KR20050056222A - Sustained release porous microparticles for inhalation - Google Patents

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하워드 번스타인
Iii 도날드 이. 치커링
에릭 케이. 후앙
스리다 나라시만
샤이나 리즈
줄리 에이. 스트라우브
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아쿠스피어 인코포레이티드
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Abstract

Pharmaceutical formulations and methods are provided for the sustained delivery of a pharmaceutical agent to the lungs of a patient by inhalation. The formulation includes porous microparticles which comprise a pharmaceutical agent and a matrix material, wherein upon inhalation of the formulation a therapeutically or prophylactically effective amount of the pharmaceutical agent is released from the microparticles in the lungs for at least 2 hours. Preferably, a majority of the pharmaceutical agent is released from the microparticles by 24 hours following inhalation, for example where a majority of the pharmaceutical agent is released no earlier than about 2 hours and no later than about 24 hours following inhalation. Methods for delivering a pharmaceutical agent, such as a corticosteroid, to the lungs of a patient are also provided. For example, the method includes having the patient inhale a dry powder blend comprising the present microparticles and a pharmaceutically acceptable bulking agent.

Description

흡입용 지속 방출형 다공성 미세입자{SUSTAINED RELEASE POROUS MICROPARTICLES FOR INHALATION } Inhalation continued for release porous microparticles {SUSTAINED RELEASE POROUS MICROPARTICLES FOR INHALATION}

본 발명은 대체로 흡입에 의해 폐로 전달되는 약학 제형의 분야에 관한 것이며, 보다 특별하게는 폐로 약제를 지속 방출시키는 미세입자 제형에 관한 것이다. The present invention generally relates to the field of pharmaceutical formulations that are delivered to the lungs by inhalation, more particularly, to a fine particle formulation to release medicament into the lungs continued.

폐로의 약제의 전달 및 폐를 통한 신체로의 약제의 전달은 커다란 의학적 기회를 나타낸다. The delivery of drugs into the body through the lungs and delivery of the drug into the lungs represents a significant clinical opportunity. 호흡기 질환을 치료하기 위한 폐로의 약제의 전달은 광범위하며 증대하고 있는 의학적 요구를 나타낸다. Delivery of drugs into the lungs for the treatment of a respiratory disease shows a medical need in extensive and increasing. 현재의 폐 전달 시스템은 빈번한 복용을 필요로 하고 전달 과정에서 약제를 상당량 손실하기 때문에 이상적이지 않으며, 흔히 전달되는 용량이 부정확하다, 예컨대, 흡입에 의해 전달되는 대부분의 약제는 일마다 여러 번 흡입해야 하므로 환자의 복약순응도를 저하시키는 즉방형(卽放形) 제형이다. The current waste delivery system is not ideal because the need frequent doses and to substantial loss of drug in the delivery process, it is this capacity that is often passed incorrectly, for example, most of the drugs delivered by inhalation several times, should intake per day that is, because a square (卽 放 形) formulation for lowering the medication compliance of patients. 게다가 즉방형 제형의 빈번한 흡입 복용은 약제 농도를 최고치(peak)와 최저치(trough)로 이끌고, 해로운 독성과 불충분한 효험을 발생시킨다. Moreover, i.e. frequent inhalation thereby taking the square formulations caused the efficacy the drug concentration leading to the highest level (peak) and minimum (trough), and insufficient harmful toxic.

효과적이며 효율적인 폐 약제 전달은 상당한 기술적 도전을 제공한다. Effective and efficient pulmonary drug delivery provides a significant technical challenge. 흡입을 통해 약제를 전달하기 위해서는, 화합물은 정밀하게 제형화되어야 하는데, 이는 화합물이 폐의 적절한 부위에 침착되도록 하고 적절한 시간에 걸쳐 정확한 양의 약제가 전달되도록 하기 위함이다. In order to deliver medicament via inhalation, the compound has to be precisely screen formulation, which is to ensure that the compound is the correct amount of drug delivered over and at the right time so that the deposition in the appropriate region of the lung. 이를 위해서는 기하학적인 입자 크기와 밀도 및 선택된 전달장치(delivery device)와의 적합성(compatibility) 등 핵심요소의 조절이 필요하다. The geometric particle size and density and the selected transmission system control of the key factors such as (delivery device) with the fitness (compatibility) is necessary.

흡입용 지속 방출형 입자에 관한 종래의 연구는 다중양이온제(폴리cationic agent)를 치료제와 복합화시키는 등 복합제(complexing agent)의 용도에 초점을 맞추어왔다. A study on the conventional suction sustained release particles has focused on the use of a multi-cation the (poly cationic agent) and a therapeutic compound, such as solidifying composite agent (complexing agent). 예컨대, Vanbever 등의 미국 공개특허 공보 제2003/0068277 Al호를 참조하라. For example, see US-A-No. 2003/0068277 Al, such as Vanbever. 그러나 이러한 접근에서는 치료제가 다중양이온제와 복합체를 형성할 수 있을 것을 요구하고, 이로 인해 치료제는 음이온성 화합물로 제한된다. However, this approach requires that the therapeutic agent is able to form a multi-cation and the conjugate, resulting in a therapeutic agent is limited to anionic compounds. 또한 이러한 접근법은 다중양이온 복합제가 폐에 비독성일 것을 요구한다. In addition, this approach requires that the holy cation complex multi-agent non-toxic to the lungs. 이러한 접근법에서는 또한 복합체로부터 화합물의 방출 속도를 제어하는 능력이 제한되었는데, 이는 방출 속도가 본질적으로 화합물과 다중양이온의 결합 세기에 의해 결정되기 때문이다. In this approach it was also limited the ability to control the release rate of the compound from the complex, since the release rate is essentially determined by the bonding strength of the compound and a multi-cation.

또 다른 연구는 폐 심부로의 전달을 목표로 하는 제형을 고안하는데 초점을 맞추었는데, 이는 점액섬모청소(mucociliary clearance) 기전을 피하고 입자를 폐에서 더 긴 기간 동안 잔존하도록 하기 위한 것이었다. Another study focused eotneunde to devise formulations that target delivery to the deep lung, which was to remain for a longer period of time to avoid the mucociliary cleaning (mucociliary clearance) mechanism of the particles in the lungs. 예컨대, Hill 등의 미국 특허 제6,060, 069호를 참조하라. For example, see the U.S. Patent No. 6,060, 069, such as call Hill. 그러나, 이러한 접근법은 중심기도와 상기도로 치료약물(therapeutic target)과 함께 약제를 전달하기 위해서는 사용될 수 없다. However, this approach can not be used to deliver drugs with therapeutic drugs (therapeutic target) to the central airway and upper respiratory tract. 게다가, 이러한 접근법은 전달 속도를 조절하는 능력을 제한하는데, 이는 전달 속도가 주로 입자 직경에 의해 결정될 약제 입자들의 고유 용해 속도 및 약제 용해도에 따라 결정되기 때문이다. In addition, this approach limits the ability to adjust the delivery rate, which is because the transmission rate is largely determined by the specific dissolution rate, and drug solubility of the drug particles is determined by the particle diameter.

또 다른 연구는 기재(matrix) 전이온도를 카르복실레이트 부분, 인지질 및 다가(多價) 염 또는 이온성 성분의 선택적인 첨가를 통해 변경함으로써 폐로 전달되는 약제의 방출을 조절하는데 초점을 맞추었다. Other studies have focused on the regulation of release of a medicament which is closed transmission by changing over the optional addition of a base material (matrix) transition temperature carboxylate portion, phospholipids and polyhydric (多 價) salt or ionic components. 예컨대, Basu 등의 PCT 제WO01/13891호를 참조하라, 방출 속도를 늦추기 위해, 더 높은 기재 전이온도를 갖는 물질이 사용된다. For example, see the PCT No. WO01 / 13891, such as call Basu, a material having a higher transition temperature of the substrate to slow the release rate is used. 이러한 접근법에서는 가장 높은 기재 전이온도 물질이 충분히 느린 방출을 제공하는 약제로 제한된다. In this approach, the highest transition temperature of the substrate material are limited to an agent which provides a sufficiently slow release.

폐로의 국소 전달 또는 폐를 통한 계통적 전달을 위해서는, 지속 방출형 미세입자 제형을 제공하는 것이 바람직할 것이다. For systemic delivery via pulmonary or topical delivery into the lungs, it may be desirable to provide a sustained-release fine particle formulations. 또한 예컨대, 천식을 치료하는데 유용한 약제를 하루에 한번 복용하면 효험이 있을 정도로 덜 빈번한 복용을 가능하게 하는 약제의 미세입자 제형을 제공하는 것이 바람직할 것이다. In addition, it would be desirable to provide a fine particle formulation of medicaments that enable less frequent doses of a medicament useful in the treatment of asthma, for example, once a day dose enough to the efficacy.

발명의 요약 Summary of the Invention

흡입에 의해 환자의 폐에 약제를 지속적으로 전달하기 위한 제제 및 방법이 제공된다. The formulations and methods are provided for the continuous delivery of drug to the lungs of a patient by inhalation.

본 발명의 제1 특징은 약제와 기재 물질로 이루어진 기공성 미세입자를 포함하는 지속 방출형 제제를 제공한다는 점이며, 여기서, 폐 속으로의 제형을 흡입할 때, 치료적으로나 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 미세입자로부터 최소 2시간(예컨대, 최소 4, 6, 8, 16 또는 20시간) 동안 방출된다. A first aspect of the present invention is that it provides a sustained release formulation comprising porous microparticles consisting of a medicament and a base material, wherein, when aspirating the formulation to the lungs, treatment Whilst prophylactically effective amount of discharged for at least 2 hours (e.g., at least 4, 6, 8, 16, or 20 hours) from the microparticles in the lungs medicament. 양호한 실시 상태에 있어서, 대부분의 약제는 흡입 후 24시간 정도 미세입자로부터 방출된다. In the preferred embodiment, most of the drug is released from the microparticles to 24 hours after inhalation. 하나의 실시 상태에 있어서, 대부분의 약제는 흡입 후 약 2시간 보다 이르지 않고 약 24시간 보다 더 늦지 않게(예컨대, 약 6시간 보다 이르지 않고 약 18시간 보다 더 늦지 않게 또는 약 4시간 보다 이르지 않고 약 12시간 보다 더 늦지 않게 등) 방출된다. In one embodiment, most of the medicament is then inhaled does not reach than about 2 hours no more later than about 24 hours (e. G., Does not reach more than about 6 hours, not more later than about 18 hours, or not come than about 4 hours, about not more later than 12 hours) is released.

하나의 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 부피 평균 직경(volume average diameter)이 약 1 ㎛와 5 ㎛ 사이이다. In one embodiment, the porous microparticles is between the volume average diameter (volume average diameter) of about 1 ㎛ and 5 ㎛. 또 다른 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 부피 중앙값 직경(volume median diameter)이 약 1 ㎛와 5 ㎛ 사이이다. In another embodiment, the porous microparticles is between the volume median diameter (volume median diameter) of about 1 ㎛ and 5 ㎛. 하나의 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 평균 다공도가 부피로 15 내지 90% 사이이다. In one embodiment, the porous fine particles have an average porosity between 15 to 90% by volume.

많은 약제가 제제에 사용될 수 있다. Many drugs may be used in the formulation. 예컨대, 약제는 기관지확장제, 스테로이드, 항생제, 항천식제, 항종양제, 펩티드, 또는 단백질일 수 있다. For example, the medicament may be a bronchodilator, steroid, antibiotic, anti-asthma agents, anti-tumor agent, a peptide, or protein. 하나의 실시 상태에 있어서, 약제는 부데소나이드(budesonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 모메타손(mometasone), 플루소라이드(flunisolide), 및 트리암시놀론 아세토나이드(트리암시놀론 acetonide) 등의 겉질스테로이드(corticosteroid)로 이루어진다. In one embodiment, the drug is part desonide (budesonide), fluticasone propionate (fluticasone propionate), chopping claw meth by hand dipropionate (beclomethasone dipropionate), mometasone (mometasone), flu bovine fluoride It comprises a (flunisolide), and triamcinolone acetonide cortical steroid (corticosteroid), such as (triamcinolone acetonide). 하나의 실시 상태에 있어서, 지속 방출형 제형은 다른 약제를 추가적으로 포함한다. In one embodiment, The sustained release formulations contain other medicaments in addition.

많은 실시 상태에 있어서, 기재 물질은 생체적합성 합성 중합체, 지질, 염 소수성 소분자 또는 그들의 결합이다. In many embodiment, the substrate material is a biocompatible synthetic polymer, a lipid, a salt hydrophobic small molecule or a combination thereof.

대표적인 중합체로는 폴리락트산, 폴리(글리코산) 및 폴리(락트산-코-글리코산) 등의 폴리(히드록시산), 폴리(락티드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락티드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리아마이드, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 등의 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌글리콜) 등의 폴리일킬렌클리콜, 폴리(에틸렌옥사이드) 등의 폴리알킬렌옥사이드, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 공중합체, 유도체 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. Representative polymers include polylactic acid, poly (glycolic acid) and poly (lactic-co-glycolic acid) polyester, such as (hydroxy acid), poly (lactide), poly (glycolic fluoride), poly (lactide-co- glycolate fluoride), polyanhydrides, polio shoot ester, polyamide, polyethylene and polypropylene, such as polyalkylene, poly (ethylene glycol) such as poly ilkil renkeul recall, poly (ethylene oxide), such as a polyalkylene oxide, there may be mentioned (caprolactone-lactide-co), copolymers, derivatives and mixtures thereof, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, poly (butyric acid), poly (valeric acid), and poly. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 중합체는 폴리에틸렌글리콜과 공중합된 폴리(락티드-코-글리콜라이드)이다. In one embodiment, the polymer is polyethylene glycol and the copolyester is (lactide-glycolide-co).

하나의 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 추가적으로 인지질과 같은 계면활성제를 하나이상 포함한다. In one embodiment, and the porous fine particles comprise one or more of a surfactant such as additional phospholipids.

하나의 실시 상태에 있어서, 약학적으로 수용되는 하나이상의 충전제(bulking agents)가 다공성 미세입자와 혼합되어 건조 분말 혼합 제형을 형성한다. In one embodiment, the pharmaceutical one or more fillers (bulking agents) contained in a mixture with the porous fine particles to form a dry powder blend formulation. 상기 충전제는 예컨대, 10 내지 500 ㎛ 사이의 부피 평균 크기를 갖는 입자들로 이루어질 수 있다. The filler may be composed of particles having a volume average size between e.g., 10 to 500 ㎛. 충전제의 예로는 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 자일리톨 및 그들의 결합을 들 수 있다. Examples of the filler may be mentioned lactose, mannitol, sorbitol, trehalose, xylitol, and combinations thereof.

하나의 실시 상태에 있어서, 제형은 정량식 흡입 제형을 이루는 정량식 흡입기(metered dose inhaler) 내에 액체로 존재하는 약학적으로 수용가능한 하나이상의 현탁화제(懸濁化劑)를 포함한다. In one embodiment, the formulation comprises an amount constant-rate type inhaler presence of one or more pharmaceutically acceptable suspending agents capable of a liquid in the (metered dose inhaler) forming the suction formulation (懸 濁 化 劑).

하나의 실시 상태에 있어서, 지속 방출형 제형은 다공성 미세입자와 혼합되는 추가적인 미세입자를 추가적으로 포함할 수 있다. In one embodiment, sustained release formulations can additionally include an additional fine particles to be mixed with the porous fine particles. 예컨대, 상기 추가적인 미세입자는 하나이상의 다른 약제를 포함할 수 있다. For example, the additional microparticles may include one or more other drugs.

하나의 실시 상태에 있어서, 환자가 호흡하는 경우 폐로 전달되는 미세입자의 최소 50 중량%는 결합된 중심 및 상부 폐로 전달된다. In one embodiment, if the patient is breathing at least 50% by weight of the fine particles to be delivered into the lungs is transmitted the combined central and upper lung.

하나의 특별한 실시 상태에 있어서, 부피 평균 직경이 1 ㎛ 와 5 ㎛ 사이인 다공성 미세입자를 포함하는 건조 분말 지속 방출형 제제가 제공되는데, 상기 다공성 미세입자는 최소한의 약제, 기재 물질 및 계면활성제 그리고 다공성 미세입자와 혼합되는 약학적으로 허용되는 충전제로 구성되며, 상기 제형을 폐 속으로 흡입하는 경우 대부분의 약제는 흡입 후 약 2시간 보다 이르지 않고 약 24시간 보다 더 늦지 않게 방출된다. In one particular embodiment of a volume average diameter of 1 ㎛ and there is provided a dry powder, sustained release formulation comprising porous microparticles between 5 ㎛, the porous fine particle is at least of a medicament, a base material and a surfactant and composed of the porous microparticles with a pharmaceutically acceptable filler to be mixed is, in the case of inhalation of the formulation into the lungs in most of the drug is released more no later than about 24 hours do not reach more than about two hours after the intake. 하나의 실시 상태에 있어서, 환자는 건조 분말 흡입 장치를 사용하여 지속 방출형 제형을 경구로 흡입한다. In one embodiment, the patient using the dry powder inhaler device and inhaled sustained release formulations orally.

또 다른 구현예에서는, 환자의 폐로 약제를 전달하는 방법이 제공된다. In another embodiment, a method is provided for delivering a medicament to the lungs of the patient. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 약제와 기재 물질을 포함하는 다공성 미세입자로 이루어진 지속 방출형 제제를 환자가 흡입하게 하는 것을 포함하는데, 여기서, 폐 속으로 제형을 흡입하는 경우, 예방적으로 효과적인 양의 약제가 미세입자로부터 폐로 최소 2시간(예컨대, 최소 4, 8 또는 16시간) 동안 방출된다. In one embodiment, the method in case of inhaling the formulation, where the lungs to involve the patient inhaling a sustained release formulation comprising porous microparticles comprising a drug and base materials, preventative effective amount of a closed circuit for at least two hours from the drug microparticles are released during (e.g., at least 4, 8 or 16 hours). 양호한 실시 상태에 있어서, 대부분의 약제는 흡입 후 24시간 정도(예컨대, 약 10시간 보다 이르지 않고 약 24시간 보다 더 늦지 않게 또는 약 6시간 보다 이르지 않고 약 18시간 보다 더 늦지 않게 등) 미세입자로부터 방출된다. In a preferred embodiment, from the fine particles, most of the drug is inhaled after 24 hours (e. G., Does not reach more than about 10 hours more than about 24 hours later or does not reach more than about 6 hours, more no later than about 18 hours, etc.) It is released.

하나의 실시 상태에 있어서는, 환자가 천식과 같은 호흡기 질환이나 장애를 치료할 필요가 있다. In one embodiment, a patient need to be treated for respiratory diseases or disorders, such as asthma. 상기 방법의 많은 실시 상태에 있어서, 겉질 스테로이드 등의 약제가 최소 약 2시간까지 연장된 기간에 걸쳐 방출되며, 바람직하게는 약 24시간 (예컨대, 대부분의 약제는 약 4 내지 약 24시간 사이, 약 8 내지 2시간 사이, 약 10 내지 24시간 사이, 약 6 내지 18시간 사이 및 약 4 내지 14시간 사이) 정도에 방출을 완료한다. In many embodiment of the method, and a drug such as cortical steroid release over a period extending up to at least about 2 hours, preferably between about 24 hours (e. G., Most of the drug is about 4 to about 24 hours, about between 8 to 2 hours, between about 10 to 24 hours, between about 6 to 18 hours and between about 4 to 14 hours) to complete the discharge to the degree.

하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방법과 제형은 국소 또는 혈장 농도를 지속 방출기 동안 1/4(factor of four) 이상 변동시키지 않는 대체로 일정한 값으로 제공한다. In one embodiment, the methods and formulations provided by a constant value that does not substantially 1/4 (factor of four) than the emitter changes for the duration of local or plasma concentrations. 또 다른 실시 상태에 있어서, 흡입에 의해 환자의 폐로 전달하기 위한 지속 방출형 제제는 약제와 다공성 미세입자를 포함하는데, 여기서 약제와 기재물질을 포함하는 다공성 미세입자가 아닌 형태로 약제가 미세입자의 흡입에 의해 투여되었을 때 얻어지는 MAT jnh 와 비교하여 상기 제형을 폐 속으로 흡입하는 경우에는 MAT jnh 가 최소 25% 증가한다. In another embodiment, sustained release preparations for delivery into the lungs of a patient by inhalation includes the drug and the porous fine particles, wherein the fine drug to form a non-porous microparticles comprising a drug and base material particles when compared to the MAT jnh obtained when administered by inhalation to the inhalation formulation the lungs are to the MAT jnh increase at least 25%.

본 발명의 또 다른 특징은 약제의 흡입 및 지속 방출을 위한 건조 분말 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. Another feature of the present invention to provide a method for producing a dry powder formulation for inhalation and sustained release of a medicament. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 기재 물질을 휘발성 용매에 녹여 용액을 형성시키고, 약제를 상기 용액에 첨가하여 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액을 형성시키고, 상기 휘발성 용매를 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액으로부터 제거하여 약제와 기재물질로 이루어지는 다공성 미세입자를 얻는 것을 포함하는데, 여기서 상기 제형을 폐속으로 흡입하는 경우 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 최소 2시간 동안 상기 미세입자로부터 방출된다. In one embodiment, the method to form a solution by dissolving in a volatile the base material solvent, the drug the emulsion to the volatile solvent and is added to the solution to form an emulsion, suspension or second solution, suspension or removed from the second solution comprises by obtaining a porous fine particles composed of a drug and base materials, in which case the suction of the formulation to the lungs an effective amount of a medicament prophylactically are emitted from the fine particles for at least 2 hours in the lung. 상기 기재 물질은 생체적합성 합성 중합체로 이루어 지며, 상기 휘발성 용매는 유기용매로 이루어진다. The base material is made of a biocompatible synthetic polymer, wherein the volatile solvent is comprised of organic solvent. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 인지질 등의 하나이상의 계면활성제를 상기 용매와 결합시키는 것을 포함한다. In another embodiment, the method includes coupling one or more surfactants, such as phospholipids and the solvent.

또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 기재 물질 및 필요에 따라 계면활성제를 휘발성 용매에 녹여 용매를 형성시키고, 상기 기재 물질 용액가 약제를 결합시키고, 상기 기재 용액에 약제와 최소 하나이상의 기공형성제를 결합시켜서 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액을 형성시키고, 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액으로부터 휘발성 용매와 기공형성제를 제거하여 약제와 기재 물질로 이루어지는 다공성 미세입자를 얻는 것을 포함하는데, 여기서 상기 제형을 폐속으로 흡입하는 경우 치료적으로나 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 최소 2시간 동안 상기 미세입자로부터 방출된다. In another embodiment, the method further comprising a base material and, as needed to form a solvent dissolving a surface active agent in a volatile solvent, combining the base material yongaekga drugs and, in the base solution a medicament and at least one or more porogen comprises the combination by emulsion, suspension or forming the second solution, and removing the emulsion, suspension or the volatile solvent and pore forming agent from the second solution to obtain a porous fine particles composed of a drug and base materials, in which the formulation Whilst the treatment prophylactically effective amount of the medicament when inhaled into the lungs which are released from the microparticles in the lungs for at least 2 hours. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 기공형성제(예컨대, 휘발성 염)은 기재 용액에서 약제와 결합될 때 수용액의 형태이다. In one embodiment, the pore formers (e. G., A volatile salt) is in the form of an aqueous solution when combined with the drug in the base solution.

하나의 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액으로부터 상기 휘발성 용매와 기공형성제를 제거하는 공정은 분무 건조, 증발, 유동층(fluid bed) 건조, 동결건조, 진공건조 또는 그들의 결합으로부터 선택되는 방법을 사용하여 수행된다. In one embodiment, the emulsion, suspension or the step of removing the volatile solvent and pore forming agent from the second solution is selected from spray drying, evaporation, fluid bed (fluid bed) drying, freeze drying, vacuum drying or a combination thereof method is carried out by using that. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 다공성 미세입자를 약학적으로 허용되는 충전제와 혼합하는 것을 포함한다. In another embodiment, the method comprises blending with a filler that allows the porous microparticles with a pharmaceutically.

도 1은 미세입자의 다공도 퍼센트에 대한 부데소나이드의 5.5시간 후 시험관 내에( in vitro ) 방출 퍼센트의 그래프도이다. Figure 1 is a graph of the (in vitro) release percent within 5.5 hours after the test tubes in the sub-desonide of the percent porosity of the microparticles.

