KR102032877B1 - Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof - Google Patents
Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof Download PDFInfo
- Publication number
- KR102032877B1 KR102032877B1 KR1020170049254A KR20170049254A KR102032877B1 KR 102032877 B1 KR102032877 B1 KR 102032877B1 KR 1020170049254 A KR1020170049254 A KR 1020170049254A KR 20170049254 A KR20170049254 A KR 20170049254A KR 102032877 B1 KR102032877 B1 KR 102032877B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- pyrroloindolidioone
- derivatives
- derivative
- present
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 C-H 아미드화 및 연이은 C-N 결합 형성 반응 (C-H amidation 및 C-N bond formation reaction) 반응 결과로 생성된 피롤로인돌리디온 유도체, 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체 제조 방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.The present invention relates to a novel pyrroloindolidione derivative having anticancer activity, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient. More specifically, CH amidation and subsequent CN binding using a rhodium (III) catalyst are provided. It relates to a pyrroloindoledione derivative produced as a result of the CH amidation and CN bond formation reaction, and a method for producing the same. The method for preparing pyrroloindolidioone derivatives using the rhodium (III) catalyst of the present invention is applicable to a wide range of functional groups and is a reaction having regioselectivity and chemoselectivity. Would be very useful.
Description
본 발명은 신규 피롤로인돌리디온 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to novel pyrroloindolithione derivatives and methods for their preparation.
질소를 포함하는 헤테로 사이클은 광범위한 의약 응용 분야를 가진 천연 제품 및 의약품에서 발견되는 필수 구조 단위 중 하나이다. 특히, N-헤테로사이클이 연결된 N-아실우레아는 항염증제, 진통제, 구충제, 살충제 및 항균성과 생물학적 활성을 보이면서, 의약학 및 식물화학 분야에서 주목되고 있다. 예를 들어, N-아실우레아 그룹을 갖는 천연 인돌 유사체인 카버골린(carbergoline)은 뇌하수체 프로락틴 세포에 대하여 장시간 지속되는 강력한 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져있다. 또한, N-아실우레아 잔기는 살충제 및 항암제의 핵심 구조로 확인되었다. 상기와 같은 독특한 구조적 특징과 광범위한 의약 용도로 인해 유기화학 연구 분야에서는 N-아로일우레아를 합성하는 효율적인 방법에 대한 연구가 활발히 일어나고 있다. N-아실 또는 N-아로일우레아의 제조를 위한 전통적인 접근법은 카르복실산 유도체와 카르보디이미드 사이의 커플링 반응에 의해 제조하는 것이며, 아민과 아실 이소시아네이트의 축합 반응 역시 N-아실우레아 화합물을 제조하는 방법으로 알려져 있다. 최근, N-아로일우레아 유도체의 형성을 위한 대안적인 프로토콜은 CO 또는 Mo(CO)8의 존재 하에 아릴할라이드를 갖는 우레아의 마이크로파 조사에 의한 Pd(Ⅱ)-촉매 카르보닐화를 통해 이루어지는 것도 알려져 있다.Heterocycles containing nitrogen are one of the essential structural units found in natural products and pharmaceuticals with a wide range of pharmaceutical applications. In particular, N-acylurea to which N-heterocycles are connected has attracted attention in the fields of pharmacy and phytochemistry, showing anti-inflammatory, analgesic, antiparasitic, insecticide and antimicrobial activity and biological activity. For example, carbergoline, a natural indole analogue having an N-acylurea group, is known to exhibit a long lasting potent inhibitory effect on pituitary prolactin cells. In addition, N-acylurea residues have been identified as key structures of insecticides and anticancer agents. Due to such unique structural characteristics and a wide range of medical uses, research into an efficient method for synthesizing N-aroyl urea is actively occurring in the field of organic chemistry research. The traditional approach for the preparation of N-acyl or N-aroylureas is to prepare by coupling reactions between carboxylic acid derivatives and carbodiimides, and the condensation reactions of amines and acyl isocyanates also produce N-acylurea compounds. Known as the way. Recently, it is also known that an alternative protocol for the formation of N-aroylurea derivatives is via Pd (II) -catalyzed carbonylation by microwave irradiation of urea with aryl halides in the presence of CO or Mo (CO) 8 . have.
알켄, 알킨, 알렌 등과 같은 다양한 불포화물과의 새로운 C-C 결합 형성에 대한 효율적인 접근법을 제공하기 때문에, 전이금속 촉매에 의한 C-H 관능기화에 대해서는 많은 연구가 이루어져 왔다. 또한 C(sp2)-H 결합을 불포화 C=O 및 C=N 결합에 전이금속 촉매 하에 직접적으로 첨가하는 분야에서는 최근 진전을 보였는데, 특히, 이소시아네이트의 극성 π- 결합에 C-H 결합을 직접 삽입하는 것은 합성적으로 유용한 아미드 잔기를 제공하는 것에서 상당히 유용하다. 예를 들면, 방향족 알디민과 이소시아네이트의 Re(I)-촉매에 의한 분자 사이의 반응으로 프탈이미딘 유도체를 얻을 수 있다는 것이 알려져 있고, N-아실안트라닐 아미드와 β-엔아민 아미드의 합성을 위해 이소시아네이트를 첨가하여 아릴 및 비닐 C-H 결합을 Rh(Ⅲ)-촉매에 의해 아미드화 반응을 하는 것도 알려져 있다(Y. Kuninobu, Y. Tokunaga, A. Kawata, K. Takai, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 202). 또한, 페닐피리딘, N-아릴피라졸, 옥심 및 벤조산 유도체와 같은 다양한 지향성기가 이소시아네이트와 효율적으로 결합되어 Rh, Ru, Re 및 Co와 같은 촉매 작용 하에 상응하는 오르토-아미드화 반응 또는 탠덤 고리화 생성물을 제공한다. Much research has been done on CH functionalization by transition metal catalysts as it provides an efficient approach to the formation of new CC bonds with various unsaturateds such as alkenes, alkynes, allenes and the like. In addition, recent advances have been made in the field of adding C (sp 2 ) -H bonds directly to unsaturated C═O and C═N bonds under transition metal catalysts, in particular the direct insertion of CH bonds into the polar π- bonds of isocyanates. Is quite useful in providing synthetically useful amide moieties. For example, it is known that phthalimidine derivatives can be obtained by reaction between molecules of aromatic aldimine and isocyanate by Re (I) -catalyst, and synthesis of N-acylanthranyl amide and β-enamine amide It is also known to add an isocyanate to amidate the aryl and vinyl CH bonds by Rh (III) -catalyst (Y. Kuninobu, Y. Tokunaga, A. Kawata, K. Takai, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 202). In addition, various directing groups such as phenylpyridine, N-arylpyrazole, oxime and benzoic acid derivatives can be efficiently combined with isocyanates to provide the corresponding ortho-amidation or tandem cyclization products under catalysis such as Rh, Ru, Re and Co. To provide.
