KR20060011865A - 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 프탈라이드 유도체의 용도 - Google Patents

당뇨병의 치료 및 예방을 위한 프탈라이드 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 당뇨병의 예방 또는 치료에 효과적인 제제로서 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 프탈라이드 유도체의 군에서 선택되고 우수한 혈중 글루코스 저하 효과를 나타내므로 포유동물에서 당뇨병의 예방 또는 치료에 효과적인 제제이다.

Description

당뇨병의 치료 및 예방을 위한 프탈라이드 유도체의 용도{USE OF PHTHALIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DIABETES MELLITUS}
본 발명은 포유동물에서 당뇨병의 치료 또는 예방에 효과적인 제제로서 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 프탈라이드 유도체로 구성된 군에서 선택되고 당뇨병의 예방 또는 치료를 위해 이를 필요로하는 포유동물에게 제공되는 약학 또는 식이 조성물의 제조에 유용하다.
당뇨병은 다양한 원인 요소로부터 유도되는 대사 질병의 증후군으로 정의되고 인슐린 분비에서 결핍 및/또는 인슐린 저항성과 관련된 손상된 탄수화물, 단백질 및 지방 대사로 특징지어진다. 이는 치료되지 않은 채로 남겨진다면 합병증을 초래하는 증가된 공복 및 프로스타글란딘 혈청 글루코스를 초래한다. 당뇨병의 네가지 상이한 유형이 공지되어 있다: (1) 유형 1 당뇨병, (2) 유형 2 당뇨병, (3) 임신 동안에 시작되거나 인식되는 소위 임신성 당뇨병, 및 (4) 주로 유전적 결핍을 기초하는 일부 기타 유형.
당뇨병의 2가지 주된 유형은 유형 1 및 유형 2 당뇨병이고, 유형 2 당뇨병은 가장 유행하는 유형이다. 유형 1 및 유형 2 당뇨병은 고혈당증, 고콜레스테롤증 및 고지혈증과 관련된다. 유형 1 및 2에서 인슐린에 무감응 및 절대 인슐린 결핍은 간, 근육 및 지방세포 조직에 의해 이용되는 글루코스를 감소시키고 혈당 글루코스 수준을 증가시킨다. 조절되지 않은 고혈당증은 신장병증, 신경병증, 망막병증, 저혈압, 뇌졸중 및 심장병을 포함하는 미세혈관 및 대혈관 질병에 대한 증가된 위험에서 기인하는 증가된 조기 사망률과 관련된다. 최근 증거는 유형 1 및 유형 2 당뇨병 둘다가 이들 합병증을 예방하는 주된 요소임을 나타낸다. 따라서, 약물 또는 치료 섭생에 의해 최적의 혈당 조절은 당뇨병의 치료에 중요한 접근이다.
유형 1 당뇨병은 주로 어린시절 또는 사춘기에 시작하는 당뇨병 유형이고 인슐린 분비의 완전한 결핍을 초래하는 β-세포를 생산하는 인슐린의 자가-면역 파괴에 의해 특징지어진다. 유형 2 당뇨병은 성인에서 크게 발생하는 당뇨병 유형이고 사용하기 충분한 인슐린을 생산하지만 인슐린-매개 이용 및 말초 조직에서 글루코스의 대사에 결핍이 존재한다. 유형 2 당뇨병과 관련된 다양한 조직의 변화는 임상 증상이 관찰되기 전 조차도 존재한다.
