KR20060095761A - 2-(3,4-디메틸페닐)-4-[[2-하이드록시-3'-(1ｈ-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노]-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린 - Google Patents

2-(3,4-디메틸페닐)-4-[[2-하이드록시-3'-(1ｈ-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노]-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개선된 트롬보포이에틴 유사체인 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온의 콜린염에 관한 것이다.
트롬보포이에틴 유사체, 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온, 콜린염, 혈소판감소증, 호중구감소증, 퇴행성 질환

Description

2-(3,4-디메틸페닐)-4-[[2-하이드록시-3'-(1Ｈ-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노]-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린{２-(3,4-DIMETHYLPHENYL)-4-[[2-HYDROXY-3'-(1H-TETRAZOL-5-YL)BIPHENYL-3-YL]-HYDRAZONO]-5-METHYL-2,4-DIHYDROPYRAZOL-3-ONE CHOLINE}
본 발명은 개선된 트롬보포이에틴 (이하, TPO) 유사체인 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온의 콜린염에 관한 것이다. 이 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시된다:
Figure 112006027779596-PCT00001
본 발명의 화합물은 특히 혈소판 생성을 증진시키는데 있어서 TPO 수용체의 작용제로서 유용하다.
2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온은 그의 약제학적으로 허용되는 염, 하이드레이트, 솔베이트 및 에스테르와 함께 특히 혈소판 생성을 증진시키는데 있어서, 특히 혈소판감소증의 치료시에 TPO 수용체의 작용제로서 유용한 것으로, 그의 전체 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 국제출원 PCT/US01/16863 (국제출원일 2001년 5월 24일; 국제공개번호 WO 01/89457; 국제공개일 2001년 11월 29일 (실시예 12의 화합물))에 기술되고 특허청구되어 있다. 국제출원 PCT/US01/16863은 개시된 화합물의 어떤 것에 대한 염 형태도 구체적으로 개시하지 않았다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온의 콜린염이 유리산에 비해서 다수의 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 유리산은 물에서의 용해도가 나쁘다. 이러한 열등한 용해도는 약제학적 투약형으로 제제화되는 유리산의 능력에 악영향을 미치며, 생체내에서 화합물의 생체이용율 및 경구 노출을 감소시킨다.
유리산은 특히 혈소판 생성을 증진시키는데 있어서, 특히 혈소판감소증의 치료 시에 TPO 수용체의 작용제로서 매우 유용한 반면에, 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온의 콜린염은 증진된 생체이용율 및 경구 노출의 부가적 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물인 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린 (이하에서는 "활성성분" 또는 "화합물 A")은 특히 혈소판 생성을 증진시키는데 있어서, 특히 혈소판감소증의 치료 시에 TPO 수용체의 작용제로서 유용하다. 활성성분은 국제출원 PCT/US01/16863에 기술된 것과 같은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 용이하게 공지된 기술에 따라서 활성성분을 통상적인 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제와 배합시킴으로써 제조된 통상적인 투약형으로 투여될 수 있다.
적합하게는, 본 발명은 그의 범주 내에 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 A는 경구, 비경구, 피내, 또는 국소 투여경로에 의해서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구에는 정맥내, 근육내, 피하, 비내, 직장내, 질내 및 복강내 투여가 포함된다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 화합물 A는 캅셀제, 정제, 환제, 분말 및 과립제를 포함하는, 각각의 투여 경로에 적절한 투약형으로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 투약형에서 활성 화합물은 일반적으로 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합된다. 경구 투약형은 또한, 통상적인 실행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 성분, 예를 들어, 윤활제, 활주제 및 항산화제를 포함할 수도 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 투약형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환제는 추가로 서방성 형태로 제조될 수도 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따르는 제제는 멸균 수용액을 포함하나, 에멀젼의 비수성 현탁액이 사용될 수도 있다. 이러한 투약형은 또한 보존제, 습윤제, 삼투제, 완충제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통해서 여과하거나, 조성물에 멸균제를 혼입시키거나, 조성물을 조사하거나, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로 "콜린"은 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄을 의미한다.
상술한 바와 같은 약제학적 투약형에서 본 발명의 활성성분의 용량은 바람직하게는 체중 ㎏ 당 0.001-100 ㎎, 바람직하게는 0.001-50 ㎎/㎏의 범위로부터 선택된 효과적이며 비독성인 양일 수 있다. TPO 유사체를 필요로 하는 인간 환자를 치료하는 경우에, 선택된 용량은 바람직하게는 1일에 1-6회 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여의 바람직한 형태에는 주사에 의해서, 및 주입에 의해서 연속적으로 국소, 직장, 경피 투여하는 것이 포함된다. 인간에게 투여하기 위한 경구 투약 유닛은 바람직하게는 0.05 내지 3500 ㎎의 활성성분, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1000 ㎎의 활성성분을 함유한다. 더 작은 투약량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 환자에게 안전하고 편리한 경우에는 고 투약량으로 비경구 투여하는 것이 사용될 수도 있다. 상기 투약량은 유리산으로서 표현된 활성성분의 바람직한 양에 관한 것이다.
활성성분의 개별적인 투약의 최적량 및 간격이 치료할 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료할 특정 환자에 의해서 결정될 수 있으며, 이러한 최적량은 통상적인 기술에 의해서 결정될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 인식될 수 있을 것이다. 또한, 치료의 최적 과정, 즉 정해진 일수 동안에 1일에 투여되는 활성성분의 투약 횟수가 통상적인 치료결정 시험의 과정을 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 확인될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 알 수 있을 것이다.
일반적으로 말하면, 본 발명의 화합물은 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물과 같은 적절한 유기용매에 유리산 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 용해시키고, 생성된 혼합물을 여과하여 오염물질을 제거한 다음, 이 용액을, 예를 들어, 유기용매, 바람직하게는 MeOH 또는 THF와 같은 수혼화성 용매 중의 1.5 당량의 콜린 하이드록사이드의 용액에 첨가함으로써 제조된다. 본 발명의 화합물을 일반적으로 3 내지 24시간에 걸쳐서 침전시킨 다음에 여과하여 건조시키는데, 예를 들어, 진공 중에서 건조시키거나, 상승된 온도에서 공기 건조시킨다.
메탄올 중의 콜린 하이드록사이드 50 wt% 용액은 알드리히 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin)로부터 구입되었다.
유기용매는 알드리히 케미칼 캄파니로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 약제학적 활성화합물은 TPO 유사체로서 활성이 있기 때문에, 이것은 혈소판감소증 및 혈소판 생성이 억제된 기타 상태를 치료하는데 치료학적 유용성을 나타낸다.
본 명세서에 기술된 것으로 혈소판감소증의 치료는 혈소판의 생성을 증가시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "혈소판감소증" 및 그의 파생어는 광범하게는, 정상적이거나 건강한 개체에서 바람직한 것으로 간주되는 수 이하로 혈소판의 수가 감소하는 것으로 이해된다. 혈소판감소증은 방사선요법, 화학요법, 면역요법, 면역 혈소판감소성 자반병 (ITP, Brussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 1, 1-49), 골수이형성 증후군 (MDS), 재생불량성 빈혈, AML, CML, 바이러스 감염 (HIV, C형 간염, 파르보바이러스를 포함하나, 이들로 제한되지는 않음), 간질환, 골수 제거, 골수 이식, 줄기세포 이식, 말초혈액 줄기세포 이식, 전구세포 결함, 줄기세포 및 전구세포에서의 다형성, Tpo의 결함, 호중구감소증 (Sawai, N. J. Leukocyte Biol ., 2000, 68, 137-43), 수상돌기세포 가동화 (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 4, 41-49), 증식, 활성화 또는 분화를 포함하나 이들로 제한되지는 않는 다수의 원인적 요인을 갖는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 약제학적 활성화합물은 이 상태를 야기하는 요인 또는 요인들과는 무관하게 혈소판감소증을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 약제학적 활성화합물은 또한, 이 상태의 원인적 요인 또는 요인들이 알려지지 않은 것이거나, 아직 확인되지 않은 경우의 혈소판감소증을 치료하는데도 유용하다.
TPO는 줄기세포의 말초혈액 내로의 동원제 (mobilizer)로서 작용하는 것으로 입증되었다 (Neumann T.A. et al., Cytokines , Cell . & Mol . Ther ., 2000, 6, 47-56). 이러한 활성은 G-CSF와 같은 줄기세포 동원제에 의해서 상승시킬 수 있다 (Somolo et al., Blood, 1999, 93, 2798-2806). 따라서, 본 발명의 화합물은 골수제거성 화학요법을 받는 환자에게서 조혈성 줄기세포 이식을 위한 백혈구분반술을 하기 전에 공여체에서 혈액 중 줄기세포의 수를 증가시키는데 유용하다.
마찬가지로, TPO는 골수세포, 특히 과립구/대식세포 계통의 골수세포의 성장을 촉진시킨다 (Holly et al., US-5989537). 과립구/대식세포 전구세포는 호중구, 단핵세포, 호염기구 및 호산구로서 성숙하는 골수 계통의 세포이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 호중구감소성 상태가 있는 환자에게서 호중구의 증식을 촉진시키는데 치료학적 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 예방적 사용은 혈액 또는 혈소판의 감소가 예상되는 경우에는 언제라도 고려된다. 화합물 A의 예방적 사용은 예상되는 혈액 또는 혈소판의 손실이 있기 전에 혈소판의 증가 또는 혈소판 생성의 개시를 야기한다. 화합물 A의 예방적 용도에는 이식수술, 수술, 출산 전 마취 및 장 보호가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
인간 수상돌기세포는 TPO 수용체를 발현하는 것으로 나타났으며 (Kumamoto et al., Br . J. Haem, 1999, 105, 1025-1033), TPO는 수상돌기세포의 강력한 동원제이다. 본 발명의 TPO 유사체 화합물은 또한, 이것이 수상돌기세포의 활성 및 이동성을 증가시킨다는 점에서, 백신 아쥬번트로서도 유용하다. 화합물 A는 수상돌기세포의 활성 및 이동성을 증가시킴으로써, 경구, 경피 또는 피하로 송달된 백신 및(또는) 면역조절제와 함께 제공되는 면역학적 아쥬번트로서 유용하다.
TPO는 거핵세포, 혈소판 및 줄기세포에 대한 항-세포소멸/생존 효과, 및 줄기세포 및 거핵세포에 대한 증식 효과를 비롯한 다양한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다 (Kuter D.J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). 이들 TPO 활성은 줄기세포 및 전구세포의 수를 효과적으로 증가시킴으로써, TPO가 분화를 유도하는 기타 사이토킨과 함께 사용될 경우 상승적 효과가 나타난다.
본 발명의 추가의 관점은 포유동물에게 본 발명의 화합물 A의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯하여 치료가 필요한 포유동물에서 퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 퇴행성 질환 및 그의 파생어는 횡단 척수염, 다발성 경화증, 뇌 또는 척수에 대한 손상 후에 나타나는 탈수초, 급성 뇌손상, 두부 외상, 말초신경 손상, 허혈성 뇌손상, 척수 손상, CNS의 유전성 미엘린 장애, 간질, 주산기 가사, 질식, 무산소증, 경련 중첩증 및 졸중을 비롯한 신경계 장애; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭경화증과 같은 신경변성 질환으로부터 선택된 질환 상태; 조직의 치료, 수복 및(또는) 재생, 예를 들어, 심혈관계 장애, 심근경색 및 심혈관 질환/조직의 치료, 수복 및(또는) 재생, 간 질환/조직, 위장 질환/조직 및 신장 질환/조직의 치료, 수복 및(또는) 재생; AIDS의 치료; 및 당뇨병/진성 당뇨병의 치료에서의 질환 상태를 의미한다.
졸중은 뇌혈관 사고 (cerebral vascular incident; CVI)를 의미하며, 급성 혈전색전성 졸중을 포함한다. 졸중은 병소적 및 전체적 허혈증 둘 다를 포함한다. 또한, 일시적인 뇌허혈성 발작 및 뇌허혈증이 수반되는 기타 뇌혈관의 문제가 포함된다. 구체적으로 경동맥내막절제술 또는 기타 일반적인 뇌혈관 또는 혈관 수술방법, 또는 뇌혈관조영법 등을 비롯한 진단적 혈관 처리방법을 수행한 환자도 포함된다.
기타 사고는 두부 외상, 척수 외상, 또는 일반적인 무산소증, 저산소증, 저혈당증, 저혈압으로 인한 손상, 및 엠불리 (embole), 하이퍼퓨젼 (hyperfusion) 및 저산소증으로부터의 처치방법 중에 나타나는 유사한 손상이다.
화합물 A는, 예를 들어, 심장우회로 수술 중의 사고, 두개내 출혈의 사고, 주산기 가사, 심장 정지 및 경련 중첩증의 범위에서 유용하다.
따라서, 본 발명은 화합물 A의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 횡단 척수염, 다발성 경화증, 뇌 또는 척수에 대한 손상 후에 나타나는 탈수초, 급성 뇌손상, 두부 외상, 척수 손상, 말초신경 손상, 허혈성 뇌손상, CNS의 유전성 미엘린 장애, 간질, 주산기 가사, 질식, 무산소증, 경련 중첩증 및 졸중을 비롯한 신경계 장애; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭경화증과 같은 신경변성 질으로부터 선택된 질환 상태; 조직의 치료, 수복 및(또는) 재생, 예를 들어, 심혈관계 장애, 심근경색 및 심혈관 질환/조직의 치료, 수복 및(또는) 재생, 간 질환/조직, 위장 질환/조직 및 신장 질환/조직의 치료, 수복 및(또는) 재생; AIDS의 치료; 및 당뇨병/진성 당뇨병의 치료에서의 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 퇴행성 질환의 치료는 화합물 A를 투여함으로써 이루어지며, 어떤 특정한 작용기전으로도 제한되지 않는다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 퇴행성 질환을 치료하는 작용기전은 줄기세포의 생존 및(또는) 생성을 촉진시키고/시키거나 세포 기능 및(또는) 수명을 증가시킴에 의한 것이다.
퇴행성 질환은 바이러스성 감염 (HIV, C형 간염, 파르보바이러스를 포함하나, 이들로 제한되지 않음) 및 간 질환, 노화, 자가면역질환, 신경 질환/손상, 간 질환/손상, 신장 질환/손상, 위장관 질환/손상, 심혈관 질환/손상 및 췌장 질환/손상을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다수의 원인적 요인을 갖는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 이러한 상태를 야기하는 요인 또는 요인들과는 무관하게 퇴행성 질환을 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 화합물인 화합물 A는 또한, 이러한 상태의 원인적 요인 또는 요인들이 알려지지 않은 것이거나, 아직 확인되지 않은 경우의 퇴행성 질환을 치료하는데도 유용하다.
숙련된 의사는 본 발명의 방법에 의한 투여를 위하여 피검자가 퇴행성 질환, 예를 들어, 졸중에 걸릴 수 있거나 그런 위험이 있는 경우뿐만 아니라 졸중을 앓고 있는 적절한 상황을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 예방적 사용은 퇴행성 질환이 예상되는 어떤 경우라도 고려된다.
퇴행성 질환을 치료하는 화합물 A의 능력은 CD34+ 전구세포 증식 시험에서의 활성에 의해서 입증된다.
CD34 + 전구세포 증식 시험
화합물 A를 인간 골수로부터 유래하는 조기 CD34+ 전구세포의 생존 및 증식을 촉진시키는 그의 능력에 대하여 시험한다. 본 시험에서는, 정제된 인간 CD34+ 전구세포를 화합물 A와 함께 액체 배지에서 7일까지의 기간 동안 배양하고, 그 후 조기 줄기세포 마커 CD34를 발현하는 세포의 수를 유동세포분석법에 의해서 측정하고, 비처리 세포와 비교한다 (Liu et al., Bone Marrow Transplantation, 24:247-52, 1999 참조).
따라서, 본 발명은 치료가 필요한 피검자에게 화합물 A의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물 A는 퇴행성 질환을 치료하는 그의 능력으로 인하여 상기 제시된 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
화합물 A의 생체내 투여가 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증 및 허혈성 뇌손상을 치료하는데 유용하다는 것은 이러한 발견의 일부분이다. 성인 골수 줄기세포를 비롯한 줄기세포는 다발성 경화증을 치료하는데 효과적인 것으로 지적된다 (Stangel M et al., Progress in Neurobiology, 68(5): 361-76, 2002 Dec.). 신경 줄기세포 및 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증 및 허혈성 뇌손상에서의 그들의 용도는 문헌 (Ostenfield T. et al., Advances & Technical standards in Neurosurgery, 28: 3-89, 2003)에 기술되어 있다.
또한, 화합물 A의 생체내 투여가 줄기세포 치료에 반응하는 조직의 재생 및 수복에 유용하다는 것은 이러한 발견의 일부분이다. 이러한 조직은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 알 수 있거나, 쉽게 확인할 수 있다. 예를 들어, 줄기세포는 심근경색, 심혈관 장애 및 심혈관 질환이 있는 환자를 치료하는데 유용한 것으로 지적된다 (Stamm C. et al., Lancet. 361(9351): 45-6, 2003 및 Semsarian C., Internal Medicine Journal, 32(5-6): 259-65, 2002). 줄기세포는 간 질환/조직, 위장 질환/조직 및 신장 질환/조직을 치료, 수복 및(또는) 재생시키는데 그의 사용이 지시된다 (Choi D. et al., Cell transplantation, 11(4): 359-68, 2002, Poulsom R. et al., Journal of Pathology, 197 (4): 441-56, 2002 및 Alison et al., Journal of Pathology, 197 (4): 419-23, 2002).
또한, 화합물 A의 생체내 투여가 당뇨병/진성 당뇨병의 치료에 유용하다는 것은 본 발견의 일부분이다. 줄기세포는 당뇨병을 치료하는데 그의 사용이 지시된다 (Berna G, et al., Biomedicine & Pharmacotherapy, 55(4): 206-12, 2001 및 Beilhack GF., et al., Diabetes, 52(1): 59-68, 2003).
본 발명의 추가의 관점은 본 발명의 화합물 A를 화학요법에 의해 유도된 혈소판감소증 및 골수 이식 및 혈소판 생성이 억제된 기타 상태를 비롯한 퇴행성 질환 및(또는) 혈소판감소증을 치료하는 것으로 공지된 기타 화합물, 또는 TPO 유사체와 함께 사용되는 경우에 유용성을 갖는 것으로 알려진 화합물과 같은 추가의 활성성분과 함께 공동 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "공동 투여" 및 그의 파생어는 화학요법에 의해 유도된 혈소판감소증 및 골수 이식 및 혈소판 생성이 억제된 기타 상태를 비롯한 퇴행성 질환 및(또는) 혈소판감소증을 치료하는 것으로 공지된 추가의 활성성분 또는 성분들과 화합물 A의 동시 투여 또는 별도의 순차적인 투여의 모든 방식을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 추가의 활성성분 또는 성분들에는 TPO 또는 TPO 유사체와 함께 투여하는 경우에 유리한 특성을 갖는 것으로 알려지거나, 유리한 특성을 나타내는 모든 화합물 또는 치료제가 포함된다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않는 경우에, 화합물은 서로 근접한 시간에 투여된다. 또한, 화합물이 동일 투약형으로 투여되는지 여부는 문제가 되지 않으며, 예를 들어, 하나의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 TPO 유사체 화합물은 또한, 생존 또는 증식을 위한 세포 상에 작용하는 것으로 알려진 기타 성분들과 함께 생존 또는 증식을 위한 세포 상에 작용하는데 유용하다. 이러한 기타 성분들에는 G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, 그로-베타 (Gro-beta), IL-11, SCF, FLT3 리간드, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, 프로제니포이에틴, NESP, SD-01 또는 IL-5 또는 상기 언급된 성분의 생물학적 활성 유도체, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp . Hemat . 1998, 26, 1195-1201), 유테로페린 (Laurenz JC., et al., Comp . Biochem . & Phys ., Part A. Physiology ., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., et al., Int . J. Immunopharm ., 1996, 18, 103-112), 및 줄기세포, 전구세포 또는 Tpo 수용체를 발현하는 기타 세포에 대하여 항-세포소멸, 생존 또는 증식 특성을 갖는 것으로 확인된 기타 분자들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 A와 배합하여 사용하기 위한 추가의 활성성분 또는 성분들의 예로는 G-CSF, BB10010 (Clemons et al., Breast Cancer Res . Treatment, 1999, 57, 127), 아미포스틴 (에티올 (Ethyol))(Fetscher et al., Current Opinion in Hemat ., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-베타, AcSDKP (Gaudron et al., Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger et al., Bone Marrow Transpl ., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35), 및 항-세포소멸, 생존 또는 증식특성을 갖는 것으로 확인된 기타 분자와 같은 화학보호 (chemoprotective) 또는 골수보호 (myeloprotective) 성분이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 TPO 유사체 화합물과 배합하여 사용하기 위한 추가의 활성성분 또는 성분들의 추가의 예로는 화학요법제 (즉, 사이톡산, 에토포사이드, 시스플라틴, Ballestrero A. et al., Oncology, 2000, 59, 7-13), 케모킨, IL-8, 그로-베타 (King, A.G. et al., J. Immun ., 2000, 164, 3774-82), 수용체 작용제 또는 길항체 항체, 소분자 사이토킨 또는 수용체 작용제 또는 길항제, SCF, Flt3 리간드, 부착분자 억제제 또는 항체, 예를 들어, 항-VLA-4 (Kikuta T. et al., Exp . Hemat ., 2000, 28, 311-7) 또는 항-CD44 (Vermeculen M et al., Blood, 1998, 92, 894-900), 사이토킨/케모킨/인터루킨 또는 수용체 작용제 또는 길항제 항체, MCP-4 (Berkhout TA., et al., J. Biol. Chem ., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. et al., J. Exp . Med ., 1996, 183, 2379-2384)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 A는 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게서 TPO 유사체로서 유용하다.
인간을 비롯한 포유동물에서 TPO 유사 활성을 유도하는 본 발명의 방법은 이러한 활성을 필요로 하는 피검자에게 본 발명의 화합물 A의 TPO 유사체 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, TPO 유사체로서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 혈소판 생성의 증진에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 혈소판감소증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, 퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, TPO 유사체로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, 혈소판감소증의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, 혈소판 생성을 증진시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, 퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 예방적 및 치료학적 요법을 의미한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허출원을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 모든 문헌들은 본 명세서에 마치 충분히 기술한 것처럼 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하는 경우에는 허용할 수 없는 독성효과는 예상되지 않는다.
예상되는 등가물 - 화합물 A가 또한 호변이성체 형태로 존재할 수도 있음은 본 기술분야에서 통상적인 기술을 갖는 전문가에 의해서 인식될 수 있을 것이다. 화합물 A의 호변이성체 형태에는 형식적으로 이하의 화학식 (II 및 III)으로 표현되는 구조가 포함될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
Figure 112006027779596-PCT00002
Figure 112006027779596-PCT00003
이러한 화합물은 모두 본 발명의 범주 내에 포함되며, 본질적으로 화합물 A의 정의 내에 포함된다.
이하의 실시예는 본 발명을 더 설명하는 것이다. 이들 실시예는 상기 정의된 바와 같고 이하에 특허청구된 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
2-(3,4- 디메틸페닐 )-4-{[2- 하이드록시 -3'-(1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-3-일]- 하 이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린의 제조
Figure 112006027779596-PCT00004
7 ㎖의 에틸 아세테이트 및 12 ㎖의 에탄올 (190 프루프 (proof)) 중의 1.1 g의 조 오렌지색 고체인 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 약 40℃에서 교반하였다. 이 현탁액에 메탄올 중의 2.5 ㎖의 콜린 하이드록사이드 (1 N) 용액을 첨가하여 짙은 오렌지 갈색 용액을 생성시켰다. 짙은 용액에 물 (1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 35℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안에, 용액 중에서 침전이 나타났다. 현탁액을 약 20℃에서 72시간 더 교반한 다음에, 고체를 여과하여 분리하고, 약 40℃에서 12시간에 걸쳐서 건조시켜, 연한 오렌지 색상을 띈 결정성 고체로서 1.2 g (87% 수율)의 표제화합물을 수득하였다.
고체는 필립스 엑스퍼트 프로 (Philips X'Pert Pro) 회절계 상에서 수득한 X-선 분말회절에 의해서 결정성인 것으로 입증되었다. 샘플을 다음의 파라메터를 사용하여 스캐닝하였다: 스캔 범위: 2-35도 2θ; 발전기 동력: 40 kV, 40 mA; 방사선 공급원: Cu Kα; 스캔 타입: 연속적; 스텝 시간 (step time): 10.16초; 스텝 크기: 스텝 당 0.0167도 2θ; 샘플 회전: 25 rpm. 이하에는 X-선 분말패턴 및 피크 리스트를 제시하였다.
Figure 112006027779596-PCT00005
Figure 112006027779596-PCT00006
Figure 112006027779596-PCT00007
DSC 데이타는 약 235.3℃에서 흡열 발현과 함께 분해하는 고체 용융물을 나타내었다.
Figure 112006027779596-PCT00008
실시예 2
2-(3,4- 디메틸페닐 )-4-{[2- 하이드록시 -3'-(1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-3-일]- 하 이드 라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린의 제조
2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 (2.0 g, 4.29 mmol)을 에탄올 (17 ㎖) 및 물 (1.85 ㎖)에 현탁시켰다. 갈색 슬러리를 주위 온도에서 콜린 하이드록사이드 (2.68 ㎖, 2.2 eq.)(메탄올 중의 45% wt 용액으로서 제공됨)로 처리하여 짙은 자주색 용액을 형성시키고, 이것을 30분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 에탄올 (4 ㎖)로 철저히 세정하였다. 여액에 물 (1.85 ㎖) 중의 트리플루오로아세트산 (0.36 ㎖, 1 eq.)을 첨가하여 오렌지-적색 슬러리를 형성시킨 다음에, 이것을 78℃로 가열하고 (환류) 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 60℃로 냉각시키고, 에탄올 (25 ㎖, 12.5 vol)로 처리하여 60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 17시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 케이크를 에탄올 (8 ㎖, 4 vol)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 중에서 50℃로 건조시켜 오렌지색 고체로서 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린을 수득하였다 (2.02 g, 83%).
양성자 NMR 및 IT 데이타는 표제화합물과 일치한다.
실시예 3
정제 조성물
락토스, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3- 일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린을 이하의 표 1에 제시된 비율로 블렌딩한다. 그 후, 블렌드를 정제로 압축시킨다.
성 분 ㎎
2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린 8.45
미세결정성 셀룰로스 112
락토스 70
나트륨 전분 글리콜레이트 8
마그네슘 스테아레이트 2
실시예 4
주사용 비경구 조성물
2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린을 투여하기 위한 주사용 형태는 1.0 ㎖의 생리식염수 중에서 5.0 ㎎의 화합물을 교반함으로써 생산된다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하였지만, 본 발명이 본 명세서에 기술된 명확한 지침으로 한정되지 않으며, 이하의 특허청구범위의 범주에 속하는 모든 변형에 대한 권리도 보존되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (60)

  1. 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린
  2. 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 콜린 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 혈소판감소증의 치료가 필요한 포유동물에게 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈소판감소증을 치료하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  5. 혈소판 생성의 증진이 필요한 포유동물에게 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈소판 생성을 증진시키는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 화합물이 경구적으로 투여되는 방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 화합물이 비경구적으로 투여되는 방법.
  9. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피검자에서 TPO 수용체를 작용화시키는 방법.
  10. 제 1 항에 따른 화합물이 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제와 회합되도록 하는 것을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제 및 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제 3 항에 있어서, 콜로니 자극인자, 사이토킨, 케모킨, 인터루킨 또는 사이토킨 수용체 작용제 또는 길항제, 가용성 수용체, 수용체 작용제 또는 길항제 항체, 또는 상기 약제 중의 하나 또는 그 이상과 동일한 기전에 의해서 작용하는 소분자 또는 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제의 치료학적 유효량을 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 약제가 G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, 그로-베타(Gro-beta), IL-11, SCF, FLT3 리간드, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, 프로제니포이에틴, NESP, SD-01, IL-8 또는 IL-5, 또는 상기 약제의 생물학적 활성 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 2 항에 있어서, 콜로니 자극인자, 사이토킨, 케모킨, 인터루킨 또는 사이토킨 수용체 작용제로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제의 치료학적 유효량을 공동 투여하는 것을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 약제가 G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, 그로-베타, IL-11, SCF, FLT3 리간드, LIF, IL-3, IL-6, IL-1 또는 IL-5, 또는 상기 약제의 생물학적 활성 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  15. 혈소판분반술, 헌혈 또는 혈소판 헌혈을 하기 전에 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 공여자에게 투여하는 것을 포함하는, 공여자로부터 수득된 혈소판 생성을 증진시키는 방법.
  16. 백혈구분반술을 하기 전에 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 공여자에게 투여하는 것을 포함하는, 공여자로부터 수득된 말초혈액 줄기세포의 수를 증가시키는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 콜로니 촉진인자, 사이토킨, 케모킨, 인터루킨 또는 사 이토킨 수용체 작용제, 부착분자 길항제 또는 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된 조혈세포 동원제의 치료학적 유효량을 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 동원제가 G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, 그로-베타, IL-8, 사이톡산, VLA-4 억제제, SCF, FLT3 리간드, 또는 G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, 그로-베타 또는 IL-8의 생물학적 활성 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 TPO 수용체를 발현하는 세포의 배지에 첨가하는 것을 포함하는, 거핵세포 성숙 및(또는) 혈소판 생성의 촉진을 증진시키는 시험관내 또는 생체외 방법.
  20. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 줄기세포, 골수세포, 제대혈 세포 또는 말초혈액 세포의 배지에 첨가하는 것을 포함하는, 거핵세포 성숙 및(또는) 혈소판 생성의 촉진을 증진시키는 시험관내 또는 생체외 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 화학요법 또는 방사선요법 이후에 거핵세포 또는 혈소판을 포유동물에게 복귀시키는 방법.
  22. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 함유하는 배지에서 줄기세포, 골수세포, 제대혈 세포, 말초혈액 세포 또는 TPO 수용체를 발현하는 기타 세포 타입을 배양하 는 것을 포함하는, 상기 세포의 생존 및(또는) 증식을 증진시키는 시험관내 또는 생체외 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 콜로니 촉진인자, 사이토킨, 케모킨, 인터루킨 또는 사이토킨 수용제 작용제의 치료학적 유효량을 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 화학요법 또는 방사선요법 이후에 줄기세포를 포유동물에게 복귀시키는 방법.
  25. 인간을 비롯하여 호중구감소증의 치료가 필요한 포유동물에게 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 호중구감소증을 치료하는 방법.
  26. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 줄기세포, 골수세포, 제대혈 세포, 말초혈액 세포 또는 TPO 수용체를 발현하는 기타 세포 타입의 배지에 첨가하는 것을 포함하는, 호중구 생성의 촉진을 증진시키는 시험관내 또는 생체외 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 화학요법 또는 방사선요법 이후에 호중구를 포유동물에게 복귀시키는 방법.
  28. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 화학요법 또는 방사선요법에 의해서 야기된 골수억제에 기인하는 방법.
  29. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 기관 이식에 기인하는 방법.
  30. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 골수세포, 줄기세포 또는 간 이식에 기인하는 방법.
  31. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP)에 기인하는 방법.
  32. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 골수이형성 증후군 (MDS), 재생불량성 빈혈 또는 백혈병에 기인하는 방법.
  33. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 바이러스, 진균, 미생물 또는 기생충 감염에 기인하는 방법.
  34. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 간 기능부전에 기인하는 방법.
  35. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 외과적 방법에 기인하는 방법.
  36. 제 3 항에 있어서, 혈소판감소증이 약물에 의해 유도된 것인 방법.
  37. i) 2-(3,4-디메틸페닐)-4-{[2-하이드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일]-하이드라조노}-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 유기용매 또는 용매들에 용해시켜 용액을 형성하고;
    ii) 상기 용액에 1 당량 또는 그 이상의 콜린 하이드록사이드를 첨가하고;
    iii) 제조된 화합물을 분리하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  38. 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 퇴행성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 생체내 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유동물에서 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 퇴행성 질환이 횡단 척수염, 다발성 경화증, 뇌 또는 척수에 대한 손상 후에 나타나는 탈수초, 급성 뇌손상, 두부 외상, 척수 손상, 말초신경 손상, 허혈성 뇌손상, CNS의 유전성 미엘린 장애, 간질, 주산기 가사, 질식, 무산소증, 경련 중첩증, 졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심혈관계 장애, 심근경색, 심혈관 질환, 간 질환, 위장 질환, 신장 질환, AIDS, 당뇨병 및 진성 당뇨병으로부터 선택되는 방법.
  41. 제 38 항에 있어서, 퇴행성 질환이 퇴행성 신경질환인 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 화합물이 경구적으로 투여되는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 화합물이 비경구적으로 투여되는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 콜로니 촉진인자, 사이토킨, 케모킨, 인터루킨 또는 사이토킨 수용체 작용제 또는 길항제, 가용성 수용체, 수용체 작용제 또는 길항제 항체, 또는 상기 약제 중의 하나 또는 그 이상과 동일한 기전에 의해서 작용하는 소분자 또는 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제의 치료학적 유효량을 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 약제가 G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, 그로-베타, IL-11, SCF, FLT3 리간드, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, 프로제니포이에틴, NESP, SD-01, IL-8 또는 IL-5, 또는 상기 약제의 생물학적 활성 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  46. 제 40 항에 있어서, 콜로니 촉진인자, 사이토킨, 케모킨, 인터루킨 또는 사이토킨 수용체 작용제, 부착분자 길항제 또는 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된 조혈세포 동원제의 치료학적 유효량을 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 동원제가 G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, 그로-베타, IL-8, 사이톡산, VLA-4 억제제, SCF, FLT3 리간드, 또는 G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, 그로-베타 또는 IL-8의 생물학적 활성 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  48. 제 40 항에 있어서, 퇴행성 질환이 바이러스, 진균, 미생물 또는 기생충 감염에 기인하는 방법.
  49. 제 40 항에 있어서, 퇴행성 질환이 간 기능부전에 기인하는 방법.
  50. 제 40 항에 있어서, 퇴행성 질환이 외과적 방법에 기인하는 방법.
  51. 제 40 항에 있어서, 퇴행성 질환이 항바이러스제 또는 항생제로의 치료에 기인하는 방법.
  52. 제 40 항에 있어서, 퇴행성 질환이 척수 손상에 기인하는 방법.
  53. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 생체내 투여하는 것을 포함하는, 횡단 척수염, 다발성 경화증, 뇌 또는 척수에 대한 손상 후에 나타나는 탈수초, 급성 뇌손상, 두부 외상, 척수 손상, 말초신경 손상, 허혈성 뇌손상, CNS의 유전성 미엘린 장애, 간질, 주산기 가사, 질식, 무산소증, 경련 중첩증, 졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증, 심혈관계 장애, 심근경색, 심혈관 질환, 간 질환, 위장 질환, 신장 질환, AIDS, 당뇨병 및 진성 당뇨병으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법.
  54. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 생체내 투여하는 것을 포함하는, 퇴행성 신경질환을 치료하는 방법.
  55. 제 2 항에 따른 화합물의 유효량을 생체내 투여하는 것을 포함하는, 횡단 척수염, 다발성 경화증, 뇌 또는 척수에 대한 손상 후에 나타나는 탈수초, 급성 뇌손상, 두부 외상, 척수 손상, 말초신경 손상, 허혈성 뇌손상, CNS의 유전성 미엘린 장애, 간질, 주산기 가사, 질식, 무산소증, 경련 중첩증, 졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증, 심혈관계 장애, 심근경색, 심혈관 질환, 간 질환, 위장 질환, 신장 질환, AIDS, 당뇨병 및 진성 당뇨병으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법.
  56. 제 2 항에 따른 화합물의 유효량을 생체내 투여하는 것을 포함하는, 퇴행성 신경질환을 치료하는 방법.
  57. 퇴행성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  59. 제 37 항에 있어서, 용액이 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물을 함유하는 방법.
  60. 제 37 항에 있어서, 용액이 테트라히드로푸란을 함유하는 방법.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
MY142390A (en) 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
EP1622609A4 (en) * 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
US20070031373A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Carlos Lopez Reversal of Adult Onset Disorders with Granulocyte-Colony Stimulating Factors
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
US7879318B2 (en) 2006-01-23 2011-02-01 Mcw Research Foundation, Inc. Method of reducing the effects of ischemia by administration of a thrombopoietin receptor ligand
GB0603522D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Avidex Ltd Kinase inhibition
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
EP3127427B1 (en) 2009-05-29 2020-01-08 Novartis Ag Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
RU2469763C1 (ru) * 2011-11-16 2012-12-20 Анатолий Степанович Дресвянкин Коньколыжи
KR102663856B1 (ko) * 2015-06-12 2024-05-07 지비006, 인코포레이티드 (z)-4-(5-((3-벤질-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)푸란-2-일)벤조산의 고체형

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (ko)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) * 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
TR199701526T1 (xx) 1995-06-07 1998-03-21 Glaxo Group Limited Bir trombopoietin resept�r�ne ba�lanan peptitler ve bile�ikler.
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
ES2284217T3 (es) * 1997-10-31 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Complejos metalicos novedosos.
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CN1376150A (zh) 1999-07-26 2002-10-23 盐野义制药株式会社 具有血栓形成素受体拮抗作用的药物组合物
JP4488663B2 (ja) 1999-09-10 2010-06-23 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポイエチン模倣物
US6552008B1 (en) 1999-09-24 2003-04-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) * 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
JP2004520302A (ja) 2000-12-19 2004-07-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
US20040053299A1 (en) 2000-12-21 2004-03-18 Delorme Evelyn O. Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
US7169931B2 (en) * 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
CA2435143A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7105824B2 (en) * 2002-05-09 2006-09-12 Neurologica, Corp. High resolution photon emission computed tomographic imaging tool
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
WO2003045379A1 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
WO2003074550A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
MY142390A (en) 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7414040B2 (en) 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1581527A4 (en) 2002-12-13 2006-11-22 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
EP1622609A4 (en) * 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline

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