한편, 인돌린의 C7 관능화 지향성기 그룹은 많은 생물학적 활성 천연물 및 의약품에서 발견되는 다양한 구조적 모티프로 이용될 수 있음이 알려지면서, 상기 인돌린의 C7-관능화에 대한 수요가 증가하고 있다. 특히, C7-아미드화 인돌린의 촉매적 합성은 유용한 생물학적 특성의 발견에 의해 상당한 관심을 끌고 있다. 이와 관련하여 Ru(Ⅱ), Ir(Ⅲ) 및 Rh(Ⅲ) 촉매 하에서 유기 아자이드, 디아졸론 및 안트라닐을 아미드화를 위한 공급원으로 사용하는 경우도 알려져 있다. On the other hand, as it is known that the C7 functionalized directional group of indolin can be used as a variety of structural motifs found in many biologically active natural products and pharmaceuticals, there is an increasing demand for C7-functionalized indolin. In particular, the catalytic synthesis of C7-amidated indolin is of considerable interest by the discovery of useful biological properties. In this connection, it is also known to use organic azide, diazolone and anthranyl as a source for amidation under Ru (II), Ir (III) and Rh (III) catalysts.
아울러, 최근 본 발명자들은 아조벤젠과 인돌과 이소시아네이트의 Rh(Ⅲ)-촉매에 의한 구역-선택적(site-selective)인 C-H 아미드화 반응을 제시한 바 있다. 그러나, 이소시아네이트를 사용하여 피롤로인돌리디온를 형성한 내용은 전혀 제시된 바 없다.In addition, the present inventors have recently proposed a site-selective C-H amidation reaction by Rh (III) -catalyst of azobenzene, indole and isocyanate. However, the formation of pyrroloindolidiones using isocyanates has never been presented.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 신규 피롤로인돌리디온 유도체를 제조한 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.The present invention has been made to solve the above problems, the present inventors have prepared a novel pyrroloindolidione derivative, to complete the present invention based on this.
이에, 본 발명의 목적은 신규 피롤로인돌리디온 유도체 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide novel pyrroloindolidioone derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing a novel pyrroloindolidioone derivative.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the above-mentioned problem, another task that is not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.In order to achieve the object of the present invention as described above, the present invention provides a pyrroloindoledione derivative represented by the formula (1), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[화학식 1][Formula 1]
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,At this time, in the formula (1),
상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.R 1 may be C 1 -C 10 alkyl.
또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 이소시아네이트와 100℃ 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법을 제공한다:In addition, the present invention comprises the step of reacting a compound represented by the formula (2) with an isocyanate represented by the formula (3) at a temperature of 100 ℃ to 200 ℃ in the presence of a rhodium catalyst, the pyrroloindole represented by the formula (1) Provided are methods for the preparation of dione derivatives:
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3][Formula 3]
이 때, 상기 화학식 3에 있어서,At this time, in the formula (3),
상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.R 1 may be C 1 -C 10 alkyl.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있다.In another embodiment of the present invention, the rhodium catalyst may be an unsubstituted cyclopentadienyl rhodium (III) complex catalyst substituted with C 1 -C 5 alkyl, more preferably pentamethyl Or a pentamethylcyclopentadienylrhodium (III) chloride dimer; [RhCp * Cl 2 ] 2 ) catalyst.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것일 수 있다.As another embodiment of the present invention, the reaction may be performed by further comprising an additive.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 첨가제는 실버트리플루오로메틸설포닐이미드(silver tri(fluoromethylsulfonyl)imide, AgNTf2), 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.In another embodiment of the present invention, the additive is silver trifluoromethylsulfonyl imide (AgNTf 2 ), copper (II) acetate; Cu (OAc) 2 or these It may be a mixture of.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 톨루엔(toluene) 용매에서 이루어질 수 있다.As another embodiment of the present invention, the preparation method may be made in dichloroethene (DCE), or toluene solvent.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 제조방법은, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 반응 후, 하기 화학식 4로 표시되는 N-에틸-1-피발로일인돌린-7-카르복사마이드 화합물을 추가 생성하며, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체를 형성하는 것일 수 있다.As another embodiment of the present invention, the preparation method, after the reaction of the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3), N-ethyl-1-pivaloyl indoline-7- represented by the following formula (4) Further generating a carboxamide compound, the compound represented by the formula (4) may be reacted with the compound represented by the formula (3) to form a pyrroloindolidioone derivative represented by the formula (1).
[화학식 4][Formula 4]
본 발명의 피롤로인돌리디온 유도체 제조방법은 상온 조건에서 로듐 촉매 하에서 두 번의 연속적인 이소시아네이트 결합반응을 통해 피롤로인돌리디온를 한번의 공정에 의해 합성하는 것으로, 탄소-수소 결합의 분해를 통해 새로운 구조를 가진 피롤로인돌리디온 화합물의 직접적인 합성 방법을 최초로 제시하는 것이고. 이는 종래 제조방법이 다양한 합성방법을 통해 아마이드 화합물을 합성하고, 이후 이소시아네이트와의 결합을 통해 합성하는 다단계의 합성공정이 필요하며, 아마이드 화합물과 이소시아네이트와의 결합반응에서 과량의 염기가 필요했던 문제점을 극복한 것이다.The method for preparing pyrroloindolidioone derivatives of the present invention is to synthesize pyrroloindolidioone by one process through two consecutive isocyanate coupling reactions under a rhodium catalyst at room temperature, and through the decomposition of carbon-hydrogen bonds. It is the first to present a method for the direct synthesis of pyrroloindolidioone compounds with a structure. This requires a multi-step synthesis process for synthesizing an amide compound through various synthetic methods, and then synthesizing with an isocyanate, and an excess base is required in the reaction between the amide compound and the isocyanate. It is overcome.
또한, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체 제조방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.In addition, the method for preparing pyrroloindolidioone derivatives using the rhodium (III) catalyst of the present invention is applicable to a wide range of functional groups, and is a reaction having regioselectivity and chemoselectivity. Would be very useful for
도 1은 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법(this work)과 종래 제조방법(previous work)을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법에 의해 생성된 피롤로인돌리온 유도체를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에서 합성한 피롤로인돌리디온 유도체 5a의 X-선 결정화 분석을 통해 분석한 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에서 C-H 아미드화 및 연이은 C-N 결합 형성 반응을 통한 피롤로인돌리디온 형성 반응의 예상 메커니즘을 나타낸 것이다.Figure 1 shows this work and conventional work (previous work) of the production of pyrroloindolidioone derivatives using the rhodium (III) catalyst of the present invention.
Figure 2 shows a pyrroloindoleion derivative produced by the method for producing a pyrroloindoledione derivative using the rhodium (III) catalyst of the present invention.
Figure 3 shows the structure analyzed by X-ray crystallization analysis of the
Figure 4 illustrates the expected mechanism of pyrroloindolidioone formation reaction via CH amidation and subsequent CN bond formation reactions in the present invention.
본 발명은 신규 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염과 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 구조로, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.The present invention provides novel pyrroloindolidioone derivatives, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof and methods for their preparation. In addition, the compounds according to the invention are structures having regioselectivity and chemoselectivity, which will be very useful for the synthesis of new drugs or compounds with biological activity.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.The present invention provides a pyrroloindoledione derivative represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[화학식 1][Formula 1]
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,At this time, in the formula (1),
상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.R 1 may be C 1 -C 10 alkyl.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1 은 에틸, n-부틸, n-펜틸 또는 n-옥틸일 수 있다.More preferably, in Formula 1, R 1 may be ethyl, n-butyl, n-pentyl or n-octyl.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.The following describes the definition of the various substituents for preparing the compounds according to the invention.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C10 알킬"은 탄소원자수 1 내지 10의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-펜틸, n-옥틸 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. The term "C 1 -C 10 alkyl" as used herein refers to a monovalent alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. The term is exemplified by functional groups such as methyl, ethyl, n -propyl, i -propyl, n -butyl, i -butyl, tert -butyl, n -hexyl, n -pentyl, n -octyl and the like.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.Substituents comprising alkyl, and other alkyl moieties, as described herein, include both straight and pulverized forms.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:Preferred embodiments of the pyrroloindolidioone derivative represented by Formula 1 according to the present invention are as follows:
7-에틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온(7-Ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5a);7-ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8 (1H, 7H) -dione (7-Ethyl-1-pivaloyl-2,3 -dihydropyrrolo [3,4-g] indole-6,8 (1H, 7H) -dione) (5a);
7-부틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온 (7-Butyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5b);7-butyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8 (1H, 7H) -dione (7-Butyl-1-pivaloyl-2,3 -dihydropyrrolo [3,4-g] indole-6,8 (1H, 7H) -dione) (5b);
7-헥실-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (7-Hexyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5c); 및7-hexyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8, (1H, 7H) -dione (7-Hexyl-1-pivaloyl-2, 3-dihydropyrrolo [3,4-g] indole-6,8 (1H, 7H) -dione) (5c); And
7-옥틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (7-Octyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5d).7-octyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8, (1H, 7H) -dione (7-Octyl-1-pivaloyl-2, 3-dihydropyrrolo [3,4-g] indole-6,8 (1H, 7H) -dione) (5d).
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.The compound of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acid are useful.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.As used herein, the term "salt" is useful for acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids. Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodide. Id, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suverate , Sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, meth Oxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesul Nate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1- Sulfonates, naphthalene-2-sulfonates or mandelate.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.The acid addition salts according to the invention are dissolved in conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salts with water miscible organic solvents such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Can be prepared. It may also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from the mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salt.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt. Corresponding silver salts are obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.In addition, the compounds of the present invention include all salts, isomers, hydrates and solvates that can be prepared by conventional methods, as well as pharmaceutically acceptable salts.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 이소시아네이트와 100 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법을 제공한다.In addition, as another aspect of the present invention, the present invention comprises the step of reacting the compound represented by the formula (2) with an isocyanate represented by the formula (3) at a temperature of 100 to 200 ℃ in the presence of a rhodium catalyst, It provides a method for producing a pyrroloindoledione derivative represented by.
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3][Formula 3]
본 발명의 피롤로인돌리디온 유도체 제조방법은, 상온 조건에서 로듐 촉매 하에서 두 번의 연속적인 이소시아네이트 결합반응을 통해 N-아로일우레아를 합성하는 방법을 연구하던 중, 공정의 최적화를 위해 온도를 변화시킨 결과 100℃ 이상의 온도로 변화시킬 때, 분자 내부 고리화반응에 의해 형성된 C7-아미드화 산물인 3aa의 아미도-직접(amido-directed) C6-아미드화를 통해 피롤로인돌리디온 유도체가 제조된다는 것을 확인하여 완성된 것이다. 상기 온도는 본 발명의 실시예와 같이 110 내지 130℃인 것이 더욱 바람직할 수 있다.The method for preparing pyrroloindolidioone derivatives of the present invention is a method for synthesizing N-aroylurea through two consecutive isocyanate coupling reactions under a rhodium catalyst at room temperature, and the temperature is changed for optimization of the process. As a result, a pyrroloindolidione derivative was prepared through an amido-directed C6-amidation of 3aa, a C7-amidation product formed by intramolecular cyclization, when the temperature was changed to 100 ° C. or higher. It is confirmed that it is completed. The temperature may be more preferably 110 to 130 ℃ as in the embodiment of the present invention.
본 발명의 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 1 내지 4 몰%, 바람직하게는 2 내지 3 몰로 사용될 수 있다.The rhodium catalyst of the present invention may be an unsubstituted cyclopentadienyl rhodium (III) complex catalyst substituted with C 1 -C 5 alkyl, more preferably pentamethylcyclopentadienyldium (III) chloride dimer (Pentamethylcyclopentadienylrhodium (III) chloride dimer; [RhCp * Cl 2 ] 2 ) catalyst, and may be used in 1 to 4 mol%, preferably 2 to 3 mol based on 1 mol of the compound of Formula 2 have.
본 발명의 방법에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 첨가제는 실버트리플루오로메틸설포닐이미드(silver tri(fluoromethylsulfonyl)imide, AgNTf2), 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2) 또는 이들의 혼합물인 것이 수득율 면에서 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the process of the invention, the reaction is characterized in that it is carried out further comprising an additive. The additive of the present invention is silver trifluoromethylsulfonyl imide (AgNTf 2 ), copper (II) acetate (Cu (OAc) 2 ) or a mixture thereof in terms of yield. Preferred, but not limited to.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN), 톨루엔(toluene) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 다이클로로에테인(DCE) 또는 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 DCE를 사용할 수 있다.The reaction according to an embodiment of the present invention may be performed under an organic solvent, and there is no need to limit the organic solvent as long as it can dissolve the reactants. One example of the organic solvent is selected from the group consisting of dichloroethene (DCE), tetrahydrofuran (THF), acetonitrile (MeCN), toluene and mixtures thereof, and reactants. It is preferable to use dichloroethane (DCE) or toluene in consideration of solubility and ease of removal and also in view of reaction efficiency, more preferably DCE can be used.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 상기 제조방법 외에, 화학식 4로 표시되는 N-에틸-1-피발로일인돌린-7-카르복사마이드(N-Ethyl-1-pivaloylindoline-7-carboxamid) 화합물이 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 피롤로인돌리디온 유도체를 형성하는 것을 특징으로 한다.In the present invention, the compound represented by the formula (1), in addition to the production method, N-ethyl-1-pivaloyl indoline-7-carboxamide represented by the formula (4) (N-Ethyl-1-pivaloylindoline-7- carboxamid) compound is reacted with the compound represented by the formula (3) to form a pyrroloindolidioone derivative.
[화학식 4][Formula 4]
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 화학식 2로 표시되는 인돌린 화합물과 화학식 3의 이소시아네이트 화합물이 반응할 때 형성되는 화합물 중 하나이다.The compound represented by Chemical Formula 4 is one of compounds formed when the indolin compound represented by Chemical Formula 2 and the isocyanate compound of Chemical Formula 3 react.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체를 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 6 참조).In one embodiment of the present invention, after preparing the pyrroloindolidioone derivative represented by the formula (1), the structure was analyzed and confirmed by NMR or Mass spectrum (see Examples 1 to 6).
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 반응 결과로 생성된 신규 피롤로인돌리디온 유도체는 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.As shown in FIG. 1, the novel pyrroloindolidioone derivatives produced as a result of the reaction using the rhodium (III) catalyst of the present invention can be applied and introduced into a wide range of functional groups, and have a regioselectivity and chemical selectivity. It would be very useful in the synthesis of pharmaceuticals or compounds with biological activity.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred examples are provided to aid in understanding the present invention. However, the following examples are merely provided to more easily understand the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the following examples.
[[ 실시예Example ]]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 밀폐된 튜브 (13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였고, 박층 크로마토 그래피는 Kieselgel 60F254 (Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토 그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 메쉬)을 사용 하였다.In the examples of the present invention, unless otherwise stated, commercial reagents were used without further purification. Closed tubes (13 × 100 mm 2 ) were purchased from Fischer Scientific, dried overnight in an oven and then cooled at room temperature prior to use, and thin layer chromatography was performed using plates coated with Kieselgel 60F254 (Merck). For flash column chromatography, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) was used.
핵자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C NMR)은 Bruker Unity 400 및 500 분광기에서 CDCl3 용액을 사용하여 기록된 것으로, 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기재된 것이다. 공명 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) 및 m (multiplet)로 함께 표시되는 것이며, br는 넓은 신호를 나타내는 것에 사용된다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔 (Hz)로 표시한다. Nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H and 13 C NMR) were recorded using a CDCl 3 solution in Bruker Unity 400 and 500 spectrometers and chemical shifts are reported in parts per million (ppm). The resonance pattern is represented by s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) and m (multiplet) together, br Used. Coupling constants (J) are expressed in hertz (Hz).
IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.IR spectra were recorded on a Varian 2000 infrared spectrophotometer and described in cm −1 . High resolution mass spectra (HRMS) were analyzed by JEOL JMS-600 spectroscopy.