도 2은 미세입자의 다공도 퍼센트에 대한 플루티카손 프로피오네이트의 5.5시간 후 시험관 내에 방출 퍼센트의 그래프도이다. Figure 2 is fluticasone propionate graph of the percent release after 5.5 hours in a test tube for the percent porosity of the microparticles.

도 3은 미세입자의 다공도 퍼센트에 대한 플루티카손 프로피오네이트의 24시간 후 시험관 내에 방출 퍼센트의 그래프도이다. 3 is fluticasone propionate graph of the percent release after 24 hours in a test tube for the percent porosity of the microparticles.

도 4는 본 발명의 다공성 미세입자를 포함하는 지속 방출형 제형의 하나의 구체예에 대해 시판되는 즉방형 제형(Pulmicort)을 비교하여, 복용 후 시간에 따른 부데노 사이드(실제 흡입량에 맞춤)의 혈장 프로필을 나타낸 그래프도이다. Figure 4 is the means that square formulation (Pulmicort) compared, part of the time after taking deno side (to adjust the actual intake amount), the commercially available for one embodiment of a sustained release formulation comprising porous microparticles of the invention a graph showing the plasma profile.

폐로 국소적으로 전달되는 약제 또는 폐를 통해 전신으로 전달되는 약제에 대한 지속 방출형 전달 시스템이 개발되어 왔다. It has the sustained release delivery system for the drug to be delivered to the whole body through the medicament into the lungs or lungs to be topically delivered to the development. 전달 시스템은 다공성 미세입자를 포함하는 제형인데, 여기서 폐 속으로 흡입 후 미세입자로부터의 약제의 방출 속도를 제어하도록 다공도, 입자의 기하학적 직경 및 조성을 선택하여 사용한다. Delivery systems are inde formulation comprising porous microparticles, where porosity to control the release rate of the drug from the microparticles into the lungs after inhalation, A is used to select the geometric diameter and composition of the particles. 특히, 미세입자의 조성(예컨대, 기재 물질, 계면활성제)을 지연 방출을 제공하도록(그리고 즉방형 제형과 관련된 초기방출 효과(burst effect)를 피하도록) 선택할 수 있으며, 미세입자가 폐청소 기전에 의해 제거되기 전에 대부분의 약제를 방출하도록 미세입자의 다공도를 선택할 수 있다는 사실이 발견되었다. In particular, the composition (e.g., a base material, a surfactant) to to provide a delayed release can be selected (in other words the initial dissipation effect (so as to avoid the burst effect) associated with the square-formulation), the microparticles lung clearance mechanisms of the fine particles before being removed by the fact that most of the to choose the porosity of the microparticles to release the drug were found. 약제의 방출을 더디게 하도록 미세입자의 조성을 선택할 수 있지만, 그러한 조성의 선택만으로는 미세입자가 폐청소 기전에 의해 제거되기 전에 충분한 양의 약제가 방출된다는 것을 보장할 수는 없다. You can select the composition of the microparticles to slow down the release of a drug, it is impossible to ensure that a sufficient amount of drug is released prior to only select the composition such fine particles are removed by the pulmonary clearance mechanisms. 정해진 조성의 미세입자에 대해, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 약제가 2시간 후에도 계속 방출되도록, 좋기로는 대부분의 약제(예컨대, 약제 중량의 50%이상, 75% 이상, 90%이상)가 흡입 후 24시간 정도까지 미세입자로부터 방출되도록 그 다공도를 선택할 수 있다. For a given micro particles of the composition, a therapeutically or prophylactically effective amount of such medicament is still released after 2 hours, preferably with the most drug (e.g., at least 50% of the weight of the drug, at least 75%, at least 90% ) may be selected so that porosity after inhalation to about 24 hours released from the microparticles.

유익하게도, 다공성 미세입자는 약제 분자를 다른 분자와 복합시킬 필요 없이 약제의 지속적인 국소 전달 및/또는 지속적인 혈장 농도를 제공할 수 있다. Advantageously, the porous microparticles can provide sustained local delivery and / or sustained plasma concentration of the drug without the need for the drug molecules and other complex molecules. 게다가, 지속 전달형 제형은 이롭게도 추가적인 독성 또는 감소된 효험을 야기시킬 수 있는 즉방형 약제와 관련된 약제 최고치와 최저치(peaks 및 troughs)를 알맞게 할 수 있다. In addition, the sustained delivery formulations may suitably the medicament advantageously highs and lows (peaks and troughs) associated with a drug that is a square that can cause additional toxicity or reduced efficacy.

유익하게도, 지속 방출형 제형은 흡입된 미세입자의 대부분을 요구되는 치료적 또는 예방적 용도를 위해 폐의 적절한 지역에 전달할 수 있다. Advantageously, sustained release formulations can be passed to the appropriate area of ​​the lungs for therapeutic or prophylactic purposes are required most of the inhaled fine particle. 즉, 좋기로는, 환자가 흡입할 때 폐로 전달되는 미세입자의 최소 50중량%가 치료적 또는 예방적 용도를 위해 폐의 적절한 지역(예컨대, 결합된 중심 및 상부 폐)에 전달된다. That is, as is good is transmitted to the delivery into the lungs of at least 50% by weight of the therapeutic or prophylactic appropriate region of the lung for the purpose (for example, the combined central and upper lung) of the fine particles to the patient by inhalation.

유리하게도, 그 방법과 제형은 국소 또는 혈장 농도를 거의 일정한 값으로 제공할 수 있다. Advantageously, the method and formulation can provide local or plasma concentrations at a nearly constant value. 예컨대, 상기 값들은 지속 방출기 동안 1/4 이상 변동하지 않을 수 있다. For example, the values ​​can not be more than 1/4 variation during persistent emitter.

본 발명에서 “이루어진다,”“이루어지는,”“포함한다,” 및 “포함하는”이라는 용어들은 그 반대용어가 명확히 지적되어 있지 않다면, 개방된 비제한성 용어들이다. In the present invention "it is made," "comprising," "includes," and the term "comprising" are those, an open non-limiting term unless the opposite is clearly noted terms.

지속 방출형 제형 Sustained release dosage form

폐 투여용 지속 방출형 제제는 약제 및 기재 물질로 이루어진 다공성 미세입자를 포함한다. Sustained release formulations for pulmonary administration include a fine porous particle consisting of a medicament and a base material. 그 미세입자의 조성, 기하학적 직경 및 다공도는 제형을 폐속으로 흡입할 때, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 미세입자로부터 최소 약 2시간에 달하는 기간동안 지속적으로 방출되고, 좋기로는 약 24시간 정도에 방출을 완료하는 것을 제공한다. The composition of the microparticles, geometric diameter, and porosity when aspirating the formulation to the lungs, a therapeutically or prophylactically effective amount of the drug is continuously released over the period of up to about 2 hours at least from the fine particles in the lung, preferably roneun provides for complete release in approximately 24 hours.

지속 방출의 측정법으로, 흡입후 평균 흡수 시간(mean absorption time following inhalation: MAT inh )이 사용될 수 있다. A measuring method of sustained release, the mean absorption time after inhalation (mean absorption time following inhalation: MAT inh) can be used. MAT inh 는 흡입 후 약물 분자가 폐로부터 혈류속으로 흡수되는데 걸리는 평균 시간이며, 흡입 후 약제 혈장 프로필로부터 다음과 같이 계산될 수 있다. MAT inh is the average time it takes after inhalation drug molecules are absorbed into the bloodstream from the lungs after inhalation can be calculated as follows from the drug plasma profile.

MAT inh =(AUMC inh∞ /AUC inh∞ )-MRT iv (방정식 1) MAT inh = (AUMC inh∞ / AUC inh∞) -MRT iv ( equation 1)

여기서, AUMC inh∞ 는 흡입 후 시간 0에서부터 무한대까지의 제1모멘트(monent) 곡선(시간과 혈장 농도의 산물) 밑의 영역이고, AUC inh∞ 는 흡입 후 시간 0에서부터 무한대까지의 혈장 농도 곡선 밑의 영역이며, MRT iv 는 정맥 투여 후 중요 약제에 대한 평균 체류 시간이다. Here, AUMC inh∞ a first moment (monent) curve (product of time and plasma concentration) from time to infinity after inhalation 0 and the area under the, AUC inh∞ is below the plasma concentration curve to infinity from 0 hour after inhalation the area of, iv MRT is the average residence time for significant drug after intravenous administration.

상기 MRT iv 는 다음과 같이 결정될 수 있다. The MRT iv may be determined as follows.

MRT iv = (AUMC iv∞ /AUC iv∞ ) (방정식 2) Iv MRT = (AUMC iv∞ / AUC iv∞) (Equation 2)

여기서, AUMC iv∞ 는 정맥 투여 후 시간 0에서부터 무한대까지의 제1모멘트 곡선(시간과 혈장 농도의 산물) 밑의 영역이고, AUC inh∞ 는 정맥 투여 후 시간 0에서부터 무한대까지의 혈장 농도 곡선 밑의 영역이다. Here, AUMC iv∞ is below the distance from time zero after intravenous administration and the first moment curve (product of time and plasma concentration), area under the up to infinity, AUC inh∞ the plasma concentration curve from time zero to infinity after intravenous administration an area.

예컨대, 다공성 미세입자는 미세입자형으로 전달되지 않았을 때의 흡입 후 약제 평균 흡수 시간 보다 더 큰 약제 평균 흡수 시간을 제공할 수 있다. For example, porous fine particles may be inhaled after the time has not been passed to the fine particulate to provide greater drug mean absorption time than the mean absorption time medicaments. 원하는 MAT inh 는 투여되는 약물 분자에 따라 결정될 것이며, 미세입자로서 전달되지 않았을 때의 약물 분자와 비교하여 본 발명의 미세입자 제형을 사용하여 얻어지는 MAT inh 에서의 증가를 Desired MAT inh will be based on the drug molecule to be administered using the drug molecule fine particle formulations of the present invention as compared to when no transmission as fine particles resulting in an increase in the MAT inh 고려하는 것이 도움이 된다. It is helpful to consider. 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성과 방법의 미세입자로 투여되는 약물은 본 발명의 미세입자로 투여되지 않은 약물에 비교할 때 MAT inh 를 최소 25 내지 50% 증가시킬 것이다. In a preferred embodiment, the drug is administered in microparticles of the compositions and methods of the present invention to the MAT inh increased at least 25 to 50% as compared to the drugs that are not administered in microparticles of the present invention.

지속 방출형 제형은 미세입자 조성, 미세입자의 기하학적 크기 및 미세입자 다공도를 제어하여 얻는다. Sustained release dosage form is obtained by controlling the geometric size and porosity fine particle of the fine particle compositions, the fine particles. 다공도(ε)는 미세입자 총부피(V t )에 대해 미세입자에 함유된 공극 부피(V v )의 비율이다. The porosity (ε) is the ratio of the void volume (V v) contained in the microparticles relative to the total volume (V t) microparticles.

ε= V v /V t (방정식 3) ε = V v / V t (equation 3)

이러한 관계는 미세입자의 포락선(envelope) 밀도(ρ e )와 미세입자의 절대 밀도(ρ a )로 환산하여 나타낼 수 있다. This relationship can be expressed in terms of the envelope (envelope) density (ρ e) and absolute density (ρ a) of the fine particle of the fine particle.

ε= 1 ρ ea (방정식 4) ε = 1 ρ e / ρ a ( Equation 4)

절대 밀도는 미세입자에 존재하는 고체 물질의 밀도의 측정값이고, 미세입자의 질량(공극의 부피가 무시할 수 있을 정도라고 가정할 때, 고체물질의 질량과 같다고 가정한다)을 고체 물질의 부피(즉, 미세입자에 포함된 공극의 부피와 미세입자들 사이의 부피를 제외한다)로 나눈 값과 같다. The absolute density is a measurement of the density of the solid material present in the microparticles, by weight of the fine particles (assuming the extent that the volume of the air gap can be ignored, it is assumed equal to the mass of solid matter) the volume of the solid material ( that is, equal to the value divided by excluding the volume) between the volume and the microparticles of the pores contained in the fine particles. 절대 밀도는 헬륨침투법(helium pycnometry) 등의 기술을 사용하여 측정할 수 있다. Absolute density can be measured using techniques such as helium permeation method (helium pycnometry). 포락선 밀도는 미세입자의 질량을 미세입자에 의해 차지되는 부피(즉, 고체 물질의 부피와 미세입자에 함유된 공극의 부피의 합과 같고 미세입자들 사이의 부피는 제외한다)로 나눈 값과 같다. Envelope density is equal to the value divided by the volume (i.e., equal to the sum of the volume of the pores contained in the volume of the fine particles of the solid material volume between the microparticles are excluded) to be occupied by the mass of the fine particles in the fine particle . 포락선 밀도는 수은기공측정법 등의 기술을 사용하거나, GeoPyc TM 기기 (Micromeritics, Norcross, Georgia)를 사용하여 측정할 수 있다. Envelope density can be measured using techniques such as mercury porosity measurement method or using a GeoPyc TM instrument (Micromeritics, Norcross, Georgia).

그러나, 그러한 방법들은 입도를 폐의 용도로 바람직한 것 보다 더 큰 기하학적 입도로 제한한다. However, such methods are limited to geometric particle size to a larger size than that desired for the purpose of the waste. 포락선 밀도는 미세입자의 탭(tap) 밀도로부터 추정할 수 있다. Envelope density can be estimated from the tap of the fine particles (tap) density. 탭 밀도는 충진밀도의 측정값이며, 미세입자의 질량을 미세입자에 고체물질의 부피, 미세입자 내의 공극의 부피 및 그 물질의 충진된 미세입자 사이의 부피의 합으로 나눈 값과 같다. The tap density is a measurement of the packing density, equal to the value divided by the sum of the volume between the volume and the filled microparticles of the material in the pores in the fine particle volume, the fine particles of the solid material in the mass of fine particles. 탭 밀도(ρ t )는 영국 약전(British Pharmacopoeia) 및 ASTM 표준시험법에 탭 밀도에 대해 기술된 것과 같이 GeoPyc TM 기기나 기술을 사용하여 측정할 수 있다. Tap density (ρ t) can be measured using a GeoPyc TM device or technique, such as the British Pharmacopoeia (British Pharmacopoeia) and ASTM standard test method described for the tap density. 미세입자 사이의 부피를 설명함으로써 포락선 밀도는 본질적으로 구형인 미세입자에 대한 탭 밀도로부터 추정할 수 있다는 것이 기술분야에서 공지되어 있다. By explaining that the volume between the microparticles envelope density can be estimated from the tap density for essentially spherical microparticles it is well known in the art.

ρ e = ρ t /0.794 (방정식 5) ρ e = ρ t /0.794 (equation 5)

다공도는 다음과 같이 나타낼 수 있다. The porosity can be expressed as follows:

ε= 1 -ρ t (0.794 * ρ a ) (방정식 6) ε = 1 -ρ t (0.794 * ρ a) ( Equation 6)

정해진 미세입자 조성(약제와 기재 물질)과 구조(미세입자 다공도와 그에 따른 밀도)에 대해, 미세입자가 폐에 어느곳으로 가서, 그 미세입자가 약제를 얼마 동안 방출하는지를 밝히기 위해 반복 공정을 사용할 수 있다. For a given microparticle composition (pharmaceutical and base material) and structure (microparticle porosity and density according thereto), microparticles go in the lung in one point, the fine particles are used to repeat the process to clarify whether the release for a time of a medicament can. (1) 초기 약제 방출 시간과 양을 결정하기 위해 기재물질, 약제 함량 및 미세입자 기하학적 크기를 선택하고, (2) 초기 약제 방출량을 조절하여, 약제의 상당한 방출이 초기 방출을 넘어서 일어날 수 있도록 하고, 대부분의 약제 방출이 24시간 내에 일어날 수 있도록 하기 위해 입자의 다공도를 선택하고, 그 다음 (3) 입자들이 폐의 관심 부위에 흡입에 의해 증착될 수 있도록 하는 일정한 공기역학적 직경을 얻기위해 기하학적 입도 및 다공도를 조절한다. (1) for determining the discharge time and quantity initial drug and selecting the base material, the drug content and the fine particle geometric size, and (2) by adjusting the initial drug discharge amount, so that a significant release of the drug can take place beyond the initial release and selecting the porosity of the particles to most to occur in the drug release for 24 hours, and then (3) the particles are geometric particle size to achieve a certain aerodynamic diameter so that they can be deposited by inhalation to the region of interest of the lung and adjusting the porosity is. 본 발명에서 “초기 방출”이라는 용어는 미세입자가 축축해진 후 곧바로 방출된 약제의 양을 말한다. In the present invention, the term "initial release" refers to the amount of drug released immediately after the microparticles became wet. 미세입자의 축축해짐 시 초기 방출은 완전히 캡슐화되지 않은 약제 또는 미세입자의 외부 표면에 가까이 위치한 약제로부터 일어난다. When wet, becomes the fine particles from the initial discharge takes place is located near the outer surface of the medicament in a medicament or fine particles that are not fully encapsulated. 최초 10분간 방출되는 약제의 양은 초기 방출의 측정값으로 사용된다. The amount of drug that is released the first 10 minutes is used as a measure of the initial release.

본 발명에서 입자에 관하여 “직경” 또는 “d”라는 용어는 다른 방법으로 특정되지 않는다면 수평균 입도를 말한다. About the particles in the present invention, the term "diameter" or "d" refers to the number average particle size, unless specified in a different way. 수평균 입도를 표현하기위해 유용한 방정식의 일례를 아래에 나타낸다. Be given in the following an example of a useful equation to represent the average particle size.

(방정식 7) (Equation 7)

여기서, n = 정해진 직경(d)의 입자수. Here, n = number of particles of a given diameter (d).

본 발명에서 “기하학적 크기,”“기하학적 직경,”“부피 평균 크기”또는“d g ”라는 용어는 부피로 조절된(volume weighted) 직경 평균을 말한다. In the present invention, the term "geometric size", "geometric diameter," "volume average size," and "d g" refers to the average (volume weighted) diameter adjusted to volume. 부피 평균 직경를 표현하기위해 유용한 방정식의 일례를 아래에 나타낸다. It is shown below an example of a useful equation to describe the volume mean jikgyeongreul.

(방정식 8) (Equation 8)

여기서, n = 정해진 직경(d)의 입자수. Here, n = number of particles of a given diameter (d).

본 발명에서 “부피 중앙값”이라는 용어는 부피로 조절된 분포의 중간 직경값을 말한다. In the present invention, the term "volume median" refers to the median diameter value of the controlled distribution by volume. 중앙값은 그 중앙값에 대해 전체 중 50%는 더 작은 값을 갖고 50%는 더 큰 값을 갖는 직경이고 50%의 누적분에 해당한다. The median is 50% of the median for that has a smaller value of 50% corresponds to a more in diameter and cumulative minutes of 50% has a large value.

기하학적 입도 분석은 기술분야에 공지된 바와 같이 쿨터카운터(Coulter counter), 광산란, 광 현미경, 주사 전자 현미경 또는 투과 전자 현미경으로 행할 수 있다. Geometric particle size analysis can be performed in a Coulter counter (Coulter counter), light scattering, optical microscopy, scanning electron microscopy or transmission electron microscopy as is well known in the art.

본 발명에서 “공기역학적 직경”이라는 용어는 분석되는 입자와 동일한 속도로 중력에 의해 떨어지는 밀도1 g/mL를 갖는 구체의 등가직경을 말한다. In the present invention, the term "aerodynamic diameter" refers to the equivalent diameter of a sphere having a density of 1 g / mL dropping by gravity at the same speed as the particles to be analyzed. 미세입자의 공기역학적 직경(d a )은 다음에 의해 기하학적 직경(d g ) 및 포락선 밀도(ρ e )와 관련된다. The aerodynamic diameter of the fine particles (a d) is related to the geometric diameter (d g) and the envelope density (ρ e) by:

(방정식 9) (Equation 9)

다공도는 포락선 밀도(방정식 4)에 영향을 미치고, 포락선 밀도는 공기역학적 직경에 차례로 영향을 미친다. Porosity affects envelope density (equation 4), an envelope density in turn affects aerodynamic diameter.

따라서, 다공도는 폐에서 미세입자가 들어가는 부위와 폐에서 미세입자가 약제를 방출하는 속도에 영향을 미칠수 있다. Therefore, the porosity is in the fine particle portion and the waste of fine particles into the lungs can affect the rate of release of a medicament.

중력 침강, 관성 충돌, 브라운 확산, 인터셉션(interception) 및 정전기 침전이 폐에서 입자의 증착에 영향을 미친다. Gravity settling, inertial collision, Brownian diffusion, interception (interception) and electrostatic precipitation affect the deposition of particles in the lungs.

중력 침강 및 관성 충돌은 d a 에 의해 결정되고 공기역학적 직경이 1 ㎛내지 10 ㎛인 입자의 증착에 대해 가장 중요한 인자이다. Gravity settling and inertial impact is one of the most important factors for deposition of a is determined by the d a is the aerodynamic diameter of 1 ㎛ to 10 ㎛ particles. d a > 10 ㎛인 입자들은 기관기관지분지를 관통하지 않을 것이고, d a 가 3-10 ㎛ 범위인 입자들은 우수한 기관지관지 증착성을 가질 것이며, d a 가 1-3 ㎛범위인 입자들은 꼬리 부위(폐 심부)에 증착되고, da <1 ㎛인 입자들은 대부분 발산된다. d a> 10 ㎛ the particles would not penetrate the bronchial engine branched, d is a 3-10 ㎛ range of the particles will have an excellent bronchial concerned deposition property, d is a 1-3 ㎛ range of particles tail portion It is deposited on a (deep lung), the particle da <1 ㎛ are most divergent. 흡입 시 호흡양상(呼吸樣狀)이 이러한 공기역학적 입도 범위를 약간 이동시킬 수 있다. Breathing patterns (呼吸 樣 狀) by inhalation are of such an aerodynamic particle size range can be moved slightly. 예컨대, 빨리 흡입하는 경우 기관지관지 영역이 3 ㎛ 내지 6 ㎛로 이동한다. For example, it moves to the bronchial region concerned 3 ㎛ to 6 ㎛ if the fast suction. 폐로의 전달을위한 이상적인 시나리오는 da <5 ㎛라는 일반적으로 고정된 믿음이 있다. The ideal scenario for delivery to the lungs is usually a fixed belief that da <5 ㎛. 예컨대, 문헌[Edwards et al., J.Appl. See for example, [Edwards et al., J.Appl. Physio. Physio. 85 (2): 379-85 (1998), Suarez & Hickey, Respir. 85 (2): 379-85 (1998), Suarez & Hickey, Respir. Care, 45 (6): 652-66 (2000)]을 참조하라. Refer to 652-66 (2000)]: Care, 45 (6).

공기역학적 입도 분석은 기술분야에서 공지된 바와 같이 단계별 충돌(cascade impaction), 액체 임핀저(impinger) 분석 또는 비행시간법(time-of-flight method)을 통해 수행할 수 있다. Aerodynamic particle size analysis can be carried out through a step-by-step impact (cascade impaction), liquid impinger (impinger) analysis or time of flight method (time-of-flight method), as is known in the art.

다공성 미세입자 Porous fine particles

다공성 미세입자는 기재 물질과 약제로 이루어진다. Porous fine particles is formed of a base material and a medicament. 본 발명에서 “기재”라는 용어는 약제가 분산되거나 들어가거나 캡슐화되는 하나 이상의 물질을 포함하는 구조를 말한다. The term "substrate" in the invention refers to a structure comprising one or more substances are drugs or dispersed into or encapsulated.

기재는 다공성 미세입자 형상이다. The substrate is a porous fine particle form. 필요에 따라, 다공성 미세입자는 추가적으로 하나이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. If desired, the porous microparticles may include additionally one or more surfactants.

본 발명에서, 미세입자라는 용어는 다른 방식을 특정되지 않는다면 미세입자는 물론 미세구 및 미세캡슐을 포함한다. In the present invention, the term fine particles does not specify a different way, as well as microparticles including microspheres and microcapsules. 미세입자는 모양이 구형일 수도 있고 아닐 수도 있다. Fine particles may or may not be a rectangular shape. 미세입자는 또하나의 물질, 예컨대 약제를 함유하는 심부(core)를 둘러싼 외부 껍질을 갖는 미세입자로 정의된다. Fine particles are also defined as fine particles having a material, such as outer shell surrounding a core (core) containing the medicines. 약제와 기재로 이루어진 미세구는 벌집 구조 또는 단일 내부 공극을 갖는 다공성일 수 있다. It may be porous having a honeycomb structure or a single internal void microspheres consisting of drug and substrate. 또한, 어느 형태의 미세입자라도 미세입자의 표면에 작은 구멍을 가질 수 있다. In addition, any fine particles of any type can have a small hole in the surface of the microparticles.

하나의 실시 상태에 있어서, 미세입자는 부피 평균 지경이 0.1 내지 0.5㎛ 사이(예컨대, 1 내지 5 ㎛ 사이, 2 내지 5 ㎛ 사이 등)이다. In one embodiment, the fine particles have an average volume of 0.1 to the point between 0.5㎛ (between e. G., 1 to 5 ㎛ between 2 to 5 ㎛ etc.). 또 하나의 구현예에서는 큰 기관지(bronchi)로의 전달을 목표로 삼기 위해 미세입자가 10 ㎛까지의 부피 평균 직경을 갖는다. In addition, in one embodiment the microparticles complaining for targeting the delivery to the large bronchi (bronchi) has a volume average diameter of up to 10 ㎛. 입도(기하학적 직경 및 공기역학적 직경)은 바람직하게는 구인두(oropharyngeal) 부위 또는 코 부위에 입자의 과도한 증착을 피하거나 최소화하는 한편, 분무주입(aerosolization) 및 흡입 시 기도(예컨대, 상기도, 폐 심부 등)에 목표 지점에 즉시 증착하여 쉽게 분산되는 분말을 제공하도록 선택된다. Particle size (geometric diameter and aerodynamic diameter) is preferably oropharynx (oropharyngeal) area or on a nose portion for avoiding or minimizing excessive deposition of the particles while the spray injection (aerosolization) and inhalation airway (e.g., upper, closed-core and the like) immediately deposited at a target location is selected to provide a powder that is easily dispersed.

하나의 양호한 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 부피 평균 직경이 2 내지 5 ㎛ 사이이다. In one preferred embodiment of the porous fine particles have an average volume diameter of between 2 to 5 ㎛. 부피 평균 직경은 또한 폐의 자연적 청소 기전 중 하나의 효과(예컨대, 큰포식세포에 의한 포식작용)를 피하거나 최소화하도록 선택된다. The volume average diameter is also selected to avoid or minimize the effect of a natural clearance mechanisms in the lung (e. G., Phagocytosis by macrophages).

일반적으로, 입자의 크기가 크면 클수록 더 느린 속도로 포식이 일어난다. In general, this takes place at a slower rate predation larger the size of the particle is greater.

하나의 실시 상태에 있어서, 미세입자는 평균 다공도가 약 15 내지 90% 사이이다. In one embodiment, the fine particle has an average porosity between about 15% to 90%. 미세입자의 다공도는 입자가 점액섬모청소와 같은 생물학적 청소 기전에 의해 폐로부터 제거되기 전에 대부분의 약제가 방출되도록 선택된다. The porosity of the microparticles is selected so that the particles are released, most of the medicine before it is removed from the lung by biological clearance mechanisms such as mucociliary cleaning. 특정한 실시 상태에 있어서, 평균 다공도는 약 25 내지 약 75% 사이, 약 35 내지 약 65% 사이 또는 약 40 내지 약 60% 사이일 수 있다. In a particular embodiment, the mean porosity may be between about 25 to about 75%, between about 35 to about 65%, or between about 40 to about 60%.

기재 물질 Base materials

기재 물질은 미세입자로부터 약제의 방출을 늦추는 작용을 하는 물질이다. Base material is a material that acts to slow the release of drug from the microparticles. 기재 물질은 특히 흡입 투여용으로 생분해성 물질이 바람직하지만 비생분해성 또는 생분해성 물질로 형성될 수 있다. The base material may be a biodegradable material, especially for administration by inhalation, but preferably formed from a non-biodegradable or biodegradable materials.

기재 물질은 결정성, 준결정성 또는 무정형일 수 있다. The substrate material can be a crystalline, semi-crystalline or amorphous. 기재 물질은 중합체, 지질, 염, 소수성 소분자 또는 그들의 혼합물일 수 있다. The base material may be a polymer, a lipid, a salt, a hydrophobic small molecule or a mixture thereof.

특별한 제형의 요구에 따라, 약제는 다공성 입자에 존재하는 기재물질의 양 보다 더 많거나 더 적은 양으로 다공성 미세입자 내에 존재할 수 있다. Depending on the requirements of the particular formulation, the drug may be present in more or less than that of the base material present in porous particles, the porous microparticles.

기재 물질은 최소 5% w/w의 미세입자를 포함한다. The base material comprises fine particles of at least 5% w / w. 미세입자에서 기재 물질의 함량은 5 내지 약 95 wt% 사이일 수 있다. The content of the base material in the microparticles can be between 5 to about 95 wt%. 대포적인 실시 상태에 있어서, 기재 물질은 약 50 내지 90 wt%의 양으로 존재한다. In the gun of embodiment, the base material is present in an amount of about 50 to 90 wt%.

대표적인 중합체는 폴리락트산, 폴리(글리코산) 및 폴리(락트산-코-글리코산) 등의 폴리(히드록시산), 폴리(락티드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락티드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리아마이드, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 등의 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌글리콜) 등의 폴리일킬렌클리콜, 폴리(에틸렌옥사이드) 등의 폴리알킬렌옥사이드, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 공중합체, 유도체 및 그들의 혼합물을 포함한다. Representative polymers include polylactic acid, poly (glycolic acid) and poly (lactic-co-glycolic acid), such as poly (hydroxy acid), poly (lactide), poly (glycolic fluoride), poly (lactide-co-glycolate fluoride), polyanhydrides, polio shoot ester, polyamide, polyethylene and polypropylene, such as polyalkylene, poly (ethylene glycol) such as poly ilkil renkeul recall, poly (ethylene oxide), such as a polyalkylene oxide, poly include (caprolactone-lactide-co), copolymers, derivatives and mixtures thereof, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, poly (butyric acid), poly (valeric acid), and poly. 본 발명에서, "유도체"는 예컨대, 알킬, 알킬렌, 히드록시화, 산화 및 본 발명의 기술분야의 당업자에 의해 일상적으로 행해지는 기타 변경과 같이 화학기를 치환, 첨가한 중합체를 포함한다. In the present invention, a "derivative" comprises a substitution, addition of chemical groups, such as polymers, for example, alkyl, alkylene, hydroxy, oxidation and other changes are routinely performed by those skilled in the art.

양호한 생분해성 중합체의 예는 락트산 및 글리콜산 등의 히드록시산의 중합체(폴리(락티드-코-글리코라이드) 포함) 및 PEG, 폴리안하이드라이드, 폴리(오쏘)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 이들의 혼합물 및 공중합체와의 공중합체를 포함한다. Preferred examples of the biodegradable polymer is lactic acid and a hydroxy acid such as glycolic acid polymers (poly (lactide-co-containing glycoside fluoride)) and PEG, polyanhydrides, poly (ortho) esters, poly (butyric acid), and a copolymer of a (caprolactone-lactide-co), mixtures thereof and copolymers of poly (valeric acid), poly.

양호한 천연 고분자의 예는 알부민, 피브리노겐, 겔라틴 및 예컨대 제인 등의 프롤라민 과 같은 단백질, 알지네이트, 셀룰로오스 및 예컨대 폴리히드록시부티레이트 등의 폴리히드록시알카노에이트 등과 같은 폴리사카라이드를 포함한다. Examples of preferred natural polymers include polysaccharides such as albumin, fibrinogen, gelatin, and for example, zein, etc. of the print roller min with the same protein, alginates, cellulose, and such as poly-hydroxy butyrate and poly-hydroxy alkanoate.

대표적인 지질은 지방산 및 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고지질, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 테르펜 및 비타민과 같은 부류의 분자들을 포함한다. Representative lipids are fatty acids and derivatives, mono- and include triglycerides, phospholipids, seuping lipid, cholesterol and steroid derivatives, terpenes and vitamins, such as a class of molecules, di.

지방산 및 그들의 유도체는 포화 및 불포화 지방산, 홀수 및 짝수 지방산, 시스 및 트랜스 이성질체 및 알콜, 에스테르, 안하이드라이드, 히드록시 지방산 및 프로스타글란딘을 포함하는 지방산 유도체를 포함한다. Fatty acids and derivatives thereof include fatty acid derivatives, including saturated and unsaturated fatty acids, odd and even number fatty acids, cis and trans isomers and an alcohol, ester, anhydride, hydroxy fatty acids and prostaglandins. 유용한 포화 및 불포화 지방산은 선형 또는 측쇄형으로 12 탄소원자 내지 22 탄소원자를 갖는 분자를 포함한다. Useful saturated and unsaturated fatty acids comprises a molecule having from 12 carbon atoms to 22 carbon atoms in a linear or branched chain. 유용한 포화 지방산의 예는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함한다. Examples of useful saturated acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid. 유용한 불포화 지방산의 예는 라우르산, 피세테르산(physeteric acid), 미리스톨레산, 팔미토레산, 페트로셀린산 및 올레산을 포함한다. Examples of useful fatty acids include lauric acid, pise Terre acid (physeteric acid), pre-stall resan, palmitic acid Toledo, Petro Celine acid and oleic acid. 유용한 측쇄 지방산의 예는 이소라우르산, 이소미리스트산, 이소팔미트산, 이소스테아르산 및 이소프레노이드를 포함한다. Examples of useful fatty acid side chain include Ra Ur acid, yisomi list acid, yisopal palmitic acid, isostearic acid and isoprenoid. 지방산 유도체는 12-( ( (7'-디에틸아미노쿠마린-3 일) 카보닐) 메틸아미노)-옥타데칸산, N-[12-( ( (7'디에틸아미노쿠마린-3-일) 카보닐) 메틸-아미노) 옥타데카노일]-2- 아미노팔미트산, N 숙시닐-디올레오일포스파티딜에탄올 아민, 팔미토일- 호모시스테인 및/또는 그들의 결합체를 포함한다. Fatty acid derivatives include 12 - (((7'-diethylamino-coumarin -3-yl) carbonyl) methylamino) - octadecanoic acid, N- [12- (((7 'diethylamino-coumarin-3-yl) carbonyl carbonyl) methylamino) octa decanoyl] -2-amino-palmitic acid, N-succinyl-it includes homocysteine ​​and / or their conjugate-diol Leo one phosphatidylethanolamine, palmitoyl. 유용한 모노, 디- 및 트리글리세라이드 또는 그들의 유도체는6 내지 24 탄소원자 사이의 지방산 또는 지방산의 혼합물을 갖는 분자, 디갈락토실디글리세라이드, 1,2-디올레오일-sn- 글리세폴, 1, 2-디팔미토일-sn-3 숙시닐글리세롤 및 1, 3-디팔미토일-2-숙시닐글리세롤를 포함한다. Useful mono-, di- and triglycerides or derivatives thereof is a molecule with a mixture of fatty acid or fatty acid between 6 to 24 carbon atoms, digal Lactobacillus sildi glycerides, 1,2-diol Leo one -sn- glycero Paul, 1, 2 di-palmitoyl and -sn-3-succinyl-glycerol and 1,3-di-palmitoyl-2-succinyl-containing geulriserolreul.

하나의 양호한 실시 상태에 있어서, 기재 물질은 인지질 또는 인지질의 결합체를 포함한다. In one preferred embodiment, the base material comprises a phospholipid or combination of phospholipids. 유용한 인지질은 포스파티드산, 포화 및 불포화 지질을 모두 갖는 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜 유도체, 카디오리핀 및 β-3-아실-y-알킬 인지질을 포함한다. Useful phospholipids include phosphatide deusan, both saturated and unsaturated lipids having a phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine resources derivatives, cardiolipin, and β-acyl-3- -y- alkyl phospholipids. 포스파티딜콜린의 예는 예컨대,디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린(DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린(DTPC), 디리그노세로일파티딜콜린(DLPC) 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민 등의 포스파티딜에탄올아민을 포함한다. Examples of phosphatidylcholines, for example, diols Leo one phosphatidylcholine, di-myristoyl phosphatidylcholine (DMPC), di-penta-decanoyl phosphatidylcholine di-lauroyl-phosphatidylcholine, di-palmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), one phosphatidylcholine (DSPC) in distearate, Dia Rocky Doyle phosphatidylcholine (DAPC), di behe alkanoyl phosphatidylcholine (DBPC), Deet Rico Sano one phosphatidylcholine (DTPC), one party with di league Nose dill choline (DLPC), and diols Leo one phosphatidyl ethanolamine or 1-hexadecyl-2- with palmitoyl glyceride comprises a phosphatidylethanolamine such as phospho ethanolamine. 비대칭 아실 사슬을 갖는 합성 인지질(예컨대, 6탄소의 하나의 아실 사슬과 12탄소의 또하나의 아실 사슬을 갖는다) 이 또한 사용될 수 있다. Synthetic phospholipids with asymmetric acyl chains (e.g., has a single acyl chain, and another acyl chain of 12 carbon atoms of the 6-carbon) can also be used. 포스파티딜에탄올아민의 예는 디카프릴포스파티딜에탄올아민, 디옥타노일포스파티딜에탄올아민, 디라우로일포스파티딜에탄올아민,디미리스토일포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디팔미토레오일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 및 디리네오일포스파티딜에탄올아민을 포함한다. Examples of phosphatidyl ethanolamine are dicarboxylic ruffle phosphatidylethanolamine, di-octanoyl phosphatidyl ethanolamine, di-lauroyl-phosphatidylethanolamine, di-myristoyl phosphatidyl ethanolamine (DMPE), di-palmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), di-palmitate Torre five days phosphatidylethanolamine, include one phosphatidylethanolamine (DSPE), diol Leo one phosphatidyl ethanolamine and di Rhine five days phosphatidylethanolamine in distearate. 포스파티딜글리세롤의 예는 디카프릴포스파티딜글리세롤, 디옥타노일포스파티딜글리세롤, 디라우로일포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디팔미토레오일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG), 디올레오일포스파티딜글리세롤 및 디리네오일포스파티딜글리세롤을 포함한다. Examples of phosphatidyl glycerol dicarboxylic ruffle phosphatidyl glycerol, di-octanoyl phosphatidyl glycerol, di-lauroyl phosphatidyl glycerol, di-myristoyl-phosphatidylglycerol (DMPG), di-palmitoyl phosphatidylglycerol (DPPG), di-palmitoyl Toledo five days phosphatidylglycerol, Discover a Eylandt phosphatidyl glycerol (DSPG), comprises a diol Leo one phosphatidylglycerol and di Rhine five days phosphatidylglycerol. 양호한 인지질로는 DMPC, DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DMPG, DPPG, DSPG, DMPE, DPPE 및 DSPE를 들 수 있다. A preferred phospholipid may be in the DMPC, DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DMPG, DPPG, DSPG, DMPE, DPPE, and DSPE.

인지질의 추가적인 예는 예컨대 알킬화되거나 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)으로 개질된 헤드 그룹을 갖는 개질 인지질, 수소화된 인지질, 다양한 헤드 그룹을 갖는 인지질(포스파티딜메탄올, 포스파티딜에탄올, 포스파티딜프로판올, 포스파티딜부탄올 등 ), 디브로모 포스파티딜콜린, 모노 및 디피타노일 포스파티드, 모노 및 디아세틸레닉 포스파티드 및 PEG 포스파티드를 포함한다. Further examples of phospholipid are for example alkylated or polyethylene glycol (PEG) modified phospholipid, hydrogenated phospholipids, phospholipids with various head groups (phosphatidyl methanol, phosphatidylethanolamine, phosphatidyl-propanol, phosphatidyl-butanol, etc.) having a modified head group, the di-bromo Mo phosphatidylcholine, a mono or Diffie other Russo phosphatides, mono and diacetyl renik phosphatides, and PEG phosphatides.

유용한 스핑고지질은 세라미드, 스핑고미엘린, 세레브로시드, 강글리오시드, 설파타이드 및 리소설파타이드를 포함한다. Useful seuping The lipid comprises a ceramide, sphingomyelin, seed, gangliosides, and sulfamic Tide Tide resource sulfamic a celebrity. 스핑글로지질의 예는 강글리오시드 GM1 및GM2를 포함한다. Examples of the lipid to the scan pinggeul include gangliosides GM1 and GM2.

유용한 스테로이드는 콜레스테롤, 황산 콜레스테롤, 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 6-(5-콜레스테롤 3β-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥시-1-티오-α-D- 갈락토피라노시드, 6-(5-콜레스텐-3β-일옥시) 헥실-6-아미노-6-데옥시l-1-티오-α-D 만노피라도시드 및 콜레스테릴 (4'-트리메틸 35 암모니오) 부타노에이트. Useful steroids cholesterol, cholesterol sulfate, cholesterol H. immature when carbonate, 6- (5-cholesterol 3β- when yloxy) hexyl-6-amino-6-deoxy-1-thio -α-D- galacto-pyrano seed, 6- (5-cholest stent -3β- yloxy) hexyl-6-amino-6-deoxy-1- thio-l -α-D manno pyrazol FIG seed and cholesteryl (4'-trimethyl 35 ammonio O) butanoate Eight furnace.

유용한 지질 화합물은 토코페롤 및 유도체 및 스테아릴아민 등의 오일 및 파생 오일을 포함한다. Useful lipid compounds include oils and derived oils, such as tocopherol and derivatives, and stearylamine.

기타 적당한 소수성 화합물은 트리토판, 티로신, 이소류신, 류신, 및 발린 등의 아미노산 및 알킬 파라벤, 예컨대, 메틸 파라벤, 티록사폴 및 벤조산 등의 방향족 화합물을 포함한다.. Other suitable hydrophobic compounds include aromatic compounds, such as tree tryptophan, tyrosine, isoleucine, leucine, and amino, and alkyl parabens such as valine, for example, methyl paraben, and benzoic acid. Tirok sapol

기재는 탄수화물 ( 모노 및 디사카라이드, 당 알콜 및 에스테르 등의 탄수화물 유도체 포함) 및 아미노산 등의 약학적으로 허용가능한 소분자, 그들의 염 및 에스테르 및 아마이드 등 그들의 유도체로 이루어질 수 있다. The substrate may be made of a carbohydrate acceptable small molecules, their salts and esters and amide derivatives thereof, such as a pharmaceutical, such as (mono and disaccharides, sugar alcohols and carbohydrate derivatives include, such as esters), and amino acids.

DOTMA 즉, N-[l-(2, 3-디올레오일옥시) 프로필-N, N, N-트리메틸암모늄 클로라이드, DOTAP 즉, 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오) 프로판 및 DOTB 즉, 1,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오) 부타노일-sn 글리세롤 등 다양한 양이온성 지질이 사용될 수 있다. That is DOTMA, N- [l- (2, 3- diol Leo yloxy) propyl -N, N, N- trimethylammonium chloride, i.e., DOTAP, 1,2-diol-3-yloxy Leo (trimethyl ammonium O) propane and DOTB that is, a 1,2-diol Leo yl-3- (4'-trimethyl-ammonio O) butanoyl -sn there are a variety of cationic lipids such as glycerol may be used.

미세입자에 무기물질이 포함될 수 있다. The fine particles may include inorganic materials. 칼슘 클로라이드 또는 소듐 클로라이드 등의 금속염(무기염)이 미세입자에 존재할 수 있으며 그 입자의 제조에 사용될 수 있다. The metal salts (inorganic salts), such as calcium chloride or sodium chloride may be present in the microparticles and can be used in the production of the particles. 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 나트륨, 칼륨, 리튬 및 철 등의 금속 이온이 시트르산 및/또는 인지질을 포함하는 지질 등의 유기산과의 염형성을 위한 짝이온(counterion)으로 사용될 수 있다. Metal ions such as calcium, magnesium, aluminum, zinc, sodium, potassium, lithium and iron may be used as counter-ion (counterion) to the salt form of an organic acid, such as a lipid, including citric acid and / or phospholipid. 유기산의 염의 예는 시트르산 나트륨, 아스코브산 나트륨, 글루콘산 마그네슘 및 글루콘산 나트륨을 포함한다. Examples of salts of organic acids include sodium citrate, ascorbic acid, sodium gluconate, magnesium gluconate and sodium. 란탄족원소, 전이금속, 알카리토금속 및 금속이온의 혼합물을 포함하여 다양한 금속 이온이 그러한 복합체(complex)에 사용될 수 있다. Lanthanides, a transition metal, including a mixture of alkaline earth metal ions and a variety of metal ions may be used in such a complex (complex). 트로메타민 하이드로클로라이드 와 같은 유기염기의 염이 포함될 수 있다. Tromethamine may include a salt of an organic base, such as the hydrochloride.

하나의 실시 상태에 있어서, 미세입자는 유리산 또는 염의 형태로 하나이상의 카르복실산을 포함할 수 있다. In one embodiment, the fine particles may include one or more carboxylic acid as the free acid or salt form. 상기 염은 2가 염일 수 있다. The salt can be a divalent salt. 카르복실레이트 부분은 친수성 카르복실산 또는 그들의 염일 수 있다. Carboxylate portion may be hydrophilic carboxylic acid or their salts. 적절한 카르복실산은 히드록시 디카르복실산,히드록시트리카르복실산 등을 포함한다. The appropriate carboxylic acid, and the like hydroxy dicarboxylic acid, a hydroxy tricarboxylic acid. 시트르산 및 시트르산염이 좋다. Good citric acid and citrates. 염을 위한 적절한 짝이온은 나트륨 및 칼슘 등의 알카리토금속을 포함한다. Suitable counter-ion for the salts include alkaline earth metals such as sodium and calcium. 그러한 염은 입자의 제조 중에 칼슘 클로라이드 등의 일종의 염 및 유리산으로서의 카르복실산의 결합체 또는 나트륨 염 등의 대체적 염 형태로부터 만들어질 수 있다. Such salts can be made from a substantially form a salt such as calcium chloride or the like and a kind of a salt or combination of sodium salt of the free acid of the carboxylic acid as in the production of the particles.

계면활성제 Surfactants

하나의 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 추가적으로 하나이상의 계면활성제를 포함한다. In one embodiment, and the porous microparticles further include one or more surfactants. 본 발명에서 "계면활성제"는 소수성 또는 양친매성(즉, 친수성 및 소수성 성분 또는 영역을 모두 포함)인 화합물이다. "Surfactant" in the present invention are those compounds (including all of the words, the hydrophilic and hydrophobic component or region), hydrophobic or amphiphilic.

계면활성제는 미세입자 형성을 촉진시키거나, 그 미세입자의 표면성질을 개질하여 그 미세입자가 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기로 분산되는 방식을 바꾸거나, 기재 물질의 성질을 바꾸거나(예컨대, 기재의 소수성을 증가시키거나 감소시킴) 또는 이들의 복합 작용을 수행하는데 사용될 수 있다. The surfactant is to promote fine grain formation, or to modify the surface properties of the fine particles to change the way in which the microparticles are dispersed with a dry powder inhaler or quantitative expression inhaler or, or change the nature of the substrate material (e.g., base increasing the hydrophobic properties or decreased), or may be used to perform their composite effects. 계면활성제는 "기재물질"을 형성하는 유사 물질 및 동일 물질과는 구별되어야 한다. The surfactant should be distinguished from the similar material and the same material that forms the "base material". 다공성 미세입자에서 계면활성제의 함량은 일반적으로 미세입자의 약 10 중량% 보다 적다. The content of surfactant in the porous microparticles generally is less than about 10% by weight of the microparticles.

하나의 실시 상태에 있어서, 상기 계면활성제는 지질을 포함한다. In one embodiment, and the surfactant comprises a lipid. 유용한 지질은 지방산 및 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고지질, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 테르펜, 프로스타글란딘 및 비타민 등과 같은 부류의 지질을 포함한다. Useful lipids are fatty acids and derivatives, mono- includes a class of lipid-like and triglycerides, phospholipids, seuping lipid, cholesterol and steroid derivatives, terpenes, prostaglandins and vitamins, di. 지방산 및 그들의 유도체는 포화 및 불포화 지방산, 홀수 및 짝수 지방산, 시스 및 트랜스 이성질체 및 알콜, 에스테르, 안하이드라이드, 히드록시 지방산 및 지방산의 염을 포함하는 지방산 유도체를 포함한다. Fatty acids and derivatives thereof include fatty acid derivatives, including salts of saturated and unsaturated fatty acids, odd and even number fatty acids, cis and trans isomers and an alcohol, ester, anhydride, hydroxy fatty acids and fatty acid. 유용한 포화 및 불포화 지방산은 선형 또는 측쇄형으로 12 탄소원자 내지 22 탄소원자를 갖는 분자를 포함한다. Useful saturated and unsaturated fatty acids comprises a molecule having from 12 carbon atoms to 22 carbon atoms in a linear or branched chain. 유용한 포화 지방산의 예는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함한다. Examples of useful saturated acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid. 유용한 불포화 지방산의 예는 라우르산, 피세테르산, 미리스톨레산, 팔미토레산, 페트로셀린산 및 올레산을 포함한다. Examples of useful fatty acids include lauric acid, Terre pise acid, pre-stall resan, palmitic acid Torre, Petro Celine acid and oleic acid.

