KR101678301B1 - 블랙커런트 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 블랙커런트(blackcurrant, Ribes nigrum L.)의 열매 추출물 또는 이의 순차적 유기용매 분획물 중 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 블랙커런트 열매의 추출물을 조제한 후, 이의 추출물로부터 순차적 유기 용매 분획 후 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 저해 및 혈소판 응집저해 활성이 강력한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 매우 강력한 혈소판 응집 저해 활성을 나타내어 강력한 항혈전 활성을 나타내며, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 특히, 본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물 또는 부탄올 분획물은 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않아, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 블랙커런트(blackcurrant, Ribes nigrum L.)의 열매 추출물 또는 이의 순차적 유기용매 분획물 중 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 블랙커런트 열매의 추출물을 조제한 후, 이의 추출물로부터 순차적 유기 용매 분획 후 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 저해 및 혈소판 응집저해 활성이 강력한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인체 구성성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충 작용, 체온 유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정 유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적으로 조절되면서 혈액 순환을 용이하게 하며, 이들 중 혈액 응고 반응계의 기작은 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되는 것으로 보고되어 있다.
한편, 피브린 혈전의 생성은 수많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 혈액 응고 인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있다. 현재까지 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
블랙커런트(blackcurrant, Ribes nigrum L.)는 장미목 범의귀과의 낙엽관목으로 유럽 북서부가 원산지이며, 열매와 잎을 식용으로 이용하고 있다. 국내에서는 블랙커런트를 양까막까치밥나무 또는 까막까치밥으로 부르며, 구즈베리, 카시스(cassis), 커런트(currant) 등으로 불리기도 한다. 블랙커런트의 검은 열매는 즙이 많고, 신맛이 강해 주로 주스 생산에 사용되고 있으며, 잼, 젤리, 차 및 기타 식품 소재로도 많이 이용되고 있으며, 잎의 경우는 주로 다류로 개발되어 있다. 상업적 품종으로는 Magnus, Ben Ard, Ben Rua, Ben Hope 등이 다양하게 개발되어 있으며, 품종에 따라 또한 재배지에 따라 관능성에 차이가 있다고 알려져 있다(Parkar SG et al., 2014. J. Functional Foods 35-44).
국내에서는 최근 블랙커런트 단독 및 블랙커런트와 진생 또는 바닐라향을 첨가한 티백류 또는 블랙커런트와 홍차엽을 첨가한 티백류가 판매되고 있으며, 외국에서는 블랙커런트 종자로부터 감마리놀레산을 포함하는 오일을 추출하여 심혈관계 질환의 예방식품(Seri S, D' Alessandro A, 1997. Bollettino della Societa italiana di biologia sperimentale v73, 15-21)으로 판매되고 있는 실정이다. 전 세계 생산량은 년간 500,000~600,000톤 정도이며, 대부분은 러시아, 폴란드, 독일, 스칸다나비아, 영국, 뉴질랜드 및 동부 유럽 국가들에서 생산된다. 블랙커런트에는 다량의 안토시아닌류(250mg/100g fresh fruit)들이 함유되어 있으며 대표적인 안토시아닌들로는 cyanidin 3-O-rutinoside, delphinidin 3-O-rutinoside, cyanidin 3-O-glucoside 및 delphinidin 3-O-glucoside이며, 그 외 hydroxybenzoic acid와 hydroxycinnamic acid와 같은 페놀릭산과 myricetin, quercetin 및 kaempferol과 같은 플라보놀 화합물도 알려져 있다(정창호 외, 2012, 한국식품저장유통학회지 19, 263-270).
