KR101932572B1 - Multiatom co-doped quantum dot, method for producing the same and use thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다원자 도핑된 그래핀 양자점, 이의 제조방법 및 그 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 단일 공정의 수열반응으로 대량생산의 용이성과 더불어 환경적 측면에서도 이점을 제공하고, 이에 따라 제조된 다원자 도핑된 그래핀 양자점은 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑되어 보다 향상된 형광 양자 수율로 자가 형광에 의한 영향을 최소화하고, 고해상도의 선명한 영상을 제공할 수 있어, 세포 및 체내 영상화 연구에 다양하게 응용 가능할 것으로 기대된다.The present invention relates to a graphene quantum dot doped with a plurality of atoms, a method for producing the graphene quantum dot, and a method for producing the graphene quantum dot, and a method for producing the graphene quantum dot. Dopant doped graphene quantum dots are simultaneously doped with nitrogen atoms and halogen atoms to improve the fluorescence quantum yield, minimize the influence of autofluorescence, provide high resolution and clear images, and can be applied to cell and in vivo imaging studies It is expected to be possible.
Description
본 발명은 고 형광 양자 수율을 가지는 다원자 도핑된 그래핀 양자점, 이의 제조방법 및 그 용도에 관한 것이다.TECHNICAL FIELD The present invention relates to a grafted quantum dot having a high fluorescence quantum yield, a method for producing the graphene quantum dot, and a use thereof.
최근 탄소물질에 관한 관심이 증가되고 있으며, 특히 그래핀(graphene)은 탄소 원자로 이루어진 육방정계(hexagonal) 2차원 단일층을 이루는 구조로, 0차원의 풀러렌(Fullerene), 관(tube) 모양의 1차원 구조인 탄소나노튜브(Carbon Nanotube) 및 3차원 구조를 가진 그래파이트(Graphite)와 구조적 차이를 가진다. 상술된 그래핀은 전기적, 기계적, 화학적인 특성이 매우 안정적이고 우수한 전도성을 가진다. 즉, 그래핀은 이차원 탄도 이동(2-dimensional ballistic transport) 특성을 가지므로, 그래핀 내에서 전하의 이동도(mobility)는 매우 높아 상온에서 15,000 ㎠/V·s이상의 전하 이동도를 보인다. 또한, 그래핀은 상대적으로 가벼운 원소인 탄소만으로 이루어져 1차원, 2차원 나노패턴을 가공하기가 매우 용이 하다는 장점이 있으며, 이를 활용하면 반도체-도체 성질을 조절할 수 있을 뿐 아니라 탄소가 가지는 화학결합의 다양성을 이용해 센서, 메모리 등 광범위한 기능성 소자의 제작도 가능하다.Recently, interest in carbon materials has been increasing. Especially, graphene is a hexagonal two-dimensional monolayer structure composed of carbon atoms. It is composed of 0-dimensional fullerene, tube-shaped 1 Dimensional structure of carbon nanotubes (Carbon Nanotube) and three-dimensional structure of graphite (Graphite) has a structural difference. The graphenes described above are very stable in electrical, mechanical and chemical properties and have excellent conductivity. In other words, since graphene has two-dimensional ballistic transport characteristics, the mobility of charges in graphene is very high and shows a charge mobility of 15,000
상기 언급한 다양한 기능성 소자에 그래핀을 적용하기 위해서는, 그래핀의 면저항, 전하 이동성 등의 전기적 특성을 개선시킬 수 있는 도핑 공정이 필수적이다. 일예로, 질소가 도핑된 그래핀은 높은 표면영역, 우수한 전기적 전도성, 그리고 질소의 비공유 전자쌍과 그래핀의 π-오피탈과의 컨쥬케이션을 가져 바람직하다.In order to apply graphene to the above-mentioned various functional devices, a doping process capable of improving electrical properties such as sheet resistance and charge mobility of graphene is essential. For example, graphene doped with nitrogen is preferred because of its high surface area, good electrical conductivity, and the conjugation of nonspecific electron pairs of nitrogen to the π-opal of graphene.
질소가 도핑된 그래핀의 제조방법으로는 일반적으로 하기 세가지로 분류될 수 있다. 첫째, 화학적 기상 증착법(Chemical vapor deposition, CVD)은 기체상의 성분들이 화학적으로 반응하여 특정 금속이 증착된 기판표면 위에 그래핀 박막을 형성시키는 방법으로, 질소가 도핑된 그래핀의 제조에 있어서 화학적 기상 증착법은 질소 요소 하에서 시행되며, 질소가 도핑된 인시튜 도핑(in situ doping)의 가장 일반적인 방법이라 할 수 있다. 이 방법을 통해서는 비교적 결함이 적은 그래핀을 얻을 수 있지만, 제조하고자 하는 그래핀의 원료물질을 가스형태로 공급하기 위해 공정 온도를 고온으로 유지시켜야 하며 질소가 도핑된 그래핀 성장은 오직 특정 금속이 증착된 표면에서만 가능하고 성장된 그래핀을 다시 원하는 기판에 옮겨야 하는 공정이 필수적으로 수반되어야 한다. 뿐만 아니라 그래핀을 성장시켜 크기를 키우는 것에도 어려움이 따른다. 둘째, 질소 플라즈마 증착법은 그래핀을 전기로에 두고 고온에서 질소를 플라즈마 상태로 넣어 그래핀 탄소를 질소로 치환시키는 방법이다. 이와 같은 포스트-도핑(post-doping) 방법은, 질소 플라즈마 방법 이외에도 그래핀과 암모니아의 열적 어닐링, 그래핀과 피리딘/암모니아와의 아크방전(arc-discharge), 그래핀과 암모니아와의 고출력 전기 어닐링를 통해 질소 원자를 그래핀 격자에 결합시킬 수 있다. 이들 방법은 고순도의 그래핀을 얻을 수 있으나 종종 제조된 질소가 도핑된 그래핀에서 질소 함량이 다소 낮아 질소가 도핑됨에 따른 표면 특성을 발현시킬 수 없어, 산화환원 반응 촉매 활성에 영향을 줄 수 있으며, 대량 생산에 관한 문제점도 가진다. 셋째, 전이금속 거대고리 화합물의 열분해를 통해 질소가 도핑된 그래핀을 제조할 수 있다. 그러나, 상기 전이금속 거대고리 화합물들은 고가이거나 합성되기 어려운 문제점을 가진다.Generally, there are three methods for producing nitrogen-doped graphene. First, chemical vapor deposition (CVD) is a method in which gaseous components chemically react to form a graphene thin film on the surface of a substrate on which a specific metal is deposited. In the production of nitrogen-doped graphene, The deposition method is performed under a nitrogen element and is the most common method of nitrogen doping in situ doping. In this method, graphene having relatively few defects can be obtained, but the process temperature must be maintained at a high temperature in order to supply the raw material of the graphene to be produced in a gaseous form, and the nitrogen- Lt; RTI ID = 0.0 > deposited < / RTI > surface and transferring the grown graphene to the desired substrate again. Growing graphene also makes it difficult to grow. Second, the nitrogen plasma deposition method is a method in which graphene is placed in an electric furnace and nitrogen is introduced into a plasma state at a high temperature to replace graphene carbon with nitrogen. This post-doping method can be used for thermal annealing of graphene and ammonia, arc-discharge for graphene and pyridine / ammonia, and high-output electric annealing for graphene and ammonia in addition to the nitrogen plasma method Through which nitrogen atoms can be bonded to the graphene lattice. These methods can obtain high-purity graphene, but often have low nitrogen content in the graphene doped with nitrogen, so that they can not exhibit the surface properties due to the doping of nitrogen, which may affect the activity of the redox reaction catalyst , And problems with mass production. Third, nitrogen-doped graphene can be produced through thermal decomposition of transition metal macrocyclic compounds. However, the transition metal macrocyclic compounds are expensive or difficult to synthesize.
이에 따라, 본 발명자들은 향상된 질소의 함량으로 산화환원 반응에 대한 우수한 전기 화학적 활성을 가짐과 동시에 물리적, 화학적, 전기적 안정성에도 불구하고 밴드갭이 없어 반도체로 사용이 불가능하던 그래핀을 반도체로 활용할 수 있는 다원자로 도핑된 그래핀 양자점, 이를 경제적인 방법으로 대량생산할 수 있는 방법 및 그 용도를 제공하고자 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have found that graphene, which can not be used as a semiconductor because of its excellent electrochemical activity against oxidation-reduction reaction at an improved nitrogen content and which has no band gap despite physical, chemical and electrical stability, Doped graphene quantum dot, which can be mass produced in an economical manner, and its application.
본 발명의 목적은 상술된 종래 질소가 도핑된 그래핀의 제조방법의 문제점을 해결함과 동시에, 고 형광 양자 수율을 가지는 다원자 도핑된 그래핀 양자점을 제공하는 것이다. 이때, 상기 다원자 도핑된 그래핀 양자점은 질소원자와 할로겐원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점일 수 있다.It is an object of the present invention to solve the problems of the conventional method of producing nitrogen-doped graphene and to provide a graphene quantum dot doped with a high fluorescence quantum yield. At this time, the multi-atom doped graphene quantum dot may be a graphene quantum dot in which a nitrogen atom and a halogen atom are simultaneously doped.
본 발명의 또 다른 목적은 그래핀 표면에 비결정질의 탄소물질이 존재하지 않는 고순도의 다원자 도핑된 그래핀 양자점을 경제적인 방법으로 대량생산이 가능한 제조방법을 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a production method capable of mass production of highly pure multi-atom doped graphene quantum dots in the absence of amorphous carbon material on the surface of graphene in an economical manner.
본 발명의 또 다른 목적은 질소 원자와 F, Cl, Br 및 I에서 선택되는 하나 이상의 할로겐 원자를 동시에 포함하는 그래핀 양자점을 표지물질로 포함하여, 세포 및 체내의 조직에서 형광·소광 현상으로 이를 영상화하는데 이용될 수 있는 이의 용도를 제공하는 것이다. It is a further object of the present invention to provide a method for detecting a fluorescent substance by incorporating a graphene quantum dot comprising a nitrogen atom and at least one halogen atom selected from F, Cl, Br and I as a labeling substance, It is intended to provide a use thereof which can be used for imaging.
본 발명은 질소원자와 할로겐원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점으로, 그래핀 양자점의 광학적 물성과 비축전 용량 등의 전기적 물성이 우수하며, 고 형광 양자 수율을 가지는 다원자 그래핀 양자점을 제공한다.The present invention provides a graphene quantum dot having both a nitrogen atom and a halogen atom simultaneously doped therein. The graphene quantum dot has excellent electrical properties such as optical properties and non-storage capacity of a graphene quantum dot, and has high fluorescence quantum yield.
본 발명은 당 화합물, 질소 전구체 및 할라이드 전구체를 포함하는 혼합물을 수열반응 하여 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점의 제조방법을 제공한다. 이러한 제조방법은 화학 용매를 사용한 후처리 방법을 통한 도핑이 아니라 제조된 그래핀 양자점의 표면에 추가적인 결함 형성을 방지할 수 있을 뿐 아니라 향상된 질소 원자 및 할로겐 원자가 도핑된 고품질의 그래핀 양자점을 보다 경제적인 방법으로 대량생산을 가능케 한다.The present invention provides a method for preparing graphene quantum dots in which a nitrogen atom and a halogen atom are simultaneously doped by subjecting a mixture containing a saccharide compound, a nitrogen precursor and a halide precursor to hydrothermal reaction. This manufacturing method can prevent the formation of additional defects on the surface of the prepared graphene quantum dots, as well as the doping through the post-treatment method using a chemical solvent, as well as the high-quality graphene quantum dots doped with the improved nitrogen atoms and halogen atoms Which enables mass production.
또한 본 발명에 따른 고순도의 다원자 도핑된 그래핀 양자점은 인체에 해가 없고, 생체 내에서 안정하여, 특별한 전처리 없이 간단하게 세포 및 체내의 조직에 적용하여 형광·소광 현상으로 영상화를 위한 조영제 조성물을 제공한다.Also, the high-purity multi-atom doped graphene quantum dots according to the present invention are free of harm to the human body, are stable in vivo, can easily be applied to cells and tissues without special pretreatment, and can be used as a contrast agent composition for imaging by fluorescence and extinction phenomenon .
본 발명에 따르면, 질소 원자와 할로겐 원자의 조성 및 함량을 용이하게 제어 할 수 있으면서 종래의 방법 대비 질소의 함량이 향상되어 산화환원 반응에 대한 우수한 전기 화학적 활성을 가지는 그래핀 양자점을 제공할 수 있다. 더불어, 본 발명에 따른 그래핀 양자점은 질소 원자와 할로겐 원자의 비공유 전자쌍과 그래핀의 π-오피탈과의 컨쥬케이션으로 고 형광 양자 수율을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 그래핀 양자점은 수용성 환경에서도 우수한 분산력을 가지며, 생체 내에서 독성을 보이지 않는다. According to the present invention, it is possible to provide a graphene quantum dot having an excellent electrochemical activity against the oxidation-reduction reaction by improving the content of nitrogen relative to the conventional method while easily controlling the composition and content of nitrogen atoms and halogen atoms . In addition, the graphene quantum dot according to the present invention exhibits a high fluorescence quantum yield due to the conjugation of a non-covalent electron pair of a nitrogen atom and a halogen atom to the π-octafetal of graphene. Further, the graphene quantum dot according to the present invention has an excellent dispersing power even in an aqueous environment and does not show toxicity in vivo.
또 본 발명에 따르면, 단일 공정의 수열반응으로 상술된 특성을 가지는 그래핀 양자점의 대량생산이 가능하며, 유기용매를 사용하지 않아 친환경적인 공정으로 산업적 응용의 측면에서 대량생산의 용이성과 더불어 환경적 측면에서도 이점을 제공한다.According to the present invention, it is possible to mass-produce graphene quantum dots having the above-mentioned characteristics by hydrothermal reaction in a single process, and it is easy to mass-produce in terms of industrial application in an environmentally friendly process without using an organic solvent, It also provides benefits in terms of
상술한 바와같이 본 발명에 따른 그래핀 양자점은 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑되어, 우수한 물리적, 화학적, 전기적 특성을 가짐으로써, 전기화학적 에너지 장치 등으로의 응용 뿐 아니라 자가 형광에 의한 영향을 최소화하고, 고해상도의 선명한 영상을 제공할 수 있어, 세포 및 체내 영상화 연구에 다양하게 응용 가능할 것으로 기대된다.As described above, the graphene quantum dot according to the present invention has excellent physical, chemical and electrical properties by simultaneously doping nitrogen atoms and halogen atoms, thereby minimizing the effects of self-fluorescence as well as application to electrochemical energy devices and the like , It is expected that it will be possible to apply various applications to cell and in vivo imaging studies.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 FE-SEM(JSM-7610F) 이미지이고,
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 AFM(Digital instrument Nanoscope IV) 이미지이고,
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1의 FT-IR(Bruker,Germany) 이미지이고,
도 4는 본 발명에 따른 실시예 1의 EDS(Oxford, 51-XMX1034) 이미지이고,
도 5는 본 발명에 따른 실시예 1의 그래핀 양자점을 포함하는 수용액의 형광 및 흡광 특성을 확인한 결과이고;
도 6은 본 발명에 따른 실시예 1의 그래핀 양자점을 포함하는 수용액의 pH에 따른 안정성을 확인한 결과이고,
도 7은 발명에 따른 실시예 1의 그래핀 양자점을 포함하는 수용액처리 전/후, 즉 상기 그래핀 양자점의 세포 흡수(celluptake)를 보여주는 영상이고,
도 8은 발명에 따른 실시예 1의 그래핀 양자점을 포함하는 수용액의 농도별 세포 생존율을 나타내는 그래프(MDCK; 일반 세포, MDA-MB231; 유방암 세포)이다.1 is an FE-SEM (JSM-7610F) image of
2 is an AFM (Digital Instrument Nanoscope IV) image of
3 is an FT-IR (Bruker, Germany) image of Example 1 according to the present invention,
4 is an EDS (Oxford, 51-XMX1034) image of the first embodiment according to the present invention,
5 is a graph showing the fluorescence and absorption characteristics of the aqueous solution containing the graphene quantum dot of Example 1 according to the present invention;
6 shows the stability of the aqueous solution containing the graphene quantum dot of Example 1 according to the present invention,
7 is an image showing cell uptake of the graphene quantum dots before and / or after treatment with an aqueous solution containing graphene quantum dots according to Example 1 of the present invention,
8 is a graph (MDCK; general cell, MDA-MB231; breast cancer cell) showing the cell survival rate according to the concentration of the aqueous solution containing the graphene quantum dot of Example 1 according to the invention.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명에 따른 다원자 도핑된 그래핀 양자점의 제조방법 및 그 용도를 상세히 설명한다. 다음에 소개되는 도면들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명은 이하 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 이하 제시되는 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다. 또한 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호들은 동일한 구성요소들을 나타낸다.DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will now be described more fully hereinafter with reference to the accompanying drawings, in which exemplary embodiments of the invention are shown. The following drawings are provided by way of example so that those skilled in the art can fully understand the spirit of the present invention. Therefore, the present invention is not limited to the following drawings, but may be embodied in other forms, and the following drawings may be exaggerated in order to clarify the spirit of the present invention. Also, throughout the specification, like reference numerals designate like elements.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.Hereinafter, the technical and scientific terms used herein will be understood by those skilled in the art without departing from the scope of the present invention. Descriptions of known functions and configurations that may be unnecessarily blurred are omitted.
본 발명에 따르면, 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑됨으로써, 그래핀 양자점의 광학적 물성과 비축전 용량 등의 전기적 물성이 현저하게 향상되어 의학용 진단 또는 검출센서, 슈퍼캐퍼시터 등 다양한 분야에서 유용하게 사용할 수 있다.According to the present invention, since the nitrogen atom and the halogen atom are simultaneously doped, the electrical properties of the graphene quantum dot such as the optical property and the non-accumulating capacity are remarkably improved and can be used effectively in various fields such as medical diagnosis or detection sensors and super capacitors have.
본 발명에 따르면, 유기 용매를 사용하지 않아 친환경적이고, 보다 경제적으로 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 고품질의 그래핀 양자점을 제공할 수 있을 뿐 아니라 그래핀 양자점의 입자 크기 제어가 용이하고, 추가적인 공정 없이도 첨가제의 사용 없이도 그래핀 표면에 존재하는 산소 원소의 환원 정도를 극대화한다.According to the present invention, it is possible to provide high quality graphene quantum dots in which nitrogen atoms and halogen atoms are simultaneously doped in an environmentally friendly and economical manner without using an organic solvent, and it is also possible to easily control the grain size of graphene quantum dots, The degree of reduction of the oxygen element present on the graphene surface is maximized without the use of additives.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 일 양태에 따른 다원자 도핑된 그래핀 양자점은 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 것을 특징으로 한다. 상기 다원자 도핑된 그랴핀 양자점은 수용성 환경에서도 우수한 분산력을 가지며, 상대적으로 높은 농도에서도 세포 독성을 보이지 않는다. According to one aspect of the present invention, a graphene quantum dot having a multi-atom doping is characterized in that a nitrogen atom and a halogen atom are simultaneously doped. The polyatomic doped glycine quantum dot has an excellent dispersing power even in an aqueous environment and does not show cytotoxicity even at a relatively high concentration.
구체적으로, 본 발명의 일 양태에 따른 다원자 도핑된 그래핀 양자점은 하기 관계식을 만족하는 것일 수 있다.Specifically, the grafted quantum dots doped with mono atoms according to an embodiment of the present invention may satisfy the following relational expression.
[관계식 1][Relation 1]
0.1 ≤ DN ≤ 10.0 0.1? D N ? 10.0
[관계식 2][Relation 2]
0.5 ≤ DH ≤ 5.0 0.5? D? H ? 5.0
(상기 관계식 1 및 2에서, (In the above
DN 는 질소 원자의 도핑 비율이고; D N is the doping ratio of nitrogen atoms;
DH 는 할로겐 원자의 도핑 비율이고, 상기 도핑 비율은 전체 원자에 대한 원자비(at%)이다.)D H is a doping ratio of a halogen atom, and the doping ratio is an atomic ratio (atomic%) with respect to the total atom.
