KR101926991B1 - N,n-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물 - Google Patents
N,n-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물은 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과, 신경보호 효과의 광범위한 시간범위, 중뇌동맥폐색에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과 및 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과, 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 의 활성 억제 효과가 우수하므로 뇌신경세포 보호에 유용하게 사용될 수 있고, 이를 허혈성 뇌질환의 예방, 치료 또는 개선, 뇌신경 손상에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 치료 또는 개선, 뇌의 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에도 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 중추신경계 질환 중 홍역, 뇌수막염, 다발성 경화증과 같은 감염에 의한 만성적 질환의 발병 및 진전에 기여한다고 알려져 있으며, 또한 뇌졸중, 타박상에 의한 뇌손상과 같은 급성 중추신경계 질환의 진행에 전반적으로 기여한다고 알려져 있다. 따라서 다양한 중추 신경계 장애의 치료 전략으로 염증 반응을 조절하는 방법이 부각되고 있다.
중추신경계 질환 중 허혈성 뇌졸중의 경우, 염증반응이 뇌허혈 후 수분 내 시작되어 수일 후까지 지속되며 허혈성 손상의 악화부터 회복까지 전반적인 과정에 기여한다. 허혈 초기에는 산화자극에 의해 혈관 내 세포와 조직 내 세포가 활성화 되어 혈액유래 면역세포(hematogenous immune cells)의 유입이 유도된다. 한편 죽은 뇌세포에서 흘러나온 ATP, HMGB1 등과 같은 DAMP(danger-associated molecular pattern moleclues) 등에 의해 활성화된 소교세포(microglia), 별아교세포(astrocyte), 혈액유래 면역세포 (hematogenous immune cells)들은 활성산소(Reactive oxygen species, ROS), 사이토카인(cytokines), 프로티에이즈(proteases) 등을 생성하여 뇌손상을 악화시킨다 (Kleinig and Vink, Current opinion in neurology. 22:294-301, 2009). 따라서 뇌허혈 후의 초기에 진행되는 염증반응을 억제하는 것은 뇌허혈 치료제의 새로운 목표가 될 것으로 보인다.
피루베이트(Pyruvate)는 해당작용의 최종 산물로써 대사작용의 기질임에 동시에 활성산소(ROS), 하이드록실 라디칼(hydroxyl radical)의 내재성 스캐빈저(scavenger)로써의 역할이 보고되었다 (Dobsak et al.,J Cardiovasc Pharmacol 34:651-659,1999). 피루베이트의 에틸 에스터인 에틸 피루베이트는 수용액 상태에서의 피루베이트가 불안정한 점을 보완하여 소듐 피루베이트보다 적은 양으로 ROS 스캐빈저로써 역할을 한다(Sims et al., Crit Care Med 29:1513-1518, 2001). 또한 에틸 피루베이트는 NF-κB 의 서브유닛(subunit) p65이 타겟 유전자(target gene)의 DNA 프로모터(promotor)에 붙는 것을 억제함으로써 직접적으로 항염증 효과를 지닌다 (Han et al., J Pharmacol Exp Ther 312:1097-1115, 2005). 그동안 선행되었던 여러 연구에서 에틸 피루베이트는 출혈성 쇼크, 패혈증, 급성 췌장염, 허혈/재관류성 손상 등의 질환에서 활성산소 소거(ROS scavenging), 항 염증 효과(anti-inflammatory effect)등의 효과를 보였다 (Tawadrous Shock 17:473-477, 2002; Venkataraman et al., Shock 18:507-512, 2002; Yang et al., Crit Care Med 32:1453-1459, 2004; Sims et al., Crit Care Med 29:1513-1518, 2001).
