KR20010089658A - High energy phototherapeutic agents - Google Patents

High energy phototherapeutic agents Download PDF

Info

Publication number
KR20010089658A
KR20010089658A KR1020017007788A KR20017007788A KR20010089658A KR 20010089658 A KR20010089658 A KR 20010089658A KR 1020017007788 A KR1020017007788 A KR 1020017007788A KR 20017007788 A KR20017007788 A KR 20017007788A KR 20010089658 A KR20010089658 A KR 20010089658A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
method
characterized
radiation
drug
radiation sensitizer
Prior art date
Application number
KR1020017007788A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
디스크라이그에이치.
스콧티모티씨.
스몰릭존티.
와쳐에릭에이.
Original Assignee
스무크 존
포토겐, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US09/216,787 priority Critical
Priority to US09/216,787 priority patent/US6331286B1/en
Application filed by 스무크 존, 포토겐, 인코포레이티드 filed Critical 스무크 존
Priority to PCT/US1999/030156 priority patent/WO2000037927A1/en
Publication of KR20010089658A publication Critical patent/KR20010089658A/en

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K41/00Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/811Test for named disease, body condition or organ function
    • Y10S436/813Cancer
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/819Multifunctional antigen or antibody

Abstract

본 발명은 할로겐화 크산텐 또는 병든 조직 내의 생물학적으로 감광성 구조의 선광(concentration)에 대하여 선호도를 보이는 약물로 구성된 고 에너지의 광치료제 또는 방사선증감제 및 병든 조직을 상기 방사선증감제를 이용하여 이미징하고 치료하는 방법에 관한 것이다. The present invention is a halogenated xanthene or diseased biologically sensitive structures of the optical rotation (concentration) consisting of a drug showing an affinity and imaging by using the light treatment or radiation sensitizers and the diseased tissue of the energy radiation sensitizer with respect to the treatment in tissue It relates to a method.

Description

고 에너지 광치료제 {High energy phototherapeutic agents} High-energy light treatments {High energy phototherapeutic agents}

따라서, 광역학적(phtodynamic) 이온화된 방사선의 개발이 계속되었고, 이의 선택적인 사용으로 다양한 종류의 암을 치료하는 데 상당한 전망을 보여 왔다. Thus, it has shown a significant broadband (phtodynamic) was of ionizing radiation continues to develop significant prospects for the treatment of various types of cancer as its selective use. 광역학적인 치료법(photodynamic therapy, PDT)은 종양과 같은 병든 조직에서의 치료 응답을 도출하기 위하여 특정 지점의 투광(비이온화된, 투명한 방사선을 이용한)을 가진 광증감제(phtosensitive agent)를 조합시킨 것이다. A combination of the (phtosensitive agent), a photosensitizer with a wide humorous therapy (photodynamic therapy, PDT) is transparent (with a non-ionizing, transparent radiation) of a particular point in order to derive a therapeutic response in a diseased tissue such as tumors will be. 광역학적 치료법에서, 광증감제의 바람직한 선광(concentration)은 자연적인 과정을 통하거나 또는 국부의 영역에 적용하는 등의 방법으로 건강한 주위 조직에 침투하지 않고 병든 조직에 위치하도록 하는 것이다. Optical rotation (concentration) desirable in a wide-area chemical treatment, photosensitizers is to not penetrate the healthy surrounding tissue, for example, by tube or applied to a local region of a natural process to be located in the diseased tissue. 그러나 이 방법은 단순히 광증감제가 조직내에 존재할 때만 효과적이기 때문에, 표준 방사선 치료법을 통하여 수행하는 것과 관련된 조직 특이성의 부가적인 수준을 제공한다. However, this is simply provided because I photosensitizer is effective when present in the tissue, the additional level of tissue specificity related to carried out via standard radiation therapy.

결과적으로 주위의 건강한 조직의 손상을 피하기 위해서는 약품의 배분을 적절히 조절함으로써 가능하다. As a result, in order to avoid damage to the surrounding healthy tissue it is possible by appropriately adjusting the distribution of medicines. 공교롭게도, 광역학적인 치료법에서 투광 단계를 종래의 방법으로 이용할 경우, 1)이러한 치료를 위해서 필요한 광은 조직 내부로 충분히 깊숙이 침투할 수 없고, 및 2)의사가 치료부위를 미세한 공간까지 조절해야하는 문제점이 있다. Unfortunately, when using a light-transmitting phase in a wide area humorous treatment by the conventional method, 1) the light required for such treatment can not be sufficiently deep penetration into the tissue, and 2) problems have to a doctor controlling the treatment portion to a fine space there is. 특히 병든 조직 또는 종양이 뼈 안쪽 또는 다른 불투명한 구조 속에 깊숙이 자리잡고 있거나 위치해 있을 경우에는 더욱 힘든 면이 있다. In particular, there are even more difficult to face if the diseased tissue or tumor is located or hold deeply nestled in the bones or other inside an opaque structure.

본 발명의 발명자 중 몇몇은 이러한 광역학적인 치료법에서의 많은 문제점을 미국 특허 제 5,829,448(양도되었음)에서 해결할 수 있었다. Some of the inventors of the present invention was able to solve many of the problems in such a wide area of ​​chemical treatments in U.S. Patent No. 5,829,448 (under transfer).

그러나, 상기에서 언급된 이온화된 방사선에 의해 활성화되거나 또는 감광성을 줄 수 있는 약품에 대한 개발에 초점이 맞추어져 왔다. However, the focus has been on development for or activated by ionizing radiation or chemicals mentioned above to give a photosensitive tailored. 잠재적으로, 이러한 방사선의 사용은 투명한 방사선을 이용하는 것보다 더 깊숙이 위치한 조직을 치료하는 데 가능할 지도 모른다. Potentially, the use of such radiation may be used to treat deeper in the organization than using a transparent radiation. 이러한 방사선으로 사용되는 약품으로는 방사선증감제로 잘 알려져 왔다. As a drug to be used in this radiation has well-known radiation sensitizing agent.

병든 조직에서 방사선증감제의 바람직한 선광은 표준 방사선 치료를 통하여 수행하는 것과 관련된 조직 특이성의 부가적인 수준을 제공할 수 있을 만큼 자연적인 과정을 통하거나 또는 국부의 영역에 적용하는 등의 방법으로 수행될 수 있는 것이 바람직하다. In the diseased tissue preferred beneficiation of the radiation sensitizer is to be carried out in such a way that through or applied in the area of ​​local additional natural process enough level to provide for tissue specificity associated with performing through standard radiation therapy it can be preferred.

방사선증감제가 조직 내에 존재할 때 방사선을 이용하여 더 효능있는 결과를 얻기 위해서는, 더 적은 양의 방사선으로 손상된 조직 또는 다른 병든 조직을 치료하는 것이 필요하고, 따라서 방사선에 노출된 일단의 건강한 조직 주위의 잠재된 손상을 감소시킬 수 있으므로 안정성과 효능이 개선될 수 있다. In order to obtain the result of the radiation sensitizing agent with more efficacy with the radiation when present in the tissue, the more it is necessary to treat a small amount of radiation to the damaged tissue or other diseased tissue, and thus the potential of the surrounding healthy tissue of the exposed end to the radiation it is possible to reduce the damage can be improved the stability and efficacy.

방사선증감제를 이용한 연구의 최종 성공 또는 실패는 (1)약품의 치료 성능, 및 (2)활성 부위에서의 질병의 특이성 등에 의존한다. Final success or failure of the study using a radiation sensitizer will depend on (1) therapeutic performance, and (2) the specificity of the disease in the active site of the medication. 그러나, 현재 사용되고 있는 약품과 약물 표적화(targeting) 접근법으로는 이러한 카테고리의 각각에서 수용할수 없는 결과를 가진다. However, the pharmaceutical and drug targeting (targeting) approaches currently in use has a result that can not be accepted in each of these categories.

한편, 방사선증감제의 치료 성능은 기본적으로 비감광성 조직에 대한 감광성 조직에 가해진 방사선 투여의 강화된 흡수에 상관되는 문제이다. On the other hand, the treatment performance of the radiation sensitizer is a problem that is basically correlated to an enhanced absorption of the radiation dose applied to the sensitive tissues of the non-photosensitive tissue. 이러한 특이한 형태의 흡수는 일반적으로 특정 타입의 방사선(X-선과 같은)에 대하여 고흡수 절단면(cross-section)을 가진 약물을 사용하는 것이 효과적이다. Absorption of such an unusual form is generally high, it is effective to use a substance having an absorption cut surface (cross-section) with respect to the particular type of radiation (such as line X-) of.

예를 들면, 금속 또는 할로겐 원자가 주로 사용되는데, 이들은 X-선 절단면이 높기 때문에 원자 또는 분자 형태의 담체로 병합되어 사용된다. For example, there is metal or halogen atoms are often used, these are due to X- ray high cut surface is incorporated in atomic or molecular forms of carrier are used. 이러한 원자에 의한 X-선의 흡수는 2차 방사선 방출, 이온화 및 다른 화학적 물리적 반응을 일으키는 바, 이로써 가해진 에너지(예를 들어, 방사선-유도 세포의 파멸, 또는 "광 세포독성(light cytotoxicity)")에 의한 국부적인(localized) 세포독성이 증가되게 된다. X- line absorbed by these atoms are secondary radiation emissions, ionization, and other chemical and physical reaction that causes the bar, so that the applied energy (e.g., radiation-induced destruction of the cells, or "light cytotoxicity (light cytotoxicity)") the local (localized) cytotoxicity is to be increased by.

그러나, 상기와 같이 광 세포독성이 높은 경우에는 수용가능한 약품으로 제조하기에는 충분치 않으며, 또한 에너지가 가해지지 않았을 때에는(즉, 방사선이 없는 상태에서 낮은 독성을 갖거나 또는 "암 세포독성(dark cytotoxicity)") 약품은 거의 효과를 가질 수 없다. However, when the light cytotoxicity is high as described above, receiving not enough to manufacture as possible drugs, and when the energy has not being applied (that is, or has a low toxicity in the absence of radiation conditions or "cancer cell toxicity (dark cytotoxicity) ") drugs can not have little effect. 공교롭게도, 많은 약물들이 현재 방사선증감제로서의 연구에서 (a)비교적 높은 암 세포독성 또는 b)암 세포독성에 대한 광 세포독성의 비(ratio)가 낮기 때문에 약물의 효과와 수용성을 제한시키는 등의 단점을 가진 것으로 조사되었다. Unfortunately, drawbacks such as for many drugs are limited to the drug effect and the water-soluble due to the current in the study as a radiation sensitizer (a) a relatively high cancer cytotoxicity, or b) a low ratio (ratio) of the light cytotoxicity against cancer cytotoxic It was investigated as having.

암 세포독성에 대한 광 세포독성의 비율이 높은 약물들은, (1)투여량의 전반적인 범위에 걸쳐서 안전하게 사용될 수 있으며, (2)치료 부위에서 개선된 효과를보이며(약물이 비교적 높은 안정성을 가지는 결과 높은 투여량을 사용했을 때도 상용성을 가지기 때문에), 및 (3)환자의 몸 전체에 걸쳐 개선된 내성을 가지기 때문에 바람직하다. The high drug ratio of light cytotoxicity to cancer cell toxicity are, (1), and dosage can be safely used over the overall range of amounts, showed the effect of improvement in the (2) treatment area (the result is a drug having a relatively high stability even when using high doses are preferred because due to its compatibility), and (3) have a improved resistance over the entire body of the patient.

또한, 많은 방사선증감제들이 가지고 있는 부수적인 문제점으로는 종양 내에서 중요한 원하는 선광을 나타내지 못한다는 것이다. In addition, a minor problem with a lot of radiation sensitizer is to not exhibit any significant beneficiation within the tumor. 특히, 대부분의 방사선증감제의 목표 표적화는 새는(leaky) 신경맥관구조(neurovasculature)를 통하여 조직속으로 침투되는 등의 물리적인 목표 표적화에 기본을 둔 것으로서, 신경맥관구조는 조직에서 약물로의 투과되는 정도에 따라 최종 실패와 성공이 좌우되며, 상기 약물은 수용액에 가용성이거나 또는 현탁 제형이다. In particular, the aim of targeting the majority of the radiation sensitizer is leaking (leaky) as through the neural vasculature (neurovasculature) put the base on the physical target targeting, such that penetration into the tissue, neural vasculature is permeable to the drug in the tissue and a final failure and success is dependent on the extent to which the drug is soluble or suspended in the formulation or in an aqueous solution.

결과적으로, 약물중 대부분의 용량을 원하는 치료 부위 또는 목표지점까지 치료 수준에 이를 수 있도록 모든 조직에 포화시키기 위해서는 부분적으로 또는 전신으로 투여시킬 필요가 있다. As a result, in order to saturate all organizations to make it the most desired treatment area, or the capacity to target therapeutic level of the drug points it is necessary to partially administered or body.

이러한 약물을 투여한 후에는, 환자는 원하는 치료부위를 둘러싼 건강한 살아있는 조직으로부터 깨끗하게 과량의 약물이 보급될 수 있도록 몇 시간에서 며칠간에 걸친 정리시간(clearance time) 동안 기다려야 한다. After the administration of this drug, the patient should live cleanly from healthy tissue surrounding the desired treatment area to wait for the cleanup time (clearance time) over a few days in a few hours so that excess medication can be advertised. 그 다음, 치료부위에서 잔류된 약물의 조사로 병든 조직에서의 소정의 세포독성 효과를 나타내게 된다. It is then exhibit the desired cytotoxic effect in the diseased tissue by irradiation of the drug remaining in the treated area. 그러나 이러한 접근법 또한 원치 않는 건강한 주위의 조직을 손상시키게 되고, 건강한 조직 주위에 존재하는 잔류 약물의 활성을 피할 수 없는 등의 문제점이 있다. However, this approach also has problems such as unwanted sound that can not be avoided and thereby damage the tissues around, the residual drug present in the healthy tissue surrounding activity. 그러나 이러한 문제들을 해결할 수 있는 하나의 접근법으로는 방사선증감제와 병든 조직의 생체약물표적화(biotargetting)를 개선시킬 수 있는 관능성 그룹과커플링시키는 방법이 있지만, 실행시키기는 매우 어려운 점이 있다. However, one approach to address these problems is the problem very difficult to a method of ring-functional groups and coupling which can improve the in vivo targeting drugs (biotargetting) of radiation sensitizers and the diseased tissue, but run.

만일 방사선증감제가 목표물질의 크기, 위치 및 깊이를 진단하는 데 기여할 수 있도록 사용된다면, 방사선 치료는 암 종양과 같은 목표물에 도달하는 데 더욱 더 정교함을 필요로 할 것이다. If the radiation sensitizing agent is used to contribute to diagnose the size, location and depth of the target material, radiation therapy will require further refinement to reach the target, such as a cancerous tumor. 명암제(contrast agent)로서 조합된 진단을 나타내는 데 사용되거나 약물의 방사선증감제와 같이 치료를 위하여 사용하는 것은 (1)진단과 치료를 위하여 필요한 수많은 과정들을 감소시킬 수 있고, (2)전체적인 진단과 치료시간을 감소시킬 수 있으며, (3)가격을 감소시킬 수 있기 때문에 환자에 대한 위험을 줄일 수 있다. Is used to indicate a diagnosis combining a contrast claim (contrast agent), or the use for the treatment, such as radiation sensitizing drug claim it is possible to reduce the number of processes necessary for (1) the diagnosis and treatment, (2) the overall diagnosis and it can reduce the treatment time, and (3) can reduce the risk to patients because they can reduce the price.

따라서, 본 발명의 목적은 다음과 같은 하나 이상의 특징을 가진 새로운 방사선증감제를 개발하는 데 있다: 그 특징으로는 (1)암 세포독성에 대한 광 세포독성 비(ratio)의 개선; Accordingly, it is an object of this invention to develop a new radiation sensitizers having one or more of the following characteristics: the improvement of the features (1) cancer light cytotoxicity ratio (ratio) for the cytotoxicity; (2)병든 조직과 건강한 조직간의 강한 대조를 가진 병든 조직속으로 약물의 축적을 개선; (2) into diseased tissue with strong contrast between diseased tissue and healthy tissue to improve the accumulation of the drug; (3)정상의 조직으로부터 빠른 정리; (3) Quick clean up from the top of the organization; 및 (4)이미징과 치료가 조합된 성능 등이 있다. And (4) and the like as the imaging treatment is combined performance. 추가적으로, 약물 비용의 낮은 단가 및 현저한 조절가능한 이력(조절과 약물의 공유로 수용가능성을 발휘하기 위하여) 등의 특징을 가지는 것을 포함한다. Additionally, it involves having the characteristics such as low cost and significant modulation of the drug possible cost history (to demonstrate the acceptability of a share of the control and drug).

본 발명은 고 에너지 광치료제(phtotherapeutic agent) 또는 방사선증감제 및 이러한 광치료제 또는 방사선증감제를 이용하여 이미징하고 치료하는 방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는 종양, 특히 암 종양(cancerous tumor)과 같은 병든 조직을 이미징하고 치료하는 것이다. The present invention relates to a method of imaging and treatment using the high-energy light treatment (phtotherapeutic agent) or radiation sensitizers, and this optical agents or radiation sensitizers, and more specifically to the tumor, in particular, such as cancer, tumors (cancerous tumor) to imaging and treating diseased tissue.

암과 같은 병든 조직 또는 종양의 일반적인 치료법은 이온화된 방사선을 이용한 방사선 치료법(radiation therapy)이 널리 알려져 왔다. Common treatments for diseased tissue or tumors, such as cancer radiation therapy (radiation therapy) using ionizing radiation has been widely known.

암치료를 위한 방사선 치료법(일반적으로 1 keV 또는 그 이상의 에너지를 가진 전자기 방사선을 사용한다.)은 일반적으로 고 침투성 이온화 방사선을 이용하여 빠르게 자라는 세포를 공격하는 작업을 말한다. Radiation therapy for cancer treatment (typically use electromagnetic radiation with energy 1 keV or more) are generally high permeability using ionizing radiation refers to the task of rapidly growing cells to attack.

이러한 방사선은 조직(tissue) 속으로 더 깊숙이 침투시킬 수 있기 때문에 사용이 장려되는 바, 특히 병든 조직에 또는 이 병든 조직이 뼈 또는 다른 조밀하거나 불투명한 구조 내에 위치한 경우에는 더욱 그러하다. If this radiation is located within the tissue (tissue) it is possible to more deeply embedded into the bar to encourage, in particular, to diseased tissue or a diseased tissue used bone or other dense or opaque structures, it is more so. 공고롭게도, 단일한 표적(targeting) 기준으로서 빠른 증대의 사용은 이러한 암세포를 치료하는 효과를 제한할 수 없게 된다. Ropgedo announcement, the use of rapid increase as a reference a single target (targeting) are not be able to limit the effect of the treatment of these tumor cells.

결과적으로, 암종양의 전반적인 영역으로 이러한 방사선 효과를 제한시키기위하여 암종양 부위에 이온화된 방사선을 전달시킬 수 있는 방법에 대하여 제시되어 왔다. As a result, there has been proposed a method that can transfer the ionizing radiation to the cancer tumor site in order to limit the effect of such radiation to the general area of ​​the cancer tumor. 그러나, 건강한 조직과 암조직은 방사선에 대하여 일반적으로 비슷한 생물학적 반응을 보이기 때문에 종양 근처로 방사선이 전달될 때, 건강한 조직에 영향을 주지 않으면서 약효(또는 생물학적인 반응)가 개선된 방법이 필요하였다. However, we need healthy tissue and cancer tissue How about the radiation time because generally show similar biological response to be delivered to radiation near the tumor, improving server efficacy without affecting the healthy tissue (or biological reaction) .

도 1a. Figure 1a. 로즈 벵골(Rose Bengal)의 화학구조; The chemical structure of Rose Bengal (Rose Bengal);

도 1b. Figure 1b. 할로겐화 크산텐의 화학구조; The chemical structure of the halogenated xanthenes;

도 2. 로즈 벵골, 표준 X-선 대비제, 및 대조구의 시험관 CAT 스캔 이미지 사진. Figure 2. Rose Bengal, standard X- ray contrast agents, and in vitro CAT scan image of the picture control.

도 3. 도 3 용액의 선과의 범위에서의 CAT 스캔 사진. Figure 3. CAT scan photos in a range of 3 lines of solution.

도 4. 할로겐의 X-선 절단면에 대한 에너지의 그래프. Figure 4. Graph of the energy of the X- ray cutting face of the halogen.

