KR102175744B1 - 호모이소플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물 - Google Patents
호모이소플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102175744B1 KR102175744B1 KR1020180024825A KR20180024825A KR102175744B1 KR 102175744 B1 KR102175744 B1 KR 102175744B1 KR 1020180024825 A KR1020180024825 A KR 1020180024825A KR 20180024825 A KR20180024825 A KR 20180024825A KR 102175744 B1 KR102175744 B1 KR 102175744B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- diabetic
- chroman
- dimethoxy
- dimethoxychroman
- product
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 12
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- LUAOTPIQIXUZML-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-6-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-chroman-4-one Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2OC1 LUAOTPIQIXUZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000036252 glycation Effects 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- XGLGMCQFRREUJA-WUXMJOGZSA-N (3E)-3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(C(=O)\C(CO2)=C\C2=CC=C(OC)C(O)=C2)C(OC)=C1 XGLGMCQFRREUJA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 3
- PYKNYUMOPBIOJM-CPNJWEJPSA-N (3E)-5,6-dimethoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C2C(/C(/COC2=C1)=C/C1=CC=C(C=C1)OC)=O)OC)OC PYKNYUMOPBIOJM-CPNJWEJPSA-N 0.000 claims description 3
- LUFZBDDWHFDURP-MDWZMJQESA-N (3e)-5,7-dimethoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methylidene]chromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2OC\1 LUFZBDDWHFDURP-MDWZMJQESA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- LKNCADLDVTVAJE-LFYBBSHMSA-N (3E)-3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)\C=C\1/COC2=CC(=CC(=C2C/1=O)OC)OC LKNCADLDVTVAJE-LFYBBSHMSA-N 0.000 claims description 2
- GJVLVMLGQHFKIX-VZUCSPMQSA-N (3E)-3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound BrC1=CC(=C(\C=C\2/COC3=CC(=CC(=C3C/2=O)OC)OC)C=C1)F GJVLVMLGQHFKIX-VZUCSPMQSA-N 0.000 claims description 2
- HIXLSRXOMFJLGB-VZUCSPMQSA-N (3E)-3-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound ClC1=C(C=C(\C=C\2/COC3=CC(=CC(=C3C/2=O)OC)OC)C=C1)C(F)(F)F HIXLSRXOMFJLGB-VZUCSPMQSA-N 0.000 claims description 2
- GKBGJYQSTSPROW-WUXMJOGZSA-N (3E)-5,7-dimethoxy-3-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylidene]chromen-4-one Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=C(C=C(C=C1OC)OC)OC)=O GKBGJYQSTSPROW-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 2
- CDNWHWPDPUOQKD-AWNIVKPZSA-N (3E)-5,7-dimethoxy-3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]chromen-4-one Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O CDNWHWPDPUOQKD-AWNIVKPZSA-N 0.000 claims description 2
- JBTRHHPZOOSOOT-MHWRWJLKSA-N COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=CC=CC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=CC=CC2=CC=CC=C12)=O JBTRHHPZOOSOOT-MHWRWJLKSA-N 0.000 claims description 2
- JXXVDPSIORPQQZ-KPKJPENVSA-N COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=CC=NC=C1)=O Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=CC=NC=C1)=O JXXVDPSIORPQQZ-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 2
- IOUHQDWNDPMDSH-WUXMJOGZSA-N COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C=1C=NC=CC=1)=O Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C=1C=NC=CC=1)=O IOUHQDWNDPMDSH-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 2
- RPBOBVKCRILEJG-KPKJPENVSA-N OC=1C=C(\C=C\2/COC3=CC(=C(C(=C3C/2=O)OC)OC)OC)C=CC=1OC Chemical compound OC=1C=C(\C=C\2/COC3=CC(=C(C(=C3C/2=O)OC)OC)OC)C=CC=1OC RPBOBVKCRILEJG-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- -1 basement membrane Proteins 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 17
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XZDATLYQNQGRDB-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O=C1CCOC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 XZDATLYQNQGRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 8
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 3
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C(OC)=C1 CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMJUFLHBMBSQL-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2OC1 JKMJUFLHBMBSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTYBWRXYZHFNSL-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC KTYBWRXYZHFNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- YCBGDAUFSIYUAQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(OC)=C(CC(CC(C=C2)=CC(F)=C2Cl)CO2)C2=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CC(CC(C=C2)=CC(F)=C2Cl)CO2)C2=C1 YCBGDAUFSIYUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQHIWTPIIVUGPP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(OC)=C(CC(CC(C=C2)=CC=C2F)CO2)C2=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CC(CC(C=C2)=CC=C2F)CO2)C2=C1 UQHIWTPIIVUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTGQYLHMRDWHKG-NTUHNPAUSA-N (3E)-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound COC=1C=C(\C=C\2/COC3=CC(=CC(=C3C/2=O)OC)OC)C=CC=1OC BTGQYLHMRDWHKG-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- PNLINJWJMQBXGA-WUXMJOGZSA-N (3E)-3-[(3-fluorophenyl)methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound FC=1C=C(\C=C\2/COC3=CC(=CC(=C3C/2=O)OC)OC)C=CC=1 PNLINJWJMQBXGA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- IIUHQRADPFSRSD-VZUCSPMQSA-N (3E)-3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound ClC1=C(C=C(\C=C\2/COC3=CC(=CC(=C3C/2=O)OC)OC)C=C1)F IIUHQRADPFSRSD-VZUCSPMQSA-N 0.000 description 1
