KR101743784B1 - 이미다조피라진 ｓｙｋ 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 특정한 이미다조피라진 및 이의 약학 조성물이 제공된다. 질병 또는 장애의 징후 또는 증상을 감소시키는데 유효한 양의 하나 이상의 화학적 실재물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Syk 활성 억제에 반응하는 특정한 질병 및 장애를 앓고 있는 환자의 치료 방법이 제공된다. 또한 샘플 내 Syk 키나아제의 존재 또는 부재를 측정하는 방법이 제공된다.

Description

이미다조피라진 ＳＹＫ 억제제 {IMIDAZOPYRAZINE SYK INHIBITORS}
본 출원은 2008 년 12 월 8 일에 제출된 미국 특허 가출원 제 61/120,590 호, 2008 년 12 월 23 일에 제출된 미국 특허 가출원 제 61/140,535 호, 및 2009 년 9 월 9 일에 제출된 미국 특허 가출원 제 61/240,983 호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원에서 참조 인용된다.
본원에서는 특정한 이미다조피라진, 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.
인간 효소의 가장 큰 부류인 단백질 키나아제는 500 가지가 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 비장 티로신 키나아제 (Spleen Tyrosine Kinase; Syk) 는 티로신 키나아제의 Syk 패밀리의 구성원으로 초기 B-세포 발생뿐 아니라 성숙 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절자이다.
Syk 는 B 세포, 대식세포, 단핵구, 비만세포, 호산구, 호염기구, 중성구, 수지상 세포, T 세포, 자연 살해 세포, 혈소판, 및 파골세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서 면역수용체- 및 인테그린-매개 신호전달에서 중요한 역할을 하는 비(非)수용체 티로신 키나아제이다. 본원에서 기재된 바와 같은 면역수용체는 전형적인 면역수용체 및 면역수용체-유사 분자를 포함한다. 전형적인 면역수용체에는, B-세포 및 T-세포 항원 수용체뿐 아니라 각종 면역글로불린 수용체 (Fc 수용체) 가 포함된다. 면역수용체-유사 분자는 면역수용체와 구조적으로 관련되어 있거나, 또는 유사한 신호전달 경로에 관여하며, 주로 중성구 활성화, 자연 살해 세포 인지 및 파골세포 활성을 비롯한 비-적응 (non-adaptive) 면역 기능에 관여한다. 인테그린은 선천적 및 적응적 면역력 양자 모두에서 백혈구 접착 및 활성화의 조절에 주요 역할을 하는 세포 표면 수용체이다.
리간드 결합은 면역수용체와 인테그린 양자의 활성화를 도모하여 그 결과 Src 패밀리 키나아제가 활성화되고, 수용체-연관 트랜스맴브레인 어뎁터의 세포질 면 내 면역수용체 티로신-기재 활성화 모티프 (ITAM) 가 인산화된다. Syk 는 어뎁터의 인산화된 ITAM 모티프에 결합하여 Syk 를 활성화시킨 다음 하류 신호전달 경로를 인산화 및 활성화시킨다.
Syk 는 B-세포 수용체 (BCR) 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 필수적이다. SYK 는 인산화된 BCR 에 결합시 활성화되어, BCR 활성화 후 초기 신호전달 사건을 개시한다. BCR 을 통한 B-세포 신호전달은 광범위한 생물학적 결과를 창출할 수 있으므로, 결국 B-세포의 발달 단계에 따라 좌우된다. BCR 신호의 규모 및 지속시간이 정확하게 조절되어야 한다. 비정상 BCR-매개 신호전달은 불규칙한 B-세포 활성화 및/또는 다수의 자가면역 질환 및/또는 염증 질환을 야기하는 병원성 자가-항체의 형성을 야기할 수 있다. Syk 결핍 마우스는 B-세포의 손상된 성숙, 감소된 면역글로불린 생성, 제대로 발휘되지 못하는 T-세포-독립 면역 반응 및 BCR 자극시 지속되는 칼슘 신호의 현저한 감쇠를 보인다.
방대한 양의 증거가 자가면역 및/또는 염증 질환의 발병기전에서 체액 면역계 및 B-세포의 역할을 지지한다. B-세포를 격감 (depletion) 시키도록 개발된 단백질-기재 치료법 (예, 리툭산 (Rituxan)) 이 다수의 자가면역 및 염증 질환 치료에 대한 접근을 보여준다. 자가-항체 및 이의 결과로서 생긴 면역 복합체가 자가면역 질환 및/또는 염증 질환에서 발병 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이들 항체에 대한 병원성 반응은 Fc 수용체를 통한 신호전달에 따라 좌우되며, 결국 Syk 에 좌우된다. B-세포 활성화와 FcR 의존 신호전달에서의 Syk 의 역할 때문에, Syk 의 억제제는 자가항체 생산을 포함해 B-세포 매개 병원 활성의 억제제로서 유용할 수 있다. 따라서, 세포 내 Syk 효소 활성의 억제는 자가항체 생산에 대한 이의 영향 때문에 자가면역질환에 대한 치료로서 제안된다.
Syk 는 또한 FCεRI 매개 비만세포 탈과립 및 호산구 활성화에서 중요한 역할을 한다. 따라서, Syk 는 천식을 비롯한 알레르기성 장애에 연루되어 있다. Syk 는 이의 SH2 도메인을 통해 FCεRI 의 인산화된 감마 사슬에 결합하고 하류 신호전달에 필수적이다. Syk 결핍 비만세포는 불량 탈과립, 아라키돈산 및 사이토킨 분비를 보인다. 이는 또한 비만세포에서의 Syk 활성을 억제하는 약리학 제제 성과를 나타낸다. Syk 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 치료는 천식이 있는 동물 모델에서 호산구 및 중성구의 항원-유도된 침윤을 억제한다. Syk 결핍 호산구는 FCεRI 자극에 응답하여 손상된 활성화를 보인다. 따라서, Syk 의 소분자 억제제는 천식을 비롯한 알레르기-유도 염증 질환 치료에 유용할 것이다.
Syk 는 또한 비만세포 및 단핵구에서 발현되고, 이들 세포의 기능에서 중요한 것으로 밝혀져 있다. 예를 들어, 마우스에서 Syk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만세포 활성화와 관련이 있어, 즉 TNF-알파 및 기타 염증성 사이토킨 방출이 현저히 감소된다. Syk 키나아제 억제제는 또한 세포 기재 어세이에서 비만세포 탈과립을 억제하는 것으로 증명되어 있다. 게다가, Syk 억제제는 래트에서 항원-유도 수동 피부 아나필락시스, 기관지수축 및 기관지 부종을 억제하는 것으로 밝혀져있다.
따라서, Syk 활성의 억제는 알레르기성 장애, 자가면역질환 및 염증 질환, 예컨대: SLE, 류마티스 관절염, 다발 혈관염 (multiple vasculitides), 특발성 혈소판감소 자색반병 (ITP), 중증근육무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄 폐병 (COPD), 성인호흡곤란 증후군 (ARD) 및 천식 치료에 유용할 수 있다. 또한, Syk 는 B-세포에서 중요한 생존 신호로 공지된, B-세포 수용체를 통한 리간드-의존 긴장성 (tonic) 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 따라서, Syk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병을 포함해 특정 종류의 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
하기 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 실재물이 제공된다:
Figure 112011052132144-pct00001
[식 중,
R1 은 각각 임의로 치환되는 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라졸릴이거나,
R1 은
Figure 112011052132144-pct00002
{상기 A 는 6 원 방향족 고리와 공유되는 원자를 포함하는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴기임} 이고;
R2 는 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소이고;
R5 는 수소이고,
단, R1 이 2-메톡시-피리딘-5-일인 경우, R2 는 2,6-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐이 아니고;
R1 이 인돌-5-일인 경우, R2 는 2-클로로페닐, 푸란-2-일 또는 3-클로로-4-플루오로페닐이 아니고;
R1 이 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 벤조[d]옥사졸-6-일, 벤조[d]이속사졸-6-일, 벤조티아졸-6-일 또는 3H-벤조이미다졸-5-일인 경우, R2 는 3-아미노페닐이 아니고;
R1 이 1H-인다졸-6-일인 경우, R2 는 3-카르복시페닐 또는 4-카르복시페닐이 아님].
또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물을 담체, 애쥬번트 (adjuvant) 및 부형제로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 비히클 (vehicle) 과 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Syk 활성 억제에 반응하는 질병이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한 암, 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역질환, 염증 질환, 급성 염증 반응 및 알레르기성 장애로부터 선택되는 질병이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다. 또한, 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다낭신장병이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 화학치료제로 화학요법을 하고 있는 환자에게, 화학치료제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는데 충분한 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법이 제공된다.
또한 ATP 가수분해의 억제 방법이 제공되는데, 이 방법은 Syk 발현 세포를 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물과 시험관 내 ATP 가수분해 수준을 검출가능하게 감소시키는 데 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, Syk 활성의 검출이 가능한 조건 하에서 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물과 샘플을 접촉시키고, 샘플에서 Syk 활성 수준을 검출하고, 이로부터 샘플에서의 Syk 의 존재 또는 부재를 측정하는 것을 포함하는, 샘플에서의 Syk 의 존재를 측정하는 방법이 제공된다.
또한, Syk 발현 세포를, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물과 시험관 내 B-세포 활성을 검출가능하게 감소시키는데 충분한 양으로 하여 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 변수가 화학식 내 1 회 이상 있는 경우, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서 이의 정의와는 관계없다. 특허에서 "단수" 의 통상적인 의미에 따라, "단수" 키나아제에 대한 지칭은 하나 이상의 키나아제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상황에 따라 달리 사용되는 경우를 제외하고는 하기의 단어, 구 및 기호는 일반적으로 하기에 나타낸 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기의 약자 및 용어는 다음 의미를 나타낸다:
두 문자 또는 기호 사이에서가 아닌 대시 ("-") 는 치환기에 대한 부착 지점을 지칭하는 것으로 사용된다. 예를 들어, -CONH2 는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 후속해서 기술된 사건 또는 상황이 발생하거나 그렇지 않는 것을 의미하고, 그 기재에는 사건 또는 상황이 발생된 예시 및 그렇지 않은 예시가 포함되는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬" 이란, 하기에 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 포함하는 임의의 기에 있어서, 이러한 기들이 입체구조적으로 비현실적이고, 합성적으로 실행불가능하고/하거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것으로 의도되지 않는다는 점은 당업자들에게는 자명할 것이다.
"알킬"은 지시된 개수의 탄소 원자, 보통 1 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소원자와 같은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 사슬 및 분지형 사슬을 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 및 분지형 사슬 알킬 모두를 포함한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등이 포함된다. 알킬렌은 알킬과 동일한 잔기를 지칭하나, 두 지점의 부착점을 갖는 또 다른 알킬의 서브세트이다. 알킬렌기는 통상 2 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6 개의 탄소 원자와 같은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유 결합을 지칭하고, C1 알킬렌은 메틸렌기이다. 특정한 개수의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 명명할 때, 상기 개수의 탄소를 갖는 모든 기하학적 이성질체가 포함되는 것으로 의도된다: 그리하여 예를 들면 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고; "프로필" 은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 것으로 의도된다. "저급 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다.
"알케닐" 은, 모체 알킬의 인접한 탄소 원자로부터 1 개의 수소 분자를 제거함으로써 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 불포화 분지형 또는 선형-사슬 알킬기를 지칭한다. 이 기는 이중 결합(들)에 대해서 시스 또는 트랜스 배치에 있을 수 있다. 전형적인 알케닐기에는 이에 제한되는 것은 아니나 하기가 포함된다: 에테닐; 프로페닐, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일; 등. 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 가지며, 기타 구현예에서는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가진다.
"시클로알킬"은 특정한 개수의 탄소 원자, 통상 3 내지 7 개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리기를 지칭한다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실뿐 아니라, 다리결합 및 케이지형 포화 고리기, 예컨대 노르보르난이 포함된다.
"알콕시"는 산소 다리 결합을 통해 부착된 지시된 개수의 탄소 원자의 알킬기를 의미하는 것으로, 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등이 있다. 알콕시기는 통상 산소 다리결합을 통해 부착된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시" 는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 화학식 -(C=O)NRaRb 의 기 (식 중, Ra 및 Rb 은 독립적으로 수소 및 하기에 기술된 "치환된 아미노"에 대한 임의 치환기로부터 선택됨) 를 포함한다.
"아실" 은 기 (알킬)-C(O)-; (시클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 를 지칭하며, 상기 기는 카르보닐 관능기를 통해 모체 구조에 부착되고, 이때 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 아실기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖고, 케토기의 탄소는 넘버링된 탄소 원자에 포함된다. 예를 들어, C2 아실기는 화학식 CH3(C=O)- 을 갖는 아세틸기이다.
"알콕시카르보닐"은 알콕시기가 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 카르보닐 탄소를 통해 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)- 의 에스테르기를 의미한다. 따라서, C1-C6 알콕시카르보닐기는 카르보닐 결합기에 이의 산소를 통해 부착된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
"아미노" 는 기 -NH2 를 의미한다.
"아릴" 은 하기를 포함한다:
5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠;
하나 이상의 고리가 카르보시클릭 및 방향족, 예컨대 나프탈렌, 인단 및 테트랄린인 바이시클릭 고리계; 및
하나 이상의 고리가 카르보시클릭 및 방향족, 예를 들어 플루오렌인 트리시클릭 고리계.
예를 들어, 아릴에는, N, O, 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 포함된다. 이러한 융합된, 바이시클릭 고리계 (이때, 고리 중 오직 하나만이 카르보시클릭 방향족 고리임) 에 있어서, 부착 지점은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고, 고리 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일" 로 끝나는, 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴" 을 부가함으로써 명명되는데, 예를 들어 2 지점의 부착을 갖는 나프틸기가 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 하기에 개별적으로 정의된 헤테로아릴을 어떠한 방식으로도 포함하지 않거나 또는 겹쳐지지 않는다. 따라서, 1 개 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합되는 경우, 생성된 고리계는 헤테로아릴로, 본원에서 정의된 아릴이 아니다.
용어 "아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭한다.
용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함하고, 용어 "할로겐" 에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
"헤테로아릴" 은 하기를 포함한다:
하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개, 또는 일부 구현예에서는 1 내지 3 개의 N, O 및 S 로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노시클릭 고리; 및
하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개, 또는 일부 구현예에서 1 내지 3 개의 N, O 및 S 로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리.
예를 들어, 헤테로아릴에는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리와 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리가 포함된다. 고리들 중 오직 하나만이 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 이러한 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리계에 있어서, 부착 지점이 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 개수가 1 을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기 내 S 및 O 원자의 총 개수는 2 이하이다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1 이하이다. 헤테로아릴기의 예에는, 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: (우선 순위 1 이 부여된 결합 위치로부터 넘버링됨): 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일" 로 끝나는 것으로 명명되는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴" 을 부가함으로써 명명되는데, 예를 들어 두 개의 부착지점을 갖는 피리딜기가 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 겹쳐지지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대 피리디닐 N-옥시드가 포함된다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬" 은, 산소, 황 및 질소뿐 아니라 상술된 헤테로원자 중 하나 이상을 포함하는 조합물로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자에 덧붙여 두 개 이상의 탄소 원자를 포함하는 통상 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 단일의 지방족 고리를 의미한다. 적합한 헤테로시클로알킬기에는 예를 들어 (우선 순위 1 로 부여되는 결합 위치에서부터 넘버링됨) 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 및 2,5-피페르지닐이 있다. 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 (산소가 우선 순위 1 로 부여되어 넘버링됨) 을 포함하는 모르폴리닐기가 또한 고려된다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 1 개 이상의 옥소 부분으로 치환된 고리계, 예컨대 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐이 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬옥시"는 기 -O-헤테로시클로알킬을 지칭한다.
용어 "니트로" 는 기 -NO2 를 지칭한다.
용어 "포스포노" 는 기 -PO3H2 를 지칭한다.
"티오카르보닐" 은 기 -C(=O)SH 를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된 티오카르보닐"은 하기 기를 포함한다: -C(=O)S-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -C(=O)S-(임의로 치환된 아릴), -C(=O)S-(임의로 치환된 헤테로아릴), 및 C(=O)S-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬).
용어 "술파닐" 은 하기 기를 포함한다: -S-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S-(임의로 치환된 아릴), -S-(임의로 치환된 헤테로아릴), 및 -S-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬). 따라서, 술파닐은 기 C1-C6 알킬술파닐을 포함한다.
용어 "술피닐" 은 하기 기를 포함한다: -S(O)-H, -S(O)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-임의로 치환된 아릴), -S(O)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬); 및 -S(O)-(임의로 치환된 아미노).
용어 "술포닐"은 하기 기를 포함한다: -S(O2)-H, -S(O2)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-임의로 치환된 아릴), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) ,-S(O2)-(임의로 치환된 알콕시), -S(O2)-임의로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클릴옥시); 및 -S(O2)-(임의로 치환된 아미노).
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된" 은, 지정된 원자 또는 기 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 지정된 원자의 평균 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 (즉, =O) 인 경우, 원자 상 2 개의 수소가 대체된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 도모하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조란 반응 혼합물로부터의 단리로부터 견뎌낸 후 적어도 실용적인 제제로서 형성될 정도인 충분히 탄탄한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 치환기는 핵심 구조로 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬을 가능한 치환기로서 열거하는 경우, 이 치환기의 핵심 구조로의 부착 지점이 알킬 부분에 존재하는 것으로 이해된다.
용어 "치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 (제한 없이, 피리디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 및 이미다졸릴기를 포함) 은 달리 나타내지 않는 한, 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 (제한없이, 피리디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 및 이미다졸릴기를 포함) 을 나타내며, 이때 하나 이상의 (예컨대 5 개 이하, 예를 들어 3 개 이하) 수소 원자는 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 구아니딘 (구아니딘 수소 중 하나 이상은 저급 알킬기로 대체됨), -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소 (헤테로시클로알킬에 대한 치환기), 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
이때, Ra 는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨;
Rb 는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨; 및
Rc 은 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택됨; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들에 부착된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성함; 및
이때 각 임의로 치환된 기는 미치환되거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택된 치환기 1 개 이상, 예컨대 1, 2, 또는 3 개로 독립적으로 치환됨: C1-C4　알킬, C3-C6　시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -C1-C4　알킬-O-C1-C4 알킬, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴에 대한 치환기), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬).
용어 "치환된 아실" 은 기 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 시클로알킬)-C(O)-; (치환된 아릴)-C(O)-; (치환된 헤테로아릴)-C(O)-; 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)- 를 지칭하며, 이때 상기 기는 카르보닐 관능기를 통해 모체 구조에 부착되고, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성성분이 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬)) 를 지칭하는데, 이때 "치환된 알킬"은 본원에서 정의한 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 기 (치환된 알킬)-O-C(O)- 를 지칭하며, 이때 상기 기는 카르보닐 관능기를 통해 모체 구조에 부착되고, "치환된 알킬"은 본원에서 기술된 바와 같다.
용어 "치환된 아릴옥시"는 아릴 구성성분이 치환된 아릴옥시 (즉, -O-(치환된 아릴)) 를 지칭하는데, 이때 "치환된 아릴"은 본원에서 기술된 바와 같다.
용어 "치환된 헤테로아릴옥시"는 아릴 구성성분이 치환된 헤테로아릴옥시 (즉, -O-(치환된 헤테로아릴)) 를 지칭하는데, 이때 "치환된 헤테로아릴" 은 본원에서 기술된 바와 같다.
용어 "치환된 시클로알킬옥시"는 시클로알킬 구성성분이 치환된 시클로알킬옥시 (즉, -O-(치환된 시클로알킬)) 를 지칭하는데, 이때 "치환된 시클로알킬"은 본원에서 기술된 바와 같다.
용어 "치환된 헤테로시클로알킬옥시"는 알킬 구성성분이 치환된 헤테로시클로알킬옥시 (즉, -O-(치환된 헤테로시클로알킬)) 를 지칭하며, 이때 "치환된 헤테로시클로알킬"은 본원에서 기술된 바와 같다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NHRd 및 -NRdRd 기 {각각의 Rd 는 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 각각이 본원에 기재된 바와 같고, 단 하나의 Rd 만이 히드록실일 수 있음} 를 나타낸다. 용어 "치환된 아미노" 는 또한 각각 상기 기재된 바와 같은 -NHRd, 및 -NRdRd 기의 N-옥시드를 나타낸다. N-옥시드는 상응하는 아미노기를 예를 들어 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건을 잘 알고 있다.
본원에서 기술된 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만 이의 광학 이성질체, 라세메이트 및 이의 기타 혼합물을 포함한다. 상기 상황에서, 단일 거울상체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성 또는 라세메이트의 분할로써 수득될 수 있다. 라세메이트의 분할은 예를 들어 분할제의 존재 하 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 이용하는 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 달성될 수 있다. 또한, 상기 화합물에는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태) 가 포함된다. 본원에서 기술된 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 화학적 실재물에는 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 포함된다. 이러한 화합물에는 또한 다형체 및 포접체를 포함하는 결정 형태가 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 예를 들어 다형체, 모조다형체 (pseudopolymorph), 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 입체형태적 다형체 및 무정형 형태의 화합물뿐 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. "결정질 형태", "다형체" 및 "신규 형태" 는 본원에서 상호교환하여 사용될 수 있고, 예를 들어 특정한 결정질 및 무정형 형태가 언급되지 않는 한, 다형체, 모조다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 입체형태적 다형체, 무정형 형태 및 이들의 혼합물을 포함하여 모든 결정질 및 무정형 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 킬레이트, 비-공유 착물, 프로드러그 및 이들의 혼합물을 포함해 언급된 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태도 포함한다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 상이한 농축 동위원소 형태, 예를 들어 화합물은 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C 의 함량이 강화된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서 화합물은 중수소화된다. 상기 중수소화 형태는 미국 특허 제 5,846,514 호 및 제 6,334,997 호에 기재된 과정에 의해 생성될 수 있다. 미국 특허 제 5,846,514 호 및 제 6,334,997 호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 약물 작용의 기간을 증가시키고 효율성을 증진시킬 수 있다.
중수소 치환된 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10) 에서] 2000, 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; 및 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
화학적 실재물은 이에 제한되는 것은 아니나 본원에서 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 포함한다. 따라서, 용어 "화학적 실재물" 및 "화학적 실재물들" 은 또한 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 이에 제한되는 것은 아니나, 무기산과의 염, 예컨대 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트 등 염; 및 유기산과의 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (식 중, n 이 0-4 임) 등 염을 포함한다. 마찬가지로, 약학적으로 허용가능한 양이온은 이에 제한되는 것은 아니나, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
또한, 본원에서 기술된 화합물이 산부가염으로서 수득되는 경우, 자유 염기는 산염 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 자유 염기인 경우, 부가염, 특히 약학적으로 허용가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상의 절차에 따라, 적합한 유기 용매 중에 자유 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 생성할 수 있다. 당업자는 무독성 약학적으로 허용가능한 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지하고 있을 것이다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 프로드러그가 또한 화학식 (I) 의 화합물의 영역 내에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 "프로드러그"는 환자에게 투여시, 예를 들어 프로드러그의 대사 프로세싱시 화학식 (I) 의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예에는 화학식 (I) 의 화합물에서 카르복실산기와 같은 관능기의 유도체가 포함된다. 카르복실산기의 프로드러그 예시는 이에 제한되는 것은 아니나 카르복실산 에스테르, 예컨대 알킬 에스테르, 히드록시알킬 에스테르, 아릴알킬 에스테르, 및 아릴옥시알킬 에스테르가 있다.
"용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "염"은 염의 용매화물을 포함한다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물, 예컨대 일수화물 및 반수화물을 포함하는 수화물이다.
"킬레이트"는 두 개 (이상) 의 지점에서 금속 이온으로의 화합물의 배위 결합에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로 "염"은 염의 킬레이트를 포함한다.
"비공유결합 착물"은 화합물과 또다른 분자의 상호작용에 의해 형성되는데, 이때 공유 결합이 화합물과 분자 사이에서 형성되지 않는다. 예를 들어, 착화는 반데르발스 (van der Waals) 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용 (소위, 이온 결합) 을 통해 일어날 수 있다. 이러한 비공유결합 착물은 용어 "화합물" 에 포함된다.
용어 "수소 결합"은 음전기 원자 (또한, 수소 결합 수용기로서 공지됨) 와 제 2 의 비교적으로 음전기인 원자 (또한, 수소 결합 공여체로서 공지됨) 에 부착된 수소 원자간의 결합 형태를 지칭한다. 적합한 수소 결합 공여체 및 수용기는 의학 화학에서 익히 자명하다 (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
"수소 결합 수용기" 는 산소 또는 질소, 특히 sp2-혼성화된 산소 또는 질소, 에테르 산소 또는 술폭시드 또는 N-옥시드의 산소를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "수소 결합 공여체" 는 고리 질소를 포함하는 헤테로아릴기 또는 고리 질소를 포함하는 수소기를 갖는 산소, 질소 또는 헤테로방향족 탄소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 동의어이며, 결합 또는 분자의 다른 단편에 부착가능한 관능기 또는 분자의 단편을 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "활성제" 는 생물학적 활성을 갖는 화학적 실재물을 지칭하는 것으로 사용된다. 일부 구현예에서, "활성제"는 약학적 유용성이 있는 화합물이다. 예를 들어, 활성제는 항암치료제일 수 있다.
본원에서 기재된 화학적 실재물의 "치료적 유효량" 이라는 용어는, 인간 또는 비인간 환자에게 투여시 증상 개선, 질병 진전의 저속화 또는 질병 예방 등의 치료적 장점을 부여하는 양을 의미하고, 예를 들어 치료적 유효량은 Syk 활성의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소하는데 충분한 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 암 증상, 알레르기성 장애의 증상, 자가면역 및/또는 염증 질환의 증상, 또는 급성 염증 반응의 증상을 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 유기체 내 검출가능한 암 세포의 개수를 줄이고, 암 종양의 성장을 검출가능하게 천천히 또는 멈추게 하는 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 암 종양을 줄이는 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 암을 앓고 있는 환자는 발병되는 증상이 존재하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물의 치료적 유효량은 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서 암 마커 또는 암 세포의 검출가능한 수준을 현저하게 감소시키거나 또는 현저한 증가를 막는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 또한 환자에 투여시 검출가능하게 질병 진전을 늦추거나, 화학적 실재물이 주어진 환자가 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 급성 염증성 반응의 증상이 나타나는 것을 막기에 충분한 양일 수도 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 또한 환자의 혈액 또는 혈청 내 마커 단백질 또는 세포 유형의 양에서 검출가능한 감소를 일으키는 충분한 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 B-세포의 활성을 현저하게 감소시키는데 충분한 본원에서 기술된 화학적 실재물의 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 B-세포의 개수를 현저하게 감소시키는데 충분한 본원에서 기술된 화학적 실재물의 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 질병 중증근육무력증을 갖는 환자의 혈액에서 항-아세틸콜린 수용체 항체의 수준을 감소시키는데 충분한 본원에서 기술된 화학적 실재물의 양이다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기초 활성에서 현저한 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 억제" 란, 하나 이상의 화학적 실재물의 부재 하의 Syk 활성과 비교되는, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물의 존재에 직접 또는 간접 반응으로서 Syk 활성에서의 감소를 지칭한다. 활성에서의 감소는 Syk 와 화합물의 직접 상호작용 또는 본원에서 기술된 화학적 실재물(들)과 차례로 Syk 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 인자들과의 상호작용 때문일 수 있다. 예를 들어, 화학적 실재물(들)의 존재는, Syk 에 직접적으로 결합함으로써, 또다른 인자가 (직접 또는 간접적으로) Syk 활성을 감소시키게 함으로써, 또는 세포 또는 유기체 내 존재하는 Syk 양을 (직접, 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 Syk 활성을 감소시킬 수 있다.
Syk 활성의 억제는 또한 하기에 기술된 바와 같은 ATP 가수분해 어세이 등의 Syk 활성에 대한 표준 생화학 어세이에서 Syk 활성의 식별가능한 억제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 화학적 실재물은 IC50 값이 1 마이크로몰 (micromolar) 이하이다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 100 나노몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 10 나노몰 이하이다.
"B-세포 활성의 억제"는 하나 이상의 화학적 실재물의 부재 하에서 B-세포의 활성과 비교할 때, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물의 존재에 직접 또는 간접 반응으로서의 B-세포 활성에서의 감소를 지칭한다. 활성에서의 감소는 화합물의 Syk 과의 직접 상호작용 또는 차례로 B-세포 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 기타 인자와의 직접 상호작용 때문일 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 하기에 기술된 어세이와 같은 표준 어세이에서 CD86 발현의 식별가능한 억제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 화학적 실재물은 IC50 값이 10 마이크로몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 1 마이크로몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 500 나노몰 이하이다.
"B 세포 활성" 은 또한 하나 이상의 각종 B 세포 막 수용체, 또는 막-결합 면역글로불린, 예컨대 IgM, IgG, 및 IgD 의 활성화, 재분포, 재조직화, 또는 캡핑 (capping) 을 포함한다. 대부분의 B 세포는 또한 항원-항체 복합체 또는 응집된 IgG 의 형태로 IgG 의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B 세포는 또한 C3b, C3d, C4, 및 Clq 와 같은 보체의 활성화된 성분에 대한 막 수용체를 보유한다. 이들 각종 막 수용체 및 막-결합 면역글로불린은 막 유동성을 갖고 신호전달을 개시할 수 있는 재분포 및 캡핑을 수행할 수 있다.
B 세포 활성은 또한 항체 또는 면역글로불린의 합성 또는 생성을 포함한다. 면역글로불린은 B 세포 계열에 의해 합성되고 공통의 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5 개의 면역글로불린 부류, 즉 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE 은 폴리펩티드 사슬의 길이 및 아미노산 서열을 포함하는 이들의 중쇄 (heavy chain) 의 구조적 차이를 기초로 인지된다. 제공된 항원에 대한 항체는 면역글로불린의 모든 또는 몇개의 부류에서 검출될 수 있거나, 면역글로불린의 단일 부류 또는 하위부류에 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체가 마찬가지로 면역글로불린 중 하나 또는 몇몇의 부류에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스 인자 (IgG 에 대한 항체) 는 흔히 IgM 면역글로불린으로 인지되나, IgG 또는 IgA 로 의도될 수도 있다.
게다가, B 세포 활성은 또한, 전구체 B 림프구로부터의 B 세포 클론 확장 (증식) 및 항원-결합과 다른 세포에서의 사이토킨 신호와 함께 발생하는 항체-합성 형질세포로의 분화를 도모하는 일련의 사건을 포함하는 것으로 의도된다.
"B-세포 증식의 억제" 는 비정상 B-세포, 예컨대 암 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포의 증식 억제, 및/또는 정상의 병들지 않은 B-세포의 억제를 지칭한다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관 내 또는 생체 내에서 B-세포 개수의 임의 현저한 감소를 나타낸다. 따라서, 시험관 내 B-세포 증식의 억제는 화학적 실재물(들)과 접촉되지 않은 대조 샘플과 비교시 본원에서 기술된 하나 이상의 화학적 실재물로 접촉된 시험관 내 샘플에서 B-세포의 개수의 임의 상당한 감소일 수 있다.
B-세포 증식의 억제는 또한 본원에서 기술된 어세이 등의 B-세포 증식을 위한 표준 티미딘 혼입 어세이에서 B-세포 증식의 식별가능한 억제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 10 마이크로몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 1 마이크로몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화학적 실재물은 IC50 값이 500 나노몰 이하이다.
"알레르기" 또는 "알레르기성 장애"는 물질 (알레르기항원) 에 대한 후천적인 과민증을 일컫는다. 알레르기 병태는 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 건초열, 기관지 천식, 두드러기 (발진) 및 음식 알레르기, 및 기타 아토피성 병태를 포함한다.
"천식" 은 염증, 기도 좁아짐, 및 흡입된 제제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡계의 장애를 지칭한다. 천식은 아토피 또는 알레르기 증상과와만 관계되어 있는 것이 아니지만 종종 그러하다.
"상당한" 이란, p <0.05 인 스튜던트 T-시험과 같은 통계 유의성의 표준 매개변수 시험에서 통계적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화를 의미한다.
"Syk 활성의 억제에 반응하는 질병"은, Syk 키나아제를 억제하는 것이 증상의 개선, 질병 진전의 감소, 질병 개시의 방지 또는 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, B-세포, 및 비만세포) 의 일탈적인 활성의 억제 등의 치료적 장점을 제공하는 것인 질병이다.
"치료 또는 치료하는 것" 이란, 하기를 포함하는, 환자의 질병의 임의의 치료를 의미한다:
a) 질병을 예방, 즉 질병의 임상적 증상이 발생되지 않게 함;
b) 질병을 억제함;
c) 임상적 증상의 발달을 늦추거나 또는 저지함; 및/또는
d) 질병을 완화함, 즉 임상적 증상의 회귀를 야기함.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 대상일 포유류 등의 동물을 지칭한다. 본원에서 기재된 방법은 인간 치료와 수의적 적용 모두에서 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 포유류이고; 일부 구현예에서 환자는 인간이고; 및 일부 구현예에서 환자는 고양이과 및 개과로부터 선택된다.