본 발명의 목적은 할로겐화 크산텐(xanthene)으로 구성된 이온화 방사선 또는 방사선증감제를 이용하여 병든 조직을 치료하기 위한 방사선증감제 약물을 제공하는 데 있다. An object of the present invention to provide a radiation sensitizer drugs for the treatment of diseased tissue by using ionizing radiation or a radiation sensitizer consisting of a halogenated xanthene (xanthene). 상기 할로겐화 크산텐으로는 로즈 벵골(Rose Bengal) 또는 그 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. Said halogenated xanthene it is preferable to use the Rose Bengal (Rose Bengal) or a derivative thereof.

본 발명의 한 실시예에서는 방사선증감제 약물은 이미징 명암제(contrast agent)로 작용하는 것을 특징으로 한다. One embodiment, a radiation sensitizer drugs of the present invention is characterized in that it acts as a contrast imaging claim (contrast agent).

또한 본 발명의 목적은 방사능증감법 또는 이온화 방사선을 이용하여 병든 조직을 치료하기 위한 방사선증감제 약물을 제공하는 데 있어서, 여기서 약물은 다공성 멤브레인과 같은 조직 내 생물학적으로 감광성 구조의 선광에서 선호도를 나타내는 것을 특징으로 한다. In addition to providing a radiation sensitizer drugs for the treatment of diseased tissue is an object of the present invention using a radiation sensitizer method or the ionizing radiation, wherein the drug is a biologically-house, such as a porous membrane showing a preference in the optical rotation of the photosensitive structure and that is characterized. 바람직하기로는, 상기 약물은 생물학적으로 감광성인 구조에 대하여 생물학적으로 또는 화학적으로 표적화하는 것을 특징으로 한다. Preferably, the drug is characterized by targeting with a biological or chemical structure with respect to the photosensitive biologically.

본 발명의 또 다른 목적은 병든 조직을 치료하는 방법을 제공하는 데도 있다. Still another object of the present invention is also to provide a method of treating diseased tissue. 본 발명의 한 실시예에서 제공된 방법에서는, 병든 조직 내에서 유지될 수 있을 정도의 일정량의 방사선증감제, 바람직하기로는 할로겐화 크산텐을 투여하는 단계; In the method provided in an embodiment of the invention, supposed to diseased tissue within a certain amount of radiation increase or decrease in the extent that can be maintained at a, preferably, administering a halogenated xanthene; 및 병든 조직 내에서 방사선증감제를 활성화시키기 위하여 X-선 또는 다른 이온화된 방사선을 이용하여 병든 조직을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. And to activate a radiation sensitizer in the diseased tissue is characterized by comprising the step of treating the diseased tissue by using the X- ray or other ionizing radiation.

또한, 본 발명의 또 다른 실시예에서 제시된 방법에서는 병든 조직을 밝혀내기 위하여 방사선증감제를 사용하여 환자를 이미징하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. Furthermore, in addition method shown in another embodiment of the present invention using a radiation sensitizer in order to identify the diseased tissue it is characterized by comprising the step of imaging the patient.

본 발명은 생물학적 응답에 유익하게 반응할 수 있는 X-선 또는 다른 이온화된 방사선과의 효과적으로 상호작용을 할 수 있는 약물 및 치료방법 및 이 약물을 이용한 이미징하는 것에 관한 것이다. The invention relates to imaging using the drug and therapy and the drug which can effectively interact with the X- ray or other ionizing radiation can be advantageously reacted in a biological response.

본 발명의 발명자들은 이미 언급된 것과 같이 할로겐화 크산텐과 같은 방사선농화 약물을 개발해왔으며, 이는 다공성 멤브레인, 다른 중요한 요소 및 병든 조직의 구조의 선광에 대하여 선호도를 나타내며, 이미 알려진 약물 또는 상승 메카니즘으로 부가적인 치료 복용 상승효과를 나타낼 것이다. Has developed a radiation concentrated drugs, such as halogenated xanthenes, as the inventors of the present invention has already been mentioned, this porous membrane, shows the affinity with respect to the optical rotation of the structure of another key factor and diseased tissue, add a known drug or elevated mechanism treatment dose may exhibit a synergistic effect. 이러한 부가적인 치료 복용 상승효과는, 감광성 구조에 방사선이 조사 및 뒤이어 방사선이 감광되는 동안 병든 조직과의 상호작용으로 이러한 약물의 호전된 접근으로 인한 약물의 방사선증감제로서의 효과를 증가시킨 결과이다. This additional treatment taking synergistic effect is a result of the radiation sensitive structure is irradiated and subsequently radiation increases the effectiveness as a result of radiation increase or decrease in drug claim to the improved access of these drugs from the interaction of the diseased tissue while the photosensitive.

특히, 대부분의 방사선증감제는 고 침투성 에너지(이것 자체는 조직과 직접 반응은 거의 없다)를 흡수하는 역할을 하며, 그 다음 이 에너지를 덜 침투하는 내에서 방출시키고, 단순히 인접한 생물학적으로 감광성 구조 또는 재료(다공성 멤브레인 및 유전자 재료와 같은)와의 상호작용을 가능케 하는 적게 침투되고, 세포독성이 많은 형태(예를 들면 더 낮은 에너지를 재방출하는 것과 같은)로 이 에너지를 방출하게 된다. In particular, most of the radiation sensitizer acts to absorb high permeability energy (which itself is directly reacted with the tissue There are few), followed by the release in less penetration energy and, simply adjacent biologically sensitive structures or of a material is less penetrated to enable the interaction with (such as a porous membrane, and genetic material), cytotoxic form a number (e.g., such as to re-emit lower energy) emits this energy.

따라서, 할로겐화 크산텐과 같이 어떠한 방사선 농화 약물에서도 이러한 생물학적으로 감광성 구조 또는 재료에 대해서도 화학적 또는 생물학적인 표적화를 나타내므로써 결과적으로 이러한 구조 또는 재료에 물리적으로 근접한 부위에 집중되게 되어 방사선증감제(즉, 국부적인 세포파괴 효과로의 축적된 고에너지의 여기(excitation)의 전환)의 전체적인 효과를 증가시키게 된다. Thus, the halogenated size is presented in any radiation concentrated drug, such as Santen meurosseo represent a chemical or biological targeting also a photosensitive structure, or material to such biological concentrated on As a result, this structure or physically close positions on materials radiation sensitizers (i. E. thus increasing the overall effectiveness of the switching of the local cell and the excitation of the energy accumulated in the destruction effect (excitation)).

위와 같은 효과가 증가되는 것은, 인접한 방출된 에너지가 감광성 목표물(전멸시키기거나 비효과적인 방법으로는 소멸되기 전에)과 우호적으로 반응하게 되므로 약물이 이러한 선광된 재방출이 목표물에 근접할수록, 반응할 때마다 증가된 확률의 결과로 나타난다. It is to be increased above effect, adjacent to the energy released is sensitive targets because (to wipe or ineffective method, before being extinguished) and the favorable reaction with more drugs such linear light re-emitted is close to the target, when the reaction It appears as a result of the increased probability of each. 단순한 말로써 언급한 것처럼, 짧은 평균 자유 통로를 가진 방출된 에너지는 만일 목표물에 더 밀접하게 위치한 약물로부터 방출된다면 목표물과의 상호작용의 가능성이 더 증가하게 될 것이다. As noted by simple words, the emission energy having a short mean free path will increase further the possibilities of interaction with the target, if emitted from the more closely located to ten thousand and one drug target.

이러한 방사선증감제 증가로의 접근은 종래 기술에서는 찾아볼 수 없는 것으로서, 근본적으로 투과도에 기본을 둔 약물 표적화에 기초한 것이라고 할 수 있다. Access to such a radiation sensitizer increases as not found in the prior art, it is possible to fundamentally based on said drug targeting based on the basic transmission rate. 반대로, 본 발명에서 제시한 목표물은 화학적 또는 생물학적 표적화에 기초를 둔 더 우수한 접근방법을 사용한 것이다. On the other hand, the target proposed in this invention using the superior approach based on the chemical or biological targeting.

이러한 타입의 표적화는 약물 주변이나 목표물(예를 들면, 여기에서 언급한 로즈 벵골(이의 화학구조는 도 1a에서 나타낸 바와 같다)과 같은 세포벽으로 분배된 약물을 사용)로의 화학적 분배에 의하거나, 목표물(예를 들면, 로즈 벵골과 같은 약물의 캡슐화에 의해, 마이셀, 나노입자, 또는 리포좀과 같은 전달 매체로 세포벽과 같은 목표 지점에서 우선적으로 상호작용을 하고, 부착하거나, 용화되거나, 조합되거나 또는 다른 어떤 상호작용을 이용하여 약물이 목표지점까지 운반되게 된다.) 또는 이 주변으로의 약물 전달 조절에 의하거나, 주입, 유출, 또는 분무 등의 국부적인 전달방법에 의해 목표지점 또는 그 부위로 약물의 국부적인 선광을 물리적으로 증가시키는 등의 방법으로 행해질 수 있다. The targeting of this type of drug around or targets (for example, as shown in a Rose Bengal (1a also has its chemical structure referred to herein) using the divided drug in the same cell wall with) to the a chemical distribution or target (e. g., by encapsulation of the drug, such as rose Bengal, micelles, preferentially interact with the same target area and the cell wall with a transfer medium, such as nanoparticles, or liposomes, and the attachment or pupation, or combinations or other any mutual using an action is to be the drug is carried to the target.) or of a drug to the target area or region by local delivery methods, such as in drug delivery, the regulation of the ambient, or injection, leakage, or spray It can be done, for example by increasing the local optical rotation physically.

바람직하기로는, 이러한 약물은 광범위한 X-선 절단면, 높은 명암 세포독성비(light-to-dark cytotoxicity ratio), 병든 조직에서의 이식을 위한 우선권, 낮은 약물 단가, 정상 조직으로부터 빠른 정리시간 및 상당히 조절하는 이력( 조절과약물의 공유로 수용가능성을 실현시키기 위하여) 등을 가진다. Preferably, such drugs are a wide range of X- ray cut, high contrast cytotoxicity ratio (light-to-dark cytotoxicity ratio), a priority for implantation in the diseased tissue, low drug prices, quick cleanup time and significantly adjusted from normal tissue history (in order to achieve the acceptability to the sharing of control and drug) that has a like.