이에, 본 발명자들은 본 발명에 따른 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물은 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과, 신경보호 효과의 광범위한 시간범위, 중뇌동맥폐색에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과 및 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과, 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 의 활성 억제 효과가 우수하므로 뇌신경세포 보호에 유용하게 사용될 수 있고, 이를 허혈성 뇌질환의 예방, 치료 또는 개선, 뇌신경 손상에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 치료 또는 개선, 뇌의 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에도 유용하게 사용할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명에 따른 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물은 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과, 신경보호 효과의 광범위한 시간범위, 중뇌동맥폐색에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과 및 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과, 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 의 활성 억제 효과가 우수하므로 뇌신경세포 보호에 유용하게 사용될 수 있고, 이를 허혈성 뇌질환의 예방, 치료 또는 개선, 뇌신경 손상에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 치료 또는 개선, 뇌의 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에도 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 중뇌동맥폐색(middle cerebral artery occlusion, MCAO) 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여하여 TTC 염색을 통해 뇌절편의 허혈을 나타낸 이미지(A) 및 그에 따른 전체 허혈의 부피를 나타낸 그래프(B)이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, MCAO 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 6, 9, 또는 12시간에 투여한 뒤 TTC 염색을 통해 뇌절편의 허혈을 나타낸 이미지(A) 및 그에 따른 전체 허혈의 부피를 나타낸 그래프(B)이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, MCAO 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여한 뒤, 변형된 신경학적 결손 테스트를 실시하여 0 ~ 18점으로 측정한 점수를 합산한 그래프(A)및 로타-로드 테스트를 실시하여 래트(rat)가 로타-로드에 남아있는 시간을 나타낸 그래프(B)이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 처리하여 염증을 유도한 후, 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리하여 농도에 따른 아질산염(nitrite)의 분비량을 나타낸 그래프(A) 및 미세아교세포주에 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 처리로 염증을 유도하여 DIPOPA 또는 에틸 피루베이트 농도에 따른 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 보인 이미지(B)이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 처리로 염증을 유도하여 NF-κB 신호 전달 억제 효과, 즉, 세포질에서의 IκB-α의 양적 감소 억제 효과(A) 및 핵으로의 p65 이동 억제 효과(B)를 보인 이미지이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, MCAO 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 6, 9, 또는 12시간에 투여한 뒤 TTC 염색을 통해 뇌절편의 허혈을 나타낸 이미지(A) 및 그에 따른 전체 허혈의 부피를 나타낸 그래프(B)이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, MCAO 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여한 뒤, 변형된 신경학적 결손 테스트를 실시하여 0 ~ 18점으로 측정한 점수를 합산한 그래프(A)및 로타-로드 테스트를 실시하여 래트(rat)가 로타-로드에 남아있는 시간을 나타낸 그래프(B)이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 처리하여 염증을 유도한 후, 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리하여 농도에 따른 아질산염(nitrite)의 분비량을 나타낸 그래프(A) 및 미세아교세포주에 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 처리로 염증을 유도하여 DIPOPA 또는 에틸 피루베이트 농도에 따른 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 보인 이미지(B)이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 처리로 염증을 유도하여 NF-κB 신호 전달 억제 효과, 즉, 세포질에서의 IκB-α의 양적 감소 억제 효과(A) 및 핵으로의 p65 이동 억제 효과(B)를 보인 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 DIPOPA(N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)이다.
본 발명에 따른 상기 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물의 뇌허혈 치료효과, 중뇌동맥폐색(middle cerebral artery occlusion, MCAO)에 따르는 신경학적 결손 또는 운동기능 손상의 치료 또는 개선 효과 및 LPS에 의해 유도된 염증의 치료 또는 개선 효과를 측정한 결과,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 DIPOPA가 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과가 우수하고, 신경보호 효과의 지속시간이 광범위 하며, MCAO에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과가 현저하게 우수하고, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과가 우수하고, 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과가 우수하고, 미세아교세포주에서 대표적 염증 반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 활성을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다(실시예 1 내지 5 및 도 1 내지 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA)은 허혈성 뇌질환의 예방, 치료 또는 개선, 뇌신경 손상에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 치료 또는 개선, 뇌의 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 허혈성 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 혈관성 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 뇌일혈, 뇌경색, 간질, 두부손상(head trauma), 뇌순환 대사장애, 뇌 기능혼수 및 쇼크 뇌손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에 따른 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물은 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과, 신경보호 효과의 광범위한 시간범위, 중뇌동맥폐색에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과 및 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과, 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 의 활성 억제 효과가 우수하므로 뇌신경세포 보호에 유용하게 사용될 수 있고, 이를 허혈성 뇌질환의 예방, 치료 또는 개선, 뇌신경 손상에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 치료 또는 개선, 뇌의 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에도 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기와 같은 효과를 나타내므로,
허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 뇌신경세포의 손상의 회복 또는 개선용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 뇌신경 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뇌신경세포 보호방법도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 DIPOPA(N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)이다.
