KR20070092304A - 비오틴 잔기를 포함하는 항혈전성 이중 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 전구 약물 또는 용매화물(여기서, 화학식 I의 화합물은 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 1 이상의 공유 결합을 더 포함함)에 관한 것이다:
화학식 I
올리고당-스페이서-A
상기 화학식에서, 올리고당은 2 내지 25 개의 단당류 단위를 포함하는, 음으로 하전된 올리고당 잔기이고, 전하는 양으로 하전된 반대 이온에 의해 상쇄되며(여기서, 올리고당 잔기는 본질적으로 (AT-III 매개) 항Xa 활성을 갖는 올리고당으로부터 유도됨);
스페이서는 10∼70 원자의 사슬 길이를 갖는, 실질적으로 약리학적으로 비활성인 가요성 결합 잔기이고;
A는 잔기 -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-벤즈아미딘)-CO-NR3R4][여기서 R1은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, (이소)퀴놀리닐, 테트라히드로(이소)퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 크로마닐 또는 캄포르 기이고, 상기 기들은 (1-8C)알킬 또는 (1-8C)알콕시에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (1-8C)알킬이고; R4는 (1-8C)알킬 또는 (3- 8C)시클로알킬이거나; R3 및 R4는 자신들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 비방향족 (4-8)원 고리이며, 이 고리는 임의로 (1-8C)알킬 또는 SO2-(1-8C)알킬로 치환됨]이다.
본 발명의 화합물은 항혈전 활성을 가지며, 혈전증 또는 다른 트롬빈 관련 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항혈전 활성은, 위급한 경우에, 고도의 비오틴 친화력을 갖는 아비딘, 스트렙트아비딘 및 이의 유사체를 투여하여 중화시킬 수 있다.

Description

비오틴 잔기를 포함하는 항혈전성 이중 억제제{ANTITHROMBOTIC DUAL INHIBITORS COMPRISING A BIOTIN RESIDUE}
본 발명은 비오틴 잔기 또는 비오틴 유도체를 포함하는 새로운 항혈전성 이중 억제제, 이의 제조 방법, 이 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물, 및 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
헤파린과 비교하여 유사하거나 더 우수한 항혈전성 특성을 갖는 합성 활성 약학적 물질의 연구에서의 최근 진척의 결과로, 예컨대 WO 99/65934호 및 WO 01/42262호에 개시된 바와 같은 새로운 이중 억제제를 설계하게 되었다. 일반적으로 이들 화합물은, 실질적으로 약리학적으로 비활성인 스페이서(spacer)에 의해 직접 트롬빈 억제제에 연결된 올리고당 잔기의 복합물(conjugate)이다. 분자 중의 올리고당 잔기는, 항트롬빈 III(AT-III) 매개 항Xa 활성을 나타낸다. 따라서, 상기의 새로운 복합물은 항혈전성 및 항응혈성의 이중 활성을 갖는다.
새로운 종류의 이중 억제제의 탁월한 예는 코드명 Org 42675로 표시된 화합물이며, 이 화합물에서 5당류는 하기의 구조를 갖는 트롬빈의 직접 억제제에 결합되어 있다:
Figure 112007053421815-PCT00001
실험에 의한 혈전증의 연구에 의해, 이 화합물이 강한 항응혈성 및 항혈전성 특성을 갖는 것 외에도 응혈과 결합된 트롬빈의 활성 또한 억제함이 입증되었다. 또한, Org 42675는 폐색 동맥 혈전의 혈전 용해에 이어지는 혈전성 재폐색의 예방에 대단히 효능이 있는 것으로 보인다. 이 화합물은, NAPAP에서 유도된 해당 비복합 직접 트롬빈 억제제와 비교하여 10 배 연장된 반감기를 보인다. 아가트로반, 헤파린 및 폰다파리눅스과 비교하여, Org 42675는 개선된 효능을 보였다(Journal of Thrombosis and Haemostasis, Volume 1, Issue 9, Page 1945, 2003).
새로운 이중 억제제의 임상 잠재력이 큰 것으로 여겨져, 이미 임상 실험이 착수되었다.
예방 조치로서, 항응혈성 및 항혈전성 요법의 분야 내에서는, 사용하는 항응혈성 또는 항혈전성 약물의 활성을 효과적으로 중화하거나 최소화할 수 있는 해독제를 필요로 한다. 이는, 임의의 사고 원인을 치료받고 있는 환자에게 출혈이 유발될 수 있다는 것이 널리 알려져 있기 때문이다. 게다가, 항혈전성 또는 항응혈성 치료를 받는 환자에게 외과적으로 개입할 필요가 있을 수 있다. 또한, 일부 외과 시술 동안에 항응혈제를 고도의 투여량으로 사용하여 혈액 응고를 방지할 수 있으며, 시술에 종료시에는 상기 항응혈제를 중화해야 한다. 따라서, 임의의 시점에서 항혈전성/항응혈성 활성을 중지시키기 위해, 중화될 수 있는 항혈전제/항응혈제를 사용하는 것이 유익하다.
US 2004/0024197호에, 특정 다당류가 적어도 비오틴 또는 비오틴 유도체와의 공유 결합을 함유한 경우, 응급시에는 아비딘을 사용하여 상기 다당류의 항혈전 활성을 감소시킬 수 있다고 개시되어 있다.
본 발명은 WO 99/65934호 및 WO 01/42262호에 개시된 이중 억제제로부터 유도한, 신규한 중화 가능 이중 억제제에 관한 것이다. 하기 그림의 기이며 본원에서 "BT"로도 일컫는, 특정 비오틴 "라벨"(헥사히드로-2-옥소-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-펜탄산, 바람직하게는 D(+)-이성질체로부터 유도됨) 또는 이의 유사체를, WO 99/65934호 및 WO 01/42262호에 개시된 화합물의 구조에 부착시키거나 이 구조에 도입하여, 중화 가능한 이중 억제제를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다:
Figure 112007053421815-PCT00002
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 전구 약물 또는 용매화물(여기서, 화학식 I의 화합물은 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 1 이상의 공유 결합을 더 포함함)에 관한 것이다:
올리고당-스페이서-A
상기 화학식에서, 올리고당은 2 내지 25 개의 단당류 단위를 포함하는, 음으로 하전된 올리고당 잔기이고, 전하는 양으로 하전된 반대 이온에 의해 상쇄되며(여기서, 올리고당 잔기는 본질적으로 (AT-III 매개) 항Xa 활성을 갖는 올리고당으로부터 유도됨);
스페이서는 10 내지 70 개의 원자의 사슬 길이를 갖는, 실질적으로 약리학적으로 비활성인 가요성 결합 잔기이고;
A는 잔기 -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-벤즈아미딘)-CO-NR3R4][여기서 R1은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, (이소)퀴놀리닐, 테트라히드로(이소)퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 크로마닐 또는 캄포르 기이고, 상기 기들은 (1-8C)알킬 또는 (1-8C)알콕시에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (1-8C)알킬이고; R4는 (1-8C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이거나; R3 및 R4는 자신들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 비방향족 (4-8)원 고리이며, 이 고리는 임의로 (1-8C)알킬 또는 SO2-(1-8C)알킬로 치환됨]이다.
본 발명의 화합물은 비매개의, 직접 항트롬빈(인자 IIa) 활성 및 항트롬빈 III(AT-III) 매개 항Xa 활성 모두의 가변(tuneable) 혼합 프로필을 갖는 이중 억제제이다. 본 발명의 화합물의 혼합 프로필은, 올리고당 잔기의 성질 및 직접 트롬빈 억제제(NAPAP 유사체)의 효능을 변화시킴으로써 조정할 수 있다. 따라서, 프로필의 범위가 유효하다. 본 발명의 화합물은 긴 혈장 반감기를 가지며, 결과적으로 이전에 문헌에 보고된 NAPAP 또는 이의 유도체에 비하여 장기인 항트롬빈 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈소판 인자 4(PF4)의 중화 작용을 피할 수 있다. 독성이 낮다는 것도 본 발명의 화합물의 유리한 측면이다.
본 발명의 화합물은, 트롬빈 매개 질환 및 트롬빈 관련 질환을 치료하고 예방하는 데 유용하다. 상기 질환에는, 응고 연쇄 반응(cascade)이 활성화되는 다수의 혈전 단계 및 전혈전 단계가 포함되며, 이에는 심정맥 혈전증, 폐색전, 혈전정맥염, 혈전증 또는 색전증에서 오는 동맥 폐색, 혈관 성형 또는 혈전 용해 동안의 또는 후의 동맥 재폐색, 재협착이 따르는 동맥 손상 또는 침습성 심장학적 진행, 수술후 정맥 혈전증 또는 색전증, 급성 또는 만성 죽상 동맥 경화, 뇌졸증, 심근 경색, 암과 전이, 및 퇴행성 신경 질환이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물을, 투석 및 수술시에 필요한 경우에 체외 혈액 회로에서 항응혈제로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 시험관 내 항응혈제로도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 중의 비오틴 라벨(또는 이의 유사체)은 특정 해독제에 의해 급속히 인지되고 그에 결합하며, 상기 해독제는 아비딘(The Merck Index, Twelfth edition, 1996, M.N. 920, 151-152) 또는 스트렙트아비딘, 즉, 비오틴에 대해 고도의 친화력을 갖는, 각각 대략 66 000 및 60 000 Da에 상당하는 질량을 갖는 두 4량체 단백질이다. 따라서, 위급한 경우에는 아비딘 또는 스트렙트아비딘을 사용하여, 예를 들어 동일한 것을 함유하는 약학 용액을 주사함으로써 이중 억제제의 작용을 급속히 중화시킬 수 있다. 고도의 비오틴 친화력을 갖는 아비딘 및 스트렙트아비딘의 유사체를 마찬가지로 사용할 수 있다. 이 결과로 생성된 비활성 해독제-억제제 착체는 혈액 순환을 통해 제거된다.
본 발명에 따라 라벨로 사용할 수 있는 비오틴 유사체는, 문헌(Pierce catalogue, 1999-2000, 62∼81)에 나타낸 비오틴 유사체, 예를 들어 6-비오틴아미도헥사노에이트, 6-(6-비오틴아미도헥산아미도)헥사노에이트, 및 2-비오틴아미도에탄에티올 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 유사체에서, 이전에 정의된 바와 같은 비오틴 잔기 BT는 분자의 특징적인 부분이다. 다른 유사체에는, 예를 들어 비오틴아미드 결합에서 알킬화[여기서, 알킬은 (1-4C)알킬, 바람직하게는 메틸임]되고 비오티니다아제 분열에 안정된 비오틴 유사체(Bioconjugate Chem ., Vol. 11, 2000, 569-583; Bioconjugate Chem ., Vol. 11, 2000, 584-598) 또는 예를 들어 문헌(Bioconjugate Chem ., Vol. 12, No. 4, 2001, 616-623)에 개시된 바와 같은 히드록시메틸렌, 카르복실레이트, 또는 아세테이트 알파 내지 비오틴아미드 결합을 포함하는 다른 비오틴 유사체가 있다. 비오틴 유사체의 바람직한 잔기는 화학식 -(NH-CO)n-(CH2)p-NR-BT를 가지며, 여기서 n은 0 또는 1(특히 n은 0임), p는 4 또는 5(특히 p는 4임), R은 H 또는 (1-4C)알킬이고 BT는 이전에 정의된 바와 같다. 바람직한 구체예에서, R은 H이다.
이들의 해당의 비오틴화되지 않은 화합물과의 비교 연구에서, 비오틴 라벨의 본 발명의 이중 억제제로의 도입은, 이들의 직접 트롬빈 억제 효능 또는 이들의 항트롬빈 II(AT-III) 매개 항Xa 활성을 실질적으로 저해하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 화학식 I의 화합물의 항혈전 활성은 아비딘 또는 스트렙트아비딘을 투여함으로써 (실질적으로) 완전히 중화된다.
2 내지 25 개의 단당류 단위의, 임의의 음으로 하전된 올리고당 잔기를 본 발명의 화합물에 사용할 수 있다. 본 발명의 적합한 화합물은 올리고당이 황산화 올리고당 잔기인 화합물이다. 올리고당 잔기는 EP 0,454,220호, EP 0,529,715호, WO 97/47659호, WO 98/03554호, WO 99/36443호 및 WO 99/36428호에 개시된 올리고당과 같은 본질적으로 (AT-III 매개) 항Xa 활성을 갖는 올리고당으로부터 유도되는 것이 바람직하다. 2 내지 16, 특히 2 내지 6 개의 단당류 단위를 갖는 올리고당 잔기가 더 바람직하다. 올리고당이 황산화 5당류 잔기인 것이 가장 바람직하다. 바람직한 5당류 잔기는 하기 화학식 II를 갖는다:
Figure 112007053421815-PCT00003
상기 화학식에서, R5는 독립적으로 비오틴 잔기 또는 이의 유사체, OSO3 - 또는 (1-8C)알콕시이다. 바람직한 5당류 잔기에서, 황산기의 총수는 4, 5, 6 또는 7이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 5당류 잔기가 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112007053421815-PCT00004
상기 화학식에서, R5는 OCH3 또는 OSO3 -이다.
특히 바람직한 5당류 잔기는 하기의 잔기이다:
Figure 112007053421815-PCT00005
본 발명의 더 바람직한 화합물은, R1이 메틸 또는 메톡시에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물이다. 더 바람직하게는, R1은 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐이다. 바람직한 화합물에서, NR3R4는 피페리디닐기를 나타낸다. 바람직하게는, R2는 H이다.
스페이서는, 바람직하게는 이 스페이서의 주쇄를 따라 센(올리고당 잔기의 산소는 포함하지 않음) 10-50 개의 원자를 갖는, 실질적으로 약리학적으로 비활성인 가요성 결합 잔기이다. 바람직하게는 13-25, 더 바람직하게는 16-22, 가장 바람직하게는 19 개의 원자 길이를 갖는다.
스페이서의 화학적 성질은 본 발명의 화합물의 항혈전 활성에 그다지 중요하지 않다. 스페이서는 고리 구조 및 불포화 결합과 같은 (다소) 경질 요소를 포함할 수 있다. 고가요성 스페이서가 다른 것들보다 더 적합하다. 적합한 스페이서는 당업자가 용이하게 설계할 수 있다. 합성의 이유로 스페이서가 길수록 덜 적합하다고 여겨짐에도 불구하고, 더 긴 스페이서는 본 발명의 화합물에 성공적으로 적용될 수 있다. 바람직한 스페이서는 1 이상의 -(CH2CH2O)- 성분을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 1 개의 공유 결합을 포함한다.
비오틴(또는 이의 유사체) 라벨은 화학식 I의 화합물의 모든 부분에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예는, (a) 화학식 I의 화합물의 올리고당 잔기는 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 공유 결합을 포함하고, (b) 화학식 I의 화합물의 스페이서는 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 공유 결합을 포함하며, (c) 화학식 I의 화합물의 잔기 A는 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 공유 결합을 포함하는(이는, 수소 원자 또는 A의 정의에서의 치환기가 비오틴 잔기로 치환되었음을 의미함) 것인 화합물이다.
본 발명의 비오틴화 이중 억제제의 대표적인 예는 하기 화학식 III, 하기 화학식 IV 및 이들의 염뿐만 아니라, 스페이서가 다른 자리에서 올리고당에 부착된 화학식 I의 화합물, 및/또는 비오틴(유사체) 잔기가 분자의 다른 자리에 존재하는 화합물이다. 나트륨 염이 바람직하다.
하기 화학식 III의 화합물은 본 발명의 바람직한 예이다:
Figure 112007053421815-PCT00006
Figure 112007053421815-PCT00007
화학식 I의 화합물의 설명에서 하기의 정의를 사용한다.
용어 (1-4C)알킬 및 (1-8C)알킬은, 각각 1-4 및 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 헥실 및 옥틸을 의미한다. 메틸 및 에틸이 바람직한 알킬기이다.
용어 (1-8C)알콕시는 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 의미하며, 알킬 부분은 이전에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 메톡시가 바람직한 알콕시기이다.
용어 (3-8C)시클로알킬은 3-8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로-옥틸이 있다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직한 시클로알킬기이다.
스페이서 길이는 올리고당 잔기 및 분자의 펩티드 부분 사이의 가장 짧은 사슬을 따라 센(스페이서에 연결된 올리고당 잔기의 산소 원자는 세지 않음), 스페이서의 원자 수이다.
용어 "전구 약물"은, 예를 들면 아미디노 부분의 아미노기가, 예컨대 히드록 시 또는 (1-6C)알콕시카르보닐기에 의해 보호되는 본 발명의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 용매화물에는 수화물이 포함된다.
비오틴 잔기를 화학식 I의 화합물에 부착시키는 합성 방법에 관해서, 화학 문헌은 활용할 수 있는 여러 가능성 및 당업자에게 널리 알려진 보호기의 상이한 세트를 사용하게 할 수 있는 여러 가능성을 제공한다. 예를 들면 활성 에스테르, 말레이미드, 이도아세틸 또는 1차 아민 유형의 반응기를 포함하는 비오틴 잔기를, 바람직하게는 아민 작용기, 또는 티올 작용기, 또는 카르복실산 작용기, 또는 알데히드 작용기와 반응시키며, 이 반응은 문헌(Savage et al., Avidin-Biotin Chemistry: A Handbook; Pierce Chemical Company, 1992 참조)에 개시된 조건에 따라 실시한다.
비오틴 잔기는 예를 들면, (음으로 하전된) 올리고당 잔기에 직접 결합되거나, 올리고당-스페이서 잔기의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노 작용기 또는 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노산 잔기를 통해서 화학식 I의 화합물의 올리고당 잔기의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아민 작용기에 결합될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 비오틴 잔기는 예를 들면, 잔기 A에 직접 결합되거나, 결합 잔기의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노 작용기 또는 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노산 잔기를 통해서 화학식 I의 화합물의 잔기 A의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아민 작용기에 결합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 비오틴 잔기는 예를 들면, 첫째, 잔기 A에 직접 결합하거나 화학식 I의 스페이서의 부분의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노 작 용기 또는 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노산 잔기를 통해서 화학식 I의 화합물의 잔기 A의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아민 작용기에 결합하고, 둘째, 올리고당에 직접 결합하거나 화학식 I의 스페이서의 부분의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노 작용기 또는 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아미노산 잔기를 통해서 화학식 I의 화합물의 (음으로 하전된) 올리고당의 임의로 N-(1-4C)알킬화된 아민 작용기에(또는 반대로) 결합함으로써 단계적으로 도입될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 임의로 N-알킬화된 아미노산 잔기 또는 문헌[Bioconjugate Chem ., Vol. 12, No. 4, 2001, 616-623]에 개시된 바와 같은 α-N-치환 (베타-)아미노산 유사체를, 업계에 공지된 방법을 사용하여 펩티드 커플링에 의해 도입할 수 있다. 아지도기는, 비오틴 잔기의 차후 도입을 위한 화학식 I의 화합물의 전구 물질에서 사용할 수 있는 적합한 잠재적 아민 작용기이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조 방법은, 잔기 A 중 벤즈아미딘 부분은 전구 물질의 형태, 바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸린-5-온 기이고, 이것이 차후에 탈보호, 특히 수소화에 의해 벤즈아미딘으로 전환(Bolton, R.E. et al, Tetrahedron Letters, Vol 36, No 25, 1995, pp 4471-4474)되는 단계를 포함한다.
업계에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여, 시스테인 또는 리신 또는 아스파르테이트로 글리신 자리에서 NAPAP(또는 NAPAP 유사체)를 유도체화함으로써 본 발명의 화합물을 더 제조하며, 이 화합물을 차후에 (a) 올리고당-스페이서 잔기와 커플링하거나 (b) 스페이서에 커플링한 다음, 티올 작용기 또는 카르복실산 작용기로 유도체화하고, 차후에 올리고당 잔기에 커플링한다. 임의의 적합한 올리고당, 예를 들어 문헌(예컨대 EP 0,454,220호 및 EP 0,529,715호 - 이 출처들로 한정되지는 않음)에 공지된 올리고당 또는 상업적으로 입수 가능한 올리고당을 이 목적으로 사용할 수 있다. 스페이서의 올리고당과의 커플링은, 예를 들면 EP 0,649,854호에 개시된 방법을 사용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기에 개시된 방법에서의 절차상 단계인 펩티드 커플링은, 아지드법, 혼합 무수물법, 활성 에스테르법, 카르보디이미드법과 같은, 펩티드 분절의 커플링 또는 축합을 위한 업계에 통상적으로 공지된 방법으로, 또는 바람직하게는 TBTU와 같은 암모늄/우로늄 염의 작용 하에, 특히 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 및 7-아자-N-히드록시벤조트리아졸과 같은 촉매 화합물 및 라세미화 억제 화합물의 첨가와 함께 실시할 수 있다. 문헌[The Peptides, Analysis , Synthesis , Biology, Vol 3, E. Gross 및 J. Meienhofer, eds. (Academic Press, New York, 1981)] 및 문헌[Peptides: Chemistry and Biology, N. Sewald 및 H.-D. Jakubke (Wiley-VCH, Weinheim, 2002)]에 개관이 제공된다.
화합물에 존재하는 아민 작용은 t-부틸옥시카르보닐(Boc) 기, 벤질옥시카르보닐(Z) 기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 기 또는 프탈로일(Phth) 기와 같은 α-아미노기의 보호를 위해 펩티드 화학에서 통상적으로 사용하는 기를 의미하는 N-보호기에 의해 합성 과정 동안에 보호되거나, 아지드 부분을 탈차폐(demasking)함으로써 도입될 수 있다. 아미노 보호기 및 이들의 제거 방법의 개관이, 상기에 언급된 문헌(The Peptides , Analysis , Synthesis , Biology, Vol 3) 및 문헌(Peptides : Chemistry and Biology)에 제공된다.
유리 염기의 형태로 생성될 수 있는 본 발명의 화합물은, 반응 혼합물로부터 약학적 허용염의 형태로 분리할 수 있다. 또한, 이 약학적 허용염은 화학식 I의 유리 염기를 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기산 또는 무기산으로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 중간체는 키랄 탄소 원자를 가지며, 따라서 순수한 거울상이성체, 또는 거울상이성체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물로 얻을 수 있다. 순수한 거울상이성체를 얻는 방법, 예컨대 광학적 활성산 및 라세미 혼합물에서 얻은 염의 결정화, 또는 키랄 컬럼을 사용하는 크로마토그래피는 업계에 널리 공지되어 있다. 부분입체이성질체를 얻기 위해서는 정상(straight phase) 또는 역상 컬럼을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 장 내에 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 이 화합물 및 이의 조성물의 정량적 투여량 및 처방 계획은, 반드시, 약제가 투여될 개개 대상의 필요, 통증의 정도 또는 필요의 정도 및 의학 전문가의 판단에 따라 좌우하게 된다. 일반적으로, 비경구적 투여는 흡수에 더 의존하는 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에게 있어 1 일 투여량은 체중 kg 당, 바람직하게는 0.001-100 mg, 더 바람직하게는 0.01-10 mg이다.
또한, 본 발명의 화합물로 제조한 약제를 급성 항응혈 요법에서 보조물로 사 용할 수 있다. 이러한 경우에, 상기 약제를 상기 질환 상태를 치료하는 데 유용한 다른 화합물과 함께 투여한다.
예컨대 표준 참고 문헌[Gennaro et al., Remington's Phamaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 8부: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조)]에 개시된 바와 같은 약학적으로 적합한 보조제를 혼합하여, 본 발명의 화합물을 환약, 정제와 같은 고체 제형으로 압축하거나 캡슐 또는 좌약으로 가공할 수 있다. 또한, 약학적으로 적합한 액체에 의해 본 발명의 화합물을, 예컨대 주사액 제조용 또는 비강(nasal) 분무와 같은 분무용으로 사용하기 위한 용액, 현탁액, 유액의 형태로 사용할 수 있다.
정제와 같은 제형을 제조하기 위해, 충전제, 착색제, 중합 결합제 등과 같은 종래의 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 작용을 저해하지 않는 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용할 수 있다.
조성물과 함께 투여될 수 있는 적합한 담체에는 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등, 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이들을 적당한 양으로 사용한다.
도면의 설명
도 1. 본 발명의 비오틴화 화합물 III("비오틴")의 100 nmol/kg을 피하(s.c.) 투여한 후, 항Xa 또는 항IIa 활성을 측정하여 구한 평균 혈중 농도. 또한, 항Xa 활성의 측정 후 Org 42675("원형")의 혈중 농도가 주어졌다.
도면 2.는 100 nmol/kg 화합물의 피하 투여 후의 평균 혈중 농도 ± s.e.m. 을 도시한다. t=2 h에서 본 발명의 화합물 III("비오틴") 또는 Org 42675("원형")로 처리한 래트들에게 아비딘(10 mg/kg)을 정맥내 투여하였다. 본 발명의 화합물 III의 약물동태학적 거동은, 원형 화합물의 거동과는 달리 아비딘의 투여에 영향을 받는다.
본 발명을 하기의 실시예로 더 예시한다.
사용한 약어
Aq. = 수성
ATIII = 항트롬빈 III
Boc = t-부틸옥시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DiPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
Et = 에틸
fmoc = 9-플루오레닐메톡시카르보닐
NMM = N-메틸 모르폴린
Me = 메틸
sat. = 포화
PRP = 혈소판 풍부 혈장
PPP = 혈소판 희석 혈장
RT = 실온
TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
실시예 1
반응식 1
N ε -(D-(+)- 비오티닐 )-N-{4-[[4-[[(1R)-1-[[4-(1,2,4- 옥사디아졸 -5- 오닐 ) 페 닐] 메틸 ]-2-옥소-2-(1- 피페리디닐 )에틸]아미노]-3-[[(4- 메톡시 -2,3,6- 트리메틸페 닐) 술포닐 ]아미노]-1,4-(S)- 디옥소 -부틸]아미노]- 부타노일 }-L-리신 (3)
WO 01/42262호에 개시된 바와 같이 제조한 화합물 2(0.20 g, 0.27 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. DiPEA(0.14 mL, 0.81 mmol)를 첨가하고, 이어서 TBTU(86 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 질소 대기 하에 1 시간 교반 후, 화합물 1(Nε-fmoc-Lys-OH, 0.27 mmol, Fluka)을 고체로 첨가하였다. DMF(5 mL)를 첨가하여 Nε-fmoc-Lys-OH를 용해시켰다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 0.5 N HCl 용액에 부었다. 이 용액을 DCM으로 추출(3 회)하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조하며(MgSO4), 감압(850 mbar, 45℃) 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 99/0/1 → 89/10/1, v/v/v)로 정제하고, 톨루엔에 서 반복 농축함으로써 잔류 AcOH를 제거하였다. 추가의 정제는 HPLC 크로마토그래피(ACN/H2O/0.1 N TFA, 20:78:3 → 95:2:3)로 실시하여 0.15 g(53%)의 순수한 화합물을 얻었다. TLC: Rf 0.5 (DCM/MeOH/AcOH, 90/9/1, v/v/v). LC-MS: m/z 1089 [M+H]1+.
fmoc 보호 중간체(0.15 g, 0.14 mmol)를 THF(5 mL)에 용해시키고, Et2NH(2 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 45 분간 교반되도록 하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하고, 톨루엔에서 농축하였다. ESI-MS: m/z 857 [M+H]1+.
Nε-탈보호 리신 유도체(0.14 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반한 DMF(4 mL) 중 D-(+)-비오틴(34 mg, 1 당량), TBTU(45 mg, 1 당량) 및 DiPEA(61 uL, 2.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 결과로 형성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOAc(30 mL)를 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물 3을 여과로 수거하고, MeOH 및 EtOAc로 세정하며, 진공에서 건조하였다. 수율 86 mg(57%). Rf 0.15 (DCM/MeOH, 9/1, v/v). ESI-MS: 1083.6 [M+H]+.
화합물 III 및 IV 의 제조의 일반적 절차:
카르복실산 유도체(33 μmol)(즉, 화합물 3 또는 11)를 건조 DMF(2 x 2 mL)에서 반복 농축하여 건조하고, DMF(1 mL)에 용해시키며, TBTU(11 mg, 33 μmol) 및 DiPEA(5.7 μL, 33 μmol)의 존재 하에, N2 대기 하에서 교반하였다. 1 시간 후, 5당류 4(31 μmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 이온 교환(Mono-Q) 크로마토그래피로 분석하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다(<50℃, 15 mmHg). (미정제) 생성물(H2O/t-BuOH 중 10 mg/mL, 1/1, v/v)을 10% Pd/C를 사용한(미정제 생성물과 중량으로 동일한 양을 첨가함) 수소화(H2)에 의해 탈보호시켰다. 16 시간 후, 상기 용액을 탈기하고, 0.45 μM HPLC 필터로 여과하며, 감압(<50℃, 15 mmHg) 하에 농축하였다. 이 복합물을 이온 교환 크로마토그래피(Q-세파로오스, 완충제: H2O → 2 M NaCl)로 정제하고, 이어서 Sephadex G25-컬럼(H2O)으로 탈염하며, 동결건조하였다.
메틸 O-2,3-디-O- 메틸 -4-O-<<<12-N-<<N ε -(D-(+)- 비오티닐 )-N-<)]-{4-[[4-[[(1R)-1-[[4-(아미노이미노메틸) 페닐 ] 메틸 ]-2-옥소-2-(1- 피페리디닐 )에틸]아미노]-3-[[(4-메톡시-2,3,6- 트리메틸페닐 ) 술포닐 ]아미노]-1,4-(S)- 디옥소 -부틸]아미노]-부타노일}-L- 리실 >>-12- 아자 -3,6,9- 트리옥사 - 도데실 >>>-6-O- 술포 -알파-D- 글루코피 라노실-(1->4)-O-2,3-디-O- 메틸 -베타-D- 글루코피란우로노실 -(1->4)-O-2,3,6-트리-O-술포-알파-D- 글루코피라노실 -(1->4)-O-2,3-디-O- 메틸 -알파-L- 이도피란우로노실 -(1->4)-3-O-메틸-2,6-디-O- 술포 -알파-D- 글루코피라노시드 옥타키스 나트륨 염 ( III )
화합물 3(86 mg, 81 μmol)을 화합물 4(0.14 g, 80 μmol)와 공액시켜 화합 물 III를 제조 및 정제하였으며, 이를 일반적 절차에 따라 WO 01/42262호에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.14 g(60%). ESI/TOF-MS: 880.91 [M-3H]3-, 888.57 [M-3H+Na]3-, 660.43 [M-4H]4-.
1H-NMR (D2O, 600 MHz); 4.71 ppm에서의 기준수 신호는 4.80-4.50 ppm 사이의 신호의 확실한 통합을 방해한다. δ 7.66 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.74(m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.98(m, 1H), 4,84(m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.27-4.13 (5H), 4.13-3.99 (5H), 3.92 (m, 1H), 3.88-3.70 (8H), 3.70-3.07(49H ± 5), 3.07-2.92 (4H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.08(m, 1H), 2.06-1.91 (4H), 1.83-1.03 (20H ± 2).