본 발명의 출원인은 이러한 기준에 부합한 약물 부류들을 개발하였고, 바람직하기로는 본 발명에서 이를 사용하였다. The applicant of the present invention was the development of a class of drugs meeting these criteria, it was used in the present invention preferably decided. 이러한 약물들로는 도 1b에 표시된 할로겐화 크산텐이 있으며, 여기서 X, Y 및 Z는 지정된 위치에서의 여러 종을 나타낸다. These drugs include the halides shown in Figure 1b, and a xanthine, in which X, Y and Z represents the number of species in a given position. 또한 R 1 과 R 2 는 지정된 위치에서의 다양한 관능성기를 나타낸다. In addition, R 1 and R 2 represents a variety of functional groups at the specified location. 대표적인 할로겐화 크산텐의 화학적 및 물리적 특성(X, Y, 및 Z 위치에서 및 R 1 과 R 2 기능기에서의 분자량에 따른 화학적 구성성분과 같은)은 다음 표 1에 요약하였다. Chemical and physical properties of representative halogenated xanthenes (such as chemical constituents according to the molecular weight of in the X, Y, and Z position and R 1 and R 2 functional groups) are summarized in Table 1.

할로겐화 크산텐의 대부분이 수용액에 고 가용성이지만, 일반적으로 모두가 다공성 멤브레인과 같은 소수성 환경에서도 선택적 분배에 대해서도 우선권을 나타낸다. Although most of the halogenated xanthenes a high availability solution, generally it indicates a priority all about the selective distribution in a hydrophobic environment such as a porous membrane.

일반적으로, 할로겐화 크산텐은 낮은 암 세포독성와 R 1 과 R 2 위치에서 관능성 유도체의 도입 또는 국부적 화학적 환경에 의해 영향을 받지 않는 화학적 특성을 가지고 있다. In general, the halogenated xanthenes will have chemical properties that are not affected by the low cancer cells introduction of functional derivatives at positions R 1 and R 2 dokseongwa or local chemical environment. 더욱이, 할로겐화 크산텐은 이들의 고유한 선택적 분배 특성에 기초한 몇몇 종양 또는 다른 병든 조직을 목표로 할 것이다. Moreover, the halogenated xanthenes will target some tumors or by other diseased tissue based on their unique selective distribution characteristics.

할로겐화 크산텐의 특정한 예로는 로즈 벵골(도 1a에서 보는 것처럼, 4,5,6,7-tetrachloro-2',4',5',7'-tetraiodofluorescein)이 있다. Specific examples of the halogenated xanthene is Rose (as shown in Figure 1a, 4,5,6,7-tetrachloro-2 ', 4', 5 ', 7'-tetraiodofluorescein) Bengal has. 특히, 로즈 벵골은 몇몇 종양 및 다른 병든 조직에서 우선적으로 축적되는 것으로 알려져 있다. In particular, the Rose Bengal is known to preferentially accumulate in some tumors and other diseased tissue. 또한, 로즈 벵골은 무시할만한 비교적 낮은 암 세포독성, 몸으로부터 빠르게 깨끗하게 할 수 있는 능력, 및 부분적으로 정착된 조절된 이력과 같은 다른 소정의 특정을 가지고 있다. In addition, Rose Bengal has some other specific cancers, such as negligible relatively low cytotoxicity, ability to clear rapidly from the body, and partly settled adjusted to history. 더욱이, 본 발명자들은 로즈 벵골이 고농도의 수용액에서도 잘 녹는 반면, 다공성 멤브레인과 같은 소수성 환경에서도 중요한 우선권을 유지하는 등의 특정의 화학적 특성을 가지는 것도 알게 되었다. Moreover, the present inventors have learned that having a particular chemical properties of such as keeping a key priority in the Rose Bengal while the melting well in a high concentration solution of a hydrophobic environment such as a porous membrane.

또한, 본 발명자들은 화학적 분배 또는 약물의 생물학적 활성을 변화시키기 위하여, R 1 과 R 2 위치에 특정의 기능성 유도체의 도입으로 최상화할 수 있는 다른 부위 또는 특정의 조직을 목표로 하는 할로겐화 크산텐을 가진 설비를 발견하게 되었다. In addition, the present inventors have chemical distribution or in order to change the biological activity of the drug, R 1 and R 2 other parts that can be choesanghwa the introduction of specific functional derivatives at a position or with a halogenated xanthene to target a specific tissue I found the plant. 예를 들면, R 1 또는 R 2 의 위치에 하나 또는 그 이상의 목표 단위를 도입시켜 암 종양 조직 또는 국부적으로 병든 부위와 같이 특정 조직의 약물 표적화를 개선시키는 데 사용될 수 있다. For example, introduction of one or more target units to the position of R 1 or R 2 to may be used to improve drug targeting of specific tissues such as diseased area with a cancerous tumor tissues or local.

이러한 약물 표적화 단위로는 디옥시리보 헥산(DNA), 리보 헥산(RNA), 아미노 에시드, 단백질, 항체(antibody), 리간드, 부착소(hapten), 카르보하이드레이트 수용체, 또는 이들의 조합물, 킬레이터(chelator), 캡슐화 부형제, 알데하이드, 케톤, 알콜, 에스터, 아미드, 아민, 나이트릴, 아지드, 또는 다른 친수성 또는 소수성 단위를 함유하는 것들을 포함하는 단쇄 또는 장쇄 지방족 또는 방향족 탄화수소 등이 있다. Such drug targeting units are deoxyribonucleotides hexane (DNA), ribonucleic hexane (RNA), Amino Acid, proteins, antibodies (antibody), the ligand, attached to small (hapten), carbonate hydrate receptor, or a combination thereof, chelators ( there is a chelator), encapsulated excipients, aldehydes, ketones, alcohols, esters, amides, amines, nitriles, azides, or other hydrophilic or hydrophobic short-chain or long-chain aliphatic or aromatic hydrocarbons, including those containing units.

이러한 특성의 예를 들면, 로즈 벵골의 지질친화성을 증가시키고 환자에 있어서 약물표적화 성질을 개질시키기 위하여 로즈 벵골과 리피드(R 1 위치에)를 에스터화 반응을 통하여 조합시키는 것이 있다. For examples of this characteristic, increased lipid affinity for Rose Bengal was to modify the drug targeting properties in the patient may be in combination by an esterification reaction of Rose Bengal with a lipid (at position R 1). 이러한 개질제는 마이셀 현탁액으로서 직접 투여하거나 또는 계면활성제와 같은 전달 수단과 연계하여 전달되며, 종양 세포에 대한 약물표적화를 증가시키는 효과를 낳는다. Such modifying agents are delivered directly administered as a micelle suspension, or in conjunction with delivery means, such as a surface active agent, produces an effect of increasing the drug targeting to tumor cells. 이러한 약물의 적절한 형태는 국부적인 크림 및 로션, 및 정맥주사 또는 환자에게 주입시키기 위한 액체 상태인 것도 포함한다. Suitable forms of such drugs comprises the liquid state also for injection to a localized creams and lotions, and intravenous injection or patient.

도 4는 표준 진단시 또는 일반적으로 30 keV 보다 높은 에너지를 사용하는 치료용 X-선 디바이스용으로 사용되는 에너지보다 상당히 낮은 에너지에서 발생된 할로겐화 크산텐의 할로겐의 강한 흡수를 나타내고 있다. 4 shows a strong absorption of the halogen of a halogenated xanthene occur in significantly lower energy than the energy used for the treatment X- ray device for using a higher energy than 30 keV as a standard or general diagnosing.

사실상, 할로겐화 크산텐에서의 할로겐 함량은 유력한 X-선 흡수재의 약물 부류들로 만들고 따라서 방사선증감제로서 높은 적합성을 나타내게 한다. A halogen content in a matter of fact, the halogenated xanthene is made of the drug class of potent X- ray absorbing material according to exhibit a high suitability as a radiation sensitizer.

또한, X-선 절단면이 F〈 Cl 〈 Br 〈 I 의 순서로 점차적으로 증가되므로, 요오드 또는 브롬의 함량이 많은 할로겐화 크산텐을 X-선 감광제로 사용하는 것이 바람직하다. Further, since the sectional view taken along the line X- is F <Cl <Br <gradually increased in the order of I, it is preferred to use the amount of the iodine or the bromine number of the halogenated xanthenes as X- ray photosensitive agent. 나아가, 실험에 의하면 요오드 또는 브롬이 존재할 때 다른 할로겐과의 가능성과 비교하여 증진된 감광제를 얻을 수 있다. Further, according to the experiment can be obtained a photosensitive material increase as compared with the potential of the other halogen, when iodine or bromine is present. 따라서, 다음 표 1에서 보는 바와 같이, 테트라브로모에리뜨로신, 로즈 벵골, 로신 B, 에리뜨로신 B, 및 에오신 Y는 용매 레드 또는 에로신 B보다 할로겐 함량에서 각각의 차이로 인하여 더 높은 X-선 절단면을 가지고, 따라서 X-선 감광제로 사용하기에 바람직하다. Thus, as shown in the following Table 1, the tetra-bromoethoxy ritteu a new, rose bengal, rosin B, Erie floating by Shin B, and Eosin Y are higher due to the individual difference in the halogen content than solvent red or erotic new B X- ray has a cutting face, and thus is preferable for use as the X- ray photosensitive agent.

