KR20000065257A - 고양이과 폴리뉴클레오티드 백신 제제 - Google Patents

고양이과 폴리뉴클레오티드 백신 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 숙주세포내에서 생체내 발현되도록 하나의 고양이과 병원체 결합가를 갖는 하나의 유전자를 통합시킨 플라스미드를 각각 포함하는 3 종 이상의 폴리뉴클레오티드 백신 결합가를 함유하는 고양이과용으로 고안된 백신 제제에 관한 것이다. 상기 결합가는 고양이과 백혈병 바이러스, 범백혈구감소증 바이러스, 감염성 복막염 바이러스, 코리자 바이러스, 칼리시비로시스 바이러스, 고양이과 면역결핍증 바이러스 및 가능하다면 광견병 바이러스로 구성된 군에서 선택된다. 상기 플라스미드는 각 결합가용으로 고양이과 백혈병 바이러스의 env 및 gag, 범백혈구감소증 바이러스의 VP2, 감염성 복막염 바이러스의 개질 S 및 M, 코리자 바이러스의 gB 및 gD, 칼리시비로시스 바이러스의 캡시드, 고양이과 면역결핍증 바이러스의 env 및 gag/pro, 및 광견병 바이러스의 G 로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

고양이과 폴리뉴클레오티드 백신 제제
본 발명은 다수의 병리학에 대항하는 고양이과 동물의 백신접종을 가능하게 하는 백신 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 해당 백신접종 방법에 관한 것이다.
특정 개과 바이러스에 대항하는 백신군이 이미 과거에 제안되어 왔다.
지금까지 개발된 군은 불활성화된 백신 또는 생 백신 및, 경우에 따라 상기 백신의 혼합물로부터 제조되었다. 이들의 개발에는 결합가(valency) 및 안정성 사이의 양립성에 문제점이 있었다. 실제로, 특히 불활성화된 백신 및 생 백신을 조합하는 경우, 제제화 그 자체의 관점이나 또는 사용된 상이한 항원들의 관점 모두에서, 상이한 백신 결합가들 사이의 양립성을 보장할 필요가 있다. 또한, 이러한 조합 백신의 보존 및 특히 보조제의 존재하에 이들의 안전성이 또한 문제가 된다. 상기 백신들은 일반적으로 상당히 고가이다.
특허출원 WO-A-90 11092, WO-A-93 19183, WO-A-94 21797 및 WO-A-95 20660 은 최근 개발된 폴리뉴클레오티드 백신 기술을 이용하였다. 이들 백신은 플라스미드에 삽입된 항원을 숙주세포내에서 발현시킬수 있는 플라스미드를 이용한다고 알려져 있다. 복강내, 정맥내, 근육내, 경피, 피내, 점막 등의 모든 투여 방법이 제안되었다. 또한, 동물의 피부를 관통하도록 발사되는 금 입자의 표면에 부착되는 DNA (Tang 등, Nature, 356, 152-154, 1992) 및 피부, 근육, 지방 조직 및 유방 조직을 동시에 트랜스펙션시킬수 있는 액체 분출 주사기 (Furth 등, Analytical Biochemistry, 205, 365-368, 1992) 와 같은 다양한 백신접종 수단이 사용될 수도 있다.
폴리뉴클레오티드 백신은 또한 순수 DNA 와, 예컨대, 리피드 또는 양이온성 리포좀내에 제제화된 DNA 를 모두 사용할수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 다수의 병원성 조류 바이러스에 대한 백신접종을 가능하게하는 다가 백신 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 결합가의 상호 양립성 및 안정성에 필요한 모든 기준을 충족시키면서, 상이한 결합가들을 조합시킨 백신 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동일한 운반체내에 상이한 결합가들을 조합시킬 수 있는 백신 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사용이 용이하고 저렴한 백신을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안전성이 양호하며 잔류물이 없고, 높은 수준의 효율성 및 장기간의 지속성을 갖는 방어(다가의 방어를 포함)를 가능하게 하는 순계류(Gallinaceans)의 백신접종 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 숙주세포내에서 생체내 발현되도록 하나의 고양이과 병원체 결합가를 갖는 하나의 유전자를 통합시킨 플라스미드를 각각 포함하는 3 종 이상의 폴리뉴클레오티드 백신 결합가를 함유하는 고양이과용으로 고안된 백신 제제이며, 여기서, 이들 결합가는 고양이과 백혈병 바이러스 (FeLV), 범백혈구감소증 바이러스 (FPV), 감염성 복막염 바이러스 (FIPV), 코리자 바이러스 (FHV), 칼리시비로시스 바이러스 (FCV), 고양이과 면역결핍증 바이러스 (FIV) 및 광견병 바이러스 (랩도바이러스) 로 구성된 군에서 선택되며, 상기 플라스미드는 각 결합가용으로 고양이과 백혈병 바이러스의 env 및 gag/pol, 범백혈구감소증 바이러스의 VP2, 감염성 복막염 바이러스의 개질된 S (또는 S*) 및 M, 코리자 바이러스의 gB 및 gD, 칼리시비로시스 바이러스의 캡시드, 고양이과 면역결핍증 바이러스의 env 및 gag/pro, 및 광견병 바이러스의 G 로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자를 함유한다.
