KR101627871B1 - 신규한 토메이마이신 유도체를 포함하는 세포독성제 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 링커를 포함하는 신규한 토메이마이신 유도체에 관한 것이다. 또한, 상기 토메이마이신 유도체의 링커 상에 존재하는 연결기를 통해 세포 결합제에 공유 연결된 하나 이상의 상기 토메이마이신 유도체를 포함하는 접합체 분자에 관한 것이다. 또한, 상기 토메이마이신 유도체 및 접합체 분자의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 토메이마이신 유도체, 및 세포독성제로서 그의 치료학적 용도에 관한 것이다. 토메이마이신 유도체를 세포 결합제에 화학적으로 연결시킴으로써 특정 세포 집단에 토메이마이신 유도체를 표적화된 방식으로 전달한 결과로로서 치료학적 용도를 갖는다. 본 발명은 또한 임의로 변형된 세포 결합제에 화학적으로 연결된 하나 이상의 상기 토메이마이신 유도체를 포함하는 접합체 분자에 관한 것이다.
본 발명의 배경
모노클로날 항체-약물 접합체를 사용하여 시도된 종양 세포의 특이적 표적화에 대한 많은 보고서가 발표되었다 (문헌 [Sela et al, Immuno-conjugates, 189-216 (C. Vogel, ed. 1987)]; [Ghose et al, Targeted Drugs 1-22 (E. Goldberg, ed. 1983)]; [Diener et al, Antibody mediated delivery systems, 1-23 (J. Rodwell, ed. 1988)]; [Pietersz et al, Antibody mediated delivery systems, 25-53 (J. Rodwell, ed. 1988)]; [Bumol et al, Antibody mediated delivery systems, 55-79 (J. Rodwell, ed. 1988)]; [G.A. Pietersz & K. Krauer, 2, J. Drug Targeting, 183-215 (1994)]; [R. V. J. Chari, 31 Adv. Drug Delivery Revs., 89-104 (1998)]; [W.A. Blattler & R.V.J. Chari, Anticancer Agents, Frontiers in Cancer Chemotherapy, 317-338, ACS Symposium Series 796]; [Ojima et al eds, American Chemical Society 2001]; [J. M. Lambert, 5 Current Opinion in Pharmacology, 543-549 (2005)]; [P. R. Hamann, 15 Expert Opinion on Therapeutics Patents, 1087-1103 (2005)]). 본원에서 인용된 모든 문헌 및 특허는 본원에 참고로 도입되어 있다.
세포독성 약물, 예컨대 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C 및 클로람부실을 다양한 뮤린 모노클로날 항체에 접합시켰다. 일부 경우, 약물 분자는 혈청 알부민 (문헌 [Garnett et al, 46, Cancer Res. 2407-2412 (1986)]; [Ohkawa et al 23, Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1986)]; [Endo et al, 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980)]), 덱스트란 (문헌 [Hurwitz et al, 2 Appl. Biochem. 25-35 (1980)]; [Manabi et al, 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1985)]; [Dillman et al, 46 Cancer Res., 4886-4891 (1986)]; [Shoval et al, 85, Proc. Natl. Acad. Sci., 8276-8280 (1988)]) 또는 폴리글루탐산 (문헌 [Tsukada et al, 73, J. Natl. Canc. Inst, 721-729 (1984)]; [Kato et al 27 J. Med. Chem., 1602-1607 (1984)]; [Tsukada et al, 52, Br. J. Cancer, 111-116 (1985)])과 같은 중개 담체 분자를 통해 항체 분자에 연결되었다.
광범위한 링커 기술이 그러한 면역접합체의 제조에 사용되어 왔으며, 절단성 링커 및 비-절단성 링커 둘 다가 연구되고 있다. 그러나, 대부분의 경우, 절단성 링커를 이용하여 표적 부위에서 약물 분자를 변형되지 않은 형태로 접합체로부터 방출시킬 수 있는 경우에만, 약물의 충분한 세포독성 능력이 관찰될 수 있다.
그러나, 시험관내 세포독성 시험에 의해, 항체-약물 접합체가 항원-양성 세포 뿐만 아니라, 그들 표면 상에서의 항원 발현과 무관하게 근접한 다른 세포 또한 사멸시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 현상은 방관자 효과(bystander effect)라고 일컬어진다. 이 효과는 항-CanAg 항체인 huC242와 메이탄시노이드와의 및 CC1065 유사체와의 접합체에서 관찰되었다 (문헌 [Erickson et al, 66 Cancer Res., 4426-4433 (2006)]; [Kovtun et al, 66 Cancer Res., 3214-3221 (2006)]). 지금까지, 분해성 결합, 예컨대 환원성 디술파이드 결합을 통해 연결된 접합체만이 방관자 세포독성이 입증된 반면, 비-환원성 티오에테르 연결을 통해 연결된 접합체는 방관자 효과를 나타내지 않았다.
표적화제, 예컨대 항체에 연결된 높은 효능의 세포독성 이펙터 분자는 접합체의 세포내 가공 이후 모 약물 유도체를 생성할 수 있다. 이는 생성된 세포 대사물이 원치않는 것이거나 용이하게 처리할 수 없는 부작용을 나타내는 경우 문제가 될 수 있다. 항체-약물 접합체의 독성을 제어하기 위해, 비-절단성 링커를 사용하는 것이 매우 유익할 수 있다.
대부분의 항체-약물 접합체가 안고 있는 또다른 주요 단점은, 제한된 개수의 표적화 항원, 및 메토트렉세이트, 다우노루비신 및 빈크리스틴과 같은 암세포 성장 저해 약물의 비교적 온건한 세포독성 때문에, 이들이 충분한 농도의 약물을 표적 부위로 전달할 수 없다는 것이다. 유효한 세포독성을 달성하기 위해서는, 직접적인 또는 중합체 담체 분자를 통한 항체와 수많은 약물 분자의 결합이 필요하게 된다. 그러나, 변형이 많이 된 이러한 항체는 종종 표적 항원과의 손상된 결합 및 혈류로부터 급속한 생체내 클리어런스를 나타낸다. 이에 대한 대안은 하기 개시된 것과 같은 훨씬 더 효능있는 약물 분자를 사용하는 것이다.
비-절단성 링커 또한 접합에 사용되어 왔다. 이는 방사선 면역 치료 용도에 있어서 특히 흥미롭다. 이는 또한 헤테로이관능성 말레이미드 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (SMCC)를 사용하는 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소와 MAb 9.2.27의 경우에서와 같이 (EP 306943), 독소를 모노클로날 항체에 부착시키는데 사용되어 왔다. MAb 독소 접합체는 양성 세포주에 대한 시험관내 특이성이 상응하는 디술파이드 결합 접합체에 비해 더 양호하여, 마우스 모델에서 독성이 덜한 것으로 입증되었다. 비-특이적 독성은 비-절단성 링커를 사용하는 경우 유의하게 감소된다. 이 비-절단성 링커는 HER2 (ErbB)를 표적으로 하는 (HERR2가 주요 표적임) 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin))의 경우에 사용되어 왔으며, 이 수용체를 억제하기 위한 MAb의 사용 효과를 최대화시키는 방법이 연구되고 있다. 한 접근법은 트라스투주맙 (헤르셉틴)을 화학요법제에 커플링시켜 그의 효능을 증대시킴으로써, 세포 수준에서 세포독성 요법의 전달을 가능하게 하는 것을 목표로 한다 (문헌 [Ranson and Sliwkowski, 63 (Suppl. 1) Oncology, 17-24 (2002)]).
현존하는 다른 형태의 SMCC 시약, 예를 들어 수가용성 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (술포-SMCC) 또한 접합 반응에 사용되어 왔다. 다른 비-절단성 링커로는 특히 N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트 (SATA), SATA-SMCC, 2-이미노티아졸 (2IT) 및 2IT-SMCC가 있다 (문헌 [Foulon et al, 10, Bioconjugate Chem., 867-876 (1999)]). 할로아세틸-기재 잔기를 포함하는 가교 시약 또한 사용되어 왔으며, N-숙신이미딜-4-(요오도아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB), N-숙신이미딜 요오도아세테이트 (SIA), N-숙신이미딜 브로모아세테이트 (SBA) 및 N-숙신이미딜 3-(브로모-아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP)가 있다. 이들 가교 시약은 할로아세틸-기재 잔기로부터 유래된 비-절단성 링커를 형성한다.
상기 보고된 약물 분자로 인한 어려움에도 불구하고, 세포 결합 잔기, 및 메이탄시노이드로 알려진 세포독성 약물군을 포함하는 유용한 세포독성제가 보고되었다 (USP 5,208,020, USP 5,416,064 및 문헌 [R. V. J. Chari, 31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104 (1998)]). 유사하게, 세포 결합 잔기, 및 효능있는 항종양성 항생제인 CC-1065의 유사체 및 유도체를 포함하는 유용한 세포독성제가 또한 보고되었다 (USP 5,475,092, USP 5,585,499 및 USP 6,756,397).
토메이마이신 유도체는 DNA의 좁은 홈(minor groove) 안에서 구아닌의 N2에 공유 결합함으로써 생물학적 특성을 나타내는, 공지된 화합물 부류인 피롤로[1,4]벤조디아제핀 (PBD)이다. PBD는 안트라마이신, 네오트라마이신 및 DC-81과 같이 다수의 좁은 홈 바인더를 포함한다. 그러나, 토메이마이신 항종양 활성은 정상 세포에 대한 그의 비-특이적 독성 때문에 제한된다. 따라서, 토메이마이신 화합물의 치료학적 활성을 증가시키고, 비-특이적 독성 효과를 감소시킬 필요가 있다. 본 발명자들은 이러한 요구가 토메이마이신 화합물을 세포 결합제에 결합시켜 이들의 전달을 표적화시킴으로써 충족될 수 있음을 입증하였다. 또한, 수용액 중에서 가용성이고 안정한 토메이마이신 유도체를 개발할 필요가 있다. 추가로, 토메이마이신은 세포 결합제와의 접합체에 사용되기에는 충분히 효능적이지 않다.
최근, 몇몇 신규한 PBD 유도체 및 전임상 모델에서의 그의 항종양 활성이 개시되었다 (WO 00/12508 및 WO2005/085260). 그러나, 인간에서의 초기 임상 시험에서, 인간에게 투여될 수 있는 매우 낮은 투여량에 기초할 때, 상기 부류의 화합물은 독성이 강한 것으로 제시되었다 (문헌 [I. Puzanov, Proc. AACR-NCI-EORTC International Conference, Philadelphia, USA 2005, Abstract #B117]). 따라서, 세포독성 활성을 상쇄시키지 않으면서 부작용이 덜한 다른 유도체를 제공할 필요가 있다.
종래 기술
국제 출원 WO 2007/085930 및 WO 2008/010101에는 링커를 통해 세포 결합제에 연결될 수 있으나, 상기 링커는 본 발명의 화합물에 대해 정의된 링커가 아닌 토메이마이신 유도체가 기재되어 있다.
문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.29, N°40, pp.5105-5108]에는 어떠한 링커도 없는 토메이마이신 유도체 참고번호 (13)-(15)가 기재되어 있다.
국제 출원 WO 2005/085250에는 화학식 PBD-A-Y-X-(Het)na-L-(Het)nb-L-(Het)nc-T-(Het')nd-L-(Het')ne-L-(Het')nf-X'-Y'-A'-PBD'를 갖는 PBD의 이합체가 기재되어 있으며, 상기 식에서, Het 및 Het'는 화학식 -J-G-J' 또는 J'-G-J-의 아미노-헤테로아릴렌 기이고, 여기서 G는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이며, na 내지 nf는 0 내지 5의 정수이고, L은 β-알라닌, 글리신, 4-아미노부탄산 또는 단일 결합이다. X 및 X'는 둘 다 -NH- 또는 -C(=O)-이고, Y 및 Y'는 HY가 알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴 기가 되게 하는 2가 기, 또는 단일 결합이다. A 및 A'는 O, S, NH 또는 단일 결합으로부터 선택된다. T는 -NH-Q-NH- 또는 -C(=O)-Q-C(=O)- 형태의 2가 링커이며, 여기서 Q는 QH가 알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴 기 (임의로 치환됨)가 되게 하는 2가 기이다. 상기 화학식에 따른 화합물은 모두 X 및 X'로서 -NH- 또는 -C(=O)-, 및 -NH-Q-NH- 또는 -C(=O)-Q-C(=O)-를 포함하나, 이는 본 발명의 화합물의 경우가 아니다.
국제 출원 WO 2005/023814는 -X-R"-X- 브릿지 (식 중, R"는 하나 이상의 헤테로원자 NH, O 또는 S, 및/또는 방향족 고리에 의해 임의로 개재된 알킬렌 기이고, X는 O, S 또는 NH임)를 포함하며, 질소 원자 N10 상에서 R10-COO-에 의해 보호된 PBD의 이합체를 기재하고 있다. -X-R"-X- 브릿지 상의 링커에 대해서는 전혀 언급이 없다. 게다가, 본 발명의 화합물은 N10 상에서 보호되지 않는다.
문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry Vol.40, N°7, pp. 641-654]는 본 발명의 화합물에서와 같은 어떠한 링커도 포함하지 않는 PBD 이합체 참고번호 (38)-(40)을 기재하고 있다.
문헌 ["Expert opinion; Monoclonal Antibody-Drug Conjugates", Ashley publications, Vol.15, N°9, 2005, pp. 1087-1103, ISSN: 1354-3774]에는 본 발명의 화합물이 기재되어 있지 않으며, 문헌 [Cancer Res. 2006, 66(8), pp. 4426-4433]에는 세포 결합제에 연결된 메이탄시노이드가 기재되어 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 링커를 포함하는 제1항 내지 제30항에 따른 신규한 토메이마이신 유도체에 관한 것이다. 또한, 상기 토메이마이신 유도체의 링커 상에 존재하는 연결기를 통해 세포 결합제에 공유 연결된 하나 이상의 상기 토메이마이신 유도체를 포함하는 접합체 분자에 관한 것이다. 또한, 토메이마이신 유도체 및 접합체 분자의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
정의
"알크"는 알킬, 알켄 또는 알킨을 나타낸다.
"알킬"은 쇄에 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 쇄에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. "분지형"은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. 예시적 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"알켄"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 쇄에 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 쇄에 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐이 포함된다.