- MOTVUKPDTRBDIU-KPKJPENVSA-N (3E)-3-[(4-fluorophenyl)methylidene]-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\2/COC3=CC(=CC(=C3C/2=O)OC)OC)C=C1 MOTVUKPDTRBDIU-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DXAOPYSKXBVYHB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5,7-dimethoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound COC=1C=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=CC=1OC DXAOPYSKXBVYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHMMULLFBKTOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl NIHMMULLFBKTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Cl AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYINXCGXQQHETN-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trimethoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(C(=O)CCO2)C(OC)=C1OC TYINXCGXQQHETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUCIVSHASFVDBT-UHFFFAOYSA-N 5-[(5,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl)methyl]-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=C2CC(COC2=CC(=C1)OC)CC=1C=CC(=C(C1)O)OC SUCIVSHASFVDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=N1 YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMNYDSPASFTKFW-NTUHNPAUSA-N COC(C=CC(/C=C(\CC1=C2OC)/COC1=CC(OC)=C2OC)=C1)=C1O Chemical compound COC(C=CC(/C=C(\CC1=C2OC)/COC1=CC(OC)=C2OC)=C1)=C1O VMNYDSPASFTKFW-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- UBOIPNZTFFHRLM-YRNVUSSQSA-N COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=NC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=NC(=CC=C1)OC)=O UBOIPNZTFFHRLM-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- KUIRGWBBEYRRRH-YRNVUSSQSA-N COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=NC=CC=C1)=O Chemical compound COC1=C2C(/C(/COC2=CC(=C1)OC)=C/C1=NC=CC=C1)=O KUIRGWBBEYRRRH-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- ACQMZHLJSHBUHR-UHFFFAOYSA-N COC1=C2C(C(COC2=CC(=C1)OC)CC1=NC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound COC1=C2C(C(COC2=CC(=C1)OC)CC1=NC(=CC=C1)OC)=O ACQMZHLJSHBUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTJDIQNVBTDJH-UHFFFAOYSA-N COC1=C2C(C(COC2=CC(=C1)OC)CC1=NC=CC=C1)=O Chemical compound COC1=C2C(C(COC2=CC(=C1)OC)CC1=NC=CC=C1)=O LLTJDIQNVBTDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKIGLNJIOLLMZ-VZUCSPMQSA-N COC1=CC(OC)=C(C/C(\CO2)=C\C(C=CC(Br)=C3)=C3F)C2=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C/C(\CO2)=C\C(C=CC(Br)=C3)=C3F)C2=C1 PPKIGLNJIOLLMZ-VZUCSPMQSA-N 0.000 description 1
- JPLMQLOFOCLHEG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C(=O)C(CC3=CC=C(OC)C(O)=C3)CO2)C(OC)=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(C(=O)C(CC3=CC=C(OC)C(O)=C3)CO2)C(OC)=C1 JPLMQLOFOCLHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JLARXPFYGHIAMQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=C1)F Chemical compound ClC1=C(C=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=C1)F JLARXPFYGHIAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 description 1
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DWTBJVAWGGVJFT-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=C1 DWTBJVAWGGVJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGPVEPUKPDWOOO-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(CC2COC3=CC(=CC(=C3C2=O)OC)OC)C=CC=1 DGPVEPUKPDWOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUBVLUPUDBFME-UHFFFAOYSA-N Xanthoxylin Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C(OC)=C1 FBUBVLUPUDBFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002231 fructose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 호모이소플라보노이드계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 호모이소플라보노이드계 화합물은 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)의 생성을 억제하고, 생성된 최종당화산물을 파쇄하는 효과를 가지므로, 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)에 의해 유발되는 당뇨 합병증 또는 비알콜성 지방간염의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 호모이소플라보노이드계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않아 혈중 포도당의 농도가 높아져, 소변으로 포도당을 배출하는 만성질환이다. 당뇨병에 의해 체내 혈당이 높아진 상태가 장기간 지속됨에 따라, 당화 산물이 망막, 신장, 신경 또는 전신의 크고 작은 혈관들을 침범하면서 만성 합병증이 발병하게 된다. 당뇨병은 그 자체보다 당뇨 합병증이 더 위험하기 때문에, 오늘날 당뇨병 치료에 있어서 가장 큰 목표는 당뇨 합병증의 유발이나 진행을 억제하는 데에 있다. 대표적인 당뇨 합병증으로는 당뇨성 망막증, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 심장병, 당뇨성 골다공증, 당뇨성 아테롬성 동맥경화 등이 있다.
이러한 당뇨 합병증을 유발하는 기전으로는 크게 단백질의 비효소적 당화반응(non-enzymatic glycation of protein)과 폴리올 경로(polyol pathway)의 기작 변화에 의한 삼투압 스트레스 및 자유라디칼에 의한 산화적 스트레스(oxidative stress) 등으로 설명되고 있다.
단백질의 비효소적 당화는 단백질과 당이 반응해서 먼저 쉬프 베이스(schiff base)를 형성하고, 반응이 더 진행되면 아마도리 생성물(amadori product)이 생성되며 계속해서 응축, 탈수 과정을 거치면 최종당화산물(advanced glycation end product, AGEs)을 형성한다. 이 반응은 반응 시작 단계에서 에너지 공급 없이 거의 자연발생적으로 일어나므로 식품이나 우리의 신체 내에서 일어나며, 일정단계 이후 비가역적인 특징을 가진다. 따라서 최종당화산물은 일단 생성되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고, 단백질 생존 기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시킨다. 이처럼 비효소적 단백질 당화반응에 의하여 기저막, 혈장 알부민, 수정체 단백질, 피브린, 콜라겐 등의 단백질에서 당화가 일어나며, 생성된 최종당화산물(AGEs)은 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 만성 당뇨 합병증을 유발시킨다.
폴리올은 알도스(aldose)나 케토스(ketose)로부터 알도스 환원효소(aldose reductase; AR)에 의해 환원된 알코올을 의미한다. 일반적으로 포도당이 세포 내로 들어오게 되면 헥소키나제에 의하여 6-인산포도당으로 전환된 다음 해당경로르 거쳐 분해된다. 그러나 포도당의 농도가 증가하는 경우, 이에 결합하는 헥소키나제가 포화되어 여분의 포도당은 헥소키나제에 비하여 친화성이 낮은 알도스 환원효소에 결합하여 소르비톨로 대사됨으로써 세포 내에는 소르비톨이 축적된다. 알도스 환원효소는 망막, 공막, 렌즈, 신장, 적혈구, 뇌, 근육, 간 및 말초신경 등에 존재하는데, 특히 말초신경에서는 포도당 투과가 인슐린에 의하여 영향을 받지 않기 때문에 문제가 될 수 있다. 즉, 고혈당 시 슈만세포에 소르비톨이 과다 축적되면 이로 인하여 삼투압이 증가하여 수초(myelin sheath)의 부종, 괴사 및 붕괴가 발생할 수 있고, 지속적으로 증가한 삼투압으로 인하여 수분이 인입되어 당뇨병 합병증으로 진행된다(당뇨병학, 김응진 외, 대한 당뇨병학회, 고려의학, 483쪽; Soulis-Liparota T et al., Diabetologia, 38, 357-394, 1995).
최종당화산물은 사람의 미세혈관 내피세포에서 폴리올 경로의 주효소인 알도스 환원효소(AR)를 활성화하는 것이 보고된 바 있다(Nakamura N, et al., Free Radic Biol. Med., 29, 17-25, 2000). 정상상태에서는 알도스 환원효소가 포도당에 대하여 친화력이 매우 낮지만, 고농도의 포도당에서는 알도스 환원효소가 활성화되어 과도하게 포도당을 솔비톨로 환원시키고, 이 솔비톨이 솔비톨 탈수소효소에 의해 과당으로 전환된다. 이 과당은 포도당에 비하여 단백질의 비효소적 당화반응의 속도가 약 10배 정도 빠르다. 따라서 고농도의 과당이 단백질과 결합하여 결국은 최종당화산물의 형성을 가속화시킨다.
이와 같이 폴리올 경로, 비효소적 당화 반응 및 산화적 스트레스 작용 기전들이 서로 연관되어 당뇨 합병증을 유발하므로, 당뇨 합병증의 발병을 지연시키거나 예방 또는 치료하기 위해서는 최종당화산물의 형성을 억제하는 것이 중요하다.
최종당화산물은 당뇨 합병증 외에도 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 질환과 관련이 있다고 최근 밝혀졌다. 비알콜성 지방간염의 발병 기전은 완전히 밝혀지지는 않았지만, 적어도 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있는 것으로 널리 받아들여지고 있다. 유전적 요인과 더불어 식이 및 운동 등 생활습관과 관련된 환경적 요인의 복합 작용으로 인슐린 저항이 증가하면, 간에서 과도한 유리 지방산(free fatty acid, FAA)이 생성된다. 유리 지방산은 간세포 안에서 독성이 없는 중성 지방(triglyceride, TG)으로 전환되어 일차적으로 단순 지방증의 상태가 된다 (Hepatology, 2007 Jun:45(6):1366-74; Hepatology, 2004 Jul:40(1):185-94). 다양한 산화적 스트레스가 추가되면서 지방과산화와 염증 사이토카인의 과생성으로 간세포 손상 및 염증반응이 일어나 비알콜성 지방간염으로 발전한다는 것으로 알려져 있다. 흥미롭게도 비알콜성 지방간염은 또 다른 인슐린 저항성 관련 질환인 제2형 당뇨병을 흔히 동반하는데, 이러한 사실은 당뇨 합병증의 주요 원인 물질로 알려진 최종당화산물과 비알콜성 지방간염의 연관성을 제안한다. 특히 글리세르알데하이드(glyceraldehyde, GA) 유래 최종당화산물(GA-AGEs)은 체내에서 생성되는 최종당화산물 중 가장 독성이 높아, TAGEs(toxic AGEs)라고 불리는데, 최근 TAGEs가 비알콜성 지방간염 환자의 혈청 및 간조직에서 고농도로 존재한다고 밝혀졌다.
현재 최종당화산물의 저해제로 아미노구아니딘(aminoguanidine)이 널리 쓰이고 있으나, 장기간 투여 시 독성을 나타낸다는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 최종당화산물 저해제를 합성하고자 노력하던 중, 본 발명에 따른 호모이소플라보노이드계 화합물이 최종당화산물의 생성을 억제하고, 생성된 최종당화산물을 파쇄하는 효과를 가지므로, 최종당화산물에 의해 유발되는 당뇨 합병증 또는 비알콜성 지방간염의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
McCance D. R. et al., J. Clin. Invest., 91, pp2470-2478, 1993.
본 발명의 목적은 호모이소플라보노이드계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 호모이소플라보노이계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 호모이소플라보노이계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 호모이소플라보노이드계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 호모이소플라보노이계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시이되, 여기서 상기 알콕시는 페닐기로 치환될 수 있고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -OH 이거나, 상기 Z1 및 Z2는 함께 연결되어 
또는 
를 형성하되, 상기 
가 이중결합일 경우 Z1 및 Z2는 함께 연결되어 
를 형성하지 않고;
Z3는 상기 
가 이중결합일 경우 부재이고, 상기 
가 단일결합일 경우 -H 또는 -CH2OH이되, 상기 
가 단일결합이고 상기 Z1 및 Z2가 함께 연결되어 
를 형성할 경우 Z3는 부재이고;
E, G 및 M은 독립적으로 C 또는 N 이고;
R4는 E가 N일 경우 부재이고, E가 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시, 또는 할로겐이거나, R5와 함께 연결되어 비치환된 페닐을 형성하고;
R5는 G가 N일 경우 부재이고, G가 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, -OH, 
또는 
이거나, R6과 함께 연결되어 
를 형성하고;
R6은 M이 N일 경우 부재이고, M이 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시, 할로겐, -OH, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 -H, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 호모이소플라보노이드계 화합물은 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)의 생성을 억제하고, 생성된 최종당화산물을 파쇄하는 효과를 가지므로, 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)에 의해 유발되는 당뇨 합병증 또는 비알콜성 지방간염의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시이되, 여기서 상기 알콕시는 페닐기로 치환될 수 있고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -OH 이거나, 상기 Z1 및 Z2는 함께 연결되어 
또는 
를 형성하되, 상기 
가 이중결합일 경우 Z1 및 Z2는 함께 연결되어 
를 형성하지 않고;
Z3는 상기 
가 이중결합일 경우 부재이고, 상기 
가 단일결합일 경우 -H 또는 -CH2OH이되, 상기 
가 단일결합이고 상기 Z1 및 Z2가 함께 연결되어 
를 형성할 경우 Z3는 부재이고;
E, G 및 M은 독립적으로 C 또는 N 이고;
R4는 E가 N일 경우 부재이고, E가 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시, 또는 할로겐이거나, R5와 함께 연결되어 비치환된 페닐을 형성하고;
R5는 G가 N일 경우 부재이고, G가 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, -OH, 
또는 
이거나, R6과 함께 연결되어 
를 형성하고;
R6은 M이 N일 경우 부재이고, M이 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시, 할로겐, -OH, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 -H, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알콕시이다.
바람직하게는,
R1, R2 및 R3는 독적으로 -H, -OH, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시이되, 여기서 상기 알콕시는 페닐기로 치환될 수 있고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -OH 이거나, 상기 Z1 및 Z2는 함께 연결되어 
또는 
를 형성하되, 상기 
가 이중결합일 경우 Z1 및 Z2는 함께 연결되어 
를 형성하지 않고;
Z3는 상기 
가 이중결합일 경우 부재이고, 상기 
가 단일결합일 경우 -H 또는 -CH2OH이되, 상기 
가 단일결합이고 상기 Z1 및 Z2가 함께 연결되어 
를 형성할 경우 Z3는 부재이고;
E, G 및 M은 독립적으로 C 또는 N 이고;
R4는 E가 N일 경우 부재이고, E가 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시, 또는 할로겐이거나, R5와 함께 연결되어 비치환된 페닐을 형성하고;
R5는 G가 N일 경우 부재이고, G가 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4 알킬, -OH, 
또는 
이거나, R6과 함께 연결되어 
를 형성하고;
R6은 M이 N일 경우 부재이고, M이 C일 경우 -H, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시, 할로겐, -OH, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4 알킬이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 -H, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시일 수 있다.
더욱 바람직하게는,
가장 바람직하게는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
(1) (E)-3-(3'-하이드록시-4'-메톡시벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(2) (E)-5,7-디메톡시-3-(4-메톡시벤질라이덴)크로만-4-온;
(3) (E)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(4) (E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(5) (E)-5,7-디메톡시-3-(나프탈렌-1-일메틸렌)크로만-4-온;
(6) (E)-5,7-디메톡시-3-(3,4,5-트리메톡시벤질라이덴)크로만-4-온;
(7) (E)-3-(4-브로모-2-플루오로벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(8) (E)-5,7-디메톡시-3-(2,4,6-트리메톡시벤질라이덴)크로만-4-온;
(9) (E)-5,7-디메톡시-3-(피리딘-3-일메틸렌)크로만-4-온;
(10) (E)-5,7-디메톡시-3-(피리딘-4-일메틸렌)크로만-4-온;
(11) 3-(3'-하이드록시-4'-메톡시벤질)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(12) 5,7-디메톡시-3-(4-메톡시벤질)크로만-4-온;
(13) 3-(4-플루오로벤질)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(14) 3-(3-플루오로벤질)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(15) 5,7-디메톡시-3-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온;
(16) 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(17) 3-(3,4-디메톡시벤질)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(18) 5,7-디메톡시-3-(피리딘-2-일메틸)크로만-4-온;
(19) (E)-3-(3-하이드록시-4-메톡시벤질라이덴)-5,6,7-트리메톡시크로만-4-온;
(20) 5,7-디하이드록시-6-메톡시-3-(4-메톡시벤질)크로만-4-온; 및
(21) (E)-7-(벤질옥시)-5,6-다이메톡시-3-(4-메톡시벤질리덴)크로만-4-온.
상기 최종당화산물은 환원당 또는 카보닐 화합물의 케톤(ketone) 또는 알데하이드(aldehyde) 그룹과 단백질의 아미노 그룹 사이에서 일어나는 비효소적 당화반응으로 생성된 것일 수 있다.
상기 화합물은 최종당화산물의 생성을 억제 또는 생성된 최종당화산물을 파쇄하는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 본 발명에 따른 호모이소플라보노이계 화합물이 메틸글리옥살(methylglyoxal) 또는 글리옥살(glyoxal)과 소혈청알부민 사이에서 생성되는 최종당화산물의 생성을 억제함을 확인하였다 (표 1 및 표 2 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명에 따른 호모이소플라보노이드계 화합물은 메틸글리옥살(methylglyoxal), 글리옥살(glyoxal) 또는 글리세르알데하이드(glyceraldehyde)와 소혈청알부민 사이에서 생성된 최종당화산물을 파쇄함을 확인하였다 (표 3 내지 표 5 참조).
따라서, 본 발명의 호모이소플라보노이드계 화합물은 최종당화산물의 생성을 억제 또는 생성된 최종당화산물을 파쇄하는 효과를 가지므로, 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)에 의해 유발되는 당뇨 합병증 또는 비알콜성 지방간염(non-alcholic steatohepatitis, NASH)의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 당뇨 합병증은 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)에 의해 유발되는 것일 수 있고, 상기 당뇨 합병증은 당뇨성 망막증, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 심장병, 당뇨성 골다공증 또는 당뇨성 아테롬성 동맥경화일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 비알콜성 지방간염은 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)에 의해 유발되는 것일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있고, 일반적으로는 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> (E)-3-(3'-
하이드록시
-4'-
메톡시벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로
만-4-온의 제조 (13a,
SH
-66)
단계 1: 5,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온의 제조
1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)에타논을 톨루엔에 용해시킨 후, (CH3)2NCH(OCH3)2을 첨가하여 15시간을 reflux 조건에서 반응시켰다. 출발 물질이 모두 사라지면 0℃로 냉각시킨 후 conc. HCl을 첨가한 다음 5시간을 추가로 50℃에서 교반하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 5,7-디메톡시크로만-4-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온을 무수 메탄올에 녹인후 Pd/C을 10 mol% 첨가한 다음 수소첨가(hydrogenation)반응을 진행하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: (E)-3-(3'-
하이드록시
-4'-
메톡시벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 5,7-디메톡시크로만-4-온(71mg, 0.34mmol)과 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(62mg, 0.041mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(7mg, 0.03mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(72mg, 62%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.11 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H);
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.5, 165.6, 164.6, 162.7, 147.4, 145.5, 135.7, 130.5, 128.3, 123.0, 115.8, 110.5, 107.3, 9305, 93.5, 67.6, 56.1, 56.0, 55.5;
HRMS (EI): mass calcd for C19H18O6 [M+], 342.1103; found, 342.1101.
<
실시예
2> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(4-
메톡시벤질라이덴
)
크로만
-4-온의 제조(13e,
HJ
-003)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 4-메톡시벤즈알데하이드(26 μL, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(26mg, 55%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0Hz), 6.11 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.23 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<
실시예
3> (E)-3-(4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13f,
HJ
-010)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드(45 mg,, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(23mg, 40%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.4 and 6.6Hz), 6.13 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.07 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.15 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
<
실시예
4> (E)-3-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-
일메틸렌
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13g,
HJ
-007)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 피페로날(32 mg,, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(26mg, 54%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 7.8Hz), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.07 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.01 (s, 2H), 5.21 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
<
실시예
5> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(나프탈렌-1-
일메틸렌
)
크로만
-4-온의 제조(13h,
HJ
-005)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 1-나프탈테하이드(29 μL, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(38 mg, 77%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.97 (m, 1H), 7.89-7.87(m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 15.6 and 7.2Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.2Hz), 6.14 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.09 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<
실시예
6> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(3,4,5-
트리메톡시벤질라이덴
)
크로만
-4-온의 제조(13i,
HJ
-004)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 3,4,5-트리메톡시벤즈알데하이드(43 mg, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(32 mg, 58%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.13-6.12 (d, 2H, J = 2.4Hz), 6.07-6.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.24 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.83 (s, 3H).
<
실시예
7> (E)-3-(4-
브로모
-2-
플루오로벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13p,
HJ
-015)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30 mg, 0.144 mmol)과 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(35.7 mg, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(18 mg, 32%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 8.4Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.00 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<
실시예
8> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(2,4,6-
트리메톡시벤질라이덴
)
크로만
-4-온의 제조(13q,
HJ
-014)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30 mg, 0.144 mmol)과 2,4,6-트리메톡시벤즈알데하이드(34.2 mg, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(33 mg, 59%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.09 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.03 (d, 1H, J = 2.4Hz), 4.74 (d, 2H, J = 0.6Hz), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
<
실시예
9> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(피리딘-3-
일메틸렌
)
크로만
-4-온의 제조(13s,
HJ
-016)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30 mg, 0.144 mmol)과 3-피리딘카복스알데하이드(16 μL, 0.216 mmol)를 에탄올(3 mL )에 녹인 후 5% NaOH 수용액(0.15ml)을 0℃ 조건에서 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 반응시킨후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)를 통해 정제하여 표제화합물(26 mg, 61%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, 2H, J = 4.8 and 1.8Hz), 8.54 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 7.8 and 4.8Hz), 6.14 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.08 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.19 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
<
실시예
10> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(피리딘-4-
일메틸렌
)
크로만
-4-온의 제조(13t,
HJ
-017)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30 mg, 0.144 mmol)과 4-피리딘카복스알데하이드(16 μL, 0.216 mmol)를 에탄올(3 mL )에 녹인 후 5% NaOH 수용액(0.15ml)을 0℃ 조건에서 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 1)를 통해 정제하여 표제화합물(23 mg, 53%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 2H, J = 6.0Hz), 7.69 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 5.4Hz), 6.14 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.08 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.16 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
<
실시예
11> 3-(3'-
하이드록시
-4'-메톡시벤질)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14a,
SH
-88)
상기 <실시예 1>에서 제조한 (E)-3-(3-하이드록시-4-메톡시벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온(12 mg, 0.04 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(4mg)을 첨가하고 수소 대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(10 mg, 73%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.81-6.77 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.58 (s, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 11.4 and 4.2 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 10.8 and 7.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J = 13.8 and 4.2 Hz), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.58 (t, 1H, J =12.6 Hz);
13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 191.3, 165.7, 164.9, 162.5, 145.6, 145.2, 131.9, 120.6, 115.2, 110.7, 105.4, 93.1, 92.9, 68.9, 56.1, 56.0, 55.5, 48.4, 32.2;
HRMS (EI): mass calcd for C19H20O6 [M+], 344.1260; found, 344.1267.
<
실시예
12> 5,7-
디메톡시
-3-(4-메톡시벤질)
크로만
-4-온의 제조(14e,
HJ
-020)
상기 <실시예 2>에서 제조한 (E)-5,7-디메톡시-3-(4-메톡시벤질라이덴)크로만-4-온 (17 mg, 0.05 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(5mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(12 mg, 69%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.07 (dd, 2H, J = 9.6 and 2.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.4 and 3.6 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 11.4 and 7.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 13.8 and 4.2 Hz), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 13.8 and 10.8 Hz).
<
실시예
13> 3-(4-
플루오로벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14j,
HJ
-018)
<13-1> (E)-3-(4-
플루오로벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13j,
HJ
-001)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 4-하이드록시벤즈알데하이드(26.4 mg, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(15 mg, 33%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.93-6.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.12-6.11 (d, 2H, J = 2.4Hz), 6.07 (d, 2H, J = 2.4Hz), 5.24-5.23 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<13-2> 3-(4-
플루오로벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14j,
HJ
-018)
상기 <실시예 13-1>에서 제조한 (E)-3-(4-플루오로벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온(6 mg, 0.02 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(2mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(5 mg, 87%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.07 (dd, 2H, J = 13.2 and 2.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 15.6 and 4.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 10.8 and 6.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J = 14.4 and 4.8 Hz), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 13.8 and 10.8 Hz).
<
실시예
14> 3-(3-
플루오로벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14l,
HJ
-025)
<14-1> (E)-3-(3-
플루오로벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13l,
HJ
-008)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 3-플루오로벤즈알데하이드(23 μL, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(21 mg, 47%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J = 9.6 and 1.8Hz), 6.13 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.07 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.18 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<14-2> 3-(3-
플루오로벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14l,
HJ
-025)
상기 <실시예 14-1>에서 제조한 (E)-3-(3-플루오로벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온(5 mg, 0.01 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(5 mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(3 mg, 75%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.06 (dd, 2H, J = 12.0 and 2.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.4 and 4.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 11.4 and 7.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H, J = 13.8 and 4.2 Hz), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H, J = 13.8 and 10.8 Hz).
<
실시예
15> 5,7-
디메톡시
-3-((6-
메톡시피리딘
-2-일)
메틸
)
크로만
-4-온의 제조(14m,
HJ
-026)
<15-1> (E)-5,7-
디메톡시
-3-((6-
메톡시피리딘
-2-일)메틸렌)
크로만
-4-온의 제조(13m,
HJ
-009)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 6-메톡시피콜린알데하이드(26 μL, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(20mg, 47%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, 1H, J = 8.4 and 7.2Hz), 7.57 (t, 1H, 1.8Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.09 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.89 (d, 2H, J = 2.4Hz), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
<15-2> 5,7-
디메톡시
-3-((6-
메톡시피리딘
-2-일)
메틸
)
크로만
-4-온의 제조(14m,
HJ
-026)
상기 <실시예 15-1>에서 제조한 (E)-5,7-디메톡시-3-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸렌)크로만-4-온(3 mg, 0.01 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(5 mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(3 mg, 88%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H, J = 7.8 and 7.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.07 (dd, 2H, J = 9.6 and 2.4 Hz), 4.50 (dd, 1H, J = 10.8 and 4.8 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 11.4 and 10.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H, J = 15.0 and 4.8 Hz), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H, J = 15.0 and 10.2 Hz).
<
실시예
16> 3-(4-
클로로
-3-
플루오로벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14n,
HJ
-028)
<16-1> (E)-3-(4-
클로로
-3-
플루오로벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13n,
HJ
-011)
5,7-디메톡시크로만-4-온(30mg, 0.144mmol)과 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드(34 mg, 0.216 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(23 mg, 40%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.6 and 1.8Hz), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.07 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.16 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
<16-2> 3-(4-
클로로
-3-
플루오로벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14n,
HJ
-028)
상기 <실시예 16-1>에서 제조한 (E)-3-(4-클로로-3-플루오로벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온(5 mg, 0.01 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(5 mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(3 mg, 55%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.03 (dd, 2H, J = 9.0 and 2.4 Hz), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H).
<
실시예
17> 3-(3,4-
디메톡시벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14o,
HJ
-029)
<17-1> (E)-3-(3,4-
디메톡시벤질라이덴
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(13o,
HJ
-012)
5,7-디메톡시크로만-4-온(50 mg, 0.240 mmol)과 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(60 mg, 0.360 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(49 mg, 57%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 9.0Hz), 6.84 (t, 2H, J = 4.2Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.25 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<17-2> 3-(3,4-
디메톡시벤질
)-5,7-
디메톡시크로만
-4-온의 제조(14o,
HJ
-029)
상기 <실시예 17-1>에서 제조한 (E)-3-(3,4-디메톡시벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온(24 mg, 0.07 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(5 mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(15 mg, 67%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.81-6.75 (m, 3H), 6.07 (dd, 2H, J = 8.4 and 2.4 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 10.8 and 3.6 Hz), 4.11 (dd, 1H, J = 11.4 and 7.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 13.8 and 4.2 Hz), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 13.8 and 10.8 Hz).
<
실시예
18> 5,7-
디메톡시
-3-(피리딘-2-
일메틸
)
크로만
-4-온의 제조(14r,
HJ
-030)
<18-1> (E)-5,7-
디메톡시
-3-(피리딘-2-
일메틸렌
)
크로만
-4-온의 제조(13r,
HJ
-013)
5,7-디메톡시크로만-4-온(50 mg, 0.240 mmol)과 2-피리딘카복스알데하이드(34 μL, 0.360 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(5 mg, 0.02 mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2ml)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(32 mg, 45%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, 1H, J = 4.2 and 0.6Hz), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 1.8Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.09 (dd, 2H, J = 10.2 and 2.4Hz), 5.75 (d, 2H, J = 1.8Hz), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
<18-2> 5,7-
디메톡시
-3-(피리딘-2-
일메틸
)
크로만
-4-온의 제조(14r,
HJ
-030)
상기 <실시예 18-1>에서 제조한 (E)-5,7-디메톡시-3-(피리딘-2-일메틸렌)크로만-4-온 (27 mg, 0.09 mmol)을 무수 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C(5 mg)을 첨가하고 수소대기에 두었다. 한 시간 동안 뒤섞은 후에 반응물은 에틸아세테이트화 함께 희석되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(11 mg, 42%)을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.52 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.06 (dd, 2H, J = 4.8 and 2.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 10.8 and 4.8 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 11.4 and 10.2 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H, J = 14.4 and 4.8 Hz), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 14.4 and 9.6 Hz).
<
실시예
19> (E)-3-(3-
하이드록시
-4-
메톡시벤질라이덴
)-5,6,7-
트리메톡시크로만
-4-온의 제조 (
SH
-25)
5,6,7-트리메톡시크로만-4-온(238mg, 1mmol)과 아이소바닐린(170mg, 1.1 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(20mg, 0.1mmol)을 0℃ 조건에서 벤젠(2mL)에 녹여 reflux 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 1)를 통해 정제하여 표제화합물(215 mg, 58%)을 제조하였다.
1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.24 (d, 2H, J = 1.8 Hz); 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.5, 159.3, 159.1, 154.7, 147.5, 145.5, 137.8, 136.2, 130.1, 128.1, 123.2, 115.7, 110.5, 96.1, 67.6, 61.6, 61.3, 60.3, 60.3, 56.0, 55.9; LRMS (ESI) m/z 373 (M+H).
<
실시예
20> 5,7-
디하이드록시
-6-
메톡시
-3-(4-메톡시벤질)
크로만
-4-온의 제조 (
SH
-14051)
5,7-디하이드록시-6-메톡시-3-(4-메톡시벤질)크로만-4-온의 합성은 Molecules. 2016 Aug 13;21(8)에 개시된 방법에 따라 얻었다.
구체적으로, 5 mL의 CH2Cl2에 15 mg (0.4 mmol)의 3-(4-메톡시벤질리덴)-4-크로마논 (3-(4-methoxybenzylidene)-4-chromanone)을 용해한 용액을 준비하고, 상기 용액에 TMSI (13 ㎕, 0.09 mmol)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공 조건에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 3)를 통해 정제하여 표제화합물(11 mg, 35%)를 제조하였다.
1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.31 (s, 1H), 5.22 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.7, 160.4, 159.4, 155.3, 153.8, 136.2, 135.4, 131.7, 129.6, 127.1, 114.1, 110.4, 98.9, 67.4, 61.5, 61.4, 55.3; HRMS (EI): C19H18O6 에 대한 질량 계산치 [M+], 342.1103; 실측치(found), 342.1106.
<
실시예
21> (E)-7-(
벤질옥시
)-5,6-
다이메톡시
-3-(4-
메톡시벤질리덴
)
크로만
-4-온의 제조 (
SH
-14042)
(E)-7-(벤질옥시)-5,6-다이메톡시-3-(4-메톡시벤질리덴)크로만-4-온의 합성은 Molecules. 2016 Aug13;21(8)에 개시된 방법에 따라 얻었다.
구체적으로, 5 mL의 벤젠에 82 mg (0.26 mmol)의 4-크로마논(4-chromanone)을 용해한 용액을 준비하고, 상기 용액에 4-메톡시벤즈알데하이드 (50 ㎕, 0.39 mmol)와 p-톨루엔술폰산 (7 mg, 0.03 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 reflux 조건에서 농축하고, 12시간 동안 반응시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔여물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1 : 2)를 통해 정제하여 표제화합물(78 mg, 75%)을 제조하였다.
1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 8H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz), 7.24 (dd, 2H, J = 6.6 및 1.8 Hz), 6.30 (s, 1H), 5.21 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C-NMR(150 MHz, CDCl3) δ 179.6, 159.6, 159.1, 158.2, 154.9, 138.1, 136.4, 136.1, 135.8, 131.7, 129.8, 128.7, 128.7, 128.2, 128.1, 127.5, 127.4, 127.2, 115.0, 110.8, 97.5, 70.6, 70.1, 67.6, 61.7, 61.3; HRMS (EI): C26H24O6 에 대한 질량 계산치 [M+], 432.1573; 실측치(found), 432.1573.
<
실험예
1> 최종당화산물(AGE)의 생성 억제 효과 확인
실시예 1 내지 21에서 제조한 호모이소플라보노이드(homoisoflavonoid)계 화합물의 최종당화산물(AGEs, advanced glycation end products)의 생성 억제 효과를 확인하고자 하였다.
최종당화산물(AGE) 시약은 5 mg/ml의 소 혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA), 세균 증식을 막기 위한 0.02% 아지드화 나트륨, 및 메틸글리옥살(methylglyoxal) 또는 글리옥살(glyoxal)을 넣어 제조하였다.
실시예 1 내지 21에서 제조한 각 화합물을 0.1 및 0.4 mM의 농도로 희석시킨 후, 최종당화산물(AGE) 반응 시약과 37℃에서 7일 동안 배양하였다. 배양 후, 반응 생성물의 형광 강도를 VICTORTMX3 멀티라벨 플레이트 리더기를 이용하여 여기 파장과 방출 파장을 각각 355 nm와 460 nm에서 측정하였다.
최종당화산물의 억제제인 아미노구아니딘(aminoguanidine)을 양성대조군으로 사용하였다.
표 1 및 표 2의 최종당화산물 생성량%은 메틸글리옥살/글리옥살과 BSA가 반응하여 생성된 메틸글리옥살-AGEs 또는 글리옥살-AGEs대비, 시료 처리 시 생성되는 최종당화산물의 정도를 나타낸 것이다. 최종당화산물 생성량%가 낮을수록 해당 화합물의 최종당화산물 생성 억제 효과가 우수한 것이다.
| 시료 | 농도 | 최종당화산물(AGE) 생성량 % |
| BSA | - | 13.24 ± 0.13 |
| 메틸글리옥살-AGEs | - | 100.00 ± 3.28 |
| 아미노구아니딘 | 1 mM | 25.67 ± 0.70 |
| 실시예 1 (SH-66, 13a) |
0.1 mM | 84.41 ± 2.57 |
| 0.4 mM | 82.64 ± 2.39 | |
| 실시예 11 (SH-88, 14a) |
0.1 mM | 93.75 ± 1.88 |
| 0.4 mM | 88.71 ± 1.35 |
| 시료 | 농도 | 최종당화산물(AGE) 생성량 % |
| BSA | - | 17.04 ± 0.16 |
| 글리옥살-AGEs | - | 100.00 ± 2.51 |
| 아미노구아니딘 | 1 mM | 54.34 ± 0.65 |
| 실시예 1 (SH-66, 13a) |
0.1 mM | 79.14 ± 1.16 |
| 0.4 mM | 80.11 ± 2.39 | |
| 실시예 11 (SH-88, 14a) |
0.1 mM | 90.47 ± 0.86 |
| 0.4 mM | 83.05 ± 1.63 |
최종당화산물의 생성 억제 효과를 확인한 결과, 알부민과 메틸글리옥살 또는 알부민과 글리옥살과 반응하여 생성된 최종당화산물과 비교하여, 본 발명에 따른 호모이소플라보노이드계 화합물을 처리한 경우, 최종당화산물의 생성을 억제하는 것으로 나타났다 (표 1 및 표 2).
<
실험예
2> 최종당화산물(AGE)의 파쇄 효과 확인
실시예 1 내지 21에서 제조한 호모이소플라보노이드(homoisoflavonoid)계 화합물의 최종당화산물(AGEs, advanced glycation end products)의 파쇄 효과를 확인하고자 하였다.
소 혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA) 및 메틸글리옥살(methylglyoxal), 글리옥살(glyoxal) 또는 글리세르알데하이드(glyceraldehyde)를 혼합하여 최종당화산물을 생성한 후, 1 mg/mL의 최종당화산물에 실시예 1 내지 21에서 제조한 각 화합물을 각각 0.1 및 0.4 mM의 농도로 24시간 동안 처리하였다. 반응 후, TNBSA(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid), 4% 소듐바이카보네이트(sodium bicarbonate), 10% 소듐 도데실 설페이트(sodium dedecyl sulfate) 및 1N 염산용액을 포함하는 시약을 첨가하여, 최종당화산물의 분해 정도를 335 nm에서 측정하였다.
최종당화산물의 억제제인 아미노구아니딘(aminoguanidine)을 양성대조군으로 사용하였다.
표 3 내지 표 5의 유리 아민량%은 무처리군(BSA) 대비 생성된 유리 아민량 대비, 시료 처리 시 생성되는 유리 아민량의 정도를 나타낸 것이다.
| 시료 | 농도 | 유리 아민(free amine)량 % |
| BSA | - | 100.00 ± 3.39 |
| 메틸글리옥살-AGEs | - | 56.11 ± 2.80 |
| 아미노구아니딘 | 0.1 mM | 65.31 ± 3.10 |
| 0.4 mM | 72.39 ± 3.64 | |
| 1 mM | 83.02 ± 2.74 | |
| 실시예 2 (HJ-003, 13e) |
0.1 mM | 60.39 ± 2.61 |
| 0.4 mM | 60.69 ± 1.34 | |
| 실시예 3 (HJ-010, 13f) |
0.1 mM | 60.93 ± 1.54 |
| 0.4 mM | 57.04 ± 1.78 | |
| 실시예 4 (HJ-007, 13g) |
0.1 mM | 60.15 ± 3.42 |
| 0.4 mM | 58.83 ± 2.21 | |
| 실시예 5 (HJ-005, 13h) |
0.1 mM | 63.34 ± 0.52 |
| 0.4 mM | 48.43 ± 4.37 | |
| 실시예 6 (HJ-004, 13i) |
0.1 mM | 61.36 ± 1.32 |
| 0.4 mM | 61.58 ± 2.57 | |
| 실시예 7 (HJ-015, 13p) |
0.1 mM | 65.99 ± 1.93 |
| 0.4 mM | 67.89 ± 4.22 | |
| 실시예 8 (HJ-014, 13q) |
0.1 mM | 64.40 ± 2.01 |
| 0.4 mM | 61.75 ± 2.54 | |
| 실시예 9 (HJ-016, 13s) |
0.1 mM | 60.65 ± 1.26 |
| 0.4 mM | 58.86 ± 3.54 | |
| 실시예 10 (HJ-017, 13t) |
0.1 mM | 62.37 ± 1.69 |
| 0.4 mM | 74.04 ± 2.8 | |
| 실시예 13 (HJ-018, 14j) |
0.1 mM | 60.95 ± 2.29 |
| 0.4 mM | 53.60 ± 0.80 | |
| 실시예 14 (HJ-025, 14l) |
0.1 mM | 58.22 ± 1.37 |
| 0.4 mM | 60.94 ± 1.23 | |
| 실시예 15 (HJ-026, 14m) |
0.1 mM | 60.30 ± 1.60 |
| 0.4 mM | 62.89 ± 1.04 | |
| 실시예 16 HJ-028, 14n) |
0.1 mM | 64.03 ± 3.58 |
| 0.4 mM | 56.51 ± 1.75 | |
| 실시예 17 (HJ-029, 14o) |
0.1 mM | 66.28 ± 1.97 |
| 0.4 mM | 60.30 ± 4.10 | |
| 실시예 18 (HJ-030, 14r) |
0.1 mM | 60.93 ± 2.11 |
| 0.4 mM | 59.83 ± 1.86 | |
| 실시예 19 (SH-25) |
0.1 mM | 61.43 ± 0.59 |
| 0.4 mM | 59.07 ± 0.83 | |
| 실시예 20 (SH-14051) |
0.1 mM | 61.06 ± 1.46 |
| 0.4 mM | 59.99 ± 1.31 | |
| 실시예 21 (SH-14042) |
0.1 mM | 59.79 ± 2.72 |
| 0.4 mM | 56.68 ± 0.27 |
| 시료 | 농도 | 유리 아민(free amine)량 % |
| BSA | - | 100.00 ± 3.42 |
| 글리옥살-AGEs | - | 40.07 ± 1.10 |
| 아미노구아니딘 | 0.1 mM | 34.39 ± 1.69 |
| 0.4 mM | 40.60 ± 2.10 | |
| 1 mM | 51.36 ± 2.26 | |
| 실시예 10 (HJ-017, 13t) |
0.1 mM | 44.26 ± 1.14 |
| 0.4 mM | 58.95 ± 3.01 | |
| 실시예 17 (HJ-029, 14o) |
0.1 mM | 44.64 ± 1.08 |
| 0.4 mM | 42.79 ± 5.23 | |
| 실시예 19 (SH-25) |
0.1 mM | 43.62 ± 2.81 |
| 0.4 mM | 38.90 ± 5.19 |
| 시료 | 농도 | 유리 아민(free amine)량 % |
| BSA | - | 100.00 ± 3.36 |
| 글리세르알데하이드-AGEs | - | 62.75 ± 2.17 |
| 아미노구아니딘 | 0.1 mM | 65.75 ± 2.02 |
| 0.4 mM | 69.75 ± 2.74 | |
| 1 mM | 84.75 ± 2.75 | |
| 실시예 3 (HJ-010, 13f) |
0.1 mM | 67.74 ± 2.26 |
| 0.4 mM | 62.00 ± 1.92 | |
| 실시예 4 (HJ-007, 13g) |
0.1 mM | 66.96 ± 0.71 |
| 0.4 mM | 63.12 ± 1.94 | |
| 실시예 5 (HJ-005, 13h) |
0.1 mM | 67.31 ± 0.80 |
| 0.4 mM | 63.47 ± 1.97 | |
| 실시예 6 (HJ-004, 13i) |
0.1 mM | 66.97 ± 0.71 |
| 0.4 mM | 65.08 ± 2.45 | |
| 실시예 7 (HJ-015, 13p) |
0.1 mM | 66.13 ± 1.97 |
| 0.4 mM | 67.92 ± 3.00 | |
| 실시예 9 (HJ-016, 13s) |
0.1 mM | 67.11 ± 1.72 |
| 0.4 mM | 65.03 ± 4.10 | |
| 실시예 10 (HJ-017, 13t) |
0.1 mM | 69.00 ± 1.68 |
| 0.4 mM | 80.12 ± 2.50 | |
| 실시예 15 (HJ-026, 14m) |
0.1 mM | 63.60 ± 2.31 |
| 0.4 mM | 68.04 ± 1.62 | |
| 실시예 19 (SH-25) |
0.1 mM | 66.25 ± 3.25 |
| 0.4 mM | 63.84 ± 2.53 | |
| 실시예 20 (SH-14051) |
0.1 mM | 66.84 ± 1.50 |
| 0.4 mM | 58.80 ± 5.06 |
최종당화산물의 파쇄 효과를 확인한 결과, 무처리군과 비교하여 본 발명에 따른 호모이소플라보노이드계 화합물을 처리할 경우, 유리 아민량이 더 많이 검출되어 최종당화산물의 파쇄 효과가 있는 것으로 나타났다 (표 3 내지 표 5).
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R3는 -OH, 또는 메톡시이되, 여기서 상기 메톡시는 페닐기로 치환될 수 있고;
R2는 -H이고;
Z1 및 Z2는 함께 연결되어를 형성하고;
E, G 및 M은 독립적으로 C 또는 N 이고;
R4는 E가 N일 경우 부재이고, E가 C일 경우 -H, 메톡시, 또는 할로겐이거나, R5와 함께 연결되어 비치환된 페닐을 형성하고;
R5는 G가 N일 경우 부재이고, G가 C일 경우 -H, -CF3, 메톡시, 또는 할로겐이거나, R6과 함께 연결되어를 형성하고;
R6은 M이 N일 경우 부재이고, M이 C일 경우 -H, 메톡시, 할로겐, 또는 -OH이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 -H, 또는 메톡시이다).
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(1) (E)-3-(3'-하이드록시-4'-메톡시벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(2) (E)-5,7-디메톡시-3-(4-메톡시벤질라이덴)크로만-4-온;
(3) (E)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(4) (E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(5) (E)-5,7-디메톡시-3-(나프탈렌-1-일메틸렌)크로만-4-온;
(6) (E)-5,7-디메톡시-3-(3,4,5-트리메톡시벤질라이덴)크로만-4-온;
(7) (E)-3-(4-브로모-2-플루오로벤질라이덴)-5,7-디메톡시크로만-4-온;
(8) (E)-5,7-디메톡시-3-(2,4,6-트리메톡시벤질라이덴)크로만-4-온;
(9) (E)-5,7-디메톡시-3-(피리딘-3-일메틸렌)크로만-4-온;
(10) (E)-5,7-디메톡시-3-(피리딘-4-일메틸렌)크로만-4-온;
(19) (E)-3-(3-하이드록시-4-메톡시벤질라이덴)-5,6,7-트리메톡시크로만-4-온;
(20) 5,7-디하이드록시-6-메톡시-3-(4-메톡시벤질)크로만-4-온; 및
(21) (E)-7-(벤질옥시)-5,6-다이메톡시-3-(4-메톡시벤질리덴)크로만-4-온.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨성 망막증, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 심장병, 당뇨성 골다공증 또는 당뇨성 아테롬성 동맥경화인 것을 특징으로 하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 최종당화산물(advanced glycation end product, AGE)에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 최종당화산물의 생성을 억제 또는 생성된 최종당화산물을 파쇄하는 것을 특징으로 하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180024825A KR102175744B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 호모이소플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180024825A KR102175744B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 호모이소플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190103873A KR20190103873A (ko) | 2019-09-05 |
| KR102175744B1 true KR102175744B1 (ko) | 2020-11-09 |
Family
ID=67949870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180024825A KR102175744B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 호모이소플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102175744B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210075601A (ko) | 2019-12-13 | 2021-06-23 | 한국식품연구원 | 베타-갈락토시다제의 신규 용도 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120070515A1 (en) | 2009-04-16 | 2012-03-22 | Ewha University- Industry Collaboration Foundation | Composition Comprising the Extract of Anemarrhena Asphodeloides Bunge or the Compounds Isolated from the Same for Preventing and Treating Lipid Metabolism Disorder |
| WO2017036926A1 (en) * | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Unilever Plc | Edible composition |
-
2018
- 2018-02-28 KR KR1020180024825A patent/KR102175744B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120070515A1 (en) | 2009-04-16 | 2012-03-22 | Ewha University- Industry Collaboration Foundation | Composition Comprising the Extract of Anemarrhena Asphodeloides Bunge or the Compounds Isolated from the Same for Preventing and Treating Lipid Metabolism Disorder |
| WO2017036926A1 (en) * | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Unilever Plc | Edible composition |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Arch. Pharm. Res. 33(5), 669-674, 2010.* |
| Journal of Ethnopharmacology, 206, 19-30, 2017. |
| Natural Product Communication, 10(1). 187-200, 2015. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190103873A (ko) | 2019-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU763731B2 (en) | Hydrochloride of fused-heterocycle compound | |
| DE2933441C2 (de) | Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dione und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JP2004359676A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| US4283539A (en) | Isoquinoline acetic acids | |
| KR102175744B1 (ko) | 호모이소플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 억제용 조성물 | |
| JPH04210683A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 | |
| KR102527205B1 (ko) | 신규한 HIF-1α 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JPS646191B2 (ko) | ||
| KR20200124630A (ko) | 크로만 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관성 안질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO1989002890A1 (en) | Thiohydantoin compounds | |
| US4282242A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids | |
| NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
| OA11150A (en) | Polymorph of zopolrestat monohydrate | |
| JPH0573754B2 (ko) | ||
| JPH01228914A (ja) | アルドースリダクターゼ阻害剤 | |
| CN106674245B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用 | |
| US4656169A (en) | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors and compositions | |
| KR100377514B1 (ko) | 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물 | |
| EP0527232B1 (en) | Thiazolidine-2,4-dione derivative, salt thereof, and production thereof | |
| US4351843A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids | |
| KR102651062B1 (ko) | Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN104788405B (zh) | 芳香多环羧酸衍生物 | |
| US4511576A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids | |
| JPH11106381A (ja) | クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬 | |
| JP2006501247A (ja) | ポストａｍａｄｒｉの後生的糖化最終産物の阻害物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |