KR20030036589A - 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 약초 화합물들 - Google Patents

당뇨병의 예방 및 치료를 위한 약초 화합물들 Download PDF

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Abstract

본원 발명은 제2형 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약초 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,로사 루고사, 콤멜리나 콤무니스, 트리초산티스 키릴로위 및 아네마르헤나 아스포델로이데스로부터의 추출물을 포함한다.

Description

당뇨병의 예방 및 치료를 위한 약초 화합물들{Medicinal herbal compounds for the prevention and treatment of diabetes}
당뇨병(diabetes mellitus)은 고혈당증을 특징으로 하는 흔하면서도 심각한 질병이다. 이 질병은 2개의 주요한 하위 부류로 나누어질 수 있다: 제1형 당뇨병으로도 알려진 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM) 및 제2형 당뇨병으로도 알려진 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM) (World Health Organization Study Group. Diabetes mellitus. WHO Tech. Rep. Ser. 727:1-113, 1985). IDDM은 췌장 베타(β) 세포의 세포-매개성 자가면역 파괴로 인한 인슐린 부족으로 발생되며 일반적으로 젊은 사람들에게서 발병한다 (Yoon JW., Insulin-dependent diabetes mellitus. In:Roitt IM and Delves PJ.(Eds.) Encyclopedia of Immunology, Second Edition. Academic Press Ltd., London, pp.1390-1398; Bach JF., Insulin-dependent diabetesmellitus as a beta cell targeted disease of immunoregulation. J. Autoimm. 8:439-463, 1995). IDDM는 전세계 당뇨병 환자의 약 10 내지 15%를 차지한다 (World Health Organization Study Group. Diabetes mellitus. WHO Tech. Rep. Ser. 727:1-113, 1985). 이와는 대조적으로, NIDDM는 인슐린 내성 (insulin resistance) 및 인슐린 부족 (insuline deficiency)이 다양하게 복합됨으로써 발생되며 일반적으로 성인들에게서 발병한다 (Jun HS., et al., Pathogenesis of non-insulin-dependent(Type II) diabetes mellitus(NIDDM)-Genetic predisposition and metabolic abnormalities. Advanced Drug Delivery Reviews 35:157-177, 1999; DeFronzo RA., The triumvirate: β-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 37:667-687, 1988). 그러나, NIDDM는 젊은 사람의 성장기 발현형 당뇨병에서 보여지는 바와 같이 젊은 사람에서도 발병될 수 있다 (Pirart J., Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973. Diabetes Care. 1:168-188, 1978). NIDDM는 전세계 당뇨병 환자의 85% 이상을 차지한다. IDDM 및 NIDDM 양자 모두 미세혈관 및 대혈관 합병증을 일으켜 이환율 및 사망률을 증가시킬 수 있다 (Fajans SS. et al., Prediabetes, subclinical diabetes, and latent clinical diabetes: interpretation, diagnosis and treatment. In:Leibel DS, Wrenshall GS.(Eds.) On the Nature and Treatment of Diabetes. Excerpta Medica, Amsterdam, pp.641-656, 1965).
NIDDM는 현재 하나 이상의 유전자 또는 환경적인 인자에 영향을 받는 것으로여겨지는 복합성 질병이다 (Ghosh S., et al., Genetic analysis of NIDDM. Diabetes 45:1-14, 1995; Kobberling J. Studies on the genetic heterogeneity of diabetes mellitus. Diabetologia 7:46-49, 1971; Rotter JL., et al., Genetics of diabetes mellitus. In:Rifkin H, Porte D (Eds.) Diabetes Mellitus Theory and Practice. Elsevier, New York, pp. 378-413, 1990). 가족내 집합률 및 일란성 쌍둥이에서의 높은 질병 일치율 (60 내지 100%)은 유전적 소인이 NIDDM의 병인론에 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다 (O'Rahilly S., et al., Type 2(noninsulin dependent) diabetes mellitus. New genetics for old nightmares. Diabetologia 31:407-414, 1988; Barnett AH., et al., Diabetes in identical twins. A study of 200 pairs. Diabetologia 20:87-93, 1981). 뿐만 아니라, 비만, 신체 활동 및 식이요법과 같은 환경적인 요소 또한 질병 발생에 중요한 역할을 한다 (Knowler WC., et al., Gm and type 2 diabetes mellitus: an association in American Indians with genetic admixture. Am. J. Hum. Genet. 43:520-526, 1988; Bennett PH., et al., Epidemiology and natural history of NIDDM: non-obese and obese. In:Alberti KGMM, DeFronzo RA., Keen H., Zimmett P. (Eds.) International Textbook of Diabetes Mellitus. Wiley, New York, pp. 147-176, 1992; Helmrich SP., et al., Physical activity and reduced occurrence of NIDDM. N. Engl. J. Med. 325:147-152, 1991). NIDDM의 발병에 대한 유전적 및 환경적 소인의 상대적 기여도에 있어서 각 개인 간에 차이가 있지만, 일반적으로 환자들은 질병 상태로 이끄는 2 가지 공통적인 대사이상 즉, 인슐린 내성 및 글루코즈-자극된 인슐린 분비의 부족을 가지고 있다 (Saad MF., et al., A two step model for development of non-insulin-dependent diabetes. Am. J. Med. 90:229-235, 1991; DeFronzo RA., et al., Pathogenesis of NIDDM: A balanced overview. Diabetes Care 15:318-368, 1992; Lillioja S., et al., Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precusors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 329:1988-1992, 1993).
표적 조직이 인슐린에 대한 반응에 무감각해지는 것(인슐린 내성)은, 피할 수 없는 환경적인 요소의 존재 하에서 유전적인 소인을 갖는 대상에서 우선적으로 발병하는 것으로 여겨진다 (Jun HS., et al., Pathogenesis of non-insulin-dependent(Type II) diabetes mellitus(NIDDM)-Genetic predisposition and metabolic abnormalities. Advanced Drug Delivery Reviews 35:157-177, 1999). 이를 보상하기 위해서 즉, 혈당(blood glucose)을 낮추고 정상 혈당을 유지하기 위하여 베타 세포로부터의 인슐린 분비가 증가되어 고인슐린혈증이 나타나게 된다. 시간이 경과함에 따라 인슐린 내성은 악화되고 보상 작용이 제대로 이루어지지 않게 되어 결국에는 내당력 손상(impaired glucose tolerance)에 이르게 된다. 인슐린 분비는 정체기(plateau)에 이르고 베타 세포 기능은 손상되어 인슐린 부족을 일으키고 결국에는 고혈당 NIDDM에 이르게 된다. 뿐만 아니라, 고혈당증 자체가 질병을 악화시키는 손상된 인슐린 내성 및 인슐린 분비에 이르게 한다.
식이요법 및 운동의 조절 및/또는 인슐린 또는 혈당강하 약물을 이용한 치료가 당뇨병을 조절하기 위해 사용되어 왔다. 이들 제제를 사용한 치료는 몇몇 경우에 성공적이지만 사망지수는 계속하여 상승한다. 인슐린 치료는 NIDDM을 치료하기 보다는 증상을 완화시킨다. 설포닐유레아 및 비구아니드(metformin)와 같은 혈당강하제 또한 혈당을 낮추지만, 이 역시 증상의 완화에 지나지 않는다. 설포닐우레아는 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비를 자극함으로써 혈당 수준을 낮춘다. 이들 제제는 아데노실 트리포스페이트(ATP)-감수성 칼슘 통로를 차단하고 세포막을 탈분극시킴으로써 인슐린 분비를 직접 자극한다 (Aguilar-Bryan L., et al., Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science 268:423-426, 1995; Tan GH., et al., Pharmacologic treatment options for non-insulin-dependent diabetes mellitus. Mayo Clinic Proceedings 71:763-768, 1996; Lubbos H., et al., Oral hypoglycemic agents in type II diabetes mellitus. American Family Physician. 52:2075-2078, 1995). 설포닐유레아의 부작용은 저혈당증, 신장 및 간 질환, 위장관 장애, 증가된 심혈관 사망율, 피부 반응, 현기증, 졸음 및 두통을 포함한다. 비구아니드는 인슐린 분비를 자극하는 것이 아니라, 장의 글루코즈 흡수 및 간의 글루코즈를 감소시킴으로써 혈당 수준을 낮춘다. 비구아니드의 주요한 부작용은 유산증 및 증가된 심혈관 사망율이다. 알파 글리코시다제 억제제는 장의 알파 글루코시다제를 억제하고, 그 결과로 수크로즈 및 복합 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 알파 글리코시다제 억제제의 부작용은 위장관 부작용 및 저혈당증을 포함한다. 티아졸리딘디온은 인슐린 내성을 직접 향상시켜 순환 인슐린의 효과를 증진시키고, 말초 글루코즈 흡수를 직접 자극하고 간에서의 글루코즈 생산을 억제한다. 티아졸리딘디온은 단지 인슐린의 존재 시에 효과적이며 적혈구 이상 및 두통을 유발할 수 있다.