"알킨"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 쇄에 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 쇄에 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는 쇄에 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐이 포함된다.
"할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 및 염소 원자를 지칭한다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 예시적 아릴기로는 페닐 또는 나프틸이 포함된다.
"Het"는 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 의미한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 중 적어도 하나의 구성원이 헤테로원자인, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 안정한 비-방향족 3원 내지 14원, 바람직하게는 5원 내지 10원 모노, 바이 또는 다중시클릭 고리를 지칭한다. 통상적으로, 헤테로원자로는 산소, 질소, 황, 셀레늄 및 인 원자가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 적합한 헤테로사이클은 또한, 본원에 참고로 도입된 문헌 [The Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, p. 2-25 to 2-26]에 개시되어 있다.
바람직한 비-방향족 헤테로시클릭으로는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리니디닐, 디히드로티오피라닐, 아제파닐 뿐만 아니라, 페닐기와의 축합으로부터 생성된 융합된 고리계가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 방향족 헤테로사이클은 5원 내지 14원, 바람직하게는 5원 내지 10원 방향족 모노-, 바이- 또는 다중시클릭 헤테로고리를 지칭한다. 예로는 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 피리딜-N-옥시드 뿐만 아니라, 페닐기와의 축합으로부터 생성된 융합된 고리계가 포함된다.
"알킬", "시클로알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클" 등은 또한, 2개의 수소 원자의 제거에 의해 형성된 상응하는 "알킬렌", "시클로알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "아릴렌", "헤테로아릴렌", "헤테로사이클렌" 등을 지칭한다.
"비-절단성 링커"는 상기 토메이마이신 유도체를 세포 결합제에 공유 연결시키기에 적합한 임의의 기를 의미하며, 여기서 상기 기는 디술파이드 기, 산 불안정성 기, 광 불안정성기, 펩티다제 불안정성 기 및 에스테라제 불안정성 기를 함유하지 않는다. 바람직하게는, 상기 "비-절단성 링커"는 말단 카르복시 또는 아미드 기, 또는 그의 전구체를 포함한다. 상기 링커는 세포 내부에서 접합체 분자의 내재화 및 세포 결합제의 잠재적인 광분해 이후 세포내 가공 동안에 절단되지 않는다.
표현 "세포 결합제에 연결될 수 있는"은 토메이마이신 유도체를 세포 결합제에 결합시키기에 적합한, 연결기를 포함하는 하나 이상의 링커 또는 그의 전구체를 포함하는 토메이마이신 유도체를 지칭하며, 바람직한 연결기는 카르복시, 아미드 결합, 또는 그의 전구체이다.
표현 "세포 결합제에 연결된"은 적합한 연결기 또는 그의 전구체를 통해 세포 결합제에 결합된 하나 이상의 토메이마이신 유도체를 포함하는 접합체 분자를 지칭하며, 바람직한 연결기는 비-분해성 결합, 또는 그의 전구체이다.
주어진 기의 "전구체"는 임의의 탈보호, 화학적 변형 또는 커플링 반응에 의해 상기 기를 유도할 수 있는 임의의 기를 지칭한다.
"환자"는 본원에 기재된 하나 이상의 질환 및 상태를 앓고 있거나 또는 이를 앓게 될 가능성이 있는 동물, 예컨대 사육, 반려 또는 보존 목적상 가치있는 동물, 또는 바람직하게는 인간 또는 유아를 지칭한다.
"치료 유효량"은 본원에 기재된 질환 및 상태의 징후를 예방, 감소, 제거, 치료 또는 제어하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "제어하는"은 본원에 기재된 질환 및 상태의 진행이 서행, 방해, 정지 또는 저지될 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되나, 반드시 모든 질환 및 상태의 증상을 총체적으로 제거하는 것을 나타내지는 않으며, 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 안전 의료 평가의 범위 내에 있는, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 심각한 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 무독성 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 글루코론산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 락트산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염이 포함된다. 추가의 부가염으로는 트로메트아민, 메글루민, 에폴아민 등과 같은 암모늄 염, 및 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과 같은 금속 염이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서, 유리 산 또는 염기 형태의 본 발명의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 본원에 참고로 도입된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 확인할 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 상기 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 진행 억제, 또는 예방을 의미한다.
"치료 유효량"은 본원에서 언급된 병리학적 상태를 예방 또는 치료하는데 효과적인 본 발명에 따른 화합물/의약의 양을 의미한다.
"제약상" 또는 "제약상 허용되는"은 동물 또는 적절한 경우 인간에게 투여시 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 원치않는 반응을 나타내지 않는 분자 개체 또는 조성물을 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"로는 임의의 담체, 희석제, 보조제, 또는 비히클, 예컨대 보존제 또는 항산화제, 충전재, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 있다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 상용성이 아닌 경우를 제외하고는, 치료학적 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분 또한 적합한 치료학적 조합물로서 조성물에 도입될 수 있다.
토메이마이신 유도체
본 발명은 높은 세포독성을 보유하고, 비-절단성 링커에 의해 세포 결합제에 효과적으로 연결될 수 있는 신규 토메이마이신 유도체의 합성을 기초로 하며, 이러한 접합체는 종양 세포를 사멸시키는데 있어 높은 효능을 갖는 것으로 입증되었다. 절단성 연결, 예컨대 디술파이드 결합을 사용하여 높은 세포독성 약물을 항체에 연결시키는 것이 세포 내부에서 충분히 활성인 약물의 방출을 보장하고, 이러한 접합체가 항원 특이적 방식으로 세포독성적이라는 것은 이미 입증되었다 (US 6,340,701; US 6,372,738; US 6,436,931). 그러나, 세포독성 능력을 감소시키지 않고는 현존하는 약물을 변형시키는 것이 매우 어려운 것으로 입증되었다. 개시된 본 발명은 화학적 잔기를 이용하여 개시된 토메이마이신 유도체를 변형시킴으로써 이러한 문제점을 극복한다. 그 결과, 개시된 신규 토메이마이신 유도체는 토메이마이신 유도체의 세포독성 효능을 보존하며, 일부 경우에서는 증진시킬 수도 있다. 세포 결합제-토메이마이신 유도체 복합체는 토메이마이신 유도체의 세포독성 작용이 원치않는 세포에 대해서만 표적화된 방식으로 최대한 적용될 수 있도록 하여, 표적화되지 않은 건강한 세포에서의 손상으로 인한 부작용을 피할 수 있게 한다. 따라서, 본 발명은 종양 세포 (특히, 고형 종양 세포)와 같이 사멸 또는 용해되어야 하는 질환에 걸린 세포 또는 비정상 세포를 제거하는데 유용한 작용제를 제공한다.
본 발명에 따른 세포독성제는 비-절단성 연결기를 통해 세포 결합제에 임의로 연결될 수 있거나 연결된 하나 이상의 토메이마이신 유도체를 포함한다. 연결기는 통상의 방법을 통해 토메이마이신 유도체에 공유 결합된 화학적 잔기의 부분이다.
제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
단, 이 단일 결합을 나타내는 경우에는, U 및 U'가 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H를 나타내고, W 및 W'가 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -OH, 에테르, 예컨대 -OR, 에스테르 (예를 들면, 아세테이트), 예컨대 -OCOR 또는 -COOR, 카르보네이트, 예컨대 -OCOOR, 카르바메이트, 예컨대 -OCONRR', N10 및 C11이 사이클의 일부인 시클릭 카르바메이트, 우레아, 예컨대 -NRCONRR', 티오카르바메이트, 예컨대 -OCSNHR, N10 및 C11이 사이클의 일부인 시클릭 티오카르바메이트, -SH, 술파이드, 예컨대 -SR, 술폭사이드, 예컨대 -SOR, 술폰, 예컨대 -SOOR, 술포네이트, 예컨대 -SO3 -, 술폰아미드, 예컨대 -NRSOOR', 아민, 예컨대 -NRR', 임의로 N10 및 C11이 사이클의 일부인 시클릭 아민, 히드록실아민 유도체, 예컨대 -NROR', 아미드, 예컨대 -NRCOR', 아지도, 예컨대 -N3, 시아노 -CN, 할로겐화물 (Hal), 트리알킬 또는 트리아릴포스포늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 W 및 W'는 동일하거나 상이하며, -OH, -OMe, -OEt, -NHCONH2, -SMe이고;
R1, R2, R1', R2'는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로겐화물, 또는 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, OR, 아릴, Het, S(O)qR에 의해 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2, 및 R1'와 R2'는 함께 이중 결합 함유 기 =B 및 =B'를 각각 형성하고, 바람직하게는 R1과 R2, 및 R1'와 R2'는 함께 이중 결합 함유 기 =B 및 =B'를 각각 형성하고;
B 및 B'는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, OR, SR, SOR, SO2R, 아릴, Het에 의해 임의로 치환된 알케닐로부터 선택되거나, 또는 B 및 B'는 산소 원자를 나타내고, 바람직하게는 B=B'이고, 더욱 바람직하게는 B=B'=CH2 또는 =CH-CH3이고;
X 및 X'는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 하나 이상의 -O-, -S-, -NR-, -(C=O)-, -SO-, -SO2-로부터 선택되고, 바람직하게는 X=X'이고, 더욱 바람직하게는 X=X'=O이고;
A 및 A'는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, OR, SR, SOR, SO2R, 아릴, Het, 알킬, 알케닐에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 A=A'이고, 더욱 바람직하게는 A=A'=비치환된 선형 알킬이고;
Y 및 Y'는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, OR로부터 선택되고, 바람직하게는 Y=Y'이고, 더욱 바람직하게는 Y=Y'=O알킬, 더욱 바람직하게는 O메틸이고;
T는 -NR-, 또는 4원 내지 10원 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 또는 선형 또는 분지형 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 비-절단성 링커(들)에 의해 치환되고, 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, SOR 또는 SO2R에 의해 임의로 치환되고;
n 및 n'는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
변형된 측면에 따라, 토메이마이신 유도체는 하기 화학식 I'를 갖는다.
<화학식 I'>
상기 식에서,
R1, R1' R2, R2', W, W', U, U', Y, Y', X, X', A, A', n, n'는 상기 기재한 바와 같고, T는 -NR-, 또는 4원 내지 10원 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 또는 선형 또는 분지형 알킬이고, 이들 각각은 화학식 -G-D-(Z)p-C(=O)-Z'R"의 하나 이상의 링커(들)에 의해 치환되고, 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, SOR 또는 SO2R에 의해 임의로 치환된다.
브릿지 기 -X-An-T-A'n'-X'-는 어떠한 -NH-C(=O)- 연결도 함유하지 않는다.
링커는 하기 화학식을 갖는다:
-G-D-(Z)p-C(=O)-Z'R"
상기 식에서,
G는 단일, 이중 또는 삼중 결합, -O-, -S- 또는 -NR-이고;
D는 단일 결합 또는 -E-, -E-NR-, -E-NR-F-, -E-O-, -E-O-F-, -E-NR-CO-, -E-CO-NR-, -E-NR-CO-F-, -E-CO-NR-F-, -E-CO-, -CO-E-, -E-CO-F, -E-S-, -E-S-F-, -E-NR-CS-, -E-CS-NR-, -E-NR-CS-F-, -E-CS-NR-F-이고;
E 및 F는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 선형 또는 분지형 -(OCH2CH2)i알킬(OCH2CH2)j-, -알킬(OCH2CH2)i-알킬-, -(OCH2CH2)j-, -(OCH2CH2)i시클로알킬(OCH2CH2)j-, -(OCH2CH2)i헤테로시클릭(OCH2CH2)j-, -(OCH2CH2)i아릴(OCH2CH2)j-, -(OCH2CH2)i헤테로아릴(OCH2CH2)j-, -알킬-(OCH2CH2)i알킬(OCH2CH2)j-, -알킬-(OCH2CH2)i-, -알킬-(OCH2CH2)i시클로알킬(OCH2CH2)j-, -알킬(OCH2CH2)i헤테로시클릭(OCH2CH2)j-, -알킬-(OCH2CH2)i아릴(OCH2CH2)j-, -알킬(OCH2CH2)i헤테로아릴(OCH2CH2)j-, -시클로알킬-알킬-, -알킬-시클로알킬-, -헤테로시클릭-알킬-, -알킬-헤테로시클릭-, -알킬-아릴-, -아릴-알킬-, -알킬-헤테로아릴-, -헤테로아릴-알킬-로부터 선택되고;
i 및 j는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 0, 1 내지 2000으로부터 선택된 정수이고;
Z는 선형 또는 분지형 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들은 가용화 관능기, 예컨대 아미노, 에테르, 술폰 및 카르복실 기에 의해 임의로 치환되고;
p는 0 또는 1이고;
-C(=O)-Z'R"는 카르보닐 함유 관능기이고;
여기서, Z'는 단일 결합 또는 -O-, -S-, -NR-을 나타내고,
R"는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭을 나타내며, 이들 각각은 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, SOR, SO2R, 아릴, Het에 의해 임의로 치환되고;
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 알킬, 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 Hal, CN, COOH, COOR, CONHR, CONRR', NRR', CF3, R, OR, SOR, SO2R, 아릴, Het에 의해 임의로 치환된다.
링커는 디술파이드 기, 산 불안정성 기, 광 불안정성 기, 펩티다제 불안정성 기 및 에스테라제 불안정성 기와 같은 임의의 분해성 기를 함유하지 않는 연결기에 의해 종결된 쇄를 포함한다. 말단 연결기는 -S-V 기를 함유하지 않으며, 여기서 V는 H, 티올 보호기 (예컨대, COR), R20 또는 SR20이고, R20은 H, 메틸, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이다. 링커는 WO 2007/085930 또는 WO 2008/010101에 개시된 어떠한 것도 함유하지 않는다. 본 발명의 토메이마이신 유도체의 말단 연결기는 바람직하게는 측쇄의 말단에 있는 카르복시 또는 아미드 기이다. 상기 측쇄는 선형 또는 분지형이거나, 방향족 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 당업자는 적합한 측쇄를 용이하게 확인할 수 있다. 바람직한 링커는 가용화 관능기, 예컨대 아미노, 히드록시, 에테르, 술폰 및 카르복실 기를 함유하는 선형 쇄로 구성된다.
T는 바람직하게는 하나 이상의 상기 링커(들)에 의해 치환되고, 하나 이상의 Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, SOR 또는 SO2R에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 피리딜 기이다. 피리딜 기는 페닐 기에 비해 수용액 중 높은 용해도의 토메이마이신 유도체를 제공한다. 높은 용해도는 응집체를 덜 형성하는 경향이 있어 접합체 분자의 수율을 증가시키는데 도움이 될 수 있기 때문에, 소수성 항체를 가진 접합체 분자의 제조에 도움이 될 수 있다.
상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 수화된 염, 또는 다형체성 결정 구조체 뿐만 아니라, 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 또한 본 발명의 일부를 이룬다. 화합물이 이온 형태 (예, 술포네이트)인 경우에는, 반대 이온 (예, Na+ 또는 K+)이 존재할 수 있다.
본 발명은 하기 바람직한 실시양태 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다:
G는 단일 결합 또는 -O-이고;
D는 단일 결합 또는 -E- 또는 -E-O-이고;
D는 -E-이고;
E는 선형 또는 분지형 -알킬- 또는 -알크(OCH2CH2)i-이고;
Z는 선형 또는 분지형 -알킬-이고;
p는 0이고;
Z'는 단일 결합 또는 O이고;
Z'는 O이고;
R"는 H, 또는 선형 또는 분지형 -알킬-, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭이고;
링커의 구체적인 예는 다음과 같다:
-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R", -(CR13R14)t(OCH2CH2)yO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-(CR13R14)t(OCO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-(CR13R14)t(CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-(CR13R14)t(CONR19)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-(CR13R14)t-페닐-CO(CR15R16)uCOZ'R", -(CR13R14)t-푸릴-CO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t-옥사졸릴-CO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t-티아졸릴-CO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t-티에닐-CO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t-이미다졸릴-CO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t-피페라지노-CO(CR15R16)uCOZ'R",
-(CR13R14)t-페닐-QCOZ'R",
-(CR13R14)t-푸릴-QCOZ'R", -(CR13R14)t-옥사졸릴-QCOZ'R",
-(CR13R14)t-티아졸릴-QCOZ'R", -(CR13R14)t-티에닐-QCOZ'R",
-(CR13R14)t-이미다졸릴-QCOZ'R", -(CR13R14)t-피페라지노-QCOZ'R",
-(C≡C)-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-O(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-O-페닐-QCOZ'R", -O-푸릴-QCOZ'R", -O-옥사졸릴-QCOZ'R",
-O-티아졸릴-QCOZ'R", -O-티에닐-QCOZ'R", -O-이미다졸릴-QSCOZ'R",
-O-모르폴리노-QCOZ'R", -O-피페라지노-QCOZ'R",
-OCO(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-OCO-(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-OCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-OCO-페닐-QCOZ'R", -OCO-푸릴-QCOZ'R", -OCO-옥사졸릴-QCOZ'R",
-OCO-티아졸릴-QCOZ'R", -OCO-티에닐-QCOZ'R", -OCO-이미다졸릴-QCOZ'R",
-OCO-피페라지노-QCOZ'R", 또는
-CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-CO-(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-CO-페닐-QCOZ'R", -CO-푸릴-QCOZ'R", -CO-옥사졸릴-QCOZ'R",
-CO-티아졸릴-QCOZ'R", -CO-티에닐-QCOZ'R", -CO-이미다졸릴-QCOZ'R",
-CO-피페라지노-QCOZ'R", -CO-피페리디노-QCOZ'R",
-NR19(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-NR19CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-NR19(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-NR19CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-NR19CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-NR19CONR12(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-NR19CO-페닐-QCOZ'R", -NR19CO-푸릴-QCOZ'R", -NR19CO-옥사졸릴-QCOZ'R",
-NR19CO-티아졸릴-QCOZ'R", -NR19CO-티에닐-QCOZ'R",
-NR19CO-이미다졸릴-QCOZ'R", -NR19CO-모르폴리노-QCOZ'R",
-NR19CO-피페라지노-QCOZ'R", -NR19CO-피페리디노-QCOZ'R",
-NR19-페닐-QCOZ'R", -NR19-푸릴-QCOZ'R", -NR19-옥사졸릴-QCOZ'R",
-NR19-티아졸릴-QCOZ'R", -NR19-티에닐-QCOZ'R", -NR19-이미다졸릴-QCOZ'R",
-NR19-피페라지노-QCOZ'R", -NR19-피페리디노-QCOZ'R",
-NR19CO-NR12-페닐-QCOZ'R", -NR19CO-NR12-옥사졸릴-QCOZ'R",
-NR19CO-NR12-티아졸릴-QCOZ'R", -NR19CO-NR12-티에닐-QCOZ'R",
-NR19CO-NR12-피페리디노-QCOZ'R",
-S(O)q(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-S(O)q(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R",
-SCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R", -SCO-피페라지노-QCOZ'R", 및
-SCO-피페리디노-QCOZ'R"로부터 선택되며,
여기서, Q는 직접 연결, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 또는 분지형 알킬, 또는 2 내지 20개의 반복 에틸렌옥시 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 스페이서이고;
R19 및 R12는 동일하거나 상이하며, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클릭 알킬, 또는 단순 또는 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭이며, R12는 또한 H일 수 있고;
R13, R14, R15 및 R16은 동일하거나 상이하며, H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
R17 및 R18은 H 또는 알킬이고;
u는 1 내지 10의 정수이며, 또한 0일 수 있고;
t는 1 내지 10의 정수이며, 또한 0일 수 있고;
y는 1 내지 20의 정수이며, 또한 0일 수 있다.
링커는 보다 특히
-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-(CR13R14)t(OCH2CH2)yO(CR15R16)uCOZ'R";
-O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-(C≡C)-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R"이거나; 또는
하기 중 하나이다:
-O(CR13R14)tCOZ'R";
-(OCH2CH2)yCOZ'R";
-(C≡C)-(CR13R14)tCOZ'R";
-O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)uCOZ'R";
-(CR13R14)t(OCH2CH2)yCOZ'R".
-Z'R"는 보다 특히 -OH, -O알킬 또는 이다. 적합한 링커 및 -Z'R"는 본원에 첨부된 실시예에서 확인할 수 있다. 특정한 기는 에스테르 관능기의 반응성을 증가시키는 경향이 있다.
하위 군의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
또는
상기 식에서, X, X', A, A', Y, Y', T, n, n'는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 하위 군은 하기 화합물을 포함한다:
또는
상기 식에서, Y, Y', G, D, Z, p, Z' 및 R"는 상기 정의한 바와 같고, M은 CH 또는 N을 나타낸다. 상기 언급한 바와 같이, 토메이마이신 유도체의 용해도는 M이 N인 경우 수용액 중에서 개선된다.
또다른 바람직한 측면에 따라, 본 발명의 화합물은
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산;
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산;
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산;
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산(ynoic acid);
3-(2-{2-[2-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산;
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산;
N-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산;
4-(3,5-비스-[(S)-2-메틸리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-프로판산;
(2-{2-[2-(2-{3-[3,5-비스-(7-메톡시-2-메틸렌)-5-옥소-2,3,5,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시메틸)-페닐]-프로폭시}-에톡시)에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트산;
(3-{2-[2-(2-{3-[3,5-비스-(7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시메틸)-페닐]-프로폭시}-에톡시)에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로판산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 뿐만 아니라 상응하는 N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 수화된 염, 또는 이들 화합물의 다형체성 결정 구조체, 또는 이들의 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이다.
화학식 I 또는 I'의 화합물의 기하 이성질체 및 입체이성질체 또한 본 발명의 일부이다.
토메이마이신 유도체의 N10, C11 이중 결합은 물, 알코올, 티올, 1급 또는 2급 아민, 우레아 및 다른 친핵체의 존재하에 가역적인 방식으로 상응하는 이민 부가물로 용이하게 전환가능한 것으로 공지되어 있다. 이 공정은 가역적이며, 탈수화제의 존재하에 비-양성자성 유기 용매 중에서 진공 또는 고온에서 상응하는 토메이마이신 유도체를 용이하게 재생할 수 있다 (문헌 [Z. Tozuka, 36, J. Antibiotics, 276 (1983)]). 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 토메이마이신 유도체의 가역적인 유도체를 제공한다.
<화학식 II>
상기 식에서, A, X, Y, n, T, A', X', Y', n', R1, R2, R1', R2'는 화학식 I 또는 I'에서 정의된 바와 같고, W 및 W'는 동일하거나 상이하며, OH, 에테르, 예컨대 -OR, 에스테르 (예를 들면, 아세테이트), 예컨대 -OCOR, -COOR, 카르보네이트, 예컨대 -OCOOR, 카르바메이트, 예컨대 -OCONRR', N10 및 C11이 사이클의 일부인 시클릭 카르바메이트, 우레아, 예컨대 -NRCONRR', 티오카르바메이트, 예컨대 -OCSNHR, N10 및 C11이 사이클의 일부인 시클릭 티오카르바메이트, -SH, 술파이드, 예컨대 -SR, 술폭사이드, 예컨대 -SOR, 술폰, 예컨대 -SOOR, 술포네이트, 예컨대 -SO3 -, 술폰아미드, 예컨대 -NRSOOR', 아민, 예컨대 -NRR', 임의로 N10 및 C11이 사이클의 일부인 시클릭 아민, 히드록실아민 유도체, 예컨대 -NROR', 아미드, 예컨대 -NRCOR', -NRCONRR', 아지도, 예컨대 -N3, 시아노, 할로, 트리알킬 또는 트리아릴포스포늄, 아미노산-유래된 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, W 및 W'는 동일하거나 상이하며, OH, OMe, OEt, NHCONH2, SMe이다. 따라서, 화학식 II의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매가 물인 경우에는 물로서 고려될 수 있고, 이들 용매화물은 특히 유용할 수 있다.
화합물의 제조에 대하여
화합물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 하기 기재된 방법 또는 그의 변형법을 적용하거나 적합화하여 합성될 수 있다. 적절한 변형 및 치환은 과학 문헌으로부터 당업자에게 용이하게 자명하며 널리 공지되어 있거나 용이하게 수득될 수 있다. 특히, 이러한 방법은 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 및 모든 기하이성질체 형태의 구조가 의도된다. 광학적으로 활성인 형태를 어떻게 제조하고 단리할 것인지는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 라세미 형태의 분할, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 선택적 염 형성, 재결정화 등을 비롯한 표준 기술에 의해, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성 또는 표적 키랄 중심의 의도적인 합성에 의해 입체이성질체들의 혼합물을 분리할 수 있다.
하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 요망되는 경우, 반응 중에 이들의 원치않는 참여를 피하기 위해 이들을 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적 보호기가 표준 지침에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999]; [J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973] 참조).
일부 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 염기의 특성에 대해 특정한 제약은 없으며, 이러한 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기서도 동등하게 사용될 수 있되, 단, 분자의 다른 부분에 대해 불리한 영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 염기의 예로는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알킬리튬 화합물, 예컨대 메틸리튬 및 부틸리튬; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드가 있다.
보통, 반응은 적합한 용매 중에서 수행된다. 다양한 용매가 사용될 수 있되, 단, 반응 또는 관련된 시약에 대해 불리한 영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 용매의 예로는 방향족, 지방족 또는 지환족일 수 있는 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알코올, 예컨대 에탄올 및 메탄올; 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 있다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있다. 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ (보다 바람직하게는, 약 실온 내지 100℃)의 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 반응에 요구되는 시간 또한 여러 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 그러나, 반응이 상기 개략된 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 보통 3시간 내지 20시간의 기간이면 충분할 것이다.
이와 같이 제조된 화합물은 통상의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하거나, 또는 필요한 경우, 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후에 잔류물을 물에 붓고, 그 다음 수-불혼화성 유기 용매로 추출하고, 추출물로부터 용매를 증류 제거함으로써 회수할 수 있다. 또한, 생성물은 필요한 경우, 널리 공지된 다양한 기술, 예컨대 재결정화, 재침전화 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.
제1 경로
제1 경로에 따르면, T가 말단 카르복시 기를 포함하는 화합물의 제조 방법은 하기 화학식의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함한다.
상기 식에서, Y, Y', X, A, A', X', n, n', W, W', U, U', , R1, R2, R1', R2', 은 상기 정의한 바와 같고, T'는 말단 카르복시 기가 N-숙신이미드 기에 의해 보호되거나 또는 에스테르화된 경우의 T에 상응한다.
대표적인 탈보호 반응은 T'가 말단 카르복시 기가 에스테르 형태인 경우의 T에 상응하는 화학식 I의 화합물의 가수분해이다. 상기 가수분해 반응은 일반적으로 염기성 조건하에 유기 또는 무기 염기, 예컨대 LiOH의 존재하에 수행한 후, 유기 또는 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드 산을 첨가한다.
이들 화합물은 하기 화학식 IV, IV' 및 V의 상응하는 화합물의 커플링에 의해 수득될 수 있다.
<화학식 IV>
<화학식 IV'>
<화학식 V>
상기 식에서, Lg는 이탈기, 예컨대 할로겐, -OMs (메실레이트), -OTs (토실레이트) 또는 -OPPh3 + (미츠노부(Mitsunobu) 반응에서 형성된 중간체)이다.
화학식 IV 및 IV'의 화합물은 예를 들면 WO 00/12508, WO 00/12507, WO 2005/040170, WO 2005/085260에 개시된 바와 같이 일반적으로 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수되고/되거나, 전체 합성에 의해 얻어지거나 (문헌 [M. Mori et al, 42 Tetrahedron, 3793-3806, 1986]) 또는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종에 의해 생성되거나 (특히, 프랑스 특허 제1,516,743호의 과정에 따름) 또는 실시예에 제시된 예시적 과정의 적용 또는 적합화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물 HO-An-T'-A'n'-OH로부터 수득될 수 있다. 반응은 일반적으로 PPh3 및 CHal4의 존재하에 수행하거나, 또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 술포닐 클로라이드 (메탄술포닐 클로라이드 또는 메실 클로라이드)와의 반응에 의해 수행한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 상응하는 화합물 HO-An-T"-A'n'-OH (식 중, T"는 T의 전구체 기임)로부터 수득될 수 있다. T의 전구체 기는 임의의 탈보호, 화학적 변형, 또는 커플링에 의해 T로 유도될 수 있는 임의의 기를 나타낸다. 바람직하게는, T는 T'와 그의 상보적인 부분의 커플링에 의해 수득되며, 여기서 T' 및 그의 상보적인 부분은 서로에게 반응성인 관능기를 포함하는데, 예를 들면 T'는 히드록실 관능기를 포함하고, 그의 상보적인 부분은 브로마이드 관능기를 포함한다. 이 반응의 대표적인 예는 다음과 같다:
일반적으로, 이 반응은 탄산칼륨의 존재하에 수행한다.
화학식 VII의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법의 적합화 또는 적용에 의해 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다.
이 경로에 대한 예시적인 비제한적인 반응식은 다음과 같다:
제2 경로
제2 경로에 따라, 화합물을 하기 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있다.
<화학식 III>
상기 식에서, Y, Y', X, A, A', X', n, n', W, W', U, U', , , R1, R2, R1', R2'는 상기 정의한 바와 같고, T"는 T의 임의로 보호된 전구체 기이다. T의 전구체 기는 임의의 화학적 변형 또는 커플링에 의해 T로 유도될 수 있는 임의의 기를 나타낸다. 바람직하게는, T는 T'와 그의 상보적인 부분의 커플링에 의해 수득되며, 여기서 T' 및 그의 상보적인 부분은 서로에게 반응성인 관능기를 포함하는데, 예를 들면 T'는 아민 관능기를 포함하고, 그의 상보적인 부분은 산 관능기를 포함한다. 일반적으로, 이 반응은 N-히드록시숙신이미드 및 HOBT (N-히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 수행한다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV, IV' 및 V'의 상응하는 화합물의 커플링에 의해 수득될 수 있다.
<화학식 IV>
<화학식 IV'>
<화학식 V'>
Lg-An-T"-A'n'-Lg
상기 식에서, Lg는 이탈기, 예컨대 할로겐, -OMs, -OTs 또는 -OPPh3 + (미츠노부 반응에서 형성된 중간체)이다.
화학식 V'의 화합물은 화학식 VII의 상응하는 화합물 HO-An-T"-A'n'-OH (식 중, T"는 T'의 임의로 보호된 전구체 기임)로부터 수득될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 PPh3 및 CHal4의 존재하에 수행하거나, 또는 히드록시 관능기의 메실화에 의해 수행한다. 화학식 VII의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법의 적합화 또는 적용에 의해 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다.
제3 경로
제3 경로에 따라, 대칭 구조를 갖는 화합물 (R1=R1', R2=R2' 및 Y=Y')은 하기 화학식 VIII의 상응하는 화합물을 환형화시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
상기 식에서, Y, X, X', A, A', n, n', R1, R2, T는 상기 정의한 바와 같다. 일반적으로, 이 반응은 시약, 예컨대 나트륨 히드로술파이트 (Na2S2O4)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF/물 혼합물 중에서 수행한 후, MeOH 및 AcCl을 첨가한다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 상응하는 화합물로부터 수득될 수 있다.
<화학식 IX>
이 반응은 시약, 예컨대 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL-H)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행한다. 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식의 화합물 X 및 XI의 상응하는 화합물의 커플링에 의해 수득될 수 있다.
일반적으로, 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드를 화합물 (X)에 첨가한 후, 적합한 용매, 예컨대 THF 중의 화합물 (XI)을 첨가함으로써 수행한다.
이 경로에 대한 예시적인 비제한적인 반응식은 다음과 같다:
상기 반응은 하기 실시예에 기재된 방법을 적용하거나 적합화함으로써 당업자에 의해 수행될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 공정은 임의의 최종 또는 중간체 생성물을 단리하는 추가의 단계(들)을 포함할 수 있다. 이는 임의의 공지된 통상의 수단, 예컨대 상기 기재된 회수 방법에 의해 당업자에 의해 수행될 수 있다. 출발 생성물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법의 적용 또는 적합화에 의해 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 합성은 또한 다성분 반응으로서 1-용기 반응으로 수행할 수 있다.
접합체 분자에 대하여
본 발명은 또한 링커의 연결기를 통해 세포 결합제에 화학적으로 연결된 하나 이상의 토메이마이신 유도체를 포함하는 접합체 분자에 관한 것이다. 화학적 연결은 바람직하게는 공유 결합이다. 상기 접합체는 토메이마이신 유도체의 링커의 연결기를 통해 세포 결합제에 공유 연결된 본 발명에 따른 하나 이상의 토메이마이신 유도체를 포함한다. 대표적인 예로, 상기 접합체는 링커의 말단 -CO-Z'R" 기를 통해 세포 결합제에 공유 연결된 본 발명의 토메이마이신 유도체를 포함한다. 상기 연결기는 토메이마이신 유도체의 링커와 세포 결합제를 공유 연결시킨다
바람직하게는, 링커는 예를 들어 각각 디술파이트 결합 및 라이신 잔기로부터 유래된 세포 결합제의 티올 및 아미노 관능기에 대한 관능기 반응성을 통해 세포 결합제에 연결된다. 보다 특히, 상기 유도체는 -CO- 기를 통해 상기 세포 결합제의 라이신 잔기의 아미노 관능기에 연결되어 아미드 결합을 형성한다.
세포 결합제는 임의의 유형일 수 있으며, 펩티드 및 비-펩티드를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 결합 부위를 함유하는 항체 (특히, 모노클로날 항체) 또는 항체 단편, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 영양소-수송 분자 (예컨대, 트랜스페린), 또는 임의의 다른 세포 결합 분자 또는 물질일 수 있다. 사용될 수 있는 세포 결합제의 보다 구체적인 예로는 모노클로날 항체; 키메라 항체, 인간화 항체; 완전 인간 항체; 단일 쇄 항체; 항체 단편, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv {문헌 [Parham, 131 J. Immunol. 2895-2902 (1983)]; [Spring et al, 113 J. Immunol. 470-478 (1974)]; [Nisonoff et al, 89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960)]}; 인터페론; 펩티드; 림포카인, 예컨대 IL-2, IL-3, IL-4, IL-6; 호르몬, 예컨대 인슐린, TRH (갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬), MSH (멜라닌 세포 자극 호르몬), 스테로이드 호르몬, 예컨대 안드로겐 및 에스트로겐; 성장 인자 및 콜로니-자극 인자, 예컨대 EGF, TGFα, 인슐린 유사 성장 인자 (IGF-I, IGF-II), G-CSF, M-CSF 및 GM-CSF {문헌 [Burgess, 5 Immunology Today 155-158 (1984)]}; 비타민, 예컨대 폴레이트 및 트랜스페린 {문헌 [O'Keefe et al, 260 J. Biol. Chem. 932-937 (1985)]}이 포함된다.
표현 "세포 결합제"는 또한 변형된 세포 결합제를 포함하며, 여기서 상기 세포 결합제는 토메이마이신 유도체의 링커의 연결기에 대한 그의 반응성을 개선시키기 위해 변형제에 의해 변형된다.
모노클로날 항체 기술은 고도로 선택적인 세포 결합제를 특이적 모노클로날 항체의 형태로 생성할 수 있게 한다. 특히, 마우스, 래트, 햄스터 또는 임의의 다른 포유동물을 관심 항원, 예컨대 무손상 표적 세포, 표적 세포로부터 단리된 항원, 전바이러스, 약화된 전바이러스 및 바이러스 단백질, 예컨대 바이러스 외피 단백질로 면역화시켜 생성되는 모노클로날 항체의 제조에 대한 기술이 당업계에 잘 알려져 있다.
적절한 세포 결합제의 선택은 표적화될 특정 세포 집단에 따른 선택의 문제이지만, 일반적으로는, 적절한 것이 입수가능한 경우 모노클로날 항체가 바람직하다. 예를 들어, 모노클로날 항체 MY9는 CD33 항원에 특이적으로 결합하는 뮤린 IgG1 항체이며 {문헌 [J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)]}, 표적 세포가 급성 골수성 백혈병 (AML) 질환에서와 같이 CD33을 발현하는 경우에 사용될 수 있다. 유사하게, 모노클로날 항체 항-B4는 B 세포 상에서 CD19 항원에 결합하는 뮤린 IgG1이며 {문헌 [Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983)]}, 표적 세포가 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프모구 백혈병에서와 같이 상기 항원을 발현하는 B 세포 또는 발병 세포인 경우 사용될 수 있다. 상기 제시된 바와 같이, MY9 및 항-B4 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체일 수 있다.
또한, 골수 세포에 결합하는 GM-CSF는 급성 골수성 백혈병에 걸린 발병 세포에 대한 세포 결합제로서 사용될 수 있다. 활성화된 T-세포에 결합하는 IL-2는 이식편 거부반응의 예방, 이식편-대-숙주 질환의 치료 및 예방, 및 급성 T-세포 백혈병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 멜라닌 세포에 결합하는 MSH는 흑색종의 치료에 사용될 수 있다.
접합체 분자의 제조에 사용될 수 있는 적합한 모노클로날 항체의 예는 hu2H11 (ATCC에 PTA-7662로 등록되어 있음), WO 2004/043344에 기재된 huMy9-6 중 하나, WO 2005/009369에 기재된 huDS6, 또는 WO 2008/047242, WO 2005/061541 또는 WO 02/16101에 기재된 것일 수 있다.
토메이마이신 유도체는 아미드 유형의 관능기를 통해 항체 또는 다른 세포 결합제에 연결될 수 있다. 바람직하게는, 상기 유도체는 카르복실 관능기를 함유하도록 합성된 다음, 하나 이상의 카르복실산-함유 유도체를 아미드 연결을 통해 세포 결합제에 각각 공유 연결시킨다.
본 발명의 대표적 접합체는 항체-토메이마이신 유도체, 항체 단편-토메이마이신 유도체 표피 성장 인자 (EGF)-토메이마이신 유도체, 멜라닌 세포 자극 호르몬 (MSH)-토메이마이신 유도체, 갑상선 자극 호르몬 (TSH)-토메이마이신 유도체, 에스트로겐-토메이마이신 유도체, 에스트로겐 유사체-토메이마이신 유도체, 안드로겐-토메이마이신 유도체, 안드로겐 유사체-토메이마이신 유도체, 및 폴레이트-토메이마이신 유도체이다. 접합체는 HPLC 또는 겔 여과에 의해 정제될 수 있다.
바람직하게는, 모노클로날 항체- 또는 세포 결합제-토메이마이신 유도체 접합체는 토메이마이신 유도체를 전달할 수 있는, 상기 논의된 바와 같이 아미드 결합을 통해 결합된 것이다. 접합체는 토메이마이신 이합체 링커의 말단에서 카르복실 관능기의 N-히드록시숙신이미드 유도체를 이용하여 제조할 수 있다. 이 방법에 의해 아미드 연결을 통해 연결된 1 내지 10개의 토메이마이신 유도체 약물을 함유하는 접합체가 용이하게 제조된다.
보다 구체적으로, 0.05 M 인산칼륨, 0.05 M 염화나트륨 및 2 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA)을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 8 mg/ml 농도의 항체 용액을 디메틸아세트아미드 (DMA) 중 N-히드록시숙신이미드 유도체의 용액 5배 몰 과량으로 처리하여, 완충액 중 DMA의 최종 농도는 20%가 된다. 반응 혼합물을 실온에서 (rt) 70 분 동안 교반한다. 항체-토메이마이신 유도체 접합체를 정제하고, 세파덱스(Sephadex) G-25 또는 세파크릴(Sephacryl) S300 또는 슈퍼덱스(Superdex) 200 컬럼을 통해 겔 여과하여 반응하지 않은 약물 및 기타 저분자량 물질을 제거한다. 샘플을 또한 밤새 pH 6.5 완충액 중에서 투석하여 생성물을 추가로 정제할 수 있다. 320 nm 및 280 nm에서의 흡광도 비를 측정하여 항체 분자 당 결합된 토메이마이신 유도체 잔기의 수를 측정할 수 있다. 이 방법에 의해 평균 1 내지 10개의 토메이마이신 유도체 분자/항체 분자가 아미드 결합을 통해 연결될 수 있다.
항원-발현 세포에의 결합 친화도에 대한 접합의 효과는 문헌 [Liu et al., 93 Proc. Natl. Acad. Sci 8618-8623 (1996)]에 이미 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 세포주에 대한 토메이마이신 유도체 및 그의 항체 접합체의 세포독성은 문헌 [Goldmacher et al, 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985)]에 기재된 바와 같은 세포 증식 곡선의 역-외삽법(back-extrapolation)으로 측정될 수 있다. 부착성 세포주에 대한 이들 화합물의 세포독성은 문헌 [Goldmacher et al, 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986)]에 기재된 바와 같은 클론 형성 검정으로 측정될 수 있다.
본 발명의 대표적 접합체는 토메이마이신 유도체와, 항체, 항체 단편, 표피 성장 인자 (EGF), 멜라닌 세포 자극 호르몬 (MSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 에스트로겐, 에스트로겐 유사체, 안드로겐 및 안드로겐 유사체와의 접합체가다.
유도체 및 세포 결합제의 다양한 접합체의 제조에 대한 대표적 예는 하기에 기재된다.
아미드 링커: 예를 들면, 모노클로날 항체 MY9는 CD33 항원에 특이적으로 결합하는 뮤린 IgG1 항체이며 {문헌 [J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)]}, 표적 세포가 급성 골수성 백혈병 (AML) 질환에서와 같이 CD33을 발현하는 경우에 사용될 수 있다. 유사하게, 모노클로날 항체 항-B4는 B 세포 상에서 CD19 항원에 결합하는 뮤린 IgG1이며 {문헌 [Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983)]}, 표적 세포가 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프모구 백혈병에서와 같이 상기 항원을 발현하는 B 세포 또는 발병 세포인 경우 사용될 수 있다.
또한, 골수 세포에 결합하는 GM-CSF는 급성 골수성 백혈병에 걸린 발병 세포에 대한 세포 결합제로서 사용될 수 있다. 활성화된 T-세포에 결합하는 IL-2는 이식편 거부반응의 예방, 이식편-대-숙주 질환의 치료 및 예방, 및 급성 T-세포 백혈병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 멜라닌 세포에 결합하는 MSH는 흑색종의 치료에 사용될 수 있다.
항체 또는 다른 세포 결합제를 N-히드록시-숙신이미드 산 유도체와 반응시켜, 아미드-연결된 접합체를 제공한다.
상기 방법으로 제조된 접합체는 표준 크로마토그래피 기술, 예컨대 비제한적으로, 이온 교환, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 세라믹 수산화인회석 또는 포라팩(Porapak) 상의 크로마토그래피를 비롯한 크기별 배제, 흡착 크로마토그래피에 의하거나 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 투석 또는 정용여과에 의한 정제가 또한 사용될 수 있다.
바람직하게는, 모노클로날 항체 또는 세포 결합제와 본 발명의 유도체 사이의 접합체는 상기 논의된 바와 같이 아미드 결합을 통해 결합된 것이다. 이러한 세포 결합 접합체는 공지된 방법에 의해, 예컨대 카르복실 관능기를 보유하는 연결가능한 약물 분자를 변형시켜 N-히드록시-숙신이미드 산 유도체를 수득함으로써 제조된다. 이어서, 생성된 활성화 카르복실 기는 항체에 함유된 라이신 잔기를 아실화시켜, 아미드 연결된 접합체를 제공한다. 이 방법에 의해 아미드 브릿지를 통해 연결된 1 내지 10개의 유도체를 함유하는 접합체가 용이하게 제조된다.
바람직한 측면에 따라, 세포 결합제는 항체, 특히 모노클로날 항체이다. 또다른 바람직한 측면에 따라, 세포 결합제는 항원 특이적 항체 단편, 예컨대 sFV, Fab, Fab' 또는 F(ab')2이다.
접합체 분자의 용도에 대하여
본 발명은 또한 본 발명의 접합체 분자 또는 상기 정의된 토메이마이신 유도체를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 표적 세포, 또는 표적 세포를 함유하는 조직을 유효량의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포, 바람직하게는 선택된 세포 집단을 사멸시키거나 그의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 선택된 세포 집단은 암 세포 및/또는 증식성 세포이다. 본 발명은 또한 유효량의 제약 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 바라직하게는 선택적인 치료에 관한 것이다. "암의 선택적인 치료"는 정상 및/또는 비-증식성 세포는 실질적으로 사멸시키지 않고 암 세포 및/또는 증식성 세포를 사멸시키는 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 암 치료용 의약의 제조에서의 상기 정의된 접합체 분자 또는 토메이마이신 유도체의 용도에 관한 것이다.
선택된 세포 집단의 성장을 억제하는 방법은 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 실시될 수 있다. 시험관내 사용의 예는 표적 항원을 발현하지 않는 원하는 변이체를 제외한 모든 세포를 사멸시키기 위하거나, 또는 원치않는 항원을 발현하는 변이체를 사멸시키기 위한 세포 배양의 처치를 포함한다. 비-임상적 시험관내 사용의 조건은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 생체외 사용의 예는 발병한 또는 악성인 세포를 사멸시키기 위해 환자에게 이식하기 전에 자가 골수의 처치, 즉 적격 T-세포를 사멸시켜 이식편-대-숙주병 (GVHD)을 예방하기 위한 골수 이식 이전의 골수의 처치를 포함한다. 암 치료 또는 자가면역 질환의 치료에서 자가 이식 전에 골수로부터 종양 세포 또는 림프계 세포를 제거하기 위하거나, 또는 GVHD를 예방하기 위해 이식 전에 동종이형 골수 또는 조직으로부터 T 세포 및 다른 림프계 세포를 제거하기 위한 임상적 생체외 처치는 하기와 같이 수행될 수 있다. 골수를 환자 또는 다른 개체로부터 수거한 다음, 약 10 μM 내지 1 pM 농도의 본 발명의 세포독성제가 첨가된 혈청 함유 배지 중에서 약 30 분 내지 약 48 시간 동안 약 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션의 농도 및 시간의 정확한 조건 (=투여량)은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 인큐베이션시킨 후, 골수 세포를 혈청 함유 배지로 세척하고, 공지된 방법에 따라 정맥내 주입에 의해 환자에게 되돌려 준다. 환자가 골수의 수거 시간과 처치된 세포의 재주입 사이에서 다른 치료, 예컨대 절제적(ablative) 화학요법 또는 전신 방사선조사 과정을 받는 경우, 처치된 골수는 표준 의료 장치를 사용하여 액체 질소 중에 동결된 상태로 저장된다. 임상적 생체내 사용의 경우, 본 발명의 세포독성제는 무균성 및 내독소 수준에 대해 시험된 용액으로서, 또는 주사용 멸균수 중에 재용해될 수 있는 동결건조된 고체로서 공급될 것이다. 접합체 투여의 적합한 프로토콜의 예는 하기와 같다. 접합체를 정맥내 볼루스로서 6주 동안 주 1회 제공하였다. 볼루스 투여량은 인간 혈청 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민의 농축된 용액 0.5 내지 1 mL, 100 mg/mL)이 첨가될 수 있는 생리 식염수 50 내지 400 ml로 제공된다. 정맥내로 주 1회 체중 kg 당 약 50 μg 내지 10 mg (주사 당 10 μg 내지 100 mg/kg의 범위) 투여될 것이다. 처치 6주 후, 환자는 제2 치료 과정을 받을 수 있다. 투여 경로, 부형제, 희석제, 투여량, 시간 등에 대한 특정한 임상적 프로토콜은 임상적 상황 권한에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
선택된 세포 집단을 사멸시키는 생체내 또는 생체외 방법에 따라 치료될 수 있는 의학적 증상의 예로는 예를 들어, 폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 난소암 및 림프 기관의 암을 비롯한 임의의 유형의 악성종양; 흑색종; 자가면역질환, 예컨대 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증; 이식편 거부반응, 예컨대 신장 이식 거부, 간 이식 거부, 폐 이식 거부, 심장 이식 거부 및 골수 이식 거부; 이식편-대-숙주병; 바이러스 감염, 예컨대 CMV 감염, HIV 감염, AIDS 등; 박테리아 감염; 및 기생충 감염, 예컨대 편모충증, 아메바증, 주혈흡충증, 및 당업자에 의해 결정된 바와 같은 그 밖의 다른 것이 포함된다.
치료 유효량은 통상적 기술을 사용하고, 유사한 상황에서 얻은 결과를 관찰함으로써 당업자와 같은 주치의의 진단에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료 유효량을 결정하는데 있어, 비제한적으로, 대상체의 종; 그의 크기, 연령 및 전반적 건강상태; 관련된 특정 질환; 질환의 관련 정도 또는 중증도; 각 대상체의 반응; 투여될 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여요법; 약제의 동시 사용; 및 기타 관련 상황을 비롯하여 주치의의 진단에 의해 다수의 인자가 고려된다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 양은 사용되는 화합물의 화학적 특성 (예를 들어, 소수성), 화합물의 효능, 질환의 유형, 환자가 속한 종, 환자의 질환 상태, 투여 경로, 선택된 경로에 의한 화합물의 생체이용률, 및 요구되는 투여량, 전달성 및 투여요법에 영향을 미치는 모든 인자들을 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 0.1 내지 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 통상적인 투여량 범위는 1일 당 체중 kg 당 1 ㎍ 내지 0.1 g이고, 바람직한 투여량 범위는 1일 당 체중 kg 당 0.01 mg 내지 10 mg 또는 유아에서의 등가의 투여량이다. 투여되는 약물의 바람직한 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 화합물의 제형, 투여 경로 (정맥내, 근육내, 복강내, 피하 등), 선택된 전달 경로에 의한 화합물의 약동학 특성, 및 투여 속도 (볼루스 또는 지속적 주입) 및 투여 계획 (주어진 시간에서의 반복 횟수)과 같은 변수에 따라 좌우될 것이다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 투여될 수 있고, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000]에 기재된 바와 같이 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여용 액상 제제로는 멸균 수용액제 또는 비-수용액제, 현탁액제 및 에멀젼이 포함된다. 액상 조성물은 또한 결합제, 완충제, 보존제, 킬레이트화제, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함할 수 있다. 비-수성 용매로는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 있다. 수성 담체로는 알코올과 물의 혼합물, 완충 매질 및 염수가 있다. 특히, 생체적합한 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 활성 화합물의 방출을 제어하는데 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충물, 전해질 보충물 (예컨대, 링거 덱스트로스-기재의 것) 등을 포함할 수 있다. 이러한 활성 화합물을 위해 잠재적으로 유용한 다른 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투성 펌프, 이식가능한 주입 시스템 및 리포솜을 포함한다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 실시예 1의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 시험관내 세포독성을 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르의 시험관내 세포독성을 나타낸다.
도 3은 실시예 8의 화합물 8 (IGP08) 및 9 (IGP08-OMe)의 시험관내 세포독성 효능을 나타낸다.
도 4는 실시예 11의 탈글리코실화 huMy9-6 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체 (UV에 의해 2.1 약물/Ab, 즉 UV에 의해 측정시 항체 하나 당 2.1개의 토메이마이신 유도체를 가짐)의 질량 스펙트럼 분석을 나타낸다.
도 5는 실시예 12의 탈글리코실화 huB4 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체 (UV에 의해 4.48 약물/Ab)의 질량 스펙트럼 분석을 나타낸다.
도 6은 실시예 13의 탈글리코실화 hu2H11 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체 (UV에 의해 3.74 약물/Ab)의 MS 분석을 나타낸다.
도 7은 실시예 14의 huMy9-6 - 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 접합체 (UV에 의해 4.8 약물/Ab)의 MS 분석을 나타낸다.
도 8은 실시예 15의 hu2H11 - 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 접합체 (UV에 의해 4.08 약물/Ab)의 MS 분석을 나타낸다.
도 9는 탈글리코실화 huB4-IGP08 (실시예 18의 화합물)의 MS 분석을 나타낸다.
도 10은 항원 CD33에 대한 비접합(naked) huMy9-6 및 huMy9-6-IGP08 (실시예 18의 화합물)의 비교 결합 특성을 나타낸다.
도 11은 라모스(Ramos) (Ag-) 및 HL60/QC (Ag+) 세포에 대한 huB4-IGP08 (실시예 18의 화합물)의 시험관내 세포독성 효능을 나타낸다.
도 12는 실시예 19의 탈글리코실화 huB4-IGP08 (UV에 의해 3.1 약물/Ab)의 MS 분석을 나타낸다.
도 13은 BJAB (Ag+), 라모스 (Ag+) 및 MOLT-4 (Ag-) 세포에 대한 huB4-IGP08 (실시예 19의 화합물)의 세포독성 특성을 나타낸다.
도 14는 비접합 huB4 및 huB4-IGP08 (실시예 19의 화합물)의 비교 결합 특성을 나타낸다.
도 15는 실시예 21의 탈글리코실화 hu2H11-IGP13 (UV에 의해 4.7 약물/Ab)의 MS 분석을 나타낸다.
도 16은 PC3 (Ag+), MDA-MB-231 (Ag+) 및 SK-MEL-28 (Ag-) 세포에 대한 hu2H11-IGP13 (실시예 21의 화합물)의 세포독성 특성을 나타낸다.
도 17은 실시예 5의 3-(2-{2-[2-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르의 세포독성 특성을 나타낸다.
도 18은 실시예 6의 4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르의 세포독성 특성을 나타낸다.
도 19는 실시예 7의 N-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르의 세포독성 특성을 나타낸다.
도 20은 실시예 11의 huMy9-6 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체에 대한 시험관내 세포독성 데이타를 나타낸다.
도 21은 실시예 12의 huB4 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체에 대한 시험관내 세포독성 데이타를 나타낸다.
도 22는 실시예 13의 hu2H11 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체에 대한 시험관내 세포독성 데이타를 나타낸다.
도 23은 실시예 14의 huMy9-6 - 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 접합체에 대한 시험관내 세포독성 데이타를 나타낸다.
도 24는 실시예 15의 hu2H11 - 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 접합체에 대한 시험관내 세포독성 데이타를 나타낸다.
실험 부분
방법 A1: 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LCMS)
마이크로매스 매스린크스(Micromass MassLynx) 소프트웨어를 사용하였고, 분석은 1.1 ml/분의 유량으로 (A) 메탄올 및 (B) 물/0.1% 포름산의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 10 분에 걸쳐 5% A : 95% B -> 95% A : 5% B, 1 분에 걸쳐 95% A : 5% B -> 5% A : 95% B, 2 분 동안 5% A : 95% B)를 이용하는 워터스 엑스브릿지(WATERS XBridge) C18 3.5 ㎛ 컬럼 (100 x 3 mm)을 갖춘 워터스 알리안스(Waters Alliance) HPLC; 전자분무 (양이온화 및 음이온화)를 이용하는 워터스-마이크로매스 플랫폼(Waters-Micromass Platform) II 분광계; 인라인 다이오드 어레이(in line Diode Array, 190-500 nm); 보조 검출기 세데레(Sedere, 프랑스) 모델 세덱스(SEDEX) 85 증기화 광 산란 (ELS) 검출기 상에서 수행하였다.
방법 A2 :고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LCMS)
마이크로매스 매스린크스 소프트웨어를 사용하였고, 분석은 1.1 ml/분의 유량으로 (A) 아세토니트릴 및 (B) 물/0.1% 포름산의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 5분에 걸쳐 5% A : 95% B -> 100% A, 0.5 분에 걸쳐 100% A, 1 분에 걸쳐 100% A -> 5% A : 95% B, 0.5 분 동안 5% A : 95% B)를 이용하는 엑스브릿지 C18 2.5 ㎛ 컬럼 (50 x 3 mm)을 갖춘 아길렌트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC; 전자분무 (양이온화 및 음이온화)를 이용하는 워터스-마이크로매스 ZQ 분광계; 인라인 다이오드 어레이 (210-254 nm) 상에서 수행하였다.
방법 A3: 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LCMS)
분석은 1 ml/분의 유량으로 (A) H2O/0.1% 포름산 및 (B) CH3CN/0.1% 포름산의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 0.8 분에 걸쳐 95% A : 5% B -> 50% A : 50% B, 1.2 분에 걸쳐 50% A : 50% B -> 100% B, 1.85 분 동안 100% B, 1.95 분에 걸쳐 100% B -> 95% A : 5% B)를 이용하는 50℃의 액콰이어티(ACQUITY) BEH C18 1.7 ㎛ - 2.1 x 50 mm 컬럼을 갖춘 워터스 UPLC-SQD; 전자분무 (양이온화 및/또는 음이온화) 상에서 수행하였다.
방법 A4: 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LCMS)
분석은 0.9 ml/분 유량으로 (A) 아세토니트릴 및 (B) 물/0.1% 포름산의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 5.3 분에 걸쳐 5% A : 95% B -> 100% A, 5.5 분 동안 100% A, 6.3 분 동안 5% A : 95% B)를 이용하는 70℃의 엑스브릿지 C18 2.5 ㎛ 컬럼 (50 x 3 mm)을 갖춘 워터스 ZQ 분광계; 전자분무 (양이온화 및/또는 음이온화) 상에서 수행하였다.
방법 B: 1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼
1H NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(BRUKER AVANCE) DRX-500, 브루커 어밴스 DRX-400 분광계 또는 브루커 어밴스 DRX-300 분광계 상에 기록하였다. 기록된 13C NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스 DRX-300 분광계 상에 기록하였다.
방법 C : 화학적 이온화 (CI) 질량 스펙트럼
CI 질량 스펙트럼은 워터스 GCT 질량분석계 (암모니아)를 이용하여 기록하였다.
방법 D: 화학적 이온화 (CI) 질량 스펙트럼
CI 질량 스펙트럼은 피니간(FINNIGAN) SSQ 7000 질량분석계 (암모니아)를 이용하여 기록하였다.
실시예 1: 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다:
테트라히드로푸란 (0.4 mL) 중 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 (11.3 mg)의 현탁액에 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (7.7 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15.8 ㎕)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 후, 에틸 아세테이트 (6 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 용액을 물 (4 mL)에 이어 포화 염화나트륨 수용액 (5 mL)으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (메탄올) (A) / DCM (디클로로메탄) (B), (구배: 2% A : 98% B -> 4% A : 96% B)의 혼합물로의 구배 용리를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 미니배리오플래쉬(Merck MiniVarioFlash) 2.5 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (17.6 mg)를 수득하였다.
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산을 다음과 같이 제조할 수 있다
테트라히드로푸란 (0.9 mL) 중 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (60 mg)의 용액에 MeOH (0.3 mL), 물 (0.3 mL) 및 수산화리튬 수용액 (1M, 87 ㎕)을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 염화수소산의 1N 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 수성상을 DCM (10 mL)으로 3회 추출하고, 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM/MeOH/아세트산 (100:4:0.5)의 혼합물로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬(Merck SuperVarioFlash) 10 g 컬럼, SiOH 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산을 수득하였다.
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다:
THF (테트라히드로푸란) (1.4 mL) 중 4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (50 mg) 및 트리에틸아민 (110 ㎕)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (46 ㎕)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL)로 2회 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (A)/DCM (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 100% B -> 5% A : 95% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 10 g 컬럼, SiOH 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 71.8 mg의 디-메실레이트 화합물을 수득하였다. DMF (디메틸포름아미드) (1 mL) 중 토메이마이신 (80 mg), 요오드화칼륨 (49 mg), 탄산칼륨 (122 mg)의 혼합물에 DMF (1.6 mL) 중 디-메실레이트 화합물 (71.8 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (12 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (A)/DCM (B) (구배: 100% B -> 5% A : 95% B)의 혼합물로의 구배 용리를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 30 g 컬럼, SiOH 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]-벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (65.4 mg)를 수득하였다.
4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다:
THF (2.5 mL) 중 3,5-비스-히드록시메틸페놀 (문헌 [Felder, D.; Gutierrez Nava, M.; del Pilar Carreon, M.; Eckert, J.F.; Luccisano, M.; Schall, C.; Masson, P.; Gallani, J.L.; Heinrich, B.; Guillon, D.; Nierengarten, J.F. Helv. Chimica Acta 2002, 85, 288]) (200 mg), 요오드화칼륨 (50 mg) 및 탄산칼륨 (540 mg)의 용액에 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르 (400 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 용해되지 않은 부분을 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (A)/DMC (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 100% B -> 5% A : 95% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 30 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (53.5 mg)를 수득하였다.
실시예 2: 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산:
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산은 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르는 4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르:
4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르는 4-브로모-아세트산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 3: 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르:
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르는 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산으로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산:
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산은 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르:
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르는 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다:
DCM (8.7 mL) 중 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (607 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 냉각된 (0℃) 메탄올성 용액에 황색이 지속될 때까지 헥산 (3.6 mL) 중 2M (트리메틸실릴)디아조메탄을 첨가하였다. 이어서, 아세트산 (10 ㎕)을 첨가하고, 생성된 용액을 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (A) 및 MeOH (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 99% A : 1% B -> 90% A : 10% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (아날로직스 슈퍼 플래쉬(Analogix Super Flash) SiO2 SF25-40g)에 의해 정제하여, 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르 (232 mg)를 수득하였다.
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르:
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르는 3-{2-[2-(2-브로모-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (WO 2004/091542)로부터 출발하여 4-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 4: 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르는 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산으로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산은 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르는 6-(3,5-비스-히드록시메틸-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
6-(3,5-비스-히드록시메틸-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조하였다:
무수 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 6-[3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-페닐]-헥스-5-인산 메틸 에스테르 (140 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF (716 ㎕) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 75 분 후, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (5 mL)로 3회 및 염화나트륨 포화 수용액 (5 mL)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헵탄 (A)/에틸 아세테이트 (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 50% A : 50% B -> 10% A : 90% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 15 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 6-(3,5-비스-히드록시메틸-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르 (64.3 mg)를 미황색 오일로서 수득하였다.
6-[3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-페닐]-헥스-5-인산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다
디클로로메탄 (10 mL) 중 1,3-비스-히드록시메틸-5-요오도-벤젠 (문헌 [Zeng, F.; Zimmerman, S.C. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (22), 5326-5327]) (1.7 g)의 용액에 트리에틸아민 (3.59 mL), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.91 g) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (50 mL)로 3회 및 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물 (3.65 g)을 수득하였다. DMF (0.90 mL) 중 상기 잔류물 (200 mg)의 용액에 요오드화구리(I) (7.7 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (28.5 mg), 5-헥신산 메틸 에스테르 (102.4 mg) 및 트리에틸아민 (113 ㎕)을 첨가하였다. 45 분 후, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (10 mL)로 3회 및 염화나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헵탄 (A)/에틸 아세테이트 (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 100% A -> 90% A : 10% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 30 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 6-[3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-페닐]-헥스-5-인산 메틸 에스테르 (145.3 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 5: 3-(2-{2-[2-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르:
3-(2-{2-[2-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르는 3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르:
3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르는 3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르:
무수 에탄올 (72 mL) 중 4-(2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.36 g)의 용액에 수소화붕소나트륨 (309 mg) 및 염화칼슘 (921 mg)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 수소 방출이 멈추었고, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 감압하에 농축 후, 염화암모늄을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (A) 및 MeOH (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 100% A -> 90% A : 10% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (아날로직스 슈퍼 플래쉬 SiO2 SF25-80 g)에 의해 정제하여, 3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (720 mg)를 수득하였다.
4-(2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르:
DCM (12.9 mL) 중 12-히드록시-4,7,10-트리옥사데칸산 tert-부틸 에스테르 (1.91 mL)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (1.13 mL)을 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (622 ㎕)를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득한 다음, 에틸 아세테이트 (13 mL)에 용해시켰다. 용해되지 않은 부분을 여과하고, 에틸 아세테이트 (7 mL)로 2회 세척하고, 합한 유기 용액을 진공하에 농축시켜, 잔류물 (2.77 g)을 수득하였다. 건조 아세토니트릴 (10 mL) 중 잔류물 1.64 g의 용액에 켈리담산의 디에틸 에스테르 (문헌 [Scrimin, P.; Tecilla, P.; Tonellato, U.; Vendrame, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 5988]) (1 g) 및 탄산칼륨 (2.88 g)을 첨가하였다. 24 시간 동안 환류시킨 후, 용해되지 않은 부분을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (A) 및 MeOH (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배:100% A -> 97% A : 3% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오프렙(Merck SuperVarioPrep) 200 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 4-(2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.36 g)를 첨가하였다.
실시예 6: 4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르:
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르는 4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산으로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 히드로클로라이드:
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 히드로클로라이드는 4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르:
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르는 4-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르:
4-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르는 4-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-부티르산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-히드록시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-부티르산 tert-부틸 에스테르:
4-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-부티르산 tert-부틸 에스테르는 4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르로부터 출발하여 3-(2-{2-[2-(2,6-비스-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르:
4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르는 4-브로모-부티르산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 4-(2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-피리딘-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 7 : N-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르:
N-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르는 N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르로부터 출발하여 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다:
메탄올 (1 mL) 중 N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 (225 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 황색이 지속될 때까지 헥산 (840 ㎕) 중 2M (트리메틸실릴)디아조메탄을 첨가하였다. 40 분 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 아세트산 (50 ㎕)을 첨가한 다음, 1 분 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 pH=7이 될 때까지 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (A)/MeOH (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 98% A : 2% B -> 90% A : 10% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 25 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르 (103 mg)를 수득하였다.
N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산을 다음과 같이 제조할 수 있다:
N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산은 3,5-비스-히드록시메틸-(2-메틸아미노-에톡시)-벤젠으로부터 출발하여 N-[2-(3,5-비스-히드록시메틸-페녹시)-에틸]-숙신아믹산의 제조를 위한 과정에 따라 제조할 수 있다.
3,5-비스-히드록시메틸-(2-메틸아미노-에톡시)-벤젠 히드로클로라이드
디옥산 (4 mL) 중 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-메틸아미노-에톡시)-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-벤젠 (590 mg)의 용액에 디옥산 (3.3 mL) 중 염산의 4N 용액을 첨가하였다. 실온에서 15 시간 후, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 3,5-비스-히드록시메틸-(2-메틸아미노-에톡시)-벤젠 히드로클로라이드 (240 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-메틸아미노-에톡시)-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-벤젠을 다음과 같이 제조할 수 있다:
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-벤젠 (270 mg)의 용액에 요오도메탄 (70 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각시켰다 (0℃). 냉각된 용액에, 수소화나트륨 (68 mg)을 첨가하였다. 1 시간 후, 온도를 실온으로 가온시켰다. 16 시간 후, THF 및 물의 1:1 혼합물 (2 mL)을 조금씩 첨가한 다음, pH=2가 될 때까지 시트르산을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헵탄 (A)/에틸 아세테이트 (B)의 혼합물로의 구배 용리 (구배: 100% A -> 85% A : 15% B)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 (머크 슈퍼배리오플래쉬 25 g 컬럼, Si6O 15-40 ㎛)에 의해 정제하여, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-메틸아미노-에톡시)-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-벤젠 (220 mg)을 수득하였다.
1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸실릴옥시메틸)-벤젠을 다음과 같이 제조할 수 있다:
DMF (8 mL) 중 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3,5-비스-(히드록시메틸)-벤젠 (600 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (913 mg) 및 트리에틸아민 (936 ㎕)을 첨가하였다. 18 시간 후, 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3,5-비스-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-벤젠 (1 g)을 수득하였다.
실시예 8: 4-(3,5-비스-[(S)-2-메틸리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-프로판산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 화합물 10
<반응식 1>
<반응식 2>
화합물 2: 무수 THF (50 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (2.19 g, 54.8 mmol)의 현탁액에 THF (100 mL) 중 디메틸 5-브로모이소프탈레이트 (9.98 g, 36.5 mmol)의 용액을 0℃에서 1 시간 동안 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF 150 mL를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 수성 NaCl로 켄칭시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 고체를 추가의 THF (100 mL)로 더 세척하였다. 합한 THF 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 2를 백색 고체로서 (7.42 g, 95%) 수득하였다.
화합물 3: 화합물 2 (3.36 g, 15.5 mmol)를 무수 CH2Cl2 (31 mL)에 현탁시켰다. TBSCl (5.14 g, 34.1 mmol)를 첨가한 후, 이미다졸 (3.16 g, 46.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 여과물을 회전식 증발기로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물 3을 무색 오일로서 (6.15 g, 89%) 수득하였다.
화합물 4: CH3CN 19 mL 중 화합물 3 (4.16 g, 9.36 mmol), 메틸 아크릴레이트 (1.3 mL, 14.0 mmol), Pd(OAc)2 (105 mg, 0.47 mmol), P(o-톨릴)3 (285 mg, 0.94 mmol) 및 Et3N (9 mL)을 함유하는 플라스크를 아르곤 분위기하에 16 시간 동안 환류시까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 4를 무색 오일로서 (3.91 g, 93%) 수득하였다.
화합물 5: EtOAc 55 mL 중 화합물 4 (2.54 g, 5.63 mmol) 및 Pd/C (563 mg)의 혼합물을 대기압하에 30 분 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 셀라이트에 통과시키고, 고체를 추가의 EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc 용액을 농축시켜, 화합물 5를 무색 오일로서 (2.55 g, 99+%)로서 수득하였고, 이는 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다.
화합물 6: 무수 THF (33 mL) 중 화합물 5 (1.48 g, 3.28 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 TBAF의 1M 용액 8.2 mL를 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 DCM/CH3OH)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 6을 무색 오일로서 (625 mg, 85%) 수득하였고, 이는 동결기에서 정치한 후 고화되었다.
화합물 7: 디올 6 (59 mg, 0.26 mmol)을 DCM (2.6 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (82 ㎕, 0.58 mmol) 및 MsCl (46 ㎕, 0.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 얼음물 (2 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 2 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 고 진공 펌프하에 추가로 건조시켜, 화합물 7을 미황색 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 8: DMF (2.7 mL) 중 PBD 단량체 (165 mg, 0.64 mmol) 및 화합물 7 (대략 0.26 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (147 mg, 1.06 mmol), KI (22 mg, 0.13 mmol) 및 Bu4NI (49 mg, 0.13 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 고 진공을 이용하여 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 x 3 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (25:1, CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제하여, 화합물 8을 유리와 같은 미황색 고체로서 (101 mg, 54%) 수득하였다.
화합물 9: THF-MeOH-H2O (3:1:1, 0.45 mL) 중 메틸 에스테르 8 (16 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 LiOH (0.025 mL, 1.1 eq.)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 3.5 시간 후, 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, 1N HCl에 의해 pH를 2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH:AcOH = 100:4:0.5)에 의해 추가로 정제하여, 목적하는 산 9 (8.2 mg, 60% brsm, ) 및 소량의 (대략 2 mg) 메틸 에스테르 8을 수득하였다.
화합물 10: CH2Cl2 (1 mL) 중 산 9 (8.2 mg, 0.011 mmol)의 용액에 폴리-DCC (38 mg, 0.059 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS) (2.7 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 층을 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH/100:3)에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 10 (7 mg, 81 %)을 수득하였다.
실시예 9: (2-{2-[2-(2-{3-[3,5-비스-(7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시메틸)-페닐]-프로폭시}-에톡시)에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 화합물 20
<반응식 3>
화합물 12: 수성 NaOH (50%, 6.9 mL)를 테트라에틸렌 글리콜 (68.08 g, 350 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 요오드화알릴 (8 mL, 87.6 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 더 교반한 후, 혼합물을 H2O와 EtOAc (50/50 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (5 x 30 mL)로 추가 추출하였다. 합한 EtOAc 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:EtOAc 4:6 -> 0:1)하여, 화합물 12를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 13: 무수 THF (2.5 mL) 중 NaH (89 mg, 2.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아르곤하에 THF (5 mL) 중 화합물 12 (370 mg, 1.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온에서 30 분 더 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 메틸 브로모아세테이트 (0.29 mL, 3.16 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 얼음 조를 제거하고, 실온에서 24 시간 더 계속 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 13을 담황색 오일로서 (220 mg) 수득하였다.
화합물 14: CH3CN 30 mL 중 화합물 3 (1.30 g, 2.92 mmol), 화합물 13 (0.986 g, 3.220 mmol), Pd(OAc)2 (33 mg, 0.15 mmol), P(o-톨릴)3 (89 mg, 0.29 mmol) 및 Et3N (2 mL)을 함유하는 플라스크를 아르곤 분위기하에 12 시간 동안 환류시까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 6:4 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 14 (1.02 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 15: EtOAc 2.5 mL 중 화합물 14 (0.062 g, 0.092 mmol) 및 Pd/C (9 mg)의 혼합물을 대기압하에 30 분 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 셀라이트에 통과시키고, 고체를 추가의 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc 용액을 농축시켜, 화합물 15를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 16: 무수 THF (1.8 mL) 중 이전 단계로부터의 화합물 15의 용액에 0℃에서 THF 중 TBAF의 1M 용액 0.23 mL를 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (2 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 16을 무색 오일로서 (27 mg, 85%) 수득하였다.
화합물 17: 디올 16 (26.8 mg, 0.06 mmol)을 DCM (1.2 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (18.5 ㎕, 0.13 mmol) 및 MsCl (10.3 ㎕, 0.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 얼음물 (2 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 2 mL)으로 추가 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 고 진공 펌프하에 추가로 건조시켜, 화합물 17을 미황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다. EIMS m/z 623.1 ([M]++Na).
화합물 18: DMF (1.57 mL) 중 PBD 단량체 (40 mg, 0.15 mmol) 및 이전 단계로부터의 화합물 17의 혼합물에 K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol) 및 KI (10 mg, 0.06 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 고 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 x 3 mL)으로 추가 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (25:1, DCM/CH3OH)에 의해 정제하여, 화합물 18을 유리와 같은 미황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19: THF-MeOH-H2O (3:1:1, 0.7 mL) 중 메틸 에스테르 18 (16 mg, 0.017 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 LiOH (0.019 mL, 1.1 eq.)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 TLC (박층 크로마토그래피)에 의해 모니터링하였다. 5 시간 후, 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, pH를 1N HCl에 의해 2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH:AcOH = 100:4:0.5)에 의해 추가로 정제하여, 목적하는 산 19를 수득하였다. EIMS m/z 933.4 ([M]++Na)
화합물 20: CH2Cl2 (1.0 mL) 중 산 19 (5.9 mg, 0.006 mmol)의 용액에 EDC (2 mg, 0.0097 mmol) 및 NHS (1.0 mg, 0.0084 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 소형 셀라이트 층에 통과시키고, DCM으로 세척하고, 농축시켜, 목적하는 생성물 10을 수득하였고, 이 물질은 실리카 정제시 분해되는 것으로 확인되었기 때문에, 추가 정제없이 사용하였다. EIMS m/z 1030.4 ([M]++Na).
실시예 10: (3-{2-[2-(2-{3-[3,5-비스-(7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시메틸)-페닐]-프로폭시}-에톡시)에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 화합물 31
<반응식 4>
화합물 21: 무수 THF (500 mL) 중 테트라에틸렌 글리콜 (162 mL, 940 mmol)의 용액에 나트륨 (215 mg, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 나트륨을 용해시킬 때, tert-부틸 아크릴레이트 (45 mL, 310 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 1N HCl 8 mL로 중화시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 염수와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추가 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 4:6)로 정제하여, 목적하는 에스테르 21을 수득하였다.
화합물 22: H2O (7 mL) 중 테트라부틸암모늄 히드로게노술페이트 (1.27 g, 3.75 mmol) 및 NaOH (225 mg, 5.63 mmol)의 용액을 DCM (14 mL) 중 화합물 21 (1.20 g, 3.75 mmol) 및 알릴브로마이드 (0.48 mL, 5.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2상 시스템을 45 분 동안 강력 교반하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층들을 농축시켰다. Et2O (15 mL)의 첨가에 의해 테트라부틸암모늄 브로마이드가 침전되었고, 이를 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 22를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 23: 트리플루오로아세트산 (9 mL) 중 화합물 22 (478 mg, 1.32 mmol)의 용액을 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 1.5 시간 동안 교반하였다. TFA를 진공하에 제거고, 잔류물을 톨루엔의 보조에 의해 추가로 건조시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 24: DMF (6.6 mL) 중 산 23의 용액을 Cs2CO3 (451 mg, 1.38 mmol) 및 MeI (90 ㎕, 1.45 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 97:3 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 24를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 25: CH3CN 3 mL 중 화합물 3 (0.066 g, 0.15 mmol), 화합물 24 (0.05 g, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (1.7 mg, 0.0074 mmol), P(o-톨릴)3 (4.5 mg, 0.015 mmol) 및 Et3N (0.1 mL)을 함유하는 플라스크를 아르곤 분위기하에 8 시간 동안 환류시까지 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 6:4 헥산/EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 25를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 26: EtOAc 6.3 mL 중 화합물 25 (0.216 g, 0.31 mmol) 및 Pd/C (32 mg)의 혼합물을 대기압하에 30 분 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 셀라이트에 통과시키고, 고체를 추가의 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc 용액을 농축시켜, 화합물 26을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 27: 무수 THF (3 mL) 중 이전 단계로부터의 화합물 26의 용액에 THF 중 TBAF의 1M 용액 0.38 mL를 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (2 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 27을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 28: 디올 27 (54 mg, 0.126 mmol)을 DCM (2.4 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (41 ㎕, 0.29 mmol) 및 MsCl (23 ㎕, 0.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 얼음물 (2 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3 x 2 mL)로 추가 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 고 진공 펌프하에 추가로 건조시켜, 화합물 28을 미황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다. EIMS m/z 637.2 ([M]++Na).
화합물 29: DMF (2.9 mL) 중 PBD 단량체 (76 mg, 0.29 mmol) 및 이전 단계로부터의 화합물 28의 혼합물에 K2CO3 (49 mg, 0.35 mmol) 및 KI (20 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 고 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 x 3 mL)으로 추가 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (100:3, DCM/CH3OH)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 29를 유리와 같은 미황색 고체로서 수득하였다. EIMS m/z 1025.6 ([M]++Na+2CH3OH), 993.5 ([M]++Na+CH3OH), 961.5 ([M]++Na).
화합물 30: THF-MeOH-H2O (3:1:1, 0.5 mL) 중 메틸 에스테르 29 (11.8 mg, 0.012 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 LiOH (0.014 mL, 1.1 eq.)를 실온에서 첨가하고, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 5 시간 후, 혼합물을 AcOH (0.014 mmol)로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 95:5)에 의해 추가로 정제하여, 목적하는 산 30을 수득하였다. EIMS m/z 947.5 ([M]++Na)
화합물 31: DCM (1.0 mL) 중 산 30 (4.6 mg, 0.005 mmol)의 용액에 커플링제로서 EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) (1.4 mg, 0.0075 mmol) 및 NHS (0.74 mg, 0.0065 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 소형 셀라이트 층을 통해 여과하고, DCM으로 세척하고 농축시켜, 목적하는 생성물 31을 수득하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:3)에 의해 추가로 정제하여, 목적하는 NHS 에스테르 31을 수득하였다. EIMS m/z 1022.5 ([M]++Na)
실시예 11: huMy9-6 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체
0.05 M 인산칼륨 및 0.05 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 6.4 mg/mL 농도의 huMy9-6 항체의 용액 1.45 mL를 디메틸아세트아미드 (DMA) 중 실시예 1로부터의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 9.5 mM 용액 7.5배 몰 과량으로 처리하여, huMY9-6의 최종 농도는 5 mg/mL이고, 완충액 중 DMA의 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 195 분 동안 교반하고, 밀렉스(MillexR)-HV 0.45 μM (PVDF 듀라포어 밀리포어(Durapore Millipore) #SLHV013SL) 상에서 여과한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 슈퍼덱스™ 200 제조 등급 겔 여과 컬럼 (하이로드(Hiload™) 16/60 컬럼 GE# 17-1069-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 비바스핀(Vivaspin) 2 (10000 MWCO HY 사토리우스(Sartorius) #VS02H02) 상에서 농축하여, 생성물 (1.8 mL)을 수득하였다. 최종 접합체는 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (ε31 9 nm = 9087 M-1cm-1 및 ε280 nm = 12166 M-1cm-1) 및 huMy9-6 항체 (ε280 nm = 206,539 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 2.1개의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 잔기 (1.6 mg/mL)가 연결되어 있었다.
실시예 12: huB4 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체
0.05 M 인산칼륨 및 0.05 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 8 mg/mL 농도의 huB4 항체의 용액 3.4 mL를 DMA 중 실시예 1로부터의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 11.5 mM 용액 8배 몰 과량으로 처리하여, huB4의 최종 농도는 5.6 mg/mL이고, 완충액 중 DMA의 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 밀렉스R-HV 0.45 μM (PVDF 듀라포어 밀리포어 #SLHV013SL) 상에서 여과한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 슈퍼덱스™ 200 제조 등급 겔 여과 컬럼 (하이로드™ 16/60 컬럼 GE# 17-1069-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 비바스핀 15R (10000 MWCO HY 사토리우스 #VS02H02) 상에서 농축하여, 생성물 (5 mL)을 수득하였다. 최종 접합체는 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (ε319 nm = 9087 M-1cm-1 및 ε280 nm = 12166 M-1cm-1) 및 huB4 항체 (ε280 nm = 222,960 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 4.48개의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 잔기 (1.49 mg/mL)가 연결되어 있었다.
실시예 13: hu2H11 - 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 접합체
0.05 M 인산칼륨 및 0.05 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 5.1 mg/mL 농도의 hu2H11 (WO 2008/010101 참조; ATCC에 기탁 번호 PTA-7662로 등록되어 있음) 항체의 용액 3.45 mL를 DMA 중 실시예 1로부터의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 10.5 mM 용액 8배 몰 과량으로 처리하여, hu2H11의 최종 농도는 4.3 mg/mL이고, 완충액 중 DMA의 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 밀렉스R-HV 0.45 μM (PVDF 듀라포어 밀리포어 #SLHV013SL) 상에서 여과한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 슈퍼덱스™ 200 제조 등급 겔 여과 컬럼 (하이로드™ 16/60 컬럼 GE# 17-1069-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 비바스핀 15R (10000 MWCO HY 사토리우스 #VS02H02) 상에서 농축하여, 생성물 (2.2 mL)을 수득하였다. 최종 접합체는 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (ε319 nm = 9087 M-1cm-1 및 ε280 nm = 12166 M-1cm-1) 및 hu2H11 항체 (ε280 nm = 208,380 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 3.74개의 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티릴 잔기 (1.55 mg/mL)가 연결되어 있었다.
실시예 14: huMy9-6 - 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 접합체
0.05 M N-(2-히드록시에틸)-피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES), 0.05 M 염화나트륨 및 2 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA)을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 7.2 mg/mL 농도의 huMy9-6 항체의 용액 8.2 mL를 DMA 중 실시예 3으로부터의 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 10.4 mM 용액 10배 몰 과량으로 처리하여, huMY9-6의 최종 농도는 3 mg/mL이고, 완충액 중 DMA의 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 밀렉스R-SV 5 μM (PVDF 듀라포어 밀리포어 #SLSV025SL) 상에서 여과한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 슈퍼덱스™ 200 제조 등급 겔 여과 컬럼 (하이로드™ 26/60 컬럼 GE# 17-1071-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 아미콘 울트라(Amicon Ultra)-15 (울트라셀(Ultracel) 10k 밀리포어 #UFC901024) 상에서 농축하여, 생성물 (7 mL)을 수득하였다. 최종 접합체는 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르 (ε319 nm = 7566 M-1cm-1 및 ε280 nm = 7078 M-1cm-1) 및 huMy9-6 항체 (ε280 nm = 206,539 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 4.80개의 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 잔기 (3.44 mg/mL)가 연결되어 있었다.
실시예 15 : hu2H11 - 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 접합체
0.05 M N-(2-히드록시에틸)-피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES), 0.05 M 염화나트륨 및 2 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA)을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 4.7 mg/mL 농도의 hu2H11 항체의 용액 13.2 mL를 DMA 중 실시예 3으로부터의 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 10.6 mM 용액 10배 몰 과량으로 처리하여, hu2H11의 최종 농도는 3 mg/mL이고, 완충액 중 글리코푸롤의 농도는 10%이고, 완충액 중 DMA의 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 밀렉스R-SV 5 μM (PVDF 듀라포어 밀리포어 #SLSV025SL) 상에서 여과한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 슈퍼덱스™ 200 제조 등급 겔 여과 컬럼 (하이로드™ 26/60 컬럼 GE# 17-1071-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 아미콘 울트라-15 (울트라셀 10k 밀리포어 #UFC901024) 상에서 농축하여, 생성물 (3.6 mL)을 수득하였다. 최종 접합체는 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르 (ε319 nm = 7566 M-1cm-1 및 ε280 nm = 7078 M-1cm-1) 및 hu2H11 항체 (ε280 nm = 208,380 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 4.08개의 3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐 잔기 (1.33 mg/mL)가 연결되어 있었다.
실시예 16: hu2H11 - 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-이노일 접합체
0.05 M 인산칼륨 및 0.05 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 3.2 mg/mL 농도의 hu2H11 항체의 용액 0.95 mL를 DMA 중 실시예 4로부터의 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르의 10.5 mM 용액 8배 몰 과량으로 처리하여, hu2H11의 최종 농도는 2.5 mg/mL이고, 완충액 중 DMA의 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 밀렉스R-HV 0.45 ㎛ (PVDF 듀라포어 밀리포어 #SLHV013SL) 상에서 여과한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 슈퍼덱스™ 200 제조 등급 겔 여과 컬럼 (하이로드™ 16/60 컬럼 GE# 17-1069-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 아미콘 울트라-4 (울트라셀 10k 밀리포어 #UFC801096) 상에서 농축하여, 생성물 (275 ㎕)을 수득하였다. 최종 접합체는 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산 메틸 에스테르 (ε319 nm = 13594 M-1cm-1 및 ε280 nm = 19416 M-1cm-1) 및 hu2H11 항체 (ε280 nm = 208,380 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 1.75개의 6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-이노일 잔기 (0.48 mg/mL)가 연결되어 있었다.
실시예 17: IGP-08-NHS 원액 제조
IGP-08-NHS (실시예 8의 화합물 10)의 용액을 DMA 중 분자량 787.81을 기준으로 0.005 M 원액으로 새로 만들었다. 상기 원액을 320 nm에서 측정된 참고 소광 계수 (ε320 = 9137 M-1cm-1)를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다.
실시예 18: huMy9-6-IGP-08
CD33 항원에 결합하는 huMy9-6 항체를 PBD 유도체의 접합을 위해 선별하였다. 0.05 M N-(2-히드록시에틸)-피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) 및 2 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA)을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 5 mg/mL 농도의 huMy9-6 항체 용액을 DMA 중 IGP-08-NHS (실시예 8의 화합물 10) 용액 6배 몰 과량으로 처리하여, 완충액 중 DMA의 최종 농도는 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 120 분 동안 교반한 다음, 0.01 M 시트르산나트륨, 0.135 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 5.5)으로 사전에 평형화된 세파덱스 G25 겔 여과 컬럼 (하이프렙(HiPrep™) 26/10 탈염 컬럼 GE# 17-5087-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 생성물을 수득하였다. 모은 샘플을 동일한 용리 완충액 (0.01 M 시트르산나트륨, 0.135 M 염화나트륨, pH 5.5)으로 밤새 투석하여, 생성물을 추가로 정제하였다. 최종 접합체는 실시예 8의 화합물 8 (ε320 nm = 9137 M-1cm-1 및 ε280 nm = 7743 M-1cm-1) 및 huMy9-6 항체 (ε280 nm = 206,460 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 4.5개의 PBD 분자 (실시예 8의 화합물 9)가 연결되어 있었다.
실시예 19: huB4-IGP-08
인간 림프종 세포의 표면 상에서 우세하게 발현되는 CD19 항원에 결합하는 Hu-항-B4 항체를 PBD 유도체와의 접합을 위해 선별하였다. 0.05 M 인산칼륨, 0.05 M 염화나트륨 및 2 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA)을 함유하는 수성 완충액 (pH 7.1) 중 8 mg/mL 농도의 huB4 항체 용액을 디메틸아세트아미드 (DMA) 중 IGP-08-NHS (실시예 8의 화합물 10)의 용액 5배 몰 과량으로 처리하여, 완충액 중 DMA의 최종 농도가 20%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반한 다음, 0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 6.5)으로 사전에 평형화된 세파덱스 G25 겔 여과 컬럼 (NAP™ 컬럼, GE# 17-0852-02) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 생성물을 수득하였다. 모은 샘플을 동일한 용리 완충액 (0.010 M 포스페이트, 0.140 M 염화나트륨, pH 6.5)으로 밤새 투석하여, 생성물을 추가로 정제하였다. 최종 접합체는 실시예 8의 화합물 8 (ε320 nm = 9137 M-1cm-1 및 ε280 nm = 7743 M-1cm-1) 및 huB4 항체 (ε280 nm = 222,960 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 3.1개의 PBD 분자 (실시예 8의 화합물 9)가 연결되어 있었다.
실시예 20: IGP-13-NHS 원액 제조
IGP-13-NHS (실시예 10의 화합물 31)의 용액을 DMA 중 분자량 1022.1을 기준으로 0.0062 M 원액으로 새로 만들었다. 상기 원액을 320 nm에서 측정된 참고 소광 계수 (ε320 = 9137 M-1cm-1)를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다.
실시예 21: hu2H11-IGP-13
EpCAM 항원에 결합하는 Hu2H11 항체를 PBD 유도체와의 접합을 위해 선별하였다. 0.05 M N-(2-히드록시에틸)-피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) 및 2 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA)을 함유하는 수성 완충액 (pH 8) 중 5 mg/mL 농도의 hu2H11 항체 용액을 DMA 중 IGP-13-NHS (실시예 10의 화합물 31)의 용액 8배 몰 과량으로 처리하여, 완충액 중 DMA의 최종 농도가 15%가 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 120 분 동안 교반한 다음, 0.01 M 시트르산나트륨, 0.135 M 염화나트륨을 함유하는 수성 완충액 (pH 5.5)으로 사전에 평형화된 세파덱스 G25 겔 여과 컬럼 (하이프렙™ 26/10 탈염 컬럼 GE# 17-5087-01) 상에 로딩하였다. 접합된 항체-함유 분획들을 수집하고 모아서, 생성물을 수득하였다. 모은 샘플을 동일한 용리 완충액 (0.01 M 시트르산나트륨, 0.135 M 염화나트륨, pH 5.5)으로 밤새 투석하여, 생성물을 추가로 정제하였다. 최종 접합체는 실시예 10의 화합물 29 (ε320 nm = 9137 M-1cm-1 및 ε280 nm = 7743 M-1cm-1) 및 hu2H11 항체 (ε280 nm = 215,525 M-1cm-1)에 대해 측정된 소광 계수를 이용하여 분광광도법으로 검정하였다. 항체 분자 당 평균 4.7개의 PBD 분자 (실시예 10의 화합물 31)가 연결되어 있었다.
실시예 22: 결합 검정
항원-발현 라모스 세포 상에서 항-B4 항체와 그의 토메이마이신 접합체의 상대적인 결합 친화성을 형광-기재 검정을 이용하여 측정하였다. 항체-토메이마이신 접합체 및 비접합 항체를 1 x 10-7 M의 출발 농도에서 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고, 각 농도에 대해 2벌식이 되도록 일련의 3배 희석을 이용하여 적정하였다. 라모스 세포는 다양한 농도의 항체 또는 접합체를 함유하는 각 웰 뿐만 아니라 대조군 웰에 웰 당 50,000 세포로 첨가하였다. 플레이트를 얼음 상에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 플레이트 중의 세포를 세척하고, 인간화 IgG, 예컨대 항-B4에 결합된 형광 표지된 이차 항체를 첨가하고, 플레이트를 얼음 상에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 플레이트를 다시 세척하고, 세포를 1% 포름알데히드/PBS 용액으로 고정시켰다. 플레이트의 각 웰에서의 형광을 벡톤 디킨슨 페이스켈리버(Becton Dickinson FACSCalibur) 형광 분석기를 이용하여 판독하였다. 데이타는 가장 높은 농도의 항체 또는 접합체에서 수득한 최대 형광의 백분율로서 플롯팅하였다.
실시예 23: 토메이마이신 유도체 또는 토메이마이신 유도체 접합체의 시험관내 효능 및 특이성 (생존율 검정)
이용된 일반적인 프로토콜
유리 토메이마이신 유도체 또는 토메이마이신 유도체 접합체의 샘플을 96-웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트에 첨가하고, 1 x 10-12 M에서 3 x 10-7 M까지의 범위의 일련의 희석을 이용하여 적정하였다. 항원 양성 종양 세포 또는 항원 음성 종양 세포를, 각각의 세포주에 대한 각각의 약물 농도를 위한 3벌식 샘플이 되게 하는 방식으로 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2의 분위기하에 37℃에서 4 일 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션을 종료할 때, 테트라졸륨 시약 WST-8 (2-(2-메톡시-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디술포페닐)-2-테트라졸륨, 일나트륨 염) 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 2 시간 동안 인큐베이터에 되돌렸다. 이어서, 플레이트의 각 웰에서의 흡광도를 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) 플레이트 판독기를 이용하여 450 nm에서 측정하였다. 각 농도의 토메이마이신 유도체 또는 접합체에서 세포의 생존 분율을 플롯팅하였다.
MOLT-4, BJAB, HL60/QC, HL60/ATCC 및 라모스 세포주에 대하여, 상기 화합물의 세포독성 및 본 발명의 접합체에 대한 그들의 특이성을 시험하였다. 결과를 도 1, 2, 3, 6 및 8에 도시하였다.
실시예 24 : 클론형성 검정
이용된 일반적인 과정
MDA-MB-231 세포를 2개의 별도의 6-웰 플레이트에서 웰 당 3000 세포로 플레이팅하고, PC-3 및 SK-MEL-28 세포를 2개의 별도의 플레이트에서 웰 당 2000 세포로 플레이팅하였다. 시험 제품(들)을 각 웰에 첨가하여, 웰 당 0, 5 x 10-13, 5 x 10-12, 5 x 10-11, 5 x 10-10 및 5 x 10-9 M (또는 유사한 투여량 범위)의 최종 농도를 제공하였다. 예를 들면, 세포를 1 ml로 플레이팅하는 경우, 2배 농도의 시험 화합물 또는 접합체 1 mL를 적절한 웰에 첨가하여, 2 mL에서 목적하는 최종 농도를 제공하였다. 시험 제품의 최종 용액은 세포주와 동일한 배지에서 제조하였고, 따라서, 접합체의 여러 희석액을 각각의 여러 새포주에 대해 제조하여야 하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2하에 인큐베이터에 넣었다. 세포 성장을 모니터링하였고, "0" (대조군) 웰 중의 세포가 콜로니를 형성하였지만 전면생장하지 못한 경우 (이들 세포주의 경우 보통 7일), 상청액을 흡인에 의해 제거하였다. 세포를 PBS (포스페이트 완충액)로 1회 세척하고, 상청액을 흡인시켰다. 각 웰에 웰 당 0.5 ml의 0.1% 크리스탈 바이올렛/10% 포르말린/PBS를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10 내지 15 분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 흡인시키고, 웰을 증류수로 3회 세척한 다음, 공기 건조시켰다. 각 웰 중의 콜로니를 계수하고, 각각의 투여된 웰 중 콜로니의 수를 "0" 웰 중의 콜로니의 수로 나누어서, 생존 분율을 구하였다. 이어서, 상기 데이타로부터 IC50 값을 계산하였다.
실시예에 개시된 화합물 및 접합체 분자는 1 pM 미만 내지 10000 pM의 IC50을 나타내었다 (다양한 세포주에 대한 구체적인 값에 대해서는 첨부된 도면 및 표 I 참조).
<표 I>
Claims (41)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 수화된 염, 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1과 R2, 및 R1'와 R2'는 함께 이중 결합 함유 기 =B 및 =B'를 각각 형성하고, 여기서 B와 B'는 동일하며 =CH2 또는 =CH-CH3이고;
A 및 A'는 동일하며 -CH2-이고;
Y 및 Y'는 동일하며 -OCH3이고;
T는 페닐 또는 피리딜 기이고, 이들 각각은 하나 이상의 비-절단성 링커(들)에 의해 치환되고,
여기서 상기 링커는
-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-(CR13R14)t(OCH2CH2)yO(CR15R16)uCOZ'R";
-O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-(C≡C)-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)yCOZ'R";
-O(CR13R14)tCOZ'R";
-(OCH2CH2)yCOZ'R";
-(C≡C)-(CR13R14)tCOZ'R";
-O(CR13R14)t(NR19CO)(CR15R16)uCOZ'R";
-(CR13R14)t(OCH2CH2)yCOZ'R"로부터 선택되고,
R19는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬이고;
R13, R14, R15 및 R16은 동일하거나 상이하며, H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
u는 1 내지 10의 정수이며, 또한 0일 수 있고;
t는 1 내지 10의 정수이며, 또한 0일 수 있고;
y는 1 내지 20의 정수이며, 또한 0일 수 있고;
-C(=O)-Z'R"는 카르보닐 함유 관능기이고, 여기서 Z'는 -O-를 나타내고, R"는 메틸을 나타낸다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-부티르산;
4-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-아세트산;
3-(2-{2-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산;
6-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-헥스-5-인산;
3-(2-{2-[2-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온산;
4-(2,6-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-피리딘-4-일옥시)-부티르산;
N-[2-(3,5-비스-[(S)-2-에트-(E)-일리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페녹시)-에틸]-N-메틸-숙신아믹산;
4-(3,5-비스-[(S)-2-메틸리덴-7-메톡시-1,2,3,11a-테트라히드로-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀-5-온-8-일옥시메틸]-페닐)-프로판산;
(2-{2-[2-(2-{3-[3,5-비스-(7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시메틸)-페닐]-프로폭시}-에톡시)에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트산;
(3-{2-[2-(2-{3-[3,5-비스-(7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시메틸)-페닐]-프로폭시}-에톡시)에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로판산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 뿐만 아니라 상응하는 N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 수화된 염, 이들의 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체. - 링커를 통해 모노클로날 항체에 화학적으로 연결된 제1항에 따른 하나 이상의 토메이마이신 유도체(들)을 포함하는 접합체 분자.
- 토메이마이신 유도체의 링커의 연결기를 통해 모노클로날 항체에 공유 연결된 제1항에 따른 하나 이상의 토메이마이신 유도체(들)을 포함하는 접합체 분자.
- 제20항에 있어서, 상기 모노클로날 항체 및 상기 유도체(들)이 아미드 기를 통해 연결된 것인 접합체 분자.
- 아미드 기로서 활성화되거나 또는 활성화되지 않는 말단 카르복시 기, 또는 N-숙신이미드 또는 메틸 기에 의해 에스테르화된 그의 전구체 형태가 링커에 포함된 제1항에 따른 화합물을 모노클로날 항체와 반응시켜, 상기 화합물과 모노클로날 항체가 아미드 결합을 통해 함께 연결되게 하는 단계를 포함하는, 접합체 분자의 제조 방법.
- 제20항에 정의된 접합체 분자 또는 제1항에 정의된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 난소암 또는 림프 기관의 암; 흑색종; 자가면역질환; 이식편 거부반응; 이식편-대-숙주병; 바이러스 감염; 박테리아 감염; 또는 기생충 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
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