KR102604172B1 - 펩타이드 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 또는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents
펩타이드 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 또는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 펩타이드 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 및 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 P1 내지 P5 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 자가면역반응으로 유발된 베체트병 마우스 동물모델에 복강주사하거나 피부외용제로 도포한 결과, 베체트병 마우스 모델의 피부 궤양과 피부 염증이 개선된 것이 확인되었으며, 류마티스 관절염 동물모델의 관절염 호전 효과가 확인됨에 따라, 상기 P1 내지 P5 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 베체트병 및 류마티스 관절염 치료제로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 펩타이드 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 조성물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
인간의 면역계는 인체에 침입한 외부 항원으로부터 신체를 보호하는 역할을 하나, 자기 관용성이 있어서 자기 조직을 공격하지 않는다. 그러나 면역계의 자기 관용성이 파괴되어 자신의 유전자에 의해 정상적으로 발현되는 단백질을 면역세포가 공격대상으로 인식하여 항체를 만들거나 T세포 반응을 일으켜서 정상조직을 파괴하는 경우를 자가면역이라 부르며 구체적인 증상이 나타나면 자가면역질환이라고 한다.
류마티스 관절염은 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 생겨 주위의 연골과 뼈에 염증이 퍼져 관절이 파괴되고 장애를 일으키는 만성적 질환으로서, 관절 내에 있는 활막에 염증이 생기고 혈액내의 면역세포들이 모이게 되어, 관절액이 증가하게 되어 관절이 부으면서 통증이 수반되게 된다. 이러한 류마티스 관절염은 주로 자가면역 이상반응에 의한 질환으로, 비정상적으로 작동하는 면역기능이 염증을 일으키는 것으로, 관절 내의 염증 반응은 주로 T세포와 B세포 및 대식세포 등이 주로 관여하며 이들에서 분비되는 TNF-α와 IL-1β를 분비하는 M1 대식세포와 IL-17을 분비하는 Th17 세포가 류마티스 관절염 질환을 더 악화시키는 것으로 알려져 있다.
현재, 류마티스 관절염을 비롯한 자가면역질환 치료는 TNF 억제제(Infliximab, Etanercept 등), IL-1 억제제 (Anakinra, Canakinumab), 스테로이드나, 비스테로이드성 염증억제제 (NSAID), 사이토카인 억제제 (Actemra), 신호전달 억제제 (JAK3 inhibitor), 혹은 TNF-α 관련 항체 치료제가 주로 사용되었으나, 이러한 치료제는 가려움, 호흡기 감염 등의 부작용이 따르고, 염증 억제를 통한 통증감소에 초점이 맞춰있기 때문에 근본적인 치료법은 되지 못하고 있는 실정이다.
한편, 베체트병(Behcet's disease)은 희귀난치성 염증성 질환으로 구강 및 생식기의 반복적인 아프타성 궤양, 포도막염, 피부염증 및 궤양 증상을 나타내는 질환으로, 임상증상은 피부궤양뿐만 아니라 관절, 중추신경계(central nervous system), 위장, 신장, 비뇨생식기, 폐, 심혈관, 장출혈, 장천공 등의 소화기계 관련, 상하대 정맥증후군, 대동맥 역류 등의 증상이 동반된 심각한 만성적 염증이 다면적으로 나타난다. 이러한 증상은 전신성의 혈관염과 관련된 것으로, 베체트병의 중심적인 병리 생리학적 특징이다.
이러한 베체트병의 정확한 발병은 불명확하나, 자가면역(autoimmune)과 자가염증성(autoinflammatory) 반응이 중요한 원인이 되며, 연구보고에 따르면 베체트병 환자 혈장에서 싸이토카인 인터루킨-17이 높게 발현되어 염증 증상을 일으키는데 관여하고 있는 것으로 보고되어 있다. 현재 베체트병 치료제로 TNF-α 항체 등의 바이오신약을 사용하고 있으나, 비용이 매우 비싸고, 결핵균 감염 등의 부작용이 보고되고 있으며, 반복 사용할 경우 내성으로 치료 효과가 감소되는 문제점이 발생되고 있다.
펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 자가면역반응에 의해 유도되는 베체트병 또는 류마티스 관절염 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물로 제공하고자 한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따르면, 서열번호 1 내지 5의 펩타이드, 또는 이들의 혼합물을 자가면역반응으로 유발된 베체트병 마우스 동물모델에 복강주사하거나 피부외용제로 도포한 결과, 베체트병 마우스 모델의 피부 궤양과 피부 염증이 개선된 것이 확인되었으며, 류마티스 관절염 동물모델의 관절염 치료 효과가 확인됨에 따라, 상기 서열번호 1 내지 5의 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 베체트병 또는 류마티스 관절염 치료제로 제공될 수 있다.
도 1은 베체트병 마우스 동물모델에 각 펩타이드 또는 혼합물을 피부외용제(SKIN)로 1일 1회, 10일간 연속 투여하거나 복강투여(IP) 1일 1회, 10일간 연속 투여 후 피부궤양과 피부염증에 미치는 영향을 확인한 결과로, (A) P1, P2, P3, P4 (P1234) 혼합물을 최초 투여 후 5 및 10일 후 관찰, (B) P1, P2, P4 (P124)를 혼합물 투여 후 2 및 4주 후 관찰, (C) P5를 투여 후 5, 10일 후 관찰한 결과이다.
도 2는 베페트병 마우스 동물 모델의 비장에서 분리된 세포에 펩타이드 혼합물(P124)을 처리한 후 CD4+IL-17+ 세포 빈도를 확인한 FACS 분석 결과이다.
도 3은 베페트병 마우스 동물 모델의 비장에서 분리된 세포에 펩타이드 혼합물(P124)을 처리한 후 IL-17과 ROR gammaT mRNA 수준을 확인한 실시간 PCR 분석 결과이다.
도 4는 콜라겐으로 유도한 관절염 마우스모델에서 관절염 중증도 변화를 확인한 결과로, PBS 대조군, 관절염 치료제인 MTX (Methotrexate, 1 μg/mouse) 및 대조군 펩타이드 및 펩타이드 혼합물(P124, 3 μg/mouse)을 10 일간 피부외용제로 처리한 후 10주간 관절염 중증도 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 콜라겐으로 유도한 관절염 마우스모델에서 펩타이드 혼합물을 피부외용제로 처리한 후 중증도 변화를 확인한 결과로, 펩타이드 (P124, 3 μg/mouse)를 피부외용제로 1일 1회, 10일간 연속 처치하고 1주 및 5주 후에 변화를 확인한 결과이다.
도 6은 콜라겐으로 유도한 관절염 마우스모델에서 대조군 펩타이드 (3 μg/mouse), MTX (1 μg/mouse) 및 펩타이드 혼합물(P124, 3 μg/mouse)을 각각 처리한 후 CD4+CD25+ 세포, CD4+CD25+FoxP3+ 세포 및 IL-17+ 세포 빈도를 확인한 결과이다.
도 7은 대조군 펩타이드, MTX (1 μg/mouse) 및 펩타이드 혼합물(P124, 3 μg/mouse)을 처리한 관절염 마우스모델의 림프절 세포(Lymph nodes)와 골수 (Bone marrow)에서 IL-17 mRNA 수준을 확인한 실시간 PCR 분석 결과이다.
도 8은 정상 마우스에서 분리한 비장세포를 anti-CD3 항체와 anti-CD28 항체를 처리한 그룹 (CD), CD에 Th17 세포 증폭을 자극하는 싸이토카인 IL-23, IL-6, TGFb를 함께 처리한 그룹 (CD-Th) 및 CD-Th 및 펩타이드 혼합물 (P124 0.9 μg, P124 0.1 μg 및 P124 0.01 μg)을 함께 처리한 그룹으로 분리하여 각 실험그룹에서 ROR gammaT 및 IL-17 mRNA 수준을 확인한 실시간 PCR 분석 결과이다.
도 9는 펩타이드의 생체 내 유지시간을 확인한 결과이다.
도 10은 펩타이드의 생체 안정성을 확인한 결과이다.
도 2는 베페트병 마우스 동물 모델의 비장에서 분리된 세포에 펩타이드 혼합물(P124)을 처리한 후 CD4+IL-17+ 세포 빈도를 확인한 FACS 분석 결과이다.
도 3은 베페트병 마우스 동물 모델의 비장에서 분리된 세포에 펩타이드 혼합물(P124)을 처리한 후 IL-17과 ROR gammaT mRNA 수준을 확인한 실시간 PCR 분석 결과이다.
도 4는 콜라겐으로 유도한 관절염 마우스모델에서 관절염 중증도 변화를 확인한 결과로, PBS 대조군, 관절염 치료제인 MTX (Methotrexate, 1 μg/mouse) 및 대조군 펩타이드 및 펩타이드 혼합물(P124, 3 μg/mouse)을 10 일간 피부외용제로 처리한 후 10주간 관절염 중증도 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 콜라겐으로 유도한 관절염 마우스모델에서 펩타이드 혼합물을 피부외용제로 처리한 후 중증도 변화를 확인한 결과로, 펩타이드 (P124, 3 μg/mouse)를 피부외용제로 1일 1회, 10일간 연속 처치하고 1주 및 5주 후에 변화를 확인한 결과이다.
도 6은 콜라겐으로 유도한 관절염 마우스모델에서 대조군 펩타이드 (3 μg/mouse), MTX (1 μg/mouse) 및 펩타이드 혼합물(P124, 3 μg/mouse)을 각각 처리한 후 CD4+CD25+ 세포, CD4+CD25+FoxP3+ 세포 및 IL-17+ 세포 빈도를 확인한 결과이다.
도 7은 대조군 펩타이드, MTX (1 μg/mouse) 및 펩타이드 혼합물(P124, 3 μg/mouse)을 처리한 관절염 마우스모델의 림프절 세포(Lymph nodes)와 골수 (Bone marrow)에서 IL-17 mRNA 수준을 확인한 실시간 PCR 분석 결과이다.
도 8은 정상 마우스에서 분리한 비장세포를 anti-CD3 항체와 anti-CD28 항체를 처리한 그룹 (CD), CD에 Th17 세포 증폭을 자극하는 싸이토카인 IL-23, IL-6, TGFb를 함께 처리한 그룹 (CD-Th) 및 CD-Th 및 펩타이드 혼합물 (P124 0.9 μg, P124 0.1 μg 및 P124 0.01 μg)을 함께 처리한 그룹으로 분리하여 각 실험그룹에서 ROR gammaT 및 IL-17 mRNA 수준을 확인한 실시간 PCR 분석 결과이다.
도 9는 펩타이드의 생체 내 유지시간을 확인한 결과이다.
도 10은 펩타이드의 생체 안정성을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 약학조성물은 경구제, 외용제, 좌제 및 주사제로 이루어진 군에서 선택되는 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 베체트병 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스관절염 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 약학조성물은 경구제, 외용제, 좌제 및 주사제로 이루어진 군에서 선택되는 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드, 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 건강식품은 상기 펩타이드 또는 이들의 혼합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 실험 동물
수컷 ICR 생쥐 (4-5 주령)는 이전에 보고된 것 (S. Sohn et al., Eur J Dermatol, 8(1):21-23, 1998)과 같이 Vero 세포에서 성장한 HSV type 1 (1 × 106, 20 μL)으로 감염시켰다. 첫 번째 바이러스 접종 10일 후 다시 한 번 바이러스를 접종하여 마우스를 2번 감염시키고, 32주 동안 모니터링 하였다. 동물들은 아주대학교 의과 대학의 동물실험 관리위원회 (IACUC)가 제공하는 가이드라인에 따라 처리하였다. 연구 프로토콜은 IACUC의 승인을 받았다 (승인번호 : AMC-2016-0010).
2. 베체트병 (Behcet's disease, BD) 마우스 모델
HSV 감염 마우스 중 15%는 BD 유사 증상을 나타냈다. 증상으로는 피부 궤양, 피부 농포, 생식기 궤양, 홍반, 구강 궤양, 귀 염증, 관절염, 적목 (좌, 우), 시력 감소 (좌, 우), 체중 감소, 얼굴 붓기 등이 나타났다. 구강 궤양, 생식기 궤양, 피부 궤양 및 눈 증상이 주요 증상으로 분류되었으며, 나머지 증상은 경미하게 나타났다.
1개 이상의 주요 증상과 1개의 경미한 증상이 있는 마우스를 BD 마우스로 간주하였으며, 각 증상의 점수는 1로 계산하고 점수의 합은 BD의 중증도를 결정하는데 사용하였다. 증상의 소실 또는 병변 크기가 20% 이상 감소될 경우, 증상 개선으로 분류하였다. BD의 질병 중증도 점수는 BD 활동 양식 (www.behcet.ws/pdf/BehcetsDiseaseActivityForm.pdf)에 기재된 BD 활동 지수를 기반으로 계산하였다.
3. 유세포분석법
마우스의 말초혈액세포를 분리한 후 적혈구를 제거하고, 형광이 표지된 항-CCR1 항체를 세포와 반응시킨 후 유세포분석기로 분석하여 각 마우스에서 CCR1을 발현하는 세포의 빈도를 측정하였다. 마우스의 림프 노드에서 세포를 분리한 후 같은 방법으로 항체와 반응시킨 후 분석하였다.
<실시예 1> 펩타이드 준비
뱀의 독, 특히 단백질로 알려진 물질으로부터 베체트병 또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 저분자 물질을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과 약효를 가지는 펩타이드를 발견하기에 이르렀다. 하기의 11 내지 23개 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 준비하였다.
P1: LICPEKYCNKVHT (서열번호 1)
P2: YCNKVHTCRNG (서열번호 2)
P3: PREIVECCSTDKCNH (서열번호 3)
P4: HTCRNGENICF (서열번호 4)
P5: ENICFKRFYEGNLLGKRYPRGCA (서열번호 5)
<실시예 2> 펩타이드의 베체트병 질환 치료 효과 확인
앞서 준비된 베체트병 마우스 동물모델에 실시예 1에서 준비된 P1, P2, P3, P4, P5 펩타이드 또는 적절한 혼합물을 주사용 생리식염수에 섞어 염증 질환이 있는 생쥐 복강에 주사하거나 피부외용제로 처치한 후 처리 5일 후 및 10일 후 또는 2주 및 4주째에 증상의 호전상황을 육안으로 확인하여 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, P1, P2, P4 및 P5 펩타이드를 각각 투여한 베체트병 마우스 모델에서 피부 궤양과 피부 염증이 개선된 것을 확인하였고, 각각의 펩타이드 혼합물을 복강 주사한 베체트병 마우스 모델에서 피부 궤양과 피부 염증이 효과적으로 개선된 것을 확인하였다.
또한, 베체트병 마우스 비장에서 세포를 분리하여 배양하면서 P1, P2 및 P4 펩타이드 혼합물을 1㎍ 처리하고 유세포분석(FACS)을 수행하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 펩타이드 처리군에서 CD4+IL-17+ 세포 빈도가 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 동일한 방법으로 P1, P2 및 P4 펩타이드 혼합물을 처리하여 배양한 베체트병 마우스 비장 세포의 IL-17과 ROR gammaT mRNA 수준을 비교하기 위해 실시간 PCR을 수행하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타낸 바와 같이 펩타이드 처리군에서 IL-17과 ROR gammaT 발현이 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 3> 펩타이드의 류마티스 관절염 질환 치료 효과 확인
류마티스 관절염 마우스 모델을 제조하기 위해, 8주생 수컷 ICR 정상 마우스(평균 체중: 20g)군에 타입 II 콜라겐을 CFA(Complete Freud's adjuvant), paraffin oil과 동량으로 혼합하여 50 ug을 꼬리 피하에 주입(first immunization)하고, 이로부터 2주 후에 동일한 물질을 동일한 방법으로 꼬리 피하에 주입하여 류마티스 관절염 동물모델을 제작하였다.
실시예 2와 동일한 방법으로, 실시예 1에서 준비된 P1, P2 및 P4 펩타이드 (P124) 혼합물을 생쥐 피부에 외용제로 투여하였다. 또한, 대조군으로 PBS 및 MTX를 동일한 방법으로 투여하여, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이 PBS 대조군과 비교하여 본 발명의 펩타이드 혼합물 투여군은 중증도(severity score)가 감소하는 효과를 나타내고, 펩타이드 혼합물 투여군은 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 관절염 치료제인 MTX 투여군도 관절염 중증도가 감소하는 효과를 나타내었으나, 7주 이후부터는 효과가 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명의 펩타이드의 혼합물(P124)은 MTX와 비교하여 중증도 감소에 있어 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 펩타이드 혼합물(P124)을 피부외용제로 1일 1회, 10일간 연속 처리하고 5주 후에 관절염 치료 효과를 확인하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 펩타이드의 혼합물(P124) 처리군에서 우수한 관절염 치료 효과를 갖는 것을 확인하였다.
상기 본 발명의 펩타이드 혼합물(P124) 처리한 관절염 마우스모델에서 세포를 분리하여 유세포분석(FACS)을 수행하여 그 결과를 도 6 및 하기 표 1에 나타내었다.
도 6 및 표 1에 나타낸 바와 같이 대조군 또는 Methotrexate (MTX) 처리군과 비교하여, 펩타이드 혼합물(P124) 처리군에서 CD4+CD25+ 세포 및 CD4+CD25+FoxP3+ 세포 빈도가 증가하고, IL-17+ 세포의 빈도는 감소하는 것을 확인하였다.
| CD4+CD25+ | CD4+CD25+FoxP3+ | ROR-gammaT | IL-17 | |
| CIA Control | 3.1±0.98 | 2.5±2.5 | 15.2±10.04 | 20.9±10.88 |
| Methotrexate | 3.7±1.13 | 1.45±0.49 | 6.2±0.42 | 13.15±1.34 |
| P124 | 6.45±0.63 | 5.65±0.35 | 13.1±3.04 | 7.3±1.83 |
또한, 본 발명의 펩타이드 혼합물(P124)로 처리한 관절염 마우스모델의 Lymph nodes와 Bone marrow에서 실시간 PCR을 수행하여 IL-17 수준을 확인하여 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이 펩타이드 혼합물(P124) 처리군의 림프절 세포에서 IL-17 발현 수준이 대조군에 비교하여 감소한 것을 확인하였다.
한편, 정상 마우스에서 분리된 splenocytes에 anti-CD3 항체 및 anti-CD28 항체를 처리한 그룹 (CD), anti-CD3 항체 및 anti-CD28 항체와 Th17 세포 증폭을 자극하는 싸이토카인 IL-23, IL-6, TGFb를 추가한 그룹 (CD-Th) 및 CD-Th와 P1, P2 및 P4 펩타이드 혼합물 (0.9 μg, 0.1 μg 및 0.01 μg)을 처리한 그룹으로 분리하여 배양한 후 실시간 PCR을 수행하여 RORgt 및 IL-17 mRNA를 수준을 확인하여, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이 펩타이드 처리 그룹에서 ROR gammaT와 IL-17 발현이 감소하는 것을 확인하였다.
<실시예 4> 펩타이드 안정성 확인
형광을 붙인 펩타이드 P4를 마우스에 복강 주사 후 복강 내 대식세포를 분리하여 형광 표지된 대식세포의 빈도를 FACS로 분석하여 복강 내에서 펩타이드가 머무는 시간을 측정하여 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이 24 시간에 펩타이드를 포함하는 세포의 빈도가 가장 많았으며 72 시간까지 유지되는 것을 확인하였다.
또한, P1, P2 및 P4 펩타이드를 각각 다른 형광으로 표지한 후 3 종을 혼합하여 정상 마우스에 투여하고 48 시간 경과한 다음 복강 대식세포를 분리하여 FACS로 분석하여 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 48 시간 경과 한 후에 세 종류의 펩타이드가 모두 복강 내에 남아 있는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 P1, P2 및 P4 펩타이드는 생체 내에서 안정하게 유지되는 것이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> AJOU UNIVERSITY INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating Behcets
disease and rheumatoid arthritis comprising peptides of snake
venom or mixture thereof
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<223> 3-finger toxin
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20
Claims (6)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 및 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 펩타이드; 또는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 베체트병 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학조성물은 경구제, 외용제, 좌제 및 주사제로 이루어진 군에서 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 베체트병 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 및 서열번호 5로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 펩타이드; 또는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 3으로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 베체트병 예방 또는 개선용 건강식품.
- ◈청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 포함하는 혼합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스관절염 예방 또는 치료용 약학조성물.
- ◈청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈청구항 4에 있어서, 상기 약학조성물은 경구제, 외용제, 좌제 및 주사제로 이루어진 군에서 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 예방 또는 치료용 약학조성물.
- ◈청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 포함하는 혼합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스관절염 예방 또는 개선용 건강식품.
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