본 발명의 일 양태에 따른 그래핀 양자점은 당 화합물, 질소 전구체 및 할라이드 전구체로부터 목적하는 탄소원, 질소원, 할로겐원이 공급되며, 이들의 조합에 의해 화학결합되어 형성되는 그래핀 양자점은 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑되어 향상된 밴드갭을 형성할 수 있을 뿐 아니라 각각이 도핑된 그래핀 양자점에 비해 월등히 향상된 분산력과 고 형광 양자 수율을 구현할 수 있다. 이때, 본 발명에 따른 다원자 도핑된 그래핀 양자점은 2 내지 5 eV의 밴드갭 을 가지는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.A graphene quantum dot according to an embodiment of the present invention is supplied with a desired carbon source, nitrogen source, and halogen source from a saccharide compound, a nitrogen precursor, and a halide precursor, Atoms can be doped at the same time to form an improved bandgap, and it is possible to realize a significantly improved dispersing power and a high fluorescence quantum yield as compared with doped graphene quantum dots. At this time, the multi-atom doped graphene quantum dot according to the present invention may have a band gap of 2 to 5 eV, but the present invention is not limited thereto.
본 발명의 일 양태에 따른 그래핀 양자점은 당 화합물, 질소 전구체 및 할라이드 전구체를 포함하는 혼합물을 수열 반응하여 제조될 수 있다. The graphene quantum dot according to an embodiment of the present invention can be prepared by hydrothermal reaction of a mixture containing a saccharide compound, a nitrogen precursor and a halide precursor.
본 발명에 따르면, 당 화합물로부터 유도되는 탄소 소재에 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑되면서 그래핀 양자점이 자기조립되어 형성되며, 이로부터 제조되는 그래핀 양자점은 우수한 결정성 및 낮은 접촉 저항을 가진다. According to the present invention, graphene quantum dots are self-assembled by simultaneously doping nitrogen atoms and halogen atoms in a carbon material derived from the saccharide compound, and graphene quantum dots prepared therefrom have excellent crystallinity and low contact resistance.
본 발명에 따르면 상대적으로 낮은 온도에서 반응이 수행될 수 있으며, 제조 공정 및 정제 공정이 매우 간단하여 비용 절감이 가능하다. 또한, 본 발명은 수용액상에서 수행되는 공정으로 유기 용매를 사용하지 않는다는 점에서 환경 오염을 야기하지 않아 바람직하다.According to the present invention, the reaction can be performed at a relatively low temperature, and the manufacturing process and the purification process are very simple, thereby enabling cost reduction. Further, the present invention is preferable because it does not cause environmental pollution in that the organic solvent is not used in the process carried out in an aqueous solution.
본 발명의 일 양태에 따른 상기 수열반응은 80 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 90 내지 100 ℃에서 0.5 내지 24시간 동안 수행되는 것이 좋으나 이에 한정되는 것은 아니다.The hydrothermal reaction according to an embodiment of the present invention may be performed at a temperature ranging from 80 to 100 ° C, preferably from 90 to 100 ° C for 0.5 to 24 hours, but is not limited thereto.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 당 화합물은 글루코스, 갈락토스, 아라비노스, 만노오스, 트레오스, 수크로오스, 타가토스, 트레할로스, 프럭토스, 굴로오스 및 갈락토스 등에서 선택되는 것 일 수 있으며, 이에 의해 유도된 탄소 소재는 질소 전구체 및 할로겐 전구체로부터 제공되는 질소 원자 및 할로겐 원자와의 우수한 결합력을 보인다. According to one embodiment of the present invention, the sugar compound may be selected from glucose, galactose, arabinose, mannose, threose, sucrose, tagatose, trehalose, fructose, gulose and galactose, The carbon material exhibits excellent bonding strength with the nitrogen atom and the halogen atom provided from the nitrogen precursor and the halogen precursor.
또한 본 발명의 일 양태에 따른 질소 원자와 할로겐 원자의 도핑은 질소 전구체 및 할로겐 전구체에 의해 도핑되는 것으로, 상기 질소 전구체는 질소원을 제공하는 것이라면 한정되지 않으나 바람직하게는 다이에틸렌트리아민, 테트라에틸렌펜타아민, 펜타에틸렌헥사아민, 멜라민, 암모니아, 히드라진, 피리딘, 피롤, 아세토니트릴, 트리에탄올아민, 아닐린, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 3-(4-아미노페닐)벤조산, 4-(4-아미노페닐)벤조산, 4-(3-아미노페닐)벤조산, 5-아미노이소프탈산, 3-(4-아미노페녹시)벤조산, 4-(4-아미노페녹시)벤조산, 3,4-디아미노벤조산, 3,5-디아미노벤조산, 3-아미노벤조아마이드, 4-아미노벤조아마이드 및 4,7,10-트리옥사-1,3-트리데칸디아민 등에서 선택되는 것일 수 있다. 또한 상기 할라이드 전구체는 당 화합물로부터 유도되는 그래핀의 탄소에 F, Cl, Br, I에서 선택되는 어느 하나가 화학결합되어 도핑될 수 있는 것이라면 한정되지 않으나, 바람직하게는 염소, 염산, CF6, CCl4, C2Cl4, CCl6, C6Cl6, CBr4, C2Br4, C6Br6, CI4, C2I4 및 C6I6 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.The doping of the nitrogen and halogen atoms according to an embodiment of the present invention is doped with a nitrogen precursor and a halogen precursor. The nitrogen precursor is not limited as long as it provides a nitrogen source. Preferably, the nitrogen precursor is diethylene triamine, tetraethylene penta Aminobenzoic acid, 3- (4-aminophenyl) benzoic acid, 4- (4-aminophenyl) benzoic acid, (4-aminophenoxy) benzoic acid, 3,4-diaminobenzoic acid, 3,4-diaminobenzoic acid, , 3,5-diaminobenzoic acid, 3-aminobenzoamide, 4-aminobenzoamide and 4,7,10-trioxa-1,3-tridecanediamine and the like. In addition, the halide precursor is one that is to the carbon of graphene that is derived from a sugar compound selected from F, Cl, Br, I are chemically bonded but are not limited so long as it can be doped, preferably chlorine, hydrochloric acid, CF 6, And may be at least one selected from CCl 4 , C 2 Cl 4 , CCl 6 , C 6 Cl 6 , CBr 4 , C 2 Br 4 , C 6 Br 6 , CI 4 , C 2 I 4 and C 6 I 6 .
특히, 본 발명의 일 양태에 따른 제조방법에 있어서, 염산을 포함하는 산성 용액하에서 당 화합물과 질소 전구체를 동시에 투입한 후 이들의 혼합물을 수열반응하여 제조된 그래핀 양자점의 경우, 5 at% 질소 원자 및 2 at% 이상의 염소 원자를 동시에 도입할 수 있다. 이에 따라, 보다 향상된 분산 특성으로 높은 형광 양자 수율을 나타낼 수 있어 본 발명에 우선되나 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 상기 형광 양자 수율(fluorescence quantum yield, ΦF, 1 중량% 수용액에서 측정)은 15 내지 25 %일 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 25 %일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. Particularly, in the production method according to an embodiment of the present invention, in the case of graphene quantum dots prepared by simultaneously introducing a sugar compound and a nitrogen precursor under an acidic solution containing hydrochloric acid and subjecting the mixture to hydrothermal reaction, 5 at% nitrogen Atoms and 2 atomic% or more of chlorine atom can be simultaneously introduced. Accordingly, high fluorescence quantum yield can be exhibited by the improved dispersion property, and thus the present invention is not limited thereto. At this time, the fluorescence quantum yield (ΦF, measured in 1 wt% aqueous solution) may be 15 to 25%, preferably 20 to 25%, but is not limited thereto.