본 발명에 따른 상기 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약리효과를 측정하기 위하여, 뇌허혈 치료효과, 중뇌동맥폐색(middle cerebral artery occlusion, MCAO)에 따르는 신경학적 결손 또는 운동기능 손상의 치료 또는 개선 효과 및 LPS에 의해 유도된 염증의 치료 또는 개선 효과를 측정한 결과,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 DIPOPA가 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과, 신경보호 효과의 광범위한 시간범위, 중뇌동맥폐색에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과 및 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과, 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 의 활성 억제 효과가 우수함을 확인하였다(실시예 1 내지 5 및 도 1 내지 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA)은 뇌신경세포 보호용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기와 같은 효과를 나타내므로,
허혈성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 뇌신경세포의 손상의 회복 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 뇌신경 염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 허혈성 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 혈관성 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 뇌일혈, 뇌경색, 간질, 두부손상(head trauma), 뇌순환 대사장애, 뇌 기능혼수 및 쇼크 뇌손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 명세서에서 '건강기능식품'이란, 상기 화학식 1의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 피부 미백 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 제조 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 제조 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
DIPOPA
(
N,N
-
디이소프로필
-2-
옥소프로판아미드
,
N,N
-
diisopropyl
-2-oxopropanamide)의
뇌허혈
치료 효과 확인
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA, N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)의 뇌허혈 치료 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 효과의 비교를 위하여 비교예로서 종래 뇌허혈 치료 효과가 있는 것으로 알려진 에틸 피루베이트(ethyl pyruvate, EP)를 사용하였다.
단계 1:
중뇌동맥폐색
(middle cerebral artery
occulusion
,
MCAO
) 모델에 대한 DIPOPA의 처리
뇌허혈이 일어난 뇌에 대한 DIPOPA의 뇌허혈 치료효과를 알아보기 위하여, 대뇌의 주요 동맥혈을 일시 막았다가 다시 풀어주는 뇌졸중과 같은 뇌세포 사멸 유도 방법인 중대뇌동맥폐색(middle cerebral artery occulusion, MCAO)을 래트(rat, 웅성 Sprague-Dawley, 250 ~ 300 g, 오리엔트)를 대상으로 1시간 실시한 뒤 6시간 후에 1 또는 5 mg/kg의 DIPOPA를 투여했다. 또한, 에틸 피루베이트와의 효과를 비교해보기 위해, 5 mg/kg의 에틸 피루베이트를 MCAO/재관류한 뒤 6시간 후에 투여하고 DIPOPA와 그 효과를 비교하였다.
단계
2: 2
,3,5-
트리페닐테트라졸리움클로라이드
(2,3,5-
triphenyltetrazolium
chloride,
TTC
) 염색을 통한
뇌절편에서
허혈 부위의 확인
상기 단계 1의 래트를 재관류한 뒤 이틀 후에 목을 절단하여 전체 뇌를 금속성 뇌 모형을 사용하여 2 ㎜ 절편으로 관상 절단하였다. 이 절편을 즉시 1% TTC(2,3,5-Triphenyltetrazlium chloride)에 담가 염색하였다. 37℃에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 용액에 보관된 각 섹션의 뇌허혈 부위는 Quantity One 프로그램(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 이용하여 측정, 분석하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 중뇌동맥폐색(middle cerebral artery occlusion, MCAO) 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여하여 TTC 염색을 통해 뇌절편의 허혈을 나타낸 이미지(A) 및 그에 따른 전체 허혈의 부피를 나타낸 그래프(B)이다.