하기 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 실재물이 제공된다:
Figure 112011052132144-pct00003
[식 중,
R1 은 각각 임의로 치환되는 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라졸릴이거나,
R1 은
Figure 112011052132144-pct00004
{상기 A 는 6 원 방향족 고리와 공유되는 원자를 포함하는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴기임} 이고;
R2 는 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소이고;
R5 는 수소이고,
단, R1 이 2-메톡시-피리딘-5-일인 경우, R2 는 2,6-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐이 아니고;
R1 이 인돌-5-일인 경우, R2 는 2-클로로페닐, 푸란-2-일 또는 3-클로로-4-플루오로페닐이 아니고;
R1 이 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 벤조[d]옥사졸-6-일, 벤조[d]이속사졸-6-일, 벤조티아졸-6-일 또는 3H-벤조이미다졸-5-일인 경우, R2 는 3-아미노페닐이 아니고;
R1 이 1H-인다졸-6-일인 경우, R2 는 3-카르복시페닐 또는 4-카르복시페닐이 아님].
일부 구현예의 경우, R1 은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 피리디닐이다:
히드록시;
-NRbRc {상기 Rb 는 수소, 및 히드록시 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, Rc 는 수소, 및 히드록시 및 -OCl-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨};
히드록시, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬) 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬;
히드록시, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬) 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 -OC1-C6 알킬;
히드록시, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬) 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬; 및
히드록시, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬) 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 피라졸릴.
일부 구현예의 경우, R1 은 히기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 피리디닐이다:
히드록시;
-NRbRc {상기 Rb 는 수소, 및 히드록시 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, Rc 는 수소, 및 히드록시 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨};
히드록시, -OC1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬;
히드록시, -OC1-C4 알킬, -NH2, -N(C1-C4 알킬)H 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 -OC1-C6 알킬; 및
히드록시로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬.
일부 구현예의 경우, R1 은 (2-메틸-2-히드록시프로폭시)피리딘-6-일, (2-메톡시에톡시)피리디닐, 2-(디메틸아미노)에톡시-3-피리디닐, 히드록시에톡시-5-피리디닐, (3-메틸-3-히드록시아제티딘)피리딘-3-일, (3-메틸-3-히드록시아제티딘)피리딘-2-일, (3-히드록시아제티딘)피리딘-2-일, (히드록시(디메틸에틸))-5-피리디닐, (4-메틸-4-히드록시피페리딘)피리딘-2-일, (3-메틸-3-히드록시피페리딘)피리딘-2-일, 5-모르폴리노피리딘-2-일, 6-모르폴리노피리딘-3-일, ((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-5-일, ((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-5-일, 2-메톡시-4-피리디닐 및 2-히드록시-5-피리디닐로부터 선택된다.
일부 구현예의 경우, R1 은 시클로알킬, C1-C6 알킬, 및 히드록시 및 -OC1-C4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환되는 피라졸릴이다.
일부 구현예의 경우, R1 은 (2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일, (2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일, (2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일 및 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일로부터 선택된다.
일부 구현예의 경우, R1 은 하기 화학식이다:
Figure 112011052132144-pct00005
일부 구현예의 경우, A 는 임의로 치환된 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴기이다. 일부 구현예의 경우, 이미다졸릴기는 C1-C6 알킬로 치환된다.
일부 구현예의 경우, R1 은 1H-벤조[d]이미다졸-6-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일, 벤족사졸-6-일, 벤족사졸-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 벤조티아졸-6-일 및 벤조티아졸-5-일로부터 선택된다.
일부 구현예의 경우, R2 는 임의로 치환된 헤테로아릴, 옥소 및 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 디히드로인돌릴, 및 옥소로 임의로 치환되는 디히드로벤족사지닐로부터 선택된다.
일부 구현예의 경우, R2 는 2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일, 1H-인다졸릴-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 3-아미노퀴놀린-6-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 1H,2H,3H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온, 벤조티아졸릴, 2-아미노퀴나졸린-6-일, 3,3-디메틸인돌린-2-온, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-온, 4-플루오로-1H-인다졸-6-일, 5-플루오로-1H-인다졸-6-일 및 3-아미노-1H-인다졸-6-일로부터 선택된다.
일부 구현예의 경우, R2 는 1H-인다졸릴-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 3-아미노퀴놀린-6-일 및 2,3-디히드로-1H-인돌-2-온-6-일로부터 선택된다.
또한 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 실재물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염이 제공된다:
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-6-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤족사졸-6-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤족사졸-5-아민;
5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-올;
N-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-5-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인돌-6-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인돌-5-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-메톡시피리딘-4-아민;
6-[8-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
2-(4-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
3-(4-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민;
1-에틸-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-피라졸-4-아민;
N-[6-(1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
N-[6-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-6-아민;
N-[6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-5-아민;
N-[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-6-아민;
N-[6-(3-아미노퀴놀린-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민;
6-{8-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
N-[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-메톡시피리딘-4-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민;
1-메틸-N-[6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
3-시클로프로필-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-피라졸-5-아민;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
N-[6-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
5-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-메틸피리딘-2,5-디아민;
2-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
1-[(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올;
7-(8-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-1H,2H,3H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온;
2-(4-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
6-(8-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
2-(4-{[6-(1,3-벤조티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-아민;
6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)퀴나졸린-2-아민;
2-(4-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]피리딘-3-아민;
1-(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
2-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]에탄-1-올;
3,3-디메틸-6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
1-(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)아제티딘-3-올;
2-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올;
1-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올;
N-[5-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
N-[5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
6-(7-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
N-[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
N-[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
2-[(6-{[5-(1H-인다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]아미노}피리딘-3-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
6-(7-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
N-[5-(1H-인돌-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
N-[6-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
2-[(5-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
N-[6-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
1-(5-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
N-[6-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
1-(5-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
N-[5-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
1-(5-{[6-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
N-[6-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
1-에틸-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-아민;
6-[8-({6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-올;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리다진-3-아민;
7-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-1H,2H,3H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온;
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-3-아민;
N-[6-(4-플루오로-1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
2-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-5-N-(2-메톡시에틸)-5-N-메틸피리딘-2,5-디아민;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
6-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
2-[(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
6-(1H-인돌-6-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민; 및
N-[6-(5-플루오로-1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민.
또한 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 실재물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염이 제공된다:
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
N-[6-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
5-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-메틸피리딘-2,5-디아민; 및
2-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)(메틸)아미노]에탄-1-올.
또한 하기로부터 선택되는 한 이상의 화학적 실재물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염이 제공된다:
(3S)-1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-올,
(3R)-1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-올,
1-(5-{[6-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올,
[(2R)-4-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)모르폴린-2-일]메탄올,
[(2S)-4-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)모르폴린-2-일]메탄올,
N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-아민,
1-에틸-N-(6-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-1H-피라졸-4-아민,
2-{4-[(6-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}에탄-1-올.
상기 예 모두에서, 화학적 실재물은 단독으로, 혼합물로서, 기타 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.
본원에서 기재된 신규 화합물을 수득하는 방법은 당업자에게 분명할 것이고, 적합한 절차는 예를 들어 하기의 반응 도식 및 실시예, 및 본원에서 언급된 참고문헌에 기술된다.
반응 도식 1
Figure 112011052132144-pct00006
반응 도식 1, 단계 1 에 있어서, 과량 (예컨대, 약 3.5 당량) 의 화학식 100 의 화합물 (식 중, L 은 브로마이드와 같은 이탈기임) 을 산의 수용액 (예컨대, 48% 수성 수소 브로마이드) 와 조합하고, 혼합물을 약 2 시간 동안 환류 하에 교반한다. 혼합물을 약 40 ℃ 로 냉각하고, 염기 (예컨대, 고체 중탄산나트륨) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고, 화학식 101 의 화합물 (식 중, L 은 브로마이드와 같은 이탈기임) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 16 시간 동안 환류 하에 교반한다. 화학식 102 의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응 도식 1, 단계 2 에 있어서, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매 중 화학식 103 의 화합물 과량 (예컨대, 약 1.3 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 과량 (예컨대, 약 1.7 당량) 과 화학식 102 의 화합물 (식 중, L 은 브로마이드와 같은 이탈기임) 을 조합한다. 반응 혼합물을 약 100 ℃ 에서 약 3 시간 동안 교반한다. 화학식 104 의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응 도식 1, 단계 3 에 있어서, 화학식 104 의 화합물 (식 중, L 은 브로마이드와 같은 이탈기임) 의 혼합물을, 1,4 디옥산 등의 불활성 용매 중 염기의 수용액 (예컨대 1M 수성 탄산나트륨) 및 화학식 105 의 화합물 과량 (예컨대, 약 1.1 당량) 과 조합한다. 반응 혼합물을 질소로 살포 (sparge) 하고, 약 5 분 동안 교반한다. 생성물을 약 0.1 당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 으로 처리하고, 약 135 ℃ 에서 약 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 반응시킨다. 화학식 106 의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
따라서, Syk 활성 억제에 반응하는 질병이 있는 환자, 예를 들어 인간과 같은 포유류에 유효량의 본원에서 기술된 하나 이상의 화학적 실재물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 화학적 실재물은 또한 이들 키나아제와 관련된 질병, 질병 증상 및 병태가 치료되도록 다른 키나아제를 억제할 수도 있다.
치료 방법은 또한 유효 농도의 본원에서 기술된 선택된 하나 이상의 화학적 실재물을 투여함으로써, Syk 활성 억제에 반응하는 질병을 앓고 있는 환자에서 생체 내 Syk 또는 일부 기타 메카니즘에 의한 ATP 결합 또는 가수분해의 억제에 의한, Sky 활성의 억제 및/또는 B-세포 활성의 억제를 포함한다. 유효 농도의 예는 시험관 내 Syk 활성을 억제하기에 충분한 농도일 것이다. 유효 농도는 실험적으로, 예를 들면 화학적 실재물의 혈액 농도를 분석하거나, 이론적으로 생이용가능성을 산출함으로써 알아낼 수 있다.
일부 구현예에서, Syk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 반응하는 병태는 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응이다.
또한, 유효량의 본원에서 기술된 하나 이상의 화학적 실재물을 투여함으로써, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 급성 염증 반응이 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 화학적 실재물을 이용에 영향을 받는 병태 및 질병은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 알레르기성 장애, 비제한적으로 하기 포함: 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 건초열, 기관지 천식, 두드러기 (발진) 및 음식 알레르기, 및 기타 아토피성 병태; 자가면역 및/또는 염증 질환, 비제한적으로 하기 포함: 건선, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그린병, 조직이식거부, 및 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 전신홍반루푸스 (및 연관 사구체신염), 피부근육염, 다발 경화증, 공피증, 혈관염 (ANCA-연관 및 기타 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스처증후군 (및 연관 사구체신염 및 폐출혈), 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소 자색반병 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈쇼크, 중증근육무력증 등; 급성 염증 반응, 비제한적으로 하기 포함: 피부 일광화상, 골반염증질환, 염증성창자병, 요도염, 포도막염, 굴염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 이자염, 및 담낭염; 다낭신장병, 및 암, 비제한적으로 하기 포함: B-세포 림프종, 림프종 (호킨스 및 비(非)호킨스 림프종), 털세포백혈병, 다발골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 및 만성 및 급성 림프성백혈병.