따라서, 당뇨병 치료를 위한 보다 효과적인 약물이 절실히 요구되고 있다. 본원 발명자들은 혈당강하제의 개발을 위한 가능한 공급원으로 약용 식물에 대하여 오래 동안 관심을 가져왔고, 다양한 약용 식물로부터의 추출물을 사용하여 환자에서 NIDDM의 심각한 장기 합병증을 없애기 위해 노력해 왔다. 본원 발명자들은 많은 식물들을 스크리닝했고, 식물 추출물의 특정 배합물이 혈당강하 효과를 가진다는 사실을 밝혀내었다. 특히, 아래에 예를 든 바와 같이, 본원 발명자들은 프테로카르푸스 마르수피움(Pterocarpus marsupium)(Lodha R., et al., Traditional Indian systems of medicine. Ann. Acad. Med. Singapore 29:37-41, 2000; Sheehan EW., et al., A constituent of Pterocarpus marsupium, (-)-epicatechin, as a potential antidiabetic agent., J. Nat. Prod. 46:232-234, 1983; Manickam M., et al., Antihyperglycemic activity of phenolics from Pterocarpus marsupium. J. Nat. Prod. 60:609-610, 1997), 모루스 알바(Morus alba)(Chen F., et al., Hypoglycemic activity and mechanisms of extracts from mulberry leaves (folium mori) and cortex mori radicis in streptozotocin-induced diabetic mice. Yakugaku Zasshi 115:476-482, 1995; Hikino H., et al., Isolation and hypoglycemic activity of moran A, a glycoprotein of Morus alba root barks. Planta Med. 2:159-160 ,1985; Fukai T., et al., Structures of two natural hypotensive Diels-Alder type adducts, mulberrofurans F and G, from the cultivated mulberry tree (Morus lhou KOIDZ). Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)33:3195-3204, 1985; Nikaido T., et al., Inhibition of adenosine 3',5'-cyclic monophosphate phosphodiesterase by phenolic constituents of mulberry tree. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 32:4929-4934, 1984), 오르토시폰 아리스타투스(Orthosiphon aristatus)(Hsu HY., Oriental Materia Medica.: A Concise Guide. Oriental Healing Art Institute, Long Beach, CA. p. 297), 오피오포곤 자포니쿠스(Opiophogon japonicus),로사 루고사(Rosa rugosa),콤멜리나 콤무니스(Commelina communis),트리초산티스 키릴로위(Trichosanthis kirilowii)및 아네마르헤나 아스포델로이데스(Anemarrhena asphodeloides)(Ichik H., et al., New antidiabetic compounds, mangiferin and its glucoside. Biol. Pharm. Bull 21:1389-1390, 1998; Miura T., et al., Antidiabetic effect of seishin-kanro-to in KK-Ay mice. Planta Med. 63:320-322, 1997; Nakashima N., et al., Isolation of pseudoprototimosaponin AIII from rhizomes of Anemarrhena asphodeloides and its hypoglycemic activity in streptozotocin-induced diabetic mice. J. Nat. Prod. 56:345-350, 1993)로부터, 제2형 당뇨병의 치료를 위한 약초 화합물들(Medicinal Herbal Compounds for Treatment of type 2 Diabetes: MHCTD)로 명명된, 배합 추출물이 동물 모델 GK(Goto-Kakizaki) 래트에 강력한 항-당뇨 효과를 보인다는 것을 밝혀내었다. 뿐만 아니라, 배합 추출물로 NIDDM 환자를 3개월 내지 1년 동안 치료한 결과 현저한 혈당 수준 감소를 나타내었다.
발명의 요지
본원 발명은 상술한 바와 같은 필요성을 만족시킨다.
본원 발명의 목적은 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스, 및/또는 트리초산티스 키릴로위로부터의 추출물과 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스로부터의 추출물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당강하 조성물(hypoglycemic effective composition)을 제공하는 것이다.
상기 추출물은 각각에 대해 다음과 같은 상대적 비율로 존재할 수 있다:
프테로카르푸스 마르수피움 약 3중량% 내지 약 90중량%,
모루스 알바 약 3중량% 내지 약 90중량%,
오르토시폰 아리스타투스 약 3중량% 내지 약 90중량%,
오피오포곤 자포니쿠스 약 3중량% 내지 약 90중량%,
로사 루고사 약 3중량% 내지 약 90중량%,
콤멜리나 콤무니스 약 3중량% 내지 약 90중량%,
트리초산티스 키릴로위 약 3중량% 내지 약 90중량%, 및
아네마르헤나 아스포델로이데스 약 3중량% 내지 약 90중량%.
바람직하게는, 상기 추출물은 다음과 같은 비율로 존재할 수 있다:
프테로카르푸스 마르수피움 약 5중량% 내지 약 50중량%,
모루스 알바 약 5중량% 내지 약 50중량%,
오르토시폰 아리스타투스 약 5중량% 내지 약 50중량%,
오피오포곤 자포니쿠스 약 5중량% 내지 약 50중량%,
로사 루고사 약 3중량% 내지 약 50중량%,
콤멜리나 콤무니스 약 3중량% 내지 약 50중량%,
트리초산티스 키릴로위 약 3중량% 내지 약 50중량%, 및
아네마르헤나 아스포델로이데스 약 3중량% 내지 약 50중량%.
보다 바람직하게는, 상기 추출물은 다음과 같은 비율로 존재할 수 있다:
프테로카르푸스 마르수피움 약 20중량%,
모루스 알바 약 15중량%,
오르토시폰 아리스타투스 약 20중량%,
오피오포곤 자포니쿠스 약 10중량%,
로사 루고사 약 8중량%,
콤멜리나 콤무니스 약 7중량%,
트리초산티스 키릴로위 약 10중량%, 및
아네마르헤나 아스포델로이데스 약 10중량%.
본원 발명의 또 다른 목적은 담체가 바람직하게는 장과(berry) 또는 열매(fruit)의 기재(base), 야채(vegetable) 수프 또는 부용(bouillon)의 기재, 두유 드링크, 또는 영양 보충물인 조성물을 제공하는 것이다. 장과 또는 열매 기재의 경우, 기재는 로사 카니나(Rosa canina), 바시눔 미르틸루스(Vaccinum myrtillus) 및/또는 바시눔 비티스-이데아(Vaccinum vitis-idea)로부터의 추출물로 제조되는 것이 바람직할 수 있다. 기재가 야채 수프 또는 부용으로 제조되는 경우, 기재는 우르티카 디오티카(Uritica diotica) 잎, 알리움 세파(Allium cepa), 및/또는 오시뭄 산크툼(Ocimum sanctum)으로부터의 추출물로 제조되는 것이 바람직하다.
본 조성물은 악티움 라파(Arctium lappa) 뿌리, 유게니아 잠볼라나(Eugenia jambolana) 종자, 파세우스 불가리스(Phaseus vulgaris) 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암(Trigonella foenum graeam) 종자, 및 바시눔 미르틸루스(Vaccinum myrtillus) 잎으로부터의 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 추출물은 다음과 같은 비율로 존재할 수 있으며, 이 비율은 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 및 바시눔 미르틸루스 잎의 추출물 각각에 대해 상대적인 것이다:
악티움 라파 뿌리 약 5중량% 내지 약 20중량%,
유게니아 잠볼라나 종자 약 5중량% 내지 약 70중량%,
파세우스 불가리스 껍질 약 5중량% 내지 약 20중량%,
트리고넬라 포에눔 그래암 종자 약 10중량% 내지 약 30중량%, 및
바시눔 미르틸루스 잎 약 20중량% 내지 약 60중량%.
본원 발명의 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 크롬, 망간, 아연, 니아신, 비타민 B6 또는 비타민 B12를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물에서, 크롬은 용량당 약 20 내지 약 500㎍의 양으로 존재할 수 있고, 망간은 용량당 약 1 내지 약 10㎎의 양으로 존재할 수 있으며, 아연은 용량당 약 2 내지 약 10㎎의 양으로 존재할 수 있고, 니아신은 용량당 약 50 내지 500㎎의 양으로 존재할 수 있으며,비타민 B6은 용량당 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재할 수 있고, 비타민 B12는 용량당 약 5 내지 약 100㎍으로 존재할 수 있다.
상기 조성물은 아칸토파낙스(Acanthopanax), 쉬잔드라(Schizandra), 및 임의로 로디올라(Rhodiola)로부터의 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아칸토파낙스 센티코수스(Acanthopanax senticosus) 뿌리, 쉬잔드라 치넨시스(Schizandra chinensis) 열매 및 종자, 및 로디올라 로세아(Rhodiola rosea) 뿌리의 추출물은 약 4:2:1의 비율로 존재한다. 쉬잔드라 고정된 배합물의 예가 스웨덴 의약청(Swedish Medical Product Agency)인 "스웨덴 FDA"에 약초 제품 신청 번호 dnr 96-0045 및 dnr 96-0046 (Herbal Medicinal Product application nos. dnr 96-0045 and dnr 96-0046)으로 기술되어 있다. 이러한 신청의 내용이 그대로 본원에 참조로 삽입된다.
본원 발명의 또 다른 목적은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 대상에게 항-당뇨 또는 혈당강하 유효량의 상기 조성물을 투여하여, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적으로, 임상적 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 제2형 당뇨병의 예방이 필요한 대상에게 항-당뇨 또는 혈당강하 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원 발명의 또 다른 목적으로, 치료 초기에 혈당 수준이 약 200 내지 약 300mg/dl 인 대상에서 혈당을 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 혈당강하가 필요한 대상에게 혈당강하 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비 증가 유효량의 상기 조성물을 이의 증가가 필요한 대상에게 투여하여, 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 증가시키는 방법이 제공된다. 또한, 복합 탄수화물의 단당류로의 분해 억제가 필요한 대상에게 상기 조성물을 투여하여, 복합 탄수화물의 단당류로의 분해를 억제하는 방법이 제공된다.
본원 발명의 또 다른 양태에서, 본원은 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스로부터의 추출물, 및/또는 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 및 바시눔 미르틸루스 잎으로부터의 추출물을 포함하는 조성물과 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스로부터의 추출물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당강하 조성물을 제공한다.