도 1에 나타난 바와 같이, DIPOPA를 투여한 경우, 투여 용량에 의존적으로 뇌허혈의 범위가 감소하였고, 대뇌피질의 경우, 1 또는 5 mg/kg 의 DIPOPA를 허혈 6시간 후에 후처치하였을 때, 뇌허혈 부위의 부피는 각각 대조군의 약 89% 및 23%로 농도 의존적으로 현저하게 감소함을 알 수 있었다. 또한, 동량의 에틸 피루베이트를 허혈 6시간 후에 후처치한 경우와 비교하였을 때, DIPOPA가 현저하게 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA는 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과가 우수하므로, 허혈성 뇌질환의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<
실시예
2>
DIPOPA
(
N,N
-
디이소프로필
-2-
옥소프로판아미드
,
N,N
-
diisopropyl
-2-oxopropanamide)의
뇌허혈
치료 효과 확인
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA, N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)의 신경보호 효과의 효과적인 시간 범위를 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 효과의 비교를 위하여 비교예로서 에틸 피루베이트(ethyl pyruvate, EP)를 사용하였다.
단계 1:
중뇌동맥폐색
(middle cerebral artery
occulusion
,
MCAO
) 모델에 대한
DIPOPA의
처리
뇌허혈이 일어난 뇌에 대한 DIPOPA의 신경보호 효과의 효과적인 시간 범위를 알아보기 위하여 대뇌의 주요 동맥혈을 일시 막았다가 다시 풀어주는 뇌졸중과 같은 뇌세포 사멸 유도 방법인 중대뇌동맥폐색(middle cerebral artery occulusion, MCAO)을 래트(rat, 웅성 Sprague-Dawley, 250 ~ 300 g, 오리엔트)를 대상으로 1시간 실시한 뒤 6, 9, 12시간 후에 5 mg/kg의 DIPOPA를 투여했다. 또한, 에틸 피루베이트와의 효과를 비교해보기 위해, 5 mg/kg의 에틸 피루베이트를 MCAO/재관류한 뒤 12시간 후에 투여하고 DIPOPA와 그 효과를 비교하였다.
단계
2: 2
,3,5-
트리페닐테트라졸리움클로라이드
(2,3,5-
triphenyltetrazolium
chloride,
TTC
) 염색을 통한
뇌절편에서
허혈 부위의 확인
상기 단계 1의 래트를 재관류한 뒤 이틀 후에 목을 절단하여 전체 뇌를 금속성 뇌 모형을 사용하여 2 ㎜ 절편으로 관상 절단하였다. 이 절편을 즉시 1% TTC(2,3,5-Triphenyltetrazlium chloride)에 담가 염색하였다. 37℃에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 용액에 보관된 각 섹션의 뇌허혈 부위는 Quantity One 프로그램(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 이용하여 측정, 분석하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2은 본 발명의 실시예 2에서 수행한 실험결과를 나타낸 것으로, 중뇌동맥폐색(middle cerebral artery occlusion, MCAO) 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여하여 TTC 염색을 통해 뇌절편의 허혈을 나타낸 이미지(A) 및 그에 따른 전체 허혈의 부피를 나타낸 그래프(B)이다.
도 2에 나타난 바와 같이, DIPOPA를 투여한 경우 허혈 6시간 후에 후처치하였을 때 뇌허혈 부위의 부피가 대조군의 약 23%로 감소하였고, 허혈 12시간 후에 후처치 하였을 때에도 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미한 수준으로 감소하였다 (약 74%, p<0.05). 이에 뇌허혈 후 DIPOPA의 투여시간이 빠를수록 뇌허혈의 크기가 현저히 감소하는 것을 확인하였고, DIPOPA는 뇌허혈의 상처를 광범위하게 제거함을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA는 신경보호 효과의 효과적인 시간 범위가 넓고 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과가 우수하므로, 허혈성 뇌질환의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<
실시예
3>
DIPOPA의
중대뇌동맥폐색
(
MCAO
) 모델에서의
뇌허혈
후 운동기능 및 신경학적 결손 개선 효과 확인
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA, N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)의 중대뇌동맥폐색(MCAO) 모델에서의 뇌허혈 후 운동기능 및 신경학적 결손 개선 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 효과의 비교를 위하여 비교예로서 에틸 피루베이트(ethyl pyruvate, EP)를 사용하였다.