유용한 측쇄 지방산의 예는 이소라우르산, 이소미리스트산, 이소팔미트산, 이소스테아르산 및 이소프레노이드를 포함한다. Examples of useful fatty acid side chain include Ra Ur acid, yisomi list acid, yisopal palmitic acid, isostearic acid and isoprenoid. 지방산 유도체는12-( ( (7'-디에틸아미노쿠마린-3 일) 카보닐) 메틸아미노)-옥타데칸산, N-[12-( ( (7'디에틸아미노쿠마린-3-일) 카보닐) 메틸-아미노) 옥타데카노일]-2-아미노팔미트산, N 숙시닐-디올레오일포스파티딜에탄올 아민 및 팔미토일- 호모시스테인 및/또는 그들의 결합체를 포함한다. Fatty acid derivatives include 12 - (((7'-diethylamino-coumarin -3-yl) carbonyl) methylamino) - octadecanoic acid, N- [12- (((7 'diethylamino-coumarin-3-yl) carbonyl carbonyl) methylamino) octa decanoyl] -2-amino-palmitic acid, N-succinyl-it includes homocysteine ​​and / or their conjugate-diol Leo one phosphatidylethanolamine and palmitoyl. 유용한 모노, 디- 및 트리글리세라이드 또는 그들의 유도체는 6 내지 24 탄소원자 사이의 지방산 또는 지방산의 혼합물을 갖는 분자, 디갈락토실디글리세라이드, 1,2-디올레오일-sn-글리세롤, 1,2-디팔미토일-sn-3 숙시닐글리세롤 및 1, 3-디팔미토일-2-숙시닐글리세롤을 포함한다. Useful mono-, di- and triglycerides or derivatives thereof is a molecule, digal with a mixture of fatty acid or fatty acid between 6 to 24 carbon atoms Lactobacillus sildi glycerides, 1,2-diol Leo one -sn- glycerol, 1,2- di-palmitoyl -sn-3-succinyl include glycerol and 1, 3-palmitoyl-2-succinyl-glycerol.

하나의 양호한 실시 상태에 있어서, 계면활성제는 인지질을 포함한다. In one preferred embodiment of, the surfactant comprises a phospholipid.

유요한 인지질은 포스파티드산, 포화 및 불포화 지질을 갖는 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨,리소포스파티딜 유도체, 카디오리핀 및 β아실-y-알킬 인지질을 포함한다. A valid phospholipid comprises phosphatidic deusan, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine having a saturated and unsaturated lipids, phosphatidyl glycerol, phosphatidyl serine, phosphatidyl inositol, phosphatidyl resources derivatives, cardiolipin, and β-acyl-alkyl phospholipids -y-. 포스파티딜콜린의 예는 예컨대 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 디리그노세로일파티딜콜린 (DLPC) 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2--팔미토일글리세로포스포에탄올아민 등의 포스파티딜에탄올아민을 포함한다. Examples of phosphatidylcholines, for example diols Leo one phosphatidylcholine, di-myristoyl phosphatidylcholine (DMPC), di-penta-decanoyl phosphatidylcholine di-lauroyl-phosphatidylcholine, di-palmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), with distearoyl one phosphatidylcholine (DSPC), dia Rocky Fig. one phosphatidylcholine (DAPC), di behe alkanoyl phosphatidylcholine (DBPC), Deet Rico Sano one phosphatidylcholine (DTPC), one party with di league Nose dill choline (DLPC), and diols Leo one phosphatidyl ethanolamine or 1-hexadecyl -2-- with palmitoyl glyceride comprises a phosphatidylethanolamine such as phospho ethanolamine. 비대칭 아실 사슬을 갖는 합성 인지질(예컨대, 6탄소의 하나의 아실 사슬과 12탄소의 또하나의 아실 사슬을 갖는다)이 또한 사용될 수 있다. Synthetic phospholipids with asymmetric acyl chains (e.g., has a single acyl chain, and another acyl chain of 12 carbon atoms of the 6-carbon) can also be used. 포스파티딜에탄올아민의 예는 디카프릴포스파티딜에탄올아민, 디옥타노일포스파티딜에탄올아민, 디라우로일포스파티딜에탄올아민,디미리스토일포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디팔미토레오일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 및 디리네오일포스파티딜에탄올아민을 포함한다. Examples of phosphatidyl ethanolamine are dicarboxylic ruffle phosphatidylethanolamine, di-octanoyl phosphatidyl ethanolamine, di-lauroyl-phosphatidylethanolamine, di-myristoyl phosphatidyl ethanolamine (DMPE), di-palmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), di-palmitate Torre five days phosphatidylethanolamine, include one phosphatidylethanolamine (DSPE), diol Leo one phosphatidyl ethanolamine and di Rhine five days phosphatidylethanolamine in distearate. 포스파티딜글리세롤의 예는 디카프릴포스파티딜글리세롤, 디옥타노일포스파티딜글리세롤, 디라우로일포스파티딜글리세롤,디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디팔미토레오일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG), 디올레오일포스파티딜글리세롤 및 디리네오일포스파티딜글리세롤을 포함한다. Examples of phosphatidyl glycerol dicarboxylic ruffle phosphatidyl glycerol, di-octanoyl phosphatidyl glycerol, di-lauroyl phosphatidyl glycerol, di-myristoyl-phosphatidylglycerol (DMPG), di-palmitoyl phosphatidylglycerol (DPPG), di-palmitoyl Toledo five days phosphatidylglycerol, Discover a Eylandt phosphatidyl glycerol (DSPG), comprises a diol Leo one phosphatidylglycerol and di Rhine five days phosphatidylglycerol. 양호한 인지질은 DMPC, DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC, DMPG, DPPG, DSPG, DMPE, DPPE 및 DSPE을 포함하고 DPPC, DAPC 및 DSPC가 가장 좋다. Preferred phospholipids include DMPC, DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC, DMPG, DPPG, DSPG, DMPE, DPPE, and DSPE, and the DPPC, DAPC and DSPC best.

유용한 스핑고지질 세라미드, 스핑고미엘린, 세레브로시드, 강글리오시드, 설파타이드 및 리소설파타이드를 포함한다. And a useful seuping lipid ceramide, sphingomyelin, seeded with celebrity, gangliosides, and sulfamic Tide Tide sulfamic resources. 스핑글로지질의 예는 강글리오시드 GM1 및 GM2를 포함한다. Examples of the lipid to the scan pinggeul include gangliosides GM1 and GM2.

유용한 스테로이드는 콜레스테롤, 황산 콜레스테롤, 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 6-(5-콜레스테롤 3β-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥시-1-티오-α-D- 갈락토피라노시드,6-(5-콜레스텐-3β-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥시l-1-티오-α-D 만노피라도시드 및 콜레스테릴 (4'-트리메틸 35 암모니오) 부타노에이트을 포함한다. Useful steroids cholesterol, cholesterol sulfate, cholesterol H. immature when carbonate, 6- (5-cholesterol 3β- when yloxy) hexyl-6-amino-6-deoxy-1-thio -α-D- galacto-pyrano seed, 6- (5-cholest stent -3β- yloxy) hexyl-6-amino-6-deoxy-1- thio-l -α-D manno pyrazol FIG seed and cholesteryl (4'-trimethyl 35 ammonio O) butanoate furnace comprises eyiteueul.

유용한 지질 화합물은 토코페롤 및 유도체 및 스테아릴아민 등의 오일 및 파생 오일을 포함한다. Useful lipid compounds include oils and derived oils, such as tocopherol and derivatives, and stearylamine.

DOTMA 즉, N-[l-(2, 3-디올레오일옥시) 프로필-N, N, N-트리메틸암모늄 클로라이드, DOTAP 즉, 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오) 프로판 및 DOTB 즉, 1,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오) 부타노일-sn 글리세롤 등 다양한 양이온성 지질이 사용될 수 있다. That is DOTMA, N- [l- (2, 3- diol Leo yloxy) propyl -N, N, N- trimethylammonium chloride, i.e., DOTAP, 1,2-diol-3-yloxy Leo (trimethyl ammonium O) propane and DOTB that is, a 1,2-diol Leo yl-3- (4'-trimethyl-ammonio O) butanoyl -sn there are a variety of cationic lipids such as glycerol may be used.

에톡시화된 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 지방산 염, 당 에스테르, 플루로닉스(pluronics), 테트로닉스(tetronics), 에틸렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 모노 및 디아실 글리세롤, 모노 및 디아실 에틸렌 글리콜, 모노 및 디아실 소르비톨, 모노 및 디아실 글리세롤 숙시네이트, 알킬 아실 포스파티드, 지방 알콜, 지방 아민s 및 그들의 염, 지방 에테르, 지방 에스테르, 지방 아마이드, 지방 카보네이트, 콜레스테롤 에스테르, 콜레스테롤 아마이드 및 콜레스테롤 에테르를 포함한 여러 가지 기타 계면활성가 사용될 수 있다. Optronics ethoxylated sorbitan esters, sorbitan esters, fatty acid salt, ester, per flu (pluronics), Te Centronics (tetronics), ethylene oxide, butylene oxide, propylene oxide, anionic surfactants, cationic surfactants, mono and diacyl glycerol, mono and diacyl ethylene glycols, mono and diacyl sorbitol, mono and diacyl glycerol succinates, alkyl acyl phosphatides, fatty alcohols, fatty amines s and their salts, fatty ethers, fatty esters, fatty amides , it can be used hwalseongga number of other interface, including fat carbonates, cholesterol esters, cholesterol amides and cholesterol ethers.

음이온성 또는 양이온성 계면활성제의 예는 알루미늄 모노스테아레이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 칼슘 스테아레이트, 디옥틸 칼슘 설포숙시네이트, 디옥틸 포타슘 설포숙시네이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 유화 왁스(emulsifying wax), 마그네슘 라우릴 설페이트, 포타슘 올레에이트, 소듐 캐스터 오일, 소듐 세토스테아릴 설페이트, 소듐 라우릴 에테르 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설포아세테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 아연 올레에이트, 아연 스테아레이트, 벤잘코늄 클로라이드, 세트리미드, 세트리미드 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다. Examples of anionic or cationic surfactants include aluminum monostearate, ammonium lauryl sulfate, calcium stearate, dioctyl calcium sulfosuccinate, dioctyl potassium sulfosuccinate, dioctyl sodium sulfosuccinate, emulsifying wax (emulsifying wax), magnesium lauryl sulfate, potassium oleate, sodium caster oil, sodium cetostearyl sulfate, sodium lauryl ether sulfate, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfo-acetate, sodium oleate, sodium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium tetradecyl sulfate, zinc oleate, zinc stearate, benzalkonium chloride, and a set re-mid, mid resetting bromide and cetylpyridinium chloride.

약제 drugs

본 발명에서 기술된 지속 방출형 제형의 다공성 미세입자 속에 여러 가지 약제를 채워 넣을 수 있다. In porous microparticles of a sustained release formulations described in the present invention it may be filled with a variety of drugs. "약제"는 치료제, 진단제 또는 예방제이다. "Medicament" is a therapeutic, diagnostic or prophylactic agent. 본 발명에서 약제는 일반적으로 "약물" 또는 "활성제"로 불려질 수 있다. Medicament in the present invention can be generally referred to as "drug" or "active agent." 약제는 예컨대, 단백질, 펩티드, 당, 올리고당, 핵산 분자, 또는 기타 합성 또는 천연 시약일 수 있다. Medicament may be, for example, proteins, peptides, sugars, oligosaccharides, nucleic acid molecules, or other synthetic or natural agents. 약제는 무정형 상태, 결정성 상태 또는 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. Drug may be present in an amorphous state, crystalline state, or a mixture thereof.

적절한 약제의 대표적인 예는 다음과 같은 약제의 카테고리 및 예 그리고 대체적인 염 형태, 유리산 형태, 유리염기 형태 및 수화물 등의 이 약제들이 대체적인 형태를 포함한다. Representative examples of suitable drugs include the following categories and examples and alternative salt forms, free acid form, an alternative form of the drug to the free base form, such as hydrates, and the like drugs.

진통제/해열제 (예컨대, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 부프레노핀, 프록시펜 하이드로클로라이드, 프록시펜 나프실레이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 화이드로모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인비타트레이트, 펜타조신, 하이드로코돈 비타트레이트, 레보르판올, 디풀루니살, 트롤아민 살리실레이트, 날부핀 하이드로클로라이드, 메페남산, 부토르판올, 콜린 살리실레이트, 부탈비탈, 페닐토록스아민 시트레이트, 디펜하이드라민 시트레이트, 메토트리메프라진, 신나메드린 하이드로클로라이드, 펜타닐 및 메프로바메이트), Analgesics / antipyretics (e.g., aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen sodium, Buff Reno pin, proxy pen hydrochloride, proxy pen naphthyl salicylate, meperidine hydrochloride, flower Jethro morphine hydrochloride, morphine, oxycodone, codeine, di dihydro codeine Vita tray agent, pentazocine, dihydro codon Vita tray agent Lev Bor panol, dipul Rooney live, Troll amine salicylate, nalbuphine hydrochloride, mefenamic acid, part Torr panol, ever choline salicylate, butal slope, phenyl 's amine citrate, diphenhydramine citrate hydroxy suramin, meto tree mepeu piperazine, gave methoxy cinnamate hydrochloride, fentanyl and mepeu Rover formate),

항천식제 (예컨대, 테오필린, 아미노필린, 다이필린, 메타프로테레놀l 설페이트 및 아미노필린 등의 크산틴, 코로몰린 소듐 및 네도크로밀 소듐 등의 비만세포 안정제, 이프라트로피움 브로마이드 등의 항콜린제, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루소라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 모메타손 및 플루티카손 프로피오네이트 등의 흡입용 겉질스테로이드, 아콜레이트(zafirlukast) 및 질류톤 등의 류코트리엔 조절제, 메틸 프레드니소론, 프레드니소론, 프레드니손, 케토티펜 및 트랙사녹스 등의 겉질스테로이드), Anticholinergics, such as anti-asthma agents (e.g., theophylline, aminophylline, di pilrin, meta Pro terephthalate play l sulfate, and xanthine, nose mast cell stabilizers such as Moline sodium and nedo croissant wheat sodium, europium in the life Eilat bromide such as aminophylline claim, part desonide, chopping claw meth hand deep into propionate, fluorenyl bovine fluoride, triamcinolone acetonide, mometasone and fluticasone propionate inhalation cortical steroids, Ah, such as carbonate cholate (zafirlukast) and quality ryuton such as leukotriene modulators , methyl Fred essay you, you Fred essay, prednisone, ketotifen and track use of the cortical steroids such as Knox),

항생제 (예컨대, 네오마이신, 스트렙토마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 암피실린, 페니실린, 테트라사이클린 및 시프로프록사신), Antibiotics (e. G., Proxy reaper to neomycin, streptomycin, chloramphenicol, cephalosporin, ampicillin, penicillin, tetracycline, and Schiff),

항우울제 (예컨대, 네포팜, 옥시퍼어틴, 독세핀, 아목사핀, 트라조돈, 아미트립틸린, 마프로틸린, 페닐진, 데시프라민, 노르트리프틸린, 트라닐시프로민, 플루옥세틴, 이미프라민, 이미프라민 파모에이트, 이소카르복사지드, 트리이미프라민 및 프로트리프틸린), Antidepressants (e. G., Four popam, oxy buffer eotin dock sepin, suborder Safin, trazodone, amido trip motilin, Marv to motilin, phenyl Jin, desipramine, Nord Tryp motilin, Tra carbonyl when safflomin, fluoxetine, already PRA Min, imipramine pamoate, isopropyl carboxamide azide, tri imipramine and front-leaf motilin),

당뇨병약 (예컨대, 비구아니드제 및 설포닐우레아 유도체), Diabetic drugs (for example, the non-No deuje and sulfonylurea derivatives),

항진균제 (예컨대, 글리세오풀빈, 케토코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신 B, 니스타틴, 보리코나졸 및 칸디시딘), Antifungal agents (e. G., Glyceryl O pulbin, ketoconazole, itraconazole, amphotericin B, you statins, voriconazole and candida when Din),

혈압강하제 (예컨대, 프로파놀올, 프로파페논, 옥시프레놀올, 니페디핀, 레세르핀, 트리메타판, 페녹시펜자민, 파르길린 하이드로클로라이드, 데세르피딘, 드디아족사이드, 구아네티딘 모노설페이트, 미녹시딜, 레스신나민, 소듐 니트로프루시드, 라우월피아 세르펜티나,알세록시론 및 펜톨아민), Antihypertensive agents (e. G., Profile nolol, Pro Pape rice, oxy presence nolol, nifedipine, reserpine, tri-meta plate, phenoxy pen Liberal Democratic Party, Parr Guilin hydrochloride, having Sergio pidin, de Dia-group side, guanethidine Dean mono sulfate, minoxidil, less excited min, sodium nitroprusside, Lau month Sergio Piazza pentynyl or Al serok Exploratory and phentolamine amine),

항염증제 (예컨대, (비-스테로이드계) 인도메타신, 케토프로펜,플루비프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 라미페나존, 피록시캄, (스테로이드계) 코르티손, 덱사메타손, 플루아자코르트, 셀레콕시브, 로페콕시브, 하이드로코르티손, 프레드니소론 및 프레드니손), Anti-inflammatory agents (e.g., (non-steroidal) indomethacin, ketoprofen, flat ruby propene, naproxen, ibuprofen, ramie Pena zone, piroxicam, (steroidal) cortisone, dexamethasone, flu-aza nose Stuttgart, celecoxib cocks sheave, the sheave, hydrocortisone, Fred you essay and prednisone) as rofecoxib,

항종양제 (예컨대, 사이클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 프루오로우라실, 카르보플라틴, 카르무스틴 (BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포시드, 캄프토테신 및 그 유도체, 페테스테린, 파크리탁셀 및 그 유도체, 도세탁셀 및 그 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜 및 피포설판), Antineoplastic agents (e.g., cyclophosphamide, dactinomycin, bleomycin, uracil as daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin, methotrexate, program, Luo, carboplatin, carboxylic estramustine (BCNU), methyl -CCNU, cisplatin, etoposide, camptothecin and derivatives thereof, Fe test aminopterin, paclitaxel and derivatives thereof, docetaxel and derivatives thereof, vinblastine, vincristine, tamoxifen, and encapsulated 0498),

항불안제 (예컨대, 로라제팜, 부스피론, 프라제팜, 클로르디아제폭시드, 옥사제팜, 크롤라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 히드록시진 파모에이트, 히드록시진 하이드로클로라이드, 알프라졸암, 드로페리돌, 할라제팜, 클로르메자논 및 단트롤렌), Antianxiety agents (e.g., low-jepam, buspirone, plastic jepam, chlor dia jepok seed, oxazolyl jepam, scroll cyclase pate de potassium, diazepam, hydroxyzine pamoate, hydroxyzine hydrochloride, Al PRA jolam, draw Perry stone Hala jepam, chlorobenzene and Meza non stage trawl alkylene),

면역억제제 (예컨대, 사이클로스포린, 아자티오프린, 미조리빈 및 FK506 (타크롤리무스) ), Immunosuppressants (e.g., cyclosporine, azathioprine, mizoribine and FK506 (tacrolimus)),

항편두통제 (예컨대, 에르고타민, 프로파놀올, 이소메테프텐 무케이트 및 디클로랄페나존), Antimigraine agents (e.g., ergotamine, profile nolol, iso-free methane peuten locate and di chloral Pena zones),

진정제/수면제 (예컨대, 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 및 세코바르비탈 등의 바르비튜레이트, 및 플루라제팜 하이드로클로라이드 및 미다졸람 등의 벤조디아자핀), (Benzo dia japin such as e.g., pentobarbital, pentobarbital, and the seco barbiturates such as tube bareubi rate, and fluorenyl la jepam hydrochloride and midazolam), sedatives / hypnotics,

항협심증제 (예컨대, 니페디핀 및 딜티아젬 등의 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 및 니트로글리세린, 이소소르비드 디나이트레이트, 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트 및 에리트리틸 테트라나이트레이트 등의 질산염), Antianginal agents (e.g., nifedipine and dill thiazol beta such as gem-adrenergic blocking agents, such as nitrates, calcium and nitroglycerine, isosorbide-di nitrate, pentaerythritol tetra nitrate, and Erie trityl tetra-nitrate),

항정신병제 (예컨대, 할로페리돌, 록사핀 숙시네이트, 록사핀 하이드로클로라이드, 티오리다진, 티오리다진 하이드로클로라이드, 티오틱센, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 트리플루오페라진, 클로로프로마진, 페르페나진, 리튬 시트레이트 및 프로클로로페라진), Antipsychotics (e.g., haloperidol, green Safin succinate, green Safin hydrochloride, tea duck cloves, tea duck chopped hydrochloride, thio tiksen, fluphenazine, fluphenazine decanoate, fluphenazine Ahira Tate, triple base Opera Jin, chloroprocaine margin, FER phenazine, lithium citrate and pro-chloro Blow binary),

항조울증제 (예컨대, 리튬 카보네이트), Anti-manic agents (e.g., lithium carbonate),

항부정맥제 (예컨대, 브레틸륨 토실레이트, 에스모롤, 베라파밀, 아미오라론, 엔케나이드, 디곡신, 디지톡신, 멕시레틴, 디소프라미드 포스페이트, 프로카인아미드, 퀴니딘 설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 플래캐나이드 아세테이트, 토개나이드 및 리도카인), Antiarrhythmics (e.g., Breda tilryum tosylate, esmolol, verapamil, amido come Ron, enke arsenide, digoxin, digital toxin, Mexico retinoic, diso plastic mid-phosphate, procainamide, quinidine sulfate, quinidine gluconate, quinidine poly galacturonic carbonate, cache flash arsenide acetate, togae arsenide and lidocaine),

항관절염제 (예컨대, 페닐부타존, 술린닥, 페니실라민, 살사레이트, 피록시캄, 아자티오프린, 인도메타신, 메트로페나메이트, 골드 소듐 티오말레이트, 케토프로펜, 아우라노핀, 아우로티오글루코스 및 톨메틴 소듐), Anti-arthritic agents (e.g., phenylbutazone, sulindac, penicillamine, salsa rate, piroxicam, azathioprine, indomethacin, Metro Pena formate, gold sodium thiosulfate maleate, ketoprofen, aura nopin, brother Loti O-glucose and sodium tall methine),

항통풍제 (예컨대, 콜히친 및 알로프리놀), Anti-gout agents (e.g., colchicine, and allo-free play),

항응고제 (예컨대, 헤파린, 헤파린 소듐 및 와파린 소듐), Anticoagulants (e.g., heparin, heparin sodium, and warfarin sodium),

혈전용해제 (예컨대, 우로키나제, 스트렙토키나제 및 알테프라제), Thrombolytic agents (e.g., right kinase, kinase and Streptomyces al tephra agent),

항섬유소용해제 (예컨대, 아미노카프로산), Anti-fibrinolytics (e.g., aminocaproic acid),

혈액순환 개선제 (예컨대, 펜톡시필린), Blood circulation-improving agents (e.g., pentoxifylline),

항혈소판제 (예컨대, 아스피린), Antiplatelet therapy (e. G., Aspirin),

항경련제 (예컨대, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 페니토인, 페니토인 소듐, 클로나제팜, 프리미돈, 페노바르비톨, 카르바마제핀, 아모바르비탈 소듐, 메트숙시미드, 메타르비탈, 메포바르비탈, 메페니토인, 펜숙시미드, 파라메타디온, 에토토인, 페나세미드, 세코바르비톨 소듐, 클로라제페이트 디포타슘 및 트리메타디온), Anticonvulsants (e.g., valproic acid, dibal Pro X sodium, phenytoin, phenytoin sodium, clonazepam, primidone, phenothiazine bareubi tolyl, carbamazepine, amobarbital barbiturates sodium, meth succinate imide, meta Le slope, mepo Bar Grains, methoxy phenytoin, pen succinate imide, parameter-dione, in toto of, three mid-Pena, seco bareubi tolyl sodium, potassium and chloride cyclase sulfate di tree meta-dione),

