KR20050083797A

KR20050083797A - 자기조직화된 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하는아파타이트/콜라겐 가교 다공체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20050083797A
Application number: KR1020057006950A
Authority: KR
Inventors: 마사노리 기쿠치; 준조 다나카; 히사토시 고바야시; 다이스케 쇼지
Original assignee: 도쿠리츠교세이호징 붓시쯔 자이료 겐큐키코; 펜탁스 가부시키가이샤
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-10-27
Publication date: 2005-08-26
Also published as: AU2003275684A1; WO2004041320A1; AU2003275684A8; DE60318613T2; US7153938B2; JPWO2004041320A1; KR100872079B1; JP4699759B2; CN100372579C; EP1566186A1; US20050271695A1; EP1566186B1; EP1566186A4; DE60318613D1; CN1711113A

Abstract

아파타이트/콜라겐 복합체와 콜라겐을 포함하는 분산물을 겔화한 후에 동결건조 함으로써 다공질체로 하고, 이어서 다공질체중의 콜라겐을 가교함으로써 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 제조하는 방법, 및 이 방법에 의해 얻어진 아파타이트/콜라겐 가교 다공체.

Description

자기조직화된 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체 및 그 제조방법{APATITE/COLLAGEN CROSSLINKED POROUS MATERIAL CONTAINING SELF-ORGANIZED APATITE/COLLAGEN COMPOSITE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하고, 인공 골재, 세포의 발판재 등에 사용하는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체, 및 그 제조방법에 관한 것이다.

아파타이트로 이루어지는 인공골은 자가골에 대해 우수한 친화성을 갖기 때문에, 자가골에 직접 결합할 수 있다. 그 때문에 최근 아파타이트로 이루어지는 인공골의 유용성이 평가되게 되어, 정형외과, 뇌신경외과, 성형외과, 구강외과 등을 중심으로 임상응용 되고 있다. 그러나 아파타이트와 같은 세라믹스계의 인공골의 기계적 특성 및 생리적 성질은 자가골과 완전히 동일할 수는 없다. 예를 들면, 아파타이트만으로 이루어지는 소위 세라믹스계 인공골은 자가골보다 딱딱하여 부서지기 쉽다. 또 자가골은 흡수와 재생이라는 대사를 반복함에 반해, 아파타이트로 이루어지는 인공골은 생체내에서 거의 용해되지 않기 때문에 생체내에 반영구적으로 잔존한다. 이 때문에 잔존한 인공골이, 인공골과 자가골과의 계면에서 자가골을 파괴하여, 골절의 원인이 되는 것이 우려된다.

최근, 아파타이트 인공골보다 자가골의 조성에 가깝고, 생체내에서 분해되는 인공골에 관한 연구가 활발해져, 여러 제안이 이루어져 있다. 예를 들면 특표평 11-513590호는, 히드록시아파타이트에 콜라겐 및 필요에 따라 그밖의 바인더가 결합된 네트워크를 갖는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 개시하고 있다. 이 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 생체분해성을 가지므로, 아파타이트/콜라겐 가교 다공체내에 자가골이 형성되는 동시에, 아파타이트/콜라겐 가교 다공체 자신은 체내에 흡수된다. 그 때문에, 이 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 척추고정, 골결손의 보충, 골절 수복 및, 치주결손 이식 등에 이용할 수 있다. 그러나 이 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 콜라겐과 아파타이트와의 단순한 혼합물로 이루어지는 것으로, 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따라 배향된 생체골의 구조를 가지고 있지 않다. 또한 이 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 기계적 강도가 불충분한 것 외에, 골형성능력이 부족하다는 문제도 있다.

따라서 본 발명의 목적은, 생체골과 동일한 기구이며 체내에 흡수되는 동시에 높은 골형성능을 갖고, 인공골 등에 사용할 수 있는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체, 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 감안하여 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 아파타이트/콜라겐 복합체와 콜라겐을 함유하는 분산물을 동결 건조함으로써 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 제조하는 경우에, 동결건조에 앞서 분산물을 겔화시키면, 얻어지는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 균일한 조직과 함께 고강도를 갖는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.

즉 본 발명의 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 제조방법은, 아파타이트/콜라겐 복합체와 콜라겐을 포함하는 분산물을 동결 건조함으로써 다공질체로 한 후에, 상기 다공질체중의 콜라겐을 가교하는 것이며, 분산물을 겔화한 후에 동결건조 하는 것을 특징으로 한다.

분산물중의 상기 아파타이트/콜라겐 복합체와 상기 콜라겐의 배합비는 질량기준으로 97/3∼93/7인 것이 바람직하다. 또 아파타이트/콜라겐 복합체중의 아파타이트/콜라겐의 배합비는 질량기준으로 9/1∼6/4인 것이 바람직하다.

분산물을 겔화시키는 방법으로서는, 분산물의 온도를 35∼43℃로 유지하는 것이 바람직하고, 또 겔화처리에 앞서, 분산물의 pH를 6.8∼7.6으로 하여, 이온강도를 0.2∼0.8로 하는 것이 바람직하다.

아파타이트/콜라겐 복합체는 길이 0.01∼1mm의 섬유상의 것이 바람직하다. 또 아파타이트/콜라겐 복합체는 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따르도록 배향한 구조를 갖는 것이 바람직하다. 또한 아파타이트/콜라겐 가교 다공체도 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따르도록 배향한 구조를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 상기 방법중 어느 하나로 제조된다.

(발명을 실시하는 최량의 태양)

[1] 아파타이트/콜라겐 복합체의 제조

본 발명의 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 제조방법은 아파타이트/콜라겐 복합체와, 바인더로 이루어지는 콜라겐을 출발물질로 한다. 아파타이트/콜라겐 복합체는 히드록시아파타이트와 콜라겐이 자기조직화적으로 배향되고, 생체골과 동일한 구조를 갖는 것이 바람직하다. 여기에서 「자기조직화」란, 콜라겐 섬유를 따라서, 아파타이트 구조를 갖는 수산화 인산 칼슘(히드록시아파타이트)이 생체골 특유의 배향을 하고 있는 것, 즉 히드록시아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따르도록 배향하고 있는 것을 의미한다.

(1) 원료

아파타이트/콜라겐 복합체는 콜라겐, 인산염, 및 칼슘염을 원료로서 제조한다. 콜라겐은 특별히 한정되지 않고, 동물 등으로부터 추출한 것을 사용할 수 있다. 또한 유래하는 동물의 종, 조직 부위, 연령 등은 특별히 한정되지 않는다. 일반적으로는 포유 동물(예를 들면 소, 돼지, 말, 토끼, 쥐 등)이나 조류(예를 들면 닭 등)의 피부, 골, 연골, 건(腱), 장기 등으로부터 얻어지는 콜라겐을 사용할 수 있다. 또 어류(예를 들면, 대구, 넙치, 가자미, 연어, 송어, 다랑어, 고등어, 도미, 정어리, 상어 등)의 가죽, 골, 연골, 지느러미, 비늘, 장기 등으로부터 얻어지는 콜라겐 유사 단백을 사용해도 좋다. 또한 콜라겐의 추출방법은 특별히 한정되지 않고, 일반적인 추출방법을 사용할 수 있다. 또 동물조직으로부터의 추출이 아니라, 유전 재조합 기술에 의해 얻어진 콜라겐을 사용해도 좋다.

인산 또는 그 염(이하 단지 「인산(염)」이라고 함)으로서는, 인산, 인산수소2나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2칼륨, 인산2수소칼륨 등을 들 수 있다. 또 칼슘염으로서는, 예를 들면 탄산칼슘, 아세트산칼슘, 수산화칼슘 등을 들 수 있다. 인산염 및 칼슘염은 각각 균일한 수용액 또는 현탁액의 상태에서 첨가하는 것이 바람직하다.

사용하는 아파타이트 원료(인산(염) 및 칼슘염)와 콜라겐과의 질량비에 따라, 생성하는 아파타이트/콜라겐 복합체의 섬유길이를 제어할 수 있다. 이 때문에 사용하는 아파타이트 원료와 콜라겐과의 질량비는 목적으로 하는 아파타이트/콜라겐 복합체의 조성비에 따라 적당하게 결정한다. 본 발명의 제조방법에 사용하는 아파타이트/콜라겐 복합체중의 아파타이트/콜라겐의 비율은 9/1∼6/4로 하는 것이 바람직하고, 예를 들면 8/2로 한다.

(2) 용액의 조제

우선 인산(염) 수용액 및 칼슘염 수용액 또는 현탁액을 조제한다. 인산(염) 수용액 및 칼슘염 수용액 또는 현탁액의 농도는, 인산(염)과 칼슘염이 원하는 배합비에 있으면 특별히 한정되지 않지만, 후술하는 적하 조작의 형편상, 인산(염) 수용액의 농도를 15∼240mM, 예를 들면 120mM 정도로 하고, 칼슘염 수용액 또는 현탁액의 농도를 50∼800mM, 예를 들면 400mM 정도로 하면 된다. 콜라겐은 일반적으로는 인산수용액의 상태에서, 전술의 인산(염) 수용액에 가한다. 콜라겐의 인산 수용액으로서는, 콜라겐의 농도가 0.1∼1질량%, 예를 들면 약 0.85질량%, 인산의 농도가 1∼40질량%, 예를 들면 20mM 정도의 것을 사용한다.

(3) 아파타이트/콜라겐 복합체의 제조

첨가할 칼슘염 수용액 또는 현탁액의 양과 거의 동량의 물을 미리 반응용기에 넣고, 40℃ 정도로 가열해 둔다. 거기에, 콜라겐을 함유하는 인산(염) 수용액과, 칼슘염 수용액 또는 현탁액을 동시에 적하한다. 적하 조건을 제어함으로써, 합성하는 아파타이트/콜라겐 복합체의 섬유길이를 제어할 수 있다. 적하속도는 1∼60ml/분, 예를 들면 30ml/분 정도로 하는 것이 바람직하다. 또 교반속도는 1∼400rpm, 예를 들면 200rpm 정도로 하는 것이 바람직하다.

반응용액의 pH는 8.9∼9.1에 유지하는 것이 바람직하다. 칼슘 이온 및/또는 인산 이온의 농도가 상기 범위를 초과하면, 복합체의 자기조직화가 방해된다. 이상의 적하 조건에 의해, 아파타이트/콜라겐 복합체의 섬유길이는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 원료로서 적합한 1mm 이하가 된다. 또 아파타이트/콜라겐 복합체는 자기조직화 한 것이 된다.

적하 종료후, 슬러리상으로 된 물과 아파타이트/콜라겐 복합체와의 혼합물을 동결 건조한다. 동결건조는 -10℃ 이하로 동결한 상태에서 진공처리하여, 급속하게 건조시킴으로써 행한다.

[2] 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 제조

(1) 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하는 분산물의 조제

아파타이트/콜라겐 복합체에 물, 인산 수용액 등의 액체를 가하여 교반하고, 페이스트상의 분산물을 조제한다. 액체의 첨가량은 아파타이트/콜라겐 복합체 100체적%에 대해 80∼99체적%로 하는 것이 바람직하고, 90∼97체적%로 하는 것이 보다 바람직하다. 제조하는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 기공율(P)은 분산물중의 아파타이트/콜라겐 복합체와 액체와의 체적비에 의존하고, 하기 식 (1):

P=A/(A+B) …(1),

(단, A는 분산물중의 아파타이트/콜라겐 복합체의 체적, B는 분산물중의 액체의 체적을 나타낸다.)에 의해 표시된다. 이 때문에 가하는 액체의 양을 제어함으로써 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 기공율(P)을 제어할 수 있다. 액체를 가한수에 분산물을 교반함으로써, 섬유상의 아파타이트/콜라겐 복합체가 절단되어 섬유의 길이의 분포폭이 커지기 때문에, 제조하는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 강도가 향상된다.

복합체의 분산물에 바인더가 되는 콜라겐을 가하고, 더욱 교반한다. 콜라겐의 첨가량은, 아파타이트/콜라겐 복합체 100질량%에 대해 1∼10질량%로 하는 것이 바람직하고, 3∼6질량%로 하는 것이 보다 바람직하다. 복합체의 경우와 동일하게, 콜라겐은 인산 수용액의 상태에서 가하는 것이 바람직하다. 콜라겐의 인산 수용액의 농도 등은 특별하게 한정되지 않지만, 실용적으로는 콜라겐의 농도는 약 0.85질량%, 인산의 농도는 20mM 정도이다.

(2) 분산물의 겔화

콜라겐의 인산(염) 수용액의 첨가에 의해, 분산물은 산성이 되므로, pH가 7정도가 될 때까지 수산화 나트륨 용액 등의 알칼리 용액을 가한다. 분산물의 pH는 6.8∼7.6으로 하는 것이 바람직하고, 7.0∼7.4로 하는 것이 보다 바람직하다. 분산물의 pH를 6.8∼7.6으로 함으로써, 바인더로서 가한 콜라겐이, 후술하는 겔화처리시에 젤라틴으로 변성하는 것을 방지할 수 있다.

분산물에 인산 버퍼 생리식염수(PBS)의 10배 정도의 농축액을 가하여 교반하고, 이온강도를 0.2∼0.8로 조정한다. 보다 바람직한 이온강도는 PBS와 동일한 정도의 이온강도(0.8 정도)이다. 분산물의 이온강도를 크게 함으로써 바인더로서 가한 콜라겐의 섬유화를 촉진할 수 있다.

분산물을 성형 금형에 넣은 후, 35∼43℃의 온도로 유지함으로써 분산물을 겔화시킨다. 유지온도는 35∼40℃로 하는 것이 보다 바람직하다. 분산물을 충분하게 겔화시키기 위해서, 유지하는 시간은 0.5∼3.5시간으로 하는 것이 바람직하고, 1∼3시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 분산물의 온도를 35∼43℃로 유지함으로써, 바인더로서 가한 콜라겐이 섬유화되어, 분산물이 겔 형상이 된다. 분산물이 겔화함으로써, 아파타이트/콜라겐 복합체가 분산물중에서 침강하는 것을 막을 수 있기 때문에, 균일한 다공질체를 제조하는 것이 가능하게 된다. 겔화 처리를 시행한 분산물은 젤리 형상으로 된다.

(3) 동결건조

겔화처리후의 분산물을 동결한다. 동결 온도는 -80∼-10℃로 하는 것이 바람직하고, -80∼-20℃로 하는 것이 보다 바람직하다. 동결속도에 의해, 다공질체의 기공 직경 및 기공 형상을 제어할 수 있다. 예를 들면 동결속도가 크면, 생성되는 다공질체의 기공직경은 작아지는 경향이 있다.

이어서 분산물을 동결 건조하여 다공질체로 한다. 동결건조는 복합체의 경우와 같이, -10℃ 이하로 동결한 상태에서 진공처리 하고, 급속하게 건조시킴으로써 행한다. 동결건조는 분산물이 충분하게 건조할 때까지 행하면 좋고 시간은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 24∼72시간 정도이다.

(4) 콜라겐의 가교

콜라겐의 가교는 γ선, 자외선, 전자선, 열 탈수 등을 사용한 물리적 가교, 가교제나 축합제를 사용한 화학적 가교 등 어떠한 방법을 사용해도 좋다. 화학적 가교의 경우, 가교제의 용액에 동결건조한 다공질체를 담금으로써, 다공질체중의 콜라겐을 가교한다.

가교제로서는, 예를 들면 글루타르 알데히드, 포름알데히드 등의 알데히드계 가교제, 헥사메틸렌디이소시아네이트 등의 이소시아네이트계 가교제, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 카르보디이미드계 가교제, 에틸렌글리콜 디에틸에테르 등의 에폭시계 가교제, 트란스글루타미나제 등을 들 수 있다. 이들 가교제중, 가교도의 제어의 용이함이나, 얻어지는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 생체적합성의 관점으로부터, 글루타르 알데히드가 특히 바람직하다.

가교제로서 글루타르 알데히드를 사용하는 경우, 글루타르 알데히드 용액의 농도는 0.005∼0.015질량%로 하는 것이 바람직하고, 0.005∼0.01질량%로 하는 것이 보다 바람직하다. 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 탈수할 필요가 있지만, 여기에서 글루타르 알데히드 용액의 용매로서 에탄올 등의 알콜을 사용하면, 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 탈수를 콜라겐의 가교와 동시에 행할 수 있다. 탈수를 가교와 동시에 행함으로써, 아파타이트/콜라겐 복합체가 수축된 상태에서 가교반응이 일어나, 생성되는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 탄성을 향상시킬 수 있다.

가교처리후, 미반응의 글루타르알데히드를 제거하기 위해 2질량% 정도의 글리신 수용액에 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 침지하고, 이어서 수세한다. 또한 에탄올에 침지함으로써 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 탈수한 후, 실온에서 건조시킨다.

[3] 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 물성 및 용도

본 발명의 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는, 자기조직화된 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하고 있어, 종래의 아파타이트 아파타이트/콜라겐 가교 다공체보다 흡수성 및 탄성이 높다. 또 함수상태에서 탄력성을 나타내어, 우수한 생체친화성 및 골전도 능력을 갖는다.

상술한 바와 같은 물성은 생체재료로서 바람직하다. 이 때문에 본 발명의 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 γ선, 전자선, 건조가열 등에 의해 멸균 처리하면, 생체골치환형 골재건재 등으로서 사용할 수 있다. 구체적으로는 인공골, 인공관절, 건과 골의 접합재, 치과용 임플란트재 등으로서 적합하다.

본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그것들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(A) 아파타이트/콜라겐 복합체의 합성

120mM의 인산수용액 168ml에, 콜라겐의 인산수용액(콜라겐 농도: 0.85질량%, 인산농도: 20mM)을 235g 가하여 교반하고, 희석 콜라겐 인산수용액을 조제했다. 다른 한편, 400mM의 수산화칼슘 현탁액을 200ml 조제했다. 반응용기에 200ml의 순수를 넣고 40℃로 가열했다. 이 반응용기에 희석 콜라겐 인산수용액과 수산화칼슘 현탁액을 각각 약 30ml/분의 속도로 동시에 적하하고, 얻어진 반응용액을 200rpm으로 교반하여, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 포함하는 슬러리를 제작했다. 적하중의 반응용액의 pH는 8.9∼9.1로 유지했다. 생성한 아파타이트/콜라겐 복합체의 섬유길이는 대략 1mm 이하였다. 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하는 슬러리는 동결건조 했다. 아파타이트/콜라겐 복합체중의 아파타이트/콜라겐의 배합비는 질량기준으로 8/2였다.

(B) 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 제작

동결건조한 아파타이트/콜라겐 복합체 1g에 순수 3.6ml를 가하여 교반하고, 페이스트 형상의 분산물로 했다. 이 페이스트 형상 분산물에 콜라겐의 인산 수용액 4g을 가하고 교반한 후, 1N의 NaOH 수용액을 pH가 거의 7이 될 때까지 가했다. 아파타이트/콜라겐 복합체와 콜라겐의 배합비는 질량기준으로 97/3이었다. 이어서 분산물의 이온강도가 0.8이 될 때까지, 10배 농축의 PBS를 가했다. 액체(순수+희석 콜라겐 인산 수용액+NaOH수용액+PBS)의 첨가량은 아파타이트/콜라겐 복합체의 95체적% 였다.

얻어진 분산물을 성형 금형에 넣고, 37℃에서 2시간 유지하여 겔화 시킴으로써, 젤리 형상의 성형체를 얻었다. 이 성형체를 -20℃에서 동결하고, 이어서 동결건조기를 사용하여 건조시켰다. 에탄올(농도 99.5%)을 용매로 하는 0.01질량%의 글루타르 알데히드 용액에 건조한 성형체를 담그고, 25℃에서 1시간 가교처리 함으로써, 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 얻었다. 이 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 수세한 후, 2질량%의 글리신 수용액에 담가 미반응의 글루타르 알데히드를 제거하고, 재차 수세했다. 에탄올(농도 99.5%)에 담가 더 탈수한 후, 실온에서 건조했다.

얻어진 아파타이트/콜라겐 가교 다공체로부터 각주 형상(5mm×5mm×10mm)의 시험편을 잘라내고, 인장속도를 0.1mm/초로 하여 파단강도를 측정했다. 그 결과, 아파타이트/콜라겐 가교 다공체의 파단강도는 약 0.8N 이었다.

실시예 2

겔화처리 온도를 40℃로 한 이외는 실시예 1과 동일하게 하여 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 제조하고, 파단강도를 측정했다. 파단강도는 약 0.8N이었다.

비교예 1

겔화처리를 행하지 않은 이외는 실시예 1과 동일한 방법으로 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 제조하고, 파단강도를 측정했다. 파단강도는 약 0.4N이었다.

이상에서 상세하게 기술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해, 자기조직화한 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함함으로써 우수한 생체친화성 및 골전도 능력을 갖고, 파단강도 등의 기계적 강도가 큰 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 제조할 수 있다. 이러한 특성을 갖는 아파타이트/콜라겐 가교 다공체는 인공골, 인공관절 등의 생체재료로서 매우 적합하다.

Claims

아파타이트/콜라겐 복합체와 콜라겐을 포함하는 분산물을 동결건조 함으로써 다공질체로 한 후에, 상기 다공질체중의 콜라겐을 가교함으로써 아파타이트/콜라겐 가교 다공체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 분산물을 겔화한 후에 동결건조 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 아파타이트/콜라겐 복합체는 콜라겐을 함유하는 인산 또는 그 염의 수용액과, 칼슘염의 수용액 또는 현탁액을 동시에 적하함으로써 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 분산물중의 상기 아파타이트/콜라겐 복합체와 상기 콜라겐의 배합비가 질량기준으로 97/3∼93/7인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 아파타이트/콜라겐 복합체중의 아파타이트/콜라겐의 배합비가 질량기준으로 9/1∼6/4인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산물을 겔화 하기 위해서, 상기 분산물을 35∼43℃의 온도에 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산물의 pH를 6.8∼7.6호 한 후에 상기 분산물을 겔화 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산물의 이온강도를 0.2∼0.8로 한 후에 상기 분산물을 겔화하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 아파타이트/콜라겐 복합체가 길이 1mm 이하의 섬유 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 아파타이트/콜라겐 복합체중의 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따르도록 배향되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 아파타이트/콜라겐 가교 다공체내의 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따르도록 배향되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 아파타이트/콜라겐 복합체중의 아파타이트가 히드록시아파타이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 아파타이트/콜라겐 가교 다공체.