본 발명에서 결합가는 해당 병원체용 바이러스에 대한 방어를 제공하는 하나 이상의 항원을 의미하는 것으로 이해되며, 상기 결합가는 서브결합가(subvalency)로서 하나 이상의 해당 병원체 균주에서 기원된 하나이상의 천연 또는 변형 유전자를 함유할 수 있다.
병원성 물질(pathogenic agent) 유전자는 완전한 유전자뿐만 아니라, 방어성 반응을 유도하는 능력을 보유하고 있는 단편을 포함한, 다양한 뉴클레오티드 서열도 의미하는 것으로 이해되어진다. 유전자의 개념은 실시예에 정확히 기재된 것과 동등한 뉴클레오티드 서열, 즉 서열은 다르지만 동일한 단백질을 코딩하는 서열을 포함한다. 이는 또한 교차-방어 또는 균주 또는 균주군 특이적 방어를 제공하는 해당 병원체의 다른 균주의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이는 또한 숙주 동물에 의한 생체내 발현을 촉진시키기 위해 변형되었으나 동일한 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 제제는 범백혈구감소증, 코리자 및 칼리시비로시스 결합가를 함유한다.
고양이과 백혈병, 고양이과 면역결핍증 및/또는 감염성 복막염 결합가를 첨가할 수 있다.
코리자 결합가의 경우, 상이한 플라스미드내에 또는 하나의 동일한 플라스미드내에 gB 및 gD 를 코딩하는 두개의 유전자를 사용하거나, 또는 상기 유전자중 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
고양이과 백혈병 결합가의 경우, 두 개의 상이한 플라스미드내에 또는 하나의 동일한 플라스미드내에 통합된 두 개의 env 및 gag/pol 유전자를 사용하거나, 또는 env 유전자만을 사용하는 것이 바람직하다.
고양이과 면역결핍증 결합가의 경우, 두 개의 상이한 플라스미드내에 또는 하나의 동일한 플라스미드내에 두 개의 env 및 gag/pro 유전자를 사용하거나, 또는 상기 유전자중 하나만을 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, FeLV-A env 유전자와 FeLV-A 및 FeLV-B env 유전자를 사용한다.
감염성 복막염 결합가의 경우, 두 개의 상이한 플라스미드내에 또는 하나의 동일한 플라스미드내에 두 개의 M 및 개질된 S 유전자를 함께 사용하거나, 또는 상기 유전자중 하나만을 사용하는 것이 바람직하다. 주요 촉진성 에피토프를 불활성화시키기 위하여, 바람직하게는 특허 PCT/FR95/01128 의 기재에 따라, S 를 개질시키게 된다.
본 발명의 백신 제제는 0.1 내지 3 ml, 특히 0.5 내지 1 ml 의 부피 투여량으로 제공될 수 있다.
일회 투여량은 플라스미드 유형당 일반적으로 10 ng 내지 1 mg, 바람직하게는 100 ng 내지 500 ㎍, 보다 바람직하게는 1 ㎍ 내지 250 ㎍ 일 것이다.
일반적으로 생리식염수 (0.9% NaCl), 초정제수 TE 완충액 등인 백신접종 운반체내에 단순히 위치시킨 순수 플라스미드를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 물론, 종래기술에 기재된 폴리뉴클레오티드 백신의 모든 형태가 사용될 수 있다.
각각의 플라스미드는 숙주세포내에 삽입된 유전자를 그의 제어하에 발현시킬수 있는 프로모터를 함유한다. 이는 일반적으로 강력한 진핵세포 프로모터, 특히 인간 또는 생쥐 기원 또는 경우에 따라 래트, 돼지 및 기니 피그(guinea pig) 와 같은 다른 기원의 사이토메갈로바이러스 어얼리 CMV-IE 프로모터일 것이다.
보다 일반적으로, 프로모터는 바이러스 기원 또는 세포 기원중 하나일 수 있다. 바이러스 프로모터로는, SV40 바이러스 어얼리 또는 레이트 프로모터 또는 라우스 사르코마 바이러스 LTR 프로모터를 들 수 있다. 이는 또한 상기 유전자가 유래된 바이러스의 프로모터, 예컨대 유전자 자신의 프로모터일 수도 있다.
세포성 프로모터로는, 예를 들어, 데스민 프로모터 (Bolmont 등, Journal of Submicroscopic Cytology and Pathology, 1990, 22, 117-122; 및 Zhenlin 등, Gene, 1989, 78, 243-254) 와 같은 세포골격 유전자의 프로모터, 또는 선택적으로 액틴 프로모터를 들 수 있다.
여러 유전자가 동일한 플라스미드에 존재하는 경우, 이들은 동일한 전사 단위체 또는 두 개의 상이한 단위체로 제공될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상이한 백신 결합가의 조합은 각 결합가의 항원(들)을 발현하는 폴리뉴클레오티드 플라스미드를 혼합하여 달성될 수 있으나, 여러 결합가들의 항원들을 동일한 플라스미드에 의해 발현되도록 하는 것도 구상할 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는 상기 바이러스중 하나로부터 얻어진 하나 이상의 유전자를 코딩하는 하나 이상의 플라스미드를 함유하는 1가 백신 제제이며, 여기서 유전자는 상기된 것들이다. 1가 특성외에, 상기 제제는 유전자의 선택, 이들의 조합, 플라스미드의 조성, 부피 투여량, 투여량 등에 관한 상기 특성들을 포함할 수 있다.