Syk 는 림프종 B-세포에서 세포자멸사의 공지된 억제제이다. 결손 세포자멸사는 인간 백혈병 및 림프종의 내약성 및 발병기전에 기여한다. 따라서, Syk 발현 세포를 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물과 접촉하는 것을 포함하는 상기 세포내 세포자멸사의 촉진 또는 도입 방법이 또한 제공된다.
또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물이 오로지 환자에게 제공된 활성제인 치료 방법이 제공되는데 이는 또한 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물이 하나 이상의 부가적인 활성제와 조합되어 환자에게 제공되는 치료 방법도 포함한다.
따라서 일부 구현예에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물을, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는데 유효할 수 있는 제 2 의 활성제와 함께 투여되는 것을 포함한다. 예를 들어, 제 2 의 제제는 항-염증제일 수 있다. 제 2 의 활성제를 이용하는 치료법은 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물로하는 치료법 이전에, 동시에 또는 후에 시행될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물은 또 다른 활성제와 단일 투여 형태로 조합된다. 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료법은 이에 제한되는 것은 아니나 하기를 포함한다: 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상술된 화학요법제 중 하나 이상을 포함하는 조합물. 방사선치료 항종양제가 또한 단독으로 화학요법제와 조합되어 사용될 수도 있다.
본원에서 기술된 화학적 실재물은 화학적 감각제로 사용될 수 있고, 그리하여 기타 화학치료약물, 특히 세포자멸사를 유도하는 약물과 조합되어 사용될 수 있다.
암 세포의 화학요법에 대한 민감성을 증가시키는 방법도 또한 본원에서 제공되는데, 이는 화학요법을 하고 있는 환자에게 화학치료제를 본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물과 함께 화학치료제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는데 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화학적 실재물과 조합되어 사용될 수 있는 기타 화학치료 약물의 예는 하기가 포함된다: 토포이소머라아제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라아제 II 억제제 (예, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜블린 겨냥제 (예, 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학제 (예, 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 사이토킨).
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화학적 실재물은 리툭산®(리툭시마브;Rituximab) 또는 선택적으로 CD20+ B-세포를 격감시켜 작동하는 다른 제제와 조합되어 사용된다.
본원에서 기재된 하나 이상의 화학적 실재물이 항염증제와 조합되어 투여되는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 이에 제한되는 것은 아니나 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥스게나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 안타고니스트, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함한다.
NSAID 의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸이 포함된다. NSID 의 예에는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1 에 대한 IC50 보다 적어도 50-배 낮은 IC50 을 갖는 COX-2 를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브가 포함된다.
추가 구현예에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트에는 이에 제한되는 것은 아니나, 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트가 포함된다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 항염증 치료제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
일부 구현예에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타아제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나아제 억제제, 예컨대 레플루노마이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 항염증 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대, 에쿨리주마브 또는 펙셀리주마브), 엔타네르셉트 또는 인플릭시마브 등의 TNF 안타고니스트 (항-TNF 알파 모노클로날 항체임) 인 조합물이 사용된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 활성제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 시클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린 또는 마이코페놀레이트 모페틸인 조합물이 사용된다.
1 일 당, 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 140 mg 의 투여 수준이 상기-지시된 조건의 치료에서 유용할 수 있다 (1 일 환자 당 0.5 mg 내지 7 g). 단일 투여 형태를 제조하는 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 형태에 따라 다를 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 1 mg 내지 500 mg 의 활성 성분을 포함할 것이다.
투여 횟수는 사용된 화합물 및 치료된 특정 질병에 따라 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들면 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료를 위해, 매일 4 회 이하의 투여법이 사용된다. 일부 구현예에서, 1 일 1 또는 2 회 투여법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은, 치료법을 행하고 있는 환자에서, 활용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설률, 약물 조합 및 특정 질병의 중증도를 비롯한 각종 인자에 따라 좌우될 것이다.
본원에서 기재된 화학적 실재물의 표지 형태는 본원에서 기재된 바와 같은 키나아제의 활성을 조절하는 기능을 갖는 화합물을 동정 및/또는 수득하기 위한 진단법으로서 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 화학적 실재물은 추가적으로 생검정을 입증, 최적화 및 표준화하는데 사용될 수 있다.
본원에서 "표지된" 이란, 검출가능한 신호, 예를 들어 방서성 동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 입자, 예컨대 자석 입자, 화학발광 태그 또는 특이 결합 분자 등을 제공하는 표지자로 직접 또는 간접 표지된다. 특이 결합 분자는 쌍, 예컨대 바이오틴 및 스트렙타비딘, 디곡신 및 안티디곡신 등을 포함한다. 특이 결합 멤버에 있어서, 상보적 멤버가 일반적으로 상기에서 개괄한 바와 같은 공지된 절차에 따라 검출을 위해 제공된 분자로 표지될 것이다. 표지는 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기의 비제한적 실시예로 추가로 예시한다.
하기 실시예에서, 하기의 약어는 하기의 의미를 지닌다. 약어가 정의되어 있지 않은 경우에는, 약어는 일반적으로 인정된 의미를 갖는다.
DME = 디메틸 에테르
DMEM = 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
Et2O = 디에틸에테르
g = 그램
h = 시간
mg = 밀리그램
min = 분
㎖ = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mM = 밀리몰 (millimolar)
ng = 나노그램
nm = 나노미터
nM = 나노몰 (nanomolar)
PBS = 인산염완충식염수
㎕ = 마이크로리터
μM = 마이크로몰 (micromolar)
실시예 1
6-(1H- 인다졸 -6-일)-N-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피라진-8-아민 (5) 의 제조
Figure 112011052132144-pct00007
1-이소프로필-4-니트로-1H- 피라졸 (1) 의 제조
테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 4-니트로-1H-피라졸 (601 mg, 5.32 mmol), 2-프로판올 (319 mg, 5.32 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.67 g, 6.36 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.59 g, 6.91 mmol) 를 3 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이러한 시간 후에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 구배, 1:4 에틸 아세테이트/헵탄 → 7:3 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여 1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸 (1) (1.23 g, >100%) 을 순수하지 않은 회색을 띠는 백색 고체로서 수득하였고, 추가적인 정제 없이 이를 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-아민 (2) 의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중 상기로부터의 순수하지 않은 1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸 (1) (1.23 g) 의 현탁액을 10% Pd/C (400 mg, 50 중량% 물) 로 처리하고, 수소 분위기 (35 psi) 하에 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 이러한 시간 후에, 반응물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민 (2) (1.15 g) 을 순수하지 않은 회색을 띠는 백색 고체로서 수득하였고, 추가적인 여과 없이 이를 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
6,8- 디브로모이미다조[1,2- a ]피라진 (3) 의 제조
온도 탐침기, 기계적 교반기 및 환류 냉각기가 장착된 1-L 4-목 둥근 바닥 플라스크에, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (68.1 g, 346 mmol) 및 48% 수성 수소 브로마이드 (11.3 ㎖, 99.2 mmol) 를 충전시키고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃ 로 냉각되게 하고, 고체 중탄산나트륨 (8.50 g, 101 mmol) 을 소량의 분획으로 기체 발생이 멈추는 것으로 관찰될 때까지 첨가하였다. 주의: 따뜻한 용액에 대한 중탄산나트륨의 초기 첨가는 격렬한 기체 발생 (발포) 이 일어난다. 생성된 현탁액을 1-L 4-목 둥근 바닥 플라스크로 여과시키고, 필터 케이크를 에탄올 (200 ㎖) 로 세정했다. 플라스크는 온도 탐침기, 기계적 교반기 및 환류 냉각기가 장착되어 있다. 3,5-디브로모피라진-2-아민 (50.0 g, 198 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 격렬히 교반하면서 16 시간 동안 가열하였다. 이러한 시간 후에, 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 냉 (cold) 에탄올 (50 ㎖) 로 세정하고, 진공 하에 건조시키고 기계적 교반기가 장착된 1-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 격렬히 교반된 현탁액을 분할하여 고체 탄산칼륨 (27.4 g, 198 mmol) 으로 처리했다. 주의: 탄산칼륨의 첨가시 기체 발생이 관찰되었다. 30 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로써 단리하고, 필터 케이크를 물 (100 ㎖) 로 세정한 후 에탄올 (50 ㎖) 로 세정했다. 필터 케이크를 50 ℃ 에서 일정한 중량까지 진공하에서 건조시켜, 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (3) (52.0 g, 94%) 을 담황색 고체로서 수득했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
6- 브로모 -N-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피라진-8-아민 (4) 의 제조
DMF (20 ㎖) 중 상기로부터의 순수하지 않은 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민 (2) (1.00 g), 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (3) (750 mg, 2.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (526 mg, 4.16 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이러한 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (200 ㎖) 에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 감압 하에 일정한 중량으로 건조시켜 순수하지 않은 6-브로모-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (4) (1.26 g) 을 백색을 띠는 흰색 고체로서 수득하였고, 추가적인 여과 없이 이를 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 10.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.40 (d, 6H); ESI MS m/z 323.3 [M + H]+.
6-(1H- 인다졸 -6-일)-N-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피라진-8-아민 (5) 의 제조
1 M 수성 탄산나트륨 (1.3 ㎖) 및 1,4-디옥산 (3.5 ㎖) 중 상기로부터의 순수하지 않은 6-브로모-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (4) (195 mg) 및 1H-인다졸-6-일보론산 (159 mg, 0.650 mmol) 의 혼합물을 5 분 동안 교반시키면서 질소로 살포하였다.
이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (69 mg, 0.060 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 135 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 30 분 동안 가열하였다. 이러한 시간 후에, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (30 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 로 희석시키고, 규조토로 여과하였다. 여과액 층을 분리하고, 수상을 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 ㎖) 의 혼합물로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 구배, 메틸렌 클로라이드 → 8:2 메틸렌 클로라이드/메탄올) 로 여과한 후, 아세토니트릴로 배수하여 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (5) (85 mg, 35%) 을 황색 고체로서 수득하였다: mp > 250 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI MS m/z 359.4 [M + H]+; HPLC, 5.37 분, > 99% (AUC).
실시예 2
하기의 화합물을 상술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 유기 화학의 당업자는 출발 재료 또는 반응 조건을 원하는 화합물을 수득하도록 달리해야 해야 할 시점을 인지할 것이다.
상기 실시예에서 보고된 MS 데이타는 하기와 같이 수득했다:
MS 조건: 전기분무 MS 를 정확한 질량 측정을 위한 LockSpray 공급원이 장착된 MICROMASS LCT 상에서 수행했다. 스펙트럼은 0.1 초 스캔간 지연으로 하여 1 스펙트럼/0.9초의 인수 속도에서 100-1000 Da 의 포지티브 이온 모드로 수득했다. 5000 (FWHM) 의 해상도를 위해 기기를 돌린다. 매 5번째 스캔을 Lockspray 공급원의 기준 (reference) 위치로부터 취한다. 류신 엔케팔린 (556.2771 [M+H]+) 을 기준 또는 lock 질량으로서 이용한다.
