와 유사하게, (rac,cis)-5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르는 연갈색 고형물로 수득되는 표제 화합물을 제공하였다. MS: 132.0(MH+).
중간물질 66
(rac)-6-메틸-피페리딘-3-올
중간물질 62B와 유사하게, 5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(중간물질 65A)는 표제 화합물을 연갈색 고형물로 제공하였다. MS: 116.3(MH+).
중간물질 67
(rac)-5-메톡시-피페리딘-2-일-메탄올
중간물질 63B에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올이 표제 화합물을 연황색 오일로 제공하였다. MS: 146.3(MH+).
중간물질 68
4-메톡시-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올; 하이드로클로라이드
중간물질 63B와 유사하게, 4-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-올(1) NaOMe, 2) MCPBA, 3) PdC/H2와의 반응에 의해 5-벤질옥시-4-클로로-2-메톡시메틸-피리딘(중간물질 63A)으로부터 제조됨)을 수소화하여서 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 176.2(MH+).
중간물질 69
N-(2R,4S,5R)-(5-메톡시-2-메톡시메틸-피페리딘-4-일)-아세트아마이드 및 N-(2S,4R,5S)-(5-메톡시-2-메톡시메틸-피페리딘-4-일)-아세트아마이드
CH2Cl2 10ml중 5-메톡시-2-메톡시메틸-피리딘-4-일아민(100℃에서 수성 25% 암모니아에 의해 5-메톡시-2-메톡시메틸-피란-4-온을 처리하여 제조됨) 0.60g(2.93mmol)을 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26ml(3.65mmol) 및 휘니그 염기 1.25ml(7.30mmol)으로 처리하였다. 20분후에, 현탁액을 CH2Cl2으로 희석하고, 수성 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.71g을 황색 고무로 제공하였다. 중간물질 63B와 유사하게 조질의 생성물을 수소화시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/MeOH) 및 결정화(AcOEt/n-헵테인)하여서 표제 화합물 0.09g(11%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 217.2(MH+).
중간물질 70
(rac,trans)-6-메틸-피페리딘-3-올
6-메틸-피리딘-3-올 1.00g(9.16mmol)을 중간물질 63B에 기재된 조건하에 수소화시키고, 이어서 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/MeOH)하여서 표제 화합물 161mg(15%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 116.2(MH+).
중간물질 71
(rac)-2,6-비스-메톡시메틸-피페리딘-3-올
(5-벤질옥시-6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-메탄올(2,6-비스-하이드록시메틸-피리딘-3-올로부터 MeCN중 벤질브로마이드, K2CO3으로 처리하여서 제조됨, WO 2006/100305호) 2.00g(8.15mmol)을 중간물질 64B 및 중간물질 64C와 유사하게 반응시켜서 표제 화합물 0.83g(74%)을 황색 오일로 제공하였다. MS: 190.4(MH+).
중간물질 72
(rac)-2-(6-하이드록시메틸-피페리딘-3-일옥시)-아세트아마이드
A) 2-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드
(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르(6-메틸-피리딘-3-올로부터 1) 클로로-아세트산 메틸 에스테르, 2) m-Cl-퍼벤조산 및 3) 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시켜서 제조됨) 1.25g(6.35mmol)를 실온에서 2.5시간동안 MeOH중 7M NH3 31ml로 처리하였다. 현탁액을 증발시켜서 표제 화합물 1.19g(100%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 183.3(MH+).
B) (rac)-2-(6-하이드록시메틸-피페리딘-3-일옥시)-아세트아마이드
중간물질 63B에 기재된 바와 같이 2-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드를 수소화시켜서 표제 화합물을 황색 고무로 제공하였다. MS: 189.4(MH+).
중간물질 73
(rac)-2-메톡시메틸-피페리딘-3-올
중간물질 64에 대해 기재된 절차와 유사하게, 2-하이드록시메틸-피리딘-3-올이 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS: 146.4(MH+).
중간물질 74
(rac,trans)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올
A) (rac,cis)-5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 및 (rac,trans)-5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 65A에 대해 기재된 절차와 유사하게, 조질의 (rac)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 63B)이 실리카 겔 컬럼(AcOEt)에 의한 분리 후에 (rac,cis)-5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 34% 및 (rac,trans)-5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 6%를 연황색 액체로 제공하였다. MS: 246.3(MH+).
B) (rac,trans)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 62B에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,trans)-5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르가 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 146.4(MH+).
중간물질 75
(rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 및 (rac,cis)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
수성 25% HCl 1.3ml 및 MeOH 10ml중 5-하이드록시메틸-피리딘-3-올[젠센, 헨릭 헬리그소(Jensen, Henrik Helligso); 링그바이, 라일라(Lyngbye, Laila); 젠센, 아스트리드(Jensen, Astrid); 볼스, 미카엘(Bols, Mikael). 유럽화학저널 (2002), 8(5), 1218-1226] 1.20g(9.59mmol)의 용액을 20시간동안 50바아 및 120℃에서 10% Pd/C 0.60g으로 수소화시켰다. 여과, 및 동일 조건에서 새 촉매를 이용하는 반응은 조질 생성물을 제공하고, 이는 중간물질 44B와 유사하게 다이-3급-부틸-다이카본에이트와 반응하였다. 실리카 겔 컬럼(n-헵테인/이소-프로판올 95:5 내지 1:1)에 의해 정제하여서 연황색 오일인 (rac,cis)-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르, MS:216.2(MH+) 0.50g(27%) 및 연황색 오일인 rac-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르, MS:232.0(MH+) 0.15g(8%)를 제공하였다.
B) (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 62B에 대해 기재된 절차와 유사하게, (rac,cis)-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르가 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 116.3(MH+).
중간물질 76
(rac)-5-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac)-5-하이드록시메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 62B에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르가 표제 화합물을 오렌지색 고무로 제공하였다. MS: 132.2(MH+).
중간물질 77
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-벤질-3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
소듐 아자이드(1.58g, 24.4mmol)을 0℃에서 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온(5.00g, 24.4mmol)의 용액에 6시간동안 여러 번에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 16시간동안 실온에 이르게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/40% 수산화나트륨 수용액/에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. n-헵테인/에틸 아세테이트 2:1(60ml)중에서 재결정화하여 표제 화합물(2.59g, 49%)을 생성시켰다. 백색 고형물, MS: 219.3(MH+).
B) (rac)-3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
에탄올(50ml)중 1-벤질-3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온(1.88g, 8.62mmol) 및 팔라듐(활성탄위 10%, 188mg)의 혼합물을 수소 분위기(3바아)하에 실온에서 교반하였다. 18시간후에, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켜서 표제 화합물(1.12g, 99%)을 제공하였다. 백색 고형물, MS: m/e=128(M+).
C) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 기재된 절차와 유사하게, (E)-3,4-다이클로로신남산 및 3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온이 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS: 327.2(MH+).
중간물질 78
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-7-메틸-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 벤질 에스테르
2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 3급-부틸 에스테르(WO 2002/072584호; 454mg, 2.03mmol)를 3-벤질옥시카본일아미노-부티르산 에틸 에스테르(450mg, 1.69mmol) 및 포타슘 3급-부틸레이트(228mg, 2.03mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하고, 24시간 더 50℃에서 가열하였다. 냉각후에, 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류 물을 다이클로로메테인(10ml)에 넣고, 트라이플루오로아세트산(2.5ml)으로 처리하고, 실온에서 45분동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.08g, 22.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 증발후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25)는 표제 화합물(205mg, 46%)을 생성시켰다. 무색 고무, MS: 263.2(MH+).
B) (rac)-7-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
에탄올(2ml)중 7-메틸-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 벤질 에스테르(201mg, 0.77mmol) 및 팔라듐(활성탄위 10%, 80mg)의 혼합물을 수소 분위기(3바아)하에 실온에서 교반하였다. 20시간후에, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켜서 표제 화합물(81mg, 82%)을 제공하였다. 백색 고형물, MS: 128(M+).
C) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
O-(7-아조벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(343mg, 0.90mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)중 3,4-다이클로로신남산(130mg, 0.60mmol), 7-메틸-[1,4]다이아제판-5-온(77mg, 0.60mmol) 및 4-메틸모폴린(304mg, 3.01mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 이어서 n-헵테인/에틸 아세테이트 1:1 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25)하여 표제 화합물(193mg, 98%)을 생성시켰다. 무색 고무, MS: 327(MH+).
중간물질 79
(R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-2-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
A) (R)-2-메틸-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 벤질 에스테르
중간물질 78A에 기재된 절차와 유사하게, 3-벤질옥시카본일아미노-프로판산 메틸 에스테르 및 (S)-5-메틸-2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 3급-부틸 에스테르[생물유기 및 의약화학 보고서 2006, 16, 1207]는 표제 화합물을 제공하였다. 무색 고무, MS: m/e=263.1(MH+).
B) (R)-2-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 78B에 기재된 절차와 유사하게, (R)-2-메틸-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 벤질 에스테르는 표제 화합물을 제공하였다. 무색 고무, MS: m/e=128(M+).
C) (R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-2-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 78C에 기재된 절차와 유사하게, (E)-3,4-다이클로로신남산 및 (R)-2-메틸-[1,4]다이아제판-5-온이 표제 화합물을 무색 고무로 제공하였다. MS: m/e=327.3(MH+).
중간물질 80
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-6-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
A) (R)-6-메틸-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 275mg, 6.88mmol)을 실온에서 3급-부틸 N-(2-아미노에틸)카밤에이트(1.00g, 6.24mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 30분후에 에틸 메트아크릴레이트(712mg, 6.24mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트/n-헵테인 1:1 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트, 이어서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25)하여 표제 화합물(51mg, 4%)을 생성시켰다. 백색 고형물, MS:m/e=229.4(MH+).
B) (rac)-6-메틸-[1,4]다이아제판-5-온 하이드로클로라이드
6-메틸-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(42mg, 0.18mmol)를 염화수소 용액(1,4-다이옥세인중 4M, 0.5ml)에 현탁시키고, 실온에서 4시간동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하여서 표제 화합물(29mg, 96%)을 제공하였다. 무색 고무, MS:129.1([M-Cl]+).
C) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-6-메틸-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 78C에 기재된 절차와 유사하게, (E)-3,4-다이클로로신남산 및 6-메틸-[1,4]다이아제판-5-온 하이드로클로라이드는 표제 화합물을 무색 고무로 제공하였다. MS:327.1(MH+).
중간물질 81
(rac)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac)-6-아자-스피로[2.5]옥테인-6-카복시산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 DCE(80ml)중 Et2Zn(37.5ml, 톨루엔중 1.1M 용액, 0.04mmol)의 용액에 Ar하에 클로로요오도메테인(5.99ml, 0.08mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분동안 교반한 후에 DCE(10ml)중 3-하이드록시-4-메틸렌-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르[유기화학저널. 2001, 66, 2487](4.19g, 0.02mmol)의 용액을 첨가하고, 그 후에 반응물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하고, 이어서 실온에 이르게 하면서 1시간 더 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 중지시키고, 분리하고, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 2:8 내지 1:1)로 정제하여서 표제 생성물(2.4g, 54%)을 결정질 고형물로 제공하였다. MS:228.2(MH+).
B) (rac)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올 하이드로클로라이드
중간물질 81A(0.52g, 2mmol)을 다이옥세인중 HCl(4M) 10ml에 용해시키고, 10분동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜서 표제 생성물(0.38g, 정량적)을 백색 분말로 제공하였다. MS:128.1(MH+).
중간물질 82
(+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올 하이드로클로라이드
키랄팍(Chiralpak) AD 컬럼(이소프로판올:n-헵테인 5:95)상에서 중간물질 81A를 키랄 분리하고, 다이옥세인중 HCl에 의해 후속적으로 유사하게 탈보호하여서 표제 화합물을 제조하였다. MS:128.1(MH+).
중간물질 83
(-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올 하이드로클로라이드
키랄팍 AD 컬럼(이소프로판올:n-헵테인 5:95)상에서 중간물질 81A를 키랄 분리하고, 다이옥세인중 HCl에 의해 후속적으로 유사하게 탈보호하여서 표제 화합물을 제조하였다. MS:128.1(MH+).