항파킨슨병제 (예컨대, 에토숙시미드), Antiparkinson byeongje (e. G., Etoposide succinate imide),

항히스타민제/가려움약 (예컨대, 히드록시진, 디페닐하이드라민, 클로르페니라민, 브로모페니라민 메일리트, 사이프로헵타딘 하이드로클로라이드, 테르페나딘, 클레마스틴 푸마레이트, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 디페닐피랄린, 페닌다민, 아자타딘, 트리펠렌나민, 덱스클로르페니라민 메일리트 및 메트디라진), Antihistamines / itching drugs (e. G., Hydroxyzine, diphenyl hydroxy suramin, chlor peniramin, bromo peniramin mail discrete, between pro heptyl tadin hydrochloride, terfenadine, Klee town sustaining fumarate, Tryp pyrrolidine, carboxylic binok samin, diphenyl blood ralrin, Peninsula damin, aza tadin, tri pelren namin, Dex CHLORPHENAMINE mail discrete and di-meth l),

칼슘 조절에 유용한 물질 (예컨대, 칼시토닌 및 파라티로이드 호르몬), Materials useful for calcium regulation (e.g., calcitonin, and hormone Paraty Lloyd),

항생제 (예컨대, 아미카신 설페이트, 아즈트레오남, 클로라암페니콜, 클로라암페니콜 팔미테이트, 시프로프록사신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트, 클린다마이신 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 하이드로클로라이드, 겐타마이신 설페이트, 린코마이신 하이드로클로라이드, 토브라마이신 설페이트, 반코마이신 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트 소듐 및 콜리스틴 설페이트), Antibiotics (e. G., Amikacin sulfate, Aztreonam, close raam penny call, close raam penny call palmitate, shifted to the proxy reaper, clindamycin, clindamycin palmitate, clindamycin phosphate, metronidazole, metronidazole hydrochloride, gentamicin sulfate, Linkoping erythromycin hydrochloride, tobramycin sulfate, vancomycin hydrochloride, polymyxin B sulfate, sodium lactate and methoxy styryl coli Coliseum sulfate),

항바이러스제 (예컨대, 인터페론 알파, 베타 또는 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리발비린 및 아시클로버), Antiviral agents (e.g., interferon alpha, beta or gamma, zidovudine, amantadine hydrochloride, Tiree fishy and aciclovir),

항균제 (예컨대, 세파졸린 소듐, 세파라딘, 세파클러, 세파피린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포페라존 소듐, 세 j포테탄 디소듐, 세프록심 아조틸, 세포탁심 소듐, 세파드록실 모노하이드레이트, 세파렉신, 세팔로틴 소듐, 세파렉신 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 세파만돌 나페이트, 세폭시틴 소듐, 세포니시드 소듐, 세포라나이드, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세파드록실, 세파라딘 및 세푸록심 소듐 등의 세팔로스포린류, 암피실린, 아목시실린, 페니실린 G 벤자딘, 시클라실린, 암피실린 소듐, 페니실린 G 포타슘, 페니실린 V 포타슘, 피페라실린 소듐, 옥사실린 소듐, 베캄피실린 하이드로클로라이드, 클록사실린 소듐, 티카르실린 디소듐, 아즐로실린 소듐, 카르베니실린 인다닐 소듐, 페니실린 G 프로케인, 메티실린 소듐 및 나프실린 소듐 등 Antibacterial agents (e.g., Sepharose sleepy sodium, three p-Dean, Sefar cluster, Sefar porphyrin sodium, three Petit joksim sodium, cell Blow zone sodium aged j Po tetan disodium, three proxy core azo butyl, cell Taksim sodium, three Pas lock mono hydrate, Sefar reksin, cephalostatin tin sodium, Sefar reksin hydrochloride monohydrate, Sefar mandol or sulfates, three propoxy tin sodium, cells you oxide sodium, Sephora arsenide, ceftriaxone sodium, Joseph burn dim, three Pas lock chamber, three para three arms, such as a Dean and cefuroxime sodium cephalosporin acids, ampicillin, amoxicillin, penicillin G Ben Jardine, Sickle la cylinder, ampicillin sodium, penicillin G potassium, penicillin V potassium, piperacillin sodium, oxazolyl cylinder sodium, bekam blood appeared hydrochloride a clock fact Lin sodium, tea carboxylic cylinder disodium, sodium appeared to ahjeul, carbenicillin indanyl sodium, penicillin G procaine, methicillin sodium, and naphthyl cylinder sodium 의 페니실린류, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트 및 에리트로마이신 에틸숙시네이트 등의 에리트로마이신류, 및 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데옥시사이클린 하이클레이트 및 미노사이클린 하이드로클로라이드 등의 테트라사이클린류, 아지도마이신, 클라리트로마이신), Of penicillin acids, erythromycin ethyl succinate, erythromycin, erythromycin S. toll rates, erythromycin lactobionate, erythromycin erythromycin, such as stearate and erythromycin ethyl succinate, erythromycin acids, and tetracycline hydrochloride, deoxy-tetracycline high clay agent and a tetracycline such as minocycline hydrochloride flow, Oh map azithromycin, Clary teuroma who),

항감염제 (예컨대, GM-CSF), Anti-infectives (e.g., GM-CSF),

기관지확장제 (예컨대, 에피네피린 하이드로클로라이드, 메타프로테레놀 설페이트, 터부타린 설페이트, 이소에타린, 이소에타린 메실레이트, 이소에타린 하이드로클로라이드, 알부테롤 설페이트, 알부테롤, 비톨테롤 메실레이트, 이소프로테레놀 하이드로클로라이드, 터부타린 설페이트, 에피네피린 및 에피네피린 비타트레이트, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 지나포에이트 및 피르부테롤 등의 교감신경흥분제), Bronchodilators (e.g., epi-four porphyrin hydrochloride, meta Pro terephthalate play sulfate, taboo tarin sulfate, iso tarin in the tarin, tarin mesylate, the isopropyl isobutyl hydrochloride, albuterol sulfate, albuterol, carbitol cholesterol mesylate, iso Pro terephthalate sympathomimetic agents such as play hydrochloride, taboo tarin sulfate, ePI four porphyrin and porphyrin EPINAY Vita tray agent, salbutamol, formoterol, salmeterol, through port benzoate and pireu portion cholesterol),

스테로이드계 화합물 및 호르몬 (예컨대, 다나졸, 테스토스테론 사이피오네이트, 플루옥시메스테론, 에틸테스토스테론, 테스토스테론 에나테이트, 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론 및 테스토스테론 사이피오네이트 등의 안드로겐류, 에스트라디올, 에스트로피페이트 및 짝지은 에스크로겐 등의 에스트로겐류, 메톡시프로게스테론 아세테이트 및 노레틴드론 아세테이트 등의 프로게스틴류, 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 프레드니손, 메틸프레드니소론 아세테이트 현탁액, 트리암시놀론 아세토나이드, 메틸프레드니소론, 프레드니소론 소듐 포스페이트, 메틸프레드니소론 소듐 숙시네이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트, 트리암시놀론 헥사세토 Steroidal compounds and hormones (e.g., danazol, testosterone between propionate, fluorenyl oxy scalpel Theron, ethyl testosterone, testosterone INC lactate, methyl testosterone, fluorenyl oxy scalpel testosterone and testosterone, androgen, such as between propionate acids, estradiol, S trophy sulfate and paired estrogen, such as an escrow Gen acids, methoxy-progesterone acetate and the exposure retinoic progestin acids such as drones acetate, triamcinolone, betamethasone, betamethasone sodium phosphate, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone acetate, prednisone, methyl Fred you essay acetate suspension, triamcinolone acetonide, methyl Fred essay you, you Fred essay sodium phosphate, methyl Fred you essay sodium succinate, hydrocortisone sodium succinate, triamcinolone hexahydro Seto 이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 사이피오네이트, 프레드니소론, 플루드로코르티손 아세테이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니소론 테뷰테이트, 프레드니소론 아세테이트, 프레드니소론 소듐 포스페이트 및 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트 등의 겉질스테로이드류 및 레보티록신 소듐 등의 갑상선 호르몬), Id, hydrocortisone, hydrocortisone between propionate, Fred you essay, cortisone acetate, parameters hand acetate Flood, Fred you essay tebyu Tate, Fred you essay acetate, Fred you essay sodium phosphate and hydro-cortical steroids such as cortisone sodium succinate acids and thyroid hormones such as thyroxine sodium Lebo),

혈당강하제 (예컨대, 사람 인슐린, 정화 식용육(purified beef) 인슐린, 정화 돼지고기 인슐린, 글리불리드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 톨부타미드 및 톨부자미드), Hypoglycemic agents (e.g., human insulin, purified edible meat (beef purified) insulin, purified pork insulin, glycidyl fire lead, chlor profile imide, glipizide, tolbutamide and the rich mid-tolyl),

고지혈증제 (예컨대, 클로피브레이트, 덱스트로티록신 소듐, 프로부콜, 프라바스티틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴 및 니아신), Hyperlipidemia agents (e.g., clofibrate, dextrothyroxine thyroxine sodium, probucol, Prabhas titin, atorvastatin, lovastatin, and niacin),

단백질 (예컨대, DN아제, 알기나제, 슈퍼옥시드 디스무타제 및 리파제), Protein (e. G., DN kinase, any idea agents, super oxide discharge Muta agent and lipase),

핵산 (예컨대, 본 발명에서 기술된 단백질 중의 어느 것을 포함하여, 어떤 치료적으로 유용한 단백질을 암호화한 센스 또는 안티-센스 핵산), The nucleic acid (e.g., including any of the proteins described in the present invention, any therapeutically useful protein, the sense or anti-encrypting-sense nucleic acid),

적혈구생성 자극에 유용한 물질 (예컨대, 적혈구생성소), Materials useful for erythropoiesis stimulation (e.g., erythropoietin),

항궤양제/항역류제 (예컨대, 파모티딘, 시메티딘, 및 라니티딘 하이드로클로라이드), The anti-ulcer / anti-reflux agents (e.g., famotidine, cimetidine, and ranitidine hydrochloride),

항구토유발제/항구토제 (예컨대, 메틀리진 하이드로클로라이드, 나빌론, 프로클로르페라진, 디멘히드리네이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 티에틸페라진, 온단세트론 하이드로클로라이드, 팔론스테론 하이드로클로라이드 및 스코폴라민), Antiemetic inducer / emetic (e.g., Metal-lysine hydrochloride, or Tourbillon, Pro chlor Blow Jin, D. menhi laundry carbonate, Pro meth binary hydrochloride, tea ethyl Blow Jin, ondansetron hydrochloride, Fallon stacking theory hydrochloride and Scoring polar min),

지용성 비타민 (예컨대, 비타민 A, D, E, K, 등), Fat-soluble vitamins (e.g., vitamins A, D, E, K, etc.),

은 물론 미토속트란, 할로니트로소우레아스, 안트로사이클린, 및 엘리프티신 등의 기타 약제. As well as non-native dextran, a halo-nitroso urea asbestos, not Trojan cyclin, and other drugs, such as new elementary Petit. 갖가지 부류의 유용한 약제 및 각 부류에 속하는 종류의 목록은 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia , 30th Ed. List of types belonging to various classes of useful drugs and each category is discussed in [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th Ed. (The Pharmaceutical Press, London 1993)]에서 찾을 수 있다. It can be found in (The Pharmaceutical Press, London 1993)].

하나의 실시 상태에 있어서, 상기 약제는 겉질스테로이드를 포함한다. In one embodiment, and the medicament comprises a cortical steroid.

겉질스테로이드의 예는 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 , 모메타손, 플루소라이드 및 트리암시놀론 아세토나이드를 포함한다. Examples of cortical steroid comprises a portion desonide, fluticasone propionate, by chopping claw meth hand dipropionate, mometasone, and triamcinolone acetonide flu bovine fluoride.

또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 약제는 기관지확장제를 포함한다. Also according to an embodiment of, the medicament comprises a bronchodilator.

기관지확장제의 예는 알부테롤, 포르모테롤 및 살메테롤을 포함한다. Examples of bronchodilators include albuterol, formoterol and salmeterol.

또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 약제는 항천식제를 포함한다. Also according to an embodiment of, the medicament comprises an anti-asthma agent.

항천식제의 예는 코로몰린 소듐 및 이프라트로피움 브로마이드를 포함한다. Examples of anti-asthmatic agents include the europium bromide to the nose Moline sodium and the life rats.

더 추가된 실시 상태에 있어서, 상기 약제는 테스토스테론, 프로게스테론 및 에스트라디올 등의 또다른 스테로이드를 포함한다. In a further additional embodiment, the drug comprises testosterone, progesterone and other steroids, such as estradiol.

또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 약제는 류코트리엔 억제제 (아콜레이트 및 질류톤 등), 항생제 (세프프로질, 시프로프록사신 및 아목시실린 등), 항진균제 (보리코나졸 및 이트라코나졸 등), 항종양제 (파크리탁셀 및 도세탁셀 등), 또는 펩티드 또는 단백질 (인슐린, 칼시토닌, 류프로리드, 그라눌로사이트, 집락자극인자, 파라갑상선 호르몬 관련 펩티드, 성장 호르몬, 인터페론, 적혈구생성소 및 성장억제호르몬)을 포함한다. In yet one embodiment, the medicament is a leukotriene inhibitor (H cholate and quality ryuton the like), antibiotics (Joseph Pro quality, proxy reaper and amoxycillin such as Cipro), antifungal agents (voriconazole and itraconazole, etc.), antitumor agents (paclitaxel and docetaxel), or peptides or proteins (insulin, calcitonin, flow profile leads, site in Gras press, colony stimulating factor, para thyroid hormone-related peptide, growth hormone, interferon, erythropoietin and growth inhibiting hormone) It includes.

미세입자에서 약제의 함량은 입반적으로 약 1 내지 70 wt%이다. The content of drug in the microparticles is from about 1 to 70 wt% in the mouth generally. 대표적인 실시 상태에 있어서, 약제는 약 5 내지 50 wt%의 양으로 존재한다. In the exemplary embodiment, the drug is present in an amount of about 5 to 50 wt%.

하나의 실시 상태에 있어서, 지속 방출형 제형은 둘 이상의 다른 약제를 포함한다. In one embodiment, sustained release formulations include two or more different medicaments. 하나의 실시 상태에 있어서, 둘 이상의 약제는 하나의 미세입자 속에 결합되어 그로부터 전달된다. In one embodiment, two or more drugs are combined in one of the fine particles is transferred therefrom. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 제형은 다른 약제 또는 약제를 각 함유하는 둘 이상의 다른 미세입자의 혼합물을 포함한다. Also according to an embodiment of, the dosage form comprises a mixture of two or more different microparticles each containing a different drug or drugs. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 제형은 지속 방출을 위한 최소 하나의 약제 및 즉시 방출을 위한 최소 하나의 다른 약제를 포함한다. In one embodiment, the formulation should contain at least one other medicament for the at least one medicament and immediate release for sustained release.

또 다른 실시 상태에 있어서, 지속 방출형 제형은 각각 단일 약제를 함유하지만, 다른 다공도를 갖는 다른 미세입자의 혼합물을 포함하며, 그 혼합물 중 어떤 입자들은 제1방출 프로필(예컨대, 대부분의 제1 약제가 2 내지 6시간 사이에 방출된다)을 가지며 나머지 입자들은 제2 약제 방출 프로필(예컨대, 대부분의 제2 약제가 6 내지 12시간 또는 6 내지 24시간 사이에 방출된다)을 갖는다 In another embodiment, sustained release formulations, each containing a single agent, but comprises a mixture of different microparticles having a different porosity, any particles in the mixture have a first release profile (e.g., most of the first agent is discharged between 2 to 6 hours), it has a has a remaining particles are released between the second drug release profile (e.g., most of the second agent is from 6 to 12 hours or 6 to 24 hours)

RES에 의한 섭취를 억제하는 물질 Substances which inhibit the uptake by RES

큰포식세포에 의한 미세입자의 섭취 또는 제거는 기하학적 입도(예컨대, > 3 ㎛ 포식작용을 저하시킨다)를 증가시킴을 통해서나, 중합체의 선택 및/또는 부착 또는 섭취를 최소화시키는 분자의 혼입이나 결합 또는 최소 하나의 글리콜이 표면에 노출되도록 폴리(알킬렌 글리콜)을 기재 속에 혼입함으로써 저하되거나 최소화될 수 있다. Intake or removal of fine particles by the macrophages is the geometric particle size (e.g.,> 3 ㎛ to lower the phagocytosis) to or through the increasing, of the molecule to the selection of polymer and / or minimize adhesion or uptake entry or binding or a poly (alkylene glycol) such that the at least one glycol exposed on the surface can be reduced or minimized by the incorporation into the substrate. 예컨대, 미세입자에 의한 조직 부착은 미세입자의 표면에 공유 결합된 폴리(알킬렌 글리콜) 부분에 의해 최소화될 수 있다. For example, tissue adhesion by the microparticle can be minimized by the covalent bonding of poly (alkylene glycol) part on the surface of the microparticles. 표면 폴리(알킬렌 글리콜) 부분은 입사의 표면 상에 단백질 흡수를 감소시키는 물에 대해 고친화성을 갖는다. Surface poly (alkylene glycol) portion has a chemical repaired for the water to reduce the protein adsorbed on the surface of incidence. 따라서, 망상내피계(reticulo-endothelial system :RES) 에 의한 미세입자의 인식 및 섭취는 감소된다. Thus, the reticuloendothelial system: recognition and uptake of the microparticles by (reticulo-endothelial system RES) is reduced.

하나의 방법에서, 폴리(알킬렌 글리콜)의 말단 히드록실기는 미세입자의 표면상에서, 생물학적으로 활성인 분자 또는 입자의 전하, 친지성 또는 친수성에 영향을 미치는 분자에 공유결합으로 부착된다. In one method, the terminal hydroxyl groups of poly (alkylene glycol) is attached covalently to the affects on the surface of the microparticles, the biologically active molecules or charge of the particles, a lipophilic or hydrophilic molecules.

본 발명의 기술분야에서 유용한 방법이 미세입자에 많은 배위자 중 어느 것을 부착시켜 생체내( in vivo ) 미세입자의 전달 성질, 안정성 또는 기타 성질을 강화시키는데 사용될 수 있다. A useful method in the art to attach a ligand which many of the fine particles may be used to enhance the in vivo (in vivo) transmission properties of the fine particles, stability, or other properties.

충전제 Fillers

건조 분말 흡입기를 사용하여 폐 시스템에 투여하기 위하여, 공성 미세입자를 하나이상의 약학적으로 허용가능한 충전제와 결합하여(예컨대, 혼합하여) 건조 분말로 투여할 수 있다. In order to use a dry powder inhaler for administration to the pulmonary system, by combining the porous microparticles and one or more pharmaceutically acceptable fillers (e.g., a mixture) it can be administered as a dry powder.

약학적으로 허용가능한 충전제의 예는 만니톨, 수크로스, 락토오스, 프룩토스 및 트레할로스 등의 당류 및 아미노산을 포함한다. Examples of acceptable fillers pharmaceutically include sugars and amino acids, such as mannitol, sucrose, lactose, fructose and trehalose. 유용한 아미노산은 글리신, 알기닌, 히스티딘, 트레오닌, 아스파라긴, 아스파트산, 세린, 글루타메이트, 프롤린, 시스테인, 메티오닌, 발린, 류신, 이소류신, 트리토판, 페닐알라닌, 티로신, 리신, 알라닌 및 글루타민을 포함한다. Useful amino acids include glycine, arginine, histidine, threonine, asparagine, aspartic acid, serine, glutamate, proline, cysteine, methionine, valine, leucine, isoleucine, tri tryptophan, phenylalanine, tyrosine, lysine, alanine and glutamine. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 충전제는 부피 평균 크기가 10 내지 500 ㎛인 입자를 포함한다. In one embodiment, and the filler comprises particles of a volume average size of 10 to 500 ㎛.

현탁화제 Suspending agent

페 시스템으로의 투여를 위해, 다공성 미세입자는 정량식 흡입기 속에서 액체인 하나이상의 약학적으로 허용가능한 현탁화제로 현탁되어, 정량식 흡입기를 통해 투여될 수 있다. For administration to the page system, the porous microparticles are suspended in a liquid in one or more pharmaceutically acceptable suspending agent in the formula amount inhaler, it may be administered through an inhaler quantitative expression.

약학적으로 허용가능한 현탁화제의 예는 클로로플루오로카본 및 하이드로플루오로카본을 포함한다. Examples of acceptable suspending agent in pharmaceutical include chlorofluorocarbons and hydro-fluoro-carbon. 정량식 흡입기에서 사용을 위한 약학적으로 허용가능한 현탁화제의 예는 하이드로플루오로카본 (HFA-134a 및 HFA-227 등) 및 클로로플루오로카본 (CFC-11, CFC-12, 및 CFC-114 등)을 포함한다. Examples of pharmaceutically acceptable suspending agent for use in the quantitative expression inhaler carbon (CFC-11 as a hydro-fluoro-carbon (HFA-134a and HFA-227, etc.) and chlorofluorocarbons, such as CFC-12, and CFC-114 ) a. 현탁화제의 혼합물이 사용될 수 있다. Mixtures of suspending agents can be used.

다공성 미세입자 및 지속 방출형 제형의 제조 Porous fine particles and preparation of sustained release formulation

대표적인 실시 상태에 있어서, 다공성 미세입자는 다음 공정 즉, (1) 기재 물질을 휘발성 용매에 녹여 기재 물질 용액을 만드는 공정 (2) 상기 기재 물질의 용액에 약제를 첨가하는 공정 (3) 필요에 따라, 상기 기재 물질의 용액에 약제와 최소 하나의 기공형성제를 결합시켜 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액을 형성하도록 유화시키는 공정 및 (4) 만약 존재한다면, 상기 휘발성 용매 및 기공형성제를 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2 용액으로부터 제거하여 약제와 기재물질로 이루어지는 다공성 미세입자를 생산하는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조된다. In the exemplary embodiment, the porous microparticles are the following processes: (1) step (2) making the base material solution by dissolving the base material in a volatile solvent according to step (3) requires the addition of a drug to a solution of the base material , the process and (4), if present, the emulsion of the volatile solvent and pore forming agent to combine the drug and at least one porogen is a solution of the base material emulsified to form an emulsion, suspension or second solution, removed from the suspension, or second solution is prepared by a process comprising the step of producing the porous fine particles composed of a drug and base materials. 상기 방법은 폐속으로 제형을 흡입할 시 미세입자로부터 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 약제를 최소 2시간 동안 폐에서 방출하는 미세입자를 생산한다. The method produces microparticles that release effective amounts of drug in a therapeutically or prophylactically from the fine particles when aspirating the formulation to the lungs in the lungs for at least 2 hours.

다공성 미세입자를 제조하는데 사용될 수 있는 기술은 다음에 기술된 바와 같이 용융압출법, 분무건조법, 유동층 건조법, 용매 추출법, 핫멜트 캡슐화법 및 용매 증발법을 포함한다. Techniques that can be used in preparing the porous microparticles include melt extrusion, spray drying, fluid bed drying, solvent extraction, hot melt encapsulation method and solvent evaporation method as described in the following. 가장 양호한 실시 상태에 있어서, 미세입자는 분무건조법에 의해 제조된다. In the most preferred embodiment, microparticles are produced by spray drying. 약제는 고체 입자, 액체 방울로서 기재 내에 혼입되거나 기재 물질 용매에 약제를 녹임으로써 기재 내에 혼입될 수 있다. Drug may be incorporated into the base material by dissolving the drug in the base material, or mixed in the solvent described as solid particles, liquid droplets. 만약 약제가 고체라면, 약제는 기재 물질 용액에 첨가되는 고체 입자로서 캡슐화되거나 또는 캡슐화 전에 기재 물질 용액으로 에멀션화된 수용액에 용해될 수 있으며 또한, 고체 약제는 기재 물질 용매에서 기재물질과 함께 용해될 수 있다. If the medicament is a solid medicament can be dissolved in the emulsion as a substrate material solution Chemistry aqueous solution prior to encapsulation or encapsulated as solid particles which are added to the base material solution. In addition, solid medicament is dissolved with a base material in the base material solvent can.

하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 기재 물질의 용액에서 약제와 하나 이상의 계면활성제를 결합시키는 공정을 추가적으로 포함한다. In one embodiment, the method further comprises the step of combining a medicament with at least one surfactant in the solution of the base material. 지속 방출형 제형을 제조하기 위한 상기 방법의 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 다공성 미세입자를 약학적으로 허용가능한 충전제와 혼합하는 공정을 추가적으로 포함한다. In one embodiment of the method for producing a sustained release dosage form, the method further includes a step that allows mixing with the possible filler porous microparticles as a pharmaceutical.