게다가 본 발명의 일 양태에 따르면, 질소 원자와 할로겐 원자를 동시에 포함하는 전구체를 사용하는 경우 대비 놀랍게도 향상된 DN(질소 원자의 도핑 비율)과 DH(할로겐 원자의 도핑 비율)을 나타낼 수 있으며, 목적하는 용도에 따라 이들의 도핑 비율을 용이하게 조절할 수 있다.In addition, according to one embodiment of the present invention, it is possible to exhibit surprisingly improved D N (doping ratio of nitrogen atoms) and D H (doping ratio of halogen atoms) compared with the case of using precursors simultaneously containing nitrogen atoms and halogen atoms, Their doping ratios can be easily controlled depending on the intended use.
또한, 본 발명은 DN이 0.1 내지 10.0 범위이고, DH가 0.5 내지 5.0 범위인 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점을 표지물질로 포함하는 조영제 조성물을 제공한다.The present invention also provides a contrast agent composition comprising a graphene quantum dot having a D N of 0.1 to 10.0 and a D H of 0.5 to 5.0 simultaneously doped with a nitrogen atom and a halogen atom as a labeling substance.
본 발명의 일 양태에 따른 조영제 조성물은 상술된 원자비를 만족하는 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점을 표지물질로 하는 형광 영상을 얻는 데 사용되는 것 일 수 있으며, 자기공명영상(MRI), 라만 화상(Raman imaging), 양전자 단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)이 조합된 다중 영상을 얻는 데 사용될 수 있음은 물론이다. The contrast agent composition according to an embodiment of the present invention may be one used for obtaining a fluorescent image using a graphene quantum dot in which a nitrogen atom and a halogen atom simultaneously satisfying the above-mentioned atomic ratio are doped as a labeling substance, and a magnetic resonance imaging ), Raman imaging, and Positron Emission Tomography (PET) may be used to obtain multiple images combined.
즉, 본 발명에 따르면 질소 원자와 할로겐 원자의 비공유 전자쌍과 그래핀의 π-오피탈과의 컨쥬케이션으로 고 형광 양자 수율을 나타내어 목적하는 질병의 치료에 앞서 보다 빠르고 정확하게 이를 진단 및 인지를 가능케 한다. That is, according to the present invention, high fluorescence quantum yield is exhibited by conjugation of nonspairing electron pair of nitrogen atom and halogen atom with π-oopetal of graphene, thereby enabling diagnosis and recognition of the target disease faster and more accurately .
이때, 본 발명의 일 양태에 따른 그래핀 양자점의 크기는 제한되지 않으나 평균 직경이 100 nm보다 작은 경우 상대적으로 혈관 내 체류시간이 길어지게 되어 보다 선명한 영상을 제공할 수 있다. 이에, 바람직하게는 0.1 nm 내지 100 nm의 평균 직경을 가지는 것이 좋으며, 보다 바람직하게는 10 nm 내지 50 nm인 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.At this time, although the size of the graphene quantum dot according to an embodiment of the present invention is not limited, when the average diameter is less than 100 nm, the retention time in the blood vessel is relatively long, and a clearer image can be provided. Thus, it is preferable to have an average diameter of 0.1 nm to 100 nm, more preferably 10 nm to 50 nm, but it is not limited thereto.
본 발명의 일 양태에 따른 그래핀 양자점은 상술된 원자비를 만족하는 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점으로, 수용성 환경에서도 우수한 분산력을 가지며, 생체 내에서 독성을 보이지 않는다. 더불어, 상술된 각각의 원자비가 높아질수록 자기 공명 신호의 검출 감도가 높아지며, 본 발명의 일 양태에 따른 그래핀 양자점의 밴드갭은 2 내지 5 eV일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.The graphene quantum dot according to an embodiment of the present invention is a graphene quantum dot in which a nitrogen atom and a halogen atom simultaneously satisfying the above-mentioned atomic ratio are simultaneously doped, has an excellent dispersing power even in an aqueous environment, and does not show toxicity in vivo. In addition, the higher the atomic ratio is, the higher the detection sensitivity of the magnetic resonance signal, and the bandgap of the graphene quantum dot according to an embodiment of the present invention may be 2 to 5 eV, but is not limited thereto.
본 발명의 일 양태에 따른 조영제 조성물은 상술한 바와 같은 조성을 만족하는 질소 원자와 할로겐 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점은 pH에 변화에도 불구하고 매우 안정적인 특성을 가지며, 도 6에 따르면 특히 낮은 pH(일예, pH 2 이하)에서 보다 안정적임을 알 수 있다. The contrast agent composition according to an embodiment of the present invention is characterized in that graphene quantum dots simultaneously doped with nitrogen atoms and halogen atoms satisfying the composition as described above have very stable characteristics despite the change in pH, ,
게다가, 본 발명의 일 양태에 따른 조영제 조성물은 상기 그래핀 양자점을 극미량 사용함에도 불구하고 민감하게 형광 변화를 일으킬 수 있다. 이때, 본 발명의 일 양태에 따른 조영제 조성물에 있어, 상기 그래핀 양자점의 사용량은 제한되지 않으나 0.001 내지 5 중량%로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.05 내지 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1.0 중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. In addition, the contrast agent composition according to one aspect of the present invention can sensitively induce fluorescence change despite the use of a small amount of the graphene quantum dot. In the contrast agent composition according to an embodiment of the present invention, the amount of the graphene quantum dot to be used is not limited, but may be 0.001 to 5% by weight, preferably 0.05 to 2.5% by weight, more preferably 0.05 to 1.0% But it is not limited thereto.