중간물질 84
(rac)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
A) (rac)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
산화백금(0.4g, 1.9mmol)을 포함한 AcOH(7ml)에 중간물질 81A(0.43g, 1.9mmol)를 용해시키고, 2일동안 수소 분위기(풍선(balloon))하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 하이플로에 여과시키고, 농축시켜서 표제 생성물(0.41g, 94%)을 오일로 제공하였다. MS:230.2(MH+).
B) (rac)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘 하이드로클로라이드
다이옥세인중 HCl을 이용하여 중간물질 84A를 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:130.1(MH+).
중간물질 85
(+,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,trans)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
Pd(OH)2/C(4g)을 포함한 MeOH에 (rac,trans)-1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-올[Tet. Lett. 2000, 5817](13.0g, 63mmol)을 용해시키고, 16시간동안 수소 분위기(풍선)하에서 교반시키고, 그 후에 Boc2O(13.8g, 63mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간동안 교반하고, 하이플로에 여과시키고, 농축시켜서 표제 생성물(13.3g, 98%)을 결정질 고형물로 제공하였다. MS:216.2(MH+).
B) (rac,cis)-4-메틸-3-(4-니트로-벤조일옥시)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
PPh3(8.9g, 34mmol), 4-니트로벤조산(5.7g, 34mmol)을 포함한 THF(40ml)에 중간물질 85A(6.0g, 28mmol)을 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후에 다이이소프로필다이아자다이카복실레이트(6.9g, 34mmol)를 적가하였다. 얼음 중탕을 제거하고, 16시간동안 교반하면서 반응물이 실온에 이르게 하였다. 이어서, 반응물을 실리카 겔위에 직접 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 2:8)에 의해 정제하여서 표제 생성물(4.0g, 40%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:365.2(MH+).
C) (rac,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 85B(5.0g, 14mmol)을 MeOH(70ml)에 용해시키고, NaOH(4.5ml, 물중 6N, 27mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고, 그 후에 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, 유기물을 수거하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜서 표제 생성물(2.6g, 87%)을 결정질 고형물로 제공하였다. MS:216.1(MH+).
D) (+,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 85C를 키랄팍 AD 컬럼(이소프로판올:n-헵테인 5:95)상에서 분리하여서 표제 화합물을 제공하였다. MS:216.1(MH+).
E) (+,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
다이옥세인중 HCl에 의해 중간물질 85D를 탈보호하여서 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS:116.2(MH+).
중간물질 86
(-,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 중간물질 85D와 유사하게 제조하고, 다이옥세인중 HCl에 의해 후속적으로 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:116.2(MH+).
중간물질 87
(rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,trans)-3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
알루미나상 5% Rh(0.27g)을 포함한 MeOH(40ml)에 3-하이드록시-2-메틸피리딘(2.0g, 18mmol)을 용해시키고, 22시간동안 수소 분위기 90바아에서 30℃까지 가열하였다. 이어서, 반응물을 하이플로에 여과시키고, Boc2O(4.0g, 18mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간동안 교반한 후에 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 10% 시트르산 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 3:7 내지 1:1)에 의해 정제하여서 표제 생성물(0.7g, 18%)을 연황색 액체로 제공하였다. MS: 216.1(MH+). 소량의 (rac,cis)-3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.06g, 2%)를 또한 컬럼으로부터 수득하였다. MS:216.1(MH+).
B) (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
다이옥세인중 HCl을 사용하여 중간물질 87A(0.7g, 3mmol)을 탈보호하여서 표제 생성물(0.45g, 91%)을 백색 분말로 제공하였다. MS:116.1(MH+).
중간물질 88
(rac,cis)-2-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 87A를 제조하는 반응으로부터 부산물 (rac,cis)-3-하이드록시-2-메 틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르를 다이옥세인중 HCl에 의해 탈보호하여서 표제 화합물을 제공하였다. MS:116.1(MH+).
중간물질 89
(rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
(rac)-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복시산 3급-부틸 에스테르[Heter, 1994, 39, 163](2.0g, 10mmol)를 DCE(1.5ml) 및 트리스HF·Et3N(1.6g, 10mmol)의 혼합물에 용해시키고, 12시간동안 80℃까지 가열한 후에 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3, 이어서 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 3:7)로 정제하여서 표제 화합물(1.5g, 66%)을 황색 액체로 제공하였다. MS:220.1(MH+). 또한, 구조이성체 (rac,trans)-3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.26g, 12%)를 황색 오일로 수득하였다. MS:220.1(MH+).
B) (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
다이옥세인중 HCl에 의해 중간물질 89A(0.5g, 2mmol)를 탈보호하여서 표제 생성물(0.34g, 95%)을 백색 분말로 제공하였다. MS:120.1(MH+).
중간물질 90
(rac,trans)-3-플루오로-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
중간물질 89A를 제조하는 반응으로부터 부산물 (rac,trans)-3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르를 다이옥세인중 HCl에 의해 탈보호하여서 표제 화합물을 제공하였다. MS:120.1(MH+).
중간물질 91
(rac)-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
A) 3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
3-하이드록시-4-메틸피리딘(0.98g, 9mmol)을 AcOH(50ml)에 용해시키고, Pt2O(0.10g)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 수소압 100바아하에서 100℃까지 가열하였다. 이어서, 반응물을 하이플로에 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(30ml)에 용해시키고, Et3N(2.75ml, 20mmol) 및 Boc2O(2.2g, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% 시트르산 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 3:7)로 정제하여서 표제 생성물(0.63g, 33%), 부분입체이성체(cis:trans)의 3:1 혼합물을 무색 오일로 제공하였다. MS:216.1(MH+).
B) (rac)-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 91A를 다이옥세인중 HCl에 의해 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:116.1(MH+).
중간물질 92
4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 다이하이드로클로라이드
A) 4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
5-옥소-4-(3-옥소-프로필)-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(중간물질 61)(0.19g, 0.7mmol)를 20분동안 DCE:EtOH(1:1, 6ml), AcOH(0.18ml) 및 피리딘-보레인 착물(0.18ml, 피리딘중 8M, 1.4mmol)중 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올 하이드로클로라이드(중간물질 83)(0.12g, 0.7mmol)와 반응시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 8:2)로 정제하여서 표제 생성물(0.25g, 91%)을 고무로 제공하였다. MS:382.4(MH+).
B) 4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드
중간물질 92A를 다이옥세인중 HCl에 의해 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:282.3(MH+).
중간물질 93
(rac,cis)-3-플루오로-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) 3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르[유럽화학저널. 2005, 5, 1579](1.0g, 5mmol)를 MeOH(5ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.2g, 5mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하고, 그 후에 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 3:7 내지 1:1)로 정제하여서 표제 화합물(0.67g, 67%)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 1.19-1.68(11H,m), 2.80-3.0(1H, m), 3.06-3.17(1H, m), 3.59-3.70(2H, m), 3.90-3.97(1H, m), 4.55(1H, dt, J 52, 4Hz).
B) (rac,cis)-3-플루오로-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
중간물질 93A을 다이옥세인중 HCl에 의해 탈보호하여서 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS:120.1(MH+).
중간물질 94
(rac)-3-메틸-피페리딘-4-올
A) (rac)-1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-올
1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온(2.0g, 10mmol)을 MeOH(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.2g, 5mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜서 표제 화합물(2.1g, 정량적), 부분입체 이성체(trans:cis)의 3:1 혼합물을 고무로 제공하였다. MS:206.2(MH+).
B) (rac)-3-메틸-피페리딘-4-올
중간물질 94A(0.93g)를 EtOH(10ml)에 용해시키고, Pd(OH)2/C(0.2g) 및 사이클로헥센(2ml)을 첨가하였다. 반응물을 16시간동안 환류 온도까지 가열하고, 그 후에 하이플로에 여과시키고, 농축시켜서 표제 생성물(0.52g, 정량적)을 갈색 오일로 제공하였다. MS:116.1(MH+).
중간물질 95
(rac,trans)-3-메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac,trans)-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
1-벤질-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘[Tet. Lett. 1998, 39, 5417](7.7g, 41mmol)을 THF(100ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(2.6g, 69mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 보론트라이플루오라이드 에테레이트(6.2ml, 49mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에 이르게 하고, 후속적으로 1시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 소량의 물을 첨가하여서 임의의 나머지 보레인의 반응을 중지시키고, 이어서 물(100ml)중 옥손(42.6g, 69mmol)의 현 탁액을 첨가하고, 반응물을 다시 실온에 이르게 하였다(1시간). 반응물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 고형 NaOH를 첨가하여 수성 상을 염기성으로 만들고, 이어서 CH2Cl2로 재추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조질의 잔류물(5.2g)을 MeOH에 재용해시키고, Pd(OH)2/C를 첨가하고, 반응물을 16시간동안 수소 분위기(풍선)하에 교반시키고, 그 후에 Boc2O(5.5g, 25mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간동안 교반하고, 이어서 하이플로에 여과하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 4:6)로 정제하여서 표제 생성물(2.1g, 39%)을 무색 고무로 제공하였다. MS:216.2(MH+).
B) (rac,trans)-3-메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
다이옥세인중 HCl에 의해 중간물질 95A를 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:116.2(MH+).
중간물질 96
(rac,cis)-3-메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
A) (rac,cis)-3-메틸-4-(4-니트로-벤조일옥시)-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 85B와 유사하게 중간물질 95A(0.6g, 3mmol)를 4-니트로벤조산 에스테르로 전환시켜서 표제 생성물(0.9g, 90%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:365.2(MH+).
B) (rac,cis)-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 85C와 유사하게 중간물질 96A(0.86g, 2mmol)를 비누화하여서 표제 생성물(0.5g, 98%)을 무색 오일로 제공하였다. MS:216.4(MH+).
C) (rac,cis)-3-메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
다이옥세인중 HCl에 의해 중간물질 96B를 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:116.1(MH+).
중간물질 97
(rac)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올
A) (rac)-1-벤질-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올
1-벤질-3,3-다이메틸-피페리딘-4-온(WO 01/00577A2호)(5.0g, 23mmol)을 MeOH(25ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(1.0g, 25mmol)을 여러 번에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하고, 그 후에 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜서 표제 화합물(4.9g, 97%)을 제공하였다. MS:220.4(MH+).
B) (rac)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올
중간물질 97A(4.9g)를 EtOH(50ml)에 용해시키고, Pd(OH)2/C(0.3g) 및 사이클로헥센(6ml)을 첨가하였다. 반응물을 16시간동안 환류 온도까지 가열하고, 그 후 에 하이플로에 여과하고, 농축시키고, 표제 생성물(0.5g, quant)을 백색 결정질 고형물로 제공하였다. MS:130.1(MH+).
중간물질 98
(rac)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-8-올
A) 8-옥소-5-아자-스피로[2.5]옥테인-5-카복시산 3급-부틸 에스테르
tBuOK(1.1g, 10mmol)을 포함하는 tBuOH(10ml)에 4-옥소-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 5mmol)를 용해시키고, 15분동안 교반한 후에 1시간동안 (2-클로로-에틸)-다이메틸-설포늄 요오다이드[Tet. Lett. 1984. 25, 5501](1.1g, 5mmol)를 여러 번에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 16시간동안 교반한 후에 물 및 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, 유기물을 수거하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:9 내지 3:7)로 정제하여서 표제 생성물(0.2g, 19%)을 무색 오일로 제공하였다. MS:130.1(MH+).
B) (rac)-8-하이드록시-5-아자-스피로[2.5]옥테인-5-카복시산 3급-부틸 에스테르
중간물질 98A(0.2g, 1mmol)를 MeOH(5ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.04g, 1mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고, 농축시키고, CH2Cl2 및 물 사이에서 분배시키고, 유기물을 수거하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 3:7 내지 1:1)로 정제하여서 표제 생성물(0.15g, 68%)을 무색 고무로 제공하였다. MS:228.1(MH+).
C) (rac)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-8-올
다이옥세인중 HCl에 의해 중간물질 98B를 탈보호하여서 표제 생성물을 백색 분말로 제공하였다. MS:128.1(MH+).
중간물질 99
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 9A 및 9B에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 54)은 표제 화합물을 황색 발포체로 제공하였다. MS:478.9(MH+).
중간물질 100
(rac,trans)-4-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
중간물질 85B, (rac,trans)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복시산 3급-부틸 에스테르로부터 다이옥세인중 HCl에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS:116.2(MH+).
중간물질 101
(rac)-3-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 중간물질 16과 유사하게 제조하였다. MS:116.2(MH+).
중간물질 102
1-옥사-4,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-3-온
표제 화합물을 문헌[의화학 저널 1983, 26, 6, 855]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 3A) 및 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘이 표제 화합물을 회백색 분말로 제공하였다. MS:376.5(MH+, Cl).
실시예 2
4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
A) 4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로 일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 3A) 및 1-[4-(2-클로로-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온이 표제 화합물을 회백색 발포체로 제공하였다. MS:433.2(MH+, Cl).
실시예 3
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘이 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS:424.1(MH+, 2Cl).
실시예 4
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘이 표제 화합물을 연황색 고형물로 제공하였다. MS:438.1(MH+, 2Cl).
실시예 5
1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) {4-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트산 에틸 에스테르
DMF 80ml중 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 3A) 4.33g(15.53mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.75g(17.09mmol)으로 2회에 걸쳐 처리하고, 30분후에 DMF 1ml중 브로모-아세트산 에틸 에스테르 1.89ml(17.09mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 5시간동안 교반하고, 냉각시키고(0℃), NaH(오일중 55%) 0.20g(4.66mmol)으로 다시 처리하고, 20분후에 브로모-아세트산 에틸 에스테르 0.34ml(3.11mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온까지 가온시키고, 냉각시키고, 차가운 수성 10% KHSO4로 중화시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 플래시 실리카 겔 컬럼(EtOAc/n-헵테인 1:1 내지 9:1)에 의해 정제하여서 표제 화합물 2.92g(52%)을 연황색 점성 오일로 제공하였다. MS:365.0(MH+, Cl).
B) 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
에탄올 30ml중 {4-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 2.16g(5.91mmol)의 용액을 0℃에서 20분동안 에탄올 30ml중 수소화붕소나트륨 0.45g(11.81mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 21시간동안 교반하고, 냉각시키고(0℃), 수소화붕소나트륨 0.45g(11.81mmol)으로 다시 처리하였다. 실온에서 22시간후에, 반응물을 차가운 수성 10% KHSO4으로 중화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(EtOAc, 이어서 EtOAc/EtOH 1 내지 7.5%)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.50g(79%)을 연한 백색 발포체로 제공하였다. MS:323.1(MH+, Cl).
C) 4-(2-클로로-에틸)-1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
다이클로로메테인 35ml중 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 2.13g(3.50mmol) 및 Et3N 0.73ml(5.25mmol)의 얼음-냉각된 용액에 온도를 0℃로 유지시키면서 5분이내에 교반하에 메테인설폰일 클로라이드 0.29ml(3.68mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 45분동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 5분후에 반응물을 에테르 및 수성 포화 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 수상을 에테르(2x)에 의해 다시 추출하고, 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜서 표제 화합물 1.22g(87%)을 황색 점성 오일로 제공하였다. MS:341.0(MH+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-[1,4]다이아제 판-5-온
DMA 1.3ml중 4-(2-클로로-에틸)-1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 0.085g(0.25mmol)의 용액을 모폴린 0.04ml(0.50mmol)으로 처리하고, 실온에서 8시간동안 교반하고, NaI 결정을 첨가하고, 40시간동안 교반을 지속하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3/EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키고, 증발시켰다. 카트리지, Si-아민, 70ml, 20g(EtOAc)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.008g(8%)을 회백색 점성 오일로 제공하였다. MS:392.0(MH+, Cl).
실시예 6
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-모폴린-4-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라하이드로-피란이 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS:455.3(MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-하이드록시-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
메탄올 6ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1.30g(2.85mmol)의 용액을 피리디늄 톨루엔-4-설폰에이트 0.22g(0.86mmol)으로 처리하고, 30분동안 55℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 10% KHSO4/Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 결정화(Et2O)후에 표제 화합물 0.98g(92%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:371.0(MH+, 2Cl).
C) 메테인설폰산 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필 에스테르
실시예 5C에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-하이드록시-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 및 메테인설폰일 클로라이드는 조질의 표제 화합물을 백색 발포체로, 또한 주로 메실레이트와 약간의 염화물의 혼합물로 제공하였다. MS:448.2(M+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-요오도-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
2-부탄온 20ml중 조질의 메테인설폰산 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필 에스테르 0.50g(1.11mmol)의 용액을 요오드화 나트륨 0.33g(2.23mmol)으로 처리하고, 30분동안 95℃에서 교반하였 다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 다이클로로메테인/Et2O(1:3) 60ml에 현탁시키고, 여과시키고, 유기 용매를 폐기하였다. 이어서, 잔류물을 다이클로로메테인으로 다시 세척하여서 증발시킨 후에 표제 화합물 0.27g(51%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:481.0(MH+, 2Cl).
E) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-모폴린-4-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-요오도-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 및 모폴린(추가적인 요오드화 나트륨을 포함하지 않음)이 플래시 실리카 겔 컬럼 정제(CH2Cl2/EtOAc 99:1 내지 96:4) 후에 표제 화합물을 연황색 점성 오일로 제공하였다. MS:440.2(MH+, 2Cl).
실시예 7
1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 기재된 절차와 유사하게, (E)-3,4-다이플루오로신남산 및 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4B, Et3N 4당량과 함께 CH2Cl2에 현탁됨)는 카트리지, Si-아민, 70ml, 20g(EtOAc) 상에서 정제한 후에 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS:406.2(MH+).
실시예 8
4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1-[(E)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
A) 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1-[(E)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]--[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 기재된 절차와 유사하게, (E)-3-(트라이플루오로메틸)신남산 및 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4B, Et3N 4당량과 함께 CH2Cl2에 현탁됨)는 카트리지, Si-아민, 70ml, 20g(EtOAc) 상에서 정제한 후에 표제 화합물을 연황색 점성 오일로 제공하였다. MS:438.4(MH+).
실시예 9
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 4-(4-클로로-부틸)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 1-클로로-4-요오도부테인이 표제 화합물을 오렌지색 고형물로 제공하였다. MS:403.2(MH+, 3Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 6D에 기재된 절차와 유사하게, 4-(4-클로로-부틸)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 및 요오드화 나트륨을 90℃에서 26시간동안 교반하여서 표제 화합물을 오렌지색 발포체로 제공하였다. MS:495.0(MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온 및 피페리딘(추가적인 요오드화 나트륨을 포함하지 않음)이 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다. MS:452.2(MH+, 2Cl).
실시예 10
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-부틸}-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-부틸}-[1,4]다이아제판-5-온
DMA 3.1ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부 틸)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 9B) 0.100g(0.20mmol)의 용액을 톨루엔 1ml중 유리 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민으로 처리하고(메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 하이드로클로라이드 0.035g(0.22mmol)를 0.5N NaOH 0.8ml에 용해시키고, 톨루엔(2ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다.), 실온에서 22시간동안 교반하고, Et3N 0.06ml(0.40mmol)을 첨가하고, 교반을 18시간동안 50℃에서 지속하였다. CH2Cl2 1ml중 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(10% NaCl 수용액 0.5ml/1N NaOH 0.4ml에 용해된 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 하이드로클로라이드 0.035g(0.22mmol)를 CH2Cl2(1ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다.)을 다시 첨가하고, 50℃에서 9시간동안 가열하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키고, 증발시켰다. 카트리지, Si-아민, 70ml, 20g(n-헵테인/EtOAc 1:4 내지 1:9)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.004g(4%)을 연황색 반고형물로 제공하였다. MS:482.3(MH+, 2Cl).
실시예 11
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
CH2Cl2 3ml중 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4B) 0.099g(0.32mmol) 및 (E)-3-클로로-4-플루오로신남산 0.077g(0.38mmol)의 현탁액을 실온에서 Et3N 0.09ml(0.64mmol)으로 처리하고, 냉각시키고(0℃), N,N'-다이사이클로헥실 카보디이마이드 0.085g(0.41mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온까지 가온시키고, 이어서 EtOAc(x3)/포화 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 카트리지, Si-아민, 70ml, 20g(EtOAc/n-헵테인 9:1)상에서 정제한 후에 표제 화합물 0.075g(64%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:422.1(MH+, Cl).
실시예 12
1-[(E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르
CH2Cl2(20ml)중 (5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-메탄올(1.8g, 10mmol)의 용액에 이산화망간(4.4g, 50mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간동안 교반하고, 이후에 하이플로 패드에 여과하고, 이산화망간의 새로운 분획물(1.8g, 20mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 4시간동안 교반하였다. 이산화망간을 하이플로에 여과시켜서 제거하고, 반응물을 농축시켜서 조질의 5,6-다이클로로-피리딘-3-카브알데하이드(1.4g, 81%)를 제공하였다. 이어서, 이를 톨루엔(20ml)에 용해시키고, (메톡시 카본일메틸렌)트라이페닐포스포레인(4.1g, 12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 온도까지 가열하고, 그 후에 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 건고 상태로 농축시켰다. 이어서, 흡수된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헵테인 1:1)로 정제하여서 표제 화합물(1.5g, 81%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:232.0(MH+, 2Cl).
B) (E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴산
(E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르(1.54g, 7mmol)을 MeOH(20ml)에 현탁시키고, 수성 수산화나트륨(1.1ml, 6M, 7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 환류 온도까지 가열하고, 그 후에 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물에 넣고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리시켜서 표제 화합물(1.11g, 77%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:216.0(M-H-, 2Cl).
C) (E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
DMF(1ml)중 (E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴산(26mg, 0.12mmol), 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4)(24mg, 0.1mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(46mg, 0.12mmol)의 현탁액에 Et3N(21ul, 0.15mmol)을 첨가 하고, 혼합물을 1시간동안 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 예비 HPLC에 의해 바로 정제하여서 표제 생성물(14mg, 32%)을 백색 분말로 제공하였다. MS:439.4(MH+, 2Cl).
실시예 13
1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 1A에 기재된 절차와 유사하게, 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4B) 및 (E)-4-클로로-3-플루오로신남산이 EtOAc(x3)/포화 NaHCO3를 사용한 후처리 및 침전(n-펜테인)후에 표제 화합물을 회백색 고형물로 제공하였다. MS:422.2(MH+, Cl).
실시예 14 내지 26
실시예 14 내지 26의 일반적인 절차
DMF(0.5ml)중 CDI(0.016g, 0.1mmol)의 용액을 적절한 신남산(0.1mmol)에 첨가하고, 상기 용액을 1시간동안 진탕시키고, 그 후에 DMF(0.5ml)중 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 5)(0.027g, 0.1mmol), Et3N(28ul, 0.2mmol)의 용액을 첨가하고, 진탕을 16시간동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 신남산 MS(MH+)
14 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-트라이플루오로메틸신남산 410.5
15 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시신남산 372.5
16 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 2,4-다이클로로신남산 410.5
17 1-[(E)-3-(4-벤질옥시-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 4-벤질옥시신남산 448.6
18 1-(E)-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-아크릴로일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 3,4-메틸렌다이옥시신남산 386.5
19 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 2,4-다이플루오로신남산 378.5
20 1-[(E)-3-(3,5-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 3,5-다이플루오로신남산 378.5
21 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-페닐-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 신남산 342.5
22 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 2-메톡시신남산 372.5
23 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-플루오로신남산 360.5
24 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 3-플루오로신남산 360.5
25 1-(E)-(3-나프탈렌-2-일-아크릴로일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 2-나프티아크릴산 392.5
26 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-[(E)-3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-클로로신남산 376.2
실시예 27 내지 34
실시예 27 내지 34의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 {4-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드(중간물질 3)(0.031g, 0.1mmol)의 용액을 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, 이어서 EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
27 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-1H-인돌(중간물질 6) 522.8
28 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 1-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2-온(중간물질 7) 473.8
29 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘 하이드로클로라이드(중간물질 8) 470.8
30 4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에틸]-1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-벤질피페리딘 479.8
31 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-페닐-피페리딘 481.8
32 1-[(E)-3-클로로-페닐-아크릴로일]-4-{2-[4-페닐-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 4-페닐피페리딘 465.8
33 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 483.8
34 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(3-클로로-페닐)-피페리딘 499.8
실시예 35 내지 92
실시예 35 내지 92의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드(중간물질 2)(0.037g, 0.1mmol)의 용액을 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, 이어서 EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
35 4-[3-(4-사이클로프로페인카본일-피페라진-1-일)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로프로필-피페라진-1-일-메탄온 507.2
36 4-[3-(사이클로펜틸-아미노)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로펜틸아민 438.2
37 4-[3-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로펜틸-메틸-아민 452.2
38 (+/-)-4-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-엔도-2-노르본일아민 하이드로클로라이드 464.2
39 4-[3-(사이클로헥실-메틸-아미노)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4] 다이아제판-5-온 사이클로헥실-메틸-아민 466.2
40 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 488.1
41 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민 442.2
42 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아민 428.2
43 4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 458.2
44 (+/-)-N-[1-(E)-(3-{4-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피롤리딘-3-일]-아세트아마이드 (+/-)-N-피롤리딘-3-일-아세트아마이드 481.2
45 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-페닐-피페리딘 514.2
46 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 피롤리딘 424.2
47 (S)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-프롤린올 454.2
48 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데케인-2,4-다이온 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온(중간물질 11) 522.2
49 4-[(E)-3-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-벤질-피페리딘-4-올 544.2
50 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메틸-피페리딘 452.2
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
51 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-티오모폴린-4-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 티오모폴린 456.1
52 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-([1,4]다이옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (1,4)-다이옥산-2-일-메틸아민 484.2
53 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-피리드-4-일(피페리딘) 531.2
54 cis/trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[메틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아미노]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 cis/trans-메틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 480.3
55 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4] 다이아제판-5-온 4,4-다이플루오로피페리딘 474.2
56 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 1-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2-온(중간물질 7) 522.2
57 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(1H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(1H-피라졸-3-일)-피페리딘(중간물질 12) 504.2
58 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피페리딘 하이드로클로라이드(중간물질 8) 519.2
59 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-페닐-피페리딘-4-올 530.5
60 1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 539.5
61 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-피페리딘-4-일-모폴린 523.5
62 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-2-메틸피페리딘 452.4
63 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 테트라하이드로-피란-4-일아민 454.5
64 cis/trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-메틸-사이클로헥실아미노)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 cis/trans-2-메틸사이클로헥실아민 466.4
65 trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일-사이클로헥실아미노)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 trans-4-아미노-1-피리딘-2-일-사이클로헥산올(중간물질 13) 545.5
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
66 trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 trans-4-아미노-사이클로헥산올 468.5
67 4-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필아미노)-사이클로헥세인카복시산 에틸 에스테르 피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르 510.2
68 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(3-하이드록시-프로필)-아미노]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 3-아미노-프로판-1-올 428.2
69 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리딘일-1'-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-피리드-2-일(피페리딘) 531.2
70 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-일)-프로필]-[1,4] 다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-피리드-3-일(피페리딘) 531.2
71 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-3-하이드록시-피롤리딘 440.2
72 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-트라이플루오로메틸-피페리딘 506.2
73 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-메테인설폰일-피페라진 517.2
74 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-플루오로-피페리딘 456.2
75 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-메틸-피페라진 517.2
76 4-[3-(4-메틸-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메틸-피페리딘-4-올 456.2
77 4-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필아미노)-사이클로헥세인카복시산 아마이드 피페리딘-4-카복시산 아마이드 481.2
78 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 468.2
79 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시-피페리딘 468.3
80 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 3-메톡시-피페리딘 468.1
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
81 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-3-하이드록시-피페리딘 454
82 [1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일]-카밤산 에틸 에스테르 에틸 피페리딘-4-일 카밤에이트 525.1
83 N-[1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드 N-피페리딘-4-일-아세트아마이드 495.1
84 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(중간물질 14) 509.3
85 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-옥사졸-2-일-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4] 다이아제판-5-온 4-옥사졸-2-일-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(중간물질 15) 521.0
86 1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-카복시산 메틸아마이드 피페리딘-4-카복시산 메틸아마이드 495.0
87 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데케인-1,3-다이온 2,8-다이아자-스피로[4.5]데케인-1,3-다이온(중간물질 17) 521.1
88 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-3-온 2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-3-온(중간물질 18) 507.4
89 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온(중간물질 9) 508.2
90 1-(3-{4-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-4-하이드록시-피페리딘-4-카복시산 아마이드 4-하이드록시-피페리딘-4-카복시산 아마이드(중간물질 19) 497.2
91 (R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-3-하이드록시피페리딘 454.2
92 (S)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-3-하이드록시피페리딘 454.2
실시예 93 내지 151
실시예 93 내지 151의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드(중간물질 3)(0.036g, 0.1mmol)의 용액을 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
93 (S)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘 454.1
94 (R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘 454.1
95 (R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-프롤린올 440.1
96 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-페닐-피페리딘-4-올 516.5
97 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메틸-피페리딘-4-올 454.4
98 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리딘일-1'-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-피리드-2-일(피페리딘) 517.5
99 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-피리드-3-일(피페리딘) 517.5
100 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시-4-피리드-4-일(피페리딘) 517.5
101 1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 525.5
102 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-2-메틸피페리딘 438.4
103 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 테트라하이드로-피란-4-일아민 440.4
104 cis/trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-메틸-사이클로헥실아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 cis/trans-2-메틸사이클로헥실아민 452.4
105 trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-피리딘-2-일-사이클로헥실아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 trans-4-아미노-1-피리딘-2-일-사이클로헥산올(중간물질 13) 531.5
106 trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 trans-4-아미노-사이클로헥산올 454.4
107 4-[3-(4-사이클로프로페인카본일-피페라진-1-일)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로프로필-피페라진-1-일-메탄온 493.2
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
108 4-[3-(사이클로펜틸-아미노)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로펜틸아민 424.2
109 4-[3-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로펜틸-메틸-아민 438.1
110 (+/-)-4-[3-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-엔도-2-노르본일아민 하이드로클로라이드 450.2
111 4-[3-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로헥실-메틸-아민 452.1
112 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 474.0
113 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민 428.1
114 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아민 414.1
115 4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 444.2
116 (+/-)-N-[1-((E)-3-{4-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세트아마이드 (+/-)-N-피롤리딘-3-일 아세트아마이드 467.2
117 (S)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-프롤린올 440.1
118 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온(중간물질 11) 508.2
119 4-[(E)-3-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-벤질-피페리딘-4-올 530.1
120 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메틸-피페리딘 438.2
121 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-티오모폴린-4-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 티오모폴린 442.1
122 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 모폴린 426.1
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
123 (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-([1,4]다이옥산-2-일메틸-메틸-아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (1,4)-다이옥산-2-일-메틸아민 470.1
124 cis/trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[메틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 cis/trans-메틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 466.3
125 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4,4-다이플루오로피페리딘 460.1
126 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 1-피페리딘-4-일-이미다졸리딘-2-온(중간물질 7) 508.1
127 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(1H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(1H-피라졸-3-일)-피페리딘(중간물질 12) 490.2
128 4-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸아미노)-사이클로헥세인카복시산 에틸 에스테르 피페리딘-4-카복시산 에틸 에스테르 496.2
129 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-트라이플루오로메틸-피페리딘 492.1
130 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-플루오로-피페리딘 442.1
131 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-메틸-피페라진 439.2
132 4-[3-(4-메틸-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메틸-피페리딘-4-올 454.1
133 4-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸아미노)-사이클로헥세인카복시산 아마이드 피페리딘-4-카복시산 아마이드 467.1
134 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 454.2
135 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(3-하이드록시-프로필)-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 3-아미노-프로판-1-올 414.1
136 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소프로필-피페리딘-4-일아민 481.2
137 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-메틸-피페리딘-4-일아민 453
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
138 cis/trans-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[(4-메틸-사이클로헥실)-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 cis/trans-4-메틸-사이클로헥실아민 452.1
139 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘-4-올 440.1
140 (+/-)-cis-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{2-[(3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온 (+/-)-cis-(3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-아민(중간물질 20) 470.1
141 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-3-하이드록시피페리딘 440.2
142 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((S)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-3-하이드록시피페리딘 440.2
143 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-3-하이드록시-피롤리딘 426.1
144 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-3-하이드록시-피롤리딘 426.1
145 (S)-1-(2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-피롤리딘-2-카복시산 메틸아마이드 (S)-피롤리딘-2-카복시산 메틸아마이드 467.2
146 (S)-1-(2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-피롤리딘-2-카복시산 아마이드 (S)-피롤리딘-2-카복시산 아마이드 453.1
147 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((S)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (S)-3-에톡시-피롤리딘 454.2
148 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((2S,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (2S,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘(중간물질 21) 456.1
149 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (2S,4S)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘(중간물질 22) 456.1
150 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((2R,3S)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (2R,3S)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘 456.1
151 (2S,3S)-1-(2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 (2S,3S)-3-하이드록시 -피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 484.1
실시예 152
(+/-)-cis-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{2-[(3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-메틸-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온
(+/-)-cis-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{2-[(3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 140)으로부터의 조질의 반응 혼합물에 36% 포름알데하이드 수용액 2방울을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간동안 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 1:0 내지 8:2)로 정제하여서 표제 생성물(21mg, 44%)을 무색 고형물로 제공하였다. MS:484.1(MH+, 2Cl).
실시예 153
8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-8-메틸-2,4-다이옥소-1,3-다이아자-8-아조니아-스피로[4.5]데케인 요오다이드
MeOH(0.5ml)중 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인 2,4-다이온(실시예 48)(10mg, 19umol)의 용액에 요오도메테인(10ul, 95umol)을 첨가하고, 반응물을 2일동안 실온에서 방치하였다. 혼합물을 농축시켜서 표제 생성물(13mg, 98%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:536.1(M+, 2Cl).
실시예 154
1-(3-{4-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1-메틸-피페리디늄 요오다이드
MeOH(0.5ml)중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 4)(27mg, 62umol)의 용액에 요오도메테인(40ul, 620umol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 농축시켜서 표제 생성물(35mg, 98%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:452.2(M+, 2Cl).
실시예 155
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-모폴린-4-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-모폴린-4-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 9C) 및 모폴린(10당량, 추가적인 요오드화 나트륨을 포함하지 않음)이 표제 화합물을 연황색 오일로 제공하였다. MS:454.2(MH+, 2Cl).
실시예 156
1-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 11A에 기재된 절차와 유사하게, 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4B) 및 (E)-신남산은 표제 화합물을 회백색 고형물로 제공하였다. MS:370.2(MH+).
실시예 157
1-((E)-3-나프탈렌-2-일-아크릴로일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-((E)-3-나프탈렌-2-일-아크릴로일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 11A에 기재된 절차와 유사하게, 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 4B) 및 2-나프틸아크릴산은 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS:420.2(MH+).
실시예 158
4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
A) {2-[아크릴로일-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
CH2Cl2(50.0mmol)중 벤질피페리돈(5g, 26mmol), (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.23g, 26mmol) 및 아세트산(2.5ml, 53mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(6.69g, 32mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료할 때, 반응물을 0.5시간동안 교반하였다. 이어서, pH가 염기성으로 될 때까지 포화 NaHCO3(30ml)을 조심스럽게 첨가하였다. CH2Cl2(10.0ml)중 아크릴로일 클로라이드(2.3ml, 29mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 생성물을 단리시켜서 표제 화합물을 연황색 발포체(6g, 58%)로 제공하였다. MS:388.2(MH+).
B) 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
DMF(40ml)중 {2-[아크릴로일-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.6g, 12mmol)의 용액에 포타슘 3급-부톡사이드(0.1g, 1mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간동안 교반한 후에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 9:1)에 의해 생성물을 단리시켜서 표제 화합물(3.5g, 75%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:388.3(MH+).
C) 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-옥소-[1,4]다이아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(1.5g, 4mmol)를 트라이플루오로아세트산(10ml)에 용해시키고, 반응물을 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 건고 상태까지 농축시키고, CH2Cl2(20ml) 및 포화 NaHCO3(20ml) 사이에서 분배시키고, CH2Cl2(10ml)중 (E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일 클로라이드(산에 대한 빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Heck) 반응에 의해 제조됨)(0.9g, 4mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0.5시간동안 교반한 후에 유기물을 수거하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜서 표제 화합물(1.8g, 92%)을 백색 고형물로 제공하였다. MS:486.9(MH+, 2Cl).
실시예 159
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 35 내지 91과 유사하게, 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드(중간물질 2)를 피페리딘-4-올과 반응시켜서 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. MS:454.4(MH+, 2Cl).
실시예 160
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 14 내지 26과 유사하게, 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온-다이하이드로클로라이드(중간물질 5)를 3,4-다이클로로신남산과 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS:410.3(MH+, 2Cl).
실시예 161
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-요오도-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 및 (rac)-3-하이드록시-피페리딘(10당량, 추가적인 요오드화 나트륨을 포함하지 않음)은 플래시 아이솔루트(flash isolute) NH2-컬럼(n-헵테인/EtOAc 1:4 내지 1:9 및 EtOAc)에서 정제한 후에 표제 화합물을 연황색 오일로 제공하였다. MS:468.1(MH+, 2Cl).
실시예 162
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(5-피페리딘-1-일-펜틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 4-(5-클로로-펜틸)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 1-클로로-5-요오도펜테인은 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS:416.9(MH+, 3Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(5-요오도-펜틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 6D에 기재된 절차와 유사하게, 4-(5-클로로-펜틸)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 및 요오드화 나트륨을 20시간동안 90℃에서 교반하여서 표제 화합물을 오렌지색 오일로 제공하였다. MS:509.2(MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(5-피페리딘-1-일-펜틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 5D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(5-요오도-펜틸)-[1,4]다이아제판-5-온 및 피페리딘(10당량, 추가적인 요오드화 나트륨을 포함하지 않음)이 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS:466.2(MH+, 2Cl).
실시예 163
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4SR)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 하이드로클로라이드
A) 4-{4-[(3RS,4SR)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘-1-일]-부틸}-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
DMA 2ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 9B) 0.279g(0.56mmol)의 용액을 (cis)-(rac)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘(중간물질 25) 0.195ml(0.56mmol) 및 탄산세슘 0.184g(0.56mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2.25시간후에, CH2Cl2를 첨가하고, 여과하고, 증발시켰다. 카트리지, Si-아민, 50g, (EtOAc/n-헵테인 4:1)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.300g(75%)을 연갈색 발포체로 제공하였다. MS:712.6(MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4SR)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 하이드로클로라이드
MeOH 2ml중 4-{4-[(3RS,4SR)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘-1-일]-부틸}-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 0.100g(0.14mmol)의 용액을 냉각(0℃)시키고, 다이옥세인중 4M HCl 0.35ml(1.40mmol)로 처리하고, 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시키고, 톨루엔에 용해시키고, 증발시켜서(2x) 표제 화합물 0.053g(73%)을 연갈색 발포체로 제공하였다. MS:484.2(MH+, 2Cl).
실시예 164
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 하이드로클로라이드
A) 4-{4-[(3RS,4RS)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘-1-일]-부틸}-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 163A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 9B) 및 (trans)-(rac)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘(중간물질 26)이 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다. MS:712.5(MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 하이드로클로라이드
실시예 163B에 기재된 절차와 유사하게, 4-{4-[(3RS,4RS)-3,4-비스-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피페리딘-1-일]-부틸}-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온은 표제 화합물을 회백색 고형물로 제공하였다. MS:484.4(MH+, 2Cl).
실시예 165
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((3RS,4RS)-3,4-다이하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 0.025g(0.05mmol)의 용액을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수상을 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.017g(73%)을 무색 발포체로 제공하였다. MS:484.2(MH+, 2Cl).
실시예 166
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온
NaH(오일중 55%) 0.29g(6.71mmol)과 함께 DMF 30ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 1.50g(4.79mmol)의 용액을 0℃에서 30분동안 교반하고, 이어서 DMF 15ml중 2-브로모메틸-옥시레인 0.47ml(5.75mmol)으로 천천히 처리하였다. 0℃에서 3.5시간후에, 반응물을 수성 포화 NaHCO3/EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 조질의 표제 화합물 2.79g(정량적)을 회백색 반고형물로 제공하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS:368.9(MH+, 2Cl).
B) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
DMA 0.3ml중 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온 0.30g(0.81mmol)의 용액을 피페리딘 0.19ml(1.22mmol) 및 탄산세슘 0.265g(0.81mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2를 첨가하고, 여과하고, 증발시켰다. 결정화(CH2Cl2/Et2O)하여서 표제 화합물 0.16g(43%)을 분홍색 결정질 고형물로 제공하였다. MS:454.2(MH+, 2Cl).
실시예 167
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-[1,4]다이아제판-5-온
THF 200ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 6.26g(20.00mmol)의 용액을 0℃에서 포타슘 3급-부틸레이트 2.47g(22.00mmol)으로 처리하고, 10분후에 톨루엔-4-설폰산 (S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸 에스테르 5.73(20.00mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 14시간동안 교반하고, 환류 온도에서 28시간동안 교반하고, 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5)에 의해 정제하여서 표제 화합물 4.27g(50%)을 회백색 분말로 제공하였다. MS:427.1(MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
메탄올 35ml 및 물 3.8ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-[1,4]다이아제판-5-온 4.16g(9.72mmol)의 용액을 도웩스 50WX8(수성 25% HCl로 활성화시키고, 물에 의해 중성이 되게 세척시킴) 1.95g로 처리하였다. 반응물을 환류 온도에서 10시간동안 교반하고, 냉각시키고, 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 3.37g(89%)을 연황색 발포체로 제공하였다. MS:387.1(MH+, Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(R)-1-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온
DMF 5.2ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 0.50g(1.30mmol) 및 2,4,6-트라이메틸-피리딘 1.72ml(13.00mmol)의 얼음-냉각된 용액을 DMF 0.3ml중 메테인설폰일 클로라이드 0.11ml(1.36mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2.5시간동안 교반하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 냉각(0℃)후에, NaH(오일중 55%) 0.13g(2.86mmol)를 첨가하고, 반응을 상기 온도에서 16시간동안 지속하였다. 용액을 차가운 수성 10% KH2PO4에 붓고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% KH2PO4(2x), 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜서 침전후에(CH2Cl2/n-펜테인) 표제 화합물 0.38g(78%)을 연황색 분말로 제공하였다. MS:368.9(MH+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
EtOH 0.27ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(R)-1-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온 0.10g(0.27mmol)의 현탁액을 0℃에서 피페리딘 0.04ml(0.40mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 이어서 증발시키고, 톨루엔에 현탁시키고, 다시 증발시켰다. 침전(CH2Cl2/Et2O/n-펜테인)시켜서 표제 화합물 0.10g(84%)을, 90% ee를 갖는 회백색 분말로 제공하였다. MS:454.1(MH+, 2Cl). (거울상 이성체의 순도는 키랄팍-ADH 컬럼, 25㎝ x 4.6㎜, No. DL182 및 용리액인 30% n-헵테인 + 70% (EtOH + 0.01M NH4AcOH)로 결정하였다. 순도는 톨루엔-4-설폰산 (S)-2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥솔란-4-일메틸 에스테르의 순도에 상응하였다.)
실시예 168
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 166) 135mg을 키랄팍-ADH 컬럼, 5μM, 25㎝ x 20㎜, 다이셀(Daicel), Cat.-No. 19345 및 용리액인 25% n-헵테인 + 75% (EtOH/MeOH 25:75 v/v)에 의해 분리하였다. 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온(99.4% ee)(실시예 167D) 48.9mg(36%) 및 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온(99.6% ee) 50mg(37%)을 백색 발포체로 단리시켰다. MS:454.1(MH+, 2Cl). (거울상 이성체의 순도는 키랄팍-ADH 컬럼, 다이셀, Cat.-No. 19325, 25㎝ x 4.6㎜ 및 용리액인 35% n-헵테인 + 65% EtOH로 결정하였다.)
실시예 169
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온
MeOH 0.5ml중 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 166A) 0.080g(0.22mmol)의 용액을 MeOH 0.5ml중 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 0.038(0.26mmol) 및 Et3N 0.15ml(1.08mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 98:2)후에 표제 화합물 0.0099g(10%)을 백색 발포체로 제공하였다. MS:471.9(MH+, 2Cl).
실시예 170
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-하이드록시-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 166A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 (rac)-2-(2-브로모-에틸)-옥시레인[유기화학저널(1969), 34(12), 4060-5]은, EtOAc 대신에 Et2O에 의한 추출후에 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS:383.2(MH+, 2Cl).
B) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-하이드록시-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167D에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 및 피페리딘은 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS:468.1(MH+, 2Cl).
실시예 171
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167D에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온 및 3-하이드록시피페리딘은 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS:484.2(MH+, 2Cl).
실시예 172
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-3-하이드록시-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 메테인설폰산 2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에틸 에스테르(2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에탄올 및 메테인설폰일 클로라이드로부터 제조됨)는 실온에서의 반응후에 표제 화합물을 회백색 발포체로 제공하였다. MS:441.1(MH+, 2Cl).
B) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-3,4-다이하이드록시-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167B에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온은 환류 온도에서 3시간후에 표제 화합물을 백색 발포체로 제공하였다. MS:401.2(MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167C에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-3,4-다이하이드록시-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온은 표제 화합물을 회백색 발포체로 제공하였다. MS:383.0(MH+, 2Cl).
D) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-3-하이드록시-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온은 표제 화합물을, 94% ee를 갖는 백색 발포체로 제공하였다. MS:368.3(MH+, 2Cl). (거울상 이성체의 순도는 키랄팍-ADH 컬럼, 25㎝ x 4.6㎜, No. DL182 및 용리액인 50% n-헵테인 + 50% (EtOH + 0.01M NH4AcOH)에 의해 결정하였다. 순도는 2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에탄올의 순도에 해당한다.)
실시예 173
1-((Z)-3-나프탈렌-1-일-아크릴로일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-((Z)-3-나프탈렌-1-일-아크릴로일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 11A에 기재된 절차와 유사하게, 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 다이하이드로클로라이드(중간물질 4B) 및 (Z)-3-나프탈렌-1-일-아크릴산은 표제 화합물을 연황색 발포체로 제공하였다. MS:420.1(MH+).
실시예 174
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2,2-다이메틸-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 2,2-다이메틸-3-피페리딘-1-일-프로판-1-올
DMA 20ml중 3-브로모-2,2-다이메틸-프로판-1-올 3.00g(17.96mmol), 피페리딘 17.78ml(179.59mmol), K2CO3 2.48g(17.96mmol) 및 요오드화 칼륨 2.69g(17.96mmol)의 용액을 20시간동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 여과 및 증발시킨 후에 조질의 생성물을 묽은 HCl 수용액에 용해시키고, EtOAc(3x)로 세척하였다. 수성상을 KHCO3 및 1N NaOH 몇 방울로 염기성으로 만들고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.57g(18%)을 황색 액체로 제공하였다. MS:172.0(MH+).
B) 메테인설폰산 2,2-다이메틸-3-피페리딘-1-일-프로필 에스테르
다이클로로메테인 7ml중 2,2-다이메틸-3-피페리딘-1-일-프로판-1-올 0.51g(2.99mmol)의 용액을 0℃에서 메테인설폰일 클로라이드 0.24ml(179.59mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.85g(정량적)을 연갈색 오일로 제공하였다. MS:249.2(M+).
C) 1-(3-요오도-2,2-다이메틸-프로필)-피페리딘
실시예 6D에 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산 2,2-다이메틸-3-피페리딘-1-일-프로필 에스테르 및 요오드화 나트륨을 95℃에서 3시간동안 교반하여서 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다. MS:282.1(MH+).
D) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2,2-다이메틸-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 1-(3-요오도-2,2-다이메틸-프로필)-피페리딘을 실온에서 2시간동안 교반하여서 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS:466.3(MH+, 2Cl).
실시예 175
1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(R)-1-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167A 내지 167C에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 54) 및 톨루엔-4-설폰산 (S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸 에스테르는 표제 화합물을 연황색 점성 오일로 제공하였다. MS:353.1(MH+, 1Cl).
B) 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167D에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(R)-1-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온 및 피페리딘은 표제 화합물을 회백색 발포체로 제공하였다. MS:438.3(MH+, 1Cl).
실시예 176
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-2-메틸-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-2-메틸-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 166에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 2-클로로메틸-2-메틸옥시레인은 요오드화 칼륨 0.3당량과 함께 중간물질 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-메틸-옥시란일메틸)-[1,4]다이아제판-5-온을 제공하고, 이는 후처리없이 에탄올중 피페리딘과 반응하여 표제 화합물을 연황색 왁스성 고형물로 제공하였다. MS:468.2(MH+, 2Cl).
실시예 177
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 166A에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 55) 및 2-브로모메틸-옥시레인이 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. MS:337.2(MH+).
B) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-하이드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 166B에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온 및 피페리딘이 표제 화합물을 연황색 점성 오일로 제공하였다. MS:422.2(MH+).
실시예 178
1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-3-하이드록시-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-3,4-다이하이드록시-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 167A 및 167B에 기재된 절차와 유사하게, 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 및 메테인설폰산 2-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에틸 에스테르(2-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에탄올 및 메테인설폰일 클로라이드로부터 제조됨)는 표제 화합물을 백색 발포체로 제공하였다. MS:401.3(MH+, 2Cl).
B) 메테인설폰산 (S)-4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-부틸 에스테르
실시예 167C에 기재된 절차와 유사하게, CH2Cl2중 2,4,6-트라이메틸-피리딘 및 메테인설폰일 클로라이드와 함께 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-3,4-다이하이드록시-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온은 중간물질인 메실레이트를 백색 발포체로 제공하였다. MS:479.0(MH+, 2Cl).
C) 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((S)-3-하이드록시-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
실시예 166B에 기재된 절차와 유사하게, 촉매량의 요오드화 나트륨, 탄산세슘 1.2당량 및 피페리딘 5당량과 함께 메테인설폰산 (S)-4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]-다이아제판-1-일}-2-하이드록시-부틸 에스테르는 60℃에서 2시간후에 에폭사이드를 중간물질로 제공하였다. 탄산세슘 추가 당량을 첨가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가열하여서 표제 화합물을, 99% ee를 갖는 무색 고무로 제공하였다. MS:368.1(MH+, 2Cl). (거울상 이성체의 순도는 키랄팍-ADH 컬럼, 25㎝ x 4.6㎜, No. DL182 및 용리액인 50% n-헵테인 + 50% (EtOH + 0.01M NH4AcOH)로 결정하였다. 순도는 2-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에탄올의 순도에 해당한다.)
실시예 179
(rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-피페리딘-1-일-펜탄산 메틸 에스테르
A) (rac)-5-브로모-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-펜탄산 메틸 에스테르
DMF 7ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 0.501g(1.60mmol) 및 메틸 2,5-다이브로모펜테인 0.447g(1.60mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.077g(1.76mmol)으로 처리하였다. 반응물을 20시간동안 실온에서 교반하고, 냉각(0℃)시키고, 메틸 2,5-다이브로모펜테인 0.224g(0.80mmol) 및 NaH(오일중 55%) 0.038g(0.88mmol)으로 다시 처리하였다. 0℃에서 1시간 및 실온에서 3시간후에, 반응물을 차가운 수성 10% KHSO4로 중화시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% KHSO4, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/Et2O 95:5 내지 70:30)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.39g(48%)을 백색 발포체로 제공하였다. MS:505.1(MH+, 1Br).
B) (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-요오도-펜탄산 메틸 에스테르
실시예 6D에 기재된 절차와 유사하게, 4-(5-클로로-펜틸)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 및 요오드화 나트륨을 실온에서 4시간동안 교반하여서 표제 화합물을 황색 발포체로 제공하였다. MS:552.2(MH+, 2Cl).
C) (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-피페리딘-1-일-펜탄산 메틸 에스테르
DMA 1ml중 2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-요오도-펜탄산 메틸 에스테르 0.111g(0.20mmol)의 용액을 0℃에서 피페리딘 0.021ml(0.21mmol)으로 처리하고, 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 탄산 세슘 0.065g(0.20mmol)을 0℃에서 첨가하고, 2시간동안 교반을 지속하였다. 실온에서 추가적인 3시간후에, 반응물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, CH2Cl2/n-펜테인에 의해 침전시켜서 표제 화합물 0.86g(84%)을 백색 발포체로 제공하였다. MS:510.3(MH+, 2Cl).
실시예 180
리튬; (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-피페리딘-1-일-펜타노에이트
A) 리튬; (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-피페리딘-1-일-펜타노에이트
THF/MeOH(1:1) 4ml중 상기 제조된 (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-피페리딘-1-일-펜탄산 메틸 에스테르 0.041g(0.08mmol)의 용액을 0℃에서 1N LiOH 0.084ml(0.08mmol)으로 처리하고, 20시간동안 주위 온도로 유지시켰다. 물(0.32ml)을 첨가하고, 1시간동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 증발시키고, CH2Cl2/Et2O에 의해 침전시켜서 표제 화합물 0.028g(70%)을 백색 분말로 제공하였다. MS:494.2(M-H-, 2Cl).
실시예 181
(rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(1-하이드록시메틸-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
A) (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(1-하이드록시메틸-4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온
에탄올 0.5ml중 (rac)-2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-5-피페리딘-1-일-펜탄산 메틸 에스테르 0.041g(0.08mmol)의 용액을 0℃에서 5분동안 에탄올 0.5ml중 수소화붕소나트륨 0.006g(0.16mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 21시간동안 교반하고, 냉각(0℃)시키고, 에탄올 0.5ml중 수소화붕소나트륨 0.006g(0.16mmol)으로 다시 처리하였다. 실온에서 5시간후에, 반응물을 차가운 수성 10% KHSO4로 중화시키고, 차가운 포화 NaHCO3/EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 4:1, 이어서 생성물을 용리시키기 위하여 CH2Cl2/MeOH/25% NH4OH 9:1:0.1을 이용함)에 의해 정제하고, CH2Cl2/n-펜테인에 의해 침전시킨 후에 표제 화합물 0.022g(57%)을 백색 발포체로 제공하였다. MS:482.3(MH+, 2Cl).
실시예 182
(rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-피페리딘-1-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르
A) 2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일메틸}-아크릴산 에틸 에스테르
DMF 80ml중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 1A) 2.50g(7.98mmol) 및 에틸 2-(브로모메틸아크릴레이트) 1.15ml(7.98mmol)의 현탁액을 -20℃에서 NaH(오일중 55%) 0.38g(8.78mmol)으로 처리하고, 자연스럽게 18℃로 가온하였다(2.5시간). 냉각(0℃)후에, 에틸 2-(브로모메틸아크릴레이트) 0.12ml(0.80mmol)을 추가적으로 첨가하고, 30분후에 TLC에 의거 출발 물질이 남지 않았다. 반응물을 수성 10% KHSO4/에테르(3x)로 추출하고, 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 조질의 표제 화합물 3.51g(정량적, 90% 순도)을 연황색 점성 오일로 제공하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS:425.1(MH+, 2Cl).
B) (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-피페리딘-1-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르
아세토니트릴 32ml중 2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일메틸}-아크릴산 에틸 에스테르 0.80g(1.88mmol), 피페리딘 0.56ml(5.64mmol) 및 탄산세슘 1.83g(5.61mmol)의 현탄액을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가적인 피페리딘 0.37ml(3.76mmol)을 첨가하고, 1시간후에 탄산세슘을 여과하고 용매를 증발시켰다. 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 98:2 내지 96:4)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.43g(44%)을 무색 발포체로 제공하였다. MS:510.4(MH+, 2Cl).
실시예 183
리튬; (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-피페리딘-1-일메틸-프로피온에이트
A) 리튬; (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-피페리딘-1-일메틸-프로피온에이트
실시예 180에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-피페리딘-1-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르는 표제 화합물을 무색 고형물로 제공하였다. MS:480.1(M-H-, 2Cl).
실시예 184 내지 187
중간물질 4A에 기재된 절차와 유사하게 적절한 [1,4]-다이아제판-5-온 유도체 및 1-(3-클로로프로필)피페리딘으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 [1,4]-다이아제판-5-온 유도체 MS(MH+)
184 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 77) 452.2
185 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-메틸-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 78) 452.1
186 (R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-2-메틸-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 79) 452.1
187 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-6-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-6-메틸-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 80) 452.2
실시예 188
1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온
DMF(1ml)중 (E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴산(26mg, 0.12mmol), 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온 다이하이드로클로라이드(중간물질 4)(24mg, 0.1mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(46mg, 0.12mmol)의 현탁액에 Et3N(21ul, 0.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 예비 HPLC에 의해 바로 정제하여서 표제 생성물(28mg, 69%)을 백색 분말로 제공하였다. MS:404.2(MH+).
실시예 189 내지 224
실시예 189 내지 224의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드(중간물질 59)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, 이어서 EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
189 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 83) 464.4
190 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((+,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (3S,4S)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 85) 452.4
191 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올 (중간물질 86) 452.4
192 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((+)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 82) 464.4
193 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (R)-피페리딘-3-올 438.2
194 8-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데케인-2,4-다이온 1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온(중간물질 11) 506.2
195 8-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(중간물질 14) 493.2
196 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘-4-올 438.2
197 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 테트라하이드로-피란-4-일아민 438.2
198 8-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-3-온 2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-3-온(중간물질 18) 491.2
199 1-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-카보니트릴 피페리딘-4-카보니트릴 447.2
200 N-[1-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일]-메테인설폰아마이드 N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(중간물질 29) 515.2
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
201 [1-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스테르 피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 38) 495.2
202 에틸-카밤산 1-(3-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일 에스테르 에틸-카밤산 피페리딘-4-일 에스테르(중간물질 41) 509.2
203 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘(중간물질 42) 504.2
204 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 4-(5-메틸-[1,3,4]-옥사다이아 졸-2-일)-피페리딘(중간물질 43) 504.2
205 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 101) 452.2
206 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-다이메틸아미노-피페리딘 465.2
207 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-피페리딘(중간물질 28) 489.2
208 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 87) 452.2
209 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 88) 452.2
210 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-피페리딘 452.2
211 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘 452.2
212 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시메틸-피페리딘 452.2
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
213 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올(중간물질 89) 456.2
214 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 90) 456.2
215 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 47) 468.3
216 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(cis-3-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-메톡시메틸 피페리딘-3-올(중간물질 49) 482.3
217 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 48) 468.3
218 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(cis-3-메톡시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메톡시-피페리딘-4-일-메탄올(중간물질 50) 482.3
219 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52) 482.4
220 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 53) 482.3
221 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 66) 452.3
222 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-하이드록시메틸-피페리딘-2-올(중간물질 65) 468.3
223 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올(중간물질 84) 466.3
224 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 75) 452.3
실시예 225 내지 279
실시예 225 내지 279의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드(중간물질 2)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, 이어서 EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
225 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 87) 468.2
226 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 88) 468.2
227 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-피페리딘 468.2
228 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘 468.2
229 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시메틸-피페리딘 468.2
230 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올(중간물질 89) 472.2
231 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 90) 472.2
232 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 101) 468.2
233 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 93) 472.3
234 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 497.3
235 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘 452.3
236 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘 482.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
237 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-옥소-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 피페라진-2-온 453.3
238 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 91) 468.3
239 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(5-옥소-[1,4]다이아제판-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 [1,4]다이아제판-5-온 467.2
240 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소프로필-피페라진 481.3
241 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로프로필-피페라진 479.3
242 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로펜틸-피페라진 507.3
243 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 94) 468.3
244 [1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스테르 피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 38) 511.3
245 [1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-4-일]-메틸-카밤산 메틸 에스테르 메틸-피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 39) 525.3
246 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-이소프로필-2-메틸-피페라진 495.7
247 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시메틸-피페리딘 482.3
248 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(3-메틸-피페리딘-3-일) 메탄올(중간물질 30) 482.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
249 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘(중간물질 31) 496.3
250 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(2-메틸-피페리딘-2-일) 메탄올(중간물질 34) 482.3
251 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 81) 480.3
252 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(8-하이드록시-5-아자-스피로[2.5]옥트-5-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-8-올(중간물질 98) 480.3
253 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(cis-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 96) 468.3
254 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (4-메틸-피페리딘-4-일) 메탄올(중간물질 32) 482.3
255 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘 468.3
256 (rac)-[1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스테르 (rac)-피페리딘-3-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 40) 511.3
257 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올(중간물질 97) 482.4
258 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소부틸-피페라진 495.4
259 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((+,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 85) 468.3
260 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 86) 468.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
261 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((+)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 82) 480.3
262 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 83) 480.3
263 (rac)-4-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-피페라진-2-카복시산 메틸 에스테르 (rac)-피페라진-2-카복시산 메틸 에스테르 497.3
264 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-메틸-피페라진-2-온 467.3
265 (rac)-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1-옥사-4,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-3-온 (rac)-1-옥사-4,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-3-온(중간물질 102) 523.4
266 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 47) 484.3
267 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 49) 498.3
268 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 48) 484.3
269 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-메톡시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메톡시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 50) 498.3
270 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52) 498.3
271 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 53) 498.3
272 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 66) 468.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
273 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 65) 484.3
274 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올(중간물질 97) 482.3
275 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일아민(중간물질 20) 484.2
276 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-다이메틸아미노-피페리딘 481.2
277 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-다이메틸아미노-피롤리딘 467.2
278 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-다이에틸아미노-피롤리딘 495.2
279 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 75) 468.3
실시예 280 내지 326
실시예 280 내지 326의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 166A)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시키고, 여과하고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
280 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 91) 484.3
281 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시피페리딘 470.2
282 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-((trans)-3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 87) 484.3
283 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시피페리딘 484.3
284 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(trans-4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올(중간물질 89) 488.2
285 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘-4-올 470.2
286 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(trans-3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 90) 488.3
287 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(cis-4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 93) 488.2
288 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸피페리딘 468.3
289 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘 484.3
290 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-피페리딘 484.3
291 (rac)-(1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘-4-올 484.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
292 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시-피롤리딘 456.2
293 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘 498.3
294 (rac)-[1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스테르 피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 38) 527.3
295 (rac)-[1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-메틸-카밤산 메틸 에스테르 메틸-피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 39) 541.3
296 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소프로필-피페라진 497.4
297 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로프로필-피페라진 495.3
298 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로펜틸-피페라진 523.4
299 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 513.4
300 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 94) 484.3
301 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-이소프로필-2-메틸-피페라진 511.3
302 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-메틸-피페라진 469.3
303 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 101) 484.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
304 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시메틸-피페리딘 498.3
305 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(3-메틸-피페리딘-3-일) 메탄올(중간물질 30) 498.3
306 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘(중간물질 31) 512.3
307 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(2-메틸-피페리딘-2-일) 메탄올(중간물질 34) 498.3
308 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(cis-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 45) 500.3
309 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 81) 496.5
310 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 35) 500.5
311 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 35) 514.5
312 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘(중간물질 37) 528.5
313 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(trans-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 46) 500.5
314 (rac)-N-[1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드 N-피페리딘-4-일-아세트아마이드 511.5
315 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(trans-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 100) 484.5
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
316 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(trans-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 95) 484.5
317 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(8-하이드록시-5-아자-스피로[2.5]옥트-5-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-8-올(중간물질 81) 496.3
318 (rac)-1-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(cis-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 96) 484.3
319 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (4-메틸-피페리딘-4-일) 메탄올(중간물질 32) 498.3
320 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 2-메틸아미노-에탄올 444.3
321 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-[1,4]다이아제판-5-온 2-에틸아미노-에탄올 458.3
322 (rac)-1-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘 484.3
323 (rac)-[1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-프로필)-피페리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스테르 (rac)-피페리딘-3-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 40) 527.3
324 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올(중간물질 97) 498.3
325 (rac)-1-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소부틸-피페라진 511.4
326 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데케인(중간물질 27) 510.3
실시예 327 내지 335
실시예 327 내지 335의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(R)-1-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 167C)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시키고, 여과하고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
327 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 83) 496.3
328 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 47) 500.3
329 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 49) 514.3
330 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((cis)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52) 514.3
331 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((trans)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 53) 514.3
332 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((+)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 82) 496.3
333 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 48) 500.3
334 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올(중간물질 84) 498.3
335 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 75) 484.3
실시예 336 내지 344
실시예 336 내지 344의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 56)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시키고, 여과하고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
336 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 83) 480.3
337 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 47) 484.3
338 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 49) 498.3
339 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 48) 484.3
340 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((cis)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52) 498.3
341 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((trans)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 53) 498.3
342 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((+)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 82) 480.3
343 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올(중간물질 84) 482.3
344 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 75) 468.3
실시예 345 내지 357
실시예 345 내지 357의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-아세트알데하이드(중간물질 3)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
345 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(3-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-다이메틸아미노-피페리딘 469.2
346 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-다이메틸아미노-피롤리딘 453.2
347 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-다이에틸아미노-피롤리딘 481.2
348 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-메틸-피롤리딘 424.3
349 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(trans-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2,5-다이메틸-피롤리딘 438.3
350 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘 454.3
351 (rac)-[1-(2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-피페리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스테르 (rac)-피페리딘-3-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 40) 497.3
352 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올(중간물질 97) 468.3
353 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소부틸-피페라진 481.3
354 (rac)-N-[1-(2-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-에틸)-피페리딘-3-일]-아세트아마이드 (rac)-N-피페리딘-3-일-아세트아마이드 481.3
355 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-하이드록시-사이클로헥실아민 454.2
356 4-(2-사이클로헥실아미노-에틸)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-[1,4]다이아제판-5-온 사이클로헥실아민 454.2
357 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-(2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-하이드록시-사이클로헥실아민 454.2
실시예 358 내지 381
실시예 358 내지 381의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 166A)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 80℃에서 진탕시키고, 여과하고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
358 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 94) 498.3
359 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 91) 498.3
360 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시메틸-피페리딘 512.3
361 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘 512.3
362 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(trans-3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 87) 498.3
363 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(2-메틸-피페리딘-2-일)-메탄올(중간물질 34) 512.3
364 (rac)-[1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-부틸)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스테르 피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 38) 541.3
365 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(trans-4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올(중간물질 89) 502.3
366 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘-4-올 514.5
367 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 36) 528.5
368 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘(중간물질 37) 542.5
369 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(trans-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 46) 514.5
370 (rac)-N-[1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-2-하이드록시-부틸)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드 N-피페리딘-4-일-아세트아마이드 525.5
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
371 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(trans-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 100) 498.5
372 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(trans-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 95) 498.5
373 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-메톡시메틸-피페리딘 512.3
374 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-피페리딘 498.3
375 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-메틸피페리딘 482.3
376 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸피페리딘 482.3
377 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메틸피페리딘 482.3
378 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘 498.3
379 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시메틸-피페리딘 498.3
380 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘(중간물질 31) 526.4
381 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘 498.3
실시예 382 내지 409
실시예 382 내지 409의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 99)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘 및 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간동안 실온에서 진탕시키고, 추가로 1시간동안 80℃까지 상승시키고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
382 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘 436.3
383 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-피페리딘-3-올 452.3
384 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘-4-올 452.3
385 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘 466.3
386 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시메틸-피페리딘 466.3
387 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-피페리딘 466.3
388 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 87) 466.3
389 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올(중간물질 89) 470.3
390 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 93) 470.3
391 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 101) 466.3
392 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘 480.3
393 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시-피롤리딘 438.3
394 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 90) 470.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
395 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시피페리딘 466.3
396 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소프로필-피페라진 479.4
397 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-(사이클로프로필-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로프로필-피페라진 477.3
398 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로펜틸-피페라진 505.4
399 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-[1,4]다이아제판-5-온 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 495.4
400 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 94) 466.3
401 [1-(4-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스테르 피페리딘-4-일-카밤산 메틸에스테르(중간물질 38) 509.3
402 [1-(4-{4-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-4-일]-메틸 카밤산 메틸 에스테르 메틸-피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 39) 523.3
403 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-이소프로필-2-메틸-피페라진 493.4
404 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시메틸-피페리딘 480.4
405 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(3-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올(중간물질 30) 480.4
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
406 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘(중간물질 31) 494.4
407 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(2-메틸-피페리딘-2-일)-메탄올(중간물질 34) 480.4
408 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 45) 482.3
409 (rac)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 91) 466.3
실시예 410 내지 421
실시예 410 내지 421의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 57)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘 및 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간동안 실온에서 진탕시키고, 추가로 1시간동안 80℃까지 상승시키고, 여과시키고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
410 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-메톡시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올(중간물질 50) 496.4
411 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52) 496.4
412 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 53) 496.4
413 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 66) 466.4
414 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 65) 482.4
415 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((+)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 82) 478.4
416 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 83) 478.4
417 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-5-메톡시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(5-메톡시-피페리딘-2-일)-메탄올(중간물질 67) 496.3
418 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 74) 496.4
419 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 62) 482.3
420 (rac)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올(중간물질 84) 480.3
421 (rac,cis)-1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 75) 466.3
실시예 422 내지 490
실시예 422 내지 490의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-요오도-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 9B)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.15mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘 및 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간동안 실온에서 진탕시키고, 추가로 1시간동안 80℃까지 상승시키고, 여과시키고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
422 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시메틸-피페리딘 482.3
423 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘 496.3
424 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 피페리딘-4-올 468.3
425 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘 482.3
426 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-하이드록시메틸-피페리딘 482.3
427 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-하이드록시메틸-피페리딘 482.3
428 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-2-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 87) 482.3
429 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-플루오로-피페리딘-3-올(중간물질 89) 486.2
430 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 93) 486.2
431 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 101) 482.3
432 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘 496.3
433 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-피롤리딘-3-올 454.2
434 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-플루오로-피페리딘-4-올(중간물질 90) 486.2
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
435 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시피페리딘 482.3
436 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소프로필-피페라진 495.3
437 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로프로필-피페라진 493.3
438 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-사이클로펜틸-피페라진 521.3
439 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-[1,4]다이아제판-5-온 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 511.3
440 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 94) 482.3
441 [1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스테르 피페리딘-4-일-카밤산 메틸에스테르(중간물질 38) 525.3
442 [1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-4-일]-메틸-카밤산 메틸 에스테르 메틸-피페리딘-4-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 39) 539.3
443 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-이소프로필-2-메틸-피페라진 509.3
444 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 4-메톡시메틸-피페리딘 496.3
445 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(3-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올(중간물질 30) 496.4
446 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-3-메틸-피페리딘(중간물질 31) 510.4
447 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(2-메틸-피페리딘-2-일)-메탄올(중간물질 34) 496.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
448 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 91) 482.3
449 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-메톡시메틸-피페리딘 496.4
450 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-하이드록시메틸-피페리딘-4-올(중간물질 35) 498.5
451 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3-메톡시메틸-피페리딘-4-올 512.5
452 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메톡시-3-메톡시메틸-피페리딘(중간물질 37) 526.6
453 N-[1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드 N-피페리딘-4-일-아세트아마이드 509.5
454 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(trans-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 100) 482.5
455 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(trans-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 95) 482.5
456 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 81) 494.3
457 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(8-하이드록시-5-아자-스피로[2.5]옥트-5-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-8-올(중간물질 98) 494.3
458 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메틸-피페리딘-4-올(중간물질 96) 482.3
459 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (4-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올(중간물질 32) 496.3
460 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부틸}-[1,4]다이아제판-5-온 2-메틸아미노-에탄올 442.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
461 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-에틸-아미노]-부틸}-[1,4]다이아제판-5-온 2-에틸아미노-에탄올 456.3
462 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(2-메틸-피롤리딘-2-일)-메탄올(중간물질 34) 482.3
463 (rac)-N-[1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-3-일]-아세트아마이드 (rac)-피페리딘-3-일-카밤산 메틸 에스테르(중간물질 40) 525.4
464 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올(중간물질 97) 496.4
465 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-이소부틸-피페라진 509.4
466 (rac)-N-[1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-피페리딘-3-일]-아세트아마이드 (rac)-N-피페리딘-3-일-아세트아마이드 509.4
467 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데케인(중간물질 27) 508.4
468 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 47) 498.4
469 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 49) 512.4
470 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-메톡시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-3-메톡시-4-메톡시메틸-피페리딘(중간물질 51) 526.4
471 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 48) 498.4
472 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-메톡시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-메탄올(중간물질 50) 512.4
473 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 52) 512.4
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
474 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(trans-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-4-하이드록시메틸-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 53) 512.4
475 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 66) 482.4
476 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 65) 498.4
477 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(2-하이드록시메틸-5-메톡시-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-(5-메톡시-피페리딘-2-일)-메탄올(중간물질 67) 512.3
478 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-4-메톡시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4-메톡시-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 68) 542.3
479 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 63) 512.3
480 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(cis-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 62) 498.3
481 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(4-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올(중간물질 84) 496.3
482 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 75) 482.3
483 (rac)-N-[(2RS,4SR,5RS)-1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-5-메톡시-2-메톡시메틸-피페리딘-4-일]-아세트아마이드 N-((2RS,4SR,5RS)-5-메톡시-2-메톡시메틸-피페리딘-4-일)-아세트아마이드(중간물질 69) 583.3
484 (rac,trans)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-6-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 74) 512.3
485 (rac)-2-[1-(4-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-부틸)-6-하이드록시메틸-피페리딘-3-일옥시]-아세트아마이드 (rac)-2-(6-하이드록시메틸-피페리딘-3-일옥시)-아세트아마이드(중간물질 72) 555.3
486 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 73) 512.3
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
487 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(5-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,trans)-6-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 70) 482.3
488 (rac,cis)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-2-메톡시메틸-6-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac,cis)-2-메톡시메틸-6-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 64) 526.3
489 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-2,6-비스-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-2,6-비스-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 71) 556.3
490 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록시-5-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-5-메톡시메틸-피페리딘-3-올(중간물질 76) 498.3
실시예 491 내지 494
실시예 491 내지 494의 일반적인 절차
DCE(0.5ml)중 3-{4-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로피온알데하이드(중간물질 60)(0.1mmol)의 용액을 시중에서 구입가능하거나 또는 중간물질 단락에 기재되어 있는 적절한 아민(0.1mmol)에 첨가하고, EtOH(0.5ml)중 피리딘-보레인 착물(25ul, 피리딘중 8M, 0.2mmol) 및 아세트산(25ul)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 진탕시키고, 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 아민 MS(MH+)
491 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((+,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 85) 452.3
492 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-,cis)-4-메틸-피페리딘-3-올(중간물질 86) 452.3
493 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((+)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (+)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 82) 464.3
494 1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (-)-6-아자-스피로[2.5]옥탄-4-올(중간물질 83) 464.3
실시예 495 내지 498
실시예 495 내지 498의 일반적인 절차
DMF(1ml)중 4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 다이하이드로클로라이드(중간물질 92, 0.1mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(46mg, 0.12mmol), 적절한 카복시산의 현탁액에 Et3N(21ul, 0.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 산 MS(MH+)
495 1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴산 448.4
496 1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴산 446.4
497 1-[(E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴산(실시예 12B) 481.3
498 1-[(E)-3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (E)-3-(4-클로로-페닐)-아크릴산 446.4
실시예 499 내지 501
실시예 499 내지 501의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 (rac)-4,4-다이메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(중간물질 84)(0.15mmol)의 용액을 적절한 에폭사이드(0.10mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시키고, 여과하고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 에폭사이드 MS(MH+)
499 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 177A) 466.3
500 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(R)-3-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 56) 496.3
501 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(R)-3-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 172C) 512.3
실시예 502 내지 505
실시예 502 내지 505의 일반적인 절차
DMA(0.5ml)중 (rac,cis)-5-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(중간물질 75)(0.15mmol)의 용액을 적절한 에폭사이드(0.10mmol)에 첨가하고, 일반적인 스패튤라로 탄산세슘을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시키고, 여과하고, 예비 HPLC에 의해 바로 정제하였다.
실시예 화합물 명칭 에폭사이드 MS(MH+)
502 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(R)-3-하이드록시-4-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 56) 482.3
503 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(R)-3-하이드록시-4-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-((R)-2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 172C) 498.3
504 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-옥시란일메틸-[1,4]다이아제판-5-온(실시예 177A) 452.3
505 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-하이드록시-4-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온 (rac)-1-[(E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-옥시란일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온(중간물질 58) 466.3
실시예 A
하기 성분을 함유한 피복정을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 1개당
핵심성분:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로오즈 23.5mg 43.5mg
락토오즈 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글리콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵심성분 중량) 120.0mg 350.0mg
피복물:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고(seive), 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈 용액에 의해 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켜서 각각 120 또는 350mg의 핵심성분을 생성시켰다. 핵심성분을 전술한 피복물의 수용액/현탁액으로 래커칠(lacquer)하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 1개당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오즈 150.0mg
옥수수 녹말 20.0mg
활석 5.0mg
상기 구성성분을 체질하고, 혼합하고, 2크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0이 되도록 하는 충분량
주사액용 물 1.0ml이 되도록 하는 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산에 의해 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔량의 물을 첨가하여서 부피를 1.0ml으로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전시키고, 멸균시켰다.
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 함유물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
경화 대두 오일 8.0mg
부분 경화 식물성 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 함유물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
황색 산화철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유한 사셋(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토오즈, 미분 1015.0mg
미정질 셀룰로오즈(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
소듐 카복시메틸 셀룰로오즈 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
향료 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물에 의해 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고, 사셋에 충전시켰다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008079377320-PCT00020
    상기 식에서,
    A는 할로겐, 벤질옥시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 C1-6 알킬렌다이옥시에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 -N(R1)(R2) 또는 -N+(R1)(R2)(R7)이며;
    i) R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알카인일, 하이드록시 C2-6 알킬, C1-6 알콕시 C2-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C7-10 바이사이클로알킬, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, 상기 C3-7 사이클로알킬과 상기 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬의 사이클로알킬, 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 상기 헤테로사이클릴과 상기 헤테로사이클릴 C1-6 알킬의 헤테로사이클릴은 Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
    R1과 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, R1과 R2에 의해 형성된 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나;
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 또 다른 고리는 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    R3과 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카본일, 카복시, 하이드록시- C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-6 알킬이거나; 또는
    R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    ii) R1은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알카인일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C7-10 바이사이클로알킬, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, 상기 C3-7 사이클로알킬과 상기 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬의 사이클로알킬, 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 상기 헤테로사이클릴과 상기 헤테로사이클릴 C1-6 알킬의 헤테로사이클릴은 Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-6 알킬이며;
    R2와 R4는 R2가 부착되어 있는 질소 원자, R4가 부착되어 있는 탄소 원자, 및 존재하는 경우에 상기 질소 원자와 상기 탄소 원자 사이의 C1-2 알킬렌과 함께, C1-6 알킬 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R5와 R6은 서로 독립적으로 수소, 불소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
    R7은 C1-6 알킬이고;
    R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
    Rd는 하이드록시, 시아노, NRaRb, 할로겐, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕시카본일, 아실, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬티오, 페닐, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-3 알킬 및 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐과 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴과 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, NRaRb, 할로겐, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카본일, 아실, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일 및 C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    m+n은 1 내지 5의 정수이며,
    달리 표시되지 않는 한,
    상기 "아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 의미하고;
    상기 "헤테로사이클릴"이란 용어는 1 내지 3개 고리 원자가 N, O 및 S(O)n으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 나머지 고리 원자가 C인 4 내지 9개 고리 원자의 비-방향족 일- 또는 이-환 라디칼을 의미하며;
    "헤테로아릴"이란 용어는 1 내지 3개 고리 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독 립적으로 선택되고 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 10개 고리 원자의 일환 또는 이환 라디칼을 의미하고;
    "아실"이란 용어는 R-C(O)-을 의미하며, 여기서 R은 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3과 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-6 알킬이고;
    R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소이며;
    Rd는 하이드록시, 시아노, NRaRb, 할로겐, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카본일, 아실, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬티오, 페닐, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-3 알킬 및 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐과 상기 페닐 C1-3 알킬의 페닐, 상기 헤테로아릴과 상기 헤테로아릴 C1-3 알킬의 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, NRaRb, 할로겐, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카본일, 아실, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일 및 C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 할로겐, 벤질옥시, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 A가 C1-6 알킬렌다이옥시에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 할 로겐 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 3,4 또는 3,5 위치에서 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -N(R1)(R2)인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1과 R2중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시 C2-6 알킬이고, R2가 C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, C7-10 바이사이클로알킬, 하이드록시 C2-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 C2-6 알킬이며,
    상기 헤테로사이클릴과 상기 헤테로사이클릴 C1-6 알킬의 사이클로알킬 및 헤 테로사이클릴은 C1-6 알킬, 하이드록시, 헤테로아릴 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 헤테로사이클릴인 화합물.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    m+n이 1 또는 2의 정수인 화합물.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    R1과 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, R1과 R2에 의해 형성된 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나;
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 또 다른 고리는 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자 이외의 하나보다 많은 고리 원자가 N, O 및 S(O)n으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5 또는 6 고리 원자의 일환 라디칼이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수인 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리딜, 피롤리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린일인 화합물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리딜 또는 피롤리딘일인 화합물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하이드록시, 페닐 및 하이드록시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나,
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자중 하나는 5 또는 6원 일환 헤테로사이클릴인 또 다른 고리에 의해 공유될 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    m+n이 1 내지 3의 정수인 화합물.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,4]다이아제판-5-온,
    8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데케인-2,4-다이온,
    1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-7-옥소-[1,4]다이아제판-1-일}-프로필)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온,
    1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온,
    (S)-1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-[1,4]다이아제판-5-온, 또는
    1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[1,4]다이아제판-5-온인
    화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-,cis)-3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    (cis)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-(3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[(S)-2-하이드록시-3-(cis-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온,
    (cis)-1-[(E)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴로일]-4-[4-(3-하이드록 시-5-메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-[1,4]다이아제판-5-온,
    1-[(E)-3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온, 또는
    1-[(E)-3-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아크릴로일]-4-[3-((-)-4-하이드록시-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-프로필]-[1,4]다이아제판-5-온인
    화합물.
  21. 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008079377320-PCT00021
    Figure 112008079377320-PCT00022
    Figure 112008079377320-PCT00023
    상기 식에서,
    A, X, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    CCR-2 수용체 길항제, CCR-3 수용체 길항제 또는 CCR-5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  25. CCR-2 수용체 길항제, CCR-3 수용체 길항제 또는 CCR-5 수용체 길항제에 의 해 치료될 수 있는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서,
    질병이 말초동맥 폐색성 질환, 중증하지허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병(Crohns' disease), 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증, 및/또는 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 또는 천식인 용도.
  27. 특히 신규한 화합물, 중간물질, 약물, 용도 및 방법과 관련하여 전술한 바와 같은 본 발명.
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