<3-1>: 신경학적 결손 개선 효과 확인
신경학적 결손 평가는 MCAO/재관류 6시간 후, 5 mg/kg의 DIPOPA를 투여하고, 2일 후에 수행하였다. 변형된 신경학적 결손 테스트(Chen J. et al., Stroke 32:1005-1011)는 반사 능력 테스트, 균형감각 테스트, 걸음걸이 테스트, 시각-촉각 테스트 및 자리수용 테스트를 통하여 운동기능을 평가하였고, 18점수 체계로 측정되었다. 반사 능력 테스트는 이개반사, 각막반사, 놀람반사, 발작경련, 앞다리 반사, 뒷다리 반사 및 머리 위치 반사로 구성되어, 정상 기능 0, 비정상 기능 1을 부여하였다. 균형감각 테스트는 막대 위에 래트를 올려놓고 막대 위에서의 안정적인 자리 잡음 정도와 체류 시간에 따라 0 ~ 6점을 부여하였다. 또한, 걸음걸이 테스트는 래트가 걷는 모양을 관찰하여 정상 걸음 0, 비정상 걸음 1, 회전 2, 걷지 못함 4를 부여하였다. 시각-촉각 테스트 및 자리수용 테스트는 정상 기능 0, 비정상 기능 1을 부여하였다. 이러한 각 테스트에 대한 점수를 각각의 래트에 대해 합산하여 그 결과를 도 3A에 나타내었다.
도 3A는 MCAO 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여한 뒤, 변형된 신경학적 결손 테스트를 실시하여 0 ~ 18점으로 측정한 점수를 합산한 그래프이다.
도 3A에 나타난 바와 같이, 본 발명의 DIPOPA를 처리한 그룹에서 대조군에 비해 신경학적 결손은 감소한 것으로 나타났고, 동일한 방법으로 투여한 에틸 피루베이트 처리군과 비교하여도 본 발명의 DIPOPA의 신경학적 결손 회복 효과가 현저하게 우수함을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA를 포함하는 약학적 조성물은 MCAO에 따르는 신경학적 결손의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<3-2>: 로타 -로드(Rota-rod) 테스트를 통한 운동기능 개선 효과 확인
뇌허혈로 인한 손상 후의 운동기능 퇴화와 인지결함은 이전에 보고된 바 있다(Yamamoto M. et al., Brain Res. 452: 323-328, 1988; Rogers D.C. et al., Stroke 28: 2060-2065, 1997). MCAO로 뇌손상을 입은 래트의 운동기능을 로타-로드(rota-rod) 테스트를 이용하여 래트가 로타-로드에 머무른 시간으로 측정하였다. MCAO를 1시간 동안 실시하고 6시간 후에 5 mg/ kg의 DIPOPA를 투여하고 24시간 후에 각각의 래트가 5 rpm 속도의 로타-로드에 남아있는 시간을 측정하였다. 그리고 나서 각각의 래트가 10 또는 15 rpm의 속도로 작동되는 로타-로드에 남아있는 시간을 1시간 간격으로 측정하였다. 이때, 각각의 점수는 반복실험을 통하여 측정하여 그 결과를 도 3B에 나타내었다.
도 3B는 MCAO 후 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 투여한 뒤, 로타-로드 테스트를 실시하여 래트(rat)가 로타-로드에 남아있는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 3B에 나타난 바와 같이, MCAO/재관류 하루 후, 정상 래트와 샴(sham) 수술한 대조군 간에 5 rpm 속도인 로타-로드에서 나타내는 행동에는 차이가 없었으며, MCAO/재관류 6시간 후에 DIPOPA를 처리했을 때, 뇌허혈 쥐의 로타-로드 위에서의 행동은 상당히 증진되었는데, 현저히 긴 시간을 로타-로드에 남아있음으로써 운동능력이 상당부분 회복되었음이 입증되었고, 에틸 피루베이트와 비교하였을 때 본 발명의 DIPOPA의 효과가 현저하게 우수함을 확인하였다.
