KR102299215B1 - 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부동화 반응물과 적어도 1종의 유체의 접촉을 가져오는 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 저장통으로, 적어도 하나의 승강체의 상측이 저장통의 내부로 돌출되는 바닥면을 가지며, 상기 적어도 하나의 승강체는 바람직하게 저장통의 바닥면에 수직으로 저장통의 바닥면부터 승강체의 상측까지 연장되어 승강체의 상측 상의 적어도 하나의 유출구 내에 이르는 채널을 갖고, 이 채널은 펌프 장치에 의해서 적어도 하나의 유체 저장기로부터 이송 부재를 통해서 적어도 하나의 유체 용기로부터 들어가는 저장통과; 적어도 1종의 유체를 수용하는 저장기; 적어도 하나의 물체 캐리어, 바람직하게 다수의 물체 캐리어를 착탈가능하게 유지하도록 설계되고, 저장통의 내부와 대향하도록 부동화 반응물에 대한 적어도 하나의 점착면을 가지며, 승강체의 상측 및 점착면은 유출구에 존재하는 유체가 부동화 반응물과 접촉하도록 서로에 대해 위치되는 고정 장치를 포함하고; 선택적으로 물체 캐리어는 고정 장치 내로 도입된다. 또 본 발명은 부동화 반응물과 적어도 1종의 유체의 접촉을 가져오는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따르는 장치의 고정 장치 내에 도입하기에 적합한 적어도 하나의 물체 캐리어의 점착면 상에서 반응물을 부동화시키는 단계와; (단, 이전 단계가 본 발명에 따르는 장치의 외부에서 수행된 경우) 물체 캐리어를 바람직하게 본 발명에 따르는 장치의 운반장치를 통해서 본 발명에 따르는 장치의 고정 장치 내로 도입하는 단계와; 적어도 1종의 유체가 부동화 반응물과 접촉할 때까지 유출구의 방향으로 이송 부재를 통해서 적어도 1종의 유체를 도입하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치 및 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 부동화 반응 파트너와 적어도 1종의 액체를 접촉시키는 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치 및 방법장치 및 방법에 관한 것이다.
화학, 생물학 및 의학 분야, 특히 의료 실험용 진단 분야에서의 많은 분석 방법은 복합 샘플 혼합물 내의 개별 반응물, 가령 자기항체가 반응 파트너, 가령 항원과의 그의 특정 상호작용을 통해서 검출되는 사실에 근거하고 있다. 상기 특정 상호작용은 반응물 및 그의 반응 파트너 이외의 물질이 매우 낮은 농도로 존재할 경우에 가장 효율적으로 검출될 수 있다. 이러한 이유로, 반응 파트너는 공유 또는 가역적 화학 결합을 통해서 종종 부동화되고, 상기 반응 파트너는 다음에 개별 반응물을 함유할 수 있는 샘플 혼합물로 배양되며, 검출될 반응물과 반응 파트너로 이루어진 복합체를 남기고서 반응물 감소 샘플 혼합물이 마지막으로 제거된다. 상기 복합체는 형광, 분광법 또는 색상 반응과 같은 통상적인 검출 방법을 이용하여 검출할 수 있다.
그러한 분석적인 검출방법의 예로는 항체, 가령 펩티드 또는 단백질에 의해서 인식되는 임의의 반응 파트너를 먼저 부동화시킴으로써 수행할 수 있는 고전적인 효소 결합 면역 흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)이 있다. 그 후, 검출될 항체를 함유할 수 있는 샘플 혼합물은 복합체의 형성에 도움이 되는 조건하에서 수용액 내의 부동화 반응 파트너와 접촉한다. 샘플 혼합물의 제거 후에, 부동화 항원과 항체 간의 복합체는 색상 반응을 촉진시킬 수 있는 이차 효소 표식 항체를 통해서 검출된다.
검출의 민감도와 특이도에 있어서 중요한 것으로는 부동화 반응 파트너와 반응물로 이루어진 복합체의 순도가 있다. 또한, 샘플 혼합물로부터의 오염 물질은 가령, 형광 측정에서 복합체의 범위와 유사한 범위의 파장을 방출함으로써 복합체의 물리적인 검출을 방해할 수 있다. 복합체의 화학적인 분해도 가능하다. 예를 들면, 인간 혈청은 복합체의 단백질 성분을 분해시킬 수 있는 프로테아제 같은 반응 성분을 함유한다. 그러므로, 복합체의 경우 세척 단계에 의해서 매우 효율적으로 오염 물질의 제거가 이루어져야 한다
가령 반응 파트너의 부동화 및 검출 시약과의 접촉 같은 그러한 분석 방법의 다른 단계를 현재는 고 처리량(high-throughput) 방법으로 자동화된 방식으로 수행할 수 있는 반면, 특히 부동화 반응 파트너로서 복합체 분자 또는 민감 조직의 경우에 세척 단계는 현재도 대부분 여전히 수동으로 수행한다. 이 때문에, 현미경 슬라이드는 대개 손으로 분석 기구에서 제거하며, 다른 현미경 슬라이드와 함께 병렬 뱃치(batch)로부터 세척 용액을 수용한 저장통 내에 놓인다.
그러나, 수동으로 수행하는 하나의 개별 단계는 고 처리량 분석 방법의 효율을 매우 크게 감소시키기에 충분하다. 숙련된 전문가의 존재를 요하므로, 따라서 작업흐름은 복잡한 계획수립을 필요로 한다. 예를 들면, 상기 방법을 하룻밤 무인 작동하는 것과 다음날 최종 결과를 언제든지 간단히 주목하는 것은 불가능하다.
세척 단계에 관한 통상의 수동 공정은 추가적인 단점을 갖는다. 다수의 현미경 슬라이드가 저장통 내에서 함께 세척되는 경우, 확산의 결과로 검출될 반응물이 어떤 반응물도 함유하고 있지 않은 샘플과 이미 접촉하고 있는 부동화 반응 파트너와도 접촉할 우려가 있다. 이것은 평가를 복잡하게 하고 최악의 경우에는 틀린 결과를 초래하는 높은 형광 백그라운드로 이어질 수 있다.
세척 용액의 부피는 전체 현미경 슬라이드를 덮도록 상기 용액에 비해 충분히 커야 하므로, 수동으로 수행하는 세척 단계의 경우에 상기 방법의 자원 소요량(resource requirements)을 증가시킨다.
개별 현미경 슬라이드는 다양한 검출 방법을 위해 추가로 건조시켜야 하며, 이는 다시 주로 수동으로 행해진다. 그로 인해, 수동 공정은 건조 단계가 열악한 재현가능한 방식 또는 불완전한 방식으로 너무 늦게 수행될 가능성을 초래한다. 결과적으로, 반응 파트너 또는 검출방법의 품질이 악화될 수 있으며, 가령 지연된 건조의 경우, 증발된 완충용액이 염 촉매를 형성하거나 미생물의 군체형성 및 오염으로 인해 수성 생체 샘플을 부패시킨다.
종래기술로 가령 US2006239858은 현미경 슬라이드가 거꾸로, 즉 조사할 샘플이 부동화되어 거꾸로 액체를 수용하고 있는 저장통 내로 함침되는 장치를 기술하고 있다. 그러한 장치는 개별 샘플의 개별 처리만 허용하는 반면, 다수의 샘플의 병렬 처리의 경우 효율의 증가는 가능하지 않다. 즉 완전히 덮이는 현미경 슬라이드의 적어도 일측에 대해 충분히 클 필요가 있는, 현미경 슬라이드가 함침되어야 하는 용액의 부피 문제는 미해결 상태로 있다.
이러한 배경하에, 본 발명의 목적은 실행되는 동안 개별 뱃치로부터의 시약 또는 액체가 혼합되지 않고, 다수의 개별 뱃치 내의 부동화 반응 파트너와 다양한 액체, 특히 각 경우에 연속으로 세척액과의 동시 접촉, 및 이어서 상기 부동화 반응 파트너의 건조를 가능케 하는 장치를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 공간 소요, 액체의 소모 및/또는 지속기간을 종래기술에서 설명한 방법에 비해 감소되는 한편, 재현성은 증가되는 분석 검출 방법을 수행하기 위한 장치를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 검출이 면역 형광검사에 의해서 수행되는 경우, 간섭, 가령 샘플에 존재하는 고체로 인한 또는 인공물로 인한 간섭에 대한 검출의 민감도가 감소되는 장치를 제공하는데 있다.
이들 목적 및 추가의 목적은 본 출원의 주제에 의해서, 특히 독립항에 의해 드러나는 주제와 함께 첨부한 종속항의 실시예들에 의해서도 달성된다.
제 1측면에 있어서, 본 발명의 기저를 이루는 목적은, 부동화 반응 파트너와 적어도 1종의 액체를 접촉시키는 장치에 의해서 달성되며, 이 장치는 베이스로부터 내부에 돌출 형성된 적어도 하나의 승강체를 가지는 저장통; 및 부동화 반응 파트너(immobilized reaction partner)를 포함하는 하나 이상의 점착면을 가지고 하나 이상의 현미경 슬라이드에 분리 가능하게 고정되어 상기 점착면이 저장통의 내부와 대면하게 형성되고, 상기 승강체의 상측과 점착면이 서로 대응되게 배치되어 유출구로부터 유출된 액체가 부동화 시약에 접촉하도록 하는 고정 장치(holding device);를 포함하고, 상기 하나 이상의 승강체는 저장통의 상기 베이스에서 상기 승강체의 상측으로 상기 저장통의 상기 베이스에 수직하게 연결되고, 상기 승강체의 상측의 적어도 하나의 유출구(escape opening)쪽으로 개방되는 채널을 가지며, 상기 채널은 적어도 하나의 액체를 포함하는 하나의 액체 저장조(liquid reservoir)로부터 펌핑 장치의 이송 부재(feed element)를 통해 공급되고, 적어도 하나의 현미경 슬라이드가 선택적으로 상기 고정 장치(holding device) 내부로 삽입되게 구성되는 것에 의해 달성된다.
제 1측면의 제 1실시예에 있어서, 상기 채널은 제 2액체가 수용된 추가 액체 저장 용기로부터 추가 공급되어지는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1실시예의 하나의 실시예도 나타내는 제 2실시예에 있어서, 상기 채널은 상기 승강체의 상측에 형성된 하나 이상의 유출구 쪽으로 개방되게 형성되는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 및 제 2실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 3실시예에 있어서, 상기 점착면은 중심점을 갖고, 상기 승강체의 상측은 중심점을 가지며, 상기 점착면의 중심점과 상기 승강체의 상측의 중심점이 서로 마주하게 배치되는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 3실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 4실시예에 있어서, 상기 저장통은 적어도 하나의 배수구를 갖는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 4실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 5실시예에 있어서, 상기 고정 장치는 상기 저장통의 상부 테두리에 적용된 바람직하게 적어도 하나의 홈 또는 레일에 걸쳐서, 바람직하게 상기 저장통의 종축(longitudinal axis)을 따라서, 상기 현미경 슬라이드의 이동을 허용하는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 5실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 6실시예에 있어서, 상기 저장통은 상기 점착면을 건조시키는 적어도 하나의 공기 노즐을 추가로 구비하고, 상기 적어도 하나의 공기 노즐로부터의 공기 흐름은 상기 저장통의 베이스에 의해서 정해진 평면에 대해, 90도 미만, 바람직하게 20 내지 70도의 각도(W)를 형성하는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 6실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 7실시예에 있어서, 상기 펌핑 장치는 상기 부동화 반응 파트너와 접촉하는 액체가 상기 유출구의 방향에서 흡입되도록 허용하는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 7실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 8실시예에 있어서, 상기 장치 내로 상기 현미경 슬라이드의 삽입을 허용하는 운반장치를 더 포함하는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 8실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 9실시예에 있어서, 상기 승강체의 상측 상의 상기 유출구, 상기 승강체의 상측 및 상기 점착면은 액체가 상기 장치 내로 도입될 때, 적어도 1종의 상기 액체가 상기 부동화 반응 파트너를 따라 접선방향으로 흐르도록 설계되는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 1측면의 제 1 내지 제 9실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 10실시예에 있어서, 상기 고정 장치는 적어도 하나의 현미경 슬라이드, 바람직하게 다수의 현미경 슬라이드를 수용하고 유지하도록 구비된 프레임을 포함하고, 수용 후에, 상기 점착면은 상기 프레임 상에 놓이는 상기 현미경 슬라이드의 그 측면 상에 위치되는, 장치에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 2측면에 있어서, 본 발명의 기저를 이루는 목적은, 적어도 하나의 현미경 슬라이드, 바람직하게 다수의 현미경 슬라이드를 수용하도록 구비된 프레임을 포함하는 고정 장치에 의해서 달성되며, 상기 현미경 슬라이드는 부동화 반응 파트너를 포함하는 적어도 하나의 점착면을 갖고, 수용 후에, 상기 현미경 슬라이드의 점착면은 상기 프레임 상에 놓이는 상기 현미경 슬라이드의 그 측면 상에 위치되며, 수용 후에, 상기 점착면은 유출구로부터 유출되는 액체와 접촉이 가능하도록 위치된다.
제 2측면의 제 1실시예에 있어서, 상기 고정 장치는 현미경 슬라이드를 포함한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 프레임은 바람직하게 손잡이를 구비하는 적어도 하나의 측벽을 갖고, 상기 프레임의 측벽은 보다 바람직하게 상기 고정 장치, 그러므로 상기 장치의 점착면을 위치시키기에 적합한 형상을 갖는다.
제 3측면에 있어서, 본 발명의 기저를 이루는 목적은, 부동화 반응 파트너와 적어도 1종의 액체를 접촉시키는 방법에 의해서 달성되며, 이 방법은 a) 부동화 반응 파트너를 함유하는 적어도 하나의 현미경 슬라이드를 포함하는 본 발명에 따르는 장치를 제공하는 단계와; b) 적어도 1종의 액체가 상기 부동화 반응 파트너와 접촉할 때까지 이송 부재를 통해서 유출구의 방향으로 적어도 1종의 액체를 도입하는 단계를 포함한다.
제 3측면의 제 1실시예에 있어서, c) 제 2액체가 상기 부동화 반응 파트너와 접촉할 때까지 상기 이송 부재를 통해서 상기 유출구의 방향으로 제 2액체 및 선택적으로 추가의 액체를 도입하는 단계를 포함하는, 방법에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 3측면의 제 1실시예의 하나의 실시예도 나타내는 제 2실시예에 있어서, d) 세척 용액이 상기 부동화 반응 파트너와 접촉할 때까지 상기 이송 부재를 통해서 상기 유출구의 방향으로 세척 용액을 도입하는 단계를 더 포함하고, 상기 단계 d)는 상기 각 단계 a), b) 또는 c) 전에 및/또는 후에 수행되도록 하는, 방법에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 3측면의 제 2실시예의 하나의 실시예도 나타내는 제 3실시예에 있어서, 상기 세척 용액의 도입은, 오염물이 완전히 제거될 때까지 본 발명에 따르는 장치에 의해 수행되는, 방법에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 3측면의 제 1 및 제 2실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 3실시예에 있어서, 상기 적어도 1종의 액체, 상기 제 2액체 및 선택적으로 추가의 액체 및/또는 세척 용액의 도입, 바람직하게 상기 적어도 1종, 제 2 및 선택적으로 추가의 액체와 상기 세척 용액 모두의 도입 후, e) 상기 부동화 반응 파트너로부터 채널을 통해서 점착면의 방향에서 상기 적어도 1종, 제 2 및 선택적으로 추가의 액체와 상기 세척 용액을 흡입하는 부가적인 단계를 수행하는, 방법에 의해서 상기 목적이 달성된다.
제 3측면의 제 1 내지 제 3실시예 중 하나의 실시예도 나타내는 제 4실시예에 있어서, 상기 a) 단계는 제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따르는 고정 장치에 적어도 하나의 현미경 슬라이드를 수용하고,
후속적으로 상기 제 1항 내지 제 11항 및 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따르는 장치 내에 상기 고정 장치를 삽입하는 단계;를 포함하는, 방법에 의해서 상기 목적이 달성된다.
본 발명은 부동화 반응물과 적어도 1종의 유체의 접촉을 가져오는 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 저장통으로, 적어도 하나의 승강체의 상측이 저장통의 내부로 돌출되는 바닥면을 가지며, 상기 적어도 하나의 승강체는 바람직하게 저장통의 바닥면에 수직으로 저장통의 바닥면부터 승강체의 상측까지 연장되어 승강체의 상측 상의 적어도 하나의 유출구 내에 이르는 채널을 갖고, 이 채널은 펌프 장치에 의해서 적어도 하나의 유체 저장기로부터 이송 부재를 통해서 적어도 하나의 유체 용기로부터 들어가는 저장통과; 적어도 1종의 유체를 수용하는 저장기; 적어도 하나의 물체 캐리어, 바람직하게 다수의 물체 캐리어를 착탈가능하게 유지하도록 설계되고, 저장통의 내부와 대향하도록 부동화 반응물에 대한 적어도 하나의 점착면을 가지며, 승강체의 상측 및 점착면은 유출구에 존재하는 유체가 부동화 반응물과 접촉하도록 서로에 대해 위치되는 고정 장치를 포함하고; 선택적으로 물체 캐리어는 고정 장치 내로 도입된다. 또 본 발명은 부동화 반응물과 적어도 1종의 유체의 접촉을 가져오는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따르는 장치의 고정 장치 내에 도입하기에 적합한 적어도 하나의 물체 캐리어의 점착면 상에서 반응물을 부동화시키는 단계와; (단, 이전 단계가 본 발명에 따르는 장치의 외부에서 수행된 경우) 물체 캐리어를 바람직하게 본 발명에 따르는 장치의 운반장치를 통해서 본 발명에 따르는 장치의 고정 장치 내로 도입하는 단계와; 적어도 1종의 유체가 부동화 반응물과 접촉할 때까지 유출구의 방향으로 이송 부재를 통해서 적어도 1종의 유체를 도입하는 단계를 포함하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치 및 방법을 제공하는 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 정단면도이다.
도 2는 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 평면도이다.
도 3은 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 측단면도이다.
도 4a, 4b 및 4c는 바람직한 고정 장치를 포함하는 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치를 장치의 종축에 수직인 정단면에서(도 4a), 장치의 종축을 따라 측단면에서(도 4b) 및 상부에서(도 4c) 바라본 것을 나타낸 도면들이며, 명료화를 위해 일부 상세는 도시하지 않았다.
도 2는 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 평면도이다.
도 3은 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 측단면도이다.
도 4a, 4b 및 4c는 바람직한 고정 장치를 포함하는 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치를 장치의 종축에 수직인 정단면에서(도 4a), 장치의 종축을 따라 측단면에서(도 4b) 및 상부에서(도 4c) 바라본 것을 나타낸 도면들이며, 명료화를 위해 일부 상세는 도시하지 않았다.
본 발명은 부동화 반응 파트너와 적어도 1종의 액체를 접촉시키는 방법, 바람직하게, 면역학적, 조직화학적 및 세포화학적, 분자 생물학적 기반, 효소학적, 약리학적 및 임상 화학 기반 검출방법을 제공하며, 우선 저장통을 필요로 한다.
바람직한 실시예에 있어서, 저장통은 주변환경으로부터 저장통의 내부를 차단하는 수직의, 바람직하게 직각의 벽에 의해 바람직하게 둘러쌓인 베이스를 갖는 임의 구성의 용기이며, 용기는 먼저 고정 장치를 통해서 현미경 슬라이드를, 이차로, 그 자신의 내부 속으로 돌출되는 승강체를 수용하기에 적합하다. 예를 들면, 저장통은 직각 베이스 영역, 사발 또는 캔을 갖는 저장통이다. 바람직하게, 저장통은 수밀성(watertight)을 지녀, 비제어방식으로 유출없이 액체는 승강체로부터 흘러내리거나 저장통의 내부로 분사된다. 전형적으로, 저장통은 화학적으로 불활성이며, 세척이 용이하고 취급이 용이한 플라스틱, 가령, 플렉시글라스(Plexiglas)로 만들어진다. 베이스는 지구의 중력장에 대해 경사져 있어, 액체는 경사 위로 떨어짐으로써, 바람직하게, 선택적으로 존재하는 배출구의 방향으로 흘러나갈 수 있다. 저장통은 덮개, 뚜껑 등에 의해 개폐될 수 있다. 감광(light-sensitive) 부동화 반응 파트너, 반응물 또는 액체의 경우, 저장통은 불투명일 수 있다.
본 발명에 따라서 사용될 현미경 슬라이드와 저장통은 서로 기능적으로 이루어져 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 여기에서 사용한 바와 같이, 용어 "현미경 슬라이드 (microscope slide)"는 저장통에 맞춘 구조적인 요소를 의미하며, 도입된 액체에 접근가능한 형태로 부동화 반응 파트너를 나타내도록 기능한다. 예를 들면, 적절한 현미경 슬라이드가 DE 20 2011 005 278에 기재되어 있다. 전형적으로, 본 발명에 따르면, 현미경 슬라이드는 유리로 이루어진 베이스체를 포함하지만, 원리상 변형된 형상을 갖고 다른 재질, 가령 플라스틱으로 만들어진 다른 지지체를 사용할 수도 있다. 현미경 슬라이드는 적어도 하나, 바람직하게, 서로 분리된 적어도 또는 정확히 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 8개, 10개, 12개, 16개, 20개, 30개, 40개 또는 50개의 점착면을 갖는다. 바람직한 실시예에 있어서, 여기에서 사용한 바와 같이, 용어 "점착면"은 현미경 슬라이드 상의 영역을 의미하는 것으로 이해하면 되며, 이 영역은 반응 파트너를 직접 또는 부가적인 지지체를 통해서 부동화하기에 적합하다. 이를 위해서, 점착면은 부동화될 반응 파트너와 관련해서 공유결합을 형성하기에 적합한 반응성 또는 활성화 가능한 화학적 기능을 가질 수 있다. 대안으로, 점착면은 부동화될 반응 파트너가 소수성 상호작용을 통해서 부동화되도록 제공될 수 있다. 마지막으로, 부동화는 추가의 지지체, 가령 점착에 의한 점착면 상의 바이오칩에 의해서 달성될 수 있다. 그러한 바이오 칩의 생산은 종래기술, 가령, EP 0 117 262에 기재되어 있으며, 가령, WO2005073693에는 적합한 현미경 슬라이드의 대량 자동생산 장치 및 방법이 있다. 기하학적으로, 점착면은 현미경 슬라이드의 베이스 영역에 의해서 정해진 평면에 있을 수 있으며, 반대로 상승 또는 하강할 수 있다. 점착면은 현미경 슬라이드의 베이스 영역과 평행한 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 현미경 슬라이드와 저장통은 고정 장치를 통해서 서로 접촉되어 유지될 수 있으며, 그에 의해 이들은 특히 결정된 거리에서 서로에 대해 규정된, 결정된 위치에 있게 된다. 이를 위해서, 현미경 슬라이드와 저장통은 서로에 대해 할당된 돌기와 요홈(indentation), 스냅식 잠금 요소 및/또는 스토퍼를 포함할 수 있다. 현미경 슬라이드가 거꾸로, 즉 점착면이 저장통의 베이스와 대향하고 있으므로, 점착면과 접촉하는 용액 내의 고체는 중력에 의해서 떨어지며, 특히 도입된 액체로 인해 곧바로 흐르는 경우, 부동화 반응 파트너와 반응물로 이루어진 복합체를 오염시키지 않는다. 또한, 현미경 슬라이드와 저장통은 적절한 수단, 가령, 클램프, 연동잠금 버튼 등의 적절한 수단을 통해서 서로 착탈가능하게 연결될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 현미경 슬라이드와 저장통은 고정 장치에 의해서 서로 비가역적으로 고정되지는 않으나, 대신 착탈가능한 방식으로 서로 유지된다.
본 발명의 추가적인 필수 요소로는 저장통의 베이스부터 그의 내부로 돌출되는 적어도 하나의 승강체가 있으며, 이는 액체 용기로부터 적어도 1종의 액체가 이송 부재 및 채널을 통해서 승강체의 상측에 도달할 수 있는 유출구를 갖는다. 현미경 슬라이드의 삽입 후에, 상기 승강체의 상측은 바람직하게, 유출구로부터 유출되는 액체에 의해서 승강체의 상측과 점착면을 동시에 적시도록 허용하는 짧은 거리 내에서 점착면에 가깝게 위치된다. 특히 바람직하게, 점착면이 액체와 접촉하는 경우, 승강체의 상측과 점착면 간의 공간을 액체로 완전히 채울 수 있다. 예를 들면, 승강체의 상측과 점착면 간의 거리는 0.05 to 3.00㎜ 이다. 바람직하게, 승강체의 상측과 점착면은 친수성이며 수성 액체에 의해서 완전히 젖을 수 있다. 또한, 승강체의 상측과 점착면은 바람직하게 서로 평행으로, 더욱 바람직하게는 평탄하게 배열된다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 장치는 다수의 그러한 승강체를 가지며, 상응하는 점착면의 수, 가령, 적어도 또는 정확하게 2개, 4개, 8개, 16개, 24개, 30개, 40개, 50개, 100개, 200개, 250개, 300개, 400개, 500개, 600개, 700개, 750개, 800개, 900개 또는 1000개의 승강체를 동시에 처리할 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 장치는 2개 이상의 승강체 및 따라서 2개 이상의 상응하는 점착면을 가지며, 이들은 승강체를 통해서 도입된 액체가 대향 인접한 승강체에 위치되는 점착면과 접촉하지 않도록 서로 충분한 거리를 두고 형성 및 위치된다.
본 발명에 따르는 장치는 승강체의 상측 상의 유출구로부터 유출되는 액체가 점착면과 접촉하도록 제공된다. 바람직한 실시예에 있어서, 용어 "접촉"은 유출되는 액체가 부동화 반응 파트너와 접촉함으로써, 액체에 존재하는 반응물과 부동화 반응 파트너 간의 화학적 반응이 진행될 수 있음을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 액체는 그로 인해, 승강체의 상측 및 점착면과 동시에 접촉한다. 추가의 바람직한 실시예에 있어서, 액체는 그 안에 존재하는 반응물의 반응시에 부동화 반응 파트너와 접촉하지만, 승강체의 상측과는 접촉하지 않는다. 이것의 예로는, 유출구, 승강체의 상측과 점착면 간의 거리, 및 유출구로부터 액체가 유출되는 압력이, 하나의 흐름으로 액체가 유출되어 점착면에 분사되도록 하는 치수로 되어 있는 경우가 있다.
유출구를 갖는 승강체는 고정 또는 이동방식으로 저장통의 베이스에 고정될 수 있다. 이동식 승강체의 경우에, 승강체는 순서대로 또는 연속방식으로 다수의 점착면, 또는 가늘고 긴 점착면을 따라 이동할 수 있고, 적어도 1종의 액체와 접촉할 수 있다.
승강체의 상측은 하나의 유출구 또는 하나 이상의 유출구를 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 유출구들은 승강체의 상측 상에 균일하게 분포되는 것이 바람직하다. 이들은 유출구 전에서 분기되는 하나의 채널을 통해서, 또는 하나 또는 하나 이상의 액체 용기로부터 하나 이상의 채널을 통해서 들어갈 수 있다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 저장통은 2개 또는 2개 이상의 승강체를 가지며, 각 승강체의 하나 또는 하나 이상의 유출구는 각 경우에, 적어도 하나의 채널, 적어도 하나의 이송 부재, 적어도 하나의 펌핑 장치 및 적어도 하나의 액체 용기를 포함하는 그의 자체 시스템에 의해서 보내진다. 다음에, 부동화 반응 파트너를 수용하는 다수의 뱃치가 동시에 다양한 액체와 접촉할 수 있다.
자동 및 보다 우수한 재현성을 위해서, 적어도 1종의 액체가 적절한 펌핑 장치를 통해서 액체 용기로부터 승강체의 상측으로 펌핑되는 것이 이익적이다. 바람직한 실시예에 있어서, 이 목적을 위해서 하나 이상의 펌프가 제공된다. 펌핑 장치에는 적어도 1종의 액체가 도입될 뿐만 아니라, 흡입될 수 있도록 제공되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 도입 및 흡입을 위해 개별 펌프를, 또는 전환 가능한 펌핑 방향을 갖는 하나의 펌프를 제공할 수 있다.
사용되는 액체 용기는 도입될 액체의 임시 또는 장기 보관에 적합한 임의의 용기일 수 있다. 세척 용액의 경우에, 가령, 유리병 또는 플라스틱병의 대용량 공급용기가 유용하다. 작은 부피로 이용할 수 있는 액체, 가령, 인간 또는 동물 기원의 액체 샘플의 경우에, 따라서 작은 치수의 용기, 가령, 시험관, 마이크로리터관, 원심분리기관, 모세관 등이 적합하다. 바람직하게, 샘플은 운반 컨테이너로부터 또는 샘플을 수집하기에 적합한 장치 가령, 주사기로부터 본 발명에 따르는 장치 내로 도입될 수 있다.
하나 이상의 액체 용기가 채널에 연결됨으로써, 2종 이상의 상이한 액체, 가령, 반응물을 함유하는 액체, 세척 용액 및/또는 제 2액체가, 자유롭게 선택할 수 있는 혼합비율로 연속으로 또는 동시에 도입될 수 있는 것이 특히 이익적이다. 가능한 이송 부재는 튜브, 파이프 등을 포함한다. 검출방법에 최적화되고 재생가능한 조건을 보증하기 위해 액체 용기는 온도 조절이 가능하다.
고정 장치는 저장통과 현미경 슬라이드의 서로에 대한 상대 위치를 결정하는 역할을 한다. 이는 비착탈식 방식으로 장치 내에 일체로 될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 저장통은 현미경 슬라이드를 수용하기 위해 하나 또는 하나 이상의 현미경 슬라이드 지지면을 갖는다. 지지면은 점착면으로부터 충분한 거리를 두고 현미경 슬라이드의 테두리 영역에서 시작하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 저장통의 대향하는 벽 상에 놓이거나 고정되는 2개의 현미경 슬라이드 지지면, 보다 바람직하게 벽의 상부 테두리에 놓이는 현미경 슬라이드 지지면은, 2개의 그의 대향하는 테두리 또는 2개의 그의 개구된 코너 상에 놓임으로써, 본 발명에 따르는 장치 내로 현미경 슬라이드의 삽입을 허용할 수 있다. 대안으로, 현미경 슬라이드는 클램프 또는 그리퍼를 통해서 일측면 상에 착탈가능하게 고정될 수 있다. 바람직하게, 고정 장치는 저장통의 종축을 따르는 운동만 할 수 있도록 보증한다. 종축을 따르는 그러한 운동이 필요하면, 현미경 슬라이드와 저장통은 운동 시스템, 가령, 바퀴와 레일을 구비할 수 있다. 추가 실시예에 있어서, 저장통 내로 삽입된 후에, 현미경 슬라이드의 위치를 고정시킬 수 있으며, 그로 인해 현미경 슬라이드는 움직일 수 없는 방식으로 안착된다. 고정 장치는 선택적으로 하나 이상의 환기장치를 포함하여 현미경 슬라이드의 수직 상승 또는 하강을 허용할 수도 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 고정 장치는 비착탈식 방식으로 본 발명에 따르는 장치 내에 일체로 되지 않지만, 대신에 적어도 하나의 현미경 슬라이드, 바람직하게 다수의 현미경 슬라이드를 수용할 수 있는 개별 부품으로서 제공되어, 본 발명에 따르는 방법을 수행하기 위해 상기 현미경 슬라이드(들)을 장치 내로 삽입 및 위치시키는 역할을 한다. 바람직한 실시예에 있어서, 고정 장치는 현미경 슬라이드를 수용하고 유지하도록 구비된 프레임을 포함하며, 수용 후에, 점착면은 프레임 상에 안착되는 현미경 슬라이드의 그 측면 상에 위치된다.
바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 장치 또는 고정 장치는 하나 이상의 현미경 슬라이드, 바람직하게 다수의 현미경 슬라이드, 가령, 2개, 3개, 4개, 6개, 8개, 10개, 12개, 14개, 16개, 20개, 24개, 28개, 30개, 32개, 36개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 200개, 300개, 400개, 500개 또는 1000개의 현미경 슬라이드를 수용 및 유지하도록 구비된다. 방법의 수행시, 액체와 접촉될 현미경 슬라이드의 각 점착면이, 이를 위해서 적합한 방식으로 승강체에 대해 위치되는 것을 보증해야 한다. 바람직하게, 액체와 접촉될 각 점착면에 대해 하나의 승강체가 이용가능하다. 그러나, 하나의 승강체의 경우, 하나 이상의 승강체에 의해서 액체와 접촉되는 하나 이상의 점착면에 또는 하나의 점착면에 액체를 공급하는 것도 가능하다.
프레임은 현미경 슬라이드를 프레임 상에 가역 또는 비가역적으로 고정하기 위한 수단, 가령, 현미경 슬라이드가 삽입됨으로써, 고정 장치가 위에서부터 본 발명에 따르는 장치 내로 삽입될 때, 승강체의 방향으로, 즉 하방으로 그의 점착면이 향하도록 하는 요홈을 포함할 수 있다. 현미경 슬라이드는 프레임 상에 단순히 올려놓거나 클램프 등으로 고정하여 삽입시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 장치 내에서 고정 장치의 정확한 위치는, 그 장치의 형상, 특히 그의 측벽의 형상에 의해서 결정될 수 있으며, 존재하는 경우, 승강체의 상측과 점착면 간의 거리는 본 발명에 따르는 방법의 실행을 허용하도록 하는 치수로 되어 있다. 실행 후에, 현미경 슬라이드를 수용하고 있는 고정 장치는 제거될 수 있으며, 필요시, 다른 현미경 슬라이드를 수용하고 있는 추가의 고정 장치로 교체할 수 있다. 이것은 특히, 다수의 현미경 슬라이드가 처리되는 경우에, 방법의 진행 동안 현재 작동중인 공정과 병행하여 다음의 현미경 슬라이드 세트를 준비할 수 있고, 다음에 상기 세트를 간단하고 시간절약 방식으로 장치 내에 삽입할 수 있다.
많은 응용을 위해, 현미경 슬라이드를 저장통 내에 수동으로 삽입할 수 있다. 그러나, 자동화된 고 처리량 방법용으로 설계된 본 발명에 따르는 장치의 경우에, 저장유닛 또는 배양유닛으로부터 저장통 내로 현미경 슬라이드 또는 현미경 슬라이드를 수용하고 있는 고정 장치를 자동으로 삽입하는 운반장치를 갖는 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에 있어서, 저장통은 현미경 슬라이드의 존재 또는 부재시 압력 기밀방식으로 밀봉될 수 있으며, 그로 인해 액체는 부압을 가하거나 정압을 통한 장치의 압출에 의해서 제거된다. 특히 바람직하게, 채널, 이송 부재 및 존재하는 경우, 배수구 및 추가의 개구를 압력 기밀방식으로, 가령 적절한 스톱꼭지(stopcock)로 밀봉할 수 있다. 압력기밀 시일 역시, 산소에 민감한 성분에 대해, 선택가능한 성분을 갖는 가스 분위기, 가령, 질소, 비활성 가스 및 이산화탄소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 불활성 가스를 갖는 분위기의 저장통 내에서 생성될 수 있는 가스 혼합 스테이션의 설치를 허용한다. 공기의 존재가 간섭 효과를 갖지 않거나, 원하는 경우라도 가령, 산소와 같은 공기 성분이 화학적 검출 반응을 위해 필요한 다른 응용의 경우에, 본 발명에 따르는 장치는 주변환경과 가스 교환을 위한 하나 또는 하나 이상의 개구를 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 반응 파트너를 부동화시키는 것이 필요하다. 바람직한 실시예에 있어서, 용어 "반응 파트너"는 여기에서 사용한 바와 같이, 그의 화학적인 성질로 인해서, 분자가 부동화됨과 동시에, 부동화된 상태에서도 액체에 존재하는 소정의 반응물과 특수한 상호작용을 형성하기에 적합한 것을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들면, 부동화 반응 파트너는 펩티드 또는 폴리펩티드, 천연물질, 인공 폴리머 또는 핵산, 바람직하게 DNA, 또는 그의 변성 또는 하이브리드일 수 있으며, 분자 복합체, 가령, 다수의 서브유닛으로 이루어진 단백질, 또는 생물학적 조직, 포유류 세포의 세포 도말표본(cell smear), 박테리아 또는 그의 도말표본, 원생동물 및 기생충의 얇은 단편을 포함하는 그룹으로부터 선택된 기질일 수 있다. 반응 파트너는 거의 완전한 순도까지 농축된 형태로 사용될 수 있으나, 반응물과 관련해서 상호작용의 형성을 크게 악화시키지 않으면, 혼합물의 형태일 수도 있다. 핵산, 천연물질 또는 폴리펩티드 같은 전형적인 반응 파트너를 정화하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 하나 이상의 반응 지지체, 가령 적어도 또는 정확하게 2개, 3개, 4개 또는 5개의 반응 파트너를 점착면 상에 부동화시킬 수 있다.
적어도 1종의 액체는 현미경 슬라이드 상의 점착면과 접촉되는 임의의 원하는 액체일 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 액체는 적어도 1종의 반응물을 함유하는 액체, 보다 바람직하게는, 분석 및/또는 진단 방법의 일부로서 반응물의 농도가 그 안에 존재하는지 선택적으로 규명하기 위한 목적의 액체이다. 바람직한 실시예에 있어서, 용어 "반응물"은 여기에서 사용한 바와 같이, 부동화 반응 파트너와 결합하거나 반응할 수 있는 분자, 복합체, 구조체, 세포 등을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들면, 반응물은 항체, 삽입 단백질(intercalating protein), 핵산, 작은 분자, 또는 천연물질 같은 단백질일 수 있다. 식별 및 필요시, 다양한 반응 파트너에 대한 반응물의 제조는 당업자에게 익숙하며, 종래기술에 기재되어 있다. 예를 들면, 폴리펩티드 항원에 대한 항체는 포유류의 면역화에 의해 만들 수 있다. 액체는 하나 이상의 반응물을 포함하는 혼합물을 함유할 수도 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 적어도 1종 또는 제 2액체는 검출될 반응물을 함유하는 인간 또는 동물 기원 샘플, 가령, 대사물질, 단백질, 특정 서열을 갖는 핵산 또는 항체, 바람직하게 자가항체이다. 특히 바람직하게, 샘플은 혈청, 소변, 뇌척수액이나 타액 또는 희석액이나 그의 처리된 형태로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 체액을 포함하는 샘플이다. 대안으로, 샘플은 식품, 음료, 술 또는 욕조물, 배설물, 토양 재료 등으로부터의 샘플일 수 있다. 바람직하게, 샘플은 가령, 혈액 샘플의 경우에 불용성 혈액 성분의 원심분리에 의해서, 획득 후에 적절히 처리되고/되거나 보존된다. 처리는 화학적 반응 및, 유리체로서 샘플에서 기인하는 유도화, 가령 샘플에서 검출될 염기 서열을 복제하는 중합 효소 연쇄 반응의 실행을 포함할 수 있다.
추가의 바람직한 실시예에 있어서, 적어도 1종의 액체 또는 제 2액체는 세척 용액이다. 세척 용액은 본 발명에 따르는 장치의 부품, 가령 승강체의 상측, 부동화 반응 파트너를 갖거나 갖지 않는 점착면, 채널 및/또는 이송 부재, 원치 않는 물질, 가령 진단 검출을 위해 사용할 수 없는, 심지어 상기 검출을 방해하거나 기타 이유로 바람직하지 않은 원치 않는 성분을 세척하는 기능을 한다. 당업자라면 적절한 세척 용액, 가령 PBS 완충액 또는 낮은 염 농도를 갖는 완충액 가령, pH 7의 인산 칼륨 50 mM 등의 생리 식염수를 개발 및 제조할 수 있다. 세척 용액은 알코올, 소수성 오염 제거용 세정제 및 계면 활성제 같은 계면활성 물질을 함유할 수도 있다. 특히 곧 장기간 저장하거나 소독하는 경우, 아지드 또는 에탄올 같은 항균 물질을 사용하는 것도 가능하다.
추가의 바람직한 실시예에 있어서, 적어도 1종의 액체 또는 제 2액체는 검출 반응에 필요한 물질을 함유하는 액체이다. 예를 들면, 부동화 반응 파트너와 반응물이 각각 항원 및 그에 결합되는 항체인 경우, 항원/항체 복합체의 형성 후에, 제 2 효소 표식 또는 형광 표식 항체를 함유하는 용액이 본 발명에 따르는 장치 내에 도입될 수 있으며, 검출가능한 복합체는 현미경 슬라이드 상에 부동화되어 존재한다. 바람직한 실시예에 있어서, 적어도 1종 또는 제 2액체는 점착면 상에 부동화된 조직 단편, 또는 원핵이나 진핵 세포 또는 점착면 상에 부동화된 조제용 물질을 착색하는 염료를 포함한다.
반응 파트너의 부동화는, 상기 부동화가 본 발명에 따르는 방법의 실행에 충분히 견디는 한, 가역적 또는 비가역적일 수 있다. 바람직하게, 반응 파트너는 적어도 하나의 화학적 공유결합을 통해서 부동화된다. 당업자라면 매우 광범위하게 다양한 속성의 표면 상에 분자를 부동화시키는 무수히 많은 방법을 알고 있다. 예를 들면, 가령, US20100056764 또는 US 5137765에 기재된 바와 같이, 탄수화물, 유리 또는 폴리머 표면 상에 화학적 활성화법을 통해서 단백질을 부동화시킬 수 있다. 대안으로, 고정은 충분히 강한 이온 또는 소수성 상호작용을 통해서 달성될 수 있다. 예를 들면, 가령 US 4206286에 기재된 바와 같이, 음전하를 갖는 단백질을 양전하를 갖는 무기 표면에 높은 친화도로 결합시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 장치는 액체 용기로부터의 액체가, 점착면과의 접촉을 위해서, 펌핑 장치에 의해 이송 부재를 거쳐 유출구를 통해서 승강체의 상측에 도달할 수 있도록 한다. 접촉의 지속시간 및 상기 접촉이 일어나는 조건은 액체의 속성 및 기능에 따라 달라질 수 있다. 액체가 그 안에 용해되는 반응물을 함유하고 부동화 반응 파트너와 결합 또는 반응하는 액체라면, 접촉은 반응물의 충분한 수의 분자가 부동화 반응 파트너와 상호작용할 수 있도록, 가령 검출가능한 복합체를 형성하도록 충분히 긴 시간동안 지속되어야 한다. 예를 들면, 접촉은 적어도 10초, 30초, 1분, 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 60분, 120분 또는 180분동안 지속될 수 있다. 액체가 세척 용액이면, 짧은 접촉으로도 충분할 수 있다.
요건에 따라서, 액체는 본 발명에 따르는 장치 내에 연속 또는 불연속 방식으로, 즉 펌핑 공정이 중단됨에 따라 간헐적으로 도입될 수 있다. 액체가 작은 부피로만 이용할 수 있는 액체, 가령 인간 또는 동물 기원의 혈액 샘플인 경우, 이용가능한 양을 도입할 수 있으며, 점착면이 충분히 적셔진 후에 공급을 중단할 수 있다. 이어지는 배양 동안, 다음에 반응 파트너와 반응물 간의 상호작용이 일어날 수 있다. 그러나, 액체가 세척 용액인 경우, 현미경 슬라이드의 점착면을 철저히 세척하기 위해서 비교적 다량의 용액을 연속으로 도입할 수 있다.
승강체의 상측에 도달한 액체는 그의 부피가 가령, 액체와 점착면 및 승강체의 상측 간의 소수성 상호작용에 의해서, 점착면과 승강체의 상측 간에 유지될 수 있는 부피를 초과하지 않으면 모아진다. 바람직한 실시예에 있어서, 승강체의 상측의 유출구, 승강체의 상측 및 점착면은 장치 내로 상기 액체가 도입될 때, 적어도 1종의 액체가 부동화 반응 파트너를 따라 접선방향으로 흐르도록 설계된다. 점착면과 승강체의 상측 간에 유지될 수 있는 것보다 많은 액체가 도입되면, 상기 액체는 승강체 상에서 저장통의 베이스 측으로 흘러 배수구를 통해서 배수될 수 있다. 존재하는 경우, 점착면과 접촉하는 액체 역시 증발에 의해서 제거될 수 있고, 압력 기밀방식으로 밀봉가능한 경우, 선택적으로 저장통에 부압을 가하거나, 추가로 도입된 액체를 통한 교체에 의해서, 또는 가스의 흡입에 의해서 빨라질 수 있다.
점착면과 접촉하는 액체는 유출구 및 그에 개구되는 채널을 통해서 활발하게 흡입될 수 있다. 다음에, 액체는 액체 용기 내로 되돌아가거나, 특히 바람직하게, 이송 부재 상의 그의 자체 배수를 통해서 장치로부터 제거된 후, 폐기, 재사용 또는 저장된다.
바람직한 실시예에 있어서, 현미경 슬라이드 상의 점착면은, 종래기술 가령 EP 2 191 893에 기재된 바와 같이, 가늘고 긴 형상을 갖는다. 직사각형 베이스를 갖는 저장통의 경우에, 점착면은 저장통의 종축을 따라 또는 그에 수직으로 배열될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 점착면의 그러한 가늘고 긴 형상에 맞는 승강체는 홈으로서 설계되어 있어, 현미경 슬라이드 상의 가늘고 긴 점착면이 그것에 대향되어 있으며, 적어도 1종의 액체는 유출구의 방향으로 이송 부재를 통해서 도입될 때, 점착면 상에 부동화된 반응 파트너와 접촉한다. 선택적으로, 홈으로서 설계되는 승강체는 적어도 2개의 채널을 가지며, 각 채널은 유출구를 가지며, 채널 중 하나는 액체를 공급하는데 사용하고 다른 하나는 액체를 펌핑하는데 사용할 수 있으며, 특히 바람직하게, 홈의 양단의 각각에 유출구가 있다. 대안으로, 홈은 그 홈의 종축을 가로질러 균일하게 분포되는 일련의 유출구를 가질 수도 있다.
본 발명에 따르는 장치는 부동화 반응 파트너를 적어도 1종의 액체와 접촉하는 단계를 포함하는 방법을 수행하는데 사용할 수 있다.
과제 및 부동화 반응 파트너와 반응물의 특성에 따라, 본 발명에 따르는 장치를 이용하는 검출방법의 개별 단계에서, 그러나 모든 단계에서도, 필요시 임의의 순서로 다양한 액체를 사용하여 수행할 수 있다.
어느 경우에든, 점착면 상에 부동화 반응 파트너와 함께 현미경 슬라이드를 포함하는 본 발명에 따르는 장치를 제공할 필요가 있다. 그로 인해, 바람직한 실시예에 있어서, 부동화는 본 발명에 따르는 장치에서도 일어날 수 있다. 이를 위해서, 점착면을 포함하지만 부동화 반응 파트너는 포함하지 않는 현미경 슬라이드는 본 발명에 따르는 장치 내로 삽입된다. 이어서, 부동화될 반응 파트너 및 선택적으로 부동화를 위해 필요한 추가의 물질을 포함하는 액체는, 상기 액체가 점착면과 접촉해서 반응 파트너의 부동화가 일어날 때까지 승강체 내의 채널을 통해서 장치 내로 도입된다. 다음에 액체는, 가령 흡입에 의해서, 또는 다른 액체의 도입을 통한 교체, 가령 세척 용액에 의해서 제거된다. 대안으로, 반응 지지체는 본 발명에 따르는 장치의 외부에서 부동화될 수 있으며, 이후 본 발명에 따르는 장치 내로 현미경 슬라이드가 삽입된다.
점착면과 반응 파트너의 화학적 특징에 따라 필요한 경우, 점착면은 부동화에 앞서서, 점착면 상에 존재하는 화학적 그룹을 활성화시키는 적어도 1종의 활성 물질을 포함하는 추가의 액체와 부가적으로 접촉함으로써, 후속 부동화가 보다 효율적으로 또는 제 1 장소에서 충분한 정도로 진행될 수 있다.
사전에 선택적으로 수행될 보다 정확한 반응 파트너의 부동화 및 점착면의 화학적 활성화의 상술한 2단계 후에, 그리고 점착면과 상호반응할 수 있는 물질을 함유하는 액체 및 그 위에서 부동화된 분자가 본 발명에 따르는 장치 내로 도입된 후에도, 세척 단계를 수행하는 것이 좋다. 가장 간단한 경우에, 세척은 부동화 반응 파트너를 포함하는 점착면 및/또는 도입된 액체와 접촉한 본 발명에 따르는 장치의 모든 구성품이 충분히 세척될 때까지 본 발명에 따르는 장치 내로 세척 용액을 도입함으로써 달성된다. 그의 새로운 기구 또는 부품의 최초 사용 전에, 특히 현미경 슬라이드 및/또는 만들어져 나온 기질의 최초 사용 전에, 또는 새로운 실험을 위해 본 발명에 따르는 장치를 준비하는 동안, 이전 실험에서 유래되거나 그의 새로운 기구 또는 부품의 보관 및/또는 운반을 위해 사용되고 실제 사용하는 동안 간섭 효과를 가질 수 있는 물질을 함유하는 액체를 제거하기 위해서 세척 단계를 수행하는 것이 좋을 수 있다.
세척 용액의 도입은 본 발명에 따르는 장치가 오염물을 완전히 제거할 때까지 지속할 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 용어 "오염물의 완전한 제거"는 여기에서 사용한 바와 같이, 세척 용액이 장치 내로 추가로 도입되는 경우, 세척 단계 후에 장치에서 유출되는 세척 용액에 검출가능한 오염물이 더 이상 없는 것을 의미하는 것으로 이해하면 된다.
반응 파트너가 본 발명에 따르는 장치 내에서 부동화되지 않는 경우, 세척은 본 발명에 따르는 장치 내에 현미경 슬라이드를 삽입하기 전에 행할 수 있다. 이것은 특히 부동화될 반응 파트너가 적은 양 및/또는 작은 부피로 존재할 경우에 좋을 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따르는 장치 내로의 도입은 반응 파트너가 비특이적으로 표면에 흡수되거나, 가령 채널 내에서, 또는 점착면까지 고도로 희석되고 그의 소량만 취하는 경우, 반응 파트너의 큰 손실을 가져올 수 있고, 그 위에서 부동화될 수 있다. 부동화 후에, 현미경 슬라이드는 본 발명에 따르는 장치의 고정 장치 내에 삽입되며, 그안에서 임의의 추가 액체, 가령 반응물을 포함하는 액체와 접촉할 수 있다. 부동화가 본 발명에 따르는 장치 내에서 수행되지 않은 후라도, 현미경 슬라이드를 세척할 수 있다. 세척은 본 발명에 따르는 장치의 외부에서 또는 세척 용액의 도입에 의해서 장치 내에서 행할 수도 있다.
부동화 반응 파트너와 반응물 간의 접촉은 장치 내에서 또는 장치의 외부에서 일어날 수도 있다. 부동화 반응 파트너가 본 발명에 따르는 장치 내에서 부동화되지만, 반응물과의 접촉이 장치의 외부에서 일어나는 경우, 다음에 이를 위해서 현미경 슬라이드를 제거해야 한다. 다시, 반응물이 적은 양 및/또는 작은 부피로 존재하는 경우, 가령 유아로부터의 혈액 샘플 내의 반응물이 결정되는 경우에는 장치 외부에서의 접촉이 좋을 수 있다.
본 발명에 따르는 장치 및 그에 의해 수행되는 본 발명에 따르는 방법의 추가적인 특별한 장점은, 각 경우에 추가적인 수동 작업이 발생하지 않고, 검출반응에 필요한 성분을 함유하는 다수의 액체를 연속으로 도입할 수 있는 것이다. 수동 공정의 경우에, 많은 사용자들은 실제로 성분의 혼합을 포함해서, 다양한 성분이 개별 액체를 통해서 연속으로, 그러나 대신 소수 단계에서, 바람직하게 하나의 단계에서, 반응하도록 두지는 않는다. 특히 간접 면역 형광검사 영역에서, 시약의 연속적인 도입은 질적으로 보다 우수한 결과를 가져온다. 예를 들면, 다수의 면역 글로불린 등급(IgA, IgG 및 IgM)의 항체가 샘플 내에서 결정되면, IgA, IgG 및 IgM에 대해 형광 표식 이차 항체와 함께 연속적인 배양은, 일반적으로 1종의 시약 혼합으로 배양을 수행하는 경우보다 더 분명한 반응을 가져온다. 본 발명의 추가적인 특별한 장점은 점착면과 접촉하는 액체가 승강체 내의 채널을 통해서 도입될뿐만 아니라, 흡입에 의해서도 도입될 수 있는 것이다. 이러한 식으로, 점착면과 접촉 후에 재사용될 액체는 각 승강체마다 별도로 회수하고, 필요시, 보관 및/또는 다른 뱃치로부터의 액체와 혼합될 가능성 없이, 다른 응용을 위해, 가령 다른 분석 방법을 위해 사용할 수 있다.
액체를 흡입하는 옵션을 통해, 가령 본 발명에 따르는 장치에서, 효소 활성 반응물 또는 효소 표식 이차 항체의 검출을 위해서 화학적 검출 반응, 특히 색원체성(chromogenic) 색상 반응을 수행하고, 이어서 이들을 평가하는 것이 가능하다. 이를 위해서, 부동화 반응 파트너와 효소 활성 반응물 또는 효소 표식 이차 항체를 포함하는 복합체의 형성 후에, 본 발명에 따르는 장치 내로 색원체성 기질을 포함하는 액체를, 이것이 점착면과 접촉해서 기질이 효소에 의해 변환될 수 있을 때까지 도입할 수 있다. 적절한 배양 기간 후에, 검출장치, 가령, 색원체성 기질의 경우에 자외선-가시광선 분광계에서 흡입 및 검사할 수 있다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 장치 자체는 그러한 검출장치를 구비한다. 예를 들면, 점착면과 승강체의 상측 간의 액체 충진 계면을 적절한 파장의 전자기 방사선으로 일측에서 조사할 수 있으며, 액체 내 방사선의 흡수는 승강체의 타측에서 측정할 수 있다. 대안으로, 흡입된 액체는 채널 또는 이송 부재에 연결된 검출장치 내로 도입되고, 그 안에서 측정될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에 있어서, 제 1, 제 2 또는 추가의 액체나 세척 용액의 도입 후에 본 발명에 따르는 장치 내에서 또는 외부에서, 현미경 슬라이드는 추가로, f) 점착면을 건조시키는 단계가 실시된다. 바람직하게, 건조는 점착면이 본 발명에 따르는 장치의 구성에 선택적으로 구비되는 적어도 하나의 공기 노즐의 공기 흐름에 의해서 건조될 때까지, 고정 장치에 의해서, 바람직하게 저장통의 종축을 따라서 현미경 슬라이드가 이동함으로써 달성된다. 바람직하게, 공기 노즐을 통해서 압축공기가 도입된다.
또한 특히 바람직한 실시예에 있어서, 제 1, 제 2 또는 추가의 액체나 세척 용액의 도입 후에 본 발명에 따르는 장치 내에서 또는 외부에서, 추가로 단계 f)에서, 가령, 장착 배지, 예컨데 글리세롤과 혼합된 인산 완충 식염수를 가하고 커버슬립을 배치함으로써 현미경 슬라이드가 적절히 제조된다.
바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 방법은 인간 혈액 샘플 내에서 항체를 검출할 수 있는 ELISA 분석을 수행하는데 이용된다. 이를 위해서, 정화된 형태로 또는 세포나 조직의 형태로 항체, 가령 폴리펩티드에 의해서 인식되는 항원이 부동화 반응 파트너로서 현미경 슬라이드의 점착면 상에서 부동화된다. 다음에, 점착면은 세척되며, 항체(반응물)를 함유할 수 있는 검사할 인간 혈액 샘플과 접촉된 후에, 추가로 세척된다. 이후, 부동화 항원을 포함하는 점착면은 항체에 결합되고 ELISA 활성 효소, 가령, 페록시다아제의 경우에, 항원, 자가항체 및 이차 항체로 이루어진 복합체의 검출용 표식을 갖는 이차 항체를 함유하는 용액과 접촉한다. 마지막으로, 현미경 슬라이드는 본 발명에 따르는 장치로부터 제거되고, 페록시다아제의 색원체성 기질로 처리될 수 있다. 양성 색상 반응은 자가항체의 존재를 가리킨다.
당업자라면, ELISA 분석의 많은 변형을 알고 있으며, 이들 변형은 본 발명에 따르는 방법의 일부로서 마찬가지로 수행될 수 있다. 예를 들면, 샌드위치 ELISA의 경우에, 인간 샘플내에서 검출될 항원(반응물)을 인식하는 일차 항체(반응 파트너)가 점착면 상에서 우선 부동화될 수 있다. 다음에, 마찬가지로 반응물에 결합되는 이차 항체를 통해서 검출이 달성된다.
대안으로, 자가항체의 면역 형광검사 기반 검출을 위해 본 발명에 따르는 방법을 사용할 수 있다. 이차 항체가 형광분자, 가령 형광으로 표식된 사실을 제외하고, ELISA 분석으로서 절차를 수행한다. 이 경우, 항원, 자가항체 및 이차 항체로 이루어지는 복합체는 형광 현미경을 이용하여 검출된다.
대안으로, 특이 핵산 서열, 가령 주형(template)으로서 검출될 핵산을 함유하는 인간 샘플에서 시작해서 얻게되는 PCR 생성물의 검출을 위해 본 발명에 따르는 방법을 사용할 수 있다. 이 경우, 사용하는 부동화 반응 파트너는 검출될 핵산 서열(반응물)에 특이적으로 결합하는 핵산이다. 다음에, 특이적 결합을 허용하는 조건 하에서 부동화 반응 파트너와 반응물 간의 접촉이 일어난다. 그러한 조건은 당업자에 의해서 통상적으로 찾아낼 수 있다. 부동화 반응 파트너와 반응물로 이루어지는 복합체의 검출을 위해, 통상적으로 이용가능한 방법, 가령 형광검사를 통한 검출을 마찬가지로 이용할 수 있다.
이하, 도면을 참조하여 예시적인 실시예에 의해 본 발명을 설명한다. 기재된 실시예는 모든 측면에서 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 이해해서는 안되며, 언급한 특징의 다양한 조합이 본 발명의 범위에 포함된다.
도 1은 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 정단면도이고, 도 2는 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 평면도이며, 도 3은 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치의 측단면도이고, 도 4a, 4b 및 4c는 바람직한 고정 장치를 포함하는 본 발명의 고상과 액상 간의 반응을 위한 향상된 장치를 장치의 종축에 수직인 정단면에서(도 4a), 장치의 종축을 따라 측단면에서(도 4b) 및 상부에서(도 4c) 바라본 것을 나타낸 도면들이다.
상기 도면으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 따르는 교시는 부동화 반응 파트너(1)와 적어도 1종의 액체(2)를 접촉시키는 장치에 의해서 달성될 수 있으며, 이 장치는 저장통(3)으로, 상측(6)을 갖는 적어도 하나의 승강체(5)가 저장통(3)의 내부로 돌출되는 베이스(4)를 가지며, 상기 적어도 하나의 승강체(5)는 상기 저장통(3)의 상기 베이스(4)와 수직으로 연장되고 상기 승강체(5)의 상측(6) 상의 적어도 하나의 유출구(8)내로 개구되는 채널(7)을 갖고, 상기 채널(7)은 펌핑 장치(10)에 의해서 이송 부재(9)를 통해서 적어도 1종의 액체(2)를 수용하는 적어도 하나의 액체 용기(11)로부터 들어가는 저장통과; 적어도 1종의 부동화 시약(1)을 포함하는 적어도 하나의 점착면(14)을 가지며, 상기 점착면(14)이 상기 저장통(3)의 내부와 대향하도록 된 현미경 슬라이드(13)를 착탈가능하게 유지하는 고정 장치(12);를 포함하고, 상기 승강체(5)의 상부면(6)과 상기 점착면(14)은 상기 유출구(8)로부터 유출되는 액체가 상기 부동화 시약과 접촉하도록 서로에 대해 위치된다.
바람직하게, 상기 점착면(14)은 중심점(15)을 갖고, 상기 승강체(5)의 상측(6)은 중심점(16)을 가지며, 상기 승강체(5)의 상측(6)과 상기 점착면(14)은 상기 점착면(14)의 중심점(15)과 상기 승강체(5)의 상측의 중심점(16)이 저장통(3)의 종축에 수직으로 연장되는 선 상에 있도록 위치된다.
바람직하게, 상기 저장통(3)은 적어도 하나의 배수구(17)를 갖는다.
바람직하게, 상기 고정 장치(12)는 상기 저장통(3)의 종축을 따라서, 특히 바람직하게, 저장통(3)의 상부 테두리에 적용된 하나의 홈(18) 또는 레일에 걸쳐서 현미경 슬라이드(13)의 이동을 허용한다.
바람직하게, 상기 저장통은 상기 점착면(14)을 건조시키기 위해, 적어도 하나의 공기 노즐(20)을, 이 공기 노즐을 위치시키기 위해 사용되는 지지체(19) 상에 추가로 구비한다.
특히 바람직하게, 적어도 하나의 공기 노즐(20)로부터의 공기 흐름은 저장통(3)의 베이스(4)에 의해서 정해진 평면에 대해 90도 미만, 바람직하게 20 내지 70도의 각도(W)를 형성한다.
바람직하게, 본 발명에 따르는 장치는 프레임(21)과, 이 프레임의 양측으로부터 기립하는 적어도 2개의 측벽(22)과 손잡이(23)를 구비한다.
1; 시약 2; 액체
3; 저장통 4; 베이스
5; 승강체 6; 승강체의 상측
7; 채널 8; 유출구
9; 이송 부재 10: 펌핑 장치
11; 액체 용기 12: 고정 장치
13: 현미경 슬라이드 14; 점착면
15; 점착면의 중심점 16; 승강체의 중심점
17; 배수구 18; 홈
19; 지지체 20; 공기 노즐
21; 프레임 22; 고정 장치의 측면단
23; 손잡이
3; 저장통 4; 베이스
5; 승강체 6; 승강체의 상측
7; 채널 8; 유출구
9; 이송 부재 10: 펌핑 장치
11; 액체 용기 12: 고정 장치
13: 현미경 슬라이드 14; 점착면
15; 점착면의 중심점 16; 승강체의 중심점
17; 배수구 18; 홈
19; 지지체 20; 공기 노즐
21; 프레임 22; 고정 장치의 측면단
23; 손잡이
Claims (21)
- 부동화 반응 파트너와 적어도 1종의 액체를 접촉시키는 반응 장치에 있어서,
베이스(4)로부터 내부에 돌출 형성되고 상부면(6)을 갖는 적어도 하나의 승강체(5)를 가지는 저장통(3); 및
부동화 반응 파트너를 포함하는 하나 이상의 점착면(14)을 가지고 적어도 하나의 물체 캐리어(13)에 분리 가능하게 고정되어 상기 점착면(14)이 저장통(3)의 내부와 대면하게 형성되고, 상기 승강체(5)의 상측과 점착면(14)이 서로 대응되게 배치되어 유출구(8)로부터 유출된 액체(2)가 부동화 시약에 접촉하도록 하는 고정 장치(12)를 포함하고,
상기 적어도 하나의 승강체(5)는 상기 저장통(3)의 상기 베이스(4)에서 상기 승강체(5)의 상측으로, 상기 저장통(3)의 상기 베이스(4)에 수직하게 연결되고, 상기 승강체(5)의 상측의 적어도 하나의 유출구(8)쪽으로 개방되는 채널(7)을 가지며,
상기 채널(7)은 적어도 1종의 액체(2)를 포함하는 적어도 1종의 액체 저장조(11)로부터 펌핑 장치(10)의 이송 부재(9)를 통해 공급되고,
적어도 하나의 물체 캐리어(13)가 고정 장치(holding device)(12) 내부로 삽입되고,
상기 승강체의 상측(6)과 상기 점착면(14)은 서로 평행하게 배열되고,
상기 물체 캐리어(13)는 서로 분리된 적어도 2개의 점착면(14)을 갖거나, 상기 고정 장치(12)는 적어도 2개의 물체 캐리어(13)를 수용 및 유지하도록 구비되는 분리 부품으로 제공되고,
상기 반응 장치는 상기 저장통(3) 내에 2개 이상의 승강체(5) 및 그에 따라 2개 이상의 상응하는 점착면(14)을 가지며,
상기 승강체(5)와 상기 점착면(14)은, 상기 승강체(5)를 통해서 도입된 액체(2)가 대향 인접한 승강체에 위치되는 점착면(14)과 접촉하지 않도록 서로 충분한 거리를 두고 형성 및 위치되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항에서,
상기 채널(7)은 제 2액체가 수용된 추가 액체 저장 용기(11)로부터 추가 공급되어지는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항에 있어서,
상기 채널(7)은 상기 승강체의 상측(6)에 형성된 하나 이상의 유출구(8) 쪽으로 개방되게 형성되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착면(14)은 중심점(15)을 갖고, 상기 승강체(5)의 상측은 중심점(16)을 가지며,
상기 점착면의 중심점(15)과 상기 승강체의 상측의 중심점(16)이 서로 마주하게 배치되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저장통(3)은 적어도 하나의 배수구(17)를 갖는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고정 장치(12)는 상기 물체 캐리어(13)가 걸쳐져 이동이 가능하도록 상기 저장통(3)의 상부 테두리를 따라 적어도 하나의 홈(18) 또는 레일이 형성되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 6항에 있어서,
상기 저장통(3)은 상기 점착면(14)을 건조시키기 위한 적어도 하나의 공기 노즐(20)이 더 구비되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펌핑 장치(10)는 상기 부동화 반응 파트너와 접촉하는 임의의 액체(2)가 상기 유출구(8)의 방향에서 흡인되도록 하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고정 장치 내로 상기 물체 캐리어(13)를 삽입하는 운반장치를 더 포함하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 승강체의 상측(6)에 구비된 상기 유출구(8), 상기 승강체의 상측(5) 및 상기 점착면(14)은 액체가 상기 반응 장치 내로 도입될 때, 적어도 1종의 액체(2)가 상기 부동화 반응 파트너를 따라 접선방향으로 흐르도록 설계되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고정 장치(12)는 적어도 하나의 물체 캐리어(13)를 수용 및 고정하도록 구비된 프레임(21)을 포함하고, 수용 후에, 상기 점착면(14)은 상기 프레임(21) 상에 놓이는 상기 물체 캐리어(13)의 측면 상에 위치되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저장통(3)과 상기 물체 캐리어(13)의 상대 위치는 상기 고정 장치(12)에 의해서 결정되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착면(14)과 상기 승강체의 상측(6) 사이에서 유지될 수 있는 것보다 많은 액체가 상기 저장통(3)의 상기 베이스(4) 상에서 상기 승강체의 측면(6)을 향해 흘러가는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고정장치(12)는 프레임(21)을 포함하고 있으며, 상기 프레임(21)은 손잡이(23)를 구비하는 적어도 하나의 측벽을 갖는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 제 14항에 있어서,
상기 프레임(21)의 측벽은 상기 고정 장치(12) 및 상기 반응 장치 내에 상기 점착면(14)을 위치시키기 적합한 형상을 갖는 고상과 액상 간의 반응을 위한 장치.
- 부동화 반응 파트너와 적어도 1종의 액체를 접촉시키는 방법에 있어서,
a) 부동화 반응 파트너를 함유하는 적어도 하나의 물체 캐리어(13)를 포함하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따르는 장치를 제공하는 단계와;
b) 적어도 1종의 액체(2)가 상기 부동화 반응 파트너와 접촉할 때까지 이송 부재(9)를 통해서 유출구(8)의 방향으로 적어도 1종의 액체(2)를 도입하는 단계를 포함하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 방법.
- 제 16항에 있어서,
c) 제 2액체가 상기 부동화 반응 파트너와 접촉할 때까지 상기 이송 부재(9)를 통해서 상기 유출구(8)의 방향으로 상기 제 2액체 및 선택적으로 추가의 액체를 도입하는 단계를 더 포함하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 방법.
- 제 16항에 있어서,
d) 세척 용액이 상기 부동화 반응 파트너와 접촉할 때까지 상기 이송 부재(9)를 통해서 상기 유출구(8)의 방향으로 세척 용액을 도입하는 단계를 더 포함하고,
상기 세척 용액 도입 단계 d)는 상기 각 단계 a), b) 또는 c) 전 또는 후에 수행되도록 하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 방법.
- 제 18항에 있어서,
상기 세척 용액의 도입은,
오염물이 완전히 제거될 때까지 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따르는 장치에 의해 수행되는 고상과 액상 간의 반응을 위한 방법.
- 제 16항에 있어서,
상기 적어도 1종의 액체, 상기 제 2액체 및 선택적으로 추가된 액체 또는 세척 용액의 도입 후,
e) 상기 부동화 반응 파트너로부터 채널(7)을 통해서 점착면(14)의 방향에서 상기 적어도 1종, 제 2 및 선택적으로 추가의 액체와 상기 세척 용액을 흡입하는 부가적인 단계를 수행하는 고상과 액상 간의 반응을 위한 방법. - 삭제
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