본원 발명의 이러한 목적 및 기타 목적은 하기에 기술하는 발명의 설명, 첨부된 도면 및 특허청구범위로부터 보다 완전히 이해될 것이다.
본원 발명은 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약초 조성물(medicinal herbal composition)에 관한 것이다. 또한, 본원 발명은 개체에게 상기 조성물을 투여함으로써 당뇨병을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원 발명은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 보다 완전히 이해될 것이며, 이는 단지 설명을 위한 것으로써 본원이 이에 한정되지 않는다.
도 1은 간세포 및 근육 수용체에의 인슐린 결합에 대한 MHCTD의 영향을 나타낸다. 인슐린 수용체는 5개월 동안 MHCTD 또는 물로 처리된 GK 래트의 간세포(A)또는 뒷다리 골격근(B)으로부터 부분적으로 정제된 것이며, 이들 수용체에 대한 인슐린의 결합률을 측정하였다.
도 2는 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비에 대한 MHCTD의 영향을 나타낸다. MHCTD 또는 물로 5개월 동안 처리된 GK 래트를 페노바비탈로 마취시켰다. 췌장을 16mM 글루코즈를 포함하는 완충액으로 관류(perfusion)시키고, 유출물을 2분 간격으로 수집하며, 인슐린 분비를 측정하였다.
도 3은 탄수화물의 단당류로의 분해에 대한 MHCTD의 영향을 나타낸다. WF 래트를 2주 동안 MHCTD 또는 물로 처리하고, 밤새 절식시켰다. 이어서, 래트에 물(2g/20ml)중의 가수분해된 전분(2g/kg)을 관을 통해 주입(intubation)하고, 주입한지 50분 후에 혈당 수준을 측정하였다.
도 4는 글루코즈 수송자(transporter)의 발현에 대한 MHCTD의 영향을 나타낸다. 췌장 섬을 MHCTD 또는 물로 처리된 GK 래트로부터 분리시켰다. 세포 추출물을 제조하고, 항-Glut2 항체로 웨스턴 블로팅을 수행하며, Glut2의 발현 수준를 덴시토미터로 분석하고 GAPDH 단백질의 밴드 강도에 의해 표준화하였다.
도 5는 다양한 기관에 대한 MHCTD의 무독 영향을 나타낸다. 정상적인 WF 래트에 3월령(3 months of age)에서 시작하여 5개월 동안 매일 통상 용량의 10배 용량 (50g/kg 체중)으로 MHCTD를 투여하고 다양한 기관을 조직학적으로 검사하였다. (A) 림프구 침윤, 괴사 또는 핵내 글리코겐 침윤의 징후가 없음을 나타내는 간 단면도; (B) 침습적(interstitial) 림프구 침윤 또는 괴사가 없이 온전한 사구체, 세관 및 혈관을 나타내는 신장 단면도; (C) 온전한 점막을 갖고 염증성 세포 침윤 또는 다른 세포성 상해가 없음을 나타내는 위 단면도; (D) 병변이 없고 세포성 변화도 없음을 나타내는 고환 단면도; (E) 정상적인 폐포, 세기관지 및 기관지를 나타내는 폐 단면도; (F) 대뇌 피질에서의 온전한 신경 및 교세포를 나타내는 뇌 단면도; (G) 관측가능한 병변이 없음을 나타내는 흉선 단면도; (H) 림프구 침윤 또는 괴사의 증거 없이 내분비섬 및 외분비 포상 세포 모두의 온전한 형태를 나타내는 췌장 단면도 ; (I) 관측가능한 병변이 없음을 나타내는 갑상선 단면도; (J) 관측가능한 병변이 없음을 보이는 부신 단면도; (K) 정상적인 심장내막 및 심근을 보이는 심장 단면도.
본원 발명은 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병을 앓는 대상에게 투여하여 혈당을 낮출 수 있는 약초 조성물에 관한 것이다. 본 조성물을 대상에게 투여함으로써 임상적 당뇨병의 발병을 예방하고 치료하였다.
본원에서, 용어 "항-당뇨" 또는 "혈당강하" 화합물(compound) 또는 조성물(composition)은 일반적으로 혈당 수준을 낮추는 제제를 말한다. 일반적인 지침으로써, 본원에 제시된 값에 구속됨이 없이, 혈당 수준이 최소 100mg/dl이 감소되는 경우, 이때의 화합물은 혈당강하제인 것으로 간주된다. 예를 들어, 환자가 처리 전에는 혈당 수준이 380mg/dl 이었으나, 처리 후 280mg/dl로 감소한 경우, 그 처리에 사용된 제제는 혈당강하제인 것으로 간주된다. 혈당 수준을 혈당강하 효과의 다른 허용되는 표준으로 낮출 수 있는 이러한 제제 또는 기타 제제가 당뇨병을치료하거나 이의 발병을 치료하는데 사용될 수 있다. 혈당강하 또는 항-당뇨 효과는 혈당 수준, 인슐린 수용체에 대한 인슐린 결합률, 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비 수준 및 글리코하이드롤라제 활성의 억제를 측정하는 것을 포함하여 다양한 방법으로 측정될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "추출물"은 약용 식물의 필수 구성성분의 농축 제제를 말한다. 통상적으로, 추출물은 식물을 건조시키고 분말화하여 제조된다. 임의적으로, 식물, 건조된 식물 또는 분말화된 식물은 용액중에서 비등될 수 있다. 추출물은 액체 형태로 사용될 수 있거나, 다른 액체 또는 고체 약초 추출물과 혼합될 수 있다, 달리는, 약초 추출물은 액체 형태로부터 고체 추출물을 더욱 침전시켜 수득될 수 있다.
보다 상세히 및/또는 달리, "추출물"은 약용 식물의 필수 구성성분의 농축 제제를 말한다. 통상적으로, 추출물은 건조시키고 건조된 물질을 절단 또는 분쇄하여 제조된다. 추출 과정은 적합한 용매의 선택, 통상적으로 에탄올/물 혼합물, 메탄올, 부탄올, 이소-부탄올, 아세톤, 헥산, 석유 에테르 또는 기타 유기 용매를 사용하면서, 냉침, 여과(percolation), 재여과(repercolation), 역류 추출, 터보(turbo)-추출, 또는 이산화탄소 과임계(온도/압력) 추출에 의해 수행될 수 있다. 이어서, 추출물을 분무 건조, 진공 오븐 건조, 유동층 건조 또는 냉동 건조에 의해 더욱 증발시키고 농축시켜 연질 추출물(extractum spissum) 및/또는 궁국적으로는 건조된 추출물(extracum siccum)을 수득할 수 있다.
약초 조성물은 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스, 트리초산티스 키릴로위, 로사 루고사, 및 콤멜리나 콤무니스중에서 선택된 다양한 약초를 건조 및 분쇄하여 제조된다. 보다 바람직하게는, 모든 약초가 다양한 비율로 함께 사용된다. 그러나, 대상에서 혈당을 저하시키는 바람직한 효과를 위해 이들 모든 약초가 필요한 것은 아닐 수 있다. 이들 약초의 어떠한 배합물도 그 조성물이 환자에게 투여되어 혈당을 낮추는 한 사용될 수 있다.
본원 발명의 하나의 양태에서, 본원 발명의 약초 조성물은 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스와 함께 배합하여 사용되는 어떠한 항-당뇨, 혈당저하 식물 추출물도 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기한 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스, 트리초산티스 키릴로위 식물 추출물이 항-당뇨 조성물을 형성하기 위해 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스와 배합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스를 포함하는 이러한 조성물은 상승작용적 항-당뇨 활성을 가질 것이다. 보다 바람직하게는, 항-당뇨 조성물은 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스, 트리초산티스 키릴로위, 로사 루고사, 및 콤멜리나 콤무니스의 식물 추출물 모두를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물에서, 트리초산티스 키릴로위는 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 및 바시눔 미르틸루스 잎으로부터의 추출물을 포함하는 조성물로 대체될 수 있다.
약초 조성물중 추출물의 비율은 각각에 대해 상대적으로 하기와 같이 존재할 수 있다:
프테로카르푸스 마르수피움 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 6중량% 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 20중량%,
모루스 알바 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 6중량% 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 15중량%,
오르토시폰 아리스타투스 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 6중량% 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 20중량%,
오피오포곤 자포니쿠스 약 3중량% 내지 약 90중량%,바람직하게는 약 5중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 6중량% 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 10중량%,
로사 루고사 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 6중량% 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 약 8중량%,
콤멜리나 콤무니스 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 약 7중량%,
트리초산티스 키릴로위 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 약 10중량%, 및
아네마르헤나 아스포델로이데스 약 3중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 약 10중량%.
바람직한 양태에서, 트리초산티스 키릴로위의 추출물이 사용되는 항-당뇨 약초 배합물에 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 및 바시눔 미르틸루스 잎으로부터의 추출물을 포함하는 조성물이 트리초산티스 키릴로위 대신에 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에 따라, 본원 발명은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 본원 발명의 항-당뇨, 혈당강하 유효량의 약초 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 또 다른 양태에서, 약초 조성물은 악티움 라파 뿌리(Burdock), 유게니아 잠볼라나 종자(Java plum, syn. Syzygium cuminii), 파세우스 불가리스 껍질(Bean 껍질), 트리고넬라 포에눔 그래암 종자(Fenugreek 종자), 및 바시눔 미르틸루스 잎(Bilberry 잎) 식물로부터의 추출물을 포함할 수 있다. 이러한 식물 추출물은 항-당뇨 효과를 유지하는 한 개별적으로 사용되거나 배합하여 사용될 수 있다. 이들 식물 추출물의 비율은 각각에 대해 상대적으로 하기와 같은 비율로 존재할 수 있다:
악티움 라파 뿌리 약 5중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 7중량% 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 10중량%,
유게니아 잠볼라나 종자 약 5중량% 내지 약 70중량%, 바람직하게는 약 7중량% 내지 약 25중량%, 보다 바람직하게는 약 20중량%,
파세우스 불가리스 껍질 약 5중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 7중량% 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 10중량%,
트리고넬라 포에눔 그래암 종자 약 10중량% 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 25중량%, 보다 바람직하게는 약 20중량%, 및
바시눔 미르틸루스 잎 약 20중량% 내지 약 60중량%, 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 40중량%.
본원 발명의 또 다른 양태에서, 약초 조성물은 아칸토파낙스 센티코수스 뿌리, 쉬잔드라 치넨시스 열매 및 종자, 및/또는 로디올라 로세아 뿌리의 추출물을 포함할 수 있다. 이들 식물 추출물은 항-당뇨 효과를 유지하는 한 개별적으로나 배합하여 사용될 수 있다. 이들 식물 추출물의 비율은 각각에 대해 상대적으로 각각 약 4:2:1의 비율일 수 있다. 또한, 적어도 엘로테로코쿠스(Eleutherococcus) B 및 E, 쉬잔드린(Schizandrine), a-쉬잔드린, 살리드로사이드(salidroside), 및/또는 로사빈이 이들 식물 추출물의 활성 성분이다.
또 다른 양태에서, 활성 조성물은 크롬, 망간, 아연, 니아신, 비타민 B6 및 비타민 B12의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 크롬은 용량당 약 20 내지 약 500㎍의 양으로 존재하고, 망간은 용량당 약 1 내지 약 10㎎의 양으로 존재하며, 아연은 용량당 약 2 내지 약 10㎎의 양으로 존재하고, 니아신은 용량당 약 50 내지 500㎎의 양으로 존재하며, 비타민 B6은 용량당 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재하고, 비타민 B12는 용량당 약 5 내지 약 100㎍의 양으로 존재한다.
본원에서 용어 "용량"은 한번 또는 지정된 간격으로 투여되도록 처방된 치료제의 특정량을 말한다.
환자에게 투여되었을 때 당뇨병을 예방하거나 치료하는 항-당뇨 약초 약물을 제공하기 위해 변형된 형태의 상기 조성물 모두가 단독으로나 배합하여 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
질환의 특정한 임상적 상태에 따라, 허용되는 전신계 전달 시스템, 예를 들어 경구 경로 또는 비경구 경로(예: 정맥내, 근육내, 피하 또는 경피 경로, 또는 질, 눈 또는 비강 경로)를 통해, 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예를 들어 정제, 좌제, 환제, 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제, 크림제, 겔제, 임플란트, 패치, 페서리, 에어로졸, 콜리륨, 에멀젼 등의 형태로, 바람직하게는 고정량의 용이한 투여에 적합한 단위 용량 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 통상의 담체 또는 비히클을 포함할 것이며, 또한 다른 약제, 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다. 본원 발명에서, 약초 조성물을 위한 담체는 바람직하게는 장과 또는 열매의 기재, 야채 수프 또는 부용의 기재, 두유 드링크 또는 영양 보충물을 포함할 수 있다.
야채 수프 또는 부용 기재가 약초 조성물의 기재로서 사용되기에 바람직한 경우, 약초 조성물의 항-당뇨 효과가 유지되는 한, 어떠한 야채 수프 또는 부용 기재도 사용될 수 있다는 것을 용이하게 알 수 있다. 바람직하게는, 야채 수프 또는 부용은 우리카 디오티카 잎, 알리움 세파, 및/또는 오시뭄 산크툼의 추출물로부터 제조될 수 있다. 그러나, 이들 성분중 어떠한 것도 본원 발명의 조성물을 위한 기재로서 단독으로나 배합하여 사용될 수 있다.
기재가 장과 또는 열매의 추출물로부터 제조되는 경우, 어떠한 장과 또는 열매 기재도 이의 사용으로 약초 조성물의 항-당뇨 효과를 방해하지 않는 한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 장과 및 열매는 로사 카니나(dog rose), 바시눔 미르틸루스(bilberry), 및/또는 바시눔 비티스-이데아(ligonberry)로부터의 추출물을 포함할 수 있다. 그러나, 이들 성분중 어떠한 것도 본원 발명의 조성물을 위한 기재로서 단독으로나 배합하여 사용될 수 있다.
본원 발명의 조성물이 두유에 취해지는 경우, 이러한 드링크는 독성 효과를 예방하기 위해 냉동될 필요가 있다. 본원 발명의 조성물은 약초 조성물의 항-당뇨 효과가 유지되는 한 어떠한 다른 영양 보충물과도 함께 취해지거나, 혼합되거나, 첨가되거나, 배합될 수 있다.
필요한 경우, 투여될 약제학적 조성물은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등(예: 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)을 포함할 수 있다.
제형중의 약초 약물의 양은 당 분야의 전문가에 의해 사용되는 전 범위, 예를들어 전체 제형을 기준으로 하여 약물 약 0.01중량% 내지 약 99.99중량% 및 부형제 0.01중량% 내지 99.99중량%로 다양할 수 있다.
상술된 조건을 위한 바람직한 투여 모드는 병의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 용량 요법을 이용하여 경구 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은 통용되는 부형제, 예를 들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈, 글루코즈, 젤라틴, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등에 약초 조성물을 혼입하여 형성된다. 이러한 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방제 등의 형태를 취한다. 이러한 조성물은 본원 발명에 따라 활성 화합물을 0.01중량% 내지 99.99중량% 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 조성물은 슈가 코팅된 환제 또는 정제의 형태일 수 있으며, 따라서 이들은 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들어 락토즈, 슈크로즈, 인산이칼슘 등; 붕해제, 예를 들어 전분 또는 이의 유도체; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 등; 결합제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아 검, 젤라틴, 셀룰로즈 및 이의 유도체 등을 포함할 것이다.
용어 "약제학적 조성물" 또는 "약초 조성물(herbal medicinal composition)"은, 약초 조성물(herbal composition)이 대상에서 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위해 의도적으로 투여될 물질로 제형화 된다는 것을 의미한다. 작용 모드는 혈당 수준을 감소시키는 것으로 믿어진다. 그러나, 약초 조성물 자체는 독성 효과를 갖지 않을 것이다.
또한, 본원 발명은 상술된 조성물의 유효량을 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 대상에게 투여하여 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본원 발명의 또 다른 양태에서, 항-당뇨, 혈당강하 유효량의 상술된 조성물을 임상적 제2형 당뇨병의 발병의 예방이 필요한 대상에게 투여하여 이를 예방하는 방법이 기술된다.
본원 발명의 또 다른 양태에서, 항-당뇨, 혈당강하 유효량의 상술된 조성물을 처리 개시시의 혈당 수준이 약 200 내지 약 300mg/dl 인 대상에게 투여하여 상기 대상에서 혈당을 감소시키는 방법이 기술된다.
또 다른 양태에서, 본원은 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 증가시키기에 유효한 양의 상술된 조성물을 환자에게 투여하여 상기 환자에서 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 증가시키는 방법을 기술한다.
또 다른 양태에서, 본원은 복합 탄수화물의 단당류로의 분해를 억제시키기에 유효한 양의 상술된 약초 조성물을 투여하여 복합 탄수화물의 단당류로의 분해를 억제시키는 방법에 관한 것이다.
본원 발명이 이하 더욱 상세히 설명된다.
NIDDM은 종종 중간 연령에서 점진적으로 진전되는 가벼운 형태의 당뇨병이다. 그러나, 이러한 질환은 후기에는 매우 심각하여 장기 합병증, 예를 들어 신장, 심장, 눈, 신경 및 기타 기관의 질병을 유발한다. IDDM과는 다르게, NIDDM 당뇨병은 췌장 β 세포의 파괴로부터 발병하지 않고, 오히려 인슐린 내성, 인슐린 수용체의 하향-조절, 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비의 결함 및 글루코즈 수송자 시스템에 대한 기타 변화와 같은 기작에 의해 발병한다. 인슐린, 설포닐우레아 및 메트포르민을 포함한 많는 혈당강하제가 NIDDM의 치료에 사용되어 왔지만, 다양한부작용이 관측되었으며, 이들 제제는 NIDDM에 대한 영구적 치료로서 작용하기 보다는 징후의 경감을 제공한다. 따라서, 이러한 조사는 약용 식물 추출물을 사용하여 NIDDM을 치료하기 위한 심각한 부작용이 없는 항-당뇨 제제를 개발하고자 시도되었다.
본원 발명자는 혈당 조절을 증진시키는 것으로 간주되는 수개의 약용 식물 및 약용 식물의 배합물을 스크리닝했으며, MHCTD가 NIDDM 동물 모델인 GK 래트에서 강력한 혈당강하 효과를 보인다는 것을 밝혀내었다.
또한, 본원 발명자는 초기 혈당 수준이 200 내지 600mg/dl으로 상이한 65명의 무작위로 선별된 NIDDM 사람 환자를 3 내지 6개월 동안 MHCTD로 처리하고, MHCTD가 명백히 혈당 수준을 저하시키며 당뇨병의 장기 합병증을 예방한다는 것을 밝혀내었다. MHCTD 처리는 일반적으로 높은 혈당 수준(400 내지 600mg/dl)을 갖는 환자에 비해 치료 초기에 낮은 혈당 수준(200 내지 300mg/dl을 갖는 환자에서 보다 효과적이었다. 또한, 낮은 혈당 수준은 MHCTD 처리를 종료한지 2개월 후에도 유지되었다. 이러한 결과는 MHCTD가 NIDDM 환자에서 항-당뇨 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
감소된 인슐린-자극된 글루코즈 흡수는 NIDDM에서 인슐린 내성의 특징이다. 감소된 수의 인슐린 수용체 및/또는 인슐린 수용체의 감소된 키나제 활성은 이러한 인슐린 내성에 수반되는 기작일 수 있다. 따라서, 본원 발명자는 인슐린 수용체 결합의 증가가 동물 및 사람 NIDDM에 대한 혈당 수준 강하 효과를 위한 기작일 수 있다는 것을 결정하기 위해 MHCTD-처리된 GK 래트에서 인슐린 수용체에 대한 인슐린 결합률을 측정하였다. 본원 발명자는 간세포 및 평활근으로부터의 인슐린 수용체에 대한 인슐린 결합률이 물-처리된 GK 래트에 비해 MHCTD-처리된 GK 래트에서 상당히 증가되어 MHCTD 처리가 인슐린 수용체를 상향조절할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
혈당은 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비와 내장(간 및 소화관) 및 말초(근육 및 지방) 조직에서의 인슐린 작용 사이의 균형에 의해 정상적인 대상에서 유지된다. 이러한 균형이 손상된 β 세포 작용 및/또는 비정상적 인슐린 작용에 의해 파괴되는 경우, NIDDM이 발병한다. 따라서, 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비의 감소가 NIDDM의 발병과 관련된 기작중의 하나이다. MHCTD가 췌장 β 세포에서의 인슐린 분비에 대해 유리한 영향을 갖는다는 것을 결정하기 위해, 본원 발명자는 GK 래트에서 인슐린 분비에 대한 MHCTD의 영향을 조사하였다. 본원 발명자는 MHCTD 처리가 GK 래트의 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 증가시킨다는 것을 밝혀내었다. 이러한 결과는 MHCTD가 인슐린 수용체를 증진시켜 혈당을 낮출 수 있는 성분을 포함한다는 것을 제시한다.
음식물중의 복합 탄수화물은 단당류로 분해되며, 위장관에서 흡수된다. 보다 적은 생물학적 활성 인슐린이 NIDDM 환자에서 생성되므로, 글루코즈가 적합하게 이용될 수 없다. 따라서, 복합 탄수화물로부터 글루코즈의 생성이 억제되는 경우, 글루코즈를 이용하는데 보다 소량의 인슐린이 필요할 것이다. α-글루코하이드롤라제 카탈라제는 복합 탄수화물의 단당류(글루코즈)로의 효소적 분해를 촉매한다. MHCTD는 α-글루코하이드롤라제 활성을 억제하고 혈당 수준을 낮출 수 있다. 본원발명자는 정상적인 MHCTF-처리된 WF 래트에서 전분 공급 후 혈당 수준을 측정하였으며, 혈당 수준이 물-처리된, 전분-공급된 래트에서 보다 낮다는 것을 밝혀내었다. 이는 복합 탄수화물의 단당류로의 분해가 억제되기 때문일 수 있으며, 인슐린 분비 및 인슐린 작용 모두 WF 래트에서 정상적이므로 α-글루코하이드롤라제가 MHCTD-처리된 WF 래트에서 억제될 수 있다는 것을 제시한다.
고혈당 동물 모델에서, 췌장 β 세포에서의 Glut2의 발현은 현저하게 감소되었다. NIDDM 환자에서 글루코즈-유도된 인슐린 분비의 상실이 β 세포로의 손상된 글루코즈 도입에 의해 유발된다고 제시되었다. 따라서, 본원 발명자는 췌장 β 세포에서의 Glut2 단백질의 수준이 MHCTD-처리된 GK 래트에서 변화되었는 가를 측정하였다. 본원 발명자는 Glut2 단백질의 발현이 물-처리된 대조군 GK 래트와 비교하여 약 2배 증가되었다는 것을 밝혀내었다. 이러한 결과는 MHCTD 처리가 Glut2의 발현을 증가시켜 글루코즈 흡수를 증가시키고 이로써 인슐린 분비를 증가시키며 혈당을 낮출 수 있다는 것을 제시한다.
제2형 당뇨병은 유전적 및 환경적 요소에 의해 영향을 받는 복합적 질병이다. 이러한 질병의 발병시의 증상은 가벼우나 이러한 질병의 심각성은 점진적으로 증가한다. 장기 당뇨병은 신경장애, 망막증, 신장증 및 감염과 같은 합병증에 대한 위험을 증가시킨다. 따라서, 초기 단계에서의 적합한 처리는 이러한 장기 합병증을 예방할 수 있다. 지금껏, 많은 혈당강하제가 혈당 수준을 조절하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 많은 이러한 제제들은 심각한 부작용이 있었다. 따라서, 당뇨병을 조절하고 장기 합병증을 예방하기 위한 부작용이 없는 효과적인 항-당뇨제가 절대적으로 필요하다. 본원 발명의 새로인 개발된 약초 화합물은, 이러한 화합물이 투여된 많은 당뇨병 환자가 심각한 부작용 없이 혈당을 양호하게 조절하고 장기 합병증을 예방한다는 것을 보고하기 때문에, 이상적인 항-당뇨제인 것으로 보인다. 또한, 장기 합병증을 갖는 충분한 수의 환자를 이러한 약초 혼합물(MHCTD)로 처리한 결과 장기 합병증이 개선 또는 경감되었다.
하기 실시에는 본원 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로서 이로써 한정되는 것이 아니다.
실시예 1-재료 및 방법-약용 식물의 추출
프테로카르푸스 마르수피움을 인도에서 재배하였다: 줄기(trunk)의 내부를 수거하고 건조시켰다. 모루스 알바를 한국 및 북방 중국에서 재배하였다; 잎 및 뿌리를 수거하고 건조시켰다. 오르토시폰 아리스타투스를 베트남에서 재배하였다; 뿌리, 가지 및 입을 포함한 전체 식물을 수거하고 건조시켰다. 오피오폰곤 자포니쿠스, 로사 루고세 바르 티피카(Regel) 및 트리초산티스 키릴로위(Maxim) 및 아네마르헤나 아스포델로이데스(Bunge)를 한국 및 북방 중국에서 재배하였다; 뿌리를 수거하고 건조시켰다. 콤멜리나 콤무니스(L.)를 한국 및 중국에서 재배하였다; 잎, 줄기(stem) 및 꽃을 수거하고 건조시켰다. 각각의 건조된 성분을 분말화하고 혼합하였다(피. 마르수피움 약 20%, 오. 아리스타투스 약 20%, 엠. 알바 약 15%, 오. 자포니쿠스 약 10%, 티. 키릴로위 약 10%, 에이. 아스포델로이데스 약 10%,알. 루고사 약 8% 및 씨. 콤무니스 약 7%). 물 200ml중 배합된 식물 분말 40g을 그 용적이 100ml로 감소될 때까지 슬로우 쿠거(slow cooker)에서 비등시켰다. 이러한 혼합물을 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약초 화합물들(MHCTD)로 명명하였다.
실시예 2-GK 래트
GK 래트 (Goto Y, et al., Spontaneous diabetes produced by selective breeding of normal Wistar rats. Proc. Japan. Acad. 51:80-85, 1975; Sugiyama Y, et al., Role of hepatic insulin sensitivity in development of hyperglycemia of spontaneously diabetic GK rats. J. Japan. Diab. Soc. 32:593-599, 1989)는 이들 동물중 대다수가 약 3월령에 당뇨병을 발병시키고 당뇨병 증상이 사람 NIDDM의 많은 병리학적 특징과 공유되므로 NIDDM의 조사를 위한 최적의 동물중 하나이다. GK 래트는 손상된 인슐린 분비 및 말초 인슐린 내성을 나타낸다. GK 래트의 간세포에서 인슐린 반응, 글리코겐 합성의 민감도, 지방형성 및 DNA 합성이 비-당뇨병 대조군 래트에 비해 현저하게 감소된다. GK 래트에서, 섬(islet) 구조는 파괴되고 현저한 섬유증 부위가 간질(stroma)에서 보여진다. 질병이 진전되면, β 세포 탈과립화가 관측되며, 섬의 림프구 침윤은 관측되지 않는다. 신경장애 및 신장병과 같은 당뇨 합병증이 이들 래트에서 발견된다. 본원 발명자는 일본에서 GK 래트를 구입하였으며, 고혈당증에 대한 MHCTD의 영향을 시험하기 위해 이들 동물을 사용하였다.
실시예 3-GK 래트에 MHCTD의 투여
당뇨병 GK 래트에서 혈당의 조절에 대한 MHCTD의 영향을 조사하기 위해 3월령 래트를 후술되는 바와 같이 MHCTD로 5개월 동안 처리하였다. 동물에 매일(오전 10:00) 2.5ml(5g/kg 체중)을 관을 통해 주입하였다. 연령 및 성별이 같은 GK 래트를 대조군으로서 사용하여 동일 용적의 물을 관을 통해 주입하였다. 혈당 수준을 1년이 될 때까지 원터치 혈당계(One Touch glucometer)로 매주 측정하였다.
당뇨병 예방에 대한 MHCTD의 영향을 조사하기 위해, GK 래트의 MHCTD의 처리를 NIDDM의 발병 전 3주령에 시작하였다. 래트가 13주령이 될 때까지 상술한 바와 같이 MHCTD(5g/kg 체중) 또는 물을 매일 관을 통해 주입하고, 혈당 수준을 13주령이 될 때까지 매주 측정하였다.
실시예 4-인슐린 수용체의 발현 분석
인슐린 수용체를 소맥 배아 아글루티닌 아기로즈를 사용하여 3월령에서 시작하여 5개월 동안 MHCTD로 처리된 GK 래트의 간세포 및 골격근으로부터 정제하였다 (Klein HH, et al., Insulin activation of insulin receptor tyrosine kinase in intact rat adipocyte. An in vitro system to measure histone kinase activity of insulin receptors activated in vivo. J. Biol. Chem. 261:4691-4697, 1986; Burant CF, et al., Diabetes-induced functional and structual changes in insulin receptors from rat skeletal muscle. J. Clin. Invest. 77:260-270,1986; Venkatesan N, et. al., Antidiabetic action of vanadyl in rats independent of in vivo insulin-receptor kinase activity. Diabetes 40:492-498, 1991). 용해된 수용체에 대한 인슐린 결합률을 [125I]-표지된 인슐린을 사용하여 측정하였다. 간단히 설명하면, 간세포 또는 근육 조직을 4배 용적의 25mM Hepes(pH 7.4), 5mM EDTA, 1 TIU/ml 아프로티닌, 2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF) 및 1% Triton X-100중에서 분쇄(homogenation)시켰다. 분쇄물을 10분 동안 10,000g에서 원심분리시키고, 상층액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 90분 동안 150,000g에서 원심분리시켰다. 수용체를 아가로즈-결합된 WGA에 흡수 및 이로부터 용출시켜 더욱 정제하였다. 수용체를 0.3M N-아세틸글루코사민을 포함하는 25mM Hepes(pH 7.4), 0.1% Triton X-100을 사용하여 WGA 컬럼으로부터 용출시켰다. WGA 용출물(50μl)을 10,000cpm [125I]-표지된 인슐린(특이 활성: 125 내지 175μCi/μg) 및 증가 농도의 비표지된 인슐린과 25mM Hepes, 0.1% Triton X-100, 150mM NaCl, 0.1% 소혈청 알부민 및 100U/ml 바시트라신(Bacirtacin)을 포함하는 완충액중, 4℃에서 16시간 동안 항온처리하였다. 수용체 및 결합된 인슐린을 0.3% 소 γ-글로불린 100μl 및 25% 폴리에틸렌 글리콜 300μl를 가하여 침전시키고 원심분리시켜 수거하였다. 생성된 펠렛을 12% 폴리에틸렌 글리콜로 세척하고 Beckman Instruments γ 카운터로 계수하였다. 결합은 WGA 용출물중 단백질 농도에 대한 것이다. 대조군으로서, 인슐린 수용체를 물로 처리된 GK 래트로부터 정제하였다.
실시예 5-췌장 β 세포에서 인슐린 분비의 분석
3월령에서 시작하여 5개월 동안 MHCTD 또는 물로 처리된 GK 래트를 페노바비탈로 마취시켰다. 췌장을 16mM 글루코즈를 포함하는 Krebs-Ringer 중탄산염 완충액 (118mM NaCl, 4mM KCl, 2.5 mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 1.2g/L 소혈청 알부민 및 40g/L 덱스트란)을 사용하여 이미 기술된 바와 같이 관류시켰다 (Portha B, et al., Beta-cell insensitivity to glocose in the GK rat, a spontaneous nonobese model for type II diabetes. Diabetes 40:486-491, 1991; Giroix MH, et al., Glucose insensitivity and amino-acid hypersensitivity of insulin release in rats with non-insulin-dependent diabetes. A study with the perfused pancreas. Diabetes 32:445-451, 1983). 유출물을 2분 간격으로 간문 정맥에서 캐뉼라로부터 수집하고 -20℃에서 보관하였다. 인슐린 분비를 측정하고 이미 기술된 바와 같이 계산하였다 (Venkatesan N, et al., Antidiabetic action of vanadyl in rats independent of in vivo insulin-receptor kinase activity. Diabetes 40:492-498, 1991; Portha B, et al., Beta-cell insensitivity to glucose in the GK rat, a spontaneous nonobese model for type II diabetes. Diabetes 40:486-491, 1991). 간단히 설명하면, 혈장 면역반응성 인슐린을 정제된 래트 인슐린을 표준물로 사용하여 측정하였다. 전체 췌장당 인슐린 분비율을 유동율(flow rate)을 이용하여 계산하고 nM/min으로 표현하였다.
실시예 6-α-글루코하이드롤라제 반응의 분석
본원 발명자는 α-글루코하이드롤라제-촉매된 효소적 반응에 의한 복합 탄수화물의 단당류로의 분해가 배합된 식물 추출물로의 처리에 의해 억제되는가를 시험하였다. 2주 동안 MHCTD(5g/kg 체중) 또는 물로 처리된 WF(Wistar Furth) 래트를 밤새 절식시키고 물(2g/20㎖)중에 현탁된 열-가수분해된 전분(2g/kg)를 관을 통해 주입하였다. 관을 통해 주입한지 50분 후에 혈액 샘플을 수집하고 혈당 수준을 측정하였다.
실시예 7- 글루코즈 수송자의 발현 분석
췌장 β 세포에서의 글루코즈 수송자 2(Glut2)의 발현 수준을 웨스턴 블롯(Western blot)으로 측정하였다. 3월령에서 시작하여 MHCTD 또는 물로 처리된 GK 래트를 처리 5개월 후 죽였다. 췌장 섬 세포 및 근육 조직 추출물을 제조하고 항-Glut2 및 항-Glut4 항체를 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다 (Santa Cruz Biotech. Inc., Santa Cruz, CA). 반응성 밴드를 향상된 화학발광 시스템(Amersham, Oakville, Ontario)를 사용하여 가시화하였다. 시그날을 덴시토미터법으로 분석하고, 항-글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 항체-반응성 밴드의 시그날로 표준화하였다.
실시예 8-독성 조사
정상 WF 래트(n=40)에 3월령에서 시작하여 5개월 동안 매일 MHCTD(10배농축된 추출물을 사용, 50g/kg 체중)를 관을 통해 주입하였다. 각각의 동물을 CO2흡입에 의해 죽였다. 위, 고환, 부신선, 갑상선, 흉선, 폐, 심장, 신장, 간, 뇌 및 췌장을 적출하고, 포르말린으로 고정시킨 후, 파라핀에 삽입하였다. 파라핀-삽입된 블록을 절단하고 이미 기술된 바와 같이 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다 (Baek HD, et al., Direct involvement of macrophage in destruction of beta-cells leading to development of diabetes in virus-infected mice. Diabetes 40:1586-1597, 1991; Yoon JW, et al., Control of autoimmune diabetes in NOD mice by GAD expression or suppression in beta cells. Science 284:1183-1187, 1999).
실시예 9-배합 식물 추출물 MHCTD로 NIDDM 환자의 처리
NIDDM 환자에 대한 배합된 식물 추출물의 영향을 조사하기 위해, 실시예 1에 기술된 바와 같은 비율로 배합된 추출물 40g을 물 800ml와 혼합하고, 그 용적이 절반이 될 때까지 6 내지 12시간 동안 서서히 비등시켰다. 상층액을 여과시켜 침전물을 제거시키고 여과된 추출물을 4개의 부분으로 분할하였다; 각각의 분취물은 배합된 식물 추출물 100ml를 포함하였다. 추출물을 아침 식사 1시간 전, 식사 사이 및 취침 전에 3개월 내지 1년 동안 NIDDM 환자에게 경구 투여하였다. 혈당 수준을 처리 개시 전, 처리 3개월 후 및 처리 종료 2개월 후에 측정하였다.
실시예 10-GK 래트에서 혈당 수준에 대한 배합된 식물 추출물(MHCTD)의 영향
GK 래트에서 혈당 수준의 조절에 대한 배합된 식물 추출물의 영향을 조사하기 위해, NIDDM 동물 모델 GK 래트를 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조된 추출물로 처리하였다. 본원 발명자는 3월령부터 시작하여 5개월 동안 MHCTD로 매일 처리된 GK 래트가 물-처리된 대조군 GK 래트에 비해 당뇨병 발병이 상당히 감소되었다는 것을 밝혀내었다. 3개월 후, MHCTD-처리된 GK 래트는 평균 혈당 수준이 223mg/dl로서 질병 발병률이 40%로 감소되었다. MHCTD 처리 5개월 후, GK래트는 질병 발병률이 13%로 감소되었으며, 물-처리된 대조군 GK 래트는 질병 발병률이 93%였다(표 1). 본원 발명자가 MHCTD 처리 종료 후 추가의 4개월 동안 혈당 수준을 모니터링한 결과, 혈당 수준은 비록 약간의 증가는 있었으나 정상 범위에 속하였다(표 2).
실시예 11-GK 래트에서 당뇨병 예방에 대한 MHCTD의 영향
어린 GK 래트를 MHCTD로 처리하는 경우 임상적 당뇨병의 발병이 예방될 수 있는가를 조사하기 위해, 본원 발명자는 3주령의 예비-당뇨 GK 래트를 MHCTD로 처리하였으며 혈당 수준을 조사하였다. 본원 발명자는 MHCTD-처리된 래트의 단지 10%만이 9주 또는 13주령에 당뇨병이 발병하였으나, 물-처리된 래트는 65%가 9주령에 고혈당증을 나타내고 동물의 85%가 11 내지 13주령에 당뇨병을 나타냈다는 것을 밝혀내었다(표 3).
실시예 12-인슐린 수용체의 발현에 대한 MHCTD의 영향
인슐린 수용체의 발현에 대한 MHCTD의 영향을 측정하기 위해, 본원 발명자는 인슐린이 MHCTD-처리된 GK 래트의 수용체에서 결합하는 비율을 측정하였다. 간세포 및 근세포로부터의 정제된 인슐린 수용체에 대한 인슐린의 결합률은 물-처리된 대조군에 비해 MHCTD-처리된 GK 래트에서 상당히 증가하였다(도 1A, 1B). 이들 결과는 MHCTD가 인슐린 수용체의 발현을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 13-췌장 β 세포에서 인슐린 분비에 대한 MHCTD의 영향
MHCTD가 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비에 대해 영향을 끼치는 가를 조사하기 위해, 혈액중의 인슐린 수준을 측정하였다. 본원 발명자는 MHCTD-처리된 GK 래트로부터의 인슐린 분비가 물-처리된 대조군 GK 래트에 비해 명백히 증가된었다는 것을 밝혀내었다(도 2). 이러한 결과는 MHCTD가 아마도 인슐린 합성의 증가에 의한 결과로서 췌장 β 세로로부터 인슐린 분비를 향상시킬 수 있다는 것을 제시한다.
실시예 14-α-글루코하이드롤라제의 억제에 대한 MHCTD의 영향
음식물중의 탄수화물은 위장관에서 흡수되도록 α-글루코하이드롤라제에 의해 단당류로 분해되어야 한다. NIDDM 환자는 글루코즈의 흡수를 촉진하는 생물학적 활성 인슐린이 적다. 따라서, 복합 탄수화물이 단당류로 분해되는 것을 억제하면 흡수가능한 글루코즈의 양을 감소시켜 인슐린에 대한 필요를 감소시킬 수 있다. MHCTD 처리가 α-글루코하이드롤라제의 억제에 의한 복합 탄수화물의 단당류로의분해을 억제하는 가를 측정하기 위해, 본원 발명자는 MHCTD 및 전분, 물 및 전불, 또는 물을 단독으로 WH 래트에 투여하여 혈당 수준을 측정하였다. 본원 발명자는 MHCTD 및 전분이 투여된 WF 래트의 혈당 수준이 물 및 전분이 투여된 WF 래트 보다는 낮지만 전분 없이 물만 투여된 WF 래트에서 보다는 높다는 것을 밝혀내었다(도 3). 인슐린 분비 및 인슐린 작용 모두가 WF 래트에서 정상적이므로, 이러한 결과는 MHCTD-처리된 래트에서의 보다 낮은 혈당 수준이 복합 탄수화물의 감소된 분해로부터 발생할 수 있다는 것을 제시한다.
실시예 15-글루코즈 수송자에 대한 MHCTD의 영향
글루코즈는 막-결합된 촉진 수송자인 Glut2를 통해 β 세포에 들어간다. 이는 β 세포로의 손상된 글루코즈 도입으로 NIDDM 환자에서 글루코즈-유도된 인슐린 분비가 감소된다는 것을 제시한다. 동물 모델에서, Glut2 단백질의 발현이 β 세포에서 현저하게 감소된다고 보고되었다. 따라서, 본원 발명자는 췌장 β 세포에서의 Glut2 단백질의 수준을 웨스턴 블로팅으로 측정하였으며, Glut2 단백질의 발현이 물-처리된 GK 래트에 비해 MHCTD-처리된 GK 래트의 췌장 β 세포에서 상당히 증가(약 2배)되었다는 것을 밝혀내었다(도 4).
실시예 16-다양한 기관에 대한 MHCTD의 독성 영향
정상 WF 래트에 3월령에서 시작하여 5개월 동안 일반 용량(50g/kg 체중) 보다 10배의 용량으로 MHCTD를 매일 투여하였다. 처리가 끝난 후, 동물을 죽이고위, 고환, 부신선, 갑상선, 흉선, 폐, 심장, 신장, 간, 뇌 및 췌장을 포함한 주요 기관을 적출하였다. 각 기관의 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 광학현미경으로 조사하였다. 위의 절편은 온전한 점막을 보였으며, 어떠한 염증성 세포 침윤 또는 다른 세포성 손상도 관측되지 않았다. 폐 절편은 정상적인 폐포, 세기관지, 기관지 및 혈관을 보였다. 심장 절편은 정상적인 심장내막 및 심근을 보였다. 신장 절편은 온전한 사구체, 신관 및 혈관을 보였다. 침습적 림프구 침윤 또는 괴사가 없었다. 간의 소엽은 선명하게 경계지었으며, 간세포의 삭은 정맥동(sinuses) 및 중심정맥을 합류시킴으로써 선명하게 분리되었다. 림프구 침윤, 괴사 또는 핵내 글리코겐 침윤의 징후는 없었다. 뇌 절편은 대뇌피질에서 온전한 신경 및 교세포를 보였다. 괴사, 출혈 또는 경색의 증거가 없었다. 췌장 절편은 내분비 섬 및 외분비 포상 세포 모두에서 온전한 형태를 보였다. 림프구 침윤 또는 괴사의 증거가 없었다. 이러한 결과는 고용량의 MHCTD를 사용한 처리가 조사된 주요 기간에 대해 유해한 영향을 끼치지 않는다는 것을 나타낸다(도 5).
실시예 17-NIDDM 환자에서 혈당의 조절에 대한 MHCTD의 영향
MHCTD가 NIDDM 환자에서 혈당을 조절할 수 있는가를 측정하기 위해, 3 내지 7년 동안 당뇨병을 앓아온 무작위 선발된 자원자에 대해 MHCTD로 처리하였다. 본원 발명자는 이들 환자 모두에 있어 혈당이 상당히 감소되었다는 것을 밝혀내었다(표 4). 처리하기 전의 혈당 수준이 400mg/dl(382 내지 398mg/dl)에 가까운 9명의 환자중 3명(YWB, KSW, OSW)이 처리 후 혈당 수준이 140mg/dl(114 내지 162mg/dl)을나타내었다. 또한, 처리하기 전의 혈당 수준이 412 내지 462mg/dl인 4명의 다른 환자들(LTW, JKS, YCS, PKH)는 처리 후 약 160mg/dl(121 내지 184mg/dl)의 혈당 수준을 보였다. 처리하기 전의 혈당 수준이 476 내지 510mg/dl인 2명의 환자들(SBS, CSS)는 처리 후 약 200mg/dl(194 내지 214mg/dl)의 혈당 수준을 보였다. 이러한 결과는 MHCTD로 당뇨병 환자를 처리한 결과 시험된 모든 환자에서 혈당이 상당히 감소되었다는 것을 나타낸다.
MHCTD 처리를 종료하면 혈당 수준이 역전되는 가를 측정하기 위해, 본원 발명자는 2개월 동안 환자의 MHCTD 처리를 멈추고 혈당 수준을 측정하였다. 본원 발명자는 시험된 모든 당뇨병 환자에서 혈당 수준에 유의한 변화가 없었다는 것을 밝혀내었다(표 4).
본원 발명자는 65명의 추가의 당뇨병 환자를 시험하였다. 이들 환자를 MHCTD 처리하기 전에 혈당 수준을 기준으로 하여 4개의 그룹으로 나누었다: 그룹 A-혈당 수준이 200 내지 300mg/dl, 그룹 B-혈당 수준이 301 내지 400mg/dl, 그룹 C-혈당 수준이 401 내지 500mg/dl, 그룹 D-혈당 수준이 501 내지 600mg/dl. 그룹 A에서, MHCTD-처리된 환자의 약 65% (15/23)가 감소된 혈당 수준을 나타내었고(150mg/dl 미만), 약 13% (3/23)가 200mg/dl 미만의 감소된 혈당 수준을 나타내었으며, 환자의 나머지 (22%; 5/23)는 유의한 변화가 없었다(201 내지 300mg/dl). 그룹 B에서, MHCTD-처리된 환자의 약 43% (12/28)가 감소된 혈당 수준을 나타내었고(150mg/dl 미만), 약 32% (9/28)가 151 내지 200mg/dl의 감소된 혈당 수준을 나타내었으며, 14% (4/28)가 201 내지 300mg/dl의 혈당 수준을 나타내었고,11%(3/28)는 혈당 수준에 있어 유의한 변화가 없었다(301 내지 400mg/dl). 그룹 C에서, MHCTD-처리된 환자의 약 17% (2/12)가 감소된 혈당 수준을 나타내었고(150mg/dl 미만), 약 67% (8/12)가 151 내지 200mg/dl의 감소된 혈당 수준을 나타내었으며, 17%(2/12)는 혈당 수준에 있어 유의한 변화가 없었다(250 내지 500mg/dl). 그룹 D에서, MHCTD-처리된 2명의 환자중 1명이 150mg/dl 미만의 혈당 수준을 나타내었고, 나머지는 291mg/dl의 혈당 수준을 나타내었다(표 5).
본원에 인용된 모든 문헌은 완전히 참조로 삽입된 것이다.
당 분야의 전문가라면 본원에 상세히 기술된 본원 발명의 특정 양태에 상당하는 많은 등가물을 단지 통상적인 실험을 이용하여 인지하고 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물도 하기 특허청구범위의 범위에 포함시키고자 한다.