실시예Example 1. One. 아로일우레아Aroil urea 유도체의 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색 Search for Optimum Reaction Conditions for the Synthesis of Derivatives
본 실시예 1에서는 인돌린 및 이소시아네이트의 커플링 반응을 통한, 엔아로일우레아(N-aroylurea) 유도체를 합성하고자 하였다. 상기 합성에 있어 반응 최적 조건을 설정하고자, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 로듐 촉매 하에서 N-피발로일 인돌린(1a)와 에틸 이소시아네이트 (2a)의 커플링 반응을 조사하여 최적화 조건을 도출하고자 하였다. 그 결과 표 1에 나타낸 것과 같이, [RhCp*Cl2]2와 AgSbF6에서 유래된 양이온성 로듐 복합체가 1a와 2a의 커플링 반응을 촉매하여 N-아로일우레아 3a(36%)와 C7-아미드화(amidated)된 인돌린 3aa(25%)를 형성한다는 것을 확인하였다. 항목 2에서는 [RhCp*Cl2]2를 사용하지 않았으며, 생성물이 생성되지 않았다.In Example 1, an aroylurea derivative was synthesized through a coupling reaction of indolin and isocyanate. In order to set the optimum reaction conditions in the synthesis, as shown in Scheme 1, the coupling reaction of N-pivaloyl indolin (1a) and ethyl isocyanate (2a) under a rhodium catalyst was investigated to derive optimization conditions. Was intended. As a result, as shown in Table 1, the cationic rhodium complex derived from [RhCp * Cl 2 ] 2 and AgSbF 6 catalyzed the coupling reaction of 1a and 2a to N-aroylurea 3a (36%) and C7- It was found to form amidated indolin 3aa (25%). In item 2 [RhCp * Cl 2 ] 2 was not used and no product was produced.
[반응식 1]Scheme 1
- 반응 조건 : 1a (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol), [RhCp*Cl2]2 (2.5 mol %), 첨가제 (mol%, 표에 기재), 용매 (1 mL), 상온에서 20시간 동안 압력관(pressure tubes) 내에서 반응Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol), [RhCp * Cl 2 ] 2 (2.5 mol%), additives (mol%, listed in the table), solvent (1 mL), at room temperature for 20 hours Reaction in pressure tubes
- 수득율(Yield)는 flash column chromatography에 의해 도출Yield is derived by flash column chromatography
또한, Cu(OAc)2 첨가제를 첨가하자, 75% 수율로 3a의 현저한 개선된 형성을 보였으나(항목 3), 중성 Rh (Ⅲ) 촉매는 어떠한 커플링 생성물도 제공하지 못했다(항목 4). 흥미롭게도 30 mol%로 감소된 Cu(Ⅱ) 염의 양이 변환에서 비교 가능하다는 것이 발견되었다 (항목 5). 더욱이, 은 첨가제를 AgSbF6에서 AgNTf2로 교환하면, 원하는 N-아로일우레아 3a의 형성이 92% 수율로 증가되었다 (항목 6). In addition, addition of the Cu (OAc) 2 additive showed a markedly improved formation of 3a in 75% yield (item 3), but the neutral Rh (III) catalyst did not provide any coupling product (item 4). Interestingly it was found that the amount of Cu (II) salt reduced to 30 mol% is comparable in the conversion (item 5). Furthermore, exchange of silver additives from AgSbF 6 to AgNTf 2 increased the formation of the desired N-aroylurea 3a in 92% yield (item 6).
항목 7 내지 11에서 확인할 수 있는 것과 같이, 다른 종류의 은 첨가제 및 아세테이트 공급원의 조합은 본 발명의 커플링 반응에서 효과적이지 않다는 것을 확인하였다. 이에 일정 범위의 용매를 스크리닝한 후, 용매로 DCE를 사용하는 것이 3a의 형성에 대해 가장 높은 반응성을 나타내는 것을 확인하였다(항목 12 내지 15). As can be seen in items 7 to 11, it was found that the combination of other types of silver additives and acetate sources was not effective in the coupling reaction of the present invention. After screening a range of solvents, it was confirmed that using DCE as the solvent showed the highest reactivity to the formation of 3a (items 12-15).
이후 추가 조사를 통해, 2a를 5당량 사용하거나(항목 16), 2a를 1.5당량 사용한 결과(항목 17), 3 당량의 2a를 사용하는 것이 커플링 생성물 3a를 고수율을 형성하는 최적의 양인 것을 확인하였다. Subsequent further investigation revealed that using 5 equivalents of 2a (item 16), or 1.5 equivalents of 2a (item 17), using 3 equivalents of 2a is the optimal amount to form a high yield of coupling product 3a. Confirmed.
또한 다른 종류의 양이온성 촉매인 Ru(Ⅱ) 촉매([Ru(p-cymene)Cl2]2)를 사용하거나(항목 18) Co(Ⅲ) 촉매([CoCp*(CO)I2])를 사용할 경우(항목 19), 생성에 효과가 없다는 것을 확인하였다.Another type of cationic catalyst, Ru (II) catalyst ([Ru (p-cymene) Cl 2 ] 2 ) can be used (item 18) or Co (III) catalyst ([CoCp * (CO) I 2 ]) When used (item 19), it was confirmed that there was no effect on production.
실시예Example 2. 2. 상승된Elevated 반응 온도를 통한 Through reaction temperature 피롤로인돌리디온Pyrroloindolidion 유도체의 합성 Synthesis of Derivatives
상기 실시예 1을 통해 결정된 커플링 반응 반응의 최적 조건에서, 온도 조건을 최적화하고자 온도를 상승시킨 결과, 아마도 분자 내 고리화에 이어 C7-아미드화된 생성물인 3aa의 아미도-유도 C6-아미드화에 기인하여 57% 수율로 피롤로인돌리온 5a가 생성된다는 것을 확인하였다.In the optimum conditions of the coupling reaction reaction determined in Example 1 above, as a result of raising the temperature to optimize the temperature conditions, the amido-derived C6-amide of 3aa, which is probably a C7-amidated product following intramolecular cyclization It was confirmed that
하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 피롤로인돌리디온 유도체가 생성되는 것이며, 그 결과로 생성된 생성물(5a 내지 5d)를 도 2에 나타내었다.As shown in Scheme 2, pyrroloindolidioone derivatives are produced, and the resulting
[반응식 2]Scheme 2
실시예Example 3. 3. 피롤로인돌리디온Pyrroloindolidion 유도체의 구조 확인 Confirmation of Derivative Structure
생성된 피롤로인돌리디온 유도체의 구조를 확인하기 위해서, X-선 결정 분석을 통해 그 구조를 분석하였다.In order to confirm the structure of the resulting pyrroloindoledione derivatives, the structure was analyzed by X-ray crystal analysis.