Figure 112007053421815-PCT00008
실시예 2
반응식 2
t-부틸 15-N-(9- 플루오레닐메틸옥시카르보닐 )-15- 아자 -3,6,9,12- 테트라옥사 -펜타데카노에이트 (6)
t-부틸 15-아미노-3,6,9,12-테트라옥사-펜타데카노에이트 (5)(0.50 g, 1.45 mmol)를 THF(7.5 mL) 및 H2O(5 mL)에 용해시켰다. 4 N NaOH 용액을 pH가 대략 9일 때까지 첨가하였다. N-9-플루오레닐메틸 카르바메이트-숙신이미드(FmocOSu, 0.54 g, 1.60 mmol, 1.1 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 10 분 후, 추가의 4 N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 대략 9로 조절하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 6-7로 산성화하였다. H2O를 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압(50 mbar, 50℃) 하에 제거하였다. 미정제 오일을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 1/0 → 95/5, v/v)로 정제하여, 화합물 6을 황색빛 오일(0.61 g, 79%)로 얻었다. Rf 0.64(DCM/MeOH, 95/5, v/v).
15-N-(9- 플루오레닐메틸옥시카르보닐 )-15- 아자 -3,6,9,12- 테트라옥사 - 펜타데 카노에이트 (7)
화합물 6을 DCM(3.5 mL)에 용해시키고, TFA(3.5 mL)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 1.5 시간의 교반 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이어서, 톨루엔에서 반복 농축하여 과량의 TFA를 제거하였다. DCM/Et2O(100 mL, 1/2, v/v)를 첨가하고, 1 N HCl로 세정하였다. 수층을 DCM/Et2O(100 mL, 1/2, v/v)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 대기압(50℃) 하에 제거하였다. 미정제 오일을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 99/0/1 → 89/10/1, v/v/v)로 정제하여 화합물 7을 얻었다. 미정제 유성 생성물을 DCM/Et2O(1/2, v/v)에 용해시키고 H2O(3 회) 및 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조함으로써 잔류 AcOH를 제거하였다. 여과 후, 용매를 대기압(50℃)하에 제거하여 화합물 7을 황색빛 오일(0.37 g, 67%)로 얻었다. Rf 0.32 (DCM/MeOH, 89/10/1, v/v).
t-부틸 15-N-(9- 플루오레닐메틸옥시카르보닐 )-15- 아자 -3,6,9,12- 테트라옥사 -펜타데카노일-ε-N-(Z)-L-리신 (8)
화합물 7(0.37 mg, 0.77 mmol)을 DCM(18 mL)에 용해시켰다. 이후 DIPEA(0.40 μL, 2.31 mmol, 3 당량) 및 TBTU(0.25 g, 0.77 mmol)를 N2 대기 하에 첨가하고, 이 용액을 10 분간 교반되게 하였다. 이어서 ε-(Z)-L-Lys-OtBu·HCl(0.29 g, 0.77 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O, 0.1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 씻어내었다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 대기압 하에 농축하였다. 정제를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 1/0 → 9/1, v/v)로 실시하여, 화합물 8을 황색빛 오일(0.51 g, 83%)로 얻었다. Rf 0.85 (DCM/MeOH, 9/1, v/v). ESI-MS: 792.6[M+H]+, 814.6[M+Na]+, 736.4 [M-tBu+H]+
t-부틸 15-N-t- 부틸옥시카르보닐 -15- 아자 -3,6,9,12- 테트라옥사 - 펜타데카노일 -ε-N-(Z)-L-리신 (9)
화합물 8(0.26 g, 0.32 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시켰다. Et2N(1 mL)을 첨가하고, 이 용액을 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 과량의 Et2N 및 용매를 감압(50℃) 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압(50℃, 65 mbar) 하에 제거하여 N-탈보호 중간체 생성물(0.21 g, 0.32 mmol)을 얻었다. Rf 0.23 (DCM/MeOH, 9/1, v/v) ESI-MS: 570.4 [M+H]+, 514.4 [M-tBu+H]+. 미정제 생성물을 DCM(3 mL)에 용해시켰다. Et3N(0.11 mL)을 첨가하고, 이어서 디-t-부틸 디카르보네이트(73 mg, 0.34 mmol, 1.1 당량)을 N2 대기 하에 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 0.1 N HCl의 저온(5℃) 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하였다(MgSO4). 여과 후, 용매를 감압(180 mbar, 50℃) 하에 제거하였다. 정제를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 1/0 → 95/5, v/v)으로 실시하여 화합물 9를 무색의 오일(0.17 g, 82%)로 얻었다. Rf 0.5 (DCM/MeOH, 9/1, v/v). ESI-MS: 670.6[M+H]+, 692.4[M+Na]+, 570.4 [M-Boc+H]+, 514.1 [M-Boc- tBu+H]+.
15- 아자 -3,6,9,12- 테트라옥사 - 펜타데카노일 -ε-[D-(+)- 비오티닐 ]-L-리신 (10)
화합물 9(0.23 g, 0.34 mmol)를 EtOH(8 mL) 및 H2O(1.2 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 질소로 5 분간 플러슁(flushing)한 후, Pd/C 10%(0.11 g)를 첨가하였다. 수소를 상기 용액에 4 시간 동안 통과시켰다. 질소를 상기 용액을 통해 10 분간 플러슁하여 모든 수소를 제거하였다. 이 혼합물을 데칼리트(decalite)로 여과하고, 감압(170 mbar, 50℃) 하에 농축하여 N-L-리신 탈보호 중간체를 무색의 오일(0.15 g, 81 %)로 얻었다. Rf 0.02 (DCM/EtOAc, 9/1, v/v).
D-(+)-비오틴(75 mg, 0.31 mmol)을 DCM(7 mL)에 현탁하였다. 이후 DIPEA(0.11 mL, 0.62 mmol, 2 당량) 및 TBTU(0.10 g, 0.31 mmol)를 N2 대기 하에 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반되도록 하였다. DCM(3 mL) 중 상기에 개시한 N-L-리신 탈보호 중간체의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반되도록 하였다. H2O를 첨가하고, DCM으로 추출하였다(3 회). 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하며, 감압(850 mbar, 50℃) 하에 농축하였다. 정제를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH, 1/0 → 9/1 v/v)로 실시하여, 오일(0.13 g, 60%)을 얻었다. Rf 0.48(DCM/MeOH, 9/1, v/v). ESI-MS: 762.6[M+H], 784.6[M+Na], 662.4 [M-Boc+H], 606.4 [M-Boc-tBu+H]. 상기 오일을 디옥산(4 mL) 중 건조 4 N HCl 용액에 용해시키고 교반하였다. 1 시간 후, 불용성 오일이 나타났으며, 그 후 용매를 감압(100 mbar, 50℃) 하에 제거하여 화합물 10을 양적 수율로 얻었다. ESI-MS: 606.4 [M+H]+, 628.4 [M+Na]+.
Figure 112007053421815-PCT00009
반응식 3
N ε -(D-(+)- 비오티닐 )-N-{{4-[[4-[[(1R)-1-[[4-(1,2,4- 옥사디아졸 -5- 오닐 ) 페닐 ] 메틸 ]-2-옥소-2-(1- 피페리디닐 )에틸]아미노]-3-[[(4- 메톡시 -2,3,6- 트리메틸페 닐) 술포닐 ]아미노]-1,4-(S)- 디옥소 -부틸]아미노]- 부타노일 }-15-N-(15- 아자 -1-옥소-3,6,9,12-테트라옥사- 펜타데실 )]}-L-리신 (11)
화합물 10(0.12 g, 0.21 mmol)을, 화합물 3의 제조에 개시된 바와 같이, 화합물 2(0.15 g, 0.21 mmol)에 커플링하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(C18, ACN/H2O, 0.01% TFA)로 정제하여 화합물 11을 순수한 형태로 얻었다. 수율 60 mg(22%). ESI-MS: 1316.8 [M+H]+
메틸 O-2,3-디-O- 메틸 -4-O-<<<12-N-<<N ε -(D-(+)- 비오티닐 )-N-<[15-N-(15- 아자 -1-옥소-3,6,9,12- 테트라옥사 - 펜타데실 )]-{4-[[4-[[(1R)-1-[[4-( 아미노이미노메 틸)페닐]메틸]-2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]아미노]-3-[[(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)술포닐]아미노]-1,4-(S)-디옥소-부틸]아미노]-부타노일}>-L-리실>>-12-아자-3,6,9-트리옥사-도데실>>>-6-O-술포-알파-D-글루코피라노실-(1->4)-O-2,3-디-O-메틸-베타-D-글루코피란우로노실-(1->4)-O-2,3,6-트리-O-술포-알파-D-글루코피라노실-(1->4)-O-2,3-디-O-메틸-알파-L-이도피란우로노실-(1->4)-3-O-메틸-2,6-디-O-술포-알파-D- 글루코피라노시드 옥타키스 나트륨 염 ( IV )
화합물 11을 화합물 4에 커플링하고, 이 중간체 복합물을 일반적 절차에 따 라 탈보호시켜 화합물 IV를 얻었다.
수율 9.2 mg(7.6 %)
1H-NMR (D2O, 600 MHz), 4.70 ppm에서의 기준수 신호는 4.80-4.54 ppm 사이의 신호의 확실한 통합을 방해한다. δ 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.68(s, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.76 (m), 4.53-4.31 (3H), 4.30-4.05 (9H), 4.04-3.90 (7H), 3.89-3.62 (7H), 3.61-3.42 (42H ± 4), 3.42-3.31 (18H ± 2), 3.31-3.14(12H), 3.14-3.05 (5H), 3.03-2.94(3H), 2.93-2.84(2H), 2.81 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.44(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.22-2.08(4H), 2.06 (t, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.72-1.01 (18H ± 2)
ESI/TOF-MS: m/z 574.72 [M-5H]5-, m/z 718.66 [M-4H]4-, m/z 958.56 [M-3H]3-
Figure 112007053421815-PCT00010
실시예 3
약리학
인간 혈장 중 항 인자 Xa 및 인자 IIa 활성을 측정하기 위한 시험관 내 시험
인간 혈장 중 시험한 화합물의 항 인자 Xa 및 IIa 활성을 각각, S2222 또는 S2238(스웨덴 Molndal 소재 Chromogenix, Chromogenics Ltd)을 기질로 사용하여 아미도용해적으로(amidolytically) 측정하였다. 실험 계획은 Teien과 Lie가 문헌(Teien AN, Lie M. Evaluation of an amidolytic heparin assay method increased sensitivity by adding purified antithrombin III. Thromb. Res. 1977, 10: 399-410)에 개시한 방법을 기준으로 하였다. 양쪽 활성 모두 IC-50(Mol/L)로 표시되어 있다.
시험관 내 항혈전 활성의 요약
화합물 ORG 42675 본 발명의 화합물 III
항 IIa 인간 혈장 pH 7.4 IC-50(M) 1.78E-08 1.62E-08
항 Xa 인간 혈장 pH 7.4 IC-50(M) 7.67E-10 8.43E-10
3.1 약물동태학
Org 42675 및 본 발명의 화합물 III의 약물동태학적 특성을 300-400 그램의 수컷 Wistar 래트로 연구하였다. O2/N2O/이소플루란의 혼합물을 흡입시켜 래트를 마취시킨 후, 우측 경정맥에 캐뉼러를 꽂았다. 다음 날, 래트를 100 nmol/kg의 투여량으로 피하 처리하였다. 피하 투여 후, 혈액을 여러 시간대에서 샘플링하였다. 이어서 상기 혈액을 원심분리한 후, 혈장을 사이펀으로 빨아들이고, 사용할 때까지 -20℃에 저장하였다. 시험한 화합물의 농도를, S-2222 또는 S-2238(스웨덴 Molndal 소재 Chromogenix, Chromogenics Ltd)을 기질로 사용하여 아미도용해적으로 측정함으로써, 항Xa 또는 항IIa 활성을 각각 측정하였다. 양쪽 절차는, Teien과 Lie의 방법(Teien AN, Lie M. Evaluation of an amidolytic heparin assay method increased sensitivity by adding purified antithrombin III. Thromb. Res. 1977, 10: 399-410)을 기준으로 하였다. 수득한 혈장 샘플에서의 농도를 시험한 화합물 자체의 저장액으로 제조한 보정 곡선에 대하여 측정하였다. 샘플에서의 농도는 nmol/mL로 나타내었고, 동역학 변수를 WinNonlin의 비구획 모델로 계산하였다(도 1 참조).
래트에 본 발명의 화합물 III 또는 Org 42675(100 nmol/kg)를 피하 투여한 후의 약물동태학적 변수. 실험은 n=3/처리에서 실시하였다.
본 발명의 화합물 III 본 발명의 화합물 III Org 42675
평균 ± s.e.m. 항_Xa 평균 ± s.e.m. 항IIa 평균 ± s.e.m. 항_Xa
Tmax (h) 1.2 ± 0.4. 1.5 ± 0.5 2.3 ± 0.2
Cmax (nmol/mL) 1.1 ± 0.1 1.1 ± 0.3 1.0 ± 0.02
T1/2 eli (h) 3.9 ± 0.3 2.7 ± 0.5 2.7 ± 0.2
AUCinF(h.nmol/mL) 7.2 ± 0.2 5.0 ± 0.6 5.3 ± 0.3
Vz (mL/kg) 78 ± 4.6 78 ± 4.2 74 ± 4.5
Cl(mL/h/kg) 13.9 ± 0.4 20.6 ± 2.4 19.1 ± 1.1
MRT (h) 5.9 ± 0.5 4.3 ± 0.3 4.6 ± 0.2
실험의 가변성 내에서 본 발명의 화합물 III 및 Org 42675는 래트에서 동일한 약물동태학적 거동을 나타낸다고 결론이 내려진다.
3.2 약물동태학 - 중화 실험:
래트를 본 발명의 화합물 III, 또는 Org 42675로 피하에 100 nmol/kg의 투여량을 사용하여 처리하였다. t = 2h에서, 혈액 샘플를 취하고, 10 mg/kg의 아비딘(Sigma, 달걀 흰자에서 얻음)을 본 발명의 화합물 III 또는 Org 42675로 처리한 래트에 정맥내 투여하였다. 이후, 혈액을 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 및 7 시간에 샘플링하였다. 이 혈액을 약물동태학적 실험에 개시된 바와 같이 처리하고, (잔류성) 항Xa 또는 항IIa 활성을 측정하여 샘플의 농도를 구하였다(도 2 참조).
t=2 h에서 본 발명의 화합물 III 또는 Org 42675 및 아비딘(10 mg/kg)의 100 nmol/kg을 피하 투여한 후에 계산된 곡선(AUC's) 아래 면적. 데이터는 T=2 h에서부터 계산되었다. 실험은 n=3/치료에서 실시하였다.
본 발명의 화합물 III 본 발명의 화합물 III 화합물 Org 42675
평균 ± s.e.m. 항_Xa 평균 ± s.e.m. 항IIa 평균 ± s.e.m. 항_Xa
AUCinF (h.nmol/mL) 1.2 ± 0.1 0.8 ± 0.1 4.8 ± 0.6
본 발명의 화합물 III(100 nmol/kg)의 피하 투여 후, (잔류성) 항Xa 및 항IIa 활성을 측정함으로써 구한 바와 같은 항혈전 활성은, 10 mg/kg의 아비딘을 정맥내 투여하여 중화할 수 있다고 결론이 내려진다. 아비딘에 의한 본 발명의 화합물 III의 중화는, 화합물 Org 42675와 비교하면 아비딘의 투여 후에, 혈장 농도의 급속한 감소 및 본 발명의 화합물 III의 급격히 감소한 AUCinf에 의해 야기된다. 또한, 비오틴화되지 않은 당량 화합물 Org 42675의 약물동태학적 거동은 아비딘의 첨가의 영향을 받지 않는다. 후자는, 중화가 비오틴 라벨의 유무와 연관되며 이중 억제제의 약물동태학적 거동에는 영향을 주지 않음을 증명한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 항혈전 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 전구 약물 또는 용매화물로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 1 이상의 공유 결합을 더 포함하는 것인 화학식 I의 항혈전 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 전구 약물 또는 용매화물:
    화학식 I
    올리고당-스페이서-A
    상기 화학식에서, 올리고당은 2 내지 25 개의 단당류 단위를 포함하는, 음으로 하전된 올리고당 잔기이고, 전하는 양으로 하전된 반대 이온에 의해 상쇄되며(여기서, 올리고당 잔기는 본질적으로 (AT-III 매개) 항Xa 활성을 갖는 올리고당으로부터 유도됨);
    스페이서는 10 내지 70 개의 원자의 사슬 길이를 갖는, 실질적으로 약리학적으로 비활성인 가요성 결합 잔기이고;
    A는 잔기 -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-벤즈아미딘)-CO-NR3R4][여기서 R1은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, (이소)퀴놀리닐, 테트라히드로(이소)퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 크로마닐 또는 캄포르 기이고, 상기 기들은 (1-8C)알킬 또는 (1-8C)알콕시에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (1-8C)알킬이고; R4는 (1-8C)알킬 또는 (3- 8C)시클로알킬이거나; R3 및 R4는 자신들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 비방향족 (4-8)원 고리이며, 이 고리는 임의로 (1-8C)알킬 또는 SO2-(1-8C)알킬로 치환됨]이다.
  2. 제1항에 있어서, 올리고당 잔기는 2 내지 16 개의 단당류 단위를 갖는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 올리고당은 황산화 5당류 잔기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 올리고당은 하기 화학식 II의 5당류 잔기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112007053421815-PCT00011
    상기 화학식에서, R5는 독립적으로 비오틴 잔기 또는 이의 유사체, OSO3 - 또는 (1-8C)알콕시이다.
  5. 제4항에 있어서, 5당류 잔기는 하기의 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112007053421815-PCT00012
    상기 화학식에서, R5는 OCH3 또는 OSO3 -이다.
  6. 제5항에 있어서, 5당류 잔기는 하기의 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112007053421815-PCT00013
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서는 10-50, 바람직하게는 16-22, 가장 바람직하게는 19 개의 원자 길이를 갖는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 스페이서는 16-22 개의 원자 길이를 갖는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서는 1 이상의 -(CH2CH2O)- 성분을 포함하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 메톡시에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1은 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, NR3R4는 피페리디닐기를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 1 개의 공유 결합을 포함하는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항, 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 올리고당 잔기는 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 공유 결합을 포함하는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 올리고당 잔기는 화학식 -(NH-CO)-(CH2)5-NR-BT의 비오틴 유사체와의 1 개의 공유 결합을 포함하며, 여기서 BT는 하기의 잔기이고 R은 H 또는 (1-4C)알킬인 것인 화합물:
    Figure 112007053421815-PCT00014
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 스페이서는 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 공유 결합을 포함하는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 스페이서는 화학식 -(CH2)4-NR-BT의 비오틴 유사체의 잔기와의 1 개의 공유 결합을 포함하며, 여기서 R 및 BT는 이전에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 전구 약물 또는 용매화물인 화합물:
    Figure 112007053421815-PCT00015
  20. 제19항에 있어서, 나트륨 염의 형태로 존재하는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 잔기 A는 비오틴 잔기 또는 이의 유사체와의 공유 결합을 포함하는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 적합한 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  23. 잔기 A 중 벤즈아미딘 부분은 전구 물질의 형태인 1,2,4-옥사디아졸린-5-온 기이고, 이것이 차후에 탈보호에 의해 벤즈아미딘으로 전환되는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  24. 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물.
  25. 혈전증 또는 다른 트롬빈 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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