실시예의 할로겐화 크산텐의 물성 : Embodiment the physical properties of the halogenated xanthenes:

화합물 compound 치환기 Substituent 분자량(g) Molecular Weight (g)
X X Y Y Z Z R 1 R 1 R 2 R 2
플루오레세인(Fluorescein) A fluorescein (Fluorescein) H H H H H H Na Na Na Na 376 376
4',5'-디클로로플루오레세인(4',5'-Dichloro- fluorescein) 4 ', 5'-dichloro-fluorescein (4', 5'-Dichloro- fluorescein) Cl Cl H H H H Na Na Na Na 445 445
2',7'-디클로로플루오레세인(2',7'-Dichloro- fluorescein) 2 ', 7'-dichloro-fluorescein (2', 7'-Dichloro- fluorescein) H H Cl Cl H H Na Na Na Na 445 445
4,5,6,7-테트라클로로플루오레세인(4,5,6,7-Tetrachlorofluorescein) Of 4,5,6,7-tetrachloro-fluorescein (4,5,6,7-Tetrachlorofluorescein) H H H H Cl Cl H H H H 470 470
2',4',5',7'-테트라클로로플루오레세인(2',4',5',7'-Tetrachlorofluorescein) 2 ', 4', 5 ', 7'-tetrachloro-fluorescein (2', 4 ', 5', 7'-Tetrachlorofluorescein) Cl Cl Cl Cl H H Na Na Na Na 514 514
디브로모플루오레세인(Dibromofluorescein) Dibromo-fluorescein (Dibromofluorescein) Br Br H H H H Na Na Na Na 534 534
용매 레드 72 Solvent Red 72 H H Br Br H H H H H H 490 490
디요도플루오레세인(Diiodofluorescein) Di urethra fluorescein (Diiodofluorescein) I I H H H H Na Na Na Na 628 628
에오신 B(Eosin B) Eosin B (Eosin B) NO 2 NO 2 Br Br H H Na Na Na Na 624 624
에오신 Y(Eosin Y) Eosin Y (Eosin Y) Br Br Br Br H H Na Na Na Na 692 692
에틸 에오신(Ethyl Eosin) Ethyl eosin (Ethyl Eosin) Br Br Br Br H H C 2 H 5 C 2 H 5 K K 714 714
에리뜨로신 B(Erythrosin B) In Erie floating new B (Erythrosin B) I I I I H H Na Na Na Na 880 880
필록신 B(Phloxine B) Peel roksin B (Phloxine B) Br Br Br Br Cl Cl Na Na Na Na 830 830
로즈 벵골(Rose Bengal) Rose Bengal (Rose Bengal) I I I I Cl Cl Na Na Na Na 1018 1018
4,5,6,7-테트라브로모에리뜨로신(4,5,6,7-Tetrabromoerythrosin) Seen as 4,5,6,7-bromoethoxy ritteu (4,5,6,7-Tetrabromoerythrosin) I I I I Br Br Na Na Na Na 1195 1195

더욱 더 바람직하기로는, 로즈 벵골 및 그 유도체의 높은 요오드 함량과 추가로 4,5,6,7-테트라브로모에리뜨로신 및 그 유도체는 이들 약물들이 이 부류의 가장 적합한 X-선 감광제로 만든다. Still more preferably, Rose Bengal and as a 4,5,6,7-bromoethoxy ritteu high iodine content and the addition of the new derivatives and the derivatives of these drugs is to produce the most appropriate X- ray photosensitive agent of the class of .

따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에서는, 하나 이상의 할로겐화 크산텐을 방사능감광을 이용하여 병든 조직의 치료를 위하여 X-선 감광제 또는 방사선감광제로 사용하였다. Therefore, in the preferred embodiment of the invention, and use at least one halogenated xanthene as a photosensitive agent, or X- ray radiation sensitizer for the treatment of diseased tissue by using a radiation sensitive. 방사능감광에 앞서, 이 약물을 종래에 잘 알려진 방법으로 경구로, 전신으로(주입에 의해), 또는 국부적으로 투여할 수 있다. Prior to the radiation sensitive, the drug orally in a well-known method in the art, may be systemically (by injection), or be locally administered.

본 발명의 보다 바람직한 실시예에서는, 로즈 벵골 또는 이들의 유도체 또는 4,5,6,7-테트라브로모에리뜨로신 또는 이들의 유도체를 방사선증감제로 사용할 수있다. In a preferred embodiment of the invention, Rose Bengal, or it may be a derivative thereof or a 4,5,6,7-bromoethoxy new or derivatives thereof as ritteu zero radiation sensitizer. 또한 에너지가 약 1keV 보다 크고 1000 MeV 보다 같거나 작은 X-선 또는 다른 이온화된 방사선을 활성화 약물로 사용하는 것이 바람직하고, 더 바람직하기로는, 30keV를 초과하는 에너지를 가진 X-선을 사용하여 약물을 활성화하는 것이 좋다. Also, the energy is greater than 1000 MeV equal to or less than about 1keV X- ray or other ionizing radiation, and is preferred to use as active substance, more preferably, the drug using X- ray having an energy in excess of 30keV it is good to activate.

또한 본 출원인은 X-선 또는 CAT 스캔, 플루오르그라피 또는 다른 관련된 방법과 같은 이온화된 방사선 이미지용 이미징 명암제로 할로겐화 크산텐을 사용하는 것을 발견하였다. In addition, the Applicant has found the use of X- ray or CAT scan, fluorine calligraphy or ionizing radiation imaging contrast halogenated xanthene agent for images such as another related method. 특히, 본 발명자들은 광범위한 X-선 절단면과 화학구조 때문에 이미징 명암제로 특별히 유효한 할로겐화 크산텐을 개발하였으며, 이들이 함유한 상당량의 할로겐 때문에 전자 밀도가 높기 때문에 이미징에 사용되는 X-선 또는 다른 이온화 방사선에 불투명하게 할 수 있다. In particular, the inventors have found that a wide range of chemical structures and sectional view taken along the line X- because imaging was developed contrast agent particularly effective halogenated xanthene, since they are significant amounts of halogen containing the electron density is high due to X- ray or other ionizing radiation used in imaging It can be opaque.

예를 들면, 로즈 벵골은 CAT 스캔용이나 일반적인 X-선 이미징에 사용되는 X-선에 대하여 불투명성이 매우 높다. For example, Rose Bengal's opaqueness is very high with respect to the X- ray used for general or X- ray imaging for a CAT scan. 도 2와 3은 표준 X-선 명암제 및 그 대조구에 대한 로즈 벵골의 불투명성을 나타내고 있다. Figure 2 and 3 shows the opacity of Rose Bengal for the standard X- ray contrast agent and that of the control. 이들 그림에서는 본 발명의 발명자들에 의해 실험적으로 수행된 실제 그림을 나타낸 것이다. The figure illustrates the actual picture performed experimentally by the inventors of the present invention. 예를 들면, 다양한 용액을 함유한 시험관의 CAT 스캔 이미지를 도 2에서 나타내고 있는 바, 요오드(350mg/ml 염기 수용액), 로즈 벵골(225mg 할로겐/ml 염수), 및 옴니파크(Omnipaque TM , 350mgI/ml ioheol)의 X-선 밀도는 비슷한 것으로 나타났다. For example, bars and iodine (350mg / ml aqueous base solution), Rose Bengal (225mg halogen / ml saline), also represents 2 In the CAT scan image of test tubes containing different solutions, and Omni Park (Omnipaque TM, 350mgI / X- ray density ml ioheol) appeared to be similar.

또한, 이들 밀도는 이들의 대조구(염수, saline)보다 눈에 띄게 큰 것을 알 수 있다. In addition, these density can be seen that large noticeable than those of control (saline, saline). 이들 동일한 용액(96개의 구멍이 있는 샘플판 내의 구멍에서 행해짐.)의다양한 농도에서의 CAT 스캔 이미지를 도 3에 나타내었으며, 로즈 벵골은 전체 농도 범위에 걸쳐서 표준 X-선 명암제에 대하여 유사한 결과를 보이고 있다. The same solution exhibited a CAT scan image in various concentrations (96 haenghaejim a sample from a hole in the plate. With holes) in Fig. 3, the Rose Bengal is similar to the results for standard X- ray contrast claim over the entire concentration range the shows.

따라서, 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서는 병든 조직의 진찰 및 이미징에 기초한 이온화 방사선 또는 X-선용 이미징 명암제로서 하나 이상의 할로겐화 크산텐제를 사용하였고, 발견된 병든 조직을 이런 조직 내의 잔류 약물로 방사선증감법에 의하여 치료하였다. Accordingly, the preferred embodiment was as the ionizing radiation or X- beam imaging contrast based on a medical examination and imaging of diseased tissue using at least one halogenated xanthan tenje radiation increase or decrease the detected diseased tissue to the residual drug in these tissues than in the present invention It was treated by the law.

이러한 서술은 단순히 표현을 목적으로 제공될 뿐이며, 본 발명이 이에 한정되지는 않으며, 아래의 청구항에 의하여 정의된다. This description is only to be provided merely for the purpose of representation, nor is the present invention is not limited thereto and is defined by the following claims. 예를 들면, 이 분야에 능숙한 기술자들은 본 발명에서 기술한 약물 표적화를 특별한 실시예에서의 할로겐화 크산텐 뿐만 아니라, 종래의 방사선증감제를 포함한 다른 방사선농후(radiodense) 재료를 적용함으로써 본 발명이 더 명백해질 것이다. For example, a skilled technician in this field, not only a halogenated xanthene in the particular embodiment a drug targeting technology in the present invention, by applying different radiation-rich (radiodense) material, including a prior art radiation sensitizers further the invention It will be apparent.

Claims (53)

  1. 할로겐화 크산텐으로 구성된 이온화 방사선 또는 방사선감광을 이용한 병든 조직을 치료하기 위한 방사선증감제. Radiation sensitizers for the treatment of diseased tissue with ionizing radiation or radiation consisting of a photosensitive halogenated xanthene.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 로즈 벵골(Rose Bengal) 및 그 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. According to claim 1, wherein said halogenated xanthene is the radiation sensitizer, characterized in that selected from the group consisting of Rose Bengal (Rose Bengal), and their derivatives.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 4,5,6,7-테트라브로모에리뜨로신(4,5,6,7-Tetrabromoerythrosin) 및 그 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. According to claim 1, wherein said halogenated xanthene is increased or decreased, it characterized in that the radiation is selected from the group consisting of renal (4,5,6,7-Tetrabromoerythrosin) and its derivatives to 4,5,6,7-bromoethoxy ritteu My.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 기능성 유도체로서 디옥시리보 핵산(Dioxyribonucleic acid, DNA), 리보 핵산(Ribonucleic acid, RNA), 아미노산, 단백질, 항체, 리간드, 부착소(hapten), 카르보하이드레이트 수용체 또는 복합제, 지질 수용체 또는 복합제, 단백질 수용체 또는 복합제, 킬레이터, 캡슐화 부형제, 알데하이드, 케톤, 알콜, 에스터, 아미드, 아민, 나이트릴, 아지드 또는 다른 친수성 또는 소수성 단위를 함유하는 것들을 포함하는 단쇄 또는 장쇄의 지방족 또는 방향족 탄화수소로 구성된 그룹으로부터 선택된 약물 표적화 단위를 포함하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. According to claim 1, wherein said halogenated xanthene is deoxyribonucleic acid (Dioxyribonucleic acid, DNA), RNA (Ribonucleic acid, RNA) as a functional derivative thereof, amino acids, proteins, antibodies, ligands, attach small (hapten), carbonate hydrate receptor or single chain or containing complexes, lipid receptors or complexes, protein receptors, or complexes, chelators, encapsulating excipient, aldehydes, ketones, alcohols, esters, amides, amines, nitriles, azides, or other hydrophilic, or those containing a hydrophobic unit the radiation sensitizer, characterized in that comprising a drug targeting unit selected from the group consisting of long-chain aliphatic or aromatic hydrocarbons.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 방사선증감제는 또한 이미징 명암제로도 작용하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 1, wherein the radiation sensitizer is also the radiation sensitizer, characterized in that also acting imaging contrast agent.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 방사선증감제는 CAT 스캔용 이미징 명암제로 작용하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 5, wherein the radiation sensitizer comprises a radiation sensitizer, characterized in that acting imaging contrast agent for the CAT scan.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 방사선증감제는 X-선 이미징용 이미징 명암제로 작용하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 5, wherein the radiation sensitizer comprises a radiation sensitizer, characterized in that the already functional imaging contrast agent imaging X- ray.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 요오드 및 브롬으로 구성된 그룹으로부터 선택된 원소를 다량 함유하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. According to claim 1, wherein said halogenated xanthene is the radiation sensitizer, characterized in that a large amount of element selected from the group consisting of iodide and bromide.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 방사선증감제는 필록신 B(Phloxine B), 에리뜨로신 B(Erythrosin B) 및 에오신 Y(Eosin Y) 및 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 할로겐화 크산텐인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 1, wherein the radiation sensitizer is required roksin B (Phloxine B), Erie floating by new B (Erythrosin B) and eosin Y (Eosin Y) and that the halogenated xanthene selected from the group consisting of a derivative thereof characterized in the radiation sensitizer of.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 30keV 이상의 에너지를 가진 X-선을 이용하여 활성화시키는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. According to claim 1, wherein said halogenated xanthene is increased or decreased according to the radiation that activates features that by using a X- ray with energy above 30keV.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 방사선증감제는 마이셀(micelle), 나노입자(nanoparticle), 및 리포좀(liposome)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 전달 매체내에 캡슐화된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 1, wherein the radiation sensitizer comprises a radiation sensitizer, characterized in that the encapsulated from the group consisting of micelles (micelle), nanoparticles (nanoparticle), and liposomes (liposome) in the selected transmission medium.
  12. 방사선감광 또는 이온화 방사선을 이용하여 병든 조직을 치료하기 위한 방사선증감제로서, 여기서 방사선증감제는 조직 내 생물학적으로 감광성 구조의 선광에 대하여 선호도(preference)를 나타내는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. Using a radiation-sensitive or ionizing radiation as radiation sensitizers for the treatment of diseased tissues, in which a radiation sensitizer comprises a radiation sensitizer, characterized in that indicating the preferences (preference) with respect to the optical rotation of the photosensitive structure within a biological tissue.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 방사선증감제는 다공성 멤브레인 내의 선광에 대하여 선호도를 나타내는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 13. The method of claim 12, wherein a radiation sensitizer, characterized in that the indicating preferences with respect to the optical rotation in the radiation sensitizer is a porous membrane.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 방사선증감제는 상기 생물학적으로 감광성인 구조를 생물학적으로 표적화하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 12, wherein the radiation sensitizer comprises a radiation sensitizer, characterized in that to target biologically a photosensitive structure as the biological.
  15. 제 12항에 있어서, 상기 방사선증감제는 상기 생물학적으로 감광성인 구조를 화학적으로 표적화하는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 12, wherein the radiation sensitizer comprises a radiation sensitizer, characterized in that the chemical targeted by the photosensitive structure as the biological.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 표적화(targeting)는 생물학적으로 감광성 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물을 화학적으로 분배함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 15. The method of claim 14 wherein the targeting (targeting) comprises a radiation sensitizer, characterized in that formed by dispensing the drug at a point near or within the photosensitive structure biologically chemically.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 표적화(targeting)는 생물학적으로 감광성 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물 전달을 조절함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 15. The method of claim 14 wherein the targeting (targeting) comprises a radiation sensitizer, characterized in that made by controlling the drug delivery at the point of or near the structure into a photosensitive biologically.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 약물은 캡슐화하여 전달 매체 내로 전달되는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 18. The method of claim 17 wherein the second drug is increased or decreased, characterized in that the radiation that is encapsulated by passing into the transfer medium.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 약물은 로즈 벵골 또는 그 유도체인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 19. The method of claim 18, wherein the drug is a radiation sensitizer, characterized in that the Rose Bengal and its derivatives.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 전달 매체는 마이셀, 나노입자 및 리포좀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 20. The method of claim 19 wherein the transfer medium comprises a radiation sensitizer, characterized in that selected from the group consisting of micelles, nanoparticles and liposomes.
  21. 제 14항에 있어서, 상기 표적화(targeting)는 생물학적으로 감광성 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 상기 약물의 국부적인 농도를 물리적으로 증가시킴으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 15. The method of claim 14 wherein the targeting (targeting) comprises a radiation sensitizer, characterized in that formed by increasing the local concentration of the drug is physically at a point within or near the photosensitive structure biologically.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 약물의 국부적인 농도를 물리적으로 증가시키는 방법으로는 주입(injection), 유출(flooding) 및 분무(spraying)로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 22. The method of claim 21, a method of increasing the local concentration of the drug is physically comprises a radiation sensitizer, characterized in that selected from the group consisting of injection (injection), leakage (flooding) and spray (spraying).
  23. 제 15항에 있어서, 상기 표적화는 생물학적으로 감광성 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물을 화학적으로 분배함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 16. The method of claim 15, wherein a radiation sensitizer, characterized in that the targeting is formed by dispensing the drug at a point near or within the photosensitive structure is chemically biologically.
  24. 제 15항에 있어서, 상기 표적화는 생물학적으로 감광성 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물 전달을 조절함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 16. The method of claim 15, wherein a radiation sensitizer, characterized in that the targeting is made by adjusting the drug delivery at the point of or near the structure into a photosensitive biologically.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 약물은 캡슐화하여 전달 매체 내로 전달되는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 25. The method of claim 24, wherein the drug is increased or decreased, characterized in that the radiation that is encapsulated by passing into the transfer medium.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 약물은 로즈 벵골인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 26. The method of claim 25, wherein the drug is a radiation sensitizer, characterized in that the rose bengal.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 전달 매체는 마이셀, 나노입자 및 리포좀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 26, wherein the transfer medium comprises a radiation sensitizer, characterized in that selected from the group consisting of micelles, nanoparticles and liposomes.
  28. 제 15항에 있어서, 상기 표적화는 생물학적으로 감광성인 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 상기 약물의 국부적인 농도를 물리적으로 증가시킴으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 16. The method of claim 15, wherein a radiation sensitizer, characterized in that formed by increasing the local concentration of the drug in the physical targeting is at a point within or near the photosensitive structure biologically.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 약물의 국부적인 농도를 물리적으로 증가시키는 방법으로는 주입(injection), 유출(flooding) 및 분무(spraying)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 29. The method of claim 28, the method of increasing the local concentration of the drug is physically comprises a radiation sensitizer, characterized in that selected from the group consisting of injection (injection), leakage (flooding) and spray (spraying).
  30. 제 12항에 있어서, 상기 약물은 할로겐화 크산텐인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 12, wherein the drug is first radiation sensitizer, characterized in that the halogenated xanthene.
  31. 병든 조직 내에서 유지될 수 있는 양의 방사선증감제를 환자에게 투여하는단계; The method comprising administering to the patient's diseased tissue the amount of radiation sensitizers which can be maintained in the; And
    상기 병든 조직 내의 상기 유지된 방사선증감제 (여기서, 방사선증감제는 할로겐화 크산텐을 말함.)를 활성화시키기 위하여 X-선 또는 다른 이온화 방사선을 이용하여 병든 조직을 치료하는 단계로 이루어진 병든 조직을 치료하는 치료 방법. The maintained radiation sensitizer in the diseased tissue the (here, radiation sensitizers, but are not limited to: halogenated greater refers to Santen) using the X- ray or other ionizing radiation to activate the treatment of diseased tissue comprising the step of treating the diseased tissue how to treat.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 로즈 벵골 또는 그 유도체인 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31, wherein said halogenated xanthene is treatment method, characterized in that the rose bengal or a derivative thereof.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 기능성 유도체로서 디옥시리보 핵산(Dioxyribonucleic acid, DNA), 리보 핵산(Ribonucleic acid, RNA), 아미노산, 단백질, 항체, 리간드, 부착소(hapten), 카르보하이드레이트 수용체 또는 복합제, 지질 수용체 또는 복합제, 단백질 수용체 또는 복합제, 킬레이터, 캡슐화 부형제, 알데하이드, 케톤, 알콜, 에스터, 아미드, 아민, 나이트릴, 아지드 또는 다른 친수성 또는 소수성 단위를 함유하는 것들을 포함하는 단쇄 또는 장쇄의 지방족 또는 방향족 탄화수소로 구성된 그룹으로부터 선택된 약물 표적화 단위를 포함하는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31, wherein said halogenated xanthene is deoxyribonucleic acid (Dioxyribonucleic acid, DNA), RNA (Ribonucleic acid, RNA) as a functional derivative thereof, amino acids, proteins, antibodies, ligands, attach small (hapten), carbonate hydrate receptor or single chain or containing complexes, lipid receptors or complexes, protein receptors, or complexes, chelators, encapsulating excipient, aldehydes, ketones, alcohols, esters, amides, amines, nitriles, azides, or other hydrophilic, or those containing a hydrophobic unit treatment method which is characterized that comprising a drug targeting unit selected from the group consisting of long-chain aliphatic or aromatic hydrocarbons.
  34. 제 31항에 있어서, 추가적으로 상기 병든 조직을 확인하기 위하여 상기 방사선증감제 및 방사선을 이용하여 상기 환자에게 이미징 하는 단계를 포함하는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 32. The method of claim 31, characterized in that the treatment comprises the step of imaging to the patient using a radiation sensitizer, and radiation in order to determine the further the diseased tissue.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 이미징은 컴퓨터에 의한 축의 단층사진법 및 X-선 이미징으로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법을 통하여 수행되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 34, wherein the imaging treatment, characterized in that is carried out by a method selected from the axis X- ray tomography method and the group consisting of imaging by a computer.
  36. 제 31항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 요오드화 및 브롬화한 할로겐화 크산텐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31, wherein the treatment method, characterized in that said halogenated xanthene is selected from the group consisting of a halogenated xanthene the iodide and bromide.
  37. 제 34항에 있어서, 상기 할로겐화 크산텐은 로즈 벵골, 필록신 B, 에리뜨로신 B 및 에오신 Y 및 이들의 유도체로부터 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 34 wherein said halogenated xanthene is Rose Bengal treatment, characterized in that, the fill roksin B, Erie floating by new B and Eosin Y and selected from the group consisting of from derivatives thereof.
  38. 제 31항에 있어서, 상기 약물은 국부적인 전달에 의해 투여되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31 wherein the drug treatment is characterized in that which is administered by local delivery.
  39. 제 31항에 있어서, 상기 약물은 주입(injection)에 의해 투여되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31 wherein the drug treatment is characterized in that to be administered by infusion (injection).
  40. 제 31항에 있어서, 상기 약물은 유출(flooding)에 의해 투여되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31 wherein the drug treatment is characterized in that which is administered by the leakage (flooding).
  41. 제 31항에 있어서, 상기 약물은 분무(spraying)에 의해 투여되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31 wherein the drug treatment is characterized in that which is administered by spray (spraying).
  42. 제 31항에 있어서, 상기 약물은 마이셀, 나노입자 및 리포좀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 전달 매체 내에서 캡슐화된 것임을 특징으로 하는 치료 방법. The method of claim 31 wherein the drug treatment is characterized in that the encapsulated within the selected transfer medium from the group consisting of micelles, nanoparticles and liposomes.
  43. 제 31항에 있어서, 추가적으로 상기 약물에 의해 상기 병든 조직내로 생물학적으로 감광성인 구조의 생물학적 표적화(targeting) 단계를 포함하는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 32. The method of claim 31, further characterized in that the treatment method for containing the biological targeting (targeting) stage of the photosensitive biologically structure into the diseased tissue by the drug.
  44. 제 31항에 있어서, 추가적으로 상기 약물에 의해 상기 병든 조직내로 생물학적으로 감광성인 구조의 화학적 표적화(targeting) 단계를 포함하는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 32. The method of claim 31, further characterized in that the treatment method for containing the targeted chemical (targeting) stage of the drug by a biological photosensitive into the diseased tissue structures.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 표적화는 생물학적으로 감광성인 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물을 화학적으로 분배함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 44. The method of claim 43, wherein the treatment method, characterized in that the targeting is formed by dispensing the drug at a point near or within the structure of the photosensitive chemically biologically.
  46. 제 43항에 있어서, 상기 약물 표적화는 생물학적으로 감광성인 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물 전달을 조절함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 44. The method of claim 43, wherein the treatment method, characterized in that said drug targeting is made by adjusting the drug delivery at the point of or near the structure into a photosensitive biologically.
  47. 제 43항에 있어서, 상기 생물학적으로 감광성인 구조는 병든 조직 내의 다공성 멤브레인인 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 44. The method of claim 43, wherein the photosensitive structure as the biological treatment is characterized in that the porous membrane in the diseased tissue.
  48. 제 44항에 있어서, 상기 표적화는 생물학적으로 감광성인 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물을 화학적으로 분배함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 45. The method of claim 44, wherein the treatment method, characterized in that the targeting is formed by dispensing the drug at a point near or within the structure of the photosensitive chemically biologically.
  49. 제 44항에 있어서, 상기 표적화는 생물학적으로 감광성인 구조 내로 또는 그 근처의 지점에서 약물 전달을 조절함으로써 이루어지는 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 45. The method of claim 44, wherein the treatment method, characterized in that the targeting is made by adjusting the drug delivery at the point of or near the structure into a photosensitive biologically.
  50. 제 44항에 있어서, 상기 생물학적으로 감광성인 구조는 병든 조직 내의 다공성 멤브레인인 것임을 특징으로 하는 치료 방법. 45. The method of claim 44, the photosensitive structure as the biological treatment is characterized in that the porous membrane in the diseased tissue.
  51. 제 1항에 있어서, 상기 이온화 방사선은 1 keV 이상이고 1000 MeV 이하인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 1, wherein the ionizing radiation is more than 1 keV and the radiation sensitizer, characterized in that less than 1000 MeV.
  52. 제 12항에 있어서, 상기 이온화 방사선은 1 keV 이상이고 1000 MeV 이하인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. The method of claim 12, wherein the ionizing radiation is more than 1 keV and the radiation sensitizer, characterized in that less than 1000 MeV.
  53. 제 31항에 있어서, 상기 이온화 방사선은 1 keV 이상이고 1000 MeV 이하인 것임을 특징으로 하는 방사선증감제. 32. The method of claim 31, wherein the ionizing radiation is more than 1 keV and the radiation sensitizer, characterized in that less than 1000 MeV.
KR1020017007788A 1998-12-21 1999-12-16 High energy phototherapeutic agents KR20010089658A (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/216,787 1998-12-21
US09/216,787 US6331286B1 (en) 1998-12-21 1998-12-21 Methods for high energy phototherapeutics
PCT/US1999/030156 WO2000037927A1 (en) 1998-12-21 1999-12-16 High energy phototherapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010089658A true KR20010089658A (en) 2001-10-08

Family

ID=22808515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017007788A KR20010089658A (en) 1998-12-21 1999-12-16 High energy phototherapeutic agents

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6331286B1 (en)
EP (1) EP1192450B1 (en)
JP (1) JP3735770B2 (en)
KR (1) KR20010089658A (en)
CN (1) CN1331797A (en)
AR (1) AR021967A1 (en)
AU (1) AU2368700A (en)
BR (1) BR9916398A (en)
CA (1) CA2352094C (en)
ES (1) ES2526460T3 (en)
IL (1) IL143468D0 (en)
TW (1) TWI231368B (en)
WO (1) WO2000037927A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100651728B1 (en) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 Compounds having anchoring group and electronic device including the same and methods for producing the same

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060095097A1 (en) * 1996-10-30 2006-05-04 Provectus Devicetech, Inc. Treatment of pigmented tissue using optical energy
US7390668B2 (en) * 1996-10-30 2008-06-24 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for photodynamic treatment of disease
US8974363B2 (en) 1997-12-11 2015-03-10 Provectus Pharmatech, Inc. Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
US7036516B1 (en) 1996-10-30 2006-05-02 Xantech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pigmented tissues using optical energy
US8557298B2 (en) 1998-08-06 2013-10-15 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US7648695B2 (en) * 1998-08-06 2010-01-19 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US6986740B2 (en) * 1998-11-02 2006-01-17 Xantech Pharmaceuticals, Inc. Ultrasound contrast using halogenated xanthenes
US6493570B1 (en) 1998-11-02 2002-12-10 Photogen, Inc. Method for improved imaging and photodynamic therapy
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US6331286B1 (en) * 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics
US7384623B1 (en) 1998-12-21 2008-06-10 Provectus Pharmatech, Inc. High energy phototherapeutic agents
US8470296B2 (en) * 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
AR022404A1 (en) * 1999-01-25 2002-09-04 Photogen Inc Method and agents for improved radiation therapy
AT406157T (en) 1999-08-13 2008-09-15 Provectus Pharmatech Inc Improved topical medications and methods for photodynamic treatment of diseases
GB0017084D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Univ Bristol Inhibition of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel
US20030101139A1 (en) * 2000-09-14 2003-05-29 Kaag Bjoern Christiaan Wouter Method of and system for storing a data item
US20020107281A1 (en) * 2000-09-22 2002-08-08 Photogen, Inc. Phototherapeutic and chemotherapeutic immunotherapy against tumors
US6500630B2 (en) * 2001-01-12 2002-12-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Marker for inflammatory conditions
PL373998A1 (en) * 2002-04-02 2005-09-19 Pharmacia Italia Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy
US7981928B2 (en) * 2002-09-05 2011-07-19 Nanodynamics, Inc. Chemotherapy method using x-rays
US20050053895A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 The Procter & Gamble Company Attention: Chief Patent Counsel Illuminated electric toothbrushes emitting high luminous intensity toothbrush
US7977026B2 (en) 2004-02-06 2011-07-12 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Imaging methods
US20050175941A1 (en) 2004-02-06 2005-08-11 Rohm And Hass Electronic Materials, L.L.C. Imaging composition and method
KR101125678B1 (en) 2004-02-06 2012-03-28 롬 앤드 하스 일렉트로닉 머트어리얼즈, 엘.엘.씨. Improved imaging compositions and methods
US7144676B2 (en) 2004-02-06 2006-12-05 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Imaging compositions and methods
JP2008502717A (en) * 2004-06-10 2008-01-31 ザンテック ファーマスーティカルズ,インク. Positron emission imaging method according to diagnostic and radiolabeled halogenated xanthene diagnostic agent for positron emission imaging using a radiolabeled halogenated xanthene
WO2006037081A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Nanoparticle radiosensitizers
US7280078B2 (en) 2004-11-20 2007-10-09 Scenterra, Inc. Sensor for detecting high frequency signals
JP2008522492A (en) * 2004-11-20 2008-06-26 センテラ インコーポレイテッド A high-frequency signal emitting device
US8109981B2 (en) 2005-01-25 2012-02-07 Valam Corporation Optical therapies and devices
US20080269065A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Syntrix Biosystems, Inc. Conformationally Constrained Analytical Probes
US20090104212A1 (en) * 2007-08-06 2009-04-23 Immunolight Methods and systems for treating cell proliferation disorders using two-photon simultaneous absorption
US9273022B2 (en) 2009-09-18 2016-03-01 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′, 4′, 5′7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one (Rose Bengal) and related xanthenes
CN102548406B (en) 2009-09-18 2015-04-08 普罗维克图斯药品公司 Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5'7'-tetraiodo-3h-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one (rose bengal) and related xanthenes
US9642687B2 (en) 2010-06-15 2017-05-09 The Procter & Gamble Company Methods for whitening teeth
RU2533267C1 (en) * 2013-10-07 2014-11-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тихоокеанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России) Method for photon capture therapy of tumours