GK 래트에서 혈당 수준에 대한 MHCTD의 영향1
처리 처리기간(월) 평균혈당(mg/dl±SD) 당뇨병발병률(%)
MHCTD 012345 392±28321±29268±35223±38183±39143±43 90(27/30)77(23/30)60(18/30)40(12/30)27(8/30)13(4/30)
물 012345 381±25386±27392±19395±17389±21393±17 90(27/30)90(27/30)90(27/30)93(28/30)93(28/30)93(28/30)
13월령 GK 래트에 MHCTD 또는 물을 관으로 삽입하였다. 정상적인 비당뇨 WF 래트의 평균 비-절식 혈당은 143±19mg/dl이다. 혈당 수준이 이러한 평균보다 5 SD가 큰 (238mg/dl 초과) GK 래트를 당뇨병에 걸린 것으로 간주하였다(n=30/그룹)
처리 종료 후의 GK 래트에서 혈당 수준에 대한 MHCTD의 영향1
처리종료후개월 평균혈당(mg/dl±SD) 당뇨병발병률(%)
01234 143±43152±38160±39171±42174±47 13(4/30)17(5/30)17(5/30)20(6/30)20(6/30)
1GK 래트를 실시예 10에서 기술한 바와 같이 5개월 동안 MHCTD로 처리하였다. 혈당 수준을 처리 종료 후 4개월 동안 모니터링하였다.
GK 래트에서 NIDDM의 예방에 대한 MHCTD의 영향1
처리 동물연령(주) 평균혈당(mg/dl±SD+ 당뇨병발병률(%)
MHCTD 35791113 145±29152±31163±35172±42168±39171±40 0(0/20)0(0/20)5(1/20)10(2/20)10(2/20)10(2/20)
물 35791113 147±33172±28218±45320±51368±39376±31 0(0/20)0(0/20)20(4/20)65(13/20)85(17/20)85(17/20)
1GK 래트를 3주령부터 2개월 동안 MHCTD 또는 물로 처리하였으며, 혈당 수준을 매주 측정하였다.
NIDDM 환자에서 혈당 조절에 대한 MHCTD의 영향1
환자 당뇨병지속기간(년) 처리전혈당수준(mg/dl) 처리3개월후혈당수준(mg/dl) 처리종료2개월후 혈당수준(mg/dl)
YWBKSWOSWLTWJKSYCSPKHSBSCSS 333453567 382396398412424426462476510 126162114184148121126214194 139174128198176146131248216
1NIDDM 환자를 3개월 동안 실시예 17에 기술된 바와 같이 MHCTD로 처리하였으며, 혈당 수준을 측정하였다. 혈당 수준을 처리 종료 2개월 후에 다시 측정하였다. 3년 동안 당뇨병을 앓은 환자에게는 처리시에 어떠한 다른 약물도 투여하지 않았다. 4 내지 5년 동안 당뇨병을 앓은 환자에게는 MHCTD 처리 시작 후 1개월 동안 설포닐우레아를 투여하였고, 이후 투여를 중단하였다. 6 내지 7년 동안 당뇨병을 앓은 환자에게는 MHCTD 처리 시작 후 2개월 동안 설포닐우레아를 투여하였고, 이후 투여를 중단하였다.
65명의 NIDDM 환자에서 혈당 조절에 대한 MHCTD의 영향1
그룹 처리전 처리후
혈당수준(mg/dl) 환자수 혈당수준(mg/dl) 환자수
A 200-300 23 101-150151-200201-250252-300 15332
B 301-400 28 101-150151-200201-250251-300301-350351-400 1291312
C 401-500 12 101-150151-200250-500 282
D 501-600 2 101-150251-300 11
165명의 무작위로 선별된 NIDDM 환자를 3 내지 6개월 동안 MHCTD로 처리하였다. 200 내지 300mg/dl의 혈당 수준을 갖는 환자에게는 어떠한 약물도 투여하지 않았다. 301 내지 400mg/dl의 혈당 수준을 갖는 환자에게는 MHCTD 처리 시작 후 단지 1개월 동안 설포닐우레아를 투여하였다. 401 내지 500mg/dl의 혈당 수준을 갖는 환자에게는 MHCTD 처리 시작 후 단지 2개월 동안 설포닐우레아를 투여하였다. 501 내지 600mg/dl의 혈당 수준을 갖는 환자에게는 MHCTD 처리 시작 후 단지 2개월 동안 설포닐우레아를 투여하고 인슐린을 주사하였다. 혈당 수준은 식사한지 1시간 후 측정하였다.

Claims (23)

  1. 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스, 및/또는 트리초산티스 키릴로위로부터의 추출물과 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스로부터의 추출물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당강하 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 추출물이 각각에 대해
    프테로카르푸스 마르수피움 약 3중량% 내지 약 90중량%,
    모루스 알바 약 3중량% 내지 약 90중량%,
    오르토시폰 아리스타투스 약 3중량% 내지 약 90중량%,
    오피오포곤 자포니쿠스 약 3중량% 내지 약 90중량%,
    로사 루고사 약 3중량% 내지 약 90중량%,
    콤멜리나 콤무니스 약 3중량% 내지 약 90중량%,
    트리초산티스 키릴로위 약 3중량% 내지 약 90중량%, 및
    아네마르헤나 아스포델로이데스 약 3중량% 내지 약 90중량%의 상대적인 비율로 존재하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 추출물이
    프테로카르푸스 마르수피움 약 5중량% 내지 약 50중량%,
    모루스 알바 약 5중량% 내지 약 50중량%,
    오르토시폰 아리스타투스 약 5중량% 내지 약 50중량%,
    오피오포곤 자포니쿠스 약 5중량% 내지 약 50중량%,
    로사 루고사 약 3중량% 내지 약 50중량%,
    콤멜리나 콤무니스 약 3중량% 내지 약 50중량%,
    트리초산티스 키릴로위 약 3중량% 내지 약 50중량%, 및
    아네마르헤나 아스포델로이데스 약 3중량% 내지 약 50중량%의 비율로 존재하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 추출물이
    프테로카르푸스 마르수피움 약 20중량%,
    모루스 알바 약 15중량%,
    오르토시폰 아리스타투스 약 20중량%,
    오피오포곤 자포니쿠스 약 10중량%,
    로사 루고사 약 8중량%,
    콤멜리나 콤무니스 약 7중량%,
    트리초산티스 키릴로위 약 10중량%, 및
    아네마르헤나 아스포델로이데스 약 10중량%의 비율로 존재하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 담체가 장과 또는 열매의 기재, 야채 수프 또는 부용의 기재, 두유 드링크, 또는 영양 보충물인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 장과 또는 열매의 기재가 로사 카니나, 바시눔 미르틸루스 또는 바시눔 비티스-이데아로부터의 추출물을 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 야채 수프 또는 부용의 개재가 우르티카 디오티카 잎, 알리움 세파, 또는 오시뭄 산크툼으로부터의 추출물을 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 또는 바시눔 미르틸루스 잎으로부터의 추출물을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 추출물이
    악티움 라파 뿌리 약 5중량% 내지 약 20중량%,
    유게니아 잠볼라나 종자 약 5중량% 내지 약 70중량%,
    파세우스 불가리스 껍질 약 5중량% 내지 약 20중량%,
    트리고넬라 포에눔 그래암 종자 약 10중량% 내지 약 30중량%, 및
    바시눔 미르틸루스 잎 약 20중량% 내지 약 60중량%의 비율로 존재하고, 비율이 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 및 바시눔 미르틸루스 잎으로부터의 추출물 각각에 대해상대적인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 크롬, 망간, 아연, 니아신, 비타민 B6 또는 비타민 B12을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 크롬이 용량당 약 20 내지 약 500㎍의 양으로 존재하고, 망간이 용량당 약 1 내지 약 10㎎의 양으로 존재하며, 아연이 용량당 약 2 내지 약 10㎎의 양으로 존재하고, 니아신이 용량당 약 50 내지 500㎎의 양으로 존재하며, 비타민 B6가 용량당 약 1 내지 약 50㎎의 양으로 존재하고, 비타민 B12가 용량당 약 5 내지 약 100㎍의 양으로 존재하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 아칸토파낙스, 쉬잔드라, 및 임의로 로디올라로부터의 추출물을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 크롬, 망간, 아연, 니아신, 비타민 B6 또는 비타민 B12를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 아칸토파낙스, 쉬잔드라, 및 임의로 로디올라로부터의 추출물을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 아칸토파낙스, 쉬잔드라, 및 임의로 로디올라로부터의 추출물을 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 아칸토파낙스, 쉬잔드라, 및 임의로 로디올라로부터의 추출물을 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 아칸토파낙스 센티코수스 뿌리, 쉬잔드라 치넨시스 열매 및 종자, 및 로디올라 로세아 뿌리의 추출물이 약 4:2:1의 비율로 존재하는 조성물.
  18. 혈당강하 유효량의 제1항의 조성물을 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 투여하여, 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  19. 혈당강하 유효량의 제1항의 조성물을 임상적 제2형 당뇨병의 발병의 예방이 필요한 환자에게 투여하여, 임상적 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는 방법.
  20. 혈당강하 유효량의 제1항의 조성물을 치료 초기의 혈당 수준이 약 200 내지 약 300mg/dl 인 환자에게 투여하여, 상기 환자에서 혈당을 감소시키는 방법.
  21. 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키기에 유효한 양의 제1항의 조성물을 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비의 증가가 필요한 개체에게 투여하여, 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 증가시키는 방법.
  22. 제1항의 조성물을 복합 탄수화물의 단당류로의 분해 억제가 필요한 개체에게 투여하여, 복합 탄수화물의 단당류로의 분해를 억제하는 방법.
  23. 프테로카르푸스 마르수피움, 모루스 알바, 오르토시폰 아리스타투스, 오피오포곤 자포니쿠스,아네마르헤나 아스포델로이데스로부터의 추출물, 및/또는 악티움 라파 뿌리, 유게니아 잠볼라나 종자, 파세우스 불가리스 껍질, 트리고넬라 포에눔 그래암 종자, 및 바시눔 미르틸루스 잎으로부터의 추출물을 포함하는 조성물과 로사 루고사 및/또는 콤멜리나 콤무니스로부터의 추출물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당강하 조성물.
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