1가 백신 제제는 또한 (i) 상기 다가 백신 제제의 제조용으로, (ii) 실제 병리에 대항하여 개별적으로, (iii) 또 다른 병리에 대항하여 다른 유형의 백신 (생 또는 불활성화된 전체, 재조합, 서브유니트) 과 조합하여, 또는 (iv) 하기와 같은 백신용 부스터(booster) 로 사용될 수도 있다.
또한, 실제로 본 발명의 주제는 플라스미드에 의해 코딩되는 항원 또는 교차-방어를 제공하는 항원을 갖고 (즉, 이를 함유하거나 발현시킬수 있는), 특히 생 전체 백신, 불활성화된 전체 백신, 서브유니트 백신 및 재조합 백신으로 구성된 군에서 선택되는 종래기술 유형의 1차 통상의 백신 (1가 또는 다가) 에 의해 1차 백신접종된 고양이과 동물들을 백신접종하도록 고안된 백신을 제조하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 플라스미드의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 상기 폴리뉴클레오티드 백신은 강력한 부스터 효과를 가지고 있어서, 면역 반응의 증폭 및 장기간 지속되는 면역성을 얻게된다.
일반적으로, 1차-백신접종용 백신은 여러 가축용 백신 제조회사로부터 구입할수 있는 상업용 백신중에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는 상기 1차-백신접종용 백신과 부스터용인 본 발명의 백신 제제를 함께 모은 백신접종 키트이다. 본 발명은 또한 상기 1차-백신접종을 위한 부스터로서의 본 제제의 용도를 나타내는 인쇄물이 첨부된 본 발명에 따른 백신 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 주제는 상기와 같은 유효한 백신 제제의 투여를 포함하는 고양이과 동물의 백신접종 방법이다. 이러한 백신접종 방법은 백신 제제의 일회 이상 투여량의 투여를 포함하며, 이들 투여량은 단기간 및/또는 장기간의 간격후에 계속적으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 백신 제제는, 이러한 백신접종 방법의 상황에서, 폴리뉴클레오티드 백신접종을 위해 종래기술에서 제시된 다른 투여 경로 및 공지의 투여 기술에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 상기 기재된 바와 같은 1차 백신접종과 본 발명에 따른 백신 제제를 이용한 부스터를 수행하는 것으로 구성된 백신접종 방법이다
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에서는, 일차적으로 종래의, 특히 불활성화, 생, 약독화(attenuated) 또는 재조합 유형의 백신, 또는 선택적으로 서브유니트 백신의 유효량을 동물에 투여하여 1차 백신접종을 제공하고, 바람직하게는 2 내지 6 주의 간격후에 본 발명의 다가 또는 1가 백신을 투여한다.
면역계에 대한 항원 제공의 효율성은 조직에 따라 다르다. 특히, 호흡기 수상구조의 점막은 병원체의 진입의 장벽으로 작용하며, 국소 면역을 지지하는 림포이드 조직과 연결되어 있다. 또한, 점막들, 특히 협측(buccal) 점막, 인두(pharyngeal) 점막 및 기관지 영역 점막과의 접촉에 의한 백신의 투여는 대량 백신접종을 위해 특별히 관심이 가는 분야이다.
결과적으로, 점막을 통한 투여경로는 특히 분무화 또는 스프레이 또는 식용수를 사용한 본 발명의 바람직한 투여방법의 일부를 형성한다. 이러한 상황에서 본 발명에 따른 백신 제제 및 백신접종 방법을 적용하는 것도 가능할 것이다.
또한, 본 발명은, 본 상세한 설명에서 명백한 바와 같이, 백신 제제의 제조방법, 즉 결합가 및 그 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이제, 본 발명은 첨부된 도면을 참조로 하는 본 발명의 실시예의 도움으로 더욱 상세히 설명될 것이다.