지금까지 블랙커런트에 관한 연구로는 유해 미생물의 장 관계 부착 및 증식 억제(Parkar SG et al., 2014. J. Functional Foods 35-44), 유해세균에 대한 항균활성(Denev P. et al., 2014, Fodd Chem. 157, 37-44), 골다공증 개선(Patricia et al., British J Nutr, 108, 234-244), 신경세포보호효과(Ghosh D et al., 2007. J. Sci Food Agric 87, 2061-2067), 항염증 활성(Benn T et al., 2014. J. Nutr Biochem 25, 1019-1025), 주스의 항산화와 페놀성 화합물(Miller and Rice-Evans, 1997, Food Chem. 60: 331-337), HPLC-DAD-ESI-MS를 이용한 페놀성 화합물들의 분리, 동정 및 정량(Gavrilova et al., 2011, J. Agric Food Chem. 59, 4009-4018), 종자추출물로부터 페놀성 화합물의 조성(Lu and Foo, 2003. Food Chem 80: 71-76), 알코올성 간 손상에 대한 보호 효과(Szachowicz-Petelska et al., 2012. J. Membrane Biol. 245, 191-200), SH-SY5Y와 HL-60 세포 모델을 활용하여 DNA 세포막 손상과 산화적 스트레스에 대한 저해 효과(Ghosh D et al., 2006. J. Sci Food Agric 86, 678-686), 요로 및 신장결석 예방효과(Kessler et al., 2002. Eur J. Clin Nutr, 56, 1020-1023), 파킨스병에 대한 신경 보호 효과(Strathearn et al., 2014. Brain Res. 60-77), 부위별, 채취시기별 및 품종에 따른 항산화 활성(Tabart et al., 2006. J. Agric Food Chem. 54, 6271-6276) 등이 보고되고 있다. 그러나, 현재까지 블랙커런트 열매 추출물, 상기 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물에 의한 혈액 응고 효소 저해 및 혈소판 응집 저해에 의한 항혈전 활성이 보고된 바는 없다.
한편, 블랙커런트와 관련된 국내외 특허로서 대한민국 등록특허 제10-1059248호에는 7종의 베리 농축액을 포함하는 세븐베리 농축액 및 그 제조방법이 개시되어 있고, 출원번호 제10-2011-7029625호에는 블랙커런트를 포함하는 프로바이오틱 쥬스 음료가 공개되어 있다. 또한, 출원번호 US-0320452(2010, 5, 12)의 "Probiotic Juice drink"에는 블랙커런트를 포함하는 건강기능성 음료 제조법이 개시되어 있고, 출원번호 DK-0050285의 "Natural antioxidative feed additive based on elements from berries"에는 블랙커런트를 포함하는 천연 항산화 식품첨가물이 공개되어 있으며, US-0446130의 "Inhibition of cell adhesion for reducing cancer cell metastasis"에는 블랙커런트 종자오일의 암세포 전이억제 활성이 개시되어 있으며, US-0890542의 "Reduction of thrombogenicity with blackcurrant seed"(1992, 5. 28)에는 블랙커런트 종자오일이 혈구세포의 응집을 감소한다는 보고는 있으나, 현재까지 블랙커런트 열매 추출물 및 상기 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물에 의한 혈액 응고 효소 저해 및 혈소판 응집 저해에 의한 항혈전 활성이 보고된 바는 없으며, 생리활성에 대한 연구는 블랙커런트의 종자 오일에, 영양학적인 연구는 블랙커런트의 열매에 집중되어 있는 실정이다.
Seri S, D' Alessandro A, 1997. Bollettino della Societa italiana di biologia sperimentale v73, 15-21
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 블랙커런트 열매 추출물과 상기 추출물을 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올을 이용하여 순차적으로 분획하여 얻어진 각각의 유기 용매 분획물 및 물 잔류물을 회수한 후, 각각의 분획에 대한 항혈전 활성을 확인한 결과, 강력한 혈액 응고 효소(트롬빈, 프로트롬빈) 저해, 혈액 응고 인자 저해 및 혈소판 응집저해 활성을 동시에 나타내는 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물을 확인함으로써 블랙커런트 열매 추출물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 블랙커런트(Ribes nigrum L.) 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 추출물은 블랙커런트 열매의 착즙액, 에탄올 추출물 또는 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 블랙커런트(Ribes nigrum L.) 열매 추출물 자체와 블랙커런트 열매의 착즙액, 에탄올 추출물 또는 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혈액응고 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 블랙커런트(Ribes nigrum L.) 열매 추출물 자체와 블랙커런트 열매의 착즙액, 에탄올 추출물 또는 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혈소판응집 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 또한, 본 발명은 상기 블랙커런트(Ribes nigrum L.) 열매 추출물 자체와 블랙커런트 열매의 착즙액, 에탄올 추출물 또는 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 매우 강력한 혈소판 응집 저해 활성을 나타내어 강력한 항혈전 활성을 나타내며, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 특히, 본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물 또는 부탄올 분획물은 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않아, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 본 발명의 블랙커런트 열매 추출물 및 이의 유기용매 분획물들의 혈소판 응집 저해 효과를 나타낸 그래프이다. 도면 아래의 숫자는 1: 용매 대조구(DMSO), 2: 아스피린 0.50mg/ml, 3: 아스피린 0.25mg/ml, 4: 블랙커런트 열매추출물 1.5mg/ml, 5: 블랙커런트 열매 추출물 0.75mg/ml, 6: 블랙커런트 열매추출물 0.3mg/ml, 7: 블랙커런트 열매 추출물의 헥센 분획물 0.25mg/ml, 8: 블랙커런트 열매 추출물의 에틸아세테이트 분획물 0.25mg/ml, 9: 블랙커런트 열매 추출물의 에틸아세테이트 분획물 0.12mg/ml, 10: 8: 블랙커런트 열매 추출물의 부탄올 분획물 0.25mg/ml, 11: 블랙커런트 열매 추출물의 부탄올 분획물 0.12mg/ml, 12: 블랙커런트 열매 추출물의 분획 후의 물 잔류물 0.25mg/ml를 각각 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 블랙커런트의 항혈전 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 수득한 블랙커런트 열매 추출물과 이로부터 얻어진 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물을 항혈전 활성 성분으로 회수하였고, 이러한 성분은 인간 적혈구 용혈 활성이 없으며, 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가짐을 확인함으로써 상기 열매 추출물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 민간에서 항산화 활성 및 신경세포 보호효과가 우수하다고 알려진 블랙커런트를 이용하여 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 블랙커런트 열매 추출물을 조제하고, 이의 항혈전 활성을 각각 인간 혈장과 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해(Thrombin Time), 프로트롬빈 저해(Prothrombin Time) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임(activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가한 결과, 블랙커런트 추출물에서 강력한 항혈전 활성을 확인하였다. 이후 블랙커런트 열매 추출물을 순차적 유기 용매 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물 등을 수득하여 상기의 항혈전 활성을 평가한 결과, 에틸아세테이트 분획물과 부탄올 분획물에서 강력한 트롬빈 및 프로트롬빈 저해활성과 혈액 응고 인자의 특이적 저해활성을 확인하였으며, 인간 혈소판 응집저해 활성을 확인하였다. 상기 분획물들은 인간 적혈구 용혈반응을 나타내지 않아 급성 경구 독성이 나타나지 않으며, pH 2의 산처리, 100℃의 열처리 및 혈장 처리시에도 활성의 손실이 나타나지 않음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이와 같은 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 블랙커런트 열매 추출물 및 이로부터 순차적인 유기 용매 분획물을 제조하고, 이의 총폴리페놀, 총플라보노이드 등의 유용성분을 분석하고, 추출물 및 분획물의 인간 트롬빈 직접 저해 효과, 프로트롬빈 저해 효과, 혈액 응고 인자(VIII 인자, IX 인자, XI 인자 및 XII 인자) 저해에 의한 활성부분 트롬보플라스틴 타임 연장 효과 및 인간 혈소판 응집 저해능을 평가하여, 본 발명의 상기 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물이 상업적으로 이용되고 있는 항혈전제인 아스피린(상품명: 프로텍트)보다 우수한 항혈전 활성을 가짐을 확인하고, 인간 적혈구 용혈 활성이 나타나지 않으며, 상기 물질의 혈장, 열 및 산 안정성을 조사하여 식품 가공적성 및 안정성이 우수함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 블랙커런트 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공한다.
바람직한 구체예로서, 상기 블랙커런트 열매 추출물은 블랙커런트 열매를 압착하여 추출하거나, 물 또는 에탄올을 포함한 다양한 용매로 추출 가능하나, 압착 추출물인 것이 바람직하며, 활성 분획물로는 혈액응고저해와 혈소판 응집저해 활성이 모두 강력한 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물, 또는 상기 분획물의 혼합물이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 블랙커런트 열매 추출물의 항혈전 활성 분획물 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 블랙커런트 열매로부터 추출물을 조제하는 단계; 블랙커런트 열매 추출물로부터 헥센, 에틸아세테이드, 부탄올의 순차적 유기용매 분획물 조제 및 이후 얻어지는 물 잔류물의 조제 단계; 상기 추출물 및 분획물의 항혈전 활성 평가 단계 및 에틸아세테이트 분획물과 부탄올 분획의 안정성 조사 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "블랙커런트 열매 추출물"은 블랙커런트의 성숙된 열매를 구입하여 세척한 후 마쇄하여 착즙하는 단계, 착즙액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압 농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성에 포함되는 "블랙커런트 열매 추출물"은 상기 생과 착즙 이외에도, 물(냉수, 열수), 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용하여 추출할 수 있다. 따라서, 본 발명의 "블랙커런트 열매 추출물"이라 함은 블랙커런트 열매를 압착하여 얻어진 착즙액, 또는 블랙커런트 열매를 용매를 이용하여 추출한 추출물일 수 있다.
본 발명에서는, 블랙커런트 열매 추출물을 5mg/ml의 농도로 하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정한 결과, 무첨가구에 비해 15배 이상의 연장효과를 나타내었으며, 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물을 첨가한 후, 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정한 결과 역시, 무첨가구에 비해 각각 15배 이상 연장된 응고시간을 나타내어 블랙커런트 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물이 매우 강력한 항혈전 효과가 있음을 증명하였다. 상업적으로 판매되고 있는 항혈전제인 아스피린(상품명 프로텍트)의 경우 1.5mg/ml 첨가농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 무첨가구보다 각각 1.8배, 1.8배 및 1.7배 연장시킴을 고려할 때, 블랙커런트 열매 추출물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물은 기존의 부작용 우려가 높은 아스피린과 같은 항응고제를 대치할 수 있음을 제시한다.
한편, 인간 혈소판을 이용한 혈소판 응집저해 활성을 평가한 결과, 블랙커런트 열매 추출물은 0.25mg/ml 농도에서 혈소판 응집저해 활성을 나타내지 않았으나, 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물은 아스피린보다 강력한 응집저해 활성을 나타내어 블랙커런트 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 이의 혼합물은 혈소판 응집 저해제로 이용 가능함을 확인하였다.
본 발명의 블랙커런트 열매 추출물과 이의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물은 감압증류 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴; 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 블랙커런트 열매 추출물, 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1:
블랙커런트
열매 추출물 및 순차적 유기용매
분획물의
조제 및 이들의 성분 분석
2014년 2월 오스트리아산 블랙커런트의 냉동된 성숙 열매를 대형마트에서 구입하여 이를 해동, 수세한 후 착즙기를 이용하여 착즙하였다. 착즙액을 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 또한, 시판되고 있는 오스트리아산 농축 블랙커런트 착즙액(65 brix)를 구입하여 착즙상태인 14 brix로 희석하여 사용하였다. 농축액의 14 brix 희석액 및 냉동열매 착즙액은 동일한 괸능성과 품질특성을 나타내었다. 블랙커런트 추출액의 pH, brix, 산도 및 색차는 표 1에 나타내었으며, 이때 산도는 초산을 표준품으로 사용하였으며, 색차측정은 색차계(Chromatometer CR-300, Minota, Japan)을 이용하여 백색도(L value, lightness), 적색도(a value, redness) 및 황색도(b value, yellowness) 값을 3회 반복 측정하여 색차(E)를 계산하였다. 표준 백색판은 L값이 92.4, a값이 -0.03, b값이 1.38이었으며, 색차(E)는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
[표 1]
블랙커런트
열매 추출물의
pH
,
brix
, 산도 및
색차
표 1에 나타낸 바와 블랙커런트 열매 추출물은 당도와 산도가 모두 높아 음료로도, 또한 쨈과 같은 가공식품 제조로도 적당함을 알 수 있었으며, 검붉은 색으로 관능성도 우수하였다.
블랙커런트 열매 추출물을 순차적 유기용매 분획하였으며, 추출물 및 분획물의 수율, 총폴리페놀, 총플라보노이드, 총당 및 환원당 함량을 측정하고 그 결과는 표 2에 나타내었다. 이때 총 폴리페놀 함량은 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고 실온에서 1 시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하여 산출하였으며, 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고 다시 1 N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하여 산출하였으며, 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
[표 2]
블랙커런트
열매 추출물 및 이의 순차적 유기용매
분획물의
분획효율 및 성분 분석 비교
표 2에 나타낸 바와 같이, 블랙커런트 열매 추출물의 52.5%는 부탄올 분획물로, 43.9%는 물 잔류물로 분획된 반면, 에틸아세테이트 분획물은 추출물의 1.7%, 헥센 분획물은 0.6%를 차지하여 블랙커런트 추출물은 지용성 물질과 수용성 물질을 거의 동량씩 가지고 있었다. 성분 분석 결과, 열매 추출물은 높은 총 폴리페놀 함량과 총당, 환원당 함량을 나타내었으며, 대부분의 유리당은 포도당과 과당이었다. 분획물 중에서는 에틸아세테이트 분획물 > 물 잔류물> 부탄올 분획물 > 헥센 분획물의 순으로 총 폴리페놀과 총 플라보노이드 함량이 나타났으며, 다양한 지용성, 수용성 폴리페놀 성분을 함유하고 있었다. 한편, 총당 및 환원당은 부탄올 분획 및 물 잔류물에서 대부분 확인되었다. 매우 고농도의 총 폴리페놀과 총 플라보노이드 함량을 보인 에틸아세테이트 분획물과 부탄올 분획물은 강력한 항산화 활성을 나타내었으며, 특히 에틸아세테이트 분획물의 경우, 50% 활성 레디컬 소거능 측정 결과, DPPH 음이온에 대해 136μg/ml, ABTS 양이온 에 대해 66.2μg/ml, 나이트라이트(nitrite)에 대해 99.8μg/ml 농도에서 각각 50% 소거능을 나타내었다. 항산화제로 사용되고 있는 비타민 C의 경우 DPPH 음이온에 대해 13.5μg/ml, ABTS 양이온 에 대해 4.0μg/ml, 나이트라이트(nitrite)에 대해 13.7μg/ml 농도에서 각각 50% 소거능을 나타냄을 고려할 때, 이러한 항산화 활성은 혈행개선, 노화억제에 부가적으로 기여하리라 예상된다.
실시예
2:
블랙커런트
열매 추출물 및 순차적 유기용매
분획물의
혈액응고 저해 활성 평가
블랙커런트 열매 추출물 및 이들의 분획물의 항혈전 활성 평가의 일환으로 혈액응고 저해활성을 평가한 결과는 표 3에 나타내었다. 각각의 추출물의 항혈전 활성은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며(Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; Kwon et al., 2004. J. Life Science, 14. 509-513; 류 등 2010. J. Life Science, 20. 922-928), 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티티 타임을 측정하였다. 혈장은 시판 control plasma(MD Pacific Hemostasis, MD Pacific, 중국)를 구입하여 사용하였으며, 기타 시약은 Sigma사(USA)의 제품을 사용하였다. 각각의 혈액응고 저해활성 평가법은 다음과 같다.
트롬빈
타임(
Thrombin
Time
)
37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., USA) 50μl와 20 mM CaCl2 50μl, 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 32.1초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 저해 효과는 3회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈
타임(
prothrombin
time
)
표준혈장(MD Pacific Co., China) 70μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 18.1초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해효과는 3회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT
(
activated
Partial
Thromboplastin
Time
)
혈장 100μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50μl의 aPTT reagent(Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후 50μl CaCl2(35mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 55.1초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT시간을 용매 대조구의 aPTT시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
[표 3]
블랙커런트
열매 추출물 및 이들
분획물의
항혈전
활성
표 3에 나타낸 바와 같이, 블랙커런트의 열매 추출물은 5mg/ml 농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 무첨가구에 비해 모두 15배 이상 연장시켜, 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액응고인자에 대한 저해 활성이 강력하였으며, 특히 프로트롬빈에 대한 저해를 나타내는 프로트롬빈 타임은 2.5mg/ml 농도에서도 무첨가구에 비해 15배 이상 연장된 혈액응고 시간을 나타내었으며, 1.4 mg/ml 농도에서 혈액응고인자 저해를 나타내는 aPTT를 9.6배 연장시켰다. 항혈전제로 사용되고 있는 아스피린이 1.5mg/ml 농도에서 각각 1.8배, 1.8배 및 1.7배 연장된 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 나타냄을 고려할 때 블랙커런트 추출물은 아스피린보다 강력한 항혈전 효과를 나타내리라 예상된다.