그 결과, 도 3에 도시한 바와 같이, 인돌린 1a 및 이소시아네이트 1a의 커플링 반응을 거쳐, 7-Ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione (5a) 화합물이 생성되었음을 확인할 수 있다.As a result, as shown in FIG. 3, 7-Ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-g] indole-6,8 (through the coupling reaction of indolin 1a and isocyanate 1a) It can be seen that the 1H, 7H) -dione (5a) compound was produced.
실시예Example 4. C7- 4. C7- 아미드화된Amidated 인돌린(N-Ethyl-1-pivaloylindoline-7-carboxamide)의 반응 조건에 따른 According to the reaction conditions of indolin (N-Ethyl-1-pivaloylindoline-7-carboxamide) 피롤로인돌리디온Pyrroloindolidion 유도체의 합성 Synthesis of Derivatives
본 발명의 N-피롤로인돌리디온 유도체의 생성에 대한 기계론적 통찰을 얻기 위해, 먼저 고리화된 생성물의 형성을 확인하기 위해, 하기 반응식 3에 나타낸 반응 조건에서 3aa와 2a의 반응을 추가로 수행 하였다. 피롤로인돌리디온 5a가 52 %의 수율로 형성되었고 N-아실우레아 3a의 형성이 관찰되지 않았으며, 이는 C7-아미드화된 인돌린의 아미도-유도 C6-아미드화 이후의 분자 내 고리화에 의해 피 롤로 인돌리디온이 생성될 수 있음을 시사한다. 이는 반응식 4에 나타낸 것과 같이 이소시아네이트 2b를 처리하여 거의 동일한 양의 5a 및 5b를 제공하는 것으로 확인되었다.In order to obtain mechanistic insight into the production of the N-pyrroloindolidioone derivatives of the present invention, in order to first confirm the formation of the cyclized product, the reaction of 3aa and 2a was further added under the reaction conditions shown in Scheme 3 below. Was performed.
[반응식 3]Scheme 3
[반응식 4]Scheme 4
실시예Example 5. 5. 피롤로인돌리디온Pyrroloindolidion 유도체 생성 반응 메커니즘확인 Determination of Derivative Reaction Mechanism
상기 실시예 1 내지 4로부터 본 발명의 피롤로인돌리디온 유도체의 생성 매커니즘을 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타낸 것과 같이, 피롤로인돌리디온 5a의 형성에 대한 마커론적 경로는 로도사이클(rhodacycle) 종 E를 제공하는 C7-아미드화된 인돌 3aa의 연속적인 C-H 활성화에 관여된다는 것을 알 수 있다. 이후, 양성자화에 이은 이소시아네이트 2a의 배위 및 이동 삽입은, 높은 온도에서 5a를 전달하기 위한 분자 내 고리화를 빠르게 일으키는 bis-아미드화된 인돌린 중간체 G를 제공할 수 있다.The production mechanism of the pyrroloindolidioone derivatives of the present invention from Examples 1 to 4 is shown in FIG. 4. As shown in FIG. 4, it can be seen that the markeral pathway for the formation of
이러한 피롤로인돌리디온 유도체의 합성 방법은, 다양한 작용기를 지닌 화합물에 적용 가능하여, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용하다.The method for synthesizing such pyrroloindolidione derivatives is applicable to a compound having various functional groups, which is very useful for the synthesis of a new drug or a compound having biological activity.
실시예Example 6. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석 6. Structural Analysis of New Compounds through NMR Analysis
6-1. 7-Ethyl-1-6-1. 7-Ethyl-1- pivaloylpivaloyl -2,3--2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indoledihydropyrrolo [3,4-g] indole -6,8(-6,8 ( 1H,7H1H, 7H )-dione (5a)의 생성 및 구조 분석Generation and Structural Analysis of Dione (5a)
N-피발로일인돌린 (1a) (40.7 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), [RhCp*Cl2]2 (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), Cu(OAc)2 (10.9 mg, 0.06 mmol, 30 mol %) 및 AgNTf2 (7.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol %)의 용액에 에틸이소시아네이트 (2a) (71.0 mg, 1.0 mmol, 500 mol %) 및 DCE(1mL)을 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피 (n-헥산 / EtOAc = 6 : 1)로 정제하여 57.3 %의 수율로 5a 34.3mg을 수득하였다. 이후 5b 내지 5c는 이소시아네이트를 부틸이소시아네이트 2b, 헥실이소시아네이트 2c, 및 옥틸이소시아네이트 2d로 변경시킨 것 외에는 조건을 동일하게 하였다.N-pivaloylindolin (1a) (40.7 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), [RhCp * Cl 2 ] 2 (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol%), Cu (OAc) 2 (10.9 mg, 0.06 In a solution of mmol, 30 mol%) and AgNTf 2 (7.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%) ethylisocyanate (2a) (71.0 mg, 1.0 mmol, 500 mol%) and DCE (1 mL) were mixed at room temperature. The reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 20 hours and cooled to room temperature. The cooled reaction mixture was diluted with EtOAc (3 mL) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography (n-hexane / EtOAc = 6: 1) to give 34.3
[화학식 5a][
34.3 mg (57%); yellow solid; mp = 188.1-189.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.5, 166.3, 141.1, 140.9, 132.3, 129.2, 119.6, 119.2, 51.1, 40.5, 33.1, 30.7, 28.4, 14.1; IR (KBr) υ 2971, 2363, 2341, 1762, 1708, 1681, 1613, 1460, 1399, 1371, 1349, 1300, 1201, 1149, 1037, 949, 897, 809, 749 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C17H20N2O3 [M]+ 300.1474, found 300.1472.34.3 mg (57%); yellow solid; mp = 188.1-189.6 ° C .; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 178.9, 168.5, 166.3, 141.1, 140.9, 132.3, 129.2, 119.6, 119.2, 51.1, 40.5, 33.1, 30.7, 28.4, 14.1; IR (KBr) υ 2971, 2363, 2341, 1762, 1708, 1681, 1613, 1460, 1399, 1371, 1349, 1300, 1201, 1149, 1037, 949, 897, 809, 749 cm −1 ; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C 17 H 20 N 2 O 3 [M] + 300.1474, found 300.1472.
6-2. 7-Butyl-1-6-2. 7-Butyl-1- pivaloylpivaloyl -2,3--2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indoledihydropyrrolo [3,4-g] indole -6,8(-6,8 ( 1H,7H1H, 7H )-dione (5b)의 생성 및 구조 분석Generation and Structural Analysis of Dione (5b)
[화학식 5b][
26.3 mg (40%); yellow solid; mp = 156.2-157.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.4, 140.9, 132.2, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.1, 30.8, 30.7, 28.4, 20.4, 13.9; IR (KBr) υ 3002, 2961, 2934, 2874, 2359, 2341, 1711, 1683, 1459, 1436, 1400, 1363, 1302, 1222, 1149, 1051, 986, 751 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H24N2O3 [M]+ 328.1787, found 328.1788.26.3 mg (40%); yellow solid; mp = 156.2-157.4 ° C .; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62 (t , J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.4, 140.9, 132.2, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.1, 30.8, 30.7, 28.4, 20.4, 13.9; IR (KBr) ν 3002, 2961, 2934, 2874, 2359, 2341, 1711, 1683, 1459, 1436, 1400, 1363, 1302, 1222, 1149, 1051, 986, 751 cm −1 ; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C 19 H 24 N 2 O 3 [M] + 328.1787, found 328.1788.
6-3. 7-6-3. 7- HexylHexyl -1--One- pivaloylpivaloyl -2,3--2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indoledihydropyrrolo [3,4-g] indole -6,8(-6,8 ( 1H,7H1H, 7H )-dione (5c)의 생성 및 구조 분석Generation and Structural Analysis of Dione (5c)
[화학식 5c][
22.0 mg (32%); yellow solid; mp = 137.7-139.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.4, 140.9, 132.3, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.3, 30.7, 29.3, 28.4, 28.3, 22.5, 14.2; IR (KBr) υ 2958, 2930, 2870, 2359, 2341, 1762, 1709, 1684, 1460, 1436, 1401, 1363, 1301, 1149, 1059, 994, 902, 841, 749 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H27N2O3 [M+H]+ 343.2016, found 343.2019.22.0 mg (32%); yellow solid; mp = 137.7-139.7 ° C .; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (t , J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.4, 140.9, 132.3, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.3, 30.7, 29.3, 28.4, 28.3, 22.5, 14.2; IR (KBr) υ 2958, 2930, 2870, 2359, 2341, 1762, 1709, 1684, 1460, 1436, 1401, 1363, 1301, 1149, 1059, 994, 902, 841, 749 cm −1 ; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C 20 H 27 N 2 O 3 [M + H] + 343.2016, found 343.2019.
6-4. 7-6-4. 7- OctylOctyl -1--One- pivaloylpivaloyl -2,3--2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indoledihydropyrrolo [3,4-g] indole -6,8(-6,8 ( 1H,7H1H, 7H )-dione (5d)의 생성 및 구조분석Generation and Structural Analysis of Dione (5d)
[화학식 5d][
34.7 mg (45%); yellow solid; mp = 112.3-113.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.1, 140.9, 132.3, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.3, 32.0, 30.7, 29.4 (two carbon overlap), 28.8, 28.4, 27.2, 22.8, 14.3; IR (KBr) υ 2954, 2924, 2855, 2360, 2341, 1763, 1710, 1685, 1614, 1461, 1437, 1401, 1364, 1300, 1222, 1149, 1037, 905, 748 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C23H33N2O3 [M+H]+ 385.2486, found 385.2489.34.7 mg (45%); yellow solid; mp = 112.3-113.7 ° C .; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (t , J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.1, 140.9, 132.3, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.3, 32.0, 30.7, 29.4 (two carbon overlap), 28.8, 28.4, 27.2, 22.8, 14.3; IR (KBr) υ 2954, 2924, 2855, 2360, 2341, 1763, 1710, 1685, 1614, 1461, 1437, 1401, 1364, 1300, 1222, 1149, 1037, 905, 748 cm −1 ; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C 23 H 33 N 2 O 3 [M + H] + 385.2486, found 385.2489.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.The foregoing description of the present invention is intended for illustration, and it will be understood by those skilled in the art that the present invention may be easily modified in other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present invention. will be. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are exemplary in all respects and not restrictive.
Claims (8)
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 은 C1-C10 알킬이다.
Pyrroloindolidioone derivatives represented by the general formula (1), isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof:
[Formula 1]
In Chemical Formula 1,
R 1 is C 1 -C 10 alkyl.
상기 피롤로인돌리디온 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
7-에틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온(5a); 7-부틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온 (5b); 7-헥실-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (5c); 및 7-옥틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (5d).
The method of claim 1,
The pyrroloindolidione derivative is any one selected from the group consisting of the following compounds, pyrroloindolidioone derivatives, isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof:
7-ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8 (1H, 7H) -dione (5a); 7-butyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8 (1H, 7H) -dione (5b); 7-hexyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8, (1H, 7H) -dione (5c); And 7-octyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo [3,4-zi] indole-6,8, (1H, 7H) -dione (5d).
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식들 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R1 은 C1-C10 알킬이다.
In the presence of a rhodium catalyst, preparing a pyrroloindolidioone derivative represented by the formula (1) comprising the step of reacting a compound represented by the formula (2) at a temperature of 100 ℃ to 200 ℃ isocyanate represented by the following formula (3) Way:
[Formula 1]
[Formula 2]
[Formula 3]
In the formula of any one of the above formula,
R 1 is C 1 -C 10 alkyl.
상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매인 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
The method of claim 3,
The rhodium catalyst is a cyclopentadienyl rhodium (III) complex catalyst substituted or substituted with C 1 -C 5 alkyl, characterized in that the production method of pyrroloindolidioone derivatives.
상기 로듐 촉매는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매인 것을 특징으로 하는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
The method of claim 4, wherein
The rhodium catalyst is a pentamethylcyclopentadienyldium (III) chloride dimer (Pentamethylcyclopentadienylrhodium (III) chloride dimer; [RhCp * Cl 2 ] 2 ) catalyst manufacturing method of a pyrroloindolidioone derivative, characterized in that.
상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
The method of claim 3,
The reaction is characterized in that it is carried out further comprising an additive, a method for producing a pyrroloindolidioone derivative.
상기 첨가제는 실버트리플루오로메틸설포닐이미드(silver tri(fluoromethylsulfonyl)imide, AgNTf2), 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2), 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
The method of claim 6,
The additive is characterized in that the silver trifluoromethylsulfonyl imide (AgNTf 2 ), copper acetate (Copper (II) acetate; Cu (OAc) 2 ), or a mixture thereof, Method for preparing pyrroloindolidioone derivatives.
상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 톨루엔(toluene) 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
The method of claim 3,
The preparation method is a method for producing a pyrroloindoledione derivative, characterized in that the dichloroethene (DCE), or toluene (toluene) solvent.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170049254A KR102032877B1 (en) | 2017-04-17 | 2017-04-17 | Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170049254A KR102032877B1 (en) | 2017-04-17 | 2017-04-17 | Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180116661A KR20180116661A (en) | 2018-10-25 |
| KR102032877B1 true KR102032877B1 (en) | 2019-10-16 |
Family
ID=64131793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170049254A KR102032877B1 (en) | 2017-04-17 | 2017-04-17 | Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102032877B1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3331047B2 (en) | 1994-06-01 | 2002-10-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | Indoline derivatives |
| WO2015035051A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101742377B1 (en) * | 2015-06-08 | 2017-05-31 | 성균관대학교산학협력단 | C-H -2- NOVEL INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES PREPARED BY Rh-CATALYZED C-H AMIDATION AND PREPARING METHOD THEREOF |
-
2017
- 2017-04-17 KR KR1020170049254A patent/KR102032877B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3331047B2 (en) | 1994-06-01 | 2002-10-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | Indoline derivatives |
| WO2015035051A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Advanced Synthesis & Catalysis, 359(13), pp.2329-2336(2017.04.21.) |
| Canadian Journal of Chemistry, 79(11), pp.1681-1693(2001) |
| Tetrahedron Letters, 40(21), pp. 4003-4006(1999) |
| Tetrahedron, 52(8), pp. 3029-36(1996) |
| Tetrahedron: Asymmetry, 26(20), pp.1189-1196(2015) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180116661A (en) | 2018-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7164647B2 (en) | metal complex | |
| CN111171037B (en) | Chiral spiro 3,2' -pyrrolidine oxindole skeleton compound, preparation method and application thereof, intermediate and preparation method thereof | |
| EP1727797B1 (en) | Process for cross coupling indoles | |
| JP7384963B2 (en) | Method for producing 3,6-disubstituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivative | |
| KR101742377B1 (en) | C-H -2- NOVEL INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES PREPARED BY Rh-CATALYZED C-H AMIDATION AND PREPARING METHOD THEREOF | |
| KR102099608B1 (en) | Quinolin-8-ylmethanamines, preparation method thereof and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient | |
| KR102032877B1 (en) | Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof | |
| KR102207333B1 (en) | Novel Production Method for Quadruple Cyclic Compounds | |
| JPH07247289A (en) | Method for producing chromene oxide compounds | |
| EP3307717B1 (en) | A novel process for preparing enzalutamide | |
| KR102231872B1 (en) | Method for site-selective alkylation of Diazine-N-oxide using phosphonium ylides | |
| CN110028448B (en) | Preparation method of 3-hydroxy-2,3-dihydroisoquinoline-1, 4-diketone compound | |
| Hao et al. | Mechanosynthesis of polymeric and binuclear copper complexes via dehydrochlorination and their application in solvent-free C–S bond cross-coupling | |
| KR101849775B1 (en) | N-aroylureas derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient | |
| CN108690018B (en) | Preparation method of imidazo [1,2-a ] pyridine derivative | |
| Wasserman et al. | The chemistry of vicinal tricarbonyls. Formation of carbazole derivatives. | |
| JPH061776A (en) | Production of substituted pyrazinecarbonitrile | |
| JP2945957B2 (en) | Method for producing fluorine-containing primary amine | |
| Dhara et al. | An iron-catalyzed domino reaction of donor–acceptor cyclopropanes: a diastereoselective approach towards diversely functionalized pyrrolo-quinazolines | |
| CN113754575B (en) | Method for synthesizing chiral tryptophan derivative | |
| CN111808072B (en) | Synthetic method of 3-formyl indole derivative | |
| CZ283683B6 (en) | Process for preparing 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-n-methyl -1h - indole-5-methane sulfonamide | |
| JP2967425B2 (en) | Oligo-N-methylpyrrolecarboxamide derivative | |
| Beltran | Total Synthesis of Alstolactine A & Synthetic Studies Towards Members of Akuammiline Alkaloids | |
| CN118440078A (en) | Preparation method of biologically active benzoindolizine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |