KR20000062242A - 방사선 불투과성 중합체 피복 - Google Patents

Abstract

본 발명은 카테터 및 스텐트와 같은 방사선 불투과성 의료 삽입관(implant) 또는 또 다른 삽입관을 제조하기 위한 기구 및 방법에 관한 것이다. 방사선 불투과성 브롬화된 폴리우레탄 피복물 및 폴리우레탄 도관 코어의 조성물을 형성한다. 한 양태에서, 폴리우레탄 피복물은 디이소시아네이트 및 30% 이상의 브롬 농도를 갖는 브롬화된 디올을 포함한다. 피복물은 탄성 폴리우레탄 도관 코어 표면에 적용된다. 의료 삽입관은 목적하는 특성이 손상되지 않으면서 인장특성(예: 유연성 및 비틀림 내성)을 갖는 브롬화된 방사선 불투과성 폴리우레탄을 유리하게 사용할 수 있게 된다.

Description

방사선 불투과성 중합체 피복{Radiopaque polymer coating}

본 발명은 일반적으로 의료 삽입관 및 보다 특히 수술용 도관 또는 캐뉼라를 포함하여 카테터, 스텐트 및 또 다른 기구에 대한 의료 삽입관에 관한 것이다.

특정 의료 과정에서, 의료 삽입관은 체내에 위치한다. 이들 삽입관은 체액을 통과시키거나 체액을 유출시키고 조사하기 위해 체강, 혈관 또는 강으로 삽입되는 카테터를 포함한다. 스텐트는 피부이식동안 체강 입구 또는 체강을 유지하는데 사용되는 제2 유형의 의료 삽입관으로서 예를 들어 문합술 동안에 또는 이후에 도관 구조를 지탱한다.

일반적으로 카테터 및 스텐트와 같은 의료 삽입관은 숙주 체내에 이들의 정확한 위치가 X-선 조사에 의해 탐지될 수 있도록 방사선 불투과성인 것이 바람직하다. 추가로 상기 의료 삽입관은 통과하는 유체의 흐름이 관찰될 수 있도록 광학적으로 투명한 것이 유리하다.

카테터 및 스텐트와 같은 많은 도관형 의료 삽입관은 중합체 기재로 구성된다. 중합체는 특히 카테터의 경우에 체내의 특정 위치까지 송달되거나 굽이쳐 들어갈 수 있기에 충분히 유연한 도관 형태로 형성될 수 있도록 선택된다. 말초 삽입 중추 카테터(PICC)의 경우에, 카테터의 도관은 예를 들어, 환자의 팔 또는 목의 정맥을 통하여 환자 심장의 상부 대정맥으로 송달되거나 굽이쳐 삽입된다. 도관은 환자에게 외상을 입히지 않으면서 상기 방식으로 송달될 수 있을만큼 충분히 유연해야만한다. 의료 삽입관으로서 선택된 중합체는 또한 도관으로 형성되는 경우 루멘이 통로 또는 오리피스에서 붕괴하지 않도록 충분한 강도를 가져야만 한다. 더욱이 도관은 또한 통로가 보장되도록 권축 또는 비틀림에 내성이어야 한다. 열가소성 폴리우레탄계 중합체는 의료 삽입관 중합체로서 통상적으로 선택된다.

일반적으로, 폴리우레탄은 디이소시아네이트(2개의 작용기를 갖는 이소시아네이트 화합물) 및 연질-블록 폴리올간의 반응의 축합 산물이다. 전형적으로, 폴리우레탄은 쇄 연장제로서 저분자량의 지방족 또는 방향족 디올 또는 디아민과 배합되어 유연성, 강도 및 비틀림 내성과 같은 유용한 탄성 특성이 부여된다. 저분자량의 디올은 부탄 디올, 펜탄 디올, 헥산 디올, 헵탄 디올, 벤젠 디메탄올, 하이드라퀴논 디에탄올 및 에틸렌 글리콜을 포함한다. 디아민은 에틸렌 디아민, 부탄 디아민, 프로판 디아민 및 펜탄 디아민을 포함한다. 일반적으로 디아민계 화합물은 소위 폴리우레탄우레아라고 하는 한 부류의 폴리우레탄을 구성한다. 디올 또는 디아민 쇄 연장제로 제조된 이들 폴리우레탄의 부가된 특징은 이들 물질로부터 형성되는 카테터, 스텐트 또는 혈관 이식편은 전형적으로 광학적으로 투명하여, 이들 중합체 매트릭스가 의료 삽입관용으로 우수한 화합물이 된다는 점이다. 그러나 불행하게도 이들 폴리우레탄은 일반적으로 방사선 투과성이다.

방사선 불투과성 폴리우레탄을 포함한, 카테터와 같은 방사선 불투과성 의료 삽입관이 개발되었다. 이들 방사선 불투과성 중합체 구조는 일반적으로 2가지 형태로 되어 있다. 방사선 불투과성 중합체의 첫번째 형태는 방사선 불투과성 충전제 또는 색소가 혼입된다. 전형적인 충전 물질은 황산바륨(BaSO₄), 비스무쓰 서브카보네이트, 또는 텅스텐(W)과 같은 특정 금속을 포함한다. 또 다른 방사선 불투과성 충전제는 비스무쓰 옥시클로라이드 및 또 다른 비스무쓰 염(예: 비스무쓰 서브니트레이트 및 비스무쓰옥사이드)을 포함하여 중합체 도관으로 혼입되는 색소이다[참조문헌: 미국 특허 제3,618,614호]. 충전제가 혼입된 중합체의 결점은 이러한 중합체가 방사선 불투과성이라 할지라도 충전제는 중합체를 불투명하게 하는 경향이 있다는 것이다.

의료 삽입관에 유용한 방사선 불투과성 중합체의 두번째 형태는 할로겐화된 쇄 연장제가 중합체 매트릭스에 혼입된 것이다. 이들 유형의 중합체의 예는 문헌[참조: 미국 특허 제4,722,344호; 제5,177,170호 및 제5,346,981호]에 기술되어 있다. 이들 특허 문헌에서 바람직한 할로겐은 브롬(Br)이다. 브롬화된 쇄 연장제가 중합체 매트릭스에 혼입된 중합체는 일반적으로 방사선 불투과성이고 광학적으로 투명한 도관을 형성한다.

유용한 방사선 불투과 특성을 부여하기 위해 브롬-쇄 연장된 중합체와 같은 할로겐화된 쇄 연장된 중합체는 중합체에 방사선 불투과성을 부여하기 위한 최소량의 할로겐(예: 브롬)을 가져야만 한다. 실험 연구는 예를 들어, 카테터로서 유용한 폴리우레탄계 중합체내 최소량의 브롬은 대략 15%인 것을 보여준다. 이보다 적은 양은 도관을 X-선으로 탐지하기가 힘들게 하는 경향이 있다.

할로겐화된 쇄 연장된 중합체의 2번째 문제는 중합체로 혼입될 수 있는 할로겐의 최대량이 제한된다는 것이다. 실험 연구는 예를 들어 30%이상의 브롬 농도를 갖는 중합체는 카테터 도관과 같은 의료 삽입관으로 사용하기에 너무 경질이라는 것이다. 따라서, 도관의 방사선 불투과성은 상기 중합체로 구성되는 도관의 특성을 손상시키지 않으면서 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있는 브롬의 양에 의해 제한된다.

상기 주지한 바와 같이, 특정 할로겐화된 쇄 연장된 중합체는 방사선 불투과성 및 광학적 투명성 모두를 제공한다. 그러나, 비-할로겐화 쇄 연장제를 사용하는 통상적인 열가소성 폴리우레탄에 의해 입증된 우수한 탄성 특성을 보유하기 위해서는 할로겐의 양이 엄격히 제한되어야만 한다. 특정의 경우에 있어, 중합체 매트릭스로 혼입되는 브롬의 양에 의해 제한되지 않는, 방사선 불투과성을 갖는 할로겐화된-쇄 연장된 중합체가 요망되었다. 의료 삽입관의 물리적 특성에 역효과를 내는 농도 이상으로 중합체의 할로겐 농도를 증가시키지 않으면서 삽입관의 방사선 불투과성을 최대화 할 수 있는 배합이 필요하다.

도 1 내지 3은 본 발명의 3가지 대안적 양태의 횡단면도로서,

도 1은 중합체 피복물(10)을 도관 코어(20)의 외부 표면에 적용시킨 것을 보여주는 도관의 단면(참조번호(30)은 도관 루멘을 나타낸다)이다.

도 2는 중합체 피복물을 도관 코어(20)의 내부 표면(10)에 적용시켜 루멘(30)을 둘러싸는 벽을 형성하는 것을 보여주는 도관의 단면이다.

도 3은 내부 표면 및 외부 표면 모두가 중합체 피복물(10)으로 피복된 도관 코어(20)의 단면을 보여준다.

본 발명은 광학적 투명성을 보유하면서 방사선 불투과성을 개선시키는 방법 및 기구에 관한 것이다. 한 양태에서, 도관은 제1 폴리우레탄 층 및 제1층과 연결된 제2 브롬화된 폴리우레탄 층을 갖는다.

의료 삽입관을 제조하는데 있어서, 브롬화에 의해 방사선 불투과성이 부여된 중합체 물질의 방사선 불투과성은 중합체의 성질을 변화시키지 않고 함유될 수 있는 브롬의 양에 의해 제한된다. 브롬 농도를 증가시키면서도 중합체의 유연성 및 통합성을 유지할 수 있고 이를 사용할 수 있는 기구 또는 방법은 상당히 유용하다.

본 발명은 방사선 불투과성 기구 및 이러한 기구를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태에서, 카테터 또는 스텐트의 도관과 같은 의료 삽입관은 중합체 기본 도관 코어 및 중합체 피복물로부터 제조된다. 중합체 코어는 디이소시아네이트, 폴리올 및 쇄 연장제를 함유하고, 또 다른 양태에서는 어떠한 브롬도 사용되지 않는다 할지라도, 10% 이하 농도의 브롬을 임의로 함유할 수 있다. 한 양태에서, 중합체 피복물은 30중량% 초과 농도의 브롬을 갖는다. 한 양태에서, 중합체 피복물은 디이소시아네이트 및 브롬화된 공단량체를 함유한다. 또 다른 양태에서 중합체 피복물은 화학적으로 유의적이지 않은 양의 폴리올을 함유할 수 있다.

한 양태에서, 중합체 코어는 중합체 피복물을 적용시킴으로써 피복된 카테터 도관의 형태이다. 중합체 코어의 피복 방식은 양태에 따라 다양하다. 한 양태에서, 중합체 피복물을 별도로 형성시켜, 이를 용매에 용해한 후 중합체 코어에 적용시킨다. 당해 분야에 널리 공지된 중합체를 용해시키기 위한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸 케톤 및 사이클로헥사논을 포함한다. 적용시, 한 양태에서, 용매는 증발에 의해 제거되어 도관 코어에 중합체 피복물이 부착되도록 한다. 한 양태에서, 용매는 도관 코어의 표면상에 약하게 작용하여 도관 코어 및 피복 중합체간의 결합이 적당할 수 있도록 선택될 수 있다.

한 양태에서, 도관 코어는 이의 물리적 및 화학적 특성을 기준으로 선택된 중합체이다. 도관 코어가 폴리우레탄인 경우에, 코어는 디이소시아네이트, 폴리올 및 쇄 연장제를 함유할 수 있다. 상기 폴리우레탄을 중합화하고 제조하는 방법 및 과정은 미국 특허 제4,722,344호; 제5,177,170호 및 제5,346,981호에 기술되어 있다. 상기 기술은 당해 기술분야에서 일반적으로 이해되고 있다. 쇄 연장제는 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 하이드로퀴논 비스-하이드록시에틸에테르, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산디올, 헵탄디올 및 벤젠 디메탄올 및 이의 이성체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 저분자량의 디올이다. 쇄 연장제는 또한 에틸렌 디아민. 1,3-프로판디아민, 1,4-부탄 디아민, 1,5-펜탄 디아민, 1,6-헥산디아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 디아민일 수 있다. 폴리우레탄의 폴리올 화합물은 예를 들어, 폴리테트라하이드로푸란, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜-b-프로필렌글리콜-b-에틸렌글리콜, 폴리에스테르디올 및 폴리에스테르카보네이트 디올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

상기 기술된 바와 같은 폴리우레탄은 일반적으로 광학적으로 투명하다. 그러나 폴리우레탄은 유연성 및 비틀림 내성을 포함하는 우수한 물리적 특성을 가지고 있어 카테터의 도관과 같은 의료 삽입관으로서 인기있는 물질이다. 한 양태에서, 상기 기술된 폴리우레탄과 같은 도관 코어는 또한 소량의 할로겐화된 쇄 연장제, 특히 브롬화된 쇄 연장제를 포함한다. 한 양태에서, 도관 코어는 10중량% 미만의 양으로 브롬 쇄 연장제를 포함하는 폴리우레탄이다.

도관 코어에 브롬화된 쇄 연장제의 양을 제한하는 이유는 코어의 바람직한 물리적 특성, 특히 코어의 유연성 및 탄성을 유지하기 위한 것이다. 상당한 양의 브롬화된 쇄 연장제는 폴리우레탄 중합체를 덜 유연하게 하고 따라서 예를 들면 카테터 도관으로서 사용하기에 덜 바람직하게하는 경향이 있다.

한 양태에서, 중합체 피복물은 디이소시아네이트 및 약 30중량% 초과의 브롬 농도를 갖는 브롬화된 공단량체를 포함하는 폴리우레탄이다. 선행 기술의 조성물에서, 중합체내의 브롬 농도는 중합체의 약 30중량% 미만이었는데 이것은 상기 농도의 브롬이 중합체의 성질에 잠재적인 효과를 갖게되어 과량의 브롬이 중합체에 부착되는것을 화학양론적으로 제한해야 하기 때문이다. 그러나, 본 발명의 중합체 피복물은, 중합체 도관 표면에 적용되는 경우 중합체 피복물의 약 30중량% 초과의 브롬 농도를 갖는 공단량체를 사용한다.

중합체 피복물 중량을 기준으로 30중량% 초과의 브롬 농도를 유지하기 위해, 공단량체와 중합화될 수 있는 폴리우레탄계 중합체 피복물에 적합한 디이소시아네이트는 1,3-디이소시아네이토프로판, 1,4-디이소시아네이토부탄, 1,6-디이소시아네이토헥산, 사이클로헥산디이소시아네이트, 1,4-페닐렌디이소시아네이트, 톨릴렌디이소시아네이트, 이소포론디이소시아네이트, 트리메틸 1,6-디이소시아네이토헥산, 1,3-비스(이소시아네이토메틸)벤젠, 1,3-비스(이소시아네이토메틸)사이클로헥산, 메틸렌-비스-디페닐디이소시아네이트 및 메틸렌-비스-디사이클로헥산디이소시아네이트를 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 브롬 공단량체는 브롬화된 비스페놀 A-디에탄올, 브롬화된 하이드로퀴논 디에탄올, 브롬화된 벤젠 디메탄올 및 브롬화된 비페닐옥시디에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 중합체 피복물은 기구(코어 및 피복물)의 약 10 내지 50중량%의 양으로 코어에 적용된다. 폴리우레탄계 코어 및 폴리우레탄계 피복물의 양태에서, 중합체 피복물내 및 도관 코어의 표면상에 놓인 증가된 농도의 브롬은 도관 코어에 부착하여 기구의 방사선 불투과성을 증진시킨다. 표면 피복물의 브롬 함량은 단지 전체 기구(코어 및 피복물)의 10 내지 15중량%를 차지하는 반면에 피복물내에서 30%이상의 이의 농도는 선행 기술분야에 기술된 바와 같은 방사선 불투과성을 위해 사용되는 중합체내의 브롬 농도 보다 상당히 높다. 상기 %는 더욱이 중합체 도관의 탄성 및 유연성을 상당히 감소시키지 않음으로써 성취되어, 조성물중에 할로겐 쇄 연장제를 공급할 필요가 없다.

한 양태에서, 도관 기구는 일반적으로 당해 기술분야에 공지된 열 압출 방법에 의해 제공된다. 코어는 예를 들어 도관 코어로 중합화되고 압출된다. 중합체 피복물은 공지된 기술에 따라, 중합화된 폴리우레탄 단독 중합체 조성물을 적합한 용매에 용해시키거나 용매중의 폴리우레탄 성분들(예: 브롬화된 공단량체 및 디이소시아네이트)을 각각 도입하고 중합화를 개시함으로써 제조된다. 중합체 피복물은 이어서 도관 코어에 적용된다.

피복 조성물 또는 용액 중의 특정량의 중합체 피복물의 한 양태의 제조예는 테트라브로모-비스-페놀-A-디에탄올 63.2g(0.1몰)을 대략 동일한 양의 아세톤 및 메틸에틸케톤의 분자체-건조 혼합물 453ml에 첨가하는 것이다. 상기 혼합물에 주석 옥토에이트 0.02g을 첨가한다. 상기 혼합물을 교반시키면서 50℃로 가열한다. 디올이 용해되었을때 1,6-헥산디이소시아네이트 16.8g(0.1몰)을 혼합물에 적가하고 온도를 50 내지 55℃에서 유지한다. 디이소시아네이트를 첨가한후에 혼합물을 8시간동안 환류시키면 반응이 완결된다. 상기 특정 제제는 피복 조성물 또는 용액중에 폴리우레탄 단독 중합체 약 15중량%를 포함한다. 단독 중합체 조성물 또는 용액은 약 6중량%의 브롬 농도를 갖는다.

하기의 표는 본 발명에 유용한 다양한 기타 단독 중합체 및 각각 테트라브로모벤젠-1,4-디메탄올 및 테트라브로모비스페놀-A-에탄디올을 사용한 이에 상응하는 브롬 농도를 나타낸다.

디이소시아네이트	테트라브로모벤젠-1,4-메탄올브롬 중량%	테트라브로모비스페놀-A-에탄디올브롬 중량%
1,3-디이소시아네이토프로판	55.14	41.69
1,4-디이소시아네이토부탄	53.84	40.93
1,6-디이소시아네이토헥산	51.42	39.50
사이클로헥산디이소시아네이트	51.58	39.90
1,4-페닐렌디이소시아네이트	52.08	39.90
톨릴렌디이소시아네이트	50.92	39.20
이소포론디이소시아네이트	47.29	36.99
트리메틸-1,6-디이소시아네이토헥산	48.19	37.96
1,3-비스(이소시아네이토메틸)벤젠	49.81	38.98
1,3-비스(이소시아네이토메틸)사이클로헥산	49.50	38.79
메틸렌-비스-디페닐디이소시아네이트	45.42	35.83
메틸렌-비스-디사이클로헥산디이소시아네이트	44.66	35.34

소량의 폴리올 연질 부분을 상기 제형에 첨가해서도 35%이상의 브롬 농도를 갖는 공중합체를 여전히 생산할 수 있다. 적합한 폴리올은 폴리 THF, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜-b-프로필렌글리콜-b-에틸렌글리콜, 폴리에스테르디올 및 폴리에스테르카보네이트 디올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

피복물의 도관 코어로의 적용은 또 다른 양태에서 도관의 내부 또는 외부 표면을 중합체 용액에 노출시킴으로써 성취될 수 있다. 다양한 양태에서, 피복물은 당해 기술 분야에 널리 공지된 폴리우레탄 피복물의 적용과 동일한 방식으로 적용될 수 있다. 추가의 양태에서, 예를 들어, 도관 코어의 내부 피복은 단지 내부 표면만이 접촉될 수 있도록 중합체 피복물 용액을 도관 루멘으로 흘려보냄으로써 성취될 수 있다. 또한 도관 코어의 외부는 중합체 피복물 용액으로 분무시킬 수 있다. 또한 도관 코어는 중합체 피복물 용액의 욕조로 침지시켜 도관의 내부 및 외부 표면 모두를 피복할 수 있다. 추가의 양태에서, 도관 코어의 외부 표면은 중합체 피복물의 욕조를 통해 순환되는 도관 코어의 연속적인 스풀된 루핑에 의해 피복될 수 있다. 피복물 용액이 적용되면 도관 기구의 건조는 통기 건조 또는 베이킹에 의해 성취될 수 있다.

상기 기술된 예에서, 피복물은 단독 중합체 조성물 또는 용액(15% 단독 중합체)중에 약 6중량%의 브롬을 포함한다. 따라서 피복물의 중량을 기준으로 30% 초과의 브롬 농도의 피복물을 갖는 기구를 제조하기 위해, 다양한 피복 조성물(5개 이상)이 연속적인 방식(예를 들어, 피복, 건조, 피복등)으로 적용된다. 12% 이상의 브롬 농도를 가질 수 있는 25중량% 이상의 중합체의 피복 용액을 제조할 수 있다. 점도가 높다 하더라도 피복하는데 분무를 사용할 수 있다.

상기의 상세한 기술에서, 본 발명은 이의 특정 양태를 참조로 기술된다. 그러나 다양한 변형 및 변화가 청구항에 제공된 본 발명의 광범위한 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것은 명백하다. 따라서 명세서 및 도면은 제한한다기 보다는 설명하기 위한 것으로 간주되야만 한다.

본 발명에 따라, 선행기술분야에서 보다 높은 30% 초과의 브롬 농도를 함유하면서 이의 유연성 및 비틀림 내성이 손상되지 않고 광학적 투명성을 보유하며 방사선 불투과성이 증진된 의료 삽입관이 제공된다.

Claims (11)

1. 폴리우레탄 도관 코어; 및 도관 코어에 결합된 방사선 불투과성 브롬화된 폴리우레탄 피복물을 포함하는 기구.
2. 제1항에 있어서, 폴리우레탄 도관 코어가 중합체 쇄 연장제, 디이소시아네이트 및 폴리올 화합물의 반응 산물을 포함하는 기구.
3. 제1항에 있어서, 방사선 불투과성 폴리우레탄 피복물이 디이소시아네이트 및 브롬화된 공단량체의 반응 산물을 포함하는 기구.
4. 제1항에 있어서, 브롬화된 폴리우레탄 피복물의 브롬함량이 약 30중량% 이상인 기구.
5. 제1항에 있어서, 브롬화된 폴리우레탄 피복물의 브롬 함량이 도관의 피복된 부분을 기준으로 약 10 내지 15중량%인 기구.
6. 폴리우레탄 도관 코어를 제공하는 단계 및 도관 코어를 방사선 불투과성 중합체로 피복시키는 단계를 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 방사선 불투과성 중합체가 브롬화된 폴리우레탄인 방법.
8. 제6항에 있어서, 피복 단계가, 브롬화된 폴리우레탄의 욕조에 도관 코어를 침지시키는 단계 및 용매를 제거하여 도관 코어상에 브롬화된 폴리우레탄의 층을 침착시키는 단계를 포함하는 방법.
9. 제6항에 있어서, 피복 단계가, 브롬화된 폴리우레탄의 욕조내에서 도관 코어를 연속적으로 순환시켜 도관의 외부 표면을 접촉시키는 단계 및 용매를 제거하여 도관 코어의 외부 표면상에 브롬화된 폴리우레탄층을 침착시키는 단계를 포함하는 방법.
10. 제6항에 있어서, 피복 단계가 도관 코어를 방사선 불투과성 폴리우레탄으로 분무시키는 단계를 포함하는 방법.
11. 제6항에 있어서, 용매내에서 디이소시아네이트 화합물 및 약 30중량% 이상의 브롬 함량을 갖는 이소시아네이트 반응성 브롬화된 공단량체 화합물을 함유하는 브롬화된 폴리우레탄을 배합시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.