도면목록
도 1: 플라스미드 pVR1012
도 2: 플라스미드 pPB179
도 3: FeLV-B env 유전자의 서열
도 4: 플라스미드 pPB180
도 5: FeLV-A 바이러스 gag/pol 유전자 (글래스고우-1 균주) 의 서열
도 6: 플라스미드 pPB181
도 7: 플라스미드 pABO09
도 8: 플라스미드 pABO53
도 9: 플라스미드 pABO52
도 10: 플라스미드 pABO56
도 11: 플라스미드 pABO28
도 12: 플라스미드 pABO29
도 13: 플라스미드 pABO1O
도 14: 플라스미드 pABO30
도 15: 플라스미드 pABO83
도 16: 플라스미드 pABO41
서열목록 서열번호
서열번호 1: 올리고뉴클레오티드 PB247
서열번호 2: 올리고뉴클레오티드 PB249
서열번호 3: 올리고뉴클레오티드 PB281
서열번호 4: 올리고뉴클레오티드 PB282
서열번호 5: FeLV-B 바이러스 env 유전자의 서열
서열번호 6: 올리고뉴클레오티드 PB283
서열번호 7: 올리고뉴클레오티드 PB284
서열번호 8: FeLV-A 바이러스 gag/pol 유전자 (글래스고우-1 균주) 의 서열
서열번호 9: 올리고뉴클레오티드 ABO21
서열번호 10: 올리고뉴클레오티드 ABO24
서열번호 11: 올리고뉴클레오티드 AB103
서열번호 12: 올리고뉴클레오티드 AB112
서열번호 13: 올리고뉴클레오티드 AB113
서열번호 14: 올리고뉴클레오티드 AB104
서열번호 15: 올리고뉴클레오티드 AB101
서열번호 16: 올리고뉴클레오티드 AB102
서열번호 17: 올리고뉴클레오티드 AB106
서열번호 18: 올리고뉴클레오티드 AB107
서열번호 19: 올리고뉴클레오티드 AB061
서열번호 20: 올리고뉴클레오티드 ABO64
서열번호 21: 올리고뉴클레오티드 AB065
서열번호 22: 올리고뉴클레오티드 ABO66
서열번호 23: 올리고뉴클레오티드 ABO25
서열번호 24: 올리고뉴클레오티드 ABO26
서열번호 25: 올리고뉴클레오티드 ABO67
서열번호 26: 올리고뉴클레오티드 AB070
서열번호 27: 올리고뉴클레오티드 AB154
서열번호 28: 올리고뉴클레오티드 AB155
서열번호 29: 올리고뉴클레오티드 AB011
서열번호 30: 올리고뉴클레오티드 AB012
실시예 1: 바이러스의 배양
세포변성 효과가 얻어질 때까지, 바이러스를 적당한 세포 시스템상에서 배양한다. 각각의 바이러스용으로 사용되는 세포 시스템은 당분야의 숙련자에게 이미 공지되어 있다. 간단히, 이글 최고 배지 [Eagle's minimum essential medium (MEM medium)] 또는 다른 적당한 배지에서 배양되고, 사용될 바이러스에 감수성이 있는 세포에 연구될 바이러스 균주로 1회 접종한다. 이후, 감염된 세포를 완전한 세포변성 효과가 나타나기에 충분한 시간동안 (평균 36 시간) 37℃에서 배양한다.
실시예 2: 바이러스 게놈 DNA 의 추출
배양후, 상청액 및 분해된 세포를 수집하고, 전체 바이러스 현탁액을 +4℃ 에서 10 분간 1000 g 로 원심분리하여 세포 찌꺼기를 제거한다. 이후, 바이러스 입자를 +4℃ 에서 1 시간동안 400,000 g 로 초원심분리하여 수집한다. 최소 부피의 완충액 (10 mM Tris, 1 mM EDTA) 에 펠렛을 수집한다. 상기 농축 바이러스 현탁액을 소듐 도데실 술페이트 (SDS) (최종 0.5%) 의 존재하에 37℃ 에서 2 시간동안 프로티나제 K (최종 100 ㎍/ml) 로 처리한다. 이후, 상기 바이러스 DNA 를 페놀/클로로포름 혼합물로 추출한 후, 2 부피의 절대 알코올로 침전시킨다. -20℃ 에서 밤새 방치한 후, 상기 DNA 를 +4℃ 에서 15 분간 10,000 g 로 원심분리시킨다. 상기 DNA 펠렛을 건조시킨 후, 최소량의 멸균 초정제수에 녹인다. 이후, 이를 제한효소로 절단할 수 있다.
실시예 3: 바이러스 게놈 RNA 의 분리
당분야의 숙련자에게는 공지된 기술에 따라 RNA 바이러스를 정제하였다. 이후, 문헌 [P. Chromczynski 및 N. Sacchi, Anal. Biochem., 1987. 162, 156-159] 에 기재되어 있는 "구아니디움 티오시아네이트/페놀-클로로포름" 추출 기술을 이용하여 각 바이러스의 게놈 바이러스 RNA 를 분리하였다.
실시예 4: 분자생물학 기술
문헌 [J. Sambrook 등, Molecular Cloning: Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1989] 에 기재되어 있는 표준 분자생물학 기술을 이용하여 모든 플라스미드를 구축하였다. 본 발명에서 사용된 모든 제한효소 단편들은 "Geneclean" 키트 (BIO 101 사. La Jolla, CA) 를 이용하여 분리되었다.
실시예 5: RT-PCR 기술
증폭시키고자 하는 유전자의 코딩영역을 완전히 포함하도록 특정 올리고뉴클레오티드 (그의 5' 말단에 증폭 단편의 클로닝을 용이하게 하기 위한 제한효소부위 함유) 를 합성하였다 (구체적인 예 참조). 표준기술 (Sambrook J. 등, 1989) 에 따라 역전사 (RT) 반응 및 폴리머라제 사슬 반응 (PCR) 을 수행하였다. 특정 앰플리머 (specific amplimers) 쌍을 사용하고 추출된 바이러스 게놈 RNA 을 주형으로 하여 각각의 RT-PCR 반응을 수행하였다. 제한효소로 절단하기 전에 페놀/클로로포름/이소아밀 알코올 (25:24:1) 을 이용하여 증폭된 상보성 DNA 를 추출하였다.
