KR20080070078A - 치환된 5-헤테로아릴-1-페닐-피라졸 카나비노이드 조절제 - Google Patents

치환된 5-헤테로아릴-1-페닐-피라졸 카나비노이드 조절제 Download PDF

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밍데 지아
피나 리오타
멩 팬
마이클 피. 와취터
후아준 루
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 카나비노이드 수용체 조절제로 유용한 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.

Description

치환된 5-헤테로아릴-1-페닐-피라졸 카나비노이드 조절제{SUBSTITUTED 5-HETEROARYL-1-PHENYL-PYRAZOLE CANNABINOID MODULATORS}
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 11월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/739,129호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 치환된 5-헤테로아릴-1-페닐-피라졸 카나비노이드(CB) 조절제 화합물 및 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용되는 방법에 관한 것이다.
카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체를 발견하기 전까지는, 용어 "카나비노이드"는 카나비스 사티바 (cannabis sativa)의 생물 활성 성분을 지칭하는데 사용되었으며, 그 중 가장 풍부한 성분은 델타-9-테트라하이드로카나비놀 (THC) 및 카나비디올이다.
Figure 112008044288503-PCT00001
THC는 적당히 강력한 CB1 및 CB2 수용체의 부분 작용제로, "클래시컬 카나비노이드"를 가리키는데, 이는 삼환계 디벤조피란 THC 코어와 구조적으로 관련되어 있는 다른 유사체 및 유도체를 지칭하는데 사용되는 용어이다. "비클래시컬 카나비노이드"란 카나비디올과 구조적으로 관련된 카나비노이드 작용제를 말한다.
SR 141716A (SR 141716의 모노하이드로클로라이드 염) 및 SR 144528을 포함하는 피라졸 구조적 부류의 선택적인 CB 수용체 조절제에 대한 약리학적 연구에 전력을 기울여 왔다.
Figure 112008044288503-PCT00002
피라졸 카나비노이드 조절제는 CB 약리학의 발전에 도움이 되는 다수의 상이한 구조적 부류 중 하나로서, 카나비노이드 수용체에 의해 매개되는 생물학적 효과 를 측정하는데 도움이 되며, 미래의 새로운 화학적 부류의 공급원이 될 것이다.
원래는 선택적 길항제로서 분류되는 특정 화합물 (SR 141716, SR 144528 등)은 현재는 순수한 길항제보다는 오히려 "역작용제"로서 작용하는 것으로 여겨진다. 역작용제는 다만 수용체에 결합하는 작용제에 의해 유도되는 활성화를 방해하는 대신에, 작용제의 부재하에 수용체 활성화의 구성 레벨을 감소시키는 능력을 갖는다. CB 수용체의 구성적 활성은 작용제의 부재하에서도 CB1 및 CB2에 의한 연속 시그널 전달 레벨이 존재하기 때문에 중요한 의미를 갖는다. 예를 들면, SR 141716A는 CB1 단백질 레벨을 증가시키고, 작용제의 작용에 대하여 세포를 감작시키므로, 역작용제가 엔도카나비노이드계 및 CB 수용체에 의해 활성화되는 하류 시그널 전달 경로를 조절하는데 사용되는 또 하나의 리간드 부류인 것을 나타낸다.
CB 및 카나비미메틱 (cannabimimetic) 리간드의 합성에 있어서의 진보로, 수용체 약리학의 발전이 촉진되어, 추가의 카나비노이드 수용체 서브타입의 존재에 대한 증거를 제공하였다. 그러나, 각종 CB 수용체로 조절되는 증후군, 장애 및 질환을 치료하기 위한 CB1 또는 CB2 수용체 카나비노이드 조절제의 동정 및 개발에 대한 요구가 진행 중에 있다.
발명의 요약
본 발명은 R1a, R1b, X1, X2, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은, 카나비노이드 수용체 조절제로 유용한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태에 관한 것이 다:
Figure 112008044288503-PCT00003
본 발명은 또한 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 데에서 화학식 (I)의 화합물의 이용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하여, 그를 필요로 하는 환자에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008044288503-PCT00004
상기 식에서,
X1은 N, O 또는 S를 나타내며;
X2는 카보닐, 알케닐-카보닐 또는 알케닐-설포닐을 나타내고;
R1a는 존재하지 않거나 수소를 나타내며,
여기에서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우에는 R1a가 존재하지 않고,
여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체가 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되며,
R1b는 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬에서 선택되며, 여기에서 각각의 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환되고,
알킬 및 알콕시 치환체가 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되며,
헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하며;
R2는 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐알킬 또는 설포닐아미노알킬에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환체를 나타내고,
여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내며,
여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내며, 여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 예는 X1이 O 또는 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 X2가 카보닐 또는 알케닐-설포닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R1a가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우, R1a가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R1b가 C3 - 12사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되며, 여기에서 각각의 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R2가 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐알킬 또는 설포닐아미노알킬에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R2가 1, 2, 3 또는 4개 할로겐 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R3가 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R3가 수소, 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R4가 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 R4가 알킬 또는 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 X1은 O 또는 S를 나타내며;
X2는 카보닐 또는 알케닐-설포닐을 나타내고;
R1a는 존재하지 않거나 수소를 나타내며,
여기에서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우, R1a가 존재하지 않고;
R1b는 C3 - 12사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되며, 여기에서, 각각의 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하며;
R2는 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐알킬 또는 설포닐아미노알킬에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환체를 나타내고;
R3는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내며,
R4는 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태이다.
본 발명의 한 예는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 형태이다:
Figure 112008044288503-PCT00005
상기 식에서,
X1은 O 또는 S를 나타내며;
R1a는 존재하지 않거나 수소를 나타내며,
여기에서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우, R1a가 존재하지 않고;
R1b는 C3 - 12사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되며, 여기에서, 헤테로사이클릴은 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1개 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하며;
R3는 수소, 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1개 치환체를 나타내며,
R4는 알킬 또는 시아노에서 선택된 1개 치환체를 나타낸다.
본 발명의 일예는 R1a, R1b, X1, R3 및 R4가 의존적으로 하기에서 선택되는 학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 형태이다:
Figure 112008044288503-PCT00006
Figure 112008044288503-PCT00007
Figure 112008044288503-PCT00008
본 발명의 예는 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 형태이다:
Figure 112008044288503-PCT00009
Figure 112008044288503-PCT00010
Figure 112008044288503-PCT00011
Figure 112008044288503-PCT00012
Figure 112008044288503-PCT00013
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정의:
본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다. 본원의 정의는 화학 용어가 지시된 화학식을 갖는 것으로 상술될 수 있다. 제공된 특정 화학식은 본 발명의 범위를 한정하지 않으며, 단지 용어의 예로 제공될 뿐이다. 본 발명의 정의는 그 자체의 범위가 본 분야의 숙련자에 의해 예상되는 수많은 변형체를 포함할 것이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수가 10 이하인 포화 측쇄상 또는 직쇄상 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 통상적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 추가로 치환될 때, 치환기 변수는 임의의 알킬 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소 원자수가 10 이하인 부분적 불포화 측쇄상 또는 직쇄상 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기에서 이중 결합은 각각 두개의 근접한 탄소 원자에서 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유래된다. 원자는 이중결합에 대하여 시스 (E)나 트란스 (Z) 형태로 배향될 수 있다. 알케닐은 전형적으로, 에테닐(비닐), 프로페닐-(알릴 또는 2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 추가로 치환되는 경우, 치환기 변수는 임의의 알킬 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "알콕시"는 화학식: -O-알킬의 라디칼을 의미한다. 알콕시는 전형적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 추가로 치환되는 경우에는 치환기 변수는 임의의 알콕시 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "C3 - 12사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 환 시스템 라디칼 또는 연결기를 의미한다. 용어 "C3 - 12사이클로알킬"은 C3 - 8사이클로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C5 - 8사이클로알킬, C5 - 12사이클로알킬, C9 - 12사이클로알킬 환 시스템 라디칼 등, 이를 테면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐, 플루오레닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 비사이클로[3.2.1]옥테닐, 아다만타닐, 옥타하이드로-4,7-메타노-1H-인데닐, 옥타하이드로-2,5-메타노-펜타레닐 (헥사하이드로-2,5-메타노-펜타레닐로도 언급) 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 추가로 치환되는 경우에는, 치환기 변수는 임의의 환 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 환계 라디칼을 의미하며, 여기에서, 적어도 하나의 환 탄소 원자는 N, O, S, S(O) 또는 SO2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환된다. 헤테로사이클릴 환계는 질소 원자에 의해 치환된 1, 2, 3 또는 4개 탄소 원자 멤버를 갖는 환계를 추가로 포함한다. 선택적으로, 환은 0, 1, 2 또는 3개 질소 원자 멤버와 1개의 산소 원자 또는 황 원자 멤버를 가질 수 있다. 선택적으로 2개 이하의 인접한 환 멤버는 헤테로원자가 될 수 있고, 여기에서 하나의 헤테로 원자는 질소이며, 다른 헤테로원자는 N, S 또는 O에서 선택된다.
헤테로사이클릴은 통상적으로 푸릴, 티에닐, 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 명명됨), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 2H-피란, 4H-피란, 피리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제파닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐(2,3-디하이드로-인돌릴로도 명명됨), 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴뉴클리디닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 1,3-벤조디옥솔릴 (1,3-메틸렌디옥시페닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로도 공지됨), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 (1,4-에틸렌디옥시페닐로도 공지됨), 테트라하이드로-푸라닐, 벤조-디하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-피라닐, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-티에닐, 벤조-디하이드로-티에닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타(b)티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사(b)티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타(b)티에닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐1,2-아자-비사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 1가의, 불포화된 방향족 탄화수소 환계 라디칼을 의미한다. 아릴 환계는 페닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 1가의, 불포화된 방향족 탄화수소 환계 라디칼을 의미하며, 여기에서, 적어도 하나의 환 탄소 원자는 상기 헤테로사이클릴에서 정의된 바와 같이 N, O, S, S(O) 또는 SO2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환된다. 헤테로아릴 환계는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
용어 "알케닐-카보닐"은 화학식: -알케닐-C(O)-말단기의 연결기를 의미한다.
용어 "알케닐-설포닐"은 화학식: -알케닐-SO2-말단기의 연결기를 의미한다.
용어 "아미노"는 화학식: -NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 화학식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노설포닐알킬"은 화학식: -NH-SO2-알킬의 라디칼 또는 화학식: -NH-SO2-알킬-말단기의 연결기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 화학식: -C(O)-말단기의 연결기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
용어 "설포닐아미노알킬"은 화학식 -SO2-NH-알킬 또는 -SO2-N(알킬)2의 라디칼 또는 화학식: -SO2-NH-알킬-말단기의 연결기를 의미한다.
용어 "치환"은 코어 분자 상의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 라디칼 또는 연결기로 치환되는 것을 의미하며, 상기 연결기는 정의상 또한 치환된다. 수소 원자를 치환하는 특정 라디칼 또는 연결기의 능력은 당업자에 의해 최적으로 화학적으로 안정한 코어 분자를 형성하는 것으로 예기된다.
용어 "의존적으로 선택되는"은 구조 변수가 지시된 조합으로 존재하는 것을 의미한다.
통상, IUPAC 명명법이 본 개시물에 이용되었다.
약제학적 제형:
본원의 임의의 문맥에서 용어 "형태" 또는 "분리 형태"는 본 발명의 특정 화합물이 다양한 분리된 상태, 이를 테면, 제한 없이 염, 입체 이성체, 결정체, 다형체, 비정질, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드러그 또는 대사 산물로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 필수적으로 순수한 거울상 이성체, 라세미 혼합물, 순수 기하학 이성체(이를 테면, 시스 및 트랜스 입체 이성체), 기하학 이성체 및 토토머의 혼합물 형태의 활성 화합물을 포함하는 모든 화합물 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 말한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염으로는 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을, 염산, 황산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산 등의 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 포함하는 경우에는, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염 (예: 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속염 (예: 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성된 염 (예: 사차 암모늄 염)을 들 수 있다.
따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트 (또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브로민, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 그의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드러그 및 대사산물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그 및 대사산물은 생체 내에서 활성 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다.
따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물, 또는 그의 화합물 또는 프로드러그 또는 대사산물로 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함하는 것으로서, 특정 화합물에 대하여 구체적으로 개시되지 않더라도 본 발명의 범위에 명백히 포함될 것이다.
용어 "프로드러그"는 본 발명의 화합물의 작용성 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태 (또는 그의 염)를 말하며, 상기 프로드러그는 1) 생체 내에서 활성 프로드러그 성분으로 전환하는 비교적 활성을 나타내는 전구체; 2) 생체 내에서 활성 프로드러그 성분으로 전환하는 비교적 불활성을 나타내는 전구체; 또는 3) 생체 내에서 입수된 후에 (즉, 대사산물로서) 치료학적 생물 활성에 기여하는 화합물의 비교적 활성이 낮은 성분일 수 있다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
용어 "대사산물"은 본 발명의 화합물의 대사 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태 (또는 그의 염)를 말하며, 상기 유도체는 생체 내에서 입수된 후에 치료학적 생물 활성에 기여하는 화합물의 비교적 활성이 낮은 성분이다.
본 발명은 다양한 이성체 화합물 및 그의 혼합물을 고찰한다. 용어 "이성체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지나, 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 말한다. 이러한 물질은 원자의 개수 및 종류가 동일하나, 구조가 상이하다. 구조 차이는 구성 (기하 이성체) 또는 편광면 (입체 이성체)을 회전시키는 능력에 있을 수 있다.
용어 "입체 이성체"는 공간에서의 이들의 원자 배열이 상이한 동일한 구조를 갖는 이성체를 말한다. 거울상 이성체 및 다이아스테레오머는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자가 키랄 중심으로서 작용하는 입체 이성체이다.
용어 "키랄"은 그의 거울상에 포개 놓을 수 없는 분자를 말하는 것으로, 대칭축 및 대칭면 또는 대칭 중심이 존재하지 않는 것을 뜻한다. 용어 "거울상 이성체"는 서로 거울상으로 이루어지고 포개 놓을 수 없는 한 쌍의 분자종 중 하나를 말한다. 용어 "다이아스테레오머"는 거울상으로서 관련되어 있지 않은 입체 이성체를 말한다. 기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자 (들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 기호 "R*" 및 "S*" 는 키랄 탄소 원자 (들) 주위의 치환기의 상대적 배열을 나타낸다.
용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2개의 거울상 이성체 종으로 된 화합물을 말하며, 상기 화합물은 광학 활성을 전혀 갖지 않는다. 용어 "광학 활성"은 키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 말한다.
용어 "기하 이성체"는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 환 또는 가교 이환계와 관련해서 치환 원자의 배향이 다른 이성체를 말한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측부 상의 치환 원자 (H 이외의 것)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련해서 반대 측에 있다. "Z" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련해서 동일 측에 배향되어 있다.
본 명세서에서 사용된 이성체 디스크립터 ("R", "S", "E" 및 "Z")는 코어 분자에 대한 원자 배열을 나타내기 위해 사용되고, 문헌에 정의된 바와 같이 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 이성체 특이적 합성에 의해 개별 이성체로서 제조될 수 있거나, 이성체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 통상의 분리 수법은 광학 활성산(또는 염기)를 사용하여 이성체 쌍 중 각 이성체의 유리 염기(또는 유기산)를 결합시켜, 광학 활성염을 형성하거나 (그 후 유리 염기의 분별 결정 및 재생을 행함), 적절한 키랄 보조제로 반응시켜 이성체 쌍의 각 이성체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나 (그 후 키랄 보조제의 크로마토그래프 분리 및 제거 또는 분별 결정을 행함), 다양한 잘 알려진 크로마토그래피 방법을 이용하여 중간물질 또는 최종 생성물의 이성체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비정질 결정 형태를 지닐 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부의 화합물은 물 (예를 들어, 수화물) 또는 통상의 유기 용매(예를 들어, 유기 에스테르 이를 테면 에탄올레이트 등)와 용매화물을 형성할 수 있고, 이것도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 프로세스 동안, 관련된 분자 상의 민감한 기 또는 반응기를 보호할 필요가 있고/있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 문헌 [참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 바와 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
치료상 용도:
CB1 및 CB2 카나비노이드 수용체는 N형 칼슘 채널 및/또는 아데닐레이트 사이클라아제를 억제하여 Q형 칼슘 채널을 억제하는 G 단백질 결합 수용체 패밀리(GCPR), 즉, 7개의 막 관통 영역의 특유의 패턴을 가진 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. CB1 수용체는 CNS에 존재하고, 히포캠퍼스 (기억 저장 장소), 소뇌 (운동기능, 자세 및 균형의 조정), 대뇌 기저핵 (동작 통제), 시상하부 (체온조절, 신경내분비 방출, 식욕), 척수 (통각), 대뇌 피질 (구토) 등의 기억 및 동작과 관련된 뇌 영역, 및 림프 기관 (세포 매개 및 선천성 면역), 혈관 평활근 세포 (혈압), 위장관 (식도 및 위장 운동을 제어하는 위장관 및 식도, 십이지장, 공회장 및 결장의 선천성 항염증성), 폐 평활근 세포 (기관지 확장), 눈 모양체 (안압) 등의 말초 영역에서 주로 발현된다.
CB2 수용체는 주로 림프 조직 (세포 매개 및 선천성 면역), 말초 신경 말단 (말초신경계), 비장 면역 세포 (면역계 조정) 및 망막 (안압)에 지엽적으로 발현될 것으로 보여진다. CB2 mRNA는 소뇌 과립 세포 (운동기능 조정)의 CNS에 발견된다. 또한 약리학적, 생리학적 증거는 복제되고 특성화되지 않은 다른 카나비노이드 수용체 서브타입이 존재할 수 있음을 암시한다.
CB 수용체의 활성화 또는 억제가 각종 증후군, 장애 또는 질환을 매개하는 것으로 보이는 경우, 임상 응용의 가능성이 있는 분야는 식욕 제어, 대사 조절, 당뇨병, 녹내장 관련 안압 저하, 사회적 및 기분 장애의 치료, 발작 관련 장애의 치료, 약물 남용 장애의 치료, 학습, 인지 및 기억 증강, 기관 수축 및 근육 경련의 제어, 장질환의 치료, 호흡기 질환의 치료, 자발운동 또는 운동 장애의 치료, 면역 및 염증 장애의 치료, 세포 증식의 조절, 통증관리에의 용도, 신경보호제로서의 용도 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 카나비노이드 수용체 조절제는 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하고, 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환은 식욕 제어, 대사 조절, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 통증, 사회적 및 기분 장애, 발작 관련 장애, 약물 남용 장애, 학습, 인지 및/또는 기억 장애, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 장애, 운동 장애, 면역 장애 또는 염증 장애, 기관 수축 및 근육 경련의 제어, 학습, 인지 및/또는 기억 증강, 세포 증식의 조절, 신경 보호 작용 부여 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 및 치료제를 포함하는 배합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배합물에서의 사용을 위해 고찰된 치료제는 항경련제 또는 피임제를 포함한다. 항경련제는 토피라메이트 (topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산, 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 페니토인 (phenytoin) 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 피임제는 프로제스틴 성분만 있는 (progestin-only) 피임제 및 프로제스틴 성분과 에스트로겐 성분을 둘 다 포함하는 피임제 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 피임제가 경구 피임제이고, 피임제가 임의로 폴산 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 피임법을 포함하고, 여기서 조성물은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물 및 피임제를 포함하며, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/시키거나 체중이 감소하는 것을 돕는다.
본 발명은 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 카나비노이드 수용체 조절제를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 CB 조절제로서 그의 조성물의 유용성은 본 명세서에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 이러한 용도의 범위는 다수의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리, 신경 보호 작용 등과 관련되어 있는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB 수용체 결합 활성에 대한 평균 억제 상수 (IC50)를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB1 작용제 결합 활성에 대한 CB1 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB1 길항제 결합 활성에 대한 CB1 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB1 역작용제 결합 활성에 대한 CB1 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB2 작용제 결합 활성에 대한 CB2 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB2 길항제 결합 활성에 대한 CB2 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 조절제로서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB2 역작용제 결합 활성에 대한 CB2 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
용어 "카나비노이드 수용체" 는 본 발명의 카나비노이드 조절제 화합물에 의해 결합될 수 있는 카나비노이드 수용체 클래스의 공지되었거나 지금까지 공지되지 않은 서브타입의 것을 말하고; 특히, 카나비노이드 수용체는 CB1 수용체 및 CB2 수용체로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 용어 "조절제"는 CB 수용체 작용제, 길항제 또는 역작용제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 말한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함하고, 여기서 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이며, 화합물은 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제이다.
본 발명은 항경련제 또는 피임제 등의 치료제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함하고, 여기서 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이며, 화합물은 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제이다.
배합물에서 사용하기에 적합한 피임제는 경구 피임제에 한정되지 않고, 경피적으로, 주사 또는 임플란트에 의해 투여되는 것과 같은 일반적으로 입수가능한 다른 피임제도 포함되는 것을 알 수 있다.
추가로 명시된 것을 제외하고는, "배합물"은 하나 이상의 치료제와 병용하는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 혼합하여 유효량에 달하도록 화학식 (I)또는 (Ia)의 화합물 및 하나 이상의 치료제의 투여량을 조절한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어왔고, CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환에 걸릴 위험성이 있는 (또는 걸리기 쉬운) 동물 또는 포유동물 또는 인간이 될 수 있는 환자를 말한다.
용어 "투여"는 본 발명의 방법에 따라서 해석된다. 이러한 방법은 본 발명의 조성물 또는 약제의 유효량을 치료 과정 동안 다른 시기에 또는 복합 형태의 생성물로서 동시에 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함한다.
예방 투여는 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선, 예방하거나, 그렇지 않으면 이것의 진행을 지연시키기 위해 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환의 특징을 나타내는 증상의 징후 전에 행할 수 있다. 본 발명의 방법은 당업자에 의해 사용되는 모든 치료적 또는 예방적 치료 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 경감하는 것을 포함하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/일이다.
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물과 항경련제 또는 피임제의 배합물을 투여하는 경우에 있어서, 용어 "유효량"은 병용 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유발하도록 함께 취한 약제의 배합량을 의미한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 배합물을 포함하는 성분의 유효량을 별도로 최적화하고 배합하여 상승효과를 달성함으로써, 배합물의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서보다 병상을 더욱 감소시킨다.
예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 토피라메이트의 투여를 포함하는 배합물 의 유효량은 함께 또는 연속적으로 취해 효과적인 병용 효과를 갖는 경우의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 토피라메이트의 양이다. 또한, 당업자는 상기 예에서와 같이 유효량을 사용한 배합물의 경우에 화학식 (I)의 화합물의 양 및/또는 항경련제 (예를 들면, 토피라메이트)의 양이 개별적으로는 효과적일 수도 효과적이지 않을 수도 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 배합물의 투여의 처치에 있어서는, 본 발명의 화합물과 항경련제 또는 피임제는 임의의 적절한 수단으로 동시에, 연속적으로 또는 단일 약제학적 조성물에 공동 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)과 항경련제 또는 피임제 성분을 분리하여 투여하는 경우, 1일 당 주어지는 각 화합물(들)의 투여의 수는 예를 들면, 하나의 화합물의 활성이 더 오래 지속 되는 경우, 반드시 동일하지 않을 수 있고, 그 결과 종종 더 적은 양이 투여될 것이다.
화학식 (I)의 화합물(들) 및 항경련제(들) 또는 피임제(들)는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여법의 적절한 예는 경구적, 정맥 내 (iv), 근육 내 (im), 피하 (sc) 투여이다. 또한 화합물은 신경계로 직접 투여될 수 있는데, 뇌내, 심실내, 내실내, 척수강내, 뇌조내, 척수내 또는 척수-주위 경로 등 또는 그의 임의의 조합에 의하여, 또는 두개내 또는 척추내 니들 및/또는 펌프 장치를 갖추거나 갖추지 않은 카테터를 통한 전달 등 또는 그의 임의의 조합에 의한 전달을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물(들) 및 항경련제(들) 또는 피임제(들)는 동시 또는 교대 요법에 따라서, 치료 과정시에 동일하거나 상이한 시기에 분할되거나 단일 형태로 동시에 투여될 수 있다.
투여되는 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 세기 및 질병 상태의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 게다가, 환자의 성별, 연령, 체중, 다이어트, 투여 시간 및 합병증을 포함하는 특정 치료 대상 환자와 관련된 인자로 인해, 용량을 조절할 필요가 있을 것이다.
용어 "CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환"은 유기체에 불쾌감을 주거나 수명을 단축시키는 것과 같은 CB 수용체에 의해 매개되는 생물학적 반응과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 말한다.
CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환은 동물과 인간에게서 발생될 수 있고, 식욕, 대사, 당뇨병, 비만, 녹내장 관련 안압, 사회적, 기분, 약물 남용, 학습, 인지, 기억, 기관 수축, 근육 경련, 장, 호흡기, 자발운동, 운동, 면역, 염증, 세포 증식, 통증 또는 신경변성 관련 증후군, 장애 또는 질환을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환은 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질환은 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질환은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함한다.
당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환은 글루코스 조절 이상, 인슐린 내성, 내당능이상, 고인슐린 혈증, 이상 지질 혈증, 고혈압, 비만 등을 포함한다.
II형 당뇨병 (인슐린 비의존성 당뇨병)은 글루코스 조절 이상 및 인슐린 내성으로 인해 청소년과 성인에게 눈, 콩팥, 신경 및 혈관에 해를 끼치는 만성, 장기간의 의료 합병증을 발병시키고, 실명, 말기 신장병, 심근경색 또는 사지절단 등을 초래할 수 있는 대사 장애 (즉, 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환)이다. 글루코스 조절 이상은 충분한 인슐린을 생성할 능력이 없는 것 (비정상적 인슐린 분비)과 인슐린을 효율적으로 사용할 능력이 없는 것 (표적 기관 및 조직에서 인슐린 작용에 대한 저항성)을 포함한다. II형 당뇨병을 앓고 있는 각 개체는 상대적 인슐린 결핍을 갖는다. 즉, 이러한 개체에 있어서, 혈장 인슐린 레벨은 존재하는 혈장 글루코스의 레벨이 예견되는 것보다 낮더라도, 절대적으로는 통상보다도 높다.
II형 당뇨병은 다음의 임상 증상 또는 징후의 특징이 있다: 지속적으로 상승하는 혈장 글루코스 농도 또는 고혈당증; 다뇨증; 다음증 및/또는 다식증; 망막증, 신장병 및 신경 장애 등의 만성 미세혈관 합병증; 고지혈증 및 고혈압 등의 대혈관 합병증. 이러한 대혈관 및 미세혈관 합병증은 실명, 말기 신장병, 사지절단 및 심근경색을 유발할 수 있다.
인슐린 저항 증후군 (IRS) (증후군 X, 대사 증후군 또는 대사 증후군 X라고도 불림)은 내당능이상, 고인슐린 혈증, 인슐린 내성, 이상 지질 혈증 (예를 들면, 높은 트리글리세리드, 낮은 HDL-콜레스테롤 등), 고혈압 및 비만증을 포함하는 심혈관 질환 및 II형 당뇨병의 발병에 대한 위험 인자를 제공하는 질환이다.
사회적 또는 기분 관련 증후군, 장애 또는 질환은 우울증, 불안, 정신병, 사회적 정동장애 또는 인식력 장애 등을 포함한다.
약물 남용 관련 증후군, 장애 또는 질환은 약물 남용, 약물 금단, 알콜 남용, 알콜 금단, 니코틴 금단, 코카인 남용, 코카인 금단, 헤로인 남용, 헤로인 금단 등을 포함한다.
학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환은 연령, 질환, 약물 부작용 (유해사례) 등의 결과로서 기억 상실 또는 장애를 포함한다.
근육 경련 증후군, 장애 또는 질환은 다발 경화증, 뇌성마비 등을 포함한다.
자발운동 및 운동 증후군, 장애 또는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 다발 경화증, 간질 등을 포함한다.
장 관련 증후군, 장애 또는 질환은 장 운동 장애 관련 질환 (통증, 설사 또는 변비를 수반하거나 수반하지 않음), 과민성 장 증후군 (및 장 운동 장애 등), 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 크론병 등) 및 소아 지방변증을 포함한다.
호흡기 관련 증후군, 장애 또는 질환은 만성 폐 폐색성 질환, 폐기종, 천식, 기관지염 등을 포함한다.
면역 또는 염증 관련 증후군, 장애 또는 질환은 알레르기, 류머티스성 관절염, 피부염, 자기 면역 질환, 면역 결핍, 만성 신경 장애성 통증 등을 포함한다.
세포 증식 관련 증후군, 장애 또는 질환은 이상 조절 포유류 세포 증식, 유방암 세포 증식, 전립선암 세포 증식 등을 포함한다.
통증 관련 증후군, 장애 또는 질환은 중추 및 말초 경로 매개 통증, 뼈 및 관절 통증, 편두통 관련 통증, 암 통증, 생리통, 진통 등을 포함한다.
신경변성 관련 증후군, 장애 또는 질환은 파킨슨병, 다발 경화증, 간질, 허혈, 또는 두부 외상 또는 뇌손상, 뇌염증, 눈 손상 또는 뇌졸중에 부수하는 이차성 생화학적 장애 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물로 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환은 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질환은 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질환은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB2 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB2 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 CB2 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 둘 이상의 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 항경련제 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
이러한 약제학적 조성물은 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상을 치료하는데 특히 유용하다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하는 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항경련제는 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴, 페니토인 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
토피라메이트, 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트는 단순 및 복합 부분 간질을 가진 환자에 있어서의 발작, 및 1차 또는 2차 전신 발작을 가진 환자에 있어서의 발작의 치료를 위해 현재 미국, 유럽 및 전세계의 대부분의 시장에서 시판된다. 현재 토피라메이트는 활성제를 25 mg, 100 mg 또는 200 mg 함유하는 구형 정제로 경구 투여를 위해 사용될 수 있고, 전체 캡슐 또는 개봉하여 부드러운 음식물에 흩뿌림으로써 경구 투여를 위해 15 mg 및 25 mg 스프링클 캡슐로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제4,513,006호에는 토피라메이트 및 토피라메이트 유사체, 그의 제조법 및 간질 치료를 위한 용도가 개시되어 있다. 게다가, 토피라메이트는 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,242,942호 및 제5,384,327호에 개시된 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "토피라메이트 유사체" 는 미국 특허 제4,513,006호 (예를 들면, 미국 특허 제4,513,006호, 컬럼 1의 36-65행 참조)에 개시된 화학식 (I)의 설파메이트 화합물을 말한다.
본 발명의 방법에서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 토피라메이트 (또는 토피라메이트 유사체)는 1일당 약 10 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 1일당 약 10 내지 약 650 mg, 보다 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 약 15 내지 약 325 mg의 범위로 투여될 수 있다.
카르바마제핀, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사미드는 항경련제 및 삼차 신경통을 위한 특정 진통제이고, 100 mg의 츄어블 (chewable) 정, 200 mg의 정제, 100, 200 및 400 mg의 XR (서방성) 정제와 100 mg/5 mL (티스푼)의 현탁액으로서 경구 투여용으로 사용될 수 있으며; 본원에서 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제2,948,718호에 카르바마제핀 및 그의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 카르바마제핀은 약 200 내지 약 1200 mg/일; 바람직하게는 약 400 mg/일의 범위로 투여될 수 있다.
발프로산, 2-프로필펜탄산 또는 디프로필아세트산은 250 mg의 발프로산을 함유하는 연캡슐 및 나트륨 염으로써 5 mL 당 250 mg의 발프로산의 해당량을 함유하는 시럽으로 시판되는 항간질제이다. 발프로산 및 여러가지 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,699,927호에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 발프로산은 약 250 내지 약 2500 mg/일; 바람직하게는 약 1000 mg/일의 범위로 투여될 수 있다.
라모트리진, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진은 25 mg, 100 mg, 150 mg 및 200 mg의 라모트리진을 함유하는 정제 및 2 mg, 5 mg, 또는 25 mg의 라모트리진을 함유하는 츄어블 분산 정제 (chewable dispersible tablet)로서 경구 투여용으로 시판되는 항간질제이다. 라모트리진 및 그의 용도는 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,486,354호에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 라모트리진은 1 내지 2회분 투여량으로 약 50 내지 약 600 mg/일; 바람직하게는 약 200 내지 약 400 mg/일; 가장 바람직하게는 약 200 mg/일의 범위로 투여될 수 있다.
가바펜틴, 1-(아미노메틸)사이클로헥산아세트산은 간질의 보조 요법 및 성인의 대상포진 후 신경통에 100 mg, 300 mg 및 400 mg의 가바펜틴을 함유하는 캡슐, 600 mg 및 800 mg의 가바펜틴을 함유하는 필름 코팅정, 및 250 mg/5 mL의 가바펜틴을 함유하는 경구 액제로서 시판된다. 본 명세서에 전체내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,024,175호 및 제4,087,544호에 가바펜틴 및 그의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 가바펜틴은 2 내지 3회로 분할하여 약 300 내지 약 3600 mg/일; 바람직하게는 약 300 내지 약 1800 mg/일; 가장 바람직하게는 약 900 mg/일의 범위로 투여될 수 있다.
페니토인나트륨, 5,5-디페닐하이단토인 나트륨염은 100 mg, 200 mg 또는 300 mg의 페니토인나트륨을 함유하는 캡슐로서 경구 투여용으로 시판되는 항경련제이다.
본 발명의 방법에서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 페니토인나트륨이 약 100 내지 약 500 mg/일; 바람직하게 약 300 내지 약 400 mg/일; 가장 바람직하게, 약 300 mg/일의 범위로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 하나 이상의 피임제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
배합물에서 사용하기에 적절한 피임제는, 예를 들면, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.(Raritan, NJ)로부터 구할 수 있는 모든 제품, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, 및 ORTHO EVRA®를 포함한다. 또한 본 발명에서 사용하기에 적절한 피임제는 폴산 성분을 함유하는 피임제를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
흡연 및 비만은 경구 피임제를 복용하는 여성들에게 위험 인자로서 동일시되어 왔다. CB1 수용체 길항제 및 역작용제는 흡연에 대한 욕구를 감소시키고, 체중 감량을 위해 먹는데 장애가 있는 환자들을 보조하는 유용한 치료제가 된다는 것이 발견되었다.
따라서, 더 나아가 본 발명은 피임제와 적어도 하나의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 CB1 수용체 길항제 또는 적어도 하나의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 CB1 수용체 역작용제 화합물 또는 이의 배합물을 함께 투여함으로써, 피임제를 복용하는 여성들의 흡연 또는 비만과 관련된 위험 인자를 감소시키는 방법을 포함한다.
이러한 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 그의 약제의 용도는 피임제를 복용하는 환자들을 위해 흡연 욕구의 감소 및/또는 체중 감소를 돕는 것이다.
약제학적 조성물
용어 "조성물" 은 특정량에서 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량에서 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 말한다. 본 발명은 더 나아가 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합한 것을 포함하고; 그러한 과정으로부터 얻어지는 조성물을 포함한다. 계획되는 과정은 전통적인 약제학적 기술과 현대적인 약제학적 기술 모두를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 부가하여 또는 택일적으로, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그러한 화합물의 프로드러그 또는 약제학적으로 활성인 대사물 또는 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물 상태의 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제"는 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 생성물을 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 조성물의 제제에 사용되기에 충분한 순도와 질을 갖고, 동물 또는 인간에게 적절하게 투여하는 경우 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 유해 반응을 낳지 않는 분자적 실체 (molecular entity) 및 조성물을 의미한다.
임상 용도 및 수의학적 용도는 동등하게 본 발명의 범위에 포함되므로, 약제학적으로 허용가능한 제제는 임상 용도 또는 수의학적 용도를 위한 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합한 것을 포함하는 조성물 또는 약제의 제조 방법을 포함하고, 이러한 방법으로부터 얻어지는 조성물 또는 약제를 포함한다. 고찰된 방법은 통상적이거나 비통상적인 약제학적 수법을 포함한다. 다른 예로는 적어도 2개의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 포함한다.
조성물 또는 약제는 투여 방법에 따라 각종 다양한 투약 단위 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 방법은 약제 관리 분야의 당업자에게 공지된 적절한 투약 형태를 사용하여, 경구, 설하, 비강내 (이를 테면, 흡입 또는 코에 불어넣기), 경피, 직장내, 질내, 국소 (이를 테면, 폐색상태 또는 폐색없이), 정맥내 (이를 테면, 볼러스 또는 주입) 투여, 또는 주사 (이를 테면, 복막내, 피하, 근육내, 종양내 또는 비경구) 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 용어 "투약 단위" 또는 "투약 형태"는 택일적으로 정제, 환제, 캡슐, 용액, 시럽, 엘릭시르, 유제, 현탁제, 좌약, 분제, 과립 또는 멸균 용액, 유제 또는 현탁제 (이를 테면, 앰플로부터 주입 또는 자기 주사기를 사용 또는 에어로졸, 분무 또는 점적제로서 사용)를 나타내는데 사용된다. 게다가, 조성물은 주당 또는 월당 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 근육 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합하게 한 활성 화합물의 불용성 염 (데칸산염 등)으로서 제공될 수 있다.
투약 형태의 제조에 있어서, 주요 활성 성분 (이를 테면, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 거울상 이성체 또는 다이아스테레오머)은 하나 이상의 약제학적 담체 (이를 테면, 전분, 당, 희석제, 조립제, 윤활제, 유동촉진제, 결합제, 붕괴제 등), 하나 이상의 불활성 의약품 부형제 (이를 테면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제, 시럽 등), 하나 이상의 통상적인 정제화 성분 (이를 테면, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 제이인산칼슘, 다양한 검 등) 및 희석제 (이를 테면, 물 등)와 임의로 혼합되어, 동일량의 본 발명의 화합물을 함유하는 투약 단위로 용이하게 세분화될 수 있는 균일한 조성물 (이로써, 혼합물 전체를 통하여 활성 성분이 균일하게 분산되거나 현탁됨)을 형성한다.
결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 (이를 테면, 글루코오스, 베타-락토오스 등), 옥수수 감미료, 및 천연 및 합성 검 (이를 테면, 아카시아, 트래거캔스, 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 붕괴제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 여기서 고형 약제학적 담체를 사용한다. 필요에 따라, 정제는 당이거나, 또는 표준 기술에 의해 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 또한 정제는 코팅되거나, 그렇지 않으면 지속 치료 효과를 제공하도록 배합될 수 있다. 예를 들면, 투약 형태는 내용제 및 외용제 성분을 포함할 수 있고, 이에 의해서 외용제 성분이 내용제 성분에 대하여 인벨롭 (envelope)을 형성할 수 있다. 두 성분은 위에서 분괴되는 것을 막고 (이를 테면, 장용층 등), 내성분이 십이지장으로 손상되지 않고 통과되도록 하는 층 또는 방출되는 것을 지연시키거나 지탱하는 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 장용제 및 비장용제층 또는 코팅 물질 또는 이들의 복합물을 사용할 수 있다 (이를 테면, 폴리머 산, 셸락, 아세틸 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 등).
본 발명의 화합물이 함유된 경구 투여용 액체 형태는 수용액, 적당한 맛을 낸 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 (이를 테면, 트래거캔스, 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈, 젤라틴 등의 적절한 합성 또는 천연 검 분산제 또는 현탁화제를 사용), 맛을 낸 유제 (이를 테면, 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일 등의 적당한 식용유를 사용), 엘릭시르 및 각종 약제학적으로 허용가능한 비히클을 갖는 다른 유사한 액체 형태를 포함하나, 이것에 한정되지 않는다.
또한 당업계에 공지된 바와 같이, 화합물은 택일적으로 주사를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 멸균 용액 또는 주사용 현택액은 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하는 비경구적 비히클일 수 있다. 멸균 용액은 바람직한 비경구적 비히클이다. 정맥내 투여를 원하는 경우 일반적으로 적절한 방부제를 함유하는 등장 제제를 사용한다. 비경구 제제는 적절한 불활성 액체 담체에 용해되거나 혼합되는 활성 성분으로 구성될 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 수성 용매 등과, 용해도 또는 보존성을 돕기 위한 다른 임의의 성분을 포함한다. 이러한 수성 용매는 멸균수, 링게르액 또는 등장 식염수 용액을 포함한다. 또는, 멸균 비휘발성 오일을 용매제로서 사용할 수 있다. 다른 임의의 성분은 식물성 오일 (이를 테면, 땅콩 오일, 면실유, 참기름 등), 유기 용매 (이를 테면, 솔케탈, 글리세롤, 포르밀 등), 방부제, 등장제, 가용화제, 안정제, 진통제 등을 포함한다. 비경구 제제는 액체 담체에 활성 성분을 용해시키거나 현탁하여 제조되고, 이것에 의해 최종 투약 단위는 0.005 내지 10 중량%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클을 사용하여 비강내로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적절한 국소용 경피 비히클 또는 경피 패치를 사용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 경피 전달계를 통한 투여는 간헐적인 투약 요법보다는 지속적인 요법을 요한다.
본 발명의 화합물은 또한 급속 용해 또는 서방성 조성물을 통해 투여될 수 있고, 여기서 조성물은 생분해성 급속 용해 또는 서방성 담체 (고분자 담체 등) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 급속 용해 또는 서방성 담체는 당업계에 주지되어 있고, 활성 화합물(들)을 그 안에 포획하여, 적절한 환경 (예를 들면, 수성, 산성, 염기성 등)에서 빠르거나 느리게 분해/용해되는 복합체를 형성하는데 사용된다. 이러한 입자는 체액에서 분해/용해되어 그 내부의 활성 화합물(들)을 방출시키기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물, 이러한 조성물에 사용되는 담체 또는 임의의 부형제의 입자 크기는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 최적으로 조절될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상에 대한 증상 경감에 필요한 예방적 또는 치료적 유효량으로 존재하는 본 발명의 화합물의 조성물 또는 그의 프로드러그를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 프로드러그의 예방적 또는 치료적 유효량은 약 0.01 ng 내지 약 1 g의 범위일 수 있고, 대상에 대하여 선택되는 투여 방법 및 요법에 적합한 형태로 구성될 수 있다.
치료 대상 및 질환에 따라, 예방적 또는 치료적 유효량은 약 70 kg의 평균체중을 갖는 사람에 대하여, 1일당 약 0.01 ng/kg 내지 약 300 mg/kg; 약 0.1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.5 ng/kg 내지 약 100 mg/kg; 또는 약 0.1 ng/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위일 수 있다.
최적의 예방적 또는 치료적 유효량 및 투여 방법 및 요법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 치료할 특정 환자와 관련된 인자 (연령, 체중, 다이어트 및 투여 시간), 치료 증상 중증도, 사용되는 화합물 및 투약 단위, 투여 방식 및 제제 강도에 따라 다를 것이다.
투약 단위(들)는 1일 약 1회 내지 약 5회의 요법으로 치료적 또는 예방적 유효량을 달성하도록 투여될 수 있다. 바람직한 경구 투여용 투약 단위는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 또는 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제이다.
본 명세서에 기재된 치료 방법 및 약제학적 조성물에 사용되는 대표적인 화합물은 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아미드,
1-{[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-1-메틸-피페리디늄,
1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드, 및
1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드.
합성 방법:
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 일반적인 합성 반응 도식에 따라 합성될 수 있고, 이하의 구체적인 합성예에서 더욱 상세히 설명된다. 일반적인 반응 도식 및 구체적인 실시예는 단지 예로서 예시되고, 본 발명은 주어진 화학 반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 각종 출발물질을 제조하는 방법은 당업자의 기술 범위 내이다. 실시예의 반응에서 얻어진 수율을 최적화시키는 시도는 이루어지지 않았다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/시약에 있어서 일상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 것을 알 것이다.
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 통상적으로 사용되는 것으로, 당업자에게 알려져 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 다음 약어는 표시된 의미를 갖는다:
Cpd: 화합물
(Boc)2O: 디-tert-부틸디카보네이트
EtOAc: 에틸아세테이트
Et2O: 무수에테르
K2CO3: 포타슘 카보네이트
KOtBu: 포타슘 tert-부톡사이드
LiHMDS 또는 LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
min(s)/hr(s): 분(s)/시간(s)
RT/rt/r.t.: 실온
SOCl2: 티오닐 클로라이드
TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
Figure 112008044288503-PCT00015
화합물 A1의 용액(Et2O, THF 등 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중)을 시약 용액(이를 테면, Et2O 또는 THF 등 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중 LHMDS) 중에서 화합물 A2의 용액(Et2O 등와 같은 용매 중)과 반응시켜, 화합물 A3를 수득하였다.
옥살산 디에틸 에스테르 화합물 A2는 본 도식에서 설명의 방법으로 이용된다; 본 발명의 대표적인 화합물의 범위는 화합물 A2의 치환되지 않은 디에틸 에스테르 부분에 의하여 또는 옥살산 디에틸 에스테르의 이용에 한정되는 것으로 간주되지 않을 것이다.
본 발명은 본 분야의 숙련자에게 알려진 기술을 이용하여 화합물 A2를 대신하여 추가로 치환되는 에스테르 또는 디메톡시-아세트산 메틸 에스테르 등과 같은 다른 에스테르를 이용하여 제조된 화합물을 포함한다.
Figure 112008044288503-PCT00016
화합물 A3의 용액(하나 이상의 MeOH, EtOH, CH2Cl2 등과 같은 용매 중)을 치환된 페닐 하이드라진 모노 또는 디하이드로클로라이드 화합물 A4와 반응시켜 화합물 A5가 수득된다.
하이드라진 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 화합물 A4는 본 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의하여 유리 염기로 전환될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 유리 염기는 동소(in situ)(본 도식에서 예시적인 목적을 위해 나타낸 바와 같이)로 또는 따로(그 다음 반응 혼합물 첨가) K2CO3와 반응시켜 제조된다.
본 도식에 설명된 바와 같이, 화합물 A4는 다양한 R2 치환체(본원에 정의된 바와 같은)로 추가로 치환될 수 있다. 많은 예에서, 치환된 하이드라진 화합물 A4는 상업적으로 입수가능하다. 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 특별히 치환된 화합물 A4는 본 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112008044288503-PCT00017
화합물 A5를 시약 용액(이를 테면, THF, 에탄올 및 물 등과 같은 용매 중 LiOH 또는 NaOH) 중에 반응시켜, 화합물 A6가 제공된다.
Figure 112008044288503-PCT00018
화합물 A6를 환류 온도에서 시약 용액(이를 테면, CH2Cl2 등과 같은 용매 중 SOCl2 등) 중에 반응시켜 화합물 A7가 제공된다. 이러한 예시적인 반응의 결과로서, Q는 할로겐 원자 이탈기를 나타낸다.
또다른 예시적인 반응의 산물은 Q가 수소 원자인 화합물 A7을 포함한다. 그러한 산물은 본 분야의 숙련자에게 알려진 기술을 이용하여 화합물 A1을 옥살산 디에틸-에스테르 화합물 A2 대신 디메톡시-아세트산 메틸 에스테르와 반응시켜 수득된다.
Figure 112008044288503-PCT00019
화합물 A7의 용액(적절한 용매 중)을 화합물 A8의 용액과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
Q가 할로겐 원자인 경우, 화합물 A8의 Xb 부분은 수소이다. 결과로서, 화학식 (I) 중 X2는 카보닐이다.
Q가 수소 원자인 경우, 화합물 A8의 Xb 부분은 알킬-설포닐 부분 또는 알킬-카보닐 부분이다. 결과로서, 화학식 (I) 중 X2는 알케닐-설포닐 또는 알케닐-카보닐이다.
본원에 따른 합성 실시예는 본 발명의 범위 내에 포함되는 특정 화합물의 제조를 더욱 완전하게 기술하였다.
실시예 1
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드(Cpd 35)
Figure 112008044288503-PCT00020
THF (20 mL) 중 1-(5-브로모-티오펜-2-일)-부탄-1-온 화합물 1a (2.8 g, 12 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (10 mL) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 14.4 mL의 1.0M 용액)의 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 디에틸 옥살레이트 화합물 1b (1.63 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 점차 가온되도록 하였으며, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl (1x100 mL) 및 물 (1x100 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 대하여 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되는 오렌지색 오일로서 3-(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-2-옥소-펜타노산 에틸 에스테르 화합물 1c(3.2 g, 80.2%)를 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00021
무수 (2,4-디클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d (1.06 g, 5 mmol) 및 K2CO3 (0.69 g, 5 mmol)를 에탄올 (30 mL) 중 화합물 1c (1.67 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에서 용해시켰으며, 1N HCl (1x100 mL) 및 물 (1x100 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 농축시키고, 10% EtOAc/헥산으로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되는 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 화합물 1e (0.40 g, 16.9%)를 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00022
수성 리튬 하이드록시드 (3 mL의 물 중 50 mg, 2.1 mmol)를 THF (9 mL) 중 화합물 1e (0.2 g, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 에탄올 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl (1x100 mL) 및 물 (1x100 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 여과시키고, 농축하여 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 화합물 1f (0.18 g, 96%)를 수득하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 1f (0.18 g, 0.40 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드(2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라 졸-3-카보닐 클로라이드 화합물 1g (0.18 g, 97.3%)을 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00023
CH2Cl2(2 mL) 중 화합물 1g (0.1 g, 0.215 mmol)의 용액을 CH2Cl2(8 mL) 중 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.65 mmol) 및 피페리딘-1-일아민 화합물 1h (43 mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 만들어진 현탁액을 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 30% EtOAc/헥산으로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 화합물 35 (85 mg, 75%)를 수득하였다. MS 527 (MH+).
적절한 출발 물질, 시약 및 용매를 치환하여, 실시예 1의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
cpm 명칭 MS (MH+)
1 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 491
2 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 469
3 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 490
4 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아미드 485
5 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 462
6 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 456
7 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 456
8 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 462
9 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 457
10 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 435
11 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 461
12 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 496
13 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 496
14 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 490
15 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 483
16 4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 467
17 4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 468
18 4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 473
19 4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 467
20 4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 446
21 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-(피페리딘-1-카보닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-4-카보니트릴 431
22 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 513
23 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 480
24 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 507
25 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 501
26 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 501
27 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드, 502
28 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 453
29 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 561
30 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (2-옥소-피페리딘-1-일)-아미드 483
31 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 474
32 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 474
33 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 474
34 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 475
36 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 582
37 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 583
38 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 582
39 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 588
40 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 548
41 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 549
42 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 548
43 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 554
44 5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 513
45 5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 498
46 5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 534
47 5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 535
48 5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 540
49 5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 534
50 [5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온 528
51 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아미드 543
52 1-{[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-1-메틸-피페리디늄 542
53 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 433
54 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 454
55 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 454
56 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드 455
57 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 460
실시예 2
2-[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 58)
Figure 112008044288503-PCT00024
1-(5-브로모-티오펜-2-일)-부탄-1-온 화합물 1a (적절한 용매 중)의 용액을 시약 용액(이를 테면, 적절한 용매 중 LHMDS)에 첨가하였다. 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 교반하고, 디메톡시-아세트산 메틸 에스테르 화합물 2a(적절한 용매 중)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 교반한 다음, 반응을 퀀칭(quench)하였다. 유기층을 희석 및 세척시키고, 분리하고 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여, 1-(5-브로모-티오펜-2-일)-2-에틸-4,4-디메톡시-부탄-1,3-디온 화합물 2b를 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00025
무수 (2,4-디클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d 및 K2CO3를 화합물 2b의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 교반한 다음, 반응을 퀀칭하였다. 유기층을 희석 및 세척하고, 분리 및 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 정제하여 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-3-디메톡시메틸-4-에틸-1H-피라졸 2c를 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00026
화합물 2c의 용액을 산성화하였다. 반응 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 교반한 다음, 반응을 퀀칭하였다. 유기층을 세척하고, 분리 및 건조한 다음, 여과하고 농축하여 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카브알데히드 화합물 2d를 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00027
메탄설포닐 클로라이드 화합물 2e1(적절한 용매 중)의 용액을 (1S)-1-페닐-에틸아민 화합물 2e2 (적절한 용매 중)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 교반한 다음, 반응을 퀀칭하였다. 유기층을 희석시키고, 세척, 분리 및 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 N-[(1S)-1-페닐-에틸]-메탄설폰아미드 화합물 2e3를 수득하였다.
(BoC)2O 및 DMAP를 화합물 2e3 (적절한 용매 중) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 교반한 다음, 반응을 퀀칭하였다. 유기층을 희석시키고, 세척, 분리 및 건조시킨 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여, N-(tert-부톡시카보닐)-N-[(1S)-1-페닐-에틸]-메탄설폰아미드 화합물 2e를 수득하였다.
Figure 112008044288503-PCT00028
공지된 방법(Tozer MJ, Woolford AJA and Linney IA, Synlett, 1998, 2, 186-188)을 사용하여, KOtBu (적절한 용매 중) 용액을 화합물 2e의 용액(적절한 용매 중)에 점적 첨가하였다. 일정 기간의 시간 후에, 화합물 2d의 용액(적절한 용매 중)을 첨가하였다. 혼합물을 일정 기간의 시간 동안 반응시킨 다음, 반응을 퀀칭하였다. 유기층을 희석시키고, 세척, 분리 및 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 정제시켜 화합물 58을 수득하였다. MS m/z 609 (이론상 MH+).
본 방법에서 이용된 가능한 시작 물질, 시약 및 조건만 달리하여, 추가의 화합물이 본 분야의 숙련자에 의해 본 발명의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물이 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 CB 수용체 조절제임을 설명한다.
실시예 1
CB1 또는 CB2 작용제 또는 역작용제에 대한 결합 분석
인간 CB1 및 CB2 수용체를 pcDNA3 CB-1 (인간) 또는 pcDNA3 CB-2 (인간)로 형질감염된 SK-N-MC 세포에서 안정적으로 발현시켰다. 세포를 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 표준 세포 배양 조건하에 T-180 세포 배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 트립신화하여 수집하고, 균질화 완충액 (10 mM 트리스, 0.2 mM MgCl2, 5 mM KCl, 프로테아제 저해제 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴 A 및 바시트라신 함유)에서 균질화시켜, 원심분리 (2000 g)하였다. 그 후, 상청액을 2 M 수크로스 (31,300 g)에서 원심분리하여, 준 정제 막 (semi-purified membrane) 펠릿을 생성하였다. 펠릿을 균질화하여 재현탁시키고, -80℃에서 보관하였다.
분석일에, 펠릿을 얼음에서 융해시키고, 분석 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA, 0.5 mg/mL 지방산 비함유 소 혈청 알부민, pH 7.5)에 희석시켰다. 희석된 막 펠릿을 완충액에 가하고, 테스트 화합물 또는 표준 비히클과 방사성리간드 [H]3+-CP-55,940 (0.2 nM)을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 가했다. 비특이적 결합을 WIN 55,212(10μM)을 함유하는 웰에서 측정하였다. 플레이트를 덮고 30℃에서 90분 동안 배양하였다. 그 다음에, 내용물을 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리 습윤시킨 팩커드 유니필터 (Packard Unifilter) GF/C 필터 저부 플레이트에 흡인하였다. 폴리프로필렌 플레이트의 웰을 헹구고, 0.9% 식염수-0.5% 트윈 (Tween) 20 용액으로 7회 흡인하였다. 유니필터 플레이트를 건조시키고, 신 틸레이션 칵테일을 각 웰에 가하여 결합을 나타내는 계수를 TopCount 신틸레이션 카운터로 정량하였다.
CB1 및 CB2 수용체 결합 결과:
테스트한 화합물의 IC50 결합값을, 여러 가지 테스트 농도가 사용된 저해율 연구로부터 얻었다. 결합값을 선형 회귀로 계산하였다.
IC50 결합값을 갖지 않는 화합물의 저해율 (%)은 0.2 μM의 테스트 농도로 얻었다.
Figure 112008044288503-PCT00029
Figure 112008044288503-PCT00030
Figure 112008044288503-PCT00031
실시예 2
세포내 아데닐레이트 사이클라제 활성에 대한 CB1 또는 CB2 작용제 및 역작용제 효과의 기능 세포에 기초한 분석
CB1 및 CB2 수용체는 Gi 단백질을 통해 세포 기능에 영향을 미치는 G 단백질 결합 수용체 (GPCR)이다. 이들 수용체는 세포내 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 조절하여 세포내 신호 메신저 사이클릭-AMP (cAMP)를 생성한다.
베이스라인 또는 비리간드 결합 조건에서, 이들 수용체는 구조적으로 활성이고, 아데닐레이트 사이클라제 활성을 지속적으로 (tonically) 억제한다. 작용제의 결합으로, 더욱 더 수용체 활성화를 일으키고, 아데닐레이트 사이클라제 활성을 더욱 억제시킨다. 역작용제의 결합은 수용체의 구조적 활성을 억제하여 아데닐레이트 사이클라제 활성을 증가시킨다.
세포내 아데닐레이트 사이클라제 활성을 모니터링함으로써, 작용제 또는 역작용제로 작용하는 화합물의 능력을 결정할 수 있다.
분석
테스트 화합물을 표준 형질감염 방법을 이용하여, pcDNA3-CRE β-gal 및 pcDNA3 CB1 수용체 (인간) 또는 pcDNA3 CB2 수용체 (인간)에 대한 인간 cDNA로 안정적으로 형질감염된 SK-N-MC 세포에서 평가하였다. CRE β-gal을 발현시킴으로써, 세포가 cAMP에 의한 CRE 프로모터 활성화에 응하여 β-갈락토시다제를 생성하였다. CRE β-gal 및 인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 세포가 CB1/CB2 작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 덜 생성하게 되고, CB1/CB2 역작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 더 많이 생성하게 될 것이다.
세포 증식
세포를 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 표준 세포 배양 조건하에 96 웰 플레이트에서 배양하였다. 3일 후에, 배지를 제거하고 배지의 테스트 화합물 (여기서, 배지를 2 mM L-글루타민, 1 M 피루브산나트륨, 0.1% 저급 지방산 FBS (소 태아 혈청) 및 항생제로 보충했다)을 세포에 가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분간 배양한 후, 플레이트 세포를 4 내지 6시간에 걸쳐서 포르스콜린으로 처리한 다음, 세척하고 용해시켰다. β-갈락토시다제 활성을 시판되는 키트 시약 (Promega Corp. Madison, WI) 및 Vmax 플레이트 리더 (Molecular Devices, Inc.)를 사용하여 정량하였다.
CRE β- gal 발현에 있어서의 CB1 수용체 매개 변화
CRE β-gal 및 CB1 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB1 작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 감소시켰고, CB1 역작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성의 변화는 비히클로 처리된 세포의 활성값을 100%로 세팅하고, 비히클로 처리된 세포 활성의 비율로서 대응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성을 발현함으로써 측정되었다.
CRE β- gal 발현에 있어서의 CB2 수용체 매개 변화
CRE β-gal 및 CB2 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB2 작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 감소시켰고, CB2 역작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성의 변화는 비히클로 처리된 세포의 활성값을 100%로 세팅하고, 비히클로 처리된 세포 활성의 비율로서 대응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성을 발현함으로써 측정되었다.
본 발명의 상기 상세한 설명과 다양한 실시예들은 특정 측면을 강조한 것으로 이해되어야 한다. 수많은 다른 균등물들이 구체적으로 상세히 설명되거나 논의되지 않음에도 불구하고, 본 발명 또는 하기 청구의 범위의 기술적 사상 및 범위에 속하고, 포함된다.

Claims (63)

  1. 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 형태:
    Figure 112008044288503-PCT00032
    상기 식에서,
    X1은 N, O 또는 S를 나타내며;
    X2는 카보닐, 알케닐-카보닐 또는 알케닐-설포닐을 나타내고;
    R1a는 존재하지 않거나 수소를 나타내며,
    여기에서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우 R1a가 존재하지 않고,
    여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되며,
    R1b는 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬에서 선택되며,
    여기에서 각각의 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환되고,
    알킬 및 알콕시 치환체가 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되며,
    헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하며;
    R2는 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐알킬 또는 설포닐아미노알킬에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환체를 나타내고,
    여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되고;
    R3는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내며,
    여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내며,
    여기에서, 알킬 및 알콕시 치환체는 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, X1이 O 또는 S를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X2가 카보닐 또는 알케닐-설포닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1a가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우, R1a가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1b가 C3 - 12사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기에서, 각각의 C3 - 12사이클로알킬, 헤테 로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환되고, 헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2가 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐알킬 또는 설포닐아미노알킬에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R2가 1, 2, 3 또는 4개 할로겐 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R3가 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R3가 수소, 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R4가 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R4가 알킬 또는 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    X1은 O 또는 S를 나타내며;
    X2는 카보닐 또는 알케닐-설포닐을 나타내고;
    R1a는 존재하지 않거나 수소를 나타내며,
    여기에서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우, R1a가 존재하지 않고;
    R1b는 C3 - 12사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되며, 여기에서, 각각의 C3 - 12사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노 또는 아미노알킬에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의로 치환되고,
    헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하며;
    R2는 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐알킬 또는 설포닐아미노알킬에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 치환체를 나타내고;
    R3는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1 또는 2개 치환체를 나타내며,
    R4는 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 그의 분리된 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 화합물이 카나비노이드 수용체 조절제이며, 여기에서, 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이고, 조절제 화합물이 상기 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 따른 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 유효량은 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 15항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  19. 제 15항의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
  20. 수용체와 화합물을 접촉시키는 것을 포함하여, 카나비노이드 수용체 활성을 조절하는 데 제 15항의 화합물을 사용하는 방법.
  21. 제 15항의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리 또는 신경 보호 작용과 관련되어 있 는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 수용체의 역작용제인 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 그를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 유효량의 화합물 및 항경련제 또는 피임제인 치료제를 포함하는 배합물을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 항경련제가 토피라메이트 (topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산, 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 페니토인 (phenytoin) 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으 로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 피임제가 프로제스틴 성분만을 갖는 피임제, 프로제스틴 성분 및 에스트로겐 성분을 갖는 피임제, 또는 임의로 폴산 성분을 갖는 경구 피임제인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 피임제 및 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제인 제 14항의 화합물을 포함하고, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/거나 체중이 감소하는 것을 돕는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 피임법.
  30. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 형태:
    Figure 112008044288503-PCT00033
    상기 식에서,
    X1은 O 또는 S를 나타내며;
    R1a는 존재하지 않거나 수소를 나타내며,
    여기에서, R1a 및 R1b가 화학식 (I) 질소 원자와 함께, 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2개 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하는 경우, R1a가 존재하지 않고;
    R1b는 C3 - 12사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되며, 여기에서, 헤테로사이클릴은 알킬, 하이드록시 또는 옥소에서 선택된 1개 치환체로 임의로 치환되고,
    헤테로사이클릴은 임의로 하나의 질소 환 원자를 가지며, 상기 원자는 화학식 (I) 질소 원자에 부착되고, 상기 원자는 임의로 알킬로 추가 치환되어, 4급 암모늄 염을 형성하며;
    R3는 수소, 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1개 치환체를 나타내며,
    R4는 알킬 또는 시아노에서 선택된 1개 치환체를 나타낸다.
  31. 제 30항에 있어서, 그의 분리된 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, 화합물이 카나비노이드 수용체 조절제이며, 여기에서, 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이고, 조절제 화합물이 상기 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32항에 따른 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 유효량은 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 32항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  36. 제 32항의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
  37. 수용체와 화합물을 접촉시키는 것을 포함하여, 카나비노이드 수용체 활성을 조절하는 데 제 32항의 화합물을 사용하는 방법.
  38. 제 32항의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리 또는 신경 보호 작용과 관련되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 38 항에 있어서, 수용체의 역작용제인 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 그를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 38항에 있어서, 유효량의 화합물 및 항경련제 또는 피임제인 치료제를 포함하는 배합물을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 항경련제가 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴, 페니토인 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43항에 있어서, 피임제가 프로제스틴 성분만을 갖는 피임제, 프로제스틴 성분 및 에스트로겐 성분을 갖는 피임제, 또는 임의로 폴산 성분을 갖는 경구 피임제인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 피임제 및 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제인 제 32항의 화합물을 포함하고, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/거나 체중이 감소하는 것을 돕는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 피임법.
  47. 하기로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 형태:
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1- 페닐-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카 복실산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    5-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-시아노-1-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카 복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(5-아이오도-티오펜-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복 실산[(1S)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    5-(4-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아미드,
    1-{[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-에틸-1H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-1-메틸-피페리디늄,
    1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드, 및
    1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드.
  48. 제 47항에 있어서, 그의 분리된 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, 화합물이 카나비노이드 수용체 조절제이며, 여기에서, 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이고, 조절제 화합물이 상기 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 49항에 따른 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  51. 제 50항에 있어서, 유효량은 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 49항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  53. 제 49항의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
  54. 수용체와 화합물을 접촉시키는 것을 포함하여, 카나비노이드 수용체 활성을 조절하는 데 제 49항의 화합물을 사용하는 방법.
  55. 제 49항의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리 또는 신경 보호 작용과 관련되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 55항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 55항에 있어서, 수용체의 역작용제인 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 그를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg(체중)/일 내지 약 300 mg/kg(체중)/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 55항에 있어서, 유효량의 화합물 및 항경련제 또는 피임제인 치료제를 포함하는 배합물을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 항경련제가 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바 마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴, 페니토인 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 60항에 있어서, 피임제가 프로제스틴 성분만을 갖는 피임제, 프로제스틴 성분 및 에스트로겐 성분을 갖는 피임제, 또는 임의로 폴산 성분을 갖는 경구 피임제인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 피임제 및 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제인 제 49항의 화합물을 포함하고, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/거나 체중이 감소하는 것을 돕는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 피임법.
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