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868950A (en) 1970-09-24 1975-03-04 Yoshio Kato Body treating apparatus
US4066650A (en) 1971-02-11 1978-01-03 Egyud Laszlo G Keto-aldehyde-amine addition products and method of making same
US3986513A (en) 1976-01-29 1976-10-19 Joseph Lester Stuhl Apparatus for irradiating the skin
IE47132B1 (en) 1977-08-19 1983-12-28 Roche Products Ltd Novel nitroimidazoles and pharmaceutical preparations containing these as well as their manufacture
US4172979A (en) 1978-06-15 1979-10-30 Morrison Richard A Method and apparatus for automatically providing radiation therapy treatment conforming to a desired volume of tissue
US4282232A (en) 1979-04-26 1981-08-04 Research Corporation Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof
US4371540A (en) 1979-09-14 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroimidazoles of low toxicity and high activity as radiosensitizers of hypoxic tumor cells
US4444189A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Seiverd Paul J Phototherapy booth
US4462992A (en) 1982-02-08 1984-07-31 Research Corporation Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof
US4490543A (en) * 1982-11-12 1984-12-25 University Of Northern Iowa Foundation Low toxicity radiation sensitizer
US4691332A (en) 1983-03-14 1987-09-01 American Science And Engineering, Inc. High energy computed tomography
US4599227A (en) 1983-11-07 1986-07-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth
US4681091A (en) 1984-08-03 1987-07-21 Picker Donald H Combination modality cancer therapy
US4789501A (en) 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US5215738A (en) 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
HU195487B (en) 1985-06-04 1988-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing quinoline derivatives
FR2596989B1 (en) 1986-04-14 1990-05-18 Air Liquide radiosensitizing product of biological tissues in radiotherapy
US5624925A (en) 1986-09-25 1997-04-29 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
US5175287A (en) 1986-09-25 1992-12-29 S R I International Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides
US4921963A (en) 1987-04-13 1990-05-01 British Columbia Cancer Foundation Platinum complexes with one radiosensitizing ligand
US5026694A (en) 1987-04-13 1991-06-25 The British Columbia Cancer Foundation Platinum complexes with one radiosensitizing ligand
CA1329206C (en) 1987-06-10 1994-05-03 Tsutomu Kagiya Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same
US5304654A (en) 1987-06-10 1994-04-19 Yasunori Nishijima Fluorine-containing nitroimidazole compounds
US4856528A (en) 1987-06-26 1989-08-15 John Hopkins University Tumor volume determination
US4957481A (en) 1987-10-01 1990-09-18 U.S. Bioscience Photodynamic therapeutic technique
JPH0819111B2 (en) 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 2-nitroimidazole derivatives and radiosensitizer that it as an active ingredient
US5053006A (en) 1988-04-19 1991-10-01 Watson Brant D Method for the permanent occlusion of arteries
US4897423A (en) 1988-08-02 1990-01-30 Merck & Co. Inc. Dinitrobenzenesulfonamides
US4880821A (en) 1988-08-17 1989-11-14 Merck & Co., Inc. α-nitroalkylnitrobenzenesulfonamides
US5036096A (en) 1988-11-25 1991-07-30 Warner-Lambert Company Aziridino derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions of selected derivatives
US5036089A (en) 1988-11-25 1991-07-30 Warner-Lambert Company 2-oxazolidinone derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions useful as sensitizing agents
US4954515A (en) 1988-11-25 1990-09-04 Warner-Lambert Company Haloalkylaminomethyl-2-nitro-1H-imidazoles
IL92597D0 (en) 1988-12-14 1990-08-31 Yasunori Nishijima President K Novel fluorine-containing 2-nitroimidazole derivatives and radiosensitizer comprising the same
US5019368A (en) 1989-02-23 1991-05-28 Cancer Biologics, Inc. Detection of necrotic malignant tissue and associated therapy
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5641764A (en) 1989-03-31 1997-06-24 Peter Maccallum Institute Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy
US5008907A (en) 1989-05-31 1991-04-16 The Regents Of The University Of California Therapy x-ray scanner
US4973848A (en) 1989-07-28 1990-11-27 J. Mccaughan Laser apparatus for concurrent analysis and treatment
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
JP2626727B2 (en) 1990-01-26 1997-07-02 ポーラ化成工業株式会社 2-nitroimidazole derivatives, radiosensitizers for their preparation and the same as an active ingredient
US5147652A (en) 1990-07-03 1992-09-15 Cell Research Corporation Autobiotics and their use in eliminating nonself cells in vivo
US5282781A (en) 1990-10-25 1994-02-01 Omnitron International Inc. Source wire for localized radiation treatment of tumors
US5149801A (en) 1990-11-21 1992-09-22 The Regents Of The University Of California Boronated porphyrin compounds
US5654423A (en) 1990-11-21 1997-08-05 Regents Of The University Of California Boronated metalloporphyrine and therapeutic methods
US5294715A (en) 1991-02-01 1994-03-15 University Of Pittsburgh Acridine-intercalator based hypoxia selective cytotoxins
US5128139A (en) 1991-02-15 1992-07-07 Nu Skin International, Inc. Composition containing liposome-entrapped grapefruit seed extract and method for making
US5225182A (en) 1991-10-31 1993-07-06 Sharma Yash P Vectored drug delivery system using a cephaloplastin linking agent and a methed of using the system
MX9304399A (en) 1992-07-31 1994-02-28 Warner Lambert Co novel process for preparing [[2-bromoethyl) -amino] methyl] -2-nitro-1H-imidazole-1-ethanol chiral and related compounds.
US5591422A (en) 1995-06-02 1997-01-07 Pharmacyclics, Inc. Texaphyrin complexes having improved functionalization
IL113139D0 (en) 1994-03-28 1995-06-29 Nycomed Imaging As Diagnostic compositions comprising imaging agents encapsulated in liposomes
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5556992A (en) * 1994-09-02 1996-09-17 Universite De Montreal Novel rhodamine derivatives for photodynamic therapy of cancer and in vitro purging of the leukemias
US5935942A (en) * 1994-12-14 1999-08-10 Zeimer; Ran Selective and non-invasive visualization or treatment of vasculature
US5602142A (en) 1994-12-21 1997-02-11 Evanston Hospital Corporation DNA-affinic hypoxia selective cytotoxins
US5576013A (en) 1995-03-21 1996-11-19 Eastern Virginia Medical School Treating vascular and neoplastic tissues
US5700825A (en) 1995-03-31 1997-12-23 Florida State University Radiosensitizing diamines and their pharmaceutical preparations
US5780052A (en) 1995-04-24 1998-07-14 Northeastern University Compositions and methods useful for inhibiting cell death and for delivering an agent into a cell
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
IT1275571B (en) * 1995-07-19 1997-08-07 Consiglio Nazionale Ricerche Fluorogenic Substrates susceptible to photoactivation after processing by an enzyme acts to the diagnosis and photodynamic therapy of tumors
US5829448A (en) 1996-10-30 1998-11-03 Photogen, Inc. Method for improved selectivity in photo-activation of molecular agents
US5832931A (en) 1996-10-30 1998-11-10 Photogen, Inc. Method for improved selectivity in photo-activation and detection of molecular diagnostic agents
US5827186A (en) 1997-04-11 1998-10-27 Light Sciences Limited Partnership Method and PDT probe for minimizing CT and MRI image artifacts
EP1124580A1 (en) 1998-10-29 2001-08-22 Nycomed Imaging A/S Enhanced radiation therapy
US6331286B1 (en) * 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100651728B1 (en) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 Compounds having anchoring group and electronic device including the same and methods for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000037927A1 (en) 2000-06-29
BR9916398A (en) 2001-09-11
AU2368700A (en) 2000-07-12
US6331286B1 (en) 2001-12-18
CA2352094C (en) 2010-12-07
AR021967A1 (en) 2002-09-04
EP1192450A1 (en) 2002-04-03
EP1192450A4 (en) 2003-05-21
JP2002533355A (en) 2002-10-08
IL143468D0 (en) 2002-04-21
CA2352094A1 (en) 2000-06-29
TWI231368B (en) 2005-04-21
ES2526460T3 (en) 2015-01-12
US20050207976A1 (en) 2005-09-22
JP3735770B2 (en) 2006-01-18
CN1331797A (en) 2002-01-16
EP1192450B1 (en) 2014-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Taber et al. Photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin e6 (Npe6) for the treatment of cutaneous disease: a Phase I clinical study.
Hajri et al. In Vitro and In Vivo Efficacy of Photofrin® and Pheophorbide a, a Bacteriochlorin, in Photodynamic Therapy of Colonic Cancer Cells¶
Star et al. Destruction of rat mammary tumor and normal tissue microcirculation by hematoporphyrin derivative photoradiation observed in vivo in sandwich observation chambers
Kessel Hematoporphyrin and HPD: photophysics, photochemistry and phototherapy
US6899723B2 (en) Transcutaneous photodynamic treatment of targeted cells
Stewart et al. Human central nervous system distribution of cis-diamminedichloroplatinum and use as a radiosensitizer in malignant brain tumors
US6125295A (en) Pharmaceutically enhanced low-energy radiosurgery
Dougherty Photodynamic therapy—new approaches
Frenkel et al. Delivery of liposomal doxorubicin (Doxil) in a breast cancer tumor model: investigation of potential enhancement by pulsed-high intensity focused ultrasound exposure
US6042603A (en) Method for improved selectivity in photo-activation of molecular agents
EP1284727B1 (en) Intracorporeal medicaments for photodynamic treatment of disease
US6645464B1 (en) Loading metal particles into cell membrane vesicles and metal particular use for imaging and therapy
US6001054A (en) Method and apparatus for differential energy application for local dose enhancement of ionizing radiation
Jain Nanotechnology-based drug delivery for cancer
CA2720513C (en) Non-invasive systems and methods for in-situ photobiomodulation
Kuznetsov et al. Application of magnetic liposomes for magnetically guided transport of muscle relaxants and anti-cancer photodynamic drugs
US4978332A (en) Treatments employing vasoconstrictive substances in combination with cytotoxic agents for introduction into cellular lesion areas
Zheng et al. Radiosensitization of DNA by gold nanoparticles irradiated with high-energy electrons
US6200547B1 (en) Magnetically responsive compositions for carrying biologically active substances and methods of production and use
Lucky et al. Nanoparticles in photodynamic therapy
Chen et al. Preclinical Studies in Normal Canine Prostate of a Novel Palladium‐Bacteriopheophorbide (WST09) Photosensitizer for Photodynamic Therapy of Prostate Cancer¶
RU2270003C2 (en) Paclitaxel-base medicinal agent stabilized with albumin for treatment of solid tumor
EP0682517B1 (en) Photodynamic treatment of synovium
Praetorius et al. Engineered nanoparticles in cancer therapy
Dougherty et al. Energetics and efficiency of photoinactivation of murine tumor cells containing hematoporphyrin

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination