KR20070055431A - Ｂｃｒｐ 억제제 및4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-ｎ-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드를 포함하는 조합물 - Google Patents

Ｂｃｒｐ 억제제 및4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-ｎ-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드를 포함하는 조합물 Download PDF

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그레따 시프리아니
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올라프 판 텔링엔
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Abstract

본 발명은 BCRP 억제제, 하기 화학식 I의 화합물 I 및 임의로는 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 각 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는, 특히 암의 진행을 늦추거나 암의 치료를 위해 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 및 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＢＣＲＰ 억제제 및 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-Ｎ-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드를 포함하는 조합물 {Combination comprising a BCRP inhibitor and 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyridimin-2-ylamino)phenyl]-benzamide}
본 발명은 (a) BCRP 억제제, 및 (b) 화학식 I의 화합물 I 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는, 질병, 특히 암, 특히 화합물 I에 내성인 약물내성 암의 진행을 늦추거나 상기 질병의 치료를 위해 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는 조합물; 상기 조합물의 암의 진행을 늦추거나 암의 치료용 의약을 제조하기 위한 용도; 및 암의 예방, 암의 진행을 늦추거나 암의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
도 1은 마우스에서 [14C]화합물 I (12.5 mg/kg)의 뇌 침투를 나타낸 것이다.
대조군 야생형 마우스 (WT)를 정맥내 NaCl 0.9% 처리한 뒤 3분 후에 [14C]화합물 I을 정맥내 투여하였다. Bcrp1 넉아웃 및 P-gp 넉아웃 마우스를 정맥내 NaCl 0.9%로 예비처리하고 (대조군), 대조군 마우스와 비교하여 화합물 I의 뇌 침투에서 P-gp와 관련된 Bcrp1의 역할을 결정하였다. WT 마우스를 경구적 엘라크리다 (GF120918) (100 mg/kg) 처리한 뒤, 2시간 후에 [14C]화합물 I을 정맥내 투여하고, 대조군 WT 마우스, 및 대조군 Bcrp1 넉아웃 및 대조군 Mdr1a/1b 넉아웃 마우스와 비교하여 화합물 I의 뇌 침투에서 P-gp와 관련된 Bcrp1의 역할을 결정하였다. WT, Bcrp1 넉아웃 및 Mdr1a/1b 넉아웃 마우스를 정맥내 판토프라졸 (40 mg/kg 120 mg/m2) 처리한 뒤, 3분 후에 [14C]화합물 I을 정맥내 투여하고, 대조군과 비교하여 양성자 펌프 억제제 판토프라졸이 화합물 I의 뇌 침투에 미치는 영향을 결정하였다. 상기 언급한 마우스 군을 도 1의 컬럼에서, 하기와 같이 1 내지 7번으로 지칭하였다.
1. 야생형 대조군 마우스, NaCl 0.9% 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
2. Bcrp1 넉아웃 마우스, NaCl 0.9% 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
3. Mdr1a/1b 넉아웃 마우스, NaCl 0.9% 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
4. 야생형 마우스, 엘라크리다 (100 mg/kg) (19) 경구 투여 2시간 후 화합물 I 처리;
5. 야생형 마우스, 판토프라졸 (40 mg/kg) (15) 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
6. Bcrp1 넉아웃 마우스, 판토프라졸 (40 mg/kg) (15) 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
7. Mdr1a/1b 넉아웃 마우스, 판토프라졸 (40 mg/kg) (15) 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리.
y축에는 화합물 I의 뇌 침투 (x 1O-3 시-1)를 나타내었다. 투여 2시간 뒤, 혈장 및 전뇌 조직 균질화물을 수집하여, 방사성을 계측하였다. 각 시험군의 2시간 시점에서의 뇌 농도 대 혈장 AUC (0 내지 2 시간) 비로 계산한 뇌 침투율을 그래프로 도시하였다 (뇌 농도는 2시간 시점에서 뇌 혈관 부피, 즉 혈장 농도의 1.4%로 보정하였다). 결과는 평균±표준편차 (n = 3)으로 나타내었다.
본 발명은 (a) BCRP 억제제, (b) 화합물 I, 및 (c) P-gp 억제제 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는, 질병 치료, 또는 질병, 특히 암의 진행을 늦추기 위해 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는 조합물에 관한 것이다.
화합물 I은 하기 화학식 I의 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드이다.
화합물 I의 유리 염기, 허용가능한 그의 염 및 그의 제조 방법은 유럽 등록 특허 제0564409호에 개시되어 있다. 화합물 I의 유리 염기는 활성 잔기에 해당한다.
화합물 I의 모노메탄술폰산 부가염 및 그의 바람직한 결정형, 예를 들어 베타 결정형은 1999년 1월 28일 공개된 국제 특허 공개 공보 제WO99/03854호에 개시되어 있다.
화합물 I은 Bcr/Abl-발현 만성 골수성 백혈병 및 c-Kit-발현 위장관 기질 종양에서 현저한 임상적 효능 및 안전성을 예증하였다. 화합물 I 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염은 강력하고 선택적인 티로신 키나제 억제제이며, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)-유도된 아교모세포종 세포 성장을 효과적으로 억제하는 것이 전임상 실험에서 입증되었다.
중추 신경계의 주요 종양, 예를 들어, 다형성 교모세포종 및 역형성 별세포종은 남녀 젊은 성인의 암-연관 사망 중 각각 세번째 및 네번째 주요 원인이다. 또한, 주요 뇌종양은 유년기 고형종양 중 가장 흔하며, 아동 사망 원인 중 백혈병 다음의 두번째 주요 원인이다. 최근, 중추 신경계 (CNS) 종양이 재발하고, 전신적 완화를 성공적으로 달성 및 유지한 뒤 화합물 I을 만성적으로 경구 복용한 만성 골수성 백혈병(CML) 환자들에게서 백혈병이 보고되고 있다. 불행히도, 다양한 유출 전달체를 함유하는 우수한 혈액-뇌 사이의 장벽의 결과로, 항암제가 뇌로 적게 분포되기 때문에 CNS 종양의 치료는 종종 제한적이다. 이러한 장벽으로서 P-당단백질 (MDR1, ABCB1) 및 유방암 내성 단백질 (ABCG2)이 포함되며, 이들은 농도 구배에 대항하여 뇌로부터 외인성 물질을 제거함으로써, CNS가 이러한 화합물에 노출되는 것을 제한할 수 있다. 인간 및 비인간 영장류의 뇌척수액으로 화합물 I이 제한적으로 침투하는 것이 보고되었다.
놀랍게도, 본 명세서에 개시한 조합물을 투여하면 약물의 국소적 농도가 증가하는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 본 명세서에 개시한 조합물이 대등한 항암성 약물보다, 예를 들어, 항암성 약물에 내성인 암을 치료하는데 더욱 적합하다는 것을 뒷받침한다.
본 발명은 BCRP 억제제, 화합물 I 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염 및 임의로는 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 각 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는, 암, 특히 신경아교종 암과 같은 뇌암의 진행을 늦추거나 상기 암을 치료하기 위해 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는, 예컨대 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합물에 관한 것이다. 상기 조합물은 바람직하게는 병용 제제 또는 제약 조성물이다.
"동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는 병용 제제 또는 제약 조성물"이란, 특히, 구성 성분인 BCRP 억제제 및 화합물 I이 독립적으로, 또는 구성 성분이 식별가능한 양으로 포함된 상이한 고정 배합 조합물을 사용하여, 즉 상이한 시점 또는 동시에 사용하여 투여될 수 있는 "구성물 키트"를 의미한다. 구성물 키트의 구성물은 예를 들어, 동시적으로 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점, 및 구성물 키트의 임의의 구성물에 대하여 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 구성물 중 임의의 하나만 사용하여 얻어지는 효과보다, 구성물을 함께 사용하여 치료되는 질병 또는 증상에 대한 효과가 더 크도록 선택한다.
본 명세서에서 "진행을 늦춘다"는 용어는 환자에게 조합물을 투여하면 환자를 치료하지 않는 경우보다 질병의 진행이 느리거나 진행되지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 암과 관련된 "약물내성"이라는 용어는 예를 들어 특정 약물에 대한 대략적인 표준 투여 계획을 구성하는 투여량 및 기간으로 투여되는 약물 치료에 내성인 암에 관한 것이다. 예를 들어, 약물내성 암은 화합물 I을 이용한 치료에 내성이거나, 예를 들어, 화합물 I이 상기 암에 대하여 효과가 감소하거나 또는 효과가 완전히 사라지거나, 세포로부터 활성 약물이 유출되어 생체이용률이 감소하게 될 수 있다.
"암"이란 예를 들어, 비고형 및 고형 종양, 예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), 위장관 기질 종양 (GIST), 뇌암, 예를 들어 신경아교종, 다형성 교모세포종 및 역형성 별세포종와 같은 중추 신경계 주요 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 "BCRP 억제제"란 유방암 내성 단백질의 활성을 억제하는 화합물을 의미한다. BCRP 억제제는 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 2차 대사물 트리프로스타틴 A, 푸미트레모르긴 C (FTC) 및 그의 유도체인 데메톡시-푸미트레모르긴 C 유사체, o132, Ko134, Ko143, GF120918, 퀴나졸린계 HER 일족 티로신 키나제 억제제 CI1033, 에스트로겐 유사 에스트론 및 17베타-에스트라디올, 예를 들어 에스트라디올-17-베타-D-글루쿠로나이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
엘라크리다(elacridar)로 불리는 GF120918는 글락소웰컴(GlaxoWellcome; Research Triangle Park, NC)으로부터 입수할 수 있다.
탄토프라졸인 판토졸(Pantozol)®은 알타나 파마(Altana Pharma; Hoofddorp, The Netherlands)로부터 입수할 수 있다.
본 명세서에서 "P-gp 억제제"란 P-당단백질 (P-gp)의 활성을 억제하는 화합물을 의미한다. P-gp 억제제로는 베라파밀, EP 0 296 122의 실시예 H에 각각 시클로스포린 1.37, 1.38 및 1.39로 개시된 [3'-데스옥시-3'-옥소-MeBmt]1-시클로스포린, [3'-데스옥시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린 및 [3'-데스옥시-3'-옥소-MeBmt]1-[Nva]2-시클로스포린, 및 EP 0 360 760에 실시예 52 및 1 (제1 화합물)로 각각 개시된 시클로-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact] 및 시클로-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 모든 국면에서, 발스포다(valspodar)로 알려졌으며 본 명세서에서는 이하 PSC833로 지칭할, EP 0 296 122 (실시예 H)에 개시된 [3'-데스옥시-3'-옥소-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린 A가 P-gp 억제제로서 바람직하게 사용된다. PSC833은 WO 93/20833에 개시된 생약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
활성 성분 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염은 수화물의 형태로 사용되거나, 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 활성 약물의 구조는 표준 일람표 "머크 인덱스"의 발행본 또는 패튼 인터네셔널 (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션)과 같은 데이터베이스로부터 입수할 수 있다. 이에 해당하는 내용이 본 명세서에 포함된다.
시험 모델, 특히 본 명세서에서 설명하는 시험 모델에서 BCRP 억제제, 및 화합물 I 또는 각 경우에 제약적으로 허용가능한 그의 염의 조합물이 암의 진행을 늦추거나 암을 치료하는데 더욱 효과적임을 입증할 수 있다. 약리학적 활성은 예를 들어, 본 명세서에서 이후 설명하는 래트 또는 임상 실험에서의 생체내 시험 방법을 본질적으로 따라 예증할 수 있다.
또한, 본 발명은 각 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 BCRP 억제제, 화합물 I 및 임의로는 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (i) BCRP 억제제, 및 (ii) 화합물 I 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염의 암, 특히 약물내성 암에 대해 함께 치료 효과를 나타내는 양, 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물에서, 구성 성분 (i) 및 (ii)는 함께 투여되거나, 차례로 투여되거나, 단일의 병용 단위 투여형 또는 2개의 별도의 단위 투여형으로 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여형은 또한 고정 배합 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 알려진 방법으로 제조될 수 있고, 약리학적으로 활성 있는 화합물의 치료적 유효량을 단독으로, 또는 특히 장관 또는 비경구 투여에 적합한 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하며, 인간을 포함하는 포유동물 (온혈 동물)에게 예컨대, 경구 또는 직장과 같이 장관내 및 비경구적으로 투여하기에 적합한 것이다.
신규한 제약 제제는 예를 들어, 약 10 % 내지 약 100 %, 바람직하게는 80%, 바람직하게는 약 20 % 내지 약 60 %의 활성 성분을 함유한다. 장관 또는 비경구 투여에 사용될 수 있는 병용 치료를 위한 제약 제제는 예를 들어, 단위 투여형, 예컨대, 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약 및 앰플이다. 달리 명시하지 않으면, 이들은 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조법과 같이, 그 자체로 알려진 방법으로 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는 활성 성분을 고체 담체와 조합하고, 필요한 경우, 수득된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 원하거나 필요한 경우 적합한 부형제를 첨가하여 정제 또는 당-코팅된 정제 코어를 형성하여 수득될 수 있다.
복수개의 단위 투여형의 투여에 의하여 필요한 유효량에 도달할 수 있기 때문에, 각각의 투여형의 개별적인 투여형에 함유된 활성 성분(들)의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 고려할 수 있을 것이다.
특히, 본 발명의 조합물의 각각의 구성 성분의 치료적 유효량은 동시적 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으며, 구성 성분은 개별적으로, 또는 고정 배합 조합물로 투여될 수 있다. 조성물의 개별적인 구성 성분은 치료 기간 중 상이한 시점에 개별적으로 투여될 수 있거나, 분리된 또는 단일의 조성물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 투여라는 용어는 생체 내에서 선택적인 약물로 전환되는 임의의 약물의 약물 전구체를 사용하는 것을 포괄한다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 동시적 또는 대안적 치료 계획을 포괄하는 것으로 이해될 것이며, "투여"라는 용어도 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 투여형의 바람직한 투여 경로는 장관내 또는, 바람직하게는 경구적이다. 정제 및 캡슐은 투여하기 용이하기 때문에, 제약적 고체 담체가 명백하게 사용되는 경우의 가장 유리한 경구 단위투여형을 대표한다.
병용 치료에 사용되는 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 사용하는 특정 제약 조성물, 투여 방식, 또는 치료할 증상의 경중도에 따라 달라질 수 있다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의학자 또는 수의사는 증상을 예방, 대응 또는 그의 진행을 막기 위해 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명에 따라, 암, 특히 화합물 I과 같은 항암성 약물에 내성인 암의 예방, 치료 또는 그의 진행을 늦추기 위한 방법 및 제약 조성물이 추가로 제공된다. 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제약적 담체 및 본 발명의 조합물 중 각각의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 명세서에서 개시하는 조합물은 암 또는 본 명세서에서 언급된 다른 질병을 가진 포유동물, 특히 인간의 뇌로 국소적으로 투여된다. 이러한 국소 투여는 예를 들어, 포유동물의 피부 하에 위치하여, 예를 들어 뇌와 같은 신체의 특정 구역에 상기 조성물을 예를 들어, 연속적으로 제공하는 소형 펌프를 이용하여 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에 개시한 조합물의 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이며, 상기 의약은 포유동물의 뇌의 특정 구역에 대한 국소 투여에 적합하다.
본 발명은 특히 BCRP 억제제 및 각 경우에 화합물 I의 유리 형태 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을, 암, 특히 항암성 약물에 내성인 암의 치료를 위한 그의 용도에 대한 지시사항을 함께 포함하는 제품 패키지에 관한 것이다.
실시예 1
재료
판토프라졸 (판토졸; 40 mg 정맥내 투여, Altana Pharma, Hoofddorp, The Netherlands)은 네덜란드 암 연구원(Netherlands Cancer Institute) 약품부로부터 입수하였다. 엘라크리다 (GF120918)는 글락소웰컴 (Research Triangle Park, NC)으로부터 기증받았다. 본 실시예에서, "화합물 I"은 화합물 I의 메실레이트 염을 의미한다.
MDCKII 단일막을 통과하는 수송. MDCKII (매딘-다비(Madin-Darby) 개 신장 세포주 II) 세포를 10% 소 태아 혈청 및 ml 당 100 유닛의 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 델베코 변형 이글 배지에서 배양하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 습기 공급 조건 하에서 배양하였다. 분극된 MDCKII 세포는 안정적으로 인간 MRP2 (ABCC2)를 발현하거나, 쥐 Bcrp1 (Ahcgl) cDNA는 종래에 보고되었다 (Jonker et al., J. Natl. Cancer. Inst. 2000, 92:1651-56). 종래 문헌[Jonker et al., J. Natl. Cancer. Inst. 2000, 92:1651-56]에 기재된 바와 같이 경피 수송 검정을 실시하였다.
동물. 본 연구에 사용한 동물은 대등한 유전적 배경 (FVB)을 가지는 9 내지 14 주령의 Barp1-/- (Bcrp1 넉아웃), Mdr1a/1b-/- (Mdr1a/1b 넉아웃) 및 야생형 수컷 마우스이다. 마우스는 네덜란드 규정에 부합하는 연구소 가이드라인에 따라 키우고 다뤘다.
약물 용액. 화합물 I 및 [14C] 화합물 I (약 3 μCi)을 최종 농도가 1.6 mg/ml이 되도록 0.9% NaCl로 희석하였다. 판토프라졸 (판토졸® 40 mg) 바이알을 최종 농도가 8 mg/ml이 되도록 0.9% NaCl로 희석하였다. 엘라크리다를 히드록시프로필메틸셀룰로스 (10 g/L)/2% 트윈 80/H2O (경구 투여를 위하여 0.5:1:98.5 [부피/부피/부피])의 혼합물 중에 10 mg/ml로 현탁하였다.
약물 투여 및 분석. 모든 마우스의 꼬리 정맥에 [14C] 화합물 I을 12.5 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 본 연구는 하기와 같이 7개의 상이한 시험군을 포함하였다.
1. 야생형 대조군 마우스, NaCl 0.9% 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
2. Bcrp1 넉아웃 마우스, NaCl 0.9% 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
3. Mdr1a/1b 넉아웃 마우스, NaCl 0.9% 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
4. 야생형 마우스, 엘라크리다 (100 mg/kg) (19) 경구 투여 2시간 후 화합물 I 처리;
5. 야생형 마우스, 판토프라졸 (40 mg/kg) (15) 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
6. Bcrp1 넉아웃 마우스, 판토프라졸 (40 mg/kg) (15) 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리;
7. Mdr1a/1b 넉아웃 마우스, 판토프라졸 (40 mg/kg) (15) 정맥내 투여 3분 후 화합물 I 처리.
화합물 I을 투여하고 5, 15, 30, 60, 90 및 120분 뒤 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플 (30 ㎕)을 채취하였다. 마지막 샘플링 시점 후, 동물을 메톡시플루란으로 마취하고, 심장 천공에 의하여 남은 혈액을 수집하고, 경추 탈골에 의하여 희생시킨 뒤 장기를 제거하였다. 혈액 샘플링을 위하여 헤파린 처리된 모세관을 사용함으로써 혈액 응고를 방지하였다. 3000 g에서 5분간 원심분리하여 혈액 샘플 중 혈장 분획을 수집하였다. 4% (중량/부피) BSA 중에 장기를 균질화하였다. 액체 섬광 계측법 (Tri-Carb. 2100 CA 액체 섬광 분석기; Canberra Packard, Groningen, The Netherlands)에 의하여 혈장 샘플 및 조직 균질화물의 방사능을 측정하였다.
약동학 및 통계적 분석. 화합물 I을 정맥내 투여한 뒤의 약동학적 파라미터를 MW＼Pharm 소프트웨어 패키지 (MEDIYWARE, version 3.02)를 사용하여 비구획화법으로 계산하였다. 0 내지 120분 사이의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 직선-지수 사다리꼴법을 사용하여 계산하였다. 청소율(clearance)를 Cl = 투여량/AUC의 식으로 계산하였다. 양측 비-연관된 스튜덴트 t 테스트를 이용하여 두 군의 데이터의 차이의 통계적 의미를 평가하였다. 결과는 평균±표준편차 (SD)로 나타내었다. p가 0.05 미만이면, 차이가 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
결과 및 토의
MDCKII 단일막을 통과하는 수송. Bcrp1에 의한 화합물 I의 수송을 MDCKH-Bcrp1 및 MDCKII 모 세포 (15)에서 연구하였다. P-gp (12)가 미칠 수 있는 영향을 배제하기 위하여, P-gp 억제제인 조수퀴다르 (zosuquidar; 5 μM)을 가하였다 (18). Bcrp1에 의하여 1 및 10 μM 의 화합물이 효과적으로 수송되었으며 (시간 당 약 20%의 순 능동 수송), 이는 10 μM를 넘는 농도에서 포화가능하다. 화합물 I은 MRP2에 의하여 수송되지 않았다 (데이터 제시하지 않음).
시험관 내에서 판토프라졸 및 엘라크리다가 Bcrp1 - 매개된 화합물 I의 수송에 미치는 영향. 판토프라졸 및 엘라크리다가 1 μM의 화합물 I의 수송에 미치는 효과를 MDCKII 형질감염된 세포에서 조사하였다. 판토프라졸 효과를 연구한 실험에서, P-gp 억제제인 조수퀴다르 (5 μM)를 가하여 P-gp에 의한 기여를 배재하였다. 판토프라졸 및 엘라크리다는 Bcrp1-매개된 화합물 I의 수송을 억제하였다 (데이터 제시하지 않음).
마우스의 화합물 I 청소율에서 Bcrp1 의 역할. [14C] 화합물 I (12.5 mg/kg)을 Bcrp1-/- (Bcrp1 넉아웃), Mdr1a/1b-/- (P-gp 넉아웃) 및 야생형 마우스에 투여하고, 120분에 걸쳐 총 방사성을 측정하여 화합물 I의 농도를 혈장에서 측정한 뒤, 청소율을 결정하였다. 화합물 I의 정맥내 청소율은 대조군 마우스에 비하여 Bcrp1 넉아웃 마우스에서 1.6배 감소하였다 (p<0.01). P-gp 넉아웃 마우스에서, 화합물 I의 정맥내 청소율은 대조군 마우스에 비하여 1.25배 감소하였다 (p<0.01). 이러한 결과는 Bcrp1가 마우스에서 화합물 I의 정맥내 청소율에 관련하여 중요한 역할을 하며, 심지어 P-gp보다 중요한 역할을 할 수도 있음을 나타낸다.
마우스에서 화합물 I의 청소율에 대한 P- gp 및 Bcrp1 억제제의 영향. [14C]-화합물 I (12.5 mg/kg)을 엘라크리다, 또는 판토프라졸, 또는 대조군으로서 용매만으로 예비 처리한 마우스의 정맥내로 투여하였다. 엘라크리다로 예비 처리한 야생형 마우스에서 화합물 I의 정맥내 청소율은 대조군 마우스에 비하여 1.5배 감소하였으며 (p<0.05), 이는 Bcrp1 넉아웃 및 P-gp 넉아웃 마우스에서의 청소율과 현저하게 상이하지 않았다 (데이터 제시하지 않음). 판토프라졸로 예비 처리한 마우스에서 화합물 I의 정맥내 청소율은 대조군 마우스에 비하여 1.7배 감소하였다 (p<0.001). 판토프라졸을 병용 투여한 Bcrp1 넉아웃 마우스에서, 화합물 I의 정맥내 청소율은 대조군 야생형 마우스에 비하여 1.7배 감소하였으며 (p<0.001), 이는 대조군 Bcrp1 넉아웃 마우스와 현저하게 상이하지 않았다. 판토프라졸로 예비 처리한 P-gp 넉아웃 마우스에서 화합물 I의 정맥내 청소율은 대조군 마우스에 비하여 1.7배 감소하였으며 (p<0.001), 대조군 P-gp 넉아웃 마우스에 비하여 1.4배 감소하였다 (p<0.001; 데이터 제시하지 않음). 이러한 결과는 판토프라졸을 화합물 I과 함께 투여하면 Bcrp1에 대하여 경쟁하여 화합물 I의 정맥내 청소율이 감소할 것임을 암시한다. 결국, 이러한 데이터는 넉아웃 마우스에서 수득한 결과와 함께, P-gp 및 BCRP 억제제의 병용 투여가 화합물 I의 정맥내 청소율을 감소시킨다는 것을 증명한다.
마우스에서 화합물 I의 뇌 침투에 대한 Bcrp1 의 영향. 화합물 I을 정맥내 투여하고 2시간 뒤에 수집한 전체 뇌 균질화물의 방사성을 측정하여, 화합물 I의 뇌 농도를 결정하였다. 화합물 I이 중추 신경계에서 낮은 분포를 보이므로, 뇌 혈관 공간에서의 화합물 I의 뇌 농도 (즉, t = 2시간에서 혈장 농도의 1.4%)를 전체 뇌 균질화물에서 측정된 뇌 농도로부터 감산하였다. 투여 2시간 후 혈장 농도 보다, AUC가 뇌에 노출된 전체 화합물 I의 양을 더 잘 반영하기 때문에, t = 2시간에서 혈장 AUC (0 내지 2시간)에 대한 화합물 I 뇌 농도를 결정하여, 화합물 I의 뇌 침투율을 계산하였다. 도 4에서 나타낸 바와 같이, Bcrp1 넉아웃 마우스에서 화합물 I의 뇌 침투는 대조군 마우스에 비하여 2.5 배 증가한 반면 (p<0.01), P-gp 넉아웃 마우스에서는 3.6배 증가하였다 (p<0.01). 이러한 결과는 혈액-뇌 간의 장벽에 Bcrp1이 존재하면 화합물 I의 뇌 침투를 억제하지만, P-gp보다는 낮은 정도로 억제한다는 것을 나타낸다.
마우스에서 화합물 I의 뇌 침투에 대한 P- gp 및 Bcrp1 억제제의 영향. 도 4에 나타낸 바와 같이, 야생형 마우스에서 P-gp 및 BCRP 억제제인 엘라크리다를 병용 투여하면 대조군 마우스에 비하여 화합물 I의 뇌 침투를 4.2배 증가 (p<0.05), Bcrp1 넉아웃 마우스에 비하여 1.7배 증가 (p=0.08), P-gp 넉아웃 마우스에 비하여 1.2배 증가시킨다 (p=0.45). 엘라크리다의 단일 투여에 의한 P-gp 억제가 약 70 내지 80%인 것을 고려하면 (19), 화합물 I의 뇌 침투에서의 Bcrp1의 역할은 P-gp 넉아웃 마우스에서 1.2배 증가로 암시된 것보다 중요할 것으로 보인다. 따라서, 엘라크리다의 병용 투여는 혈액-뇌 장벽에서 P-gp 및 Bcrp1 양자 모두를 억제함으로써 화합물 I의 뇌 침투를 증가시킨다. 판토프라졸로 처리한 야생형 마우스에서의 화합물 I의 뇌 침투는 대조군 마우스에 비하여 1.8배 증가하였다 (p<0.05; 도 1). 판토프라졸로 처리한 P-gp 넉아웃 마우스에서, 화합물 I의 뇌 침투는 대조군 야생형 마우스에 비하여 4.7배 증가 (p<0.01)하고, 대조군 P-gp 넉아웃 마우스에 비하여 1.3배 증가하였다 (p<0.05). 따라서, P-gp가 존재하지 않는 경우, 판토프라졸에 의한 추가적인 Bcrp1 억제는 화합물 I의 뇌 침투를 더욱 더 증가시킨다. 판토프라졸로 처리한 Bcrp1 넉아웃 마우스에서, 화합물 I의 뇌 침투는 대조군 마우스에 비하여 2.3배 증가하였고, 대조군 Bcrp1 넉아웃 마우스와는 현저하게 상이하지 않았다. 이러한 결과는 판토프라졸의 투여가 P-gp 억제가 아닌 Bcrp1의 억제에 의하여 마우스에서 화합물 I의 뇌 침투를 증가시킨다는 것을 암시한다. 이는 판토프라졸이 Bcrp1에 의하여 매개되는 화합물 I의 청소를 억제한다는 것을 나타내는 결과와 일치한다. 결론적으로, 상기 결과는 P-gp뿐만 아니라 Bcrp1도 화합물 I의 약동학과 뇌 침투에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 화합물 I의 뇌 침투는 P-gp 및(또는) 엘라크리다 및 판토프라졸와 같은 BCRP 억제제의 병용 투여에 의하여 개선될 수 있다. 상기 결과는 화합물 I의 뇌 침투를 증가시키기 위하여 P-gp만 단독으로 억제하는 것보다 Bcrp1 및 P-gp 양자 모두를 억제하는 것이 더 효과적일 수 있음을 암시한다. 아교모세포종이 재발한 환자에 대한 화합물 I의 메실레이트 염의 거의 첫번째 2상 공동연구에 대한 최근 보고에서 우수한 항암성을 나타냄에 따라, BCRP 및 P-gp 억제제의 병용 투여는 화합물 I의 메실레이트염의 악성 신경아교종으로의 전달을 개선할 것이다. 따라서, Bcrp1 및 P-gp 억제제와 조합된 경구용 화합물 I에 대하여 임상 시험의 실시가 예측된다.

Claims (16)

  1. 각 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 BCRP 억제제, 하기 화학식 I의 화합물 I 및 임의로는 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.
    <화학식 I>
  2. 제1항에 있어서, 고정 배합된 제약 조성물인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, BCRP 억제제가 판트로프라졸, 트리프로스타틴 A, 푸미트레모르긴 C, Ko132, Ko134, Ko143, GF120918, 퀴나졸린계 HER 일족 티로신 키나제 억제제 CI1033 및 에스트로겐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  4. 제3항에 있어서, BCRP 억제제가 GF120918인 것을 특징으로 하는 조합물.
  5. 제3항에 있어서, BCRP 억제제가 판트로프라졸인 것을 특징으로 하는 조합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 진행을 늦추거나 암의 치료를 위해 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는 조합물.
  7. 각각 제약적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있는 것인,
    (a) 판트로프라졸, 트리프로스타틴 A, 푸미트레모르긴 C, Ko132, Ko134, Ko143, GF120918, 퀴나졸린계 HER 족 티로신 키나제 억제제 CI1033 및 에스트로겐을 포함하는 군으로부터 선택되는 BCRP 억제제, 및
    (b) 화합물 I의 조합물을 암에 대해 함께 효과를 나타내는 양으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 암 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 암에 대한 치료적 유효량, 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 약물내성 암에 대해 함께 치료 효과를 내는 양으로 포함하고, 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의, 암의 진행을 늦추거나 암의 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암이 약물내성인 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 암이 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), 위장관 기질 종양 (GIST) 및 뇌암을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 뇌암이 신경아교종인 용도.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 의약이 포유동물의 뇌의 특정 영역에 국소 투여에 적합한 것인 용도.
  15. (a) BCRP 억제제, 및 (b) 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염을 활성 약물로서 포함하고, 암의 진행을 늦추거나 암의 치료를 위한 그의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용에 대한 지시사항을 함께 포함하는 제품 패키지.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, P-gp 억제제를 추가로 포함하는 조합물.
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