따라서, DIPOPA는 MCAO 후의 운동기능 손상의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<
실시예
4>
DIPOPA의
염증반응 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA, N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)의 염증반응 억제 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 효과의 비교를 위하여 비교예로서 에틸 피루베이트(ethyl pyruvate, EP)를 사용하였다.
<4- 1>: 미세아교세포의 활성 억제 확인
DIPOPA의 항염증 효과를 확인하기 위하여, BV2 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 0.1 ㎍/㎖을 처리하여 염증을 유도한 후, BV2 미세아교세포주에 약 27 μM의 아질산염(nitrite)이 분비되어 미세아교세포가 활성화된 것을 확인하였다. 상기 세포에 DIPOPA 및 에틸 피루베이트를 각각 1, 5, 10 mM로 전처리한 후 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 24시간 동안 처리하여 그 결과를 도 4A에 나타내었다.
도 4A는 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 처리하여 염증을 유도한 후, 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리하여 농도에 따른 아질산염(nitrite)의 분비량을 나타낸 그래프이다.
도 4A에 나타난 바와 같이, DIPOPA 농도에 비례하여 LPS에 의해 유도된 염증으로 증가된 아질산염의 분비가 억제되었다. 에틸 피루베이트와 효과를 비교해 보았을 때, 본 발명의 DIPOPA가 현저하게 높은 수준으로 아질산염의 분비를 억제함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA는 신경계의 대표적인 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하므로, 뇌신경 염증의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<4-2>: 염증성 사이토카인의 억제 확인
DIPOPA의 염증성 사이토카인의 발현 억제를 확인하기 위해, BV2 미세아교세포주에 DIPOPA 및 에틸 피루베이트를 각각 1, 5, 10 mM로 전처리한 후 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 0.1 ㎍/㎖을 처리하여 염증을 유도하여 염증성 사이토카인인 인터루킨 6(Interleukin 6, IL-6), 인터루킨 1베타 (Interleukin 1β, IL-1β), 티엔에프알파 (Tumor necrosis factor α, TNF-α)의 mRNA의 발현을 측정하였으며, 그 결과를 도 4B에 나타내었다.
도 4B는 미세아교세포주에 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 처리로 염증을 유도하여 DIPOPA 또는 에틸 피루베이트 농도에 따른 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 보인 이미지이다.
도 4B에 나타난 바와 같이, LPS를 처리한 경우, BV2 미세아교세포주에서 상기 염증성 사이토카인들이 발현되며, 이에 DIPOPA를 1, 5, 10 mM로 처리한 결과, DIPOPA의 농도 의존적으로 염증성 사이토카인의 발현이 억제되었다.에틸 피루베이트와 효과를 비교해 보았을 때, 본 발명의 DIPOPA가 현저하게 높은 수준으로 염증성 사이토카인의 발현을 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하므로, 뇌신경 염증의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<
실시예
5>
DIPOPA의
세포 내
NF
-
κB
신호전달 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물(DIPOPA, N,N-디이소프로필-2-옥소프로판아미드, N,N-diisopropyl-2-oxopropanamide)의 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB 활성 억제 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 효과의 비교를 위하여 비교예로서 종래 알려진 화합물인 에틸 피루베이트(ethyl pyruvate, EP)를 사용하였다.
<5-
1> 세포질
내
IκB
-α degradation 억제 효과
DIPOPA의 IκB-α 양적 감소 억제 효과를 확인하기 위하여, BV2 미세아교 세포주에 DIPOPA 또는 에틸파이루베이트 5 mM을 1시간 동안 전처리한 후, 15 분 동안 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 0.1 ㎍/㎖을 처리한 세포주의 세포질에서 IκB-α의 양을 웨스턴블랏으로 측정하여 도 5Α에 나타내었다.
도 5A는 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 처리로 염증을 유도하여 NF-κB 신호 전달 억제 효과, 즉, 세포질에서의 IκB-α의 양적 감소 억제 효과를 나타낸 이미지이다.
도 5A에 나타난 바와 같이, DIPOPA는 LPS에 의한 IκB-α단백질의 감소를 효과적으로 억제하였다. 비교예 화합물인 에틸 피루베이트와 효과를 비교해 보았을 때, 본 발명의 DIPOPA가 현저하게 높은 수준으로 IκB-α 단백질의 감소를 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA는 면역반응의 대표적 조절 신호인 NF-κB의 활성을 IκB-α의 감소 억제를 통해 염증을 억제하므로, 뇌신경 염증의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
<5-2> p65의 세포질에서 핵으로의 이동 억제 효과
DIPOPA의 NF-κB 서브유닛인 p65의 핵 내로의 이동 억제를 확인하기 위해, BV2 미세아교세포주에 DIPOPA 및 에틸 피루베이트를 각각 5 mM로 1시간 동안 전처리한 후, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 0.1 ㎍/㎖ 처리로 염증을 유도하여 상기 세포의 핵 내 p65 단백질의 양을 웨스턴블랏으로 측정하여 그 결과를 도 5B에 나타내었다.
도 5B는 본 발명의 DIPOPA 또는 비교예(에틸 피루베이트, ethyl pyruvate, EP)를 처리한 후, 미세아교세포주에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 처리로 염증을 유도하여 NF-κB 신호 전달 억제 효과, 즉, 세포질에서의 핵 내로의 p65 이동 억제 효과를 나타낸 이미지이다.
도 5B에 나타난 바와 같이, LPS를 처리한 경우, p65 단백질이 핵 내로 이동하며, 이에 DIPOPA를 5 mM로 처리한 결과 p65의 핵 내로의 이동이 억제되었다. 에틸 피루베이트와 효과를 비교해 보았을 때, 본 발명의 DIPOPA가 현저하게 높은 수준으로 p65의 이동을 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 DIPOPA는 미세아교세포주에서 NF-κB의 서브유닛인 p65의 핵 내로의 이동 억제를 통해 염증성 사이토카인 유전자 발현을 억제하므로, 뇌신경 염증의 치료 또는 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물은 뇌허혈의 경색을 광범위하게 축소하는 효과, 신경보호 효과의 광범위한 시간 범위, 중뇌동맥폐색에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 회복 또는 개선 효과, 염증세포인 미세아교세포의 활성을 억제하는 효과 및 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 효과, 염증반응 조절 신호 중 하나인 NF-κB의 활성 억제 효과가 우수하므로, 뇌신경세포 보호에 유용하게 사용될 수 있고, 이를 허혈성 뇌질환의 예방, 치료 또는 개선, 뇌신경 손상에 따른 신경학적 결손 및 운동기능 손상의 치료 또는 개선, 뇌의 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에도 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기와 같은 효과를 나타내므로, 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 뇌신경세포의 손상의 회복 또는 개선용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 뇌신경 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 5 g
세틸팔미테이트 20 g
세탄올 40 g
스테아릴알콜 40 g
미리스탄이소프로필 80 g
폴리솔베이트 60 g
파라옥시안식향산 프로필 1 g
파라옥시안식향산 메틸 1 g
인산 및 정제수 적당량
통상적인 연고제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 연고제를 제조하였다.
<제제예 6> 건강기능식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 7> 건강기능음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 기능 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 기능 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 미세아교세포의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NF-κB 의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 허혈성 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 혈관성 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 뇌일혈, 뇌경색, 간질, 두부손상(head trauma), 뇌순환 대사장애, 뇌 기능혼수 및 쇼크 뇌손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
.
- 삭제
- 제7항에 있어서,
상기 허혈성 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 혈관성 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 뇌일혈, 뇌경색, 간질, 두부손상(head trauma), 뇌순환 대사장애, 뇌 기능혼수 및 쇼크 뇌손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170110990A KR101926991B1 (ko) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | N,n-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170110990A KR101926991B1 (ko) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | N,n-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170110990A KR101926991B1 (ko) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | N,n-디이소프로필-2-옥소프로판아미드를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물 |
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