하나의 실시예에서, 상기 기재 물질은 생체적합성 합성 중합체를 포함하고 상기 휘발성 용매는 유기 용매를 포함한다. In one embodiment, the substrate material comprises a biocompatible synthetic polymer and the volatile solvent comprises an organic solvent. 또 하나의 실시예에서, 상기 기공형성제는 약제/기재 용액과 결합될 때 수용액의 형태로 존재한다. In another embodiment, the porogen is in the form of an aqueous solution when combined with the drug / base solution.

하나의 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2용액으로부터 상기 휘발성 용매 및 상기 기공형성제를 제거하는 공정은 분무건조법, 증발법, 유동층 건조법, 동결건조법, 진공건조법 또는 그들의 결합으로부터 선택된 공정을 사용하여 수행된다. In one embodiment, the emulsion, from the suspension, or second solution, a step of removing the volatile solvent and the pore forming agent is spray drying, evaporation, fluid bed drying, freeze drying, vacuum drying or a process selected from a combination thereof It is performed using.

용매 증발법 Solvent evaporation

이 방법에서는 기재 물질과 약제가 메틸렌 클로라이드 등의 휘발성 유기 용매에 용해된다. In this method, a base material and a medicament are dissolved in a volatile organic solvent such as methylene chloride. 기공형성제가 고체 또는 액체로 상기 용액에 첨가된다. Pore-forming agent is added to the solution as a solid or liquid. 활성화제가 상기 중합체 용액에 고체 또는 용액으로 첨가될 수 있다. Activator may be added as a solid or in solution to the polymer solution. 상기 용액을 초음파 처리하거나 균질화하여 생성된 분산물 또는 에멀션을 TWEEN 20, TWEEN 80, PEG 또는 폴리 (비닐알콜) 등의 표면 활성제를 함유할 수 있는 수용액에 첨가하고 균질화하여 에멀션을 생성시킨다. It was added to an aqueous solution that may contain a surface active agent, such as a dispersion or emulsion produced by sonication or homogenization of the solution, TWEEN 20, TWEEN 80, PEG or poly (vinyl alcohol) and homogenized to produce an emulsion. 유기 용매의 대부분이 증발되고 미세입자가 남겨질 때까지 생성된 에멀션을 교반한다. Most of the organic solvent is evaporated and the resulting emulsion is stirred until a fine grain left. 에멀션 방울 크기를 제어함으로써 상이한 기하학적 크기와 형태를 갖는 미세입자를 이 방법을 통해 얻을 수 있다. By controlling the emulsion droplet size it can be obtained fine particles having a different geometric sizes and shapes via this method. 용매 건조법은 문헌 [Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy , 4: 329 (1990), Beck, et al. Solvent drying are described in [Mathiowitz, et al, J. Scanning Microscopy, 4:. 329 (1990), Beck, et al. , Fertil. , Fertil. Steril. Steril. , 31: 545 (1979), 및 Benita, et al. 31: 545 (1979), and Benita, et al. , J. Pharm.Sci. , J. Pharm.Sci. , 73: 1721 (1984)]에 기술되어 있다. , 73: 1721 is described in (1984).

특히 폴리안하이드라이드 등 가수분해에 불안정한 중합체는 물의 존재로 인하여 제조 공정 중에 분해될 수 있다. Especially unstable polymer to hydrolysis such as polyanhydrides may be broken during the manufacturing process due to the presence of water. 이러한 중합체에 대해서는 완전히 유기 용매에서 수행되는 다음의 두 방법이 보다 유용하다. For such polymers it is more useful than a complete two ways: that is performed in an organic solvent.

핫멜트 미세캡슐화법 Hot melt microencapsulation method

이 방법에서, 기재 물질과 약제를 우선 용융하고 그 다음 고체 또는 액체 활성제와 혼합시킨다. In this method, first, to melt the base material and the drug, and is mixed and then the solid or liquid active agent. 기공형성제를 고체로 또는 용액으로 상기 용액에 첨가할 수 있다. The pore former in a solid or in solution may be added to the solution. 상기 혼합물을 비혼하성 용매(실리콘 오일 등)에서 현탁시키고 계속적으로 교반하면서 중합체의 융점보다 5 ℃ 높은 온도까지 가열한다. And suspending the mixture in fluvial incompatible solvent (silicone oil), it stirred continuously and heated to a temperature above the melting point of the polymer 5 ℃. 일단 에멀션이 안정화되면, 중합체 입자가 고화될 때가지 냉각시킨다. Once the emulsion is stabilized, and cooled until the polymer particles are solidified. 생성된 미세입자를 페트롤륨 에테르 등의 중합체 비용매로 데칸테이션(decantation)에 의해 세척하여 자유유동 분말을 얻는다. Washed by decantation (decantation) the fine particles generated as a polymer non-solvent such as petroleum ether to give a free flowing powder. 핫-멜트 미세캡슐화는 문헌[by Mathiowitz, et al., Reactive Polymers , 6: 275 (1987)]에 기술되어 있다. Hot-melt microencapsulation is described: is described in [by Mathiowitz, et al, Reactive Polymers, 6 275 (1987).].

용매 제거법 Solvent Removal

이 기술은 주로 가수분해에 불안정한 물질에 대해 개발되었다. This technology was developed mainly for the unstable substance in the hydrolysis. 이 방법에서, 고체 또는 액체 약제를 메틸렌 클로라이드와 같은 휘발성 유기 용매에서 선택된 기재물질 및 약제의 용액에 분산시키거나 용해시킨다. In this method, the solid or liquid to disperse the drug in a solution of a base material and a medicament selected from a volatile organic solvent such as methylene chloride or dissolved. 이 혼합물을 유기 오일(실리콘 오일 등)에서 교반하여 현탁시키켜 에멀션을 형성시킨다. The mixture to form an emulsion on either suspended by stirring in an organic oil (silicone oil). 이 기술에 의해 생성된 입자의 외부 형태(morphology)는 사용된 중합체의 종류에 상당히 의존한다 External shape (morphology) of the particles produced by this technique is highly dependent on the type of polymer used

미세입자의 분무 건조법 Spray drying of the fine particles

미세 입자는 다음 공정 즉, (1) 기재 물질 및 필요에 따라 계면활성제를 휘발성 용매에 용해하여 기재 물질 용액을 만드는 공정, (2) 상기 기재물질의 용액에 약제를 첨가하는 공정, (3) 필요에 따라 상기 기재물질 용액에 상기 약제와 최소 하나의 기공형성제를 결합시키는 공정, (4) 상기 약제, 상기 기재물질 용액 및 필요에 따른 상기 기공형성제로부터 에멀션, 현탁액 또는 제2용액을 제조하는 공정 및 (5) 상기 에멀션, 현탁액 또는 용액을 분무건조시켜 존재한다면 상기 휘발성 용매 및 상기 기공형성제를 제거하여 다공성 미세입자를 형성시키는 공정을 포함하는 방법에 의한 분무 건조법에 의해 제조될 수 있다. Microparticles following step (1) a base material and if necessary, process of making the base material solution by dissolving a surface active agent in a volatile solvent, (2) a step of adding a medicament to a solution of the base material, (3) requires depending on the step of combining the drug and at least one pore-former to the base material solution, (4) the agent, the base material solution and the need for producing an emulsion, suspension or second solution from the pore-forming agent according to the process and (5) if present by spray drying the emulsion, suspension or solution can be prepared by spray drying by a method including the step of forming the porous fine particles to remove the volatile solvent and the pore forming agent. 본 발명에서 정의된 바와 같이, 기재 물질 및 약제를 함유하는 에멀션, 현탁액 또는 용액을 “분무 건조”하는 공정은 에멀션, 현탁액 또는 용액을 화인 미스트(fine mist)를 형성하도록 안개모양으로 만들고 온도 제어된 운송 가스와 직접 접촉시켜 건조시키는 공정을 말한다. As defined herein, the process of "spray dried" emulsion, suspension or solution containing a base material and a medicament is created and the mist to form the emulsion, a fine mist the suspension or solution (fine mist) Temperature Control It refers to a step of drying and transportation gas by direct contact. 기술분야에서 유용한 분무 건조 장치를 사용하는 대표적인 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션, 현탁액 또는 용액은 분무 건조기의 흡기구(inlet port)를 통해 전달되고, 건조기 내에 튜브를 통과한 다음 출기구(outlet port)를 통해 안개모양으로 만들어진다. A form according to an exemplary embodiment of using the available spray drying equipment in the art, the emulsion, suspension or solution is delivered through the inlet port (inlet port) of the spray dryer, passed through a tube within the drier and then output mechanism (outlet port) It made through a mist. 온도는 사용되는 가스 또느 기재물질에 따라 변경될 수 있다. Temperature may be varied depending on the gas ttoneu substrate materials used. 흡기구와 출기구의 온도는 원하는 산물을 생산하기 위해 제어될 수 있다. The temperature of the intake and output mechanism may be controlled to produce the desired product.

형성된 미세입자의 기하학적 크기는 기재물질 용액을 분무하는 데 사용된 분무기(atomizer), 분무기 압력, 유속, 사용된 기재물질, 기재물질 농도, 용매의 종류 및 분무 온도(입구 및 출구 온도 모두)의 함수이다. A function of the geometric size of the fine particles formed are used to spray the base material solution sprayer (atomizer), atomizer pressure, the flow rate, the base material, the base material concentration, the type of solvent and the spray temperature used (the inlet and outlet temperature all) to be. 1내지 10 마이크론 사이의 범위에 있는 미세입자가 얻어질 수 있다. The microparticles in the range of between 1 to 10 microns can be obtained.

만약 약제가 고체라면, 그 약제는 분무 전에 기재물질 용액에 첨가되는 고체 입자로 캡슐화될 수 있다. If the medicament is solid, the agent may be encapsulated as solid particles which are added to the base material before spraying the solution. 또한 그 약제는 용매에 용해된 다음 분무 전에 기재물질 용액으로 에멀션화될 수 있다. Also, the drug can be emulsified into the base material, and then spraying the solution before the dissolved in a solvent. 또한 그 고체는 분무 전에 적당한 용매에서 기재물질과 함께 용해될 수 있다. In addition, the solid may be dissolved together with the base material in an appropriate solvent prior to spraying.

다공성 미세입자를 제조하기 위한 시약 Reagents for the preparation of a porous fine particle

다공성 미세입자를 만드는에 사용되는 어떤 시약은 기재 물질용 용매, 약제용 용매 또는 운반체(vehicle), 기공형성제 및 미세입자 형성을 돕는 갖가지 첨가제를 포함할 수 있다. Some reagents used to make the porous microparticles may include various additives to help solvent, solvent or vehicle (vehicle), the pore-forming agent for the base material and the microparticles formed.

용매 menstruum

기재 물질용 용매는 기재물질의 용해성 및 전달될 약제와의 적절한 상호작용은 물론 그것의 생체적합성을 기초로 하여 선택된다. Solvent for the base material is soluble, and the appropriate interaction with the drug to be delivered in the substrate material as well as the selection on the basis of its biocompatibility. 예컨대, 기재물질이 용매에서 쉽게 용해되는지 그리고 전달될 약제에 대해 용매가 해로운 작용을 하는지가 기재물질 용매를 선택할 때 고려해야할 인자이다. For example, a factor to be considered is that when the operation to select the substrate material is a solvent harmful solvents for the agent to a base material that is readily soluble in solvents and transmission. 수용해성 중합체로부터 기재를 제조하는데 수성 용매를 사용할 수 있다. From the water soluble polymer it may be used an aqueous solvent to prepare the substrate. 유기 용매는 소수성 또는 다소 친수성인 기재 물질을 용해시키는데 일반적을 사용될 것이다. The organic solvent will typically be used to dissolve the hydrophobic or somewhat hydrophilic substrate material. 수성 및 유기 용매를 결합하여 사용할 수 있다. It may be used in combination of aqueous and organic solvents. 양호한 유기 용매는 휘발성이거나 또는 상대적으로 낮은 끓는점을 갖거나 또는 진공하에서 제거될 수 있어서, 메틸렌 클로라이드와 같이 미량으로 사람에게 투여해도 허용가능하다. Preferred organic solvents are volatile or have or to be able to be relatively removed in vacuo or a low boiling point, it is acceptable even if administered to a human in trace amounts, such as methylene chloride. 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름 아마이드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 아세트산, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 클로로포름 등의 기타 용매 및 그들의 결합체가 또한 사용될 수 있다. The other solvents and their combination, such as ethyl acetate, ethanol, methanol, dimethyl formamide (DMF), acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), acetic acid, dimethyl sulfoxide (DMSO) and chloroform may also be used. 양호한 용매는 Federal Register vol. Good solvent Federal Register vol. 62, number 85, pp. 62, number 85, pp. 24301-09 (May 1997)에 발표된 것처럼 식품 및 약물 관리국(the Food 및 Drug Administration)에 의해 3등급 잔류 용매로 평가된 것들이다. As announced 24301-09 (May 1997) it is those rated as a 3 star residual solvents by the Food and Drug Administration (the Food and Drug Administration). 일반적으로, 기재물질은 용매에 용해되어 농도가 부피에 대해 0.1 내지 50% 중량(w/v), 더 좋기로는 0.25 내지 30%인 기재물질 용액을 형성한다. In general, the base material is dissolved in a solvent to form a concentration of 0.1 to 50% by weight (w / v), more preferably in a 0.25 to 30% based material solution for the volume. 그 다음 상기 기재 물질용액을 아래에 기술된 바와 같은 과정을 진행하여 약제를 함유한 기재를 얻는다. Then the substrate is obtained containing a drug the process proceeds to the process as described below for the base material solution.

미세입자 형성을 돕는 계면활성제 Help to fine particles forming surfactant

여러 가지의 계면활성제가 기재물질을 함유한 용액, 현탁액, 또는 에멀션에 첨가되어 미세입자 형성을 촉진시킬 수 있다. By a number of the surface active agent containing a base material solution, it is added to the suspension, or emulsion can facilitate fine particle formation. 만약 에멀션이 기재의 제조 중에 사용된다면, 상기 계면활성제는 유화제로서 에멀션 중의 어느 상에 첨가될 수 있다. If the emulsion is used during the production of the base material, the surfactant may be added to either phase of the emulsion as an emulsifier. 사용될 수 있는 예시적인 유화제 또는 계면활성제(예컨대, 약제 및 기재물질의 중량에 대해 약 0.1 내지 5 % 사이)는 대부분의 생리학적으로 허용가능한 유화제를 포함한다. (Between e. G., About 0.1 to 5%, relative to the weight of the medicament and a base material) can Exemplary emulsifiers or surfactants which may be used include emulsifiers acceptable for most physiologic. 예는 타우로데옥시콜레이트 및 콜산 등의 아미노산과 짝지어진 및 짝지어지지 않은 천연형 및 합성형의 담즙산염(bile salt) 및 담즙산(bile acid)을 포함한다. Examples include amino acid salt of a bile acid with a partner that is not built in and mate wild-type and synthetic type, such as deoxycholate, and cholic acid as tau (bile salt) and bile acids (bile acid). 인지질은 레시틴 등의 천연 혼합물을 포함하여 혼합물로서 사용될 수 있다. Phospholipid can be used as mixtures, including natural mixtures such as lecithin. 이러한 계면활성제들은 단지 유화제 및 그런 형태의 일부로서 기능할 수 있으며 입자의 기재 전체에 분산된다. These surfactants are only able to function as part of the emulsifier and that the form and dispersed throughout the base material of the particles.

미세입자 분산을 촉진시키는 첨가제 Additives to promote fine particle dispersion

미세입자의 조성은 미세입자가 계면활성제 구조 표면의 전부 또는 일부를 노출시키도록 하는 방식으로 계면활성제를 포함할 수 있으며, 그것은 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기를 통한 투여를 위한 미세입자의 분산을 촉진시킬 것이다. Of the fine particle composition may contain a surface active agent in a manner that to the fine particle is exposed to all or part of the surfactant structure surface, which promotes the dispersion of the microparticles for administration via dry powder inhaler or quantitative expression inhaler will. 분산 촉진용 계면활성제를 미세입자의 제조 중에 포함시킬 수 있다. It may include a surfactant for promoting dispersion in the production of microparticles. 대안으로, 미세입자를 생성 후 계면활성제로 코팅할 수도 있다. Alternatively, after the generation of fine particles it may be coated with a surfactant. 사용할 수 있는유용한 계면활성제(예컨대, 약제 및 기재물질의 무게에 대하여 약 0.1 내지 5% 사이)는 인지질, 지방산의 염 및 폴리소르베이트 80 등의 PEG 단위를 함유하는 분자들을 포함한다. (Between e. G., About 0.1 to 5% based on the weight of the drug and the base materials) useful surfactants which can be used include molecules containing PEG units such as phospholipids, salts of fatty acids and polysorbate 80.

다공도의 제어 Control of porosity

미세입자의 다공도는 기재물질 용액에서 약제의 고체 함량을 조절하거나 기재 용매가 제거되는 속도를 조절하거나 또는 상기 방법들을 결합하여 사용함으로써 미세입자의 제조 중에 제어할 수 있다. The porosity of the microparticles can be controlled during the production of fine particles by the use in combination of controlling the rate of adjusting the solids content of the foam or base solvent is removed, or the method described in the material solution. 고체 농도가 높으면 높을수록 미세입자의 다공도는 더 낮아진다. The higher the solids concentration is high porosity of the microparticles is lower. 대안으로, 아래 기술한 것처럼 제조 중 미세입자의 다공도를 조절하는데 기공형성제를 사용할 수 있다. Alternatively, it is possible to use a pore former to adjust the porosity of the microparticles during manufacturing, as described below. 기공형성제는 생성되는 기재에 다공성을 부여하기 위해 공정중에 사용되는 휘발성 물질이다. Porogen is a volatile material to be used in the process to impart porosity to the resulting substrate. 상기 기공형성제는 휘발가능한 고체 또는 휘발가능한 액체일 수 있다. The porogen may be a possible available volatile solids or volatile liquids.

액체 기공형성제 Liquid porogen

액체 기공형성제는 기재물질 용매와 비혼화성이어야 하며 약제 및 기재물질과 상용성인 공정 조건하에서 휘발가능해야 한다. The liquid porogen must be immiscible with the substrate material and the solvent should be volatile under the drug and base materials are compatible with the process conditions. 기공 형성을 달성하기 위해, 상기 기공형성제는 우선 기재물질 용액에서 약제와 함께 에멀션화된다. In order to achieve the pore former, the pore formers are Chemistry first emulsion with the drug solution in the base material. 그 다음, 상기 에멀션은 증발법, 진공 건조법, 분무 건조법 또는 유동층 건조법, 동결건조법 또는 이 기술들이 결합을 사용하여 기재물질 용매 및 상기 기공형성제를 동시에 또는 순차적으로 제거하는 공정을 추가적으로 거친다. Then, the emulsion is subjected to further evaporation, vacuum drying, spray drying or fluidized bed drying, freeze drying or a step of the techniques using a combination remove the substrate material and the solvent of porogen at the same time or sequentially.

액체 기공형성제의 선택은 기재물질 용매에 의해 결정될 것이다. Selection of liquid pore forming agents will depend on the substrate material solvent. 대표적인 액체 기공형성제는 물, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로탄올 등의 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아마이드, THF, 디에틸 에테르 또는 디옥산 등의 에테르, 포름아마이드, 아세트산, 메틸 에틸 케톤, 피리딘, 헥산, 펜탄, 퓨란, 물, 액상 과불화탄소 및 사이클로헥산을 포함한다. Representative liquid pore forming agents include water, dichloromethane, ethanol, methanol or isopropanol butanol, etc. of alcohols, acetone, ethyl acetate, ethyl formate, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, toluene, xylene, dimethylformamide, THF, diethyl It includes ether or dioxane and the like ethers, formamide, acetic acid, methyl ethyl ketone, pyridine, hexane, pentane, THF, water, liquid perfluorocarbons, and cyclohexane.

상기 액체 기공형성제는 약제 용매 에멀션이 1내지 50% (v/v), 좋게는 5내지 25% (v/v) 사이에 양으로 사용된다. The liquid pore forming agent is used in an amount between drug-solvent emulsion, 1 to 50% (v / v), preferably from 5 to 25% (v / v).

고체 기공형성제 Solid porogen

고체 기공형성제는 약제 또는 기재물질에 해를 끼치지 않는 공정 조건 하에서 휘발가능해야 한다. Solid porogen must be volatile under process conditions that do not harm the drug or the base material. 상기 고체 기공형성제는 (i) 약제를 함유한 기재물질 용액에 용해될 수 있거나 (ii) 기재물질 용매와 혼화될 수 없는 용매에 용해되어 나중에 약제를 함유한 기재물질 용액과 에멀션화되는 용액을 형성하거나, 또는 (iii) 약제를 함유한 기재물질 용액에 고체 입자로서 첨가될 수 있다. The solid pore forming agent is a solution which (i) is soluble in the base material a solution containing the drug or (ii) a base material solvent, and is dissolved in can be mixed without a solvent base containing a drug later material solution and emulsifying form, or (iii) may be added as solid particles to the base material a solution containing a medicament. 상기 약제/기재 물질용액에 들어있는 기공형성제의 용액, 에멀션, 또는 현탁액은 그 다음 증발법, 진공 건조법, 분무 건조법 또는 유동층 건조법, 동결건조법 또는 이 기술들이 결합을 사용하여 기재물질 용매, 기공형성제 및 적당하다면, 기공형성제용 용매를 동시에 또는 순차적으로 제거하는 공정을 추가적으로 거친다. Solution, emulsion, or suspension of the pore-forming agent contained in the drug / substrate material solution is then evaporation, vacuum drying, spray drying or fluidized bed drying, freeze drying or the base material solvent are techniques using a combination, the pore-former and if the appropriate, subjected to a further step of the pore-forming solvent jeyong simultaneously or sequentially removed. 기재 물질을 침전시킨 후, 경화된 미세입자를 냉동 및 동결건조시켜 미세캡슐화 공정 중에 제거되지 않은 기공형성제를 제거할 수 있다. After precipitation of the base material, followed by freezing and freeze-drying the hardened microparticles may remove the porogen is not removed during the microencapsulation process.

양호한 실시 상태에 있어서, 상기 고체 기공형성제는 휘발성 산과 결합된 휘발성 염기의 염과 같은 휘발성 염이다. In a preferred embodiment, the solid pore forming agent is a volatile salt, such as salts of volatile bases combined volatile acid. 휘발성 염은 가해지는 열 및 진공을 사용하여 고체 또는 액체로부터 기체 상태로 변형될 수 있는 물질이다. Volatile salts are to be transformed into a gaseous state from a solid or liquid by using heat and vacuum applied material.

휘발성 염기의 예는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 피리딘을 포함한다. Examples of volatile bases include ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, methyl ethyl amine, trimethyl amine, triethylamine and pyridine.

휘발성 산의 예는 탄산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산을 포함한다. Examples of volatile acids include carbonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid and benzoic acid.

양호한 휘발성 염은 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드, 암모늄 벤조에이트 및 그들의 혼합물을 포함한다. Preferred volatile salts include ammonium bicarbonate, ammonium acetate, ammonium chloride, ammonium benzoate and mixtures thereof. 고체 기공형성제의 기타 예는 요오드, 페놀, 벤조산(염으로서가 아니라 산으로서), 캠퍼(camphor) 및 나프탈렌을 포함한다. Other examples of solid pore forming agents include iodine, phenol, benzoic acid (as acid not as salt), camphor (camphor) and naphthalene.

상기 고체 기공형성제는 약제와 기재물질의 5 내지 1000% (w/w), 좋기로는 10 내지 600% (w/w), 더 좋기로는 10 내지 100% (w/w) 사이의 양으로 사용한다. Both between the solid pore forming agent (w / w) 5 to 1000% of the medicament and a base material, as are (w / w) of 10 to 600% preferably, more preferably by 10 to 100% (w / w) It is used.

다공성 미세입자를 투여하는 방법 Method of administering the porous microparticles

본 발명에서 양호하게 기술된 지속 방출형 제형은 경구 흡입 예컨대, 환자가 건조 분말형의 제형을 적절한 흡입기를 사용하여 흡입하도록 함으로써 환자의 폐로 투여한다. The present invention a sustained release formulations well described is administered to the lungs of a patient by inhalation to using oral inhalation, for example, the inhaler patient is suitable for the formulation of dry powder form. 공기 중에 약제 또는 분사제를 분산시키는 약제용 건조 분말 흡입기는 본 발명의 기술분야에서 공지되어 있다. A dry powder inhaler for medicaments for dispersing the medicament in the air or propellants are known in the art. 예컨대, 미국특허 제5,327,883호, 제5,577,497호 및 제6,060,069호를 참조하라. For example, see the U.S. Patent No. 5,327,883, 1 - 5,577,497 and No. 6,060,069 arc. 흡입기의 종류는 건조분말 흡입기(DPIs), 정량식 흡입기(MDIs) 및 분무기를 포함한다. Type of inhaler comprises a dry powder inhalers (DPIs), quantitative expression inhalers (MDIs) and sprayer. 이들 중 일부의 상업적 실시 태양으로는 SPIROS TM DPI (Dura Pharmaceutical, Inc. US), ROTOHALER TM , TURBUHALER TM (Astra SE), CYCLOHALER TM (Pharmachemie BV), FLOWCAPS TM (Hovione) 및VENTODISK TM (Glaxo, UK)을 들 수 있다. Commercial embodiments of some of which are carried by SPIROS TM DPI (Dura Pharmaceutical, Inc. US), ROTOHALER TM, TURBUHALER TM (Astra SE), CYCLOHALER TM (Pharmachemie BV), FLOWCAPS TM (Hovione) and VENTODISK TM (Glaxo, UK ) it can be given. 건조 분말 흡입기를 사용한 폐 시스템으로의 투여를 위하여, 다공성 미세입자를 하나이상의 약학적으로 허용가능한 충전제와 결합하여(예컨대, 혼합하여) 건조 분말로서 투여할 수 있다. For administration to the pulmonary system using a dry powder inhaler, the porous microparticles in combination with one or more pharmaceutically acceptable fillers (e.g., a mixture) can be administered as a dry powder. 약학적으로 허용가능한 충전제의 예는 만니톨, 수크로스, 락토오스, 프룩토스 및 트레할로스 등의 당 및 아미노산을 포함한다. Examples of acceptable fillers include pharmaceutically and amino sugar, such as mannitol, sucrose, lactose, fructose and trehalose.

하나의 실시 상태에 있어서, 충전제가 있거나 없는 지속 방출형 제형을 단위 복용 담체 (예컨대, 겔라틴, 하이드로프로필메틸셀로스 또는 플라스틱 캡슐, 또는 수포(水疱))에 넣은 다음 기류 속으로의 분산에 의해 건조 분말 제형을 분무주입(aerosolization)하는 것을 고려한 적당한 흡입기 내에 놓고 에어로졸(aerosol)을 형성시키며, 이 에어로졸을 부착 흡입구(mouthpiece)를 갖는 챔버에 담는다. In one embodiment, the filler is either placed in a sustained release dosage form for taking a carrier unit (e. G., Gelatin, hydro-methylcellulose cell loss or plastic capsule, or blister (水疱)) is not followed by the dispersion of the air stream in Place in a suitable inhaler Considering that the spray injection (aerosolization) a dry powder formulation thereby forming an aerosol (aerosol), and put in a chamber having an inlet attached to an aerosol (mouthpiece). 환자는 상기 에어로졸을 흡입구를 통해 흡입하여 약제 전달 및 치료를 시작한다. Patient by inhalation through the aerosol inlet starts the drug delivery and treatment.

또 하나의 실시 상태에 있어서, 지속 방출형 제형은 정량식 흡입기 제형을 형성하기 위해 종래의 정량식 흡입기 내에 액체인 하나이상의 약학적으로 허용가능한 현탁화제를 포함한다. In yet one embodiment, and sustained release formulations include one or more acceptable suspending agent in a liquid pharmaceutical in the conventional quantitative type inhaler to form a quantitative expression inhaler formulation.

정량식 흡입기 용도의 약학적으로 허용가능한 현탁화제는 하이드로플루오로카본(HFA-134a 및 HFA-227 등) 및 클로로플루오로카본 (CFC-11, CFC-12 및 CFC-114 등)을 포함한다. A pharmaceutically acceptable suspending agent for quantitative expression inhaler uses include carbon (HFA-134a and HFA-227, etc.) and chloro-fluoro-carbon (CFC-11, such as CFC-12 and CFC-114) in a hydro-fluoro. 상기 현탁화제의 혼합물이 사용될 수도 있다. Mixtures of the suspending agents may be used.

치료 cure

지속 방출형 제형은 여러 가지 흡입 약제 전달용으로 유용하다. Sustained release dosage form is useful for a number of inhalation drug delivery. 상기 사용은 폐의 국소 전달 또는 치료용이거나 또는 폐를 통한 전신 전달용(치료 또는 예방용)일 수 있다. The use may be either for local delivery and treatment of lung or systemic delivery (for the treatment or prevention) for the waste through. 경구 또는 주입 경로를 통한 전신 약제 전달에 비하여, 폐를 통한 호흡 약제의 국소 전달은 약제가 환부에 직접적으로 전달될 수 있기 때문에 더 적은 복용량의 약제를 필요로 하고 전신 독성을 최소화시킨다. Compared to systemic drug delivery via the oral or injection route, local delivery of respiratory medicament through the lungs it will minimize the need for more drugs of low doses and systemic toxicity because it can be the medicament is delivered directly to the affected area. 하나의 실시 상태에 있어서, 지속 방출형 제형은 호흡기 질환의 치료에 유용하다. In one embodiment, sustained release formulations are useful in the treatment of respiratory diseases. 예로는 천식, COPD, 낭성섬유증 및 폐암을 들 수 있다. Examples are asthma, COPD, cystic fibrosis and lung cancer.

하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명에서 기술된 지속 방출형 제형의 투여는 의도된 방출 기간(하루 한번 또는 두번 복용으로 2 내지 24시간까지) 동안 거의 일정한 값으로 유지된 국소 또는 혈장 농도를 제공한다. In one embodiment, administration of the sustained release formulations described in the present invention provides a topical or plasma concentration maintained at a substantially constant value during the intended release period (up to 2 to 24 hours a day, one or two doses) . 지속 방출형 제형은 환자가 빈번하지는 않지만 천식과 같은 질병을 치료받고 더 연장되고 안정된 구조를 받을 수 있도록 한다. Sustained release formulations allow patients not receiving the treatment of diseases such as asthma, may be a more stable structure is extended, but frequently.

전술한 방법 및 조성은 다음의 비제한적 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다. The above-described method and compositions will be better understood with reference to the following non-limiting examples.

미세입자의 다공도가 결정된 아래의 실시예에서는 다음 공정을 사용하였다. In the embodiment below, the porosity of the microparticles was determined using the following process. 미세입자에 대한 TAP 밀도 (tap 밀도의 측정값으로서 횡단면 압력 밀도(Transaxial Pressure Density))는 Micromeritics GeoPyc Model 1360을 사용하여 결정하였다. TAP density of the microparticles (as a cross section of the pressure density measurement of the tap density (Transaxial Pressure Density)) was determined using a Micromeritics GeoPyc Model 1360. 미세입자에 대한 포락선 밀도는 TAP 밀도 (방정식5)로부터 추정하였다. Envelope density for the microparticles is estimated from the TAP density (equation 5). 절대 밀도는 Micromeritics AccuPyc Model을 사용한 헬륨 침투법에 의해 결정하였다. Absolute density was determined by a helium permeation method using a Micromeritics AccuPyc Model. 중합체, 약제 및 인지질의 절대 밀도를 결정하고 중량 평균 값을 미세입자의 절대 밀도를 위하여 사용하였다. Determining the absolute density of the polymer, the drug and phospholipid which was used for the weight-average value for the absolute density of the microparticles. 다공도는 상기 방정식 6을 기초로 하여 계산하였다. The porosity was calculated on the basis of the equation 6. 퍼센트 다공도를 보고하는 경우, 다공도의 값에(방정식 6을 기초로 함) 100%를 곱해 주었다. When looking at the percent porosity, (based on the equation 6) with the value of the porosity was multiplied by 100%.

아래의 실시예에서, 시험관내 약제 방출 속도는 다음 공정을 사용하여 결정하였다. In the following embodiments, in vitro drug release rate was determined using the following process. 현탁액에서 명목 약제 농도가 1 mg/mL가 되도록 미세입자를 PBS-SDS(인산염완충식염수-0.05% 소듐 도데실 설페이트)에서 현탁시켰다. Fine particles such that the nominal drug concentration 1 mg / mL in the suspension was suspended in PBS-SDS (Phosphate buffered saline -0.05% sodium dodecyl sulfate). 그 다음 상기 현탁액이 시료를 37℃에서 큰 부피의 PBS-SDS에 첨가하여 100% 방출시 이론적 약제 농도가 0.75 ㎍/mL가 되도록 하였다. Then the suspension sample was added to a large volume of PBS-SDS at 37 ℃ by the theoretical concentration at 100% release agent such that 0.75 ㎍ / mL. 생성된 희석 현탁액을 흔들의자(rocker) 위의 배양기(incubator)에서 37℃로 유지하였다. Shake the resulting diluted suspension chair (rocker) and maintained in an incubator of the above (incubator) in 37 ℃. 미세입자로부터 약제의 방출 속도를 결정하기 위하여, 방출 배지의 시료를 시간, 용액으로부터 분리되 미세입자 및 용액 약제 농도에 따라 취하고 검출기를 장착한 HPLC로 부데소나이드에 대해서는 254 nm 또는 플루티카손 프로피오네이트에 대해서는 238 nm에서 관찰하였다. In order to determine the release rate of the drug from the microparticles, the release of the sample of the medium time, separately from the solution the fine particles and the solution medicament taken by the concentration 254 nm for the sub-desonide by HPLC equipped with a detector or a fluticasone Pro for propionate was observed at 238 nm. 칼럼은 J'Sphere ODS-H80 (250 x 4.6 mm, 4 ㎛)이었다. Column was J'Sphere ODS-H80 (250 x 4.6 mm, 4 ㎛). 유동상은 물-에탄올(64: 36)로 이루어진 등용매(isocratic) 시스템이였으며, 0.8 mL/min의 유속으로 작동하였다. Flow phase water-ethanol (64: 36) was the isocratic (isocratic), a system of, and operating at a flow rate of 0.8 mL / min. 아래의 실시예에서, 기하학적 입도가 기술되는 경우, 부피 평균 크기는 50 ㎛ 구멍(aperture)을 갖는 Coulter Multisizer II를 사용하여 측정하였다. In the following embodiments, when a geometric particle size technique a volume average size was measured using a Coulter Multisizer II with a 50 ㎛ hole (aperture).

분말을 Pluronic F127 및 만니톨을 함유한 수성 운반체에 보텍싱(vortexing) 또는 초음파 처리법을 사용하여 분산시켰다. The powder was dispersed using the beam vortexing (vortexing), or ultrasonic treatment in an aqueous vehicle containing Pluronic F127 and mannitol. 그 다음 생성된 현탁액을 분석용 전해질로 희석시켰다. Then the resulting suspension was diluted into electrolyte for analysis.

실시예 1: 부데소나이드 방출에 대한 미세입자 다공도의 효과 Example 1: Effect of the fine particle porosity of the discharge portion desonide

다음과 같이 입수한 물질들을 사용하여 부데소나이드를 함유한 미세구를 제조하였다. To thereby prepare a microsphere using the obtained substance containing unit desonide, as follows: 부데소나이드는 FarmaBios SRL (Pavia, Italy), 인지질 (DPPC)은 Avanti Polar Lipids Inc. Part desonide is FarmaBios SRL (Pavia, Italy), phospholipid (DPPC) is Avanti Polar Lipids Inc. (Alabaster, AL), 중합체 (PLGA)는 BI Chemicals (Petersburg, VA), 암모늄 바이카보네이트는 Spectrum Chemicals (Gardena, CA) 그리고 메틸렌 클로라이드는 EM Science (Gibbstown, NJ)로부터 입수하였다. (Alabaster, AL), polymer (PLGA) was obtained from BI Chemicals (Petersburg, VA), ammonium bicarbonate are Spectrum Chemicals (Gardena, CA), and methylene chloride, EM Science (Gibbstown, NJ).

미세구를 함유하는 여섯개의 상이한 로트(lot)의 부데노사이드(Bl 내지 B6)를 다음과 같이 제조하였다. The unit deno side (Bl to B6) in six different lots (lot) containing microspheres were prepared as follows. 각 미세구 로트(B1-B4 및 B6)에 대하여, 8.0 g의 PLGA, 0.72 g 의 DPPC 및 2.2 g 의 부데소나이드를 20 ℃에서 364 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. Each microsphere lot (B1-B4, and B6) a, was dissolved in 8.0 g of PLGA, 0.72 g of DPPC and 2.2 g portion desonide at 20 ℃ in 364 mL of methylene chloride for. 로트 B5에 대해서는, 36. 0 g의 PLGA, 2.16 g의 DPPC 및 9.9g의 부데소나이드를 20 ℃ 에서1764 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. For Lot B5, 36. of the PLGA, 9.9g of DPPC and 2.16 g portion of desonide 0 g were dissolved in 20 ℃ in methylene chloride in 1764 mL. 로트 B1은 기공형성제 없이 제조하였으며, 분무 건조법에서의 용액의 처리 조건 및 고체 함량을 미세입자의 다공도를 부여하는데 사용하였다. Lot B1 was prepared without the pore former was used to give a porosity of microparticles of the process conditions and solids content of the solution in the spray drying method. 로트 B1보다 더 큰 다공성을 갖는 미세구를 만들기 위해 로트 B2-B6은 기공형성제인 암모늄 바이카보네이트를 사용하여 제조하였다. To make the microspheres has a greater porosity than the lot Lot B1 B2-B6 was prepared using the pore forming agent, ammonium bicarbonate. 로트 B2-B6에 대해서, 기공형성제의 원액은 4.0 g의 암모늄 바이카보네이트를 20 ℃에서 36 mL의 RO/DI 물에 녹여서 제조하였다. For Lot B2-B6, the stock solution of the pore forming agent is prepared by dissolving in RO / DI water in a 36 mL of 4.0 g of ammonium bicarbonate in 20 ℃. 각 로트에 대해서, 상이한 비율의 암모늄 바이카보네이트 원액을 전술한 약제/중합체 용액과 합쳐서(부피 기공형성제: 약제/중합체 용액: B2: 1: 49, B3: 1: 24, B4: 1: 10, B5: 1: 49, B6: 1: 19), 로터-시테이터(rotor-stator) 균질화기로 에멀션화시켰다. For each batch, together the medicaments described above / polymer solution and the ammonium bicarbonate stock solution in different proportions (by volume pore forming agent: drug / polymer solution: B2: 1: 49, B3: 1: 24, B4: 1: 10, B5: 1: 49, B6: 1: 19), the rotor-upon mutator (emulsion was Chemistry group rotor-stator) homogenizer. 생성된 에멀션을 기류분무식(air-atomizing) 노즐 및 건조 가스로 질소를 사용하는 탁상형 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. Stream minutes and the resulting emulsion aerosol (air-atomizing) was spray dried in a bench-top spray dryer using nitrogen as the drying gas and the nozzle. 분무 건조 조건은 다음과 같았다. Spray drying conditions were as follows. 에멀션 유속은 20 mL/min, 건조 가스 속도는 60 kg/hr 그리고 출구 온도는 21 ℃이었다. Emulsion flow rate was 20 mL / min, drying gas rate of 60 kg / hr and the outlet temperature was 21 ℃. 산물 수집 용기를 분무 건조기에서 탈착시키고, 진공 펌프에 부착시켜서 최소 18시간 동안 건조시켰다 A product collection vessel and removable from the spray dryer, and which adhere to a vacuum pump and dried for at least 18 hours

도 1은 다공도에 대한 5.5시간 후 시험관 내에서( in vitro ) 방출된 부데소나이드의 퍼센트에 대한 그래프도이다. Figure 1 is a graph of the percent of 5.5 time the release in vitro (in vitro) after part of the porosity deso arsenide. 표 1은 도 1에 나타난 로트들에 대한 가하학적 크기, 밀도 및 다공도 데이터를 나타낸다. Table 1 shows the inflicting significant size, density and porosity data for the lot shown in Fig.

미세구를 함유한 부데노사이드의 기하학적 크기, 탭 밀도 및 다공도. Portion containing microspheres deno side geometric size, tap density and porosity. 로트# Lot # 기하학적 크기(㎛) Geometric size (㎛) 탭 밀도(g/mL) Tap density (g / mL) 다공도×100% Porosity × 100% B4 B4 2.3 2.3 0.22 0.22 81 81 B3 B3 2.1 2.1 0.44 0.44 61 61 B2 B2 2.5 2.5 0.53 0.53 53 53 B1 B1 1.7 1.7 0.68 0.68 40 40

표 2는 24시간 후 방출되는 퍼센트 부데노사이드에 대한 다공도의 효과를 추가적으로 예시한다. Table 2 illustrates the effect of porosity on the percentage portion deno side released after 24 hours further.

24시간 후 부데노사이드 방출에 대한 다공도의 효과 After 24 hours, the effect of porosity on the discharge side portion deno 로트# Lot # 다공도×100% Porosity × 100% 24시간 후 부데소나이드 방출% 24 hours after the release portion desonide% B6 B6 57.8 57.8 86.5 86.5 B5 B5 46.1 46.1 58.9 58.9

상기 시험관내 부데소나이드 방출 데이터는 일정한 기간후 방출되는 약제의 양을 제어하는 데 다공도의 제어를 어떻게 사용할 수 있는지 그리고 반드시 초기 방출을 지나서 상당한 약제의 방출이 일어나고 대부분의 약제는 24시간 내에 방출되도록 하기 위해 다공도를 어떻게 사용할 수 있는 지를 증명한다. The in vitro portion desonide emission data is how you can use the control of the porosity to control the amount of drug released after a period of time and not necessarily taking place the release of a significant drug beyond the initial release most of the drug is to be released within 24 hours It proves how can I use to porosity.

실시예 2: 플루티카손 프로피오네이트 방출에 대한 미세입자 다공도의 효과 Example 2: flu urticae effect of the fine particle porosity of the hand propionate release

플루티카손 프로피오네이트를 함유한 미세구를 다음과 같이 입수한 물질들을 사용하여 제조하였다. The flu urticae hand propionitrile one microsphere containing a carbonate was produced using the obtained materials, as follows: 플루티카손 프로피오네이트는 Cipla Ltd. Fluticasone propionate Cipla Ltd. (Mumbai, India), 인지질 (DPPC)은 Chemi S. p. (Mumbai, India), phospholipids (DPPC) is Chemi S. p. A. (Milan, Italy), 중합체 (PLGA)는 BI Chemicals (Petersburg, VA), 암모늄 바이카보네이트는 Spectrum Chemicals (Gardena, CA) 그리고 메틸렌 클로라이드는 EM Science (Gibbstown, NJ)로부터 입수하였다. A. (Milan, Italy), the polymer (PLGA) was obtained from BI Chemicals (Petersburg, VA), ammonium bicarbonate are Spectrum Chemicals (Gardena, CA), and methylene chloride, EM Science (Gibbstown, NJ).

미세구를 함유하는 여섯개의 상이한 로트의 플루티카손 프로피오네이트(Fl 내지 F6)를 다음과 같이 제조하였다. The six different lots containing microspheres fluticasone propionate (Fl to F6) were prepared as follows. 각 미세구 로트에 대하여, 8.0 g의 PLGA, 0.18 g의 DPPC 및 88 g 의 플루티카손 프로피오네이트를 20 ℃에서 136 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. For each microsphere lot, was dissolved 8.0 g of PLGA, 0.18 g of DPPC and 88 g of fluticasone propionate in 20 ℃ in methylene chloride 136 mL. 로트 F1은 기공형성제 없이 제조하였으며, 분무 건조법에서의 용액의 처리 조건 및 고체 함량을 사용하여 미세입자의 다공도를 부여하였다. Lot F1 was prepared without the pore former, by using the process conditions and solids content of the solution in the spray drying method was given the porosity of the microparticles. 로트 F1보다 더 큰 다공성을 갖는 미세구를 만들기 위해 로트 F2-F6은 기공형성제인 암모늄 바이카보네이트를 사용하여 제조하였다. To make the microspheres has a greater porosity than the lot Lot F1 F2-F6 was prepared using the pore forming agent, ammonium bicarbonate. 기공형성제의 원액은 2.22 g의 암모늄 바이카보네이트를 20 ℃에서 20 g의 RO/DI 물에 녹여서 제조하였다. Stock solution of the pore forming agent is prepared by dissolving in RO / DI water, 20 g of ammonium bicarbonate in 2.22 g in 20 ℃. 각 로트에 대해서, 상이한 비율의 암모늄 바이카보네이트 원액을 약제/중합체 용액과 합친(부피 암모늄 바이카보네이트 용액: 부피 약제/중합체 용액: F2: 1: 74, F3: 1: 49, F4: 1: 24, F5: 1: 14, F6: 1: 10) 다음, 그 혼합물을 로터-스테이터 균질화기로 에멀션화시켰다. For each lot, the sum of the ammonium bicarbonate stock solution of different rates and drug / polymer solution (volume of ammonium bicarbonate solution: volume of drug / polymer solution: F2: 1: 74, F3: 1: 49, F4: 1: 24, F5: 1: 14, F6: 1: 10), and then, the mixture rotor-stator homogenizer was screen emulsion group. 생성된 에멀션을 기류분무식 노즐 및 건조 가스로 질소를 사용하는 탁상형 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. The resulting emulsion to flow spray nozzle, and drying gas is dried in the spray table-top spray dryer using nitrogen. 분무 건조 조건은 다음과 같다. Spray drying conditions are as follows. 에멀션 유속은 20 mL/min, 건조 가스 속도는 60 kg/hr 그리고 출구 온도는 21 ℃이었다. Emulsion flow rate was 20 mL / min, drying gas rate of 60 kg / hr and the outlet temperature was 21 ℃. 산물 수집 용기를 분무 건조기에서 탈착시키고, 진공 펌프에 부착시켜서 최소 18시간 동안 건조시켰다. A product collection vessel and removable from the spray dryer, and which adhere to a vacuum pump and dried for at least 18 hours.

도 2와 3은 각각 5.5시간 후 및 24시간 후 다공도에 대한 시험관 내에서( in vitro ) 방출된 플루티카손의 퍼센트에 대한 그래프도이다. 2 and 3 are graphs of the percent of each 5.5 hours and 24 hours in vitro to the porosity after (in vitro) emitted fluticasone. 표 3은 도 2 및 3에 나타난 방출 물질들에 대한 가하학적 크기, 밀도 및 다공도 데이터를 나타낸다. Table 3 shows the inflicting significant size, density and porosity data for the release material shown in Figures 2 and 3.

미세구를 함유한 플루카티손 프로피오네이트의 기하학적 크기, 탭 밀도 및 다공도. Containing microspheres flu Kati hand propionate geometric size of the tap density and porosity. 로트# Lot # 기하학적 크기(㎛) Geometric size (㎛) 탭 밀도(g/mL) Tap density (g / mL) 다공도×100% Porosity × 100% F6 F6 3.8 3.8 0.31 0.31 73 73 F5 F5 3.5 3.5 0.31 0.31 73 73 F4 F4 3.4 3.4 0.56 0.56 51 51 F3 F3 2.7 2.7 0.59 0.59 48 48 F2 F2 3.1 3.1 0.72 0.72 37 37 F1 F1 3.1 3.1 0.82 0.82 28 28

상기 시험관내 플루카티손 프로피오네이트 방출 데이터는 일정한 기간후 방출되는 약제의 양을 제어하는 데 다공도를 어떻게 사용할 수 있는지 그리고 상당한 약제의 방출을 보증하기 위해 다공도를 어떻게 사용할 수 있는 지를 증명한다 The in vitro flu Kati hand propionate emission data is how you can use the porosity to control the amount of drug that is released after a certain period of time and proves how can I use the porosity to ensure the release of a significant drug

실시예 3: 사람 임상시험용 방사성표지(Radiolabeled) 부데소나이드 함유 미세구의 제조. Example 3: From investigational radiolabeled (Radiolabeled) portion desonide-containing microspheres prepared.

부데소나이드 함유 미세구를 다음과 같이 입수한 물질들을 사용하여 실시예 1에 기술된 로트 B5와 유사한 방식으로 제조하였다. Part desonide containing microspheres were prepared using the obtained materials, as in the similar manner as the lot B5 described in Example 1 below. 부데소나이드는 FarmaBios SRL(Pavia, Italy), 인지질 (DPPC)은 Chemi S. p. Part desonide is FarmaBios SRL (Pavia, Italy), phospholipid (DPPC) is Chemi S. p. A. (Milan, Italy), 중합체 (PLGA)는 BI Chemicals (Petersburg, VA), 암모늄 바이카보네이트는 Spectrum Chemicals (Gardena, CA), 메틸렌 클로라이드는 EM Science (Gibbstown, NJ), 락토오스 (325M)는 DMV (Veghel, The Netherlands) 그리고 겔라틴 캡슐(size 3, Coni-Snap)은 Capsugel (Greenwood, SC)로부터 입수하였다. A. (Milan, Italy), the polymer (PLGA) is BI Chemicals (Petersburg, VA), ammonium bicarbonate are Spectrum Chemicals (Gardena, CA), methylene chloride, EM Science (Gibbstown, NJ), lactose (325M) is DMV (Veghel, the Netherlands) and gelatin capsules (size 3, Coni-Snap) was obtained from (Greenwood, SC) Capsugel.

20 ℃에서 8.0 g의 PLGA, 2.2 g의 부데소나이드 및 0.48 g의 DPPC를 in 392 mL의 메틸렌 클로라이드에 녹여 용액을 제조하였다. At 20 ℃ to prepare a solution by dissolving DPPC in 8.0 g of PLGA, 2.2 g portion desonide and 0.48 g of the methylene chloride in 392 mL. 기공형성제의 용액은 20 ℃에서 1.11 g의 암모늄 바이카보네이트를 10 mL 증류수에 녹여 제조하였다. Solution of the pore forming agent is prepared by dissolving 1.11 g of ammonium bicarbonate in 20 ℃ in 10 mL of distilled water. 8밀리리터 수용액을 유기용액에 첨가하고균질화하였다. 8 ml of an aqueous solution was added to the organic solution and homogenized. 생성된 에멀션을 기류분무식 노즐 및 건조 가스로 질소를 사용하는 탁상형 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. The resulting emulsion to flow spray nozzle, and drying gas is dried in the spray table-top spray dryer using nitrogen. 분무 건조 조건은 다음과 같다. Spray drying conditions are as follows. 에멀션 유속은 20 mL/min, 건조 가스 속도는 60 kg/hr 그리고 출구 온도는 21 ℃이었다. Emulsion flow rate was 20 mL / min, drying gas rate of 60 kg / hr and the outlet temperature was 21 ℃. 산물 수집 용기를 분무 건조기에서 탈착시키고, 진공 펌프에 부착시켜서 최소 24시간 동안 건조시켰다. A product collection vessel and removable from the spray dryer, and which adhere to a vacuum pump and dried for at least 24 hours.

그 다음 건조된 미세구를 테크네튬을 사용하여 방사성표지화시켰다. And then it was subject to the dried microspheres using radioactive technetium labeled. 방사성표지 미세구를 스테인레스 스틸 혼합 용기로 옮겨서 락토오스와 함께 수동으로 혼합하였다. Transferred to radiolabeled microspheres to a stainless steel mixing vessel and mixed manually with the lactose. 그 다음 혼합물을 Turbula shaker-mixer에서 잘 섞고 섞인 물질을 겔라틴 캡슐에 수동으로 채워넣어 824 ㎍의 명목 약제 부하량/캡슐을 얻었다. Then the mixture Turbula blended materials into a well mixed in a shaker-mixer gel manually filled in the capsule to obtain the Latin of 824 ㎍ nominal drug loading / capsule.

실시예 4: 인간 환자에 대한 부데소나이드 함유 미세구의 흡입에 의한 투여. Example 4 administration by inhalation unit containing microspheres desonide for human patients.

건강한 지원자(10명의 환자)에게 무작위 추출, 개방표지, 단일 복용, 단일 중심(single-centre), 교차 시험을 실시하여 건조 분말 흡입기(Rotahaler, Glaxo Smith Kline, 환자 당 3회 작동)에 의해 전달된 실시예 3에서 제조된 부데노사이드 미세구와 시판되는 건조 분말 흡입기(Pulmicort Turbuhaler, 환자 당 4회 작동, 200 ug/작동)를 사용하여 전달된 즉방형 부데노사이드 제형의 약물동력학 및 폐 증착을 비교하였다. Randomized to healthy volunteers (10 patients), extracted, open-label, the subjected to a single dose, single-center (single-centre), crossover study delivered by a dry powder inhaler (Rotahaler, Glaxo Smith Kline, 3 times operation per patient) example 3 a portion deno side micro-sphere and a commercially available dry powder inhaler (Pulmicort Turbuhaler, 4 times a work, 200 ug / operation per patient) comparing the i.e. pharmacokinetics and pulmonary deposition of the square portion deno side formulation delivered using produced in It was. 감지 수준 보다 높은 수준의 부데노사이드의 혈장 수준을 보장하여 미세구의 시험관내 방출 프로필을 평가할 수 있도록 하기 위하여 두 제형 모두에 대한 투여 용량은 치료 조건에서 투여되는 것 보다는 상당히 더 높았다. To ensure the plasma levels of the sub-deno side higher than the detection level of the administered dose for both formulations in order to be able to evaluate the in vitro release profile, microspheres is significantly higher than that administered in the treatment condition. 각 복용 기간의 최종 흡입 후 0, 2, 4, 6, 8, 12, 20, 30, 45, 60분 그리고 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12시간에 부데노사이드의 혈장 농도를 측정하였다. After the last inhalation of the respective dose period plasma of 0, 2, 4, 6, 8, 12, 20, 30, 45, 60 minutes and 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, sub-deno side 10 and 12 hours the density was measured. 혈장 시료는 실증된 LC/MS/MS법을 사용하여 분석하였다. Plasma samples were analyzed by using empirical the LC / MS / MS method. 실제 흡입량에 대해 조정된 혈장 프로필을 도 4에 나타내었다. It shows the plasma profiles adjusted for actual intake in FIG. 10명의 환자에 대한 평균값을 기록하였다. It recorded an average of 10 patients.

혈장 곡선에 대해 비구획적(non-compartmental) 분석을 실시하였다. For plasma curves were performed non-compartment enemy (non-compartmental) analysis. 그 결과는 표 4(10명의 환자에 대한 평균 및 표준 편차를 기록)에 나타난 바와 같이, 부데노사이드 함유 미세구 조제에 대한 10시간과 비교할 때 즉방형 제형(Pulmicort)에 대한 2.5시간의 부데노사이드 평균 흡수 시간에서 상당한 차이를 지시하였다. The results in Table 4, as shown in (10 a mean and standard deviation for the patient history), part deno side containing as compared to 10 hours for the microsphere preparation that is a half hour portion of the square formulation (Pulmicort) deno It was indicated a significant difference in the mean absorption time side. 이것은 분명히 즉방형 제형의 흡입과 비교하여 부데노사이드 미세구를 흡입한 후 부데노사이드가 온몸순환 내에 더 느리게 흡수된다는 것을 지시한다. This clearly indicates that the unit that is deno side after the suction-side portion deno microsphere formulation as compared to inhalation of the square being more slowly absorbed in the whole body circulation. 상기 미세구는 즉방형 Pulmicort 부데소나이드 제형에 비해 MAT가 4배 증가하였다. Relative to the microspheres that is square Pulmicort portion desonide formulation was MAT is increased four times.

흡입 후 부데소나이드 제형의 MAT 비교 After the suction unit deso MAT comparison arsenide formulation 약제 drugs MAT inh (시간) MAT inh (hours) Pulmicort(시판품) Pulmicort (commercially available) 2.5±1.8 2.5 ± 1.8 부데소나이드 함유 미세구 제형(실시예 3에서 제조) Part desonide-containing microsphere formulation (prepared in Example 3) 10.1±4.1 10.1 ± 4.1

폐에서 미세구의 지역적 분포를 감마섬광조영술(gamma scintigraphy)로 측정하였다. The microspheres of the spatial distribution in the lungs was measured by gamma scintillation angiography (gamma scintigraphy). 흡입된 미세구(실시예 3에서 제조 및 혼합됨) 중 약 80% 가 의도된 표적인 상부 폐로 전달되었다. About 80% transmission was intended, which is the target of the closed upper portion of the suction microspheres (prepared and mixed in the Example 3). 그 미세구들은 1일 1회 복용을 위해 필요한 기간인 24시간까지 폐에 남아있었다. The fine phrases remained in the lung for up to 24 hours period of time required for the taking once a day.

본 발명에서 인용된 문헌 및 그들이 인용한 물질을 참조로 특정하여 포함시켰다. Literature cited herein, and they are included in particular with reference to the cited materials. 앞선 상세한 설명으로부터 본 발명에서 설명된 방법 및 장치의 수정 및 변형은 본 발명 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. Modifications and variations of the methods and apparatus disclosed in the present invention from the foregoing description it will be apparent to those skilled in the art the present invention. 첨부된 청구범위는 그러한 수정 및 변형을 포함할 것이다. The appended claims will cover such modifications and variations.

Claims (44)

  1. 약제 및 기재물질을 포함하는 다공성 미세입자를 포함하는 흡입에 의해 환자의 폐로 전달하기 위한 지속 방출형 제제. Sustained release preparations for delivery into the lungs of a patient by inhalation comprising a porous fine particles containing a drug and base materials.
    여기서 상기 제제를 폐속으로 흡입하는 경우 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 최소 2시간 동안 상기 미세입자로부터 방출된다. Here, if the intake of the formulation to the lungs an effective amount of a medicament prophylactically is released from the microparticles in the lungs for at least 2 hours.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제의 대부분은 흡입 후 24시간까지 미세입자로부터 방출되는 것인 제제. According to claim 1, wherein the formulation, most of the drug is released from the microparticles by 24 hours after inhalation.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제를 폐속으로 흡입하는 경우, 상기 약제의 대부분이 흡입 후 약 2시간 보다 이르지 않고 약 24시간 보다 더 늦지 않게 방출되는 것인 제제. The method of claim 1 wherein the formulation of said preparations for inhalation into the lungs if, most of the medicament does not reach the greater than about 2 hours after intake is further released no later than about 24 hours.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다공성 미세입자는 부피 평균 직경이 약 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 사이인 것인 제제. The formulation according to claim 1, wherein the porous fine particles that is between an average volume diameter of from about 1 to about 5 ㎛ ㎛.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다공성 미세입자는 부피 중앙값 직경이 약 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 사이인 것인 제제. According to claim 1, wherein the preparation of the porous fine particles have a volume median diameter that is between about 1 to about 5 ㎛ ㎛.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다공성 미세입자는 평균 다공도가 부피로 약 15 내지 90% 사이인 것인 제제. According to claim 1, wherein the preparation of the porous fine particles have an average porosity that is between about 15 to 90% by volume.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약제는 기관지확장제, 스테로이드, 항생제, 항천식제, 항종양제, 펩티드, 또는 단백질인 것인 제제. According to claim 1, wherein the medicament formulation is a bronchodilator, steroid, antibiotic, anti-asthma agents, anti-tumor agent, like a peptide, or protein.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제는 겉질스테로이드를 포함하는 것인 제제. The method of claim 1 wherein the formulation of the medicament containing the cortical steroid.
  9. 제6항에 있어서, 상기 겉질스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손, 플루소라이드 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제제. The method of claim 6 wherein the formulation the cortical steroids portion desonide, fluticasone propionate, chopping claw meth hand deep into propionate, mometasone, fluorenyl bovine fluoride and triamcinolone acetonide selected from the group consisting of acetonide .
  10. 제1항에 있어서, 상기 기재 물질은 생체적합성 합성 중합체, 지질, 소수성 분자 또는 그들의 결합을 포함하는 것인 제제. The formulation according to claim 1, wherein the base material comprises a biocompatible synthetic polymer, a lipid, a hydrophobic molecule or a combination thereof.
  11. 제10항에 있어서, 상기 합성 중합체는 폴리(히드록시산), 폴리(락티드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락티드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리아마이드, 폴리알킬렌, 폴리일킬렌클리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 공중합체, 유도체 및 그들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함하는 것인 제제. 11. The method of claim 10, wherein the synthetic polymers are poly (hydroxy acids), poly (lactide), poly (glycolic fluoride), poly (lactide-co-glycoside fluoride), polyanhydrides, polio shoot ester, poly amide, polyalkylene, poly ilkil renkeul recall, polyalkylene oxide, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, poly (butyric acid), poly (valeric acid), and poly (lactide-co-caprolactone ), the formulation comprising a polymer selected from copolymers, derivatives, and the group consisting of a mixture thereof.
  12. 제10항에 있어서, 상기 합성 중합체는 폴리락트산, 폴리(글리코산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 또는 폴리(락티드-코-글리콜라이드)를 포함하는 것인 제제. 11. The method of claim 10, wherein the synthetic polymers are polylactic acid, poly (glycolic acid), poly (lactic-co-glycolic acid), the formulation comprising (glycolide-lactide-co), or poly.
  13. 제1항에 있어서, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 약제가 최소 4시간, 최소 6시간, 최소 8시간, 최소 16시간 또는 최소 24시간 동안 폐에서 방출되는 것인 제제. The formulation according to claim to 1, wherein the therapeutically or prophylactically effective amount of the medicament is at least 4 hours, at least 6 hours, at least 8 hours, that is released in the lung for at least 16 hours or at least 24 hours.
  14. 제3항에 있어서, 상기 약제의 대부분이 흡입 후 약 6시간 보다 이르지 않고 약 18시간 보다 더 늦지 않게 방출되는 것인 제제. The formulation according to claim 3, wherein a major portion of the drug is not reached than about 6 hours after intake is further released no later than about 18 hours.
  15. 제3항에 있어서, 상기 약제의 대부분이 흡입 후 약 4시간 보다 이르지 않고 약 12시간 보다 더 늦지 않게 방출되는 것인 제제. The formulation according to claim 3, wherein a major portion of the medicament may be sucked after reaching rather than about 4 hours to be further released no later than about 12 hours.
  16. 제1항에 있어서, 환자에 의해 흡입되는 경우 폐로 전달되는 미세입자의 최소 50 중량%는 결합된 중심 및 상부 폐(combined central and upper lung)로 전달되는 것인 제제. The formulation according to claim 1, wherein, when it is sucked by the patient at least 50% by weight of the fine particles to be delivered into the lungs is delivered to a combined central and upper lung (combined central and upper lung).
  17. 제1항에 있어서, 건조 분말 혼합 제형을 형성하기 위하여 다공성 미세입자와 혼합되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 충전제를 추가적으로 포함하는 것인 제제. The method of claim 1, wherein the formulation comprising one or more pharmaceutically acceptable filler is mixed with the porous microparticles further to form a dry powder blend formulation.
  18. 제17항에 있어서, 상기 충전제는 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 자일리톨 및 그들의 결합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제. The method of claim 17 wherein the formulation wherein the filler is selected from lactose, mannitol, sorbitol, trehalose, xylitol, and the group consisting of their conjugates.
  19. 제1항에 있어서, 상기 다공성 미세입자는 하나 이상의 계면활성제를 추가적으로 포함하는 것인 제제. The method of claim 1 wherein the formulation of the porous microparticles further include one or more surfactants.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 인지질을 포함하는 것인 제제. 20. The method of claim 19 wherein the formulation of the at least one surfactant comprises a phospholipid.
  21. 제1항에 있어서, 정량식 흡입기 제제를 형성하기 위하여 정량식 흡입기 내에서 액체인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 현탁화제를 추가적으로 포함하는 것인 제제. The method of claim 1 wherein the formulation further comprises an acceptable suspending agent in the formula amount inhaler Pharmaceutically one or more of the liquid to form a quantitative expression inhaler formulation.
  22. 제1항에 있어서, 하나 이상의 기타 약제를 추가적으로 함유하는 것인 제제. The method of claim 1, wherein the formulation additionally contains one or more other drugs.
  23. 제1항에 있어서, 상기 다공성 미세입자와 혼합되는 추가적인 미세입자를 추가적으로 포함하는 것인 제제. The method of claim 1 wherein the formulation further comprises an additional fine particles to be mixed with the porous fine particles.
  24. 제1항에 있어서, 상기 다공성 미세입자는 부피 평균 직경이 1㎛ 내지 5㎛ 사이고, 최소 약제, 기재물질 및 계면활성제로부터 제조되며, 약학적으로 허용가능한 충전제를 추가적으로 포함하는 제제가 다공성 미세입자와 혼합되어 폐속으로 제제를 흡입하는 경우, 약제의 대부분이 흡입 후 2시간 보다 이르지 않고 24시간 보다 늦지 않게 방출되는 것인 제제. The method of claim 1, wherein the porous fine particles are produced from the formulation comprising an average volume diameter of 1㎛ to 5㎛ Saigo, the minimum medicament, a base material and a surfactant, in addition to acceptable filler into a pharmaceutically porous microparticles and when inhaling the formulation to the lungs of a mixture, the formulation does not reach most of the drug is more than 2 hours after inhalation released no later than 24 hours.
  25. 제1항에 있어서, 폐속으로 제제를 흡입하는 경우, 약제가 약제와 기재물질을 포함하는 다공성 미세입자가 아닌 형태로 미세입자의 흡입에 의해 투여되었을 때 얻어지는 MAT jnh 와 비교하여 최소 25%의 MAT jnh 증가가 있는 것인 제제. The method of claim 1, wherein if the intake of the agent to the lungs, as compared to MAT jnh obtained when the medicament is administered by inhalation of the microparticles in the form a non-porous microparticles comprising a drug and base materials of at least 25% MAT the formulation that jnh increase.
  26. 약제와 기재물질을 포함하는 다공성 미세입자를 포함하는 지속 방출형 제제를 환자가 흡입하도록 하는 것을 포함하는 환자의 폐로 약제를 전달하는 방법. Method for delivering drugs to the lungs of a patient, comprising a sustained release formulation comprising porous microparticles comprising a drug and a base material to the patient by inhalation.
    여기서 상기 제제를 폐속으로 흡입하는 경우 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 최소 2시간 동안 상기 미세입자로부터 방출된다. Here, if the intake of the formulation to the lungs an effective amount of a medicament prophylactically is released from the microparticles in the lungs for at least 2 hours.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제의 대부분은 흡입 후 24시간까지 미세입자로부터 방출되는 것인 방법. 27. The method of claim 26 wherein a major portion of the drug is how that would be released from the microparticles by 24 hours after inhalation.
  28. 제26항에 있어서, 상기 약제는 겉질스테로이드인 것인 방법. 27. The method of claim 26, wherein the drug is a method that the cortical steroid.
  29. 제26항에 있어서, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 약제가 최소 4시간, 최소 6시간, 최소 8시간, 또는 최소 16시간 동안 폐에서 방출되는 것인 방법. The method of claim 26, wherein the therapeutically or prophylactically effective amount of the drug method will at least 4 hours, at least 6 hours, at least 8 hours, or that is released in the lung for at least 16 hours.
  30. 제26항에 있어서, 상기 약제의 대부분이 흡입 후 약 10시간 보다 이르지 않고 약 24시간 보다 더 늦지 않게 방출되는 것인 방법. 27. The method of claim 26, wherein the method does not reach most of the drug is greater than about 10 hours after inhalation is further released no later than about 24 hours.
  31. 제26항에 있어서, 상기 약제의 대부분이 흡입 후 약 6시간 보다 이르지 않고 약 18시간 보다 더 늦지 않게 방출되는 것인 방법. 27. The method of claim 26, wherein the method does not reach most of the drug is greater than about 6 hours after intake is further released no later than about 18 hours.
  32. 제26항에 있어서, 폐속으로 제제를 흡입하는 경우, 약제가 약제와 기재물질을 포함하는 다공성 미세입자가 아닌 형태로 미세입자의 흡입에 의해 투여되었을 때 얻어지는 MAT jnh 와 비교하여 최소 25%의 MAT jnh 증가가 있는 것인 방법. 27. The method of claim 26, wherein if the intake of the agent to the lungs, as compared to MAT jnh obtained when the medicament is administered by inhalation of the microparticles in the form a non-porous microparticles comprising a drug and base materials of at least 25% MAT the method that jnh increase.
  33. 제26항에 있어서, 환자가 건조 분말 흡입기를 사용하여 상기 지속 방출형 제제를 흡입하는 것인 방법. 27. The method of claim 26, wherein the patient has to inhale the sustained release formulation using a dry powder inhaler.
  34. 제26항에 있어서, 상기 제제는 지속 방출기 동안 1/4(a factor of four) 이상 변동하지 않는 국소 또는 혈장 농도를 제공하는 것인 방법. The method of claim 26, wherein the preparation is a method to provide local or plasma concentrations that do not vary more than 1/4 (a factor of four) for the duration emitter.
  35. 기재 물질을 휘발성 용매에 녹여 용액을 만드는 공정, Process for making a solution by dissolving the base material in a volatile solvent,
    상기 용액에 약제를 첨가하여 에멀션, 현탁액 또는 제2용액을 형성하는 공정 및 A step of forming an emulsion, suspension or second solution by the addition of a medicament to the solution, and
    상기 휘발성 용매를 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2용액으로부터 제거하여 약제와 기재물질을 포함하는 다공성 미세입자를 얻는 공정 To remove the volatile solvent from the emulsion, suspension or second solution, a step for obtaining the porous fine particles containing a drug and base materials
    을 포함하는 약제의 흡입 및 지속 방출용 건조 분말 제제의 제조 방법. The method of the inlet and a dry powdered preparation for sustained release of medicaments comprising a.
    여기서 상기 제제를 폐속으로 흡입하는 경우 예방적으로 효과적인 양의 약제가 폐에서 최소 2시간 동안 상기 미세입자로부터 방출된다. Here, if the intake of the formulation to the lungs an effective amount of a medicament prophylactically is released from the microparticles in the lungs for at least 2 hours.
  36. 제35항에 있어서, 상기 기재물질은 생체적합성 중합체를 포함하고 휘발성 용매느 유기 용매를 포함하는 것인 방법. 36. The method of claim 35, wherein the base material is a method comprising the biocompatible polymer and volatile solvent is an organic solvent slow.
  37. 제35항에 있어서, 상기 용액과 하나 이상의 계면활성제를 결합시키는 공정을 추가적으로 포함하는 것인 방법. 36. The method of claim 35, wherein the method further comprises the step of combining said solution with at least one surfactant.
  38. 제35항에 있어서, 상기 계면활성제는 인지질을 포함하는 것인 방법. The method of claim 35 wherein the surfactant is a method comprising a phospholipid.
  39. 제35항에 있어서, 상기 용액에 약제와 최소 하나의 기공형성제를 결합시켜 에멀션, 현탁액 또는 제2용액을 형성시키는 공정을 추가적으로 포함하는 것인 방법. 36. The method of claim 35, wherein the method further comprises the step of binding to the drug and at least one pore-forming agent to the solution to form an emulsion, suspension or second solution.
    여기서, 상기 휘발성 용매를 제거하는 공정은 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2용액으로부터 상기 기공형성제를 제거하는 공정을 추가적으로 포함한다. Here, the step of removing the volatile solvent comprises a further step of removing the pore-forming agent from the emulsion, suspension or second solution.
  40. 제39항에 있어서, 상기 기공형성제는 기재물질을 포함한 용액과 결합될 때 수용액의 형태인 것인 방법. The method of claim 39 wherein the porogen is a method that is in the form of an aqueous solution when combined with the solution containing the substrate material.
  41. 제39항에 있어서, 상기 기공형성제는 휘발성 염인 것인 방법. 40. The method of claim 39, wherein said pore-forming agent is a volatile salt to.
  42. 제39항에 있어서, 상기 에멀션, 현탁액 또는 제2용액으로부터 상기 휘발성 용매 및 기공형성제를 제거하는 공정은 분무 건조법, 증발법, 유동층 건조법, 동결건조법, 진공 건조법 또는 그들의 결합에 의해 실시되는 것인 방법. 40. The method of claim 39, wherein the step of removing the volatile solvent and pore forming agent from the emulsion, suspension or second solution is spray drying, evaporation, fluid bed drying, freeze drying, vacuum drying, or is carried out by a combination thereof Way.
  43. 제39항에 있어서, 다공성 미세입자를 약학적으로 허용가능한 충전제와 혼합시키는 공정을 추가적으로 포함하는 것인 방법. 40. The method of claim 39, the method further comprising a step of the porous microstructure allows mixing and possible filler particles as pharmaceutical.
  44. 제39항에 있어서, 상기 약제는 겉질스테로이드를 포함하는 것인 방법. 40. The method of claim 39, wherein said medicament comprises a cortical steroid.
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