한편, 추출물의 분획물에서는 5mg/ml 농도에서 에틸아세테이트 분획 및 부탄올 분획물은 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 모두 15배 이상 연장시켰으며, 물 잔류물 및 헥센 분획물에서는 혈전생성 저해활성이 나타나지 않았다. 상기 에틸아세테이트 분획 및 부탄올 분획물의 혈전생성 저해활성은 각각의 분획물이 서로 다른 항혈전 활성물질을 포함하고 있음을 의미하며, 이들의 혼합물(즉, 열매 추출물)이 낮은 농도에서 강력한 저해활성을 나타내므로, 각각의 활성물질은 항혈전 활성에 있어 상보적으로 작용함을 알 수 있다.
현재 에틸아세테이트 분획 및 부탄올 분획물이 정제되지 않은 상태이나 강력한 혈전생성 저해활성을 나타내며, 실제적인 이용 측면에서 1일 40ml의 열매 추출물, 또는 이의 분획물을 섭취함으로서 아스피린보다 강력한 항혈전 활성을 기대할 수 있다. 따라서, 블랙커런트 열매 추출물 및 이의 활성 분획물을 이용한 상업적인 항혈전제 개발이 가능하며, 이는 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 아스피린 등을 대치할 수 있을 것으로 판단된다.
실시예
3:
블랙커런트
열매 추출물 및 순차적 유기용매
분획물의
인간 혈소판 응집 저해 활성 평가
블랙커런트 열매 추출물 및 이들의 분획물의 항혈전 활성 평가의 일환으로 혈소판 응집 저해활성을 평가한 결과는 표 4 및 도 1에 나타내었다. 혈소판은 다양한 혈구세포와 함께 혈관을 순환하는 원반형의 작은 세포로서, 핵이 없는 대신 혈관손상보호 및 혈소판 응집과 관련된 다양한 물질을 고농도로 포함하는 cytoplasmic granule을 가지고 있으며, 혈관내벽의 손상이 나타나는 경우 응집인자들을 분비하고, 내피세포의 손상으로 노출된 collagen 등과 결합하여 1차 지혈 플러그(primary hemostatic plug)를 형성하여 혈전생성을 개시하는 중요한 세포이다, 따라서 혈소판 응집저해는 혈전 생성을 방지하는 매우 중요한 활성이다. 혈소판 응집저해 활성은 다음의 방법에 준해 평가하였다.
혈소판 응집저해 활성(
Platelet
aggregation
inhibition
activity
)
혈소판은 연구용 농축혈소판을 washing buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 1mM EDTA, pH 6.5)로 1회 세척한 이후, suspending buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 0.49mM MgCl2, 0.25% gelatin, pH 7.4)에 재 현탁한 후, 3,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 다시 suspending buffer에 재 현탁하여 혈소판 수를 4x109/ml이 되도록 조정하였다. 이후 1ml 현탁액에 2.5μl collagen을 가해 5분간 반응시키고, whole-blood aggregometer(Chrono-log, USA)를 사용하여 37℃에서 혈소판 응집을 측정하였다.
[표 4]
블랙커런트
열매 추출물 및 순차적 유기용매
분획물의
혈소판 응집 저해 활성
표 4에 나타낸 바와 같이, 혈소판 응집저해제로 임상에서 사용되는 아스피린은 농도 의존적으로 혈소판 응집을 저해하였으며, 본 실험조건에서 아스피린의 50% 응집저해 농도는 0.395mg/ml로 계산되었다. 한편, 블랙커런트 열매 추출물은 농도의존적인 혈소판 응집저해 활성을 나타내었으며, 1.5mg/ml의 고농도에서는 12분 동안 혈소판 응집이 나타나지 않았으며, 0.3mg/ml 농도에서는 92.4%의 응집능을 나타내어 50% 응집저해 농도는 0.735mg/ml로 계산되었다.
열매 추출물의 분획물 중 헥센 분획물 및 물 잔류물은 혈소판 응집저해 활성이 나타나지 않았으나, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물에서는 강력한 농도의존적인 응집저해를 나타내었다. 특히 에틸아세테이트 분획물의 50% 응집저해 농도는 0.192 mg/ml로 계산되었으며, 부탄올 분획물의 50% 응집저해 농도는 0.261 mg/ml로 계산되어, 순수 정제되지 않은 상태에서도 아스피린의 1/2의 낮은 농도에서 아스피린에 필적하는 혈소판 응집 저해활성을 나타내었다. 이러한 결과는 블랙커런트 열매의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물이, 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 아스피린을 대치할 수 있는 항혈소판제로 사용 가능함을 보여주고 있다.
실시예
4:
블랙커런트
열매 추출물 및 이들의
분획물의
인간 적혈구
용혈활
성
식품원료로 등록되어 안전성이 확보된 블랙커런트 열매의 추출물 및 이들의 분획물의 급성독성 가능성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈활성을 평가하였으며, 그 결과는 표 5에 나타내었다. 이때 용혈 활성은 기존의 보고(정인창, 손호용, 2014년, Korean J Microbiol Biotechnol 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3회 수세한 인간 적혈구 100 μl를 96-well microplate에 가하고 다양한 농도의 시료용액 100 μl를 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10분간 원심분리(1,500 rpm)하여 상등액 100 μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414 nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO (2%)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100 (1 mg/ml)를 사용하였다. 용혈활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
[표 5]
블랙커런트
열매 추출물 및 이들의
분획물의
인간 적혈구
용혈활성
먼저, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 용혈활성이 없었으며, triton X-100은 1 mg/ml 농도에서 적혈구를 100% 용혈시킴을 확인하였다. 한편, 블랙커런트 열매의 추출물 및 분획물들은 5 mg/ml 농도까지 적혈구 용혈현상이 거의 나타나지 않아 급성독성 및 적혈구 용혈 활성은 없음을 확인하였다. 상기의 결과들을 종합할 때, 블랙커런트 열매 추출물의 활성 분획물은 급성 독성 없이, 혈액응고 관련 효소 및 응고인자들을 저해하며, 혈소판 응집저해를 통해 우수한 항혈전 활성을 나타내어 혈행개선에 기여할 수 있음을 확인하였다.
실시예
5:
블랙커런트
열매 추출물의 에틸아세테이트
분획물
및
부탄올
분획물의
화학적 특성 및 안정성
상기 실시예 1에서 얻은 블랙커런트 열매 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물을 대상으로 항혈전 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 조정제된 활성물질은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01 M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 혈액응고저해 및 혈소판 응집저해활성의 감소가 나타나지 않아 높은 안정성을 나타내었다. 실시예 1의 분획물의 성분 분석결과 및 유기용매의 분획특성 및 상기의 안정성 결과를 고려할 때, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물의 항혈전 활성물질은 페놀성 화합물의 배당체로 예상된다.
Claims (5)
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- 삭제
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- 블랙커런트(Ribes nigrum L.) 열매의 착즙액, 에탄올 추출물 또는 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분을 포함하는 혈소판 응집 저해제.
- 삭제
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|---|---|---|---|
| KR1020150066553A KR101678301B1 (ko) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 블랙커런트 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020150066553A KR101678301B1 (ko) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 블랙커런트 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
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| KR101678301B1 true KR101678301B1 (ko) | 2016-11-21 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180076262A (ko) * | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 최갑성 | 블랙커런트 발효원액 |
| KR101890423B1 (ko) * | 2017-03-07 | 2018-08-21 | 안동대학교 산학협력단 | 가지 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
| WO2022182199A1 (ko) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 | 유한회사 한터 | 블랙커런트 열수 추출물을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR100547497B1 (ko) * | 1999-07-02 | 2006-02-01 | 메이지 세이까 가부시끼가이샤 | 식품 조성물, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 기능성음식품 |
-
2015
- 2015-05-13 KR KR1020150066553A patent/KR101678301B1/ko active IP Right Grant
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