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실시예 3
생화학 Syk 어세이
본 명세서에서 개시된 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 하나의 표준 생화학 Syk 키나아제 어세이에 대한 일반적인 절차는 하기와 같다.
1X 세포 신호전달 키나아제 버퍼 (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM Promega PTK 비오티닐화 펩티드 기질 1, 0.01% 카세인, 0.01% Triton-X100, 및 0.25% 글리세롤을 함유하는 [마스터 믹스 (master mix) - Syk 효소]를 제조하였다. 1X 세포 신호전달 키나아제 버퍼, 0.5 μM PTK 비오티닐화 펩티드 기질 1, 0.01% 카세인, 0.01% Triton-X100, 0.25% 글리세롤 및 0.4 ng/웰 Syk 효소를 함유하는 [마스터믹스 + Syk 효소]를 제조하였다. 배큘로바이러스에서 발현된 Syk 효소를 Cell Signaling Technologies 사에서 구입하였는데, 이는 N-말단 GST-태깅된 전장 (full length) 인간 야생형 Syk (수납 번호 NM-00377) 이었다. Syk 단백질을 글루타티온-아가로오스를 이용하는 1 단계에서 정제하였다. 최종 단백질 제조물의 순도를 SDS-PAGE 및 쿠마시 (Coomassie) 염색으로 평가하였다. 200 μM ATP 용액을 수 중에서 제조하고, 1N NaOH 로 pH 7.4 로 조절하였다. 5% DMSO 중 1.25 ㎕ 의 화합물을 96-웰 ½ 부 코스타 (half-area Costar) 폴리스티렌 플레이트에 옮겼다. 화합물들을 하나씩, 11-점 용량-응답 곡선 (출발 농도는 10 - 1 μM; 1:2 희석) 으로 하여 시험하였다. 18.75 ㎕ 의 [마스터 믹스 - 효소] (음성 대조군) 및 [마스터 믹스 + 효소] 를, 96-웰 ½ 부 코스타 폴리스티렌 플레이트 내 적절한 웰에 옮겼다. 5 ㎕ 의 200 μM ATP 를, 최종 ATP 농도가 40 μM 이 되도록, 96-웰 ½부 코스타 폴리스티렌 플레이트 내 상기 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 반응물이 인큐베이션되게 하였다. 반응을 30 mM EDTA, 80 nM SA-APC, 및 4 nM PT66 Ab 함유 Perkin Elmer 1X 검출 버퍼를 이용하여 중지하였다. 플레이트를 여기 (excitation) 필터 330 nm, 발광 필터 665 nm 및 제 2 의 발광 필터 615 nm 를 이용하는 Perkin Elmer Envision 으로 시간-분해 형광을 이용하여 판독하였다. IC50 값을 후속해서 선형 퇴행 알고리즘을 이용하여 산출하였다.
실시예 4
Ramos 세포 pBLNK ( Y96 ) 어세이
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포 Syk 키나아제 어세이에 대한 또 다른 일반적인 절차는 다음과 같다.
Ramos 세포를 업라이트형 T175 Falcon TC 플라스크에서 1 시간 동안 무혈청 RPMI 내 2 x 106 세포/㎖ 에서 혈청 영양부족 (serum starvation) 하였다. 세포를 원심분리 (1100 rpm x 5 분) 하고, 1 시간 동안 37 ℃ 에서 시험 화합물 또는 DMSO 대조군의 존재 하에서 0.5x107 세포/㎖ 의 밀도로 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 37 ℃ 에서 5 분 동안 10 ㎍/㎖ 항-인간 IgM F(ab)2 와 함께 인큐베이션함으로써 자극시켰다. 세포 펠렛을 얻고, 40 ul 세포 분해 버퍼에서 분해 (lysis) 하고, Invitrogen SDS-PAGE 로딩 버퍼와 혼합하였다. 각 샘플에서 20 ul 의 세포 분해물을 Syk 활성 평가를 위한 항-포스포BLNK(Tyr96) 항체 (Cell Signaling Technology #3601) 및 각 분해물 내 총 단백질 로딩의 대조를 위한 항-Syk 항체 (BD Transduction Labs #611116) 로 웨스턴 블롯팅 및 SDS-PAGE 하였다. 형광 2차 검출 시스템 및 LiCor Odyssey 소프트웨어를 이용하여 이미지를 검출하였다.
실시예 5
B-세포 증식 어세이
본 출원에서 개시된 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포 B-세포 증식 어세이에 대한 일반적인 절차는 하기와 같다.
B-세포를 B-세포 단리 키트 (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862) 를 이용하여, 8-16 주령 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 화합물을 0.25% DMSO 중에 희석하고, 최종 부피 100 ㎕ 로, 항-마우스 IgM 항체 (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) 10㎍/㎖ 를 첨가하기 이전에 30 분 동안 2.5 x 105 정제된 마우스 비장의 B-세포와 인큐베이션하였다. 24 시간 인큐베이션 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 SPA[3H] 티미딘 흡수 어세이 시스템 (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) 에 대한 제조자 프로토콜을 이용하여 수확하기 전 추가 36 시간 인큐베이션하였다. SPA-비즈 (bead) 기재 형광을 마이크로베타 카운터 (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)에서 카운팅하였다.
실시예 6
T 세포 증식 어세이
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 T 세포 증식 어세이에 대한 일반적인 절차는 하기와 같다.
T 세포를 8-16 주령 Balb/c 마우스의 비장으로부터 Pan T 세포 단리 키트 (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861) 를 이용해 정제하였다. 시험 화합물을 0.25% DMSO 중에 희석하고, 각각 10 ㎍/㎖ 의 항-CD3 (BD # 553057) 및 항-CD28 (BD # 553294) 항체로 37℃ 에서 90 분 동안 사전코팅된 평평 투명 바닥 플레이트에서 최종 부피 100 ㎕ 로 하여 2.5 x 105 정제된 마우스 비장 T 세포와 인큐베이션하였다. 24 시간 인큐베이션 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 SPA[3H] 티미딘 흡수 어세이 시스템 (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) 에 대한 제조자 프로토콜을 이용하여 수확하기 이전 추가 36 시간 인큐베이션하였다. SPA-비즈 기재 형광을 마이크로베타 카운터 (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer) 에서 카운팅하였다.
실시예 7
CD69 억제 어세이
본 출원에 개시된 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 B 세포 활성의 억제에 대한 표준 어세이의 일반적인 절차는 다음과 같다.
전체 마우스 비장세포를, 적혈구 세포 분해 (BD Pharmingen #555899) 에 의해 8-16 주령 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 중인 화합물을 0.5% DMSO 로 희석하고, 60 분 동안 37℃ 에서 평평 투명 바닥 플레이트 (Falcon 353072) 에서 200 ㎕ 의 최종 부피로 1.25 x 106 비장세포와 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 15 ㎍/㎖ IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020) 첨가를 이용해 자극시키고, 16 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 16 시간 인큐베이션 후, 세포를 원뿔형 바닥 투명 96-웰 플레이트에 옮기고 1200 x g x 5 분에서 원심분리함으로써 펠렛을 형성시켰다. 세포를 CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142) 후 CD19-FITC (BD Pharmingen #553785), CD69-PE (BD Pharmingen #553237), 및 7AAD (BD Pharmingen #51-68981E) 으로의 3 중 염색에 의해 예비차단 (preblock) 하였다. 세포를 BD FACSCalibur 상에서 분류 (sort) 하고, CD19+/7AAD- 집단 상에서 게이팅 (gate) 하였다. 게이팅된 집단 상에서 CD69 표면 발현 수준을 시험 화합물 농도에 비해 측정하였다.
실시예 8
BMMC 탈과립
본 출원에서 개시된 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 골수 유래 마우스 비만세포 (BMMC) 탈과립의 표준 어세이에 대한 일반적인 절차는 하기와 같다.
골수 유래 비만세포를, >4 주 동안 IL-3 (10ng/㎖) 및 SCF (10ng/㎖) 와 배양하였다. 세포는 사용시 FACS 분석에 의하면 > 90% cKit+/FceRI+ 인 것으로 측정되었다. 세포 (6 x 107 세포/50 ㎖) 를 SCF 및 IL-3 의 부재 하에서 16 시간 동안 1 ug/㎖ 로 IgEα-DNP 를 함유하는 T150 조직 배양 플라스크에서 혈청-영양부족하였다. 하룻밤 감작 세포를 Tyrodes 버퍼 중에서 2 회 세정하고 5 x 106 세포/㎖ 로 재현탁하였다. 5 x 105 세포 (100ul) 를 96 웰 마이크로타이터 플레이트 (Falcon 353072) 에서 플레이팅하고, 시험 화합물을 1 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 플레이트 내 0.25% DMSO 의 최종 농도로 계단 희석시켰다. 웰을 DNP-BSA 항원 챌린지 (50 ng/㎖) 처리하고, 추가 30 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 상청액에 있어서, 대조군 웰에 비한 헥소사미니다아제 방출을 분석하였다. 세포 펠릿을 동시에 분해하고, 총 헥소사미니다아제 방출에 대해 평가하여 특이적 방출을 산출하였다. 용량-응답 곡선을 4-매개변수 로지스틱 적합도를 이용하여 만들고 IC50 을 산출하였다.
실시예 9
수동 피부 아나필락시스 ( PCA )
하기는, 마우스 귀 내 염증 부위로의 에반스 블루 (Evan's Blue) 염료에 의해 모니터링된 급성 혈관 투과를 야기하는 면역 조절자의 방출 및 비만세포 탈과립을 촉진하는 DNP-BSA 항원과 생체 내 IgE 항-DNP Ab 감작성 (sensitization) 을 측정하는데 사용되는 표준 PCA 모델의 절차이다.
시약: 항- DNP IgE : 을, 멸균을 위한 추가의 단백질 및 아지드에 BSA 함유 포스페이트 버퍼 용액 중 1.2 mg/㎖ 로 공급하였다. 이를 멸균 PBS 중 12 ug/㎖ 작업 스톡 (working stock; 주사하기에 적절한 농도로 PBS 에 추가 희석될 수 있음) 으로서 1:100 희석하였다. 추가 1:5 희석으로 2.4 ng/ul 에서 최종 1:500 용액이 제공되었다. (10 ul /귀 = 24 ng). 멸균 PBS 단독을 음성 대조군으로서 사용하였다. -DNP - BSA : 를, 멸균 ddH2O 중에 4mg/㎖ 로 이루어서 40℃ 용액으로 저장하였다. 사용하기 전에 멸균 식염수로 추가 1:1 희석하였다. 상기 용액 또는 식염수 중 추가 희석물을, 0.02um 필터를 통해 여과하고 주사 이전에 재여과되어진 멸균 식염수 중 2% Evan's Blue 로 1:1 희석하였다. 이 실험을 위해, 1% Evans blue 중 0.5 mg/㎖ 의 DNP-BSA 최종 용액을 사용할 수 있었다. 꼬리 정맥에 주사는 1% Evan's Blue 중 100 ug = 200 ul 에서 일정하게 유지하였다. Evan's blue 염료: 식염수 중 2% 스톡을 멸균 여과하고 주사를 위한 최종 농도 1% 가 되도록 DNP-BSA 식염수 용액으로 1:1 희석하였다.
진피내 귀 감작성을 이용한 일반 PCA 프로토콜
1) 제 0 일에, 이소플루오린으로 마취시킨 동물을 29-게이지 인슐린 주사기를 이용하여 IgE 항-DNP 의 진피내 주사를 통해 수동적으로 감작시켰다. 관례에 따라, 우측 귀에 항-DNP IgE 를 10 ul 내피 주사하고, 좌측 귀에 PBS 를 수여하였다. 2) 20 시간 감작 후, 식염수 중 1% Evan's blue 염료 용액 200 ul 중 DNP-BSA 를 꼬리 i.v. 주사를 통해 항원 챌린지를 실시하였다. 꼬리를 i.v. 주사 이전에 따듯한 물에 담그어 성과를 높혔다. 3) 상기 항원 챌린지 이전 30 분 내지 2 시간 전에, 약물을 10% EtOH/ 20% 크렘포르 (cremaphor)/ 70% 식염수 중에서 sc 또는 po 전달하였다. 4) 동물을 항원 챌린지 후 30-60 분에 CO2 흡입으로써 희생시키고 65℃ 에서 하룻밤 500 ul 의 포름아미드 중 Evan's blue 염료 추출을 위해 귀를 적출하였다. 5) 최종적으로 경추탈골 하기 바로 직전에 심장 천자에 의해 혈액을 수득하고 혈장에 대해 프로세싱하여 PK 분석하였다. 6) Evan's blue 염료를, 620 nm 에서 마이크로타이터 플레이트 내 200 ul 의 추출된 용액의 흡광도를 판독함으로써 정량화하였다.
실험의 연구 설계
각 동물은 하나의 항-DNP IgE 감작된 귀 (통상 우측 귀) 및 하나의 PBS 대조군 귀 (통상 좌측 귀) 를 가졌다. 그룹 1-8: 은 비히클 및 화합물 시험 부문을 나타내고; 그룹 9: 는 비(非)항원 음성 대조군을 나타내고; 그룹 10: 은 비(非)감작화 챌린지된 음성 대조군을 나타내고; 그룹 11: 은 비항원 챌린지, 비감작 음성 대조군을 나타냈다 (그룹 9-11 은 오로지 배경 수준을 위한 음성 대조군을 나타내고 단지 그룹 당 최소 마리수의 동물을 필요로 한다).
상기 실시예에 개시된 화합물을 본원에서 기술된 Syk 생화학 어세이 (실시예 3) 에서 시험하였는데, 이들 화합물 중 일부는 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 100 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 10 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 1 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 2 에 개시된 화합물 중 몇몇은 B-세포 증식 어세이 (실시예 5 에 기술) 에서 시험되었고, 이는 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물 중 일부는 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다.
이들 화합물 중 일부는 T-세포 증식을 억제하지 않았고, (실시예 6 에서 기술한 바와 같이) 본원에서 기술된 조건 하에서 검정시 IC50 값은 5 마이크로몰 이상이었다.
본원에서 기술된 특정 화합물은, B-세포 증식 억제에 대한 상기 화합물의 IC50 값보다 적어도 3 배, 일부 예에서는 5 배 더 큰 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 보였다.
본원에서 기술된 화합물 중 몇몇을 (실시예 7 에 기술된 조건으로) B 세포 활성의 억제에 대한 어세이에서 시험하였는데, 이의 IC50 값은 10 마이크로몰 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 마이크로몰 이하였다.
본원에서 기술된 개시된 화합물 중 몇몇은 생화학 및 세포-기재의 활성 모두를 나타냈다. 예를 들어, 본원에서 기술된 화합물의 일부는 본원에서 기술된 Syk 생화학 어세이 (실시예 3) 에서 IC50 값이 10 마이크로몰 이하였고, 본원에서 기술된 세포-기재 어세이 (T-세포 어세이 제외) 중 적어도 하나에서 (실시예 4, 5, 7 또는 8) IC50 값은 10 마이크로몰 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 본원에서 기재된 Syk 생화학 어세이 (실시예 4) 에서 1 마이크로몰 이하였고, 본원에서 기재된 세포-기재 어세이 (T-세포 어세이 제외) 중 적어도 하나에서 (실시예, 4, 5, 7, 또는 8), IC50 값이 10 마이크로몰 이하를 보였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 0.1 마이크로몰 이하였고, 본원에서 기재된 세포-기재 어세이 (T-세포 어세이 제외) 중 적어도 하나에서 (실시예 4, 5, 7 또는 8) 10 마이크로몰 이하를 보였다.
일부 구현예를 선보이고 기술할 때 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않고 다양한 변형 및 대체가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 청구항 작성을 위해, 이하에 나타내는 청구항을 문자 그대로 보다 임의의 방식으로라도 더 편협하게 해석해야 하는 것으로 의도한 것이 아니므로, 이에 따라 명세서의 구현예를 청구항에 의미 부여해야 한다는 것을 의도하지 않는다. 따라서, 본 발명은 청구항의 영역에 제한이 아닌 예시로써 기재된 것임을 이해해야 한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017010085512-pct00037

    [식 중,
    R1 은 (2-메틸-2-히드록시프로폭시)피리딘-6-일, (2-메톡시에톡시)피리디닐, 2-(디메틸아미노)에톡시-3-피리디닐, 히드록시에톡시-5-피리디닐, (3-메틸-3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일, (3-메틸-3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일, (3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일, (히드록시(디메틸에틸))-5-피리디닐, (4-메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일, (3-메틸-3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일, 5-모르폴리노피리딘-2-일, 6-모르폴리노피리딘-3-일, ((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-5-일, ((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-5-일, 2-메톡시-4-피리디닐, 2-히드록시-5-피리디닐, (2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일, (2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일, (2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일 및 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일로부터 선택되거나, 또는
    R1 은
    Figure 112017010085512-pct00038
    이고, 여기서 A는 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴기이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬로 치환되고;
    R2 는 2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 3-아미노퀴놀린-6-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 벤조티아졸릴, 2-아미노퀴나졸린-6-일, 3,3-디메틸인돌린-2-온, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-온-6-일, 4-플루오로-1H-인다졸-6-일, 5-플루오로-1H-인다졸-6-일 및 3-아미노-1H-인다졸-6-일로부터 선택되고;
    R3 은 수소이고;
    R4 는 수소이고;
    R5 는 수소임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 (2-메틸-2-히드록시프로폭시)피리딘-6-일, (2-메톡시에톡시)피리디닐, 2-(디메틸아미노)에톡시-3-피리디닐, 히드록시에톡시-5-피리디닐, (3-메틸-3-히드록시아제티딘)피리딘-3-일, (3-메틸-3-히드록시아제티딘)피리딘-2-일, (3-히드록시아제티딘)피리딘-2-일, (히드록시(디메틸에틸))-5-피리디닐, (4-메틸-4-히드록시피페리딘)피리딘-2-일, (3-메틸-3-히드록시피페리딘)피리딘-2-일, 5-모르폴리노피리딘-2-일, 6-모르폴리노피리딘-3-일, ((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-5-일, ((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-5-일, 2-메톡시-4-피리디닐 및 2-히드록시-5-피리디닐로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 (2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일, (2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일, (2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일 및 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 이미다졸릴기가 C1-C6 알킬로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 이 1H-벤조[d]이미다졸-6-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일, 벤족사졸-6-일, 벤족사졸-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 벤조티아졸-6-일 및 벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2 가 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 3-아미노퀴놀린-6-일 및 2,3-디히드로-1H-인돌-2-온-6-일로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-6-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤족사졸-6-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤족사졸-5-아민;
    5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-올;
    N-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-5-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인돌-6-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인돌-5-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-메톡시피리딘-4-아민;
    6-[8-(1H-1,3-벤조디아졸-5-일아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    2-(4-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
    3-(4-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민;
    1-에틸-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-피라졸-4-아민;
    N-[6-(1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
    N-[6-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-6-아민;
    N-[6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-5-아민;
    N-[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-인다졸-6-아민;
    N-[6-(3-아미노퀴놀린-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민;
    6-{8-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    N-[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-메톡시피리딘-4-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민;
    1-메틸-N-[6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-1,3-벤조디아졸-6-아민;
    3-시클로프로필-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-1H-피라졸-5-아민;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    N-[6-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    5-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-메틸피리딘-2,5-디아민;
    2-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
    1-[(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올;
    7-(8-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-1H,2H,3H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온;
    2-(4-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
    6-(8-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    2-(4-{[6-(1,3-벤조티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-아민;
    6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)퀴나졸린-2-아민;
    2-(4-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
    6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]피리딘-3-아민;
    1-(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
    2-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]에탄-1-올;
    3,3-디메틸-6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
    1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
    1-(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)아제티딘-3-올;
    2-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올;
    1-[(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올;
    N-[5-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
    N-[5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
    6-(7-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
    N-[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    N-[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    2-[(6-{[5-(1H-인다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]아미노}피리딘-3-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
    6-(7-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    N-[5-(1H-인돌-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
    6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온;
    N-[6-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    2-[(5-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
    N-[6-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    1-(5-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
    N-[6-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    1-(5-{[6-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
    N-[5-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-아민;
    1-(5-{[6-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
    N-[6-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    6-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-에틸-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-아민;
    6-[8-({6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-올;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리다진-3-아민;
    7-(8-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-1H,2H,3H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온;
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-3-아민;
    N-[6-(4-플루오로-1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민;
    2-N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-5-N-(2-메톡시에틸)-5-N-메틸피리딘-2,5-디아민;
    6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    6-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    2-[(6-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]아미노}피리딘-3-일)(메틸)아미노]에탄-1-올;
    1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올;
    1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
    6-(1H-인돌-6-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    N-[6-(5-플루오로-1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-아민,
    (3S)-1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-올,
    (3R)-1-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-올,
    1-(5-{[6-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올,
    [(2R)-4-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)모르폴린-2-일]메탄올,
    [(2S)-4-(5-{[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]아미노}피리딘-2-일)모르폴린-2-일]메탄올,
    N-[6-(1H-인다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-아민,
    1-에틸-N-(6-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-1H-피라졸-4-아민, 및
    2-{4-[(6-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}에탄-1-올,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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  29. 비장 티로신 키나아제 활성의 검출이 가능한 조건 하에서 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 샘플을 접촉시키고, 샘플에서 비장 티로신 키나아제 활성 수준을 검출하고, 이로부터 샘플에서의 비장 티로신 키나아제의 존재 또는 부재를 측정하는 것을 포함하는, 샘플에서의 비장 티로신 키나아제의 존재의 측정 방법.
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
BRPI0922226A2 (pt) 2008-12-08 2015-12-29 Gilead Connecticut Inc inibidores de syk imidazopirazina.
PE20120058A1 (es) 2008-12-08 2012-02-02 Gilead Connecticut Inc Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US9951008B2 (en) * 2009-11-03 2018-04-24 University Of Notre Dame Du Lac Ionic liquids comprising heteraromatic anions
KR101790255B1 (ko) 2009-12-23 2017-10-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 억제제로서의 융합된 헤테로방향족 피롤리디논
WO2011100341A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Drexel University New signaling molecule involved in ultraviolet damage to skin
KR101717809B1 (ko) 2010-03-11 2017-03-17 질레드 코네티컷 인코포레이티드 이미다조피리딘 ｓｙｋ 억제제
MX363696B (es) 2011-04-21 2019-03-28 Origenis Gmbh Pirazolo[4,3-d]pirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
AU2012253886A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
RU2662443C2 (ru) * 2011-11-01 2018-07-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридазины
CN105503861B (zh) 2011-12-09 2017-08-01 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
BR112014013177A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
KR20140108594A (ko) 2012-01-10 2014-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리다진 아미드 화합물 및 syk 저해제로서의 이의 용도
WO2013188856A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
EP2900243A4 (en) * 2012-09-27 2016-04-13 Portola Pharm Inc BICYCLIC OXA LACTAM KINASE HEMMER
EP2900665B1 (en) 2012-09-28 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US9637491B2 (en) 2012-10-19 2017-05-02 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines as kinase inhibitors
RS58023B2 (sr) 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9598405B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
EP3003309B1 (en) 2013-05-30 2020-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
RU2015151886A (ru) 2013-06-06 2017-06-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназ
TW201602108A (zh) 2013-07-30 2016-01-16 吉李德康乃狄克公司 脾酪胺酸激酶（Ｓｙｋ）抑制劑之多晶型
TW201601728A (zh) 2013-07-30 2016-01-16 吉李德康乃狄克公司 脾酪胺酸激酶（ＳｙＫ）抑制劑之調合物
JP6159028B2 (ja) 2013-07-31 2017-07-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤
WO2015048765A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 University Of Notre Dame Du Lac Compounds, complexes, compositions, methods and systems for heating and cooling
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10086331B2 (en) 2013-11-05 2018-10-02 University Of Notre Dame Du Lac Carbon dioxide capture using phase change ionic liquids
CA2932726C (en) * 2013-12-04 2019-06-04 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers with entospletinib
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI662037B (zh) * 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
MX2016012021A (es) 2014-03-19 2017-04-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015157955A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
BR112016028641A2 (pt) 2014-07-14 2017-08-22 Gilead Sciences Inc ?método para tratar câncer?
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN107709336B (zh) * 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
AU2016320297B2 (en) * 2015-09-11 2020-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
WO2018108083A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
WO2019040298A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. SYK INHIBITORY POLYMORPHS
BR112020019824A2 (pt) * 2018-03-29 2021-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Composto de fórmula estrutural i ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, método de inibição de cbp, método de inibição de p300, método de tratamento de uma doença mediada por cbp, método de tratamento de uma doença mediada por p300 e método para alcançar um efeito em um paciente
CN113950479A (zh) 2019-02-22 2022-01-18 克洛诺斯生物股份有限公司 作为syk抑制剂的缩合吡嗪的固体形式
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067951A1 (en) 2002-09-09 2004-04-08 Desimone Robert W. 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20060084650A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Qing Dong Kinase inhibitors

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337609A (en) 1980-09-17 1982-07-06 Pitney Bowes Inc. Envelope stuffing apparatus
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337611A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337656C2 (de) 1993-11-04 1996-01-18 Audi Ag Insassenschutzvorrichtung für Kraftfahrzeuge
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
BR9507200A (pt) 1994-03-25 1997-09-16 Isotechnika Inc Melhora da eficácia de drogas por deuteração
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6249495B1 (en) 1997-02-27 2001-06-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Stepping motor control method and disk drive apparatus
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US6953413B2 (en) 2000-06-19 2005-10-11 Tay Armin S Axial position changing transmission mechanism
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20030089434A1 (en) 2000-11-20 2003-05-15 Flynn Thomas M. Method and apparatus for the preparation and usage of a cryogenic propellant or explosive system
DK174233B1 (da) 2000-12-27 2002-10-07 Dss Danish Separation Systems Sanitært spiralfilteranlæg
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7230941B2 (en) 2001-04-26 2007-06-12 Qualcomm Incorporated Preamble channel decoding
FR2824092B1 (fr) 2001-04-30 2004-04-09 Camille Jim Riviere Ensemble d'elements de construction
US7003125B2 (en) 2001-09-12 2006-02-21 Seung-Hwan Yi Micromachined piezoelectric microspeaker and fabricating method thereof
EP1308716A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-07 Avantium International B.V. Method for performing a transmission diffraction analysis
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
WO2003089434A2 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Cellular Genomics, Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF
KR20040012451A (ko) 2002-05-14 2004-02-11 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법
JP2004053714A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置及び画像定着方法
US6761361B2 (en) 2002-08-09 2004-07-13 Credo Technology Corporation Drill and drive apparatus with improved tool holder
US20040026867A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Adams David J. Bearing seal
EP1539756B1 (en) 2002-09-19 2007-11-14 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
TW200412967A (en) 2002-09-23 2004-08-01 Schering Corp Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
TW200413378A (en) 2002-09-23 2004-08-01 Schering Corp Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4056346B2 (ja) 2002-09-30 2008-03-05 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池
ES2686361T3 (es) 2002-10-29 2018-10-17 Insmed Incorporated Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
AR043002A1 (es) 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7456393B2 (en) 2003-04-10 2008-11-25 Ge Homeland Protection, Inc. Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20050009632A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-13 Karsten Manufacturing Corporation Iron type golf club head with low profile tuning port
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7236749B2 (en) 2003-10-15 2007-06-26 Honeywell International Inc. Stuck microphone deselection system and method
WO2005047290A2 (en) * 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
JP2006099930A (ja) 2004-09-01 2006-04-13 Tdk Corp 情報記録媒体、記録再生装置およびスタンパー
US8145601B2 (en) 2004-09-09 2012-03-27 Microsoft Corporation Method, system, and apparatus for providing resilient data transfer in a data protection system
CN101124227A (zh) 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺
US20060178367A1 (en) 2004-11-10 2006-08-10 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
JP4883959B2 (ja) 2005-08-17 2012-02-22 Ｎｔｎ株式会社 回転検出装置および回転検出装置付き軸受
GB0520838D0 (en) * 2005-10-13 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1945216A1 (en) 2005-11-10 2008-07-23 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
CN101370811A (zh) * 2005-11-10 2009-02-18 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
JP4837378B2 (ja) 2006-01-04 2011-12-14 株式会社日立製作所 データの改竄を防止する記憶装置
US7446352B2 (en) 2006-03-09 2008-11-04 Tela Innovations, Inc. Dynamic array architecture
DE102006032495A1 (de) 2006-07-13 2008-02-07 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Verfahren und Vorrichtung zur Vermeidung von Interferenzen in einem zellulären Funkkommunikationssystem
US20080025821A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Applied Materials, Inc. Octagon transfer chamber
US8883820B2 (en) 2006-08-30 2014-11-11 Cellzome Ltd. Triazole derivatives as kinase inhibitors
ES2307402B1 (es) 2006-10-30 2009-09-30 Archivel Farma, S.L. Vacuna profilactica contra la tuberculosis.
WO2008065199A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US7657023B2 (en) 2007-06-08 2010-02-02 At&T Intellectual Property I, L.P. Splitter wall plates for digital subscriber line (DSL) communication systems and methods to use the same
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US8338604B2 (en) 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2010006947A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
CN102066377B (zh) * 2008-07-18 2014-11-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基咪唑并吡嗪类
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
PE20120058A1 (es) 2008-12-08 2012-02-02 Gilead Connecticut Inc Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk
BRPI0922226A2 (pt) 2008-12-08 2015-12-29 Gilead Connecticut Inc inibidores de syk imidazopirazina.
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US20110099133A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Industrial Technology Research Institute Systems and methods for capturing and managing collective social intelligence information
KR101717809B1 (ko) 2010-03-11 2017-03-17 질레드 코네티컷 인코포레이티드 이미다조피리딘 ｓｙｋ 억제제
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
TW201602108A (zh) 2013-07-30 2016-01-16 吉李德康乃狄克公司 脾酪胺酸激酶（Ｓｙｋ）抑制劑之多晶型
TW201601728A (zh) 2013-07-30 2016-01-16 吉李德康乃狄克公司 脾酪胺酸激酶（ＳｙＫ）抑制劑之調合物
JP6159028B2 (ja) 2013-07-31 2017-07-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤
CA2932726C (en) 2013-12-04 2019-06-04 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers with entospletinib
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
BR112016028641A2 (pt) 2014-07-14 2017-08-22 Gilead Sciences Inc ?método para tratar câncer?
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
KR20170137200A (ko) 2015-04-21 2017-12-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067951A1 (en) 2002-09-09 2004-04-08 Desimone Robert W. 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20060084650A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Qing Dong Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA021293B1 (ru) 2015-05-29
PE20120121A1 (es) 2012-02-20
US10093684B2 (en) 2018-10-09
AU2016202807B2 (en) 2017-10-12
CO6390109A2 (es) 2012-02-29
CN102307581A (zh) 2012-01-04
CA2745871C (en) 2018-02-20
JP5696052B2 (ja) 2015-04-08
SG10201707798SA (en) 2017-10-30
US8962835B2 (en) 2015-02-24
US20170121350A1 (en) 2017-05-04
KR20110098794A (ko) 2011-09-01
CN102307581B (zh) 2016-08-17
US9567348B2 (en) 2017-02-14
WO2010068258A1 (en) 2010-06-17
BRPI0922226A2 (pt) 2015-12-29
AU2009325133B2 (en) 2016-02-04
AU2016202807A1 (en) 2016-05-26
US20130310363A1 (en) 2013-11-21
EP2373318A4 (en) 2012-05-30
ES2744541T3 (es) 2020-02-25
IL213405A0 (en) 2011-07-31
US8440667B2 (en) 2013-05-14
JP2012510998A (ja) 2012-05-17
CN104059073A (zh) 2014-09-24
EP2373318B1 (en) 2019-06-05
EP2373318A1 (en) 2011-10-12
US20100152159A1 (en) 2010-06-17
AU2009325133A1 (en) 2011-06-30
CA2745871A1 (en) 2010-06-17
CN104059073B (zh) 2017-04-12
US20130231330A1 (en) 2013-09-05
JP2014148546A (ja) 2014-08-21
MX2011006094A (es) 2011-11-29
EA201190043A1 (ru) 2012-02-28
EP3552607A2 (en) 2019-10-16
NZ593460A (en) 2013-11-29
SG171993A1 (en) 2011-07-28
CL2011001361A1 (es) 2012-03-16
EP3552607A3 (en) 2020-01-15
IL242955A (en) 2017-09-28
US20150266902A1 (en) 2015-09-24
US8796270B2 (en) 2014-08-05

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KR101743784B1 (ko) 이미다조피라진 ｓｙｋ 억제제
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EP2545052B1 (en) Imidazopyridines syk inhibitors
WO2009102468A1 (en) 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof

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