또한, 본 발명의 일 양태에 따른 조영제 조성물은 상기 그래핀 양자점 외 생체 활성 물질 등을 더 포함 할 수 있으며, 이의 비한정적인 일예로는 생체 내의 면역활성화에 의해서 특정 항원에 대한 인식 및 선택적 결합을 하는 항체; 이를 기초로 제조되는 단일클론항체 또는 다중클론항체; 항체의 가변부위 또는 불변부위; 일부 또는 전부를 인위적으로 변화시킨 키메릭 항체; 인간화 항체; 특정 염기서열을 갖는 DNA나 RNA에 상보적 결합이 가능한 DNA 또는 RNA와 같은 핵산; 특정 화학작용기와 일정 조건하에 수소 결합 등을 통하여 결합이 가능한 비생물학적 화학물질 등을 포함하는 표적지향성 물질; 각종 질병 부위에 치료, 예방, 또는 병증 완화 효과를 갖는 다양한 약리활성물질; 세포 사멸을 유도하는 유전자 또는 독성 단백질과 같은 독성 활성물질; 전자기파, 자기장, 전기장, 빛, 또는 열에 감응하는 화학물질; 형광을 발생시키는 형광물질; 방사선을 발생시키는 동위 원소와 같은 생체 활성 물질; 또는 글루코스 추적(glucose tracer) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, the contrast agent composition according to an embodiment of the present invention may further include the graphene quantum dot biomolecule active material, and the non-limiting examples thereof include recognition and selective binding to a specific antigen by immunological activation in vivo Lt; / RTI > A monoclonal antibody or a polyclonal antibody prepared based thereon; Variable or constant regions of the antibody; Chimeric antibodies in which some or all of them are artificially altered; Humanized antibodies; A nucleic acid such as DNA or RNA capable of complementary binding to DNA or RNA having a specific base sequence; A biochemical substance capable of binding with a specific chemical group through a hydrogen bond or the like under a predetermined condition, and the like; Various pharmacologically active substances having therapeutic, prophylactic, or palliative effects on various disease sites; Toxic active substances such as genes or toxic proteins that induce apoptosis; Electromagnetic, magnetic, electric, light, or heat sensitive chemicals; A fluorescent material that generates fluorescence; A biologically active substance such as an isotope that generates radiation; Or glucose tracer, but are not limited thereto.
또한 본 발명의 일 양태에 따른 조영제 조성물은 위암, 폐암, 유방암, 간암, 후두암, 자궁경부암, 난소암, 기관지암, 비인두암, 췌장암, 방광암, 또는 결장암 등의 각종 종양과 관련된 다양한 질병과 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 광우병 등의 특이 단백질과 관련된 다양한 질병을 진단 및/또는 치료하는 데 필요한 혈관, 림프절, 암세포의 신생혈관형성(angiogenesis), 또는 죽상경화반(atheroschlerosis plaque)의 이미지를 수득하기 위하여 이용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In addition, the contrast agent composition according to one embodiment of the present invention can be used for various diseases related to various tumors such as gastric cancer, lung cancer, breast cancer, liver cancer, laryngeal cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, To obtain images of angiogenesis, or atheroschlerosis plaque, of blood vessels, lymph nodes, cancer cells necessary for diagnosing and / or treating various diseases associated with specific proteins such as Parkinson's disease or mad cow disease. But are not limited thereto.
이하의 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 예시에 불과한 것으로서 본 발명의 범위가 이에 따라 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in detail with reference to the following examples. However, the following examples are only illustrative of the present invention and the scope of the present invention is not limited thereby.
하기 방법으로 수득된 그래핀 양자점의 특성 분석은 푸리에변환분광기(FTIR, Bruker, Germany), 투과전자현미경(TEM, JEM3010,Jeol), 원자력간 현미경(AFM, Digital instrument Nanoscope IV), 광전자분광기(XPS, Kratos Axis ultra DLD x-rayphotoelectron spectrometer), 에너지 분산형 X-선 분광분석기(Oxford, 51-XMX1034) 및 X-선 회절분석법(XRD, Rigaku D/max-2500 wing Cu Kx radiation)을 이용하였다.The characteristics of graphene quantum dots obtained by the following method can be analyzed by Fourier transform spectroscopy (FTIR, Bruker, Germany), transmission electron microscopy (TEM, JEM3010, Jeol), AFM (Optical Instrument Nanoscope IV) , Kratos Axis ultra DLD x-ray photoelectron spectrometer, an energy dispersive X-ray spectrometer (Oxford, 51-XMX1034) and X-ray diffraction (XRD, Rigaku D / max-2500 wing Cu Kx radiation).
또한, 하기 방법으로 수득된 그래핀 양자점의 형광 및 흡광 특성 분석은 300 내지 500 nm 파장 범위에서 UV spectroscopy (Mecasys Co. Ltd, South Korea) 및 420 내지 580 nm 파장 범위에서 photoluminescence spectroscopy (Sinco, South Korea)로 측정되었으며, 이때 상기 분석은 그래핀 양자점 1 ㎎/㎖ 농도의 수용액에서 측정되었다.The fluorescence and absorption characteristics of the graphene quantum dots obtained by the following method were analyzed by UV spectroscopy (Mecasys Co. Ltd, South Korea) at a wavelength of 300 to 500 nm and photoluminescence spectroscopy (Sinco, South Korea) at wavelengths of 420 to 580 nm ), Where the assay was carried out in an aqueous solution with a concentration of 1 mg / ml of graphene quantum dots.
(실시예 1)(Example 1)
2.0 g의 D-프럭토스, 500 ㎕의 에틸렌다이아민, 1㎖의 염산을 20 ㎖ 증류수에 용해하고, 이를 100 ℃에서 4시간 동안 수열반응시켰다. 반응 종결 후 반응용액을 냉각하고 반투막(Spectrum Laboratories Inc. USA) 여과하여, 질소 원자와 염소 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점(Cl-GQDs-N)을 제조하였다.2.0 g of D-fructose, 500 占 퐇 of ethylenediamine and 1 ml of hydrochloric acid were dissolved in 20 ml of distilled water, and hydrothermal reaction was carried out at 100 占 폚 for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled and semi-permeable membrane (Spectrum Laboratories Inc. USA) was filtered to prepare graphene quantum dots (Cl-GQDs-N) simultaneously doped with nitrogen atoms and chlorine atoms.
상기 방법으로 수득된 그래핀 양자점은 평균 직경이 20 nm에 해당하는 균일한 구형 입자 형태로 제조되고, 상기 그래핀 양자점의 표면 높이는 1.8 내지 2.1 범위에서 고르게 분포됨을 확인할 수 있었다(도 1 및 도 2 참조).It was confirmed that the graphene quantum dots obtained by the above method were produced in the form of uniform spherical particles having an average diameter of 20 nm, and the surface height of the graphene quantum dots was uniformly distributed in the range of 1.8 to 2.1 (FIGS. 1 and 2 Reference).
또한, 상기 방법으로 수득된 그래핀 양자점은 905 ㎝-1(C-Cl 스트레칭), 1153㎝-1(C-N 스트레칭), 2930㎝-1(C-H 스트레칭) 및 3300㎝-1(C-OH 스트레칭)이 관찰되어, 그래핀에 질소 원자와 염소 원자가 동시에 도핑된 것을 확인하였다(도 3 참조).The graphene quantum dots obtained by the above method were found to be 905 cm -1 (C-Cl stretching), 1153 cm -1 (CN stretching), 2930 cm -1 (CH stretching) and 3300 cm -1 (C- And it was confirmed that nitrogen atoms and chlorine atoms were simultaneously doped in graphene (see Fig. 3).
(실시예 2)(Example 2)
상기 실시예 1에서 D-프럭토스 대신 D-글루코스를 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 수행하여 질소 원자와 염소 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점을 제조하였다. A graphene quantum dot, in which nitrogen and chlorine atoms were simultaneously doped, was prepared in the same manner as in Example 1 except that D-fructose was used instead of D-fructose.
(비교예 1)(Comparative Example 1)
산화된 그래핀 0.1 g에 부틸 메틸 이미다졸 클로린(butyl methyl imidazole-chlorine)을 상기 산화된 그래핀의 부피비 대비 10배로 넣어준 후 아르곤 가스하에서 400 ℃에서 120 분동안 열처리하여 질소 원자와 염소 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점을 제조하였다.Butylmethyl imidazole-chlorine was added to the oxidized graphene in an amount of 10 times the volume ratio of the oxidized graphene, and then heat-treated at 400 ° C. for 120 minutes under an argon gas atmosphere to simultaneously form nitrogen atoms and chlorine atoms Doped graphene quantum dots were prepared.
(비교예 2)(Comparative Example 2)
상기 실시예 1에서 염산을 사용하지 않는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 질소 원자가 도핑된 그래핀 양자점을 제조하였다.A graphene quantum dot doped with nitrogen atoms was prepared in the same manner as in Example 1 except that hydrochloric acid was not used.
상기 방법으로 수득된 그래핀 양자점(실시예 1)을 포함하는 1 ㎎/㎖ 농도의 수용액의 형광 및 흡광 특성을 확인한 결과, 360 nm 파장의 흡광도를 가짐을 알 수 있었으며, 488 nm 파장에서 강하게 파란색의 형광을 보임을 확인하였다.(하기 도 5 참조). 또한 상기 방법으로 수득된 그래핀 양자점의 원소 조성을 광전자분광기(XPS, Kratos Axis ultra DLD x-rayphotoelectron spectrometer)을 통해 측정하였다. Fluorescence and light absorption characteristics of the aqueous solution having a concentration of 1 mg / ml including the graphene quantum dot (Example 1) obtained by the above method were found to have an absorbance at a wavelength of 360 nm. As a result, (See Fig. 5 below). The elemental composition of the graphene quantum dots obtained by the above method was measured by means of a photoelectron spectroscope (XPS, Kratos Axis ultra DLD x-ray photoelectron spectrometer).
그 결과, 상기 표 1에 도시와 같이, 본 발명에 따른 그래핀 양자점의 경우 높은 원자비로 질소 원자와 염소 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점이 제조됨을 알 수 있었다. 이는 질소 원자와 염소 원자가 동시에 포함된 전구체를 사용한 일예인 비교예 대비, 질소 원자는 2.53배 이상 및 염소 원자는 7.08배 이상으로 현저하게 향상된 비율로 질소 원자와 염소 원자를 동시에 도핑할 수 있다. 즉, 본 발명에 따르면 높은 도핑 비율로 다원자 도핑된 그래핀 양자점을 제공할 수 있다.As a result, as shown in Table 1, the graphene quantum dots according to the present invention were found to have graphene quantum dots simultaneously doped with nitrogen atoms and chlorine atoms at a high atomic ratio. This can simultaneously doping nitrogen atoms and chlorine atoms at a remarkably improved rate of nitrogen atoms of 2.53 times or more and chlorine atoms of 7.08 times or more as compared with the comparative example in which a precursor containing both nitrogen atoms and chlorine atoms are simultaneously used. That is, according to the present invention, graphene quantum dots doped with a high doping ratio can be provided.
(실시예 3)(Example 3)
상기 실시예 1에서 수득된 그래핀 양자점의 세포 독성을 평가하기 위하여, 유방암 세포(MDA-MB231) 및 일반 세포(MDCK, Madin derby canine kidney)에서 평가하였다.In order to evaluate the cytotoxicity of the graphene quantum dots obtained in Example 1, it was evaluated in breast cancer cells (MDA-MB231) and normal cells (MDCK, Madin derby canine kidney).
MDCK 및 MDA-MB231 각각을 96-웰 플레이트에 5x106 세포/웰 농도로 24시간 동안 접종하고, 각각을 200 ㎖fh 시딩한 후 단층으로 성장시키고, 0.25% 트립신, 0.03%의 EDTA 용액으로 수확하였다. 본 발명에 따른 실시예 1에서 수득된 그래핀 양자점에 대한 선택성 및 세포 독성을 평가하기 위한 MTT 분석은 모두 세포에서 수행되었다. 각각의 세포를 37 ℃에서 24 시간동안 배양하고, 실시예 1에서 수득된 그래핀 양자점의 5가지 농도(0, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.0㎎/㎖)로 처리하였다. MTT 분석은 생성 세포의 미토콘드리아에 의해 생성된 불용성 자주색 포르마잔에 의한 황색 테트라졸리움 성분의 감소에 기초 한다. 24시간 배양 후, MTT 용액(10% Triton X-100 plus 0.1 N HCl in anhydrous isopropanol, Sigma, Milwaukee, WI)을 180 ㎕ 첨가하고, 추가로 4 시간동안 배양하였다. 상ㅇ기 용액에 MTT 포르마잔 결정을 혼합하고, 각 웰의 흡광도를 570 nm에서 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader)로 측정하였다. 상술한 평가를 3회 반복 실시한 후 그 평가 결과를 하기 도 8에 도시하였다. 이때, 하기 도 8의 오차막대는 표준편차를 나타낸다.MDCK and for 24 hours at 5x10 6 cells / well density of MDA-MB231, respectively, and inoculated in a 96-well plate, and after each 200 ㎖fh seeding grown in a single layer, were harvested with EDTA solution of 0.25% trypsin, 0.03% . MTT assays for evaluating selectivity and cytotoxicity to graphene quantum dots obtained in Example 1 according to the present invention were all performed in cells. Each of the cells was cultured at 37 占 폚 for 24 hours and treated with five concentrations (0, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.0 mg / ml) of the graphene quantum dots obtained in Example 1. The MTT assay is based on the reduction of the yellow tetrazolium component by the insoluble purple formazan produced by the mitochondria of the producing cells. After 24 hours of incubation, 180 μl of MTT solution (10% Triton X-100 plus 0.1 N HCl in anhydrous isopropanol, Sigma, Milwaukee, Wis.) Was added and incubated for an additional 4 hours. MTT formazan crystals were mixed in the supernatant solution and the absorbance of each well was measured at 570 nm with a microplate reader. The above evaluation was repeated three times and the evaluation results are shown in Fig. At this time, the error bars in FIG. 8 indicate standard deviations.
그 결과, 본 발명에 따른 그래핀 양자점을 1.0㎎/㎖의 농도에서 조차 세포 독성이 낮다는 것을 확인할 수 있다. As a result, it can be confirmed that the cytotoxicity of the graphene quantum dot according to the present invention is low even at a concentration of 1.0 mg / ml.
(실시예 4)(Example 4)
본 발명에 따른 그래핀 양자점의 세포내 침투는 공초점 주사레이저현미경(confocal laserscanningmicroscopy,Zeiss LSMS 10, Germany)을 이용하여 유방암 세포(MDA-MB231)에서 평가하였다. 상기 실시예 1에서 수득된 그래핀 양자점 용액(in water, 1.0㎎/㎖)을 준비하고, 상기 유방암 세포에 첨가 후 4시간동안 배양후, 세포를 PBS로 3회 세척하고, PBS 중의 4% 포름알데히드로 고정하였다. 모든 공정은 어두운 상태(dark condition)에서 수행되었으며, 방출 필터(emissionfilter = 488-543 nm)가 장착된 공초점 주사레이저현미경을 이용하여 세포 이미지를 수집하여 시각화하였다.Intracellular penetration of the graphene quantum dots according to the present invention was evaluated in breast cancer cells (MDA-MB231) using a confocal laserscanning microscope (
그 결과, 상기 실시예 1에서 수득된 그래핀 양자점으로 처리하여 배양한 세포들에서는 세포 원형질 내에서 강한 형광이 관찰(도 7 참조)된 반면, 상기 비교예 2에서 수득된 그래핀 양자점으로 처리하여 배양된 세포에서는 동일한 농도로 처리하였음에도 불구하고, MDCK 세포내에 침투한 흔적이 전혀 나타나지 않았다. As a result, strong fluorescence was observed (see FIG. 7) in the cell protoplasts in the cells cultured and cultured by treating with the graphene quantum dots obtained in Example 1, while the graphene quantum dots obtained in Comparative Example 2 were treated Although cultured cells were treated at the same concentration, there was no evidence of penetration into MDCK cells.
요컨대, 본 발명에 따른 그래핀 양자점은 다양한 질병을 진단 및/또는 치료하는 데 필요한 이미지를 수득하기 위한 조영제 조성물로써, 낮은 독성 뿐 아니라 고해상도의 선명한 영상을 제공할 수 있어, 세포 및 체내 영상화 연구에 다양하게 응용 가능할 것으로 기대된다.In summary, the graphene quantum dot according to the present invention is a contrast agent composition for obtaining an image necessary for diagnosing and / or treating various diseases, and can provide not only low toxicity but also high resolution and clear images, It is expected that various applications will be possible.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is clearly understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be taken by way of limitation, It is to be understood that the invention may be practiced within the scope of the appended claims.
Claims (12)
[관계식 1]
0.1 ≤ DN ≤ 10.0
[관계식 2]
4.04 ≤ DH ≤ 5.0
(상기 관계식 1 및 2에서,
DN 는 질소 원자의 도핑 비율이고;
DH 는 염소 원자의 도핑 비율이고, 상기 도핑 비율은 전체 원자에 대한 원자비(at%)이다)A graphene quantum dot in which nitrogen atoms and chlorine atoms simultaneously satisfying the following relational equations (1) and (2) are simultaneously doped as a labeling substance.
[Relation 1]
0.1? DN? 10.0
[Relation 2]
4.04? DH? 5.0
(In the above relational expressions 1 and 2,
DN is the doping ratio of nitrogen atoms;
DH is a doping ratio of a chlorine atom, and the doping ratio is an atomic ratio (at%) with respect to the total atom.
상기 그래핀 양자점은,
밴드갭이 2 내지 5 eV인 조영제 조성물.The method according to claim 1,
The graphene quantum dots include,
Wherein the bandgap is between 2 and 5 eV.
하기 관계식 1 및 관계식 2를 만족하는 질소 원자와 염소 원자가 동시에 도핑된 그래핀 양자점의 제조방법.
[관계식 1]
0.1 ≤ DN ≤ 10.0
[관계식 2]
4.04 ≤ DH ≤ 5.0
(상기 관계식 1 및 2에서,
DN 는 질소 원자의 도핑 비율이고;
DH 는 염소 원자의 도핑 비율이고, 상기 도핑 비율은 전체 원자에 대한 원자비(at%)이다)Hydrolyzing the mixture comprising the saccharide compound, the nitrogen precursor and the hydrochloric acid as the chlorine precursor,
Wherein graphene quantum dots are simultaneously doped with nitrogen atoms and chlorine atoms satisfying the following relational equations (1) and (2).
[Relation 1]
0.1? DN? 10.0
[Relation 2]
4.04? DH? 5.0
(In the above relational expressions 1 and 2,
DN is the doping ratio of nitrogen atoms;
DH is a doping ratio of a chlorine atom, and the doping ratio is an atomic ratio (at%) with respect to the total atom.
상기 당 화합물은 글루코스, 갈락토스, 아라비노스, 만노오스, 트레오스, 수크로오스, 타가토스, 트레할로스, 프럭토스, 굴로오스 및 갈락토스에서 선택되는 것인 그래핀 양자점의 제조방법.The method of claim 3,
Wherein the sugar compound is selected from glucose, galactose, arabinose, mannose, threose, sucrose, tagatose, trehalose, fructose, gulose and galactose.
상기 질소 전구체는 에틸렌다이아민, 다이에틸렌트리아민, 테트라에틸렌펜타아민, 펜타에틸렌헥사아민, 멜라민, 암모니아, 히드라진, 피리딘, 피롤(C4H5N), 아세토니트릴, 트리에탄올아민, 아닐린, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 3-(4-아미노페닐)벤조산, 4-(4-아미노페닐)벤조산, 4-(3-아미노페닐)벤조산, 5-아미노이소프탈산, 3-(4-아미노페녹시)벤조산, 4-(4-아미노페녹시)벤조산, 3,4-디아미노벤조산, 3,5-디아미노벤조산, 3-아미노벤조아마이드, 4-아미노벤조아마이드 및 4,7,10-트리옥사-1,3-트리데칸디아민에서 선택되는 것인 그래핀 양자점의 제조방법.The method of claim 3,
The nitrogen precursor may be selected from the group consisting of ethylene diamine, diethylene triamine, tetraethylene pentaamine, pentaethylene hexaamine, melamine, ammonia, hydrazine, pyridine, pyrrole (C4H5N), acetonitrile, triethanolamine, aniline, Benzoic acid, 4- (3-aminophenyl) benzoic acid, 5-aminoisophthalic acid, 3- (4-aminophenyl) benzoic acid, 4- , 4-aminophenoxy) benzoic acid, 3,4-diaminobenzoic acid, 3,5-diaminobenzoic acid, 3-aminobenzoamide, 4-aminobenzoamide and 4,7,10- , 3-tridecanediamine. ≪ / RTI >
상기 수열반응은 80 내지 100 ℃의 온도 범위에서 0.5 내지 24시간 동안 수행되는 그래핀 양자점의 제조방법.The method of claim 3,
Wherein the hydrothermal reaction is performed in a temperature range of 80 to 100 DEG C for 0.5 to 24 hours.
밴드갭이 2 내지 5 eV인 그래핀 양자점의 제조방법.The method of claim 3,
Wherein the band gap is 2 to 5 eV.
혈관, 림프절, 암세포의 신생혈관형성 또는 죽상경화반의 이미지를 수득하기 위하여 사용되는 것인 조영제 조성물.The method according to claim 1,
Angiogenesis of blood vessels, lymph nodes, cancer cells, or atherosclerotic plaques.
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