유형 2 당뇨병의 치료는 초기에는 식이 및 생활습관 변화와 관련되고, 이들 측정이 적당한 혈당 조절을 유지하는 것을 실패할 때 환자는 경구 혈당강하제 및/또는 외부 인슐린제로 처리된다. 유형 2 당뇨병의 치료를 위한 통상적인 경구 약물 제제는 인슐린 분비를 가능하게 하는 것(설포닐유레아 제제), 간에서 인슐린의 작용을 향상시키는 것(비구아니드 제제), 인슐린 민감제(티아졸리딘디온) 및 위장관에서 글루코스의 유입을 저해하는 작용을 하는 제제(α-글루코시다제 저해제)를 포함한다. 그러나, 통상적으로 사용할 수 있는 제제는 일반적으로 췌장 세포 기능의 점진적인 손실을 초래하여 고혈당의 점진적인 악화 때문에 장기간 적당한 혈당 조절을 유지하는데 실패한다. 표적 혈당 수준을 유지할 수 있는 환자의 비율은 부가/대응 약물 제제의 투여를 필요로하는 현저한 초과시간을 감소시킨다. 게다가, 약물은 원치않는 부작용을 가질 수 있고 높은 1차 및 2차 실패율과 관련된다.
퍼옥시좀 증식자-활성된 수용체(PPAR)는 지방 센서 및 지방 대사의 조절자로서 생리학적으로 중요한 역할을 수행하는 것으로 공지되어 있다. PPAR은 장쇄 지방산의 높은 농도에서 다양한 정도로 활성화된다. 피르브산 및 티아졸리딘디온을 포함하는 합성 PPAR 리간드는 이상지질혈증 및 당뇨병, 특히 유형 2 당뇨병의 치료에 효과적인 것으로 증명되었다. 대부분, 이들 화합물은 PPARγ와 작용하고, PPAR 가계의 하나의 아이소형이고, 이들중 일부는 또한 PPARα 및/또는 PPARδ 아이소형과 상호작용할 수 있다.
따라서, 유형 1 및 유형 2 당뇨병의 치료에서 선택의 요법이 특히 인슐린의 투여 및 경구 혈당강하 약물의 투여를 기초로 할지라도, 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 최소의 부작용을 갖는 화합물을 필요로 한다. 많은 환자는 약물의 높은 투여량과 관련된 부작용을 최소화하고 추가의 임상적 이점을 수득하는 대체 요법에 관심이 있다. 유형 2 당뇨병이 진행성이고 만성 질병이고, 주로 중요한 손상은 인슐린 합성에 책임이 있는 췌장 세포에서 및 심혈관계에서 발생할 때까지 인지되지 않는다. 따라서, 진전하는 당뇨병에 대한 높은 위험이 있는 사람 특히 노인에서 당뇨병의 진전을 예방하는데 사용할 수 있는 식이 보충제의 개발하는데 관심이 증가 되고 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 혈중 글루코스 저하 효과가 뛰어나고 포유동물에서 당뇨병의 예방 또는 치료에 효과적인 공지된 화합물의 군을 관찰하였다. 이들 비-독성 화합물은 PPARγ에 대한 리간드로서 기능을 한다. 이들 리간드의 치료 효과는 혈중 글루코스 수준을 감소시키고, 비만을 예방하고 인슐린 저항성을 낮추고, 유형 2 당뇨병 및 이상지질혈증을 지연시키거나 예방하고, 지방세포를 분화시키고, 트리글리세라이드 수준을 낮추고, 글루코스 내성을 정상화하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 항당뇨병제로서의 용도이다:
Figure 112005065084215-PCT00001
상기 식에서,
점선은 선택적인 결합이고;
R1은 R2가 하이드록시인 경우 뷰틸 또는 뷰티릴이고, R2가 수소인 경우 뷰틸이거나; 또는
R1 및 R2가 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴릴옥시)-펜틸리덴일에 의해 선택적으로 치환된 1-뷰틸리덴이고;
X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 구성된 군에서 선택된 잔기로서,
Figure 112005065084215-PCT00002
화학식 I에서 점선이 결합을 의미하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고,
화학식 I에서 점선이 결합을 의미하는 경우 X는 X1, X4 또는 X5이고;
R3은 하이드록시 또는 뷰티릴이고;
n은 1 또는 2이다.
따라서, 상기 화학식 I의 화합물에서, 테트라하이드로퓨란인 경우, 즉 화학식 I에서 점선이 결합을 의미하지 않는 경우에 X는 X2, X3 또는 X5인 반면, 다이하이드로퓨란인 경우, 즉 화학식 I에서 점선이 결합을 의미는 경우에 X는 X1, X4 또는 X5이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 상기 화학식 I에 따른 화합물은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항당뇨병제"는 치료를 필요로하는 포유 동물에서 당뇨병, 특히 유형 2 당뇨병을 예방하거나 또는 치료할 수 있는 제제를 의미한다. 또한, 이들 제제는 관련된 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 용어 "당뇨병"은 관련된 증상, 예컨대 증가된 혈중 글루코스 수준, 비만, 증가된 인슐린 저항성, 고지혈증, 이상지혈증, 콜레스테롤에서 증가(고콜레스테롤증, 고트라이글리세린증), 고인슐린혈증 및 손상된 글루코스 내성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 손상된 글루코스 내성 및 손상된 공복 글루코스는 전-당뇨병으로서 지칭되는 두가지 증상이다. 이 단계는 증후 X로서 공지된 소위 인슐린 저항성 증후와 관련된다. 증후 X가 유형 2 당뇨병의 병리학과 직접 관련되기 때문에, 본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 증후 X의 치료 또는 예방에도 유용하다.
PPARγ의 작용제는 PPARγ, 특히 그의 리간드 결합 도메인과 직접 작용하고 따라서 PPARγ를 활성화시키는 작은 분자에 관련된다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 IUPAC 규칙 C-473에 따라서 2-하이드록시메틸벤조산의 치환된 락톤으로 지칭되는 프탈라이드 유도체의 군에서 선택된다. 이러한 부류의 화합물은 1(3H)-아이소벤조퓨란온 C8H6O2를 기초로 한다.
항당뇨병제로서 사용되는 바람직한 화합물은 (E)-센큐놀리드 E; 센큐놀리드 C; 센큐놀리드 B; 3-뷰틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 3-뷰틸-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 3-뷰틸프탈라이드; 3-뷰틸리덴프탈라이드; 추앙지놀; 리구스틸리디올; 센큐놀리드 F; 3-하이드록시-센큐놀리드 A; 안겔로일센큐놀리드 F; 센큐놀리드 M; 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀리드 A; 리구스틸리드; 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸리드; 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸뷰틸리덴)-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 세다놀리드; 및 크니딜리드로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직하게 사용되는 화합물은 리구스틸리드, 3-뷰틸프탈라이드, 3-뷰틸리덴프탈라이드 및 세다놀리드로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 양태를 하기 표 1에 제시한다:
Figure 112005065084215-PCT00003
Figure 112005065084215-PCT00004
Figure 112005065084215-PCT00005
따라서, 항당뇨병제로서 리구스틸리드, 3-뷰틸프탈라이드, 3-뷰틸리덴프탈라이드 및 세다놀리드로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 사용하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기에서 정의된 화학식 I에 따른 화합물은 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 또는 식이 조성물의 제조에 사용된다. 바람직한 화합물은 표 1에 제시되어 있다. 가장 바람직하게 사용되는 화합물은 리구스틸리드, 3-뷰틸프탈라이드, 3-뷰틸리덴프탈라이드 및 세다놀리드로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기에서 정의된 화합물의 효과량을 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약학 또는 식이 조성물을 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 표 1에 제시되어 있다. 가장 바람직한 화합물은 리구스틸리드, 3-뷰틸프탈라이드, 3-뷰틸리덴프탈라이드 및 세다놀리드로 구성된 군에서 선택된다.
약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 그 예로는 윤활제, 착색제, 습윤제, 충진제, 붕해제 및 향미제가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
식이 조성물은 이러한 조성물의 제조에서 통상적으로 사용되고 허용되는 임의의 공지된 물질을 추가로 포함할 수 있다.
약학 또는 식이 조성물은 강화 식품 또는 사료, 음료, 정제, 과립, 캡슐, 페이스트 및 발포 제형으로 구성된 군에서 선택된 형태일 수 있다. 페이스트는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐로 충진될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은
(a) 상기에서 정의된 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 단계 및
(b) 상기 조성물의 효과 투여량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "효과 투여량"은 PPARγ의 활성화에 효과적이고 따라서 포유동물에서 혈중 글루코스 수준을 낮추기에 충분히 높은 양이다. 적당한 투여량은 약 0.01 내지 약 50mg/kg 체중량/일의 범위내이다.
상기 정의되고 항당뇨병제로서 사용되는 화학식 I에 따른 화합물은 당분야에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Beck J.J. and Stermitz F.R., J. Natural Products, Vol. 58, No. 7, pp. 1047-1055, 1995] 참조)에 의해 다양한 식물, 예컨대 알겔리카 글라우카(Angelica glauca), 안겔리카 아쿠틸로바(Aligelica acutiloba), 안겔리카 시넨시스(Angelica sinensis), 안겔리카 다후리케(Angelicae dahuricae), 리구스티굼 아쿠틸로붐(Ligusticum acutilobum), 리구스티쿰 오피시날(Ligusticum officinale), 리구스티쿰 시넨스(Ligusticum sinense), 리구스티쿰 발리치(Ligusticum wallichii), 크니디움 오피시날(Cnidium officinale), 리조마 쿠안시옹(Rhizoma Chuanxiong), 프레우로스페뮴 후케리(Pleurospermum hookeri), 트라키스페뮴 로스부기아눔(Trachyspermum roxburghianum), 메움 아타만티쿰(Meum athamanticum), 로마티움 토레이(Lomatium torreyi), 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria baicalensis), 오포파낙스 키로니움(Opopanax chironium), 케놀로피움 데누다툼(Cenolophium denudatum), 코리안드룸 사티븀(Coriandrum sativuum), 실라움 실라우스(Silaum silaus)로부터 단리될 수 있다. 본원에서 사용된 화합물은 또한 합성 기원일 수 있다. 본원에서 사용되는 화합물은 모두 순수한 형태로 이해된다.
실시예 1
지방세포의 글루코스 흡수에 대한 리구스틸리드의 효과
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같은 리구스틸리드를 미국 코넥티컷주 06755 가일로스빌 조지 워싱턴 플라자 23 소재의 가이아 케미칼 코포레이션(GAIA Chemical Corporation)에서 구입하였고 이는 약 95%(칼럼 크로마토그래피에 의해 정제됨)의 순도를 갖는다.
C3H10T1/2 세포(ATCC CCL-226)를 10% FBS로 보충된 DMEM중 합류 5일 동안 배양하고 인슐린, 덱사메타손 및 3-아이소뷰틸-1-메틸크산틴의 혼합물로 유도하여 지방세포로 분화시켰다. 유도를 시작한 후 9일에 세포를 표 2에서 제시된 바와 같이 상이한 농도로 리구스틸리드로 48시간동안 처리하였다. 글루코스 유입은 인슐린 부재에서 글루코스 유입을 관측하는 방사선 2-데옥시글루코스(3[H]-3-DG의 HBS +0.5μCi/㎖중 2-DG 10μM)를 사용하고 인슐린의 부재중에 글루코스 유입을 측정하였다. 기저 글루코스 유입은 투여량-의존 방식에서 리구스틸리드로 48시간 처리에 의해 증가하였다(표 2). 글루코스 유입에서 이 증가는 특이하고, 증가가 특이한 글루코스 유입의 공지된 저해제인 플로레틴의 존재하에 관찰되지 않기 때문이다. 양성 대조군으로서, 공지된 PPARγ 작용제 시글리타존을 표 2에서 제시된 바와 같은 농도로 사용하였다.
실시예 2
지방세포의 글루코스 흡수에 대한 3-뷰틸프탈라이드의 효과
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 사용되는 바와 같이 3-뷰틸프탈라이드는 미국 캘리포니아주 92173 산 이시드로 피.오. 박스 437920 소재의 어드밴스트 신쎄 시스 테크놀로지(Advanced Synthesis Technologies)로부터 구입하였다.
C3H10T1/2 세포의 성장, 유도 및 처리는 상이한 농도에서 3-뷰틸프탈라이드를 리구스틸리드 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서 기술된 바와 정확하게 같다. 표 2에서 제시된 바와 같이, 기저 글루코스 흡수량의 증가가 검출될 수 있었다.
실시예 3
지방세포의 글루코스 흡수에 대한 3-뷰틸리덴프탈라이드의 효과
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 사용되는 바와 같이 3-뷰틸리덴프탈라이드는 미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 구입하였고 이는 96% 초과의 순도를 갖는다.
C3H10T1/2 세포의 성장, 유도 및 처리는 상이한 농도에서 3-뷰틸리덴프탈라이드를 리구스틸리드 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서 기술된 바와 정확하게 같다. 표 2에서 제시된 바와 같이, 기저 글루코스 흡수량의 증가가 검출될 수 있었다.
Figure 112005065084215-PCT00006
실시예 4
지방세포의 분화에 대한 리구스틸리드의 효과
C3H10T1/2 세포를 실시예 1에서 기술된 바와 같이 합류 배양한 후, 인슐린 단독으로 또는 인슐린 및 리구스틸리드의 혼합물과 상이한 농도에서 48시간마다 신선한 배지 및 화합물을 재공급하면서 10일동안 처리하였다(표 3 참조). 10일 동안 처리 후, 세포를 다음과 같이 오일 레드 오로 염색하고; 세포를 PBS 2x로 세척하고 실온에서 1시간동안 10% 포르말린으로 고정하였다. 포르말린을 제거한 후, 오일 레드 오 염색 용액 200㎕(0.5% w/v 오일 레드 오 저장액 용액 및 물의 3:2 혼합물)를 각각 웰에 공급하였다. 세포를 20분동안 실온에서 배양하고, 2x PBS로 2회 세척하고 10분동안 오일 레드 오 추출물에 대해서 웰당 아이소프로판올 300㎕로 배양하였다. 오일 레드 오의 정량은 540nm(평균 OD)에서 흡광도를 측정하여 결정하였다. C3H10T1/2 세포를 인슐린 및 리구스틸리드와 공-처리는 오일 레드 오 염색의 보다 높은 양에 의해 나타난 바와 같이 인슐린 단독으로보다 세포는 지방세포로의 보다 높은 분화를 초래하였다(표 3).
Figure 112005065084215-PCT00007
실시예 5
지방세포의 분화에 대한 3-뷰틸프탈라이드의 효과
C3H10T1/2 세포를 리구스틸리드 대신 3-뷰틸프탈라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 4에서 기술된 바와 같이 배양하고 처리하였다. 오일 레드 오 분석을 사용하는 지방세포 분화의 측정은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 수행하였다. C3H10T1/2 세포를 인슐린 및 3-뷰틸프탈라이드로 공-처리는 인슐린 단독으로보다 세포를 지방세포로의 보다 높은 분화를 초래하였다(표 4).
Figure 112005065084215-PCT00008
실시예 6
지방세포의 분화에 대한 3-뷰틸리덴프탈라이드의 효과
C3H10T1/2 세포를 리구스틸리드 대신 3-뷰틸리덴프탈라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 4에서 기술된 바와 같이 배양하고 처리하였다. 오일 레드 오 분석을 사용하는 지방세포 분화의 측정은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 수행하였다. C3H10T1/2 세포를 인슐린 및 3-뷰틸리덴프탈라이드로 공-처리는 인슐린 단독으로보다 세포를 지방세포로의 보다 높은 분화를 초래하였다(표 4).
실시예 7
지방세포의 분화에 대한 세다놀리드의 효과
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같이 3-뷰틸프탈라이드는 미국 미조리주 63178 세인트 루이스 피.오. 박스 14508 소재의 시그마(Sigma)에서 구입하였고, 이는 약 98% 초과의 순도를 갖는다.
C3H10T1/2 세포를 리구스틸리드 대신 세다놀리드를 사용한 것을 제외하고 실시예 4에서 기술된 바와 같이 배양하고 처리하였다. 오일 레드 오 분석을 사용하는 지방세포 분화의 측정은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 수행하였다. C3H10T1/2 세포를 인슐린 및 세다놀리드로 공-처리는 인슐린 단독으로보다 세포를 지방세포로 보다 높은 분화를 초래하였다(표 5).
Figure 112005065084215-PCT00009
실시예 8
글루코스 내성에 대한 리구스틸리드의 효과
글루코스 내성에서 리구스틸리드의 효과는 PPARγ 리간드의 효과를 결정하는데 널리 사용되는 중증 고혈당증을 갖는 말기 유형 2 당뇨병 모델인 C57BLKS/J db/db 마우스(n=10/군)에서 7일 연구로 시험하였다.
수컷 db/db 마우스는 잭슨(Jackson) 실험실(미국 메인주 바 하버)로부터 수득하였다. 12주령의 성체 마우스를 실험에 사용하였다. 마우스는 깔개를 갖는 플라스틱 케이지에서 개별적으로 살게하고 표준 설치류 먹이 및 수돗물에 접근하기 자유롭게 하였다. 동물실은 온도(24℃), 습도(55%), 광(12시간 명-암 순환)으로 조절하였다. 동물을 무작위로 2개 그룹으로 뽑고 리구스틸리드를 하나의 군에 경구적으로 7일 동안 200mg/kg BW/일로 투여하였다. 처리 7일 후, 글루코스의 농도는 사육하는 동물, 즉 먹이로부터 제한되지 않는 동물로부터 혈액에서 결정하였다. 처리 5일 후, 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)를 수행하였다. OGTT 마우스는 밤새도록 공복시킨 후 1g 글루코스/kg BW 용액을 경구로 투여하였다. 혈액 시료를 투여 전에, 혈중 글루코스 수준에 대한 글루코스 투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 150분, 180분에 수집한 후 곡선 아래 면적(AUC)을 측정하였다. 혈중 글루코스는 글루코스 분석기(글루코트렌드 프리미엄(Glucotrend Premium), 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 스위스 로트크레츠)에 의해 측정하였다. 혈중 글루코스 수준 및 OGTT 측정에 대한 AUC를 하기 표 6에 제시한다. 사육된 동물의 글루코스 수준(상기 참조)은 리구스틸리드 처리 7일 후에 현저하게 낮아졌다. 리구스틸리드 처리 5일 후 공복 동물, 즉 밤새도록 공복시킨 동물(상기 참조)의 글루코스 수준은 비처리된 대조군과 비교했을 때 현저하게 감소되었다. OGTT 시험 동안 리구스틸리드 처리된 동물에서 혈중 글루코스 수준은 대조군과 비교할 때 모든 점에서 낮아졌다. 따라서, 리구스틸리드가 OGTT(글루코스(1g)/체중량(kg))의 글루코스 AUC를 현저하게 감소시켰다.
Figure 112005065084215-PCT00010

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 항당뇨병제로서의 용도:
    화학식 I
    Figure 112005065084215-PCT00011
    상기 식에서,
    점선은 선택적인 결합이고;
    R1은 R2가 하이드록시인 경우 뷰틸 또는 뷰티릴이고, R2가 수소인 경우 뷰틸이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴릴옥시)-펜틸리덴일에 의해 선택적으로 치환된 1-뷰틸리덴이고;
    X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 구성된 군에서 선택된 잔기로서,
    Figure 112005065084215-PCT00012
    화학식 I에서 점선이 결합을 의미하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고,
    화학식 I에서 점선이 결합을 의미하는 경우 X는 X1, X4 또는 X5이고;
    R3은 하이드록시 또는 뷰티릴이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 (E)-센큐놀리드 E; 센큐놀리드 C; 센큐놀리드 B; 3-뷰틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 3-뷰틸-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 3-뷰틸프탈라이드; 3-뷰틸리덴프탈라이드; 추앙지놀; 리구스틸리디올; 센큐놀리드 F; 3-하이드록시-센큐놀리드 A; 안겔로일센큐놀리드 F; 센큐놀리드 M; 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀리드 A; 리구스틸리드; 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸리드; 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸뷰틸리덴)-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 세다놀리드; 및 크니딜리드로 구성된 군에서 선택된 것인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 리구스틸리드, 3-뷰틸프탈라이드, 3-뷰틸리덴프탈라이드 및 세다놀리드로 구성된 군에서 선택된 것인 용도.
  4. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 또는 식이 조성물의 제조를 위한 용도:
    화학식 I
    Figure 112005065084215-PCT00013
    상기 식에서,
    점선은 선택적인 결합이고;
    R1은 R2가 하이드록시인 경우 뷰틸 또는 뷰티릴이고, R2가 수소인 경우 뷰틸이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴릴옥시)-펜틸리덴일에 의해 선택적으로 치환된 1-뷰틸리덴이고;
    X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 구성된 군에서 선택된 잔기로서,
    Figure 112005065084215-PCT00014
    화학식 I에서 점선이 결합을 의미하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고,
    화학식 I에서 점선이 결합을 의미하는 경우 X는 X1, X4 또는 X5이고;
    R3은 하이드록시 또는 뷰티릴이고;
    n은 1 또는 2이다.
  5. 하기 화학식 I의 화합물의 효과량을 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약학 또는 식이 조성물:
    화학식 I
    Figure 112005065084215-PCT00015
    상기 식에서,
    점선은 선택적인 결합이고;
    R1은 R2가 하이드록시인 경우 뷰틸 또는 뷰티릴이고, R2가 수소인 경우 뷰틸이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 하이드록시, 메틸 또는 3-(α,β-다이메틸아크릴릴옥시)-펜틸리덴일에 의해 선택적으로 치환된 1-뷰틸리덴이고;
    X는 하기 화학식 X1, X2, X3, X4 및 X5로 구성된 군에서 선택된 잔기로서,
    Figure 112005065084215-PCT00016
    화학식 I에서 점선이 결합을 의미하지 않는 경우 X는 X2, X3 또는 X5이고,
    화학식 I에서 점선이 결합을 의미하는 경우 X는 X1, X4 또는 X5이고;
    R3은 하이드록시 또는 뷰티릴이고;
    n은 1 또는 2이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (E)-센큐놀리드 E; 센큐놀리드 C; 센큐놀리드 B; 3-뷰틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3,6,7-트라이하이드록시-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 3-뷰틸-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 3-뷰틸프탈라이드; 3-뷰틸리덴프탈라이드; 추앙지놀; 리구스틸리디올; 센큐놀리드 F; 3-하이드록시-센큐놀리드 A; 안겔로일센큐놀리드 F; 센큐놀리드 M; 3-하이드록시-8-옥소-센큐놀리드 A; 리구스틸리드; 6,7-다이하이드로-(6S,7R)-다이하이드록시리구스틸리드; 3a,4-다이하이드로-3-(3-메틸뷰틸리덴)-1(3H)-아이소벤조퓨란온; 세다놀리드; 및 크니딜리드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    리구스틸리드, 3-뷰틸프탈라이드, 3-뷰틸리덴프탈라이드 및 세다놀리드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    강화 식품 또는 사료, 음료, 정제, 과립, 캡슐, 페이스트 및 발포 제형으로 구성된 군에서 선택된 형태인 조성물.
  10. (a) 제 5 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 단계 및
    (b) 상기 조성물의 효과 투여량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 포유동물에서 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
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