실시예 6: 플라스미드 pVR1012
Vical 사 (San Diego, CA, USA) 로부터 플라스미드 pVR1012 (도 1) 를 구입하였다. 이의 구조는 문헌 [J. Hartikka 등, Human Gene Therapy, 1996, 7, 1205-1217] 에 기재되어 있다.
실시예 7: 플라스미드 pPB179 의 구축 (FeLV-A 바이러스 env 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 백혈병 바이러스 (FeLV-A) (글래스고우-1 균주) 게놈 RNA (M. Stewart 등, J. Virol. 1986. 58. 825-834) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
PB247 (29 머) (서열번호 1)
5' TTTGTCGACCATGGAAAGTCCAACGCACC 3'
PB249 (28 머) (서열번호 2)
5' TTTGGATCCTCATGGTCGGTCCGGATCG 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 FeLV-A 바이러스 (글래스고우-1 균주) 의 Env 당단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1947 bp 단편을 SalI-BamHI 단편 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 RT-PCR 산물을 SalI 및 BamHI 으로 절단하여 1935 bp SalI-BamHI 단편을 얻었다.
상기 단편을 미리 SalI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pPB179 (6804 bp) 를 얻었다 (도 2).
실시예 8: 플라스미드 pPB180 의 구축 (FeLV-B 바이러스 env 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 백혈병 바이러스 (FeLV-B 서브타입) 게놈 RNA 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
PB281 (29 머) (서열번호 3)
5' TTTGTCGACATGGAAGGTCCAACGCACCC 3'
PB282 (32 머) (서열번호 4)
5' TTGGATCCTCATGGTCGGTCCGGATCATATTG 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 FeLV-B 바이러스의 Env 당단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 2005 bp 단편 (도 3 및 서열번호 5) 을 SalI-BamHI 단편 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 RT-PCR 산물을 SalI 및 BamHI 으로 절단하여 1995 bp SalI-BamHI 단편을 얻었다.
상기 단편을 미리 SalI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pPB180 (6863 bp) 을 얻었다 (도 4).
실시예 9: 플라스미드 pPB181 의 구축 (FeLV gag/pol 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 백혈병 바이러스 (FeLV-A 서브타입) (글래스고우-1 균주) 게놈 RNA 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
PB283 (33 머) (서열번호 6)
5' TTGTCGACATGTCTGGAGCCTCTAGTGGGACAG 3'
PB284 (42 머) (서열번호 7)
5' TTGGATCCTTATTTAATTACTGCAGTTCCAAGGAACTCTC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 FeLV-A 바이러스 (글래스고우-1 균주) 의 Gag 단백질을 코딩하는 서열과 Pol 단백질의 5' 일부를 코딩하는 서열을 함유하는 3049 bp 단편을 SalI-BamHI 단편 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 RT-PCR 산물을 SalI 및 BamHI 으로 절단하여 3039 bp SalI-BamHI 단편을 얻었다.
상기 단편을 미리 SalI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pPB181 (7908 bp) 을 얻었다 (도 6).
실시예 10: 플라스미드 pABO09 의 구축 (FPV VP2 유전자)
실시예 2 의 기술에 따라 제조된 고양이과 범백혈구감소증 바이러스 (193 균주) 의 게놈 DNA (J. Martyn 등, J. Gen. Virol. 1990, 71. 2747-2753) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
ABO21 (34 머) (서열번호 9)
5' TGCTCTAGAGCAATGAGTGATGGAAGCAGTTCAAC 3'
ABO24 (33 머) (서열번호 10)
5' CGCGGATCCATTAATATAATTTTCTAGGTGCTA 3'
를 사용하여 PCR 반응을 수행하여 FPV VP2 캡시드 단백질을 코딩하는 유전자를 1776 bp 단편을 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 PCR 산물을 XbaI 및 BamHI 으로 절단하여 1764 bp XbaI-BamHI 단편을 얻었다.
상기 단편을 미리 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO09 (6664 bp) 를 얻었다 (도 7).
실시예 11: 플라스미드 pABO53 의 구축 (FIPV S*유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 감염성 복막염 (FIP) 바이러스 (79-1146 균주) 의 게놈 RNA (R. de Groot 등, J. Gen. Virol. 1987. 68. 2639-2646) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
AB103 (38 머) (서열번호 11)
5' ATAAGAATGCGGCCGCATGATTGTGCTCGTAACTTGCC 3'
AB112 (25 머) (서열번호 12)
5' CGTACATGTGGAATTCCACTGGTTG 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 바이러스 S 당단백질을 코딩하는 유전자의 5' 일부의 서열을 NotI-EcoRI 단편의 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 492 bp RT-PCR 산물을 NotI 및 EcoRI 으로 절단하여 467 bp NotI-EcoRI 단편 (단편 A) 을 분리하였다.
플라스미드 pJCA089 (특허출원 PCT/FR95/01128) 을 EcoRI 및 SpeI 으로 절단하여 FIP 바이러스 개질 S 당단백질 (단편 B) 을 코딩하는 유전자의 중앙부를 함유하는 3378 bp 단편을 분리하였다.
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 FIP 바이러스 (79-1146 균주) 게놈 RNA 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
AB113 (25 머) (서열번호 13)
5' AGAGTTGCAACTAGTTCTGATTTTG 3'
AB104 (37 머) (서열번호 14)
5' ATAAGAATGCGGCCGCTTAGTGGACATGCACTTTTTC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 을 수행하여 FIP 바이러스 S 당단백질을 코딩하는 유전자의 3' 일부 서열을 SpeI-NotI 단편의 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 543 bp RT-PCR 산물을 SpeI 및 NotI 으로 절단하여 519 bp SpeI-NotI 단편 (단편 C) 을 분리하였다.
이후, 상기 단편 A, B 및 C 를 미리 NotI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 에 함께 결찰시켜 프로모터에 정확한 방향으로 개질 S 유전자를 함유하는 플라스미드 pAB053 (9282 bp) 을 얻었다 (도 8).
실시예 12: 플라스미드 pABO49 의 구축 (IBV Sl 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 감염성 복막염 (FIP) 바이러스 (79-1146 균주) 게놈 RNA (H. Vennema 등, Virology. 1991, 181. 327-335) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
AB101 (37 머) (서열번호 15)
5' ACGCGTCGACCCACCATGAAGTACATTTTGCTAATAC 3'
AB102 (36 머) (서열번호 16)
5' CGCGGATCCTTACACCATATGTAATAATTTTTCATG 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 을 수행하여 FIP 바이러스 M 당단백질을 코딩하는 유전자를 SalI-BamHI 단편의 형태로 미리 분리하였다. 이를 정제한 후, 상기 812 bp RT-PCR 산물을 SalI 및 BamHI 으로 절단하여 799 bp SalI-BamHI 단편을 분리하였다. 이후, 상기 단편을 미리 SalI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO52 (5668 bp) 를 얻었다 (도 9).
실시예 13: 플라스미드 pABO56 의 구축 (FIPV N 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 감염성 복막염 (FIP) 바이러스 (79-1146 균주) 게놈 RNA (H. Vennema 등, Virology. 1991, 181. 327-335) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
AB106 (35 머) (서열번호 17)
5' ACGCGTCGACGCCATGGCCACACAGGGACAACGCG 3'
AB107 (36 머) (서열번호 18)
5' CGCGGATCCTTAGTTCGTAACCTCATCAATCATCTC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 을 수행하여 FIP 바이러스 N 단백질을 코딩하는 유전자를 SalI-BamHI 단편의 형태로 미리 분리하였다. 이를 정제한 후, 상기 1156 bp RT-PCR 산물을 SalI 및 BamHI 으로 절단하여 1143 bp SalI-BamHI 단편을 분리하였다. 이후, 상기 단편을 미리 SalI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO56 (6011 bp) 을 얻었다 (도 10).
실시예 14: 플라스미드 pABO28 의 구축 (FHV gB 유전자)
실시예 2 의 기술에 따라 제조된 고양이과 헤르페스바이러스 (FHV-1) (C27 균주) 게놈 DNA (S. Spatz 등, Virology. 1993. 197. 125-36) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
ABO61 (36 머) (서열번호 19)
5' AAAACTGCAGAATCATGTCCACTCGTGGCGATCTTG 3'
ABO64 (40 머) (서열번호 20)
5' ATAAGAATGCGGCCGCTTAGACAAGATTTGTTTCAGTATC 3'
를 사용하여 PCR 반응을 수행하여 FHV-1 바이러스 gB 당단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 2856 bp 단편을 PstI-NotI 단편의 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, PCR 산물을 PstI 및 NotI 으로 절단하여 2823 bp PstI-NotI 단편을 얻었다.
상기 단편을 미리 PstI 및 NotI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO28 (7720 bp) 을 얻었다 (도 11).
실시예 15: 플라스미드 pAB029 의 구축 (FHV gD 유전자)
실시예 2 의 기술에 따라 제조된 고양이과 헤르페스바이러스 (FHV-1) (C-27 균주) 게놈 DNA (S. Spatz 등, J. Gen. Virol. 1994. 75. 1235-1244) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
ABO65 (36 머) (서열번호 21)
5' AAAACTGCAGCCAATGATGACACGTCTACATTTTTG 3'
ABO66 (33 머) (서열번호 22)
5' GGAAGATCTTTAAGGATGGTGAGTTGTATGTAT 3'
를 사용하여 PCR 반응을 수행하여 FHV-1 바이러스 gD 당단백질을 코딩하는 유전자를 PstI-BglII 단편의 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 1147 bp PCR 산물을 PstI 및 BglII 로 절단하여 1129 bp PstI-BglII 단편을 분리하였다. 상기 단편을 미리 PstI 및 BglII 로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO29 (5982 bp) 를 얻었다 (도 12).
실시예 16: 플라스미드 pAB010 의 구축 (FCV C 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 캘리시바이러스 (FCV) (F9 균주) 게놈 RNA (M. Carter 등, Virology. 1992. 190. 443-448) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
ABO25 (33 머) (서열번호 23)
5' ACGCGTCGACGCATGTGCTCAACCTGCGCTAAC 3'
ABO26 (31 머) (서열번호 24)
5' CGCGGATCCTCATAACTTAGTCATGGGACTC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 FCV 바이러스 캡시드 단백질을 쿠딩하는 유전자를 SalI-BamHI 단편의 형태로 분리하였다. 이를 정제한 후, 상기 2042 bp RT-PCR 산물을 SalI 및 BamHI 으로 절단하여 2029 bp SalI-BamHI 단편을 분리하였다. 상기 단편을 미리 SalI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 PVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO10 (6892 bp) (도 13) 을 얻었다.
실시예 17: 플라스미드 pABO30 의 구축 (FIV env 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 면역결핍증 바이러스 (FIV) (페탈루마 균주) 게놈 RNA (R. Olmsted 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. 86. 8088-8096) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
ABO67 (36 머) (서열번호 25)
5' AAAACTGCAGAAGGAATGGCAGAAGGATTTGCAGCC 3'
ABO70 (36 머) (서열번호 26)
5' CGCGGATCCTCATTCCTCCTCTTTTTCAGACATGCC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 FIV 바이러스 (페탈루마 균주) 의 Env 당단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 2592 bp 단편을 PstI-BamHI 단편의 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 RT-PCR 산물을 PstI 및 BamHI 으로 절단하여 2575 bp PstI-BamHI 단편을 얻었다.
상기 단편을 미리 PstI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO30 (7436 bp) 을 얻었다 (도 14).
실시예 18: 플라스미드 pABO83 의 구축 (FIV gag/pro 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 고양이과 면역결핍증 바이러스 (FIV) (페탈루마 균주) 게놈 RNA (R. Olmsted 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. 86. 8088-8096) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
AB154 (32 머) (서열번호 27)
5' ACGCGTCGACATGGGGAATGGACAGGGGCGAG 3'
AB155 (33 머) (서열번호 28)
5' TGAAGATCTTCACTCATCCCCTTCAGGAAGAGC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 FIV 바이러스 (페탈루마 균주) 의 Gag 및 Pro 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 4635 bp 단편을 SalI-BglII 단편의 형태로 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 RT-PCR 산물을 SalI 및 BglII 로 절단하여 4622 bp SalI-BglII 단편을 어었다.
상기 단편을 미리 SalI 및 BglII 로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO83 (7436 bp) 을 얻었다 (도 15).
실시예 19: 플라스미드 pABO41 의 구축 (광견병 바이러스 G 유전자)
실시예 3 의 기술에 따라 제조된 광견병 바이러스 (ERA 균주) 게놈 RNA (A. Anilionis 등, Nature. 1981. 294. 275-278) 및 하기의 올리고뉴클레오티드:
ABOll (33 머) (서열번호 29)
5' AAAACTGCAGAGATGGTTCCTCAGGCTCTCCTG 3'
ABO12 (34 머) (서열번호 30)
5' CGCGGATCCTCACAGTCTGGTCTCACCCCCACTC 3'
를 사용하여 실시예 5 의 기술에 따른 RT-PCR 반응을 수행하여 광견병 바이러스 G 당단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1589 bp 단편을 증폭시켰다. 이를 정제한 후, 상기 RT-PCR 산물을 PstI 및 BamHI 으로 절단하여 1578 bp PstI-BamHI 단편을 얻었다. 상기 단편을 미리 PstI 및 BamHI 으로 절단한 벡터 pVR1012 (실시예 6) 와 결찰시켜 플라스미드 pABO41 (6437 bp) 을 얻었다 (도 16).
실시예 20: 플라스미드의 제조 및 정제
동물의 백신접종을 목적으로 고안된 플라스미드를 제조하기 위해서는, 주로 슈퍼코일된 형태인 정제 플라스미드의 현탁액을 수득할 수 있는 임의의 기술들이 사용될 수 있다. 상기 기술들은 당 분야의 숙련자에게는 이미 공지되어 있다. 특히 문헌 [J. Sambrook 등, Molecular Cloning: Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1989] 에 기재되어 있는 바와 같이 알칼리 분해후 에티듐 브로마이드의 존재하에 염화세슘 농도구배상에서의 2회의 연속적인 초원심분리하는 기술을 들 수 있다. 산업규모에서 백신접종용으로 사용될 수 있는 플라스미드의 제조방법을 개시하고 있는 특허출원 PCT WO 95/21250 및 PCT WO 96/02658 을 참조할 수도 있다. 백신의 제조를 위하여 (실시예 17 참조), 정제 플라스미드를 재현탁시켜 보존할 수 있는 고농도 (> 2 mg/ml) 의 용액을 수득한다. 이를 위하여, 상기 플라스미드를 초정제수 또는 TE 완충액 (10 mM Tris-HC1; 1 mM EDTA, pH 8.0) 중 하나에 재현탁시킨다.
실시예 21: 관련 백신의 제조
관련 백신의 제조에 필요한 각종 플라스미드를 그의 농축액으로부터 시작하여 혼합한다 (실시예 16). 각 플라스미드의 최종농도가 각 플라스미드의 유효투여량이 되도록 상기 혼합물을 제조한다. 백신의 최종농도를 조절하는데 사용될 수 있는 용액으로는 0.9% NaCl 용액 또는 PBS 완충액을 들 수 있다.
리포좀 또는 양이온성 지질과 같은 특정 제제 또한 백신의 제조에 사용될 수 있다.
실시예 22: 고양이과 동물의 백신접종
플라스미드당 10 ㎍, 50 ㎍ 또는 250 ㎍ 의 투여량으로 고양이과 동물을 백신접종한다.
주사는 근육내 경로로 주사바늘을 이용하여 수행된다. 이 경우, 백신 투여량은 1 ml 의 부피로 투여된다.
또한 주사는 피내 경로로 주사바늘을 이용하여 수행될 수도 있다. 이 경우, 백신 투여량은 0.1 ml 씩 10 부위에, 또는 0.05 ml 씩 20 부위에 총부피 1 ml 을 투여한다. 피내 투여는 피부 (일반적으로 흉부 측면) 의 털을 깎아낸 후, 또는 비교적 털이 없는 해부학적 영역, 예를 들어 허벅다리의 내부표면상에서 수행된다.
액체 분사 주사장치(주사바늘이 없음)가 내피주사용으로 사용될 수도 있다.

Claims (10)

  1. 숙주세포내에서 생체내 발현되도록 하나의 고양이과 병원체 결합가를 갖는 하나의 유전자를 통합시킨 플라스미드를 각각 포함하는 3 종 이상의 폴리뉴클레오티드 백신 결합가를 함유하는 고양이과용으로 고안된 백신 제제로, 이들 결합가는 고양이과 백혈병 바이러스, 범백혈구감소증 바이러스, 감염성 복막염 바이러스, 코리자 바이러스, 칼리시비로시스 바이러스, 고양이과 면역결핍증 바이러스 및 가능하다면 광견병 바이러스로 구성된 군에서 선택되며, 상기 플라스미드는 각 결합가용으로 고양이과 백혈병 바이러스의 env 및 gag, 범백혈구감소증 바이러스의 VP2, 감염성 복막염 바이러스의 개질 S 및 M, 코리자 바이러스의 gB 및 gD, 칼리시비로시스 바이러스의 캡시드, 고양이과 면역결핍증 바이러스의 env 및 gag/pro, 및 광견병 바이러스의 G 로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자를 함유하는 백신 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 범백혈구감소증 바이러스, 코리자 바이러스 및 칼리시비로시스 바이러스의 결합가를 함유하는 백신 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 동일한 플라스미드내에 또는 상이한 플라스미드내에 코리자 바이러스 gB 및 gD 유전자를 함유하거나, 또는 상기 유전자중 하나만을 함유하는 백신 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 동일한 플라스미드내에 또는 상이한 플라스미드내에 고양이과 백혈병 바이러스 env 및 gag 유전자를 함유하거나, 또는 env 유전자만을 함유하는 백신 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상이한 플라스미드내에 또는 동일한 플라스미드내에 env 및 gag/pro 유전자 두개를 함유하거나, 또는 상기 유전자중 하나만을 함유하는 백신 제제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나의 플라스미드내에 M 유전자 또는 개질 S 유전자를 함유하거나, 혹은 동일한 플라스미드내에 또는 상이한 플라스미드내에 M 또는 개질 S 를 코딩하는 유전자를 모두 함유하는 백신 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 10 ng 내지 1 mg, 바람직하게는 100 ng 내지 500 ㎍, 보다 바람직하게는 1 ㎍ 내지 250 ㎍ 의 각 플라스미드를 함유하는 백신 제제.
  8. 플라스미드에 의해 코딩되는 항원 또는 교차-방어를 제공하는 항원을 갖고, 생 전체 백신, 불활성화된 전체 백신, 서브유니트 백신 및 재조합 백신으로 구성된 군에서 선택되는 1차 백신에 의해 1차 백신접종된 고양이과 동물들을 백신접종하도록 고안된 백신을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 플라스미드의 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항의 백신제제와, 전체 생백신, 불활성화된 전체 백신, 서브유니트 백신 및 재조합 백신으로 구성된 군에서 선택된 고양이과 동물용 백신을 함께 모은 고양이과 동물용 백신접종 키트로, 여기서 전자의 백신은, 1차 백신접종에서 후자의 투여용으로 또한 상기 백신제제를 사용하는 부스터로서, 상기 폴리뉴클레오티드 백신에 의해 코딩된 항원 또는 교차-방어를 제공하는 항원을 갖고 있는 백신접종 키트.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 폴리뉴클레오티드 백신에 의해 코딩된 항원 또는 교차-방어를 제공하는 항원을 갖고 있으며, 생 전체 백신, 불활성화된 전체 백신, 서브유니트 백신 및 재조합 백신으로 구성된 군으로부터 선택된 고양이과 동물용 1차 백신용 부스터로서 사용될 수 있다는 것을 나타내는 인쇄물이 첨부된 백신 제제.
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