KR101571153B1 - 작약, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 작약(Peony Root) 추출물, 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 작약 및 감초 혼합 추출물이 황반변성을 일으킬 수 있는 최종당화산물의 과도한 생성을 억제하고, 다양한 동물모델에서 망막부종을 유발하는 혈액망막장벽의 붕괴를 억제하며, 건식 황반변성을 유발하는 망막 하(subretinal) 부분을 보호 또는 치료하고, 습식 황반변성을 유발하는 혈관신생을 억제함으로써, 황반변성, 황반부종, 망막부종 또는 하지정맥류를 포함하는 혈관부종의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 작약(Peony Root), 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 망막부종, 황반변성 및 하지정맥류 등을 포함하는 혈관부종(angioedema) 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관부종(angioedema)은 피부 깊숙한 곳이나 피부 아래, 혹은 점막 밑에 있는 혈관의 투과성이 증가하여 체액이 혈관에서 빠져 나와 주위 조직에 고이는(즉 부종이 생기는) 질환을 말하는 것으로, 비교적 느슨한 조직에서 잘 발생하는데 눈 주위, 입술 주위, 손에 생기는 경우가 흔하고, 혀, 입 안, 후두, 위장관 벽 같은 점막에도 발생하며, 특히 혈관부종으로 인해 망막혈액장벽이 손상되어 황반부종, 망막부종 또는 황반변성, 또는 하지정맥류 등이 발생한다.
황반변성(Age-related macular degeneration: AMD)은 비가역적인 질병 중 하나로 많은 연장자에게 병발하며 실명으로 유도하는 대표적인 안과 질환이다. 전 세계적으로 인구 노령화로 인해 특히 선진국에서 발병율이 점점 증가하고 있다. 미국에서는 황반변성이 실명의 주된 원인으로, 환경적인 요소 및 유전자적 요소도 발병의 영향을 끼치며, 특히 흡연은 가장 치명적인 발병요인으로 보고되었다. 뿐만 아니라 비만, 과도한 항산화제 및 식이 지방의 섭취도 황반변성을 유발하고 더욱 진전시키는 영향을 준다. 그러므로 건강한 식이섭취, 체중조절, 적절한 운동, 금연 등이 황반변성 발병을 저하시킨다. 미국 내 조기(건식)황반변성 유병율이 40~50 연령대에서는 3.9 % 정도이나, 75세 이상의 연령대에는 22.8 %로 발병 비율이 매우 큼을 보였다(Beaver Dam Eye Study). 또한, 75세 이상 노령층의 5.4 % 발병율을 보였고, 7.1 %는 말기 황반변성 환자이다. 호주에 사는 코카시안 민족의 1.9 %가 말기 황반변성이며, 5년 기간 동안 55세 이하의 젊은 연령대에는 발병율 0 %이나 85세 이상 노령층에서는 18.5 %나 발병하였다. 또한, 아시아 말레이 민족의 경우에도 비슷하였다(Blue Mountain Eye Study) (Progress in retinal and eye research, 1-15, 2014).
한국의 경우, 최근 1년간 습성황반변성 환자가 7.4배 증가했고, 40, 50대 중장년층에서의 발병율은 9배나 증가했음을 망막학회가 보고하였다(2011년). 그러나 무엇보다도 심각한 것은 황반변성 치료제가 없다는 것이다. 스위스 노바티스의 루센티스는 항체 치료제이며 매우 고가이며 또한 병 진행을 멈추는 정도로 시력이 회복 불가능하다는 점이다.
황반변성은 건식 황반변성과 습식 황반변성으로 분류된다. 건식 황반변성은 황반에 노폐물 덩어리인 두루젠(drusen)이 쌓여 맥락막(choroid)과 황반 윗부분 사이의 대사 연결(metabolic connection)을 손상시켜 황반이 손상되어 건식 황반변성이 병발한다. 이것이 계속 진행되면 습식 황반변성으로 진전된다. 즉 황반 부위에 노폐물이 쌓여 혈관이 제기능을 하지 못해 영양분 등 필요한 것들이 공급되지 못하므로, 새로운 비정상적인 혈관들이 생성되기 시작한다(choroidal neovascularization: CNV). 이렇게 생성되는 혈관들은 벽이 매우 약해 혈관 속의 단백질 또는 적혈구 등이 황반 부위와 망막으로 스며 나오고 결국엔 혈관 출혈으로 광수용체(rod and cone photoreceptor)와 망막색소상피 세포층이 사멸되는 등 여러 요인이 발생하여 결국 실명에 이른다(Nutrition Research, 34, 95-105, 2014; Plos one, 8, e71064, 2013).
망막색소상피 세포(retinal pigment epithelial cell: RPE)는 비증식성 상태를 유지하고 Bruchs membrane(BrM)을 지지하여 건강한 눈을 유지하는 중요한 역할을 한다. 망막색소상피세포에서 분비되는 시스타틴(cystatin) C는 강력한 시스테인 단백분해 억제제(cysteine proteinase inhibitor)로 BrM에서 단백질의 순환 등을 정상적으로 조절하는 중요한 역할을 한다. 그러나 최종당화산물이 과도하게 축적이 되면 시스타틴 C 단백질의 발현과 분비가 저하되어 RPE basal 부분에서 단백질 분해 작용의 불균형을 일으켜 결국 황반변성이 생긴다(IOVS, 2014, 55(2), 926-34). 그러므로 최종당화산물의 생성을 억제할 때 황반변성도 예방(치료) 할 수 있다.
VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)는 망막색소상피 세포층에서 분비되어 Bruchs membrane(BrM) 주위 부분을 정상적으로 조절하고 맥락 모세혈관 내피세포의 성장과 치밀도를 조절한다. 정상상태에서는 신생혈관생성이 되지 않도록 VEGF 분비가 매우 엄격하게 조절된다. 그러나 VEGF 분비가 엄격하게 조절이 안 되면 황반변성의 말기 단계에 이르는 결정적인 인자로 작용한다. VEGF 분비가 비정상적으로 증가하면 황반변성에서 나타나는 비정상적이고 약한 혈관이 생성되어 혈관이 파괴된다(J. Cell. Mol. Med., 17, 7, 833-843, 2013).
망막부종 (retinal edema)은 비장상적인 환경에서 망막 모세혈관벽이 손상되어 망막모세혈관 안에 존재하는 단백질, 적혈구 등이 망막으로 빠져 나가 망막에 괴어있게 되는 부종이 생김에 따라 발생하게 된다.
하지정맥류(varicose vein)는 정맥이 피부 밖으로 보이는 질환으로, 팔다리에 분포되어 있는 정맥은 근육 사이에 놓여있는 큰 심부 정맥(Deep vein)과 피부 바로 밑으로 보이는 표재 정맥(Superficial vein), 그리고 이들 두 정맥을 연결하는 관통 정맥(Perforating vein)으로 분류되며, 이중 하지정맥류는 표재 정맥이 늘어나서 피부 밖으로 돌출되어 보이는 것을 의미하며, 정맥 내부에 혈액의 흐름을 항상 심장 쪽으로 일정하게 유지하게 만드는 판막(Valve)이 하지 정맥 내의 압력이 높아지는 경우 정맥 벽이 약해지면서 판막이 손상되어 심장으로 가는 혈액이 역류하여 정맥이 늘어남으로써 발생한다.
작약(Peony Root)은 미나리아재비과의 여러해살이풀로, 백작약(Radix Paeoniae Alba)과 적작약(Radix Paeoniae Rubra)이 있다. 백작약과 적작약은 껍질의 유무로 결정하고 있으며, 껍질이 있는 것을 적작약, 껍질을 벗겨낸 것을 백작약이라고 한다(Altern. Med. Rev. 6(5), 495-499, 2001). 백작약은 적작약과 더불어 위, 장의 평활근 및 자궁평활근에 대해 수축억제효과, 관동맥 확장 효과 및 혈관질환에 대해 죽상경화증 방지, 혈압강하 및 혈류 개선의 효과가 있다. 작약추출물의 이러한 효과는 항산화효과(J. Ethnopharmacol. 67, 111-119, 1999), 혈소판응집억제효과(Planta Med, 65, 595-599, 1999), 항혈전효과(Chem . Pharm . Bull, 35(2), 849-852, 1987), 고지혈증 방지(Fitoterapia, 75(1), 45-49, 2004) 등으로부터 오는 것으로 보여진다. 또한, 작약의 구성성분 중의 일부인 글리코시드(glycoside)가 뇌경색의 치료에 효과가 있는 것으로 보고되었다(Zhong Yao Cai, 23(2), 95-97, 2000).
감초(Licorice)는 콩과에 속하는 다년생 초본인 유럽감초(Glycyrrhiza glabra)와 만주감초(G. uralensis) 및 기타 동속식물의 뿌리 및 뿌리줄기를 건조한 것으로서, 주성분으로는 트리테르펜사포닌(triterpen saponin)인 글리시리진(Glycyrrhizin)를 비롯하여 리퀴이리틴(liquiritin) 등의 플라보노이드계 화합물 등을 함유하고 있다. 약리작용으로는 부신피질호르몬 유사작용, 항위궤양 효능, 평활근이완 작용, 간기능 보호작용, 소염, 항알러지작용, 항바이러스작용이 있다(한약약리학, 집문당, 434-436, 2001).
또한, 현재 투약되고 있는 항체 (단백질) 의약품은 황반변성 또는 망막부종을 유발하는 많은 인자 중에서 신생혈관을 억제하는 기전만을 일부 조절할 뿐이다. 또한 이것도 완벽하게 조절하지 못함은 익히 알려진 사실이다. 현재 투약되고 있는 치료제의 한계를 극복할 수 있는 망막부종, 황반변성 등 혈관부종에 관련된 병인들을 동시에 적절히 조절할 수 있는 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 추출물을 포함하는 복합천연추출물 소재에 대해서는 알려진바 없다.
이에, 본 발명자들은 망막부종, 황반변성 및 하지정맥류를 포함하는 혈관부종 예방 및 치료를 위한 복합천연추출물 소재를 개발하기 위해 노력한 결과 작약, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물이 최종당화산물 생성을 억제하고, 다양한 동물모델에서 망막부종을 유발하는 혈액망막장벽의 붕괴를 억제하며, 건식 황반변성을 유발하는 망막 하(subretinal) 부분을 보호 또는 치료하고, 습식 황반변성을 유발하는 혈관신생을 억제함으로써, 황반변성, 황반부종, 망막부종 또는 하지정맥류를 포함하는 혈관부종의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있음을 밝혀, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 작약(Peony Root) 추출물, 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 작약(Peony Root) 추출물, 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 작약(Peony Root) 추출물, 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합 추출물은 최종당화산물의 과도한 생성을 억제하고, 다양한 동물모델에서 망막부종을 유발하는 혈액망막장벽의 붕괴를 억제하며, 건식 황반변성을 유발하는 망막 하(subretinal) 부분을 보호 또는 치료하고, 습식 황반변성을 유발하는 혈관신생을 억제함으로써, 황반변성, 황반부종, 망막부종 또는 하지정맥류를 포함하는 혈관부종의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 HPLC(high performance liquid chromatography)로 측정한 작약 및 감초의 혼합추출물(CJG30R(a) 및 CJGT (b))의 크로마토그램(Chromatogram)을 나타낸 도이다.
도 2는 글리코알데히드(Glycoaldehyde)를 처리한 ECM(Extracellular Matrix)에서 최종당화산물 생성 억제 효능을 확인한 도이다.
도 3은 고혈당 환경에서 사람망막색소상피 세포주에서 작약 및 감초 혼합 추출물(CJG30R)의 최종당화산물 생성 억제 효과 확인한 도이다.
도 4는 동물모델에서 망막부종 유발을 유도하는 혈액망막장벽의 붕괴 억제 효과를 확인한 도이다:
Nor: 정상대조군;
VEGF: VEGF(Vascular endothelial growth factor) 처리군;
CJGT-1㎍/㎖: 본 발명의 작약 및 감초 열수 추출물 1 ㎍/㎖ 처리군;
CJGT-50㎍/㎖: 본 발명의 작약 및 감초 열수 추출물 50 ㎍/㎖ 처리군; 및
CJGT-100㎍/㎖: 본 발명의 작약 및 감초 열수 추출물 100 ㎍/㎖ 처리군.
도 5는 MNU(N-methyl-N-nitrosourea)-유도 황반변성 동물모델에서 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 손상예방을 통한 황반변성 예방 효과를 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
MNU: MNU 유도 황반변성 동물모델;
CJGT-50: MNU 유도 황반변성 동물모델 + CJGT 50 ㎎/㎏/day 투여군; 및
CJGT-100: MNU 유도 황반변성 동물모델 + CJGT 100 ㎎/㎏/day 투여군.
도 6은 NaIO3 동물모델에서 망막색소상피세포의 손상 예방을 통한 황반변성 예방 효과를 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
NaIO3: NaIO3 유도 동물모델;
CJG30R-50: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 50 ㎎/㎏/day 투여군;
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100 ㎎/㎏/day 투여군;
CJGT-50: MNU 유도 동물모델 + CJGT 50 ㎎/㎏/day 투여군; 및
CJGT-100: MNU 유도 동물모델 + CJGT 100 ㎎/㎏/day투여군.
도 7은 Vldlr -/- 황반변성 동물모델에서 망막혈관 손상 억제 효과를 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/-: 습성 황반변성 마우스; 및
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day투여군.
도 8은 Vldlr -/- 황반변성 동물모델에서 망막신생혈관 생성억제 효능을 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/- : 습성 황반변성 마우스; 및
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day 투여군.
도 9는 Vldlr -/- 황반변성 동물모델에서 색소상피세포(pigmented epithelial cell) 손상 억제 효능을 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/- : 습성 황반변성 마우스; 및
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day 투여군.
도 10은 Vldlr -/- 마우스의 망막에서 CJG30R의 VEGF 발현(짙은 보라색 염색: 화살표 표시) 억제 효능을 확인한 도이다:
Nor: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/- : 습성 황반변성 마우스 모델; 및
CJG30R-100: Vldlr -/- 마우스 + CJG30R 100 mg/kg/day 투여군.
도 11은 레이저 유도성 맥락막 혈관신생 랫트(Laser-induced choroidal neovascularization rat) 모델에서 CJG30R의 신생혈관 생성 억제 효능을 확인한 도이다:
CNV: 레이저 처리로 습성 황반변성 마우스 모델; 및
CJG30R: 레이저 처리로 습성 황반변성 마우스 모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day 투여군.
도 12는 MNU 유도 황반변성(MNU-induced age-related macular degeneration) 설치류 동물모델에서 CGJ30R과 패오니플로린(Paeoniflorin: PF)의 황반변성 예방 및 치료 효능 비교분석한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
MNU: N-methyl-N-nitrosourea(MNU) 유도 동물모델;
CGJ30R-100: MNU 유도 동물모델 + CGJ30R 100 ㎎/㎏/day 투여군; 및
PF-6.5: MNU 유도 동물모델 + 패오니플로린(PF) 6.5 ㎏/day 투여군.
도 2는 글리코알데히드(Glycoaldehyde)를 처리한 ECM(Extracellular Matrix)에서 최종당화산물 생성 억제 효능을 확인한 도이다.
도 3은 고혈당 환경에서 사람망막색소상피 세포주에서 작약 및 감초 혼합 추출물(CJG30R)의 최종당화산물 생성 억제 효과 확인한 도이다.
도 4는 동물모델에서 망막부종 유발을 유도하는 혈액망막장벽의 붕괴 억제 효과를 확인한 도이다:
Nor: 정상대조군;
VEGF: VEGF(Vascular endothelial growth factor) 처리군;
CJGT-1㎍/㎖: 본 발명의 작약 및 감초 열수 추출물 1 ㎍/㎖ 처리군;
CJGT-50㎍/㎖: 본 발명의 작약 및 감초 열수 추출물 50 ㎍/㎖ 처리군; 및
CJGT-100㎍/㎖: 본 발명의 작약 및 감초 열수 추출물 100 ㎍/㎖ 처리군.
도 5는 MNU(N-methyl-N-nitrosourea)-유도 황반변성 동물모델에서 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 손상예방을 통한 황반변성 예방 효과를 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
MNU: MNU 유도 황반변성 동물모델;
CJGT-50: MNU 유도 황반변성 동물모델 + CJGT 50 ㎎/㎏/day 투여군; 및
CJGT-100: MNU 유도 황반변성 동물모델 + CJGT 100 ㎎/㎏/day 투여군.
도 6은 NaIO3 동물모델에서 망막색소상피세포의 손상 예방을 통한 황반변성 예방 효과를 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
NaIO3: NaIO3 유도 동물모델;
CJG30R-50: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 50 ㎎/㎏/day 투여군;
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100 ㎎/㎏/day 투여군;
CJGT-50: MNU 유도 동물모델 + CJGT 50 ㎎/㎏/day 투여군; 및
CJGT-100: MNU 유도 동물모델 + CJGT 100 ㎎/㎏/day투여군.
도 7은 Vldlr -/- 황반변성 동물모델에서 망막혈관 손상 억제 효과를 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/-: 습성 황반변성 마우스; 및
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day투여군.
도 8은 Vldlr -/- 황반변성 동물모델에서 망막신생혈관 생성억제 효능을 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/- : 습성 황반변성 마우스; 및
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day 투여군.
도 9는 Vldlr -/- 황반변성 동물모델에서 색소상피세포(pigmented epithelial cell) 손상 억제 효능을 확인한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/- : 습성 황반변성 마우스; 및
CJG30R-100: NaIO3 유도 동물모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day 투여군.
도 10은 Vldlr -/- 마우스의 망막에서 CJG30R의 VEGF 발현(짙은 보라색 염색: 화살표 표시) 억제 효능을 확인한 도이다:
Nor: C57BL/6 정상 마우스;
Vldlr -/- : 습성 황반변성 마우스 모델; 및
CJG30R-100: Vldlr -/- 마우스 + CJG30R 100 mg/kg/day 투여군.
도 11은 레이저 유도성 맥락막 혈관신생 랫트(Laser-induced choroidal neovascularization rat) 모델에서 CJG30R의 신생혈관 생성 억제 효능을 확인한 도이다:
CNV: 레이저 처리로 습성 황반변성 마우스 모델; 및
CJG30R: 레이저 처리로 습성 황반변성 마우스 모델 + CJG30R 100㎎/㎏/day 투여군.
도 12는 MNU 유도 황반변성(MNU-induced age-related macular degeneration) 설치류 동물모델에서 CGJ30R과 패오니플로린(Paeoniflorin: PF)의 황반변성 예방 및 치료 효능 비교분석한 도이다:
NOR: C57BL/6 정상 마우스;
MNU: N-methyl-N-nitrosourea(MNU) 유도 동물모델;
CGJ30R-100: MNU 유도 동물모델 + CGJ30R 100 ㎎/㎏/day 투여군; 및
PF-6.5: MNU 유도 동물모델 + 패오니플로린(PF) 6.5 ㎏/day 투여군.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 작약(Peony Root) 추출물, 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물은 최종당화산물의 과도한 생성을 억제하고, 다양한 동물모델에서 망막부종을 유발하는 혈액망막장벽의 붕괴를 억제하며, 건식 황반변성을 유발하는 망막 하(subretinal) 부분을 보호 또는 치료하고, 습식 황반변성을 유발하는 혈관신생을 억제하는 효과를 나타낸다.
또한, 상기 혈관부종은 황반변성, 황반부종, 망막부종 및 하지정맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 작약, 또는 작약 및 감초에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 작약 및 감초는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 작약은 백작약과 적작약을 모두 이용가능하다.
상기 작약 및 감초는 10:1 내지 1:1의 중량비율로 혼합되는 것이 바람직하고, 10:1, 8:1 및 4:1의 중량비율로 혼합하는 것이 더 바람직하며, 2:1의 중량비율로 혼합하는 것이 가장 바람직하다.
상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 30 % 에탄올, 50 % 에탄올, 70 % 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 감압고온추출, 열탕추출, 환류추출, 열수추출, 냉침 추출, 상온추출, 초음파 추출 또는 증기추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 작약 및 감초 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 30 내지 100℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 2 내지 48시간인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 회수는 2 내지 5회인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 열수 및 에탄올을 이용하여 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물을 제조한 후, 최종당화산물 생성 억제효과를 확인한 결과, 양성대조군 보다 현저한 최종당화산물 생성 억제효과를 나타내었으며, 특히, 양성대조군인 아미노구아니딘이 합성 단일화합물인 것을 감안할 때 본 발명의 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물은 최종당화산물 생성 억제 효능이 매우 우수함을 확인하였다(표 2, 도 2 및 도 3 참조). 또한 다양한 동물모델에서 망막부종을 유발하는 혈액망막장벽의 붕괴를 억제하며, 건식 황반변성을 유발하는 망막 하(subretinal) 부분을 보호 또는 치료하고, 습식 황반변성을 유발하는 혈관신생을 억제함을 확인함으로써, 혈관부종의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다(도 2 내지 도 6).
본 발명의 추출물 또는 혼합 추출물을 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 일반적인 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 혼합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 본 발명의 추출물 또는 혼합 추출물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 혈관부종의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 작약 및 감초는 10:1 내지 1:1의 중량비율로 혼합한 후, 혼합 추출물을 제조하는 것이 바람직하고, 10:1, 8:1 및 4:1의 중량비율로 혼합하는 것이 더 바람직하며, 2:1의 중량비율인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 혈관부종은 황반변성(부종), 망막부종 및 하지정맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 작약 추출물, 또는 작약 및 감초 혼합 추출물은 최종당화산물 생성을 억제하고(표 2, 도 2 및 도 3), 다양한 동물모델에서 망막부종을 유발하는 혈액망막장벽의 붕괴를 억제하며, 건식 황반변성을 유발하는 망막 하(subretinal) 부분을 보호 또는 치료하고, 습식 황반변성을 유발하는 혈관신생을 억제함으로써, 항 혈관부종 효과를 나타내므로 혈관부종의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다(도 4 내지 도 10).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 작약 및 감초 혼합 추출물과 작약 추출물의 제조
작약(Peony Root) 및 감초(Licorice) 혼합 추출물들을 제조하기 위하여, 작약과 감초를 대전 백제당에서 2013년 3월에 구입하여 사용하였으며, 한국한의학연구원(대전, 한국) 당뇨합병증 연구팀의 저온실에 보관하였다.
<1-1> 작약 및 감초 30 % 에탄올 추출물의 제조
작약 6 g과 감초 3 g (2:1)를 혼합하여 총 9 g을 30 % 에탄올 54 ㎖에 넣어 50℃에서 3시간, 2회 반복 환류추출하여, 작약 및 감초 30 % 에탄올 혼합 추출물(CJG30R)을 제조하였다.
<1-2> 작약 및 감초 50 % 에탄올 추출물의 제조
상기 실시예 <1-1>과 동일한 방법으로, 작약 6 g과 감초 3 g (2:1)를 혼합하여 총 9 g을 50 % 에탄올 54 ㎖에 넣어 50℃에서 3시간, 2회 반복 환류추출하여 작약 및 감초 50 % 에탄올 혼합 추출물(CGJ50R)을 제조하였다.
<1-3> 작약 및 감초 70 % 에탄올 추출물의 제조
상기 실시예 <1-1>과 동일한 방법으로, 작약 6 g과 감초 3 g (2:1)를 혼합하여 총 9 g을 70 % 에탄올 54 ㎖에 넣어 50℃에서 3시간, 2회 반복 환류추출하여 작약 및 감초 70 % 에탄올 혼합 추출물(CGJ70R)을 제조하였다. 수득율은 23.5 %였다.
<1-4> 작약 및 감초 열수 추출물의 제조
작약 및 감초 열수 추출물을 제조하기 위하여, 작약 6 g과 감초 3g (2:1)를 혼합하여 총 9 g에 10배의 증류수를 가한 다음, 초고속 진공 저온 농축 추출기 또는 약탕기로 약 2시간 정도 전탕하여 감압농축한 후 건조하여 작약 및 감초 열수 추출물(CJGT)을 제조하였다.
<1-5> 작약 추출물의 제조
작약 열수 추출물을 제조하기 위하여, 작약에 약 6배의 증류수를 가고, 약탕기로 약 2시간 정도 전탕하여 감압농축한 후 건조하여 작약 열수 추출물(CJ)을 제조하였다.
<실시예 2> HPLC를 통한 작약 및 감초 혼합추출물(CJG30R 및 CJGT)의 지표성분 분석
작약 및 감초 혼합추출물(CJG30R 및 CJGT)의 지표성분을 분석하기 위하여, CJG30R 및 CJGT에 대하여 각각 10 마이크로리터씩 취하여 컬럼에 주입하고 HPLC(high performance liquid chromatography)를 실시하여 크로마토그램(chromatogram)을 얻었다.
사용된 HPLC system은 Agilent 사의 1200 HPLC, DAD 검출기 및 Chemstation software를 사용하였으며, Phenomenex사의 Luna 5C-18 (4.0 × 250 mm) 분석컬럼을 사용하였다. 시료주입은 시료자동주입기를 이용하여 주입하였으며, 이동상은 물과 메탄올 혼합용액을 사용하여 유속 1.0 ml/min으로 하였고, 파장은 230 및 250 nm로 하였다. Gradient는 물 : 메탄올 (70 : 30)으로 시작하여 35분 후 물 : 메탄올 (0 : 100) 이 되도록 하였으며, 이후 10분간 메탄올 100 % 로 용리하였다. 분석용매는 모두 HPLC grade 용매(Fisher scientific)를 사용하였다.
그 결과, 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이 CJG30R 및 CJGT의 지표성분이 갈릭산(Gallic acid), 옥시패오니플로린(Oxypaeoniflorin), 알비프로린(Albiflorin), 패오니플로린(Paeoniflorin), 리퀴리틴(Liquiritin), 벤조익산(Benzoic acid), 글리시리진(Glycyrrhizin)임을 확인하였다(도 1).
패오니플로린 (Paeoniflorin)함량 (%) | |
CJG30R | 6.5 |
CJGT | 6.1 |
<
실험예
1>
최종당화산물
(Advanced
Glycation
Endproducts
:
AGEs
) 생성억제효과 확인
본 발명자들은 작약(Peony Root) 추출물, 또는 작약 및 감초(Licorice) 혼합 추출물의 최종당화산물 생성 억제 효과를 확인하기 위하여, 단백질원은 50 mM 인산완충액(pH 7.4)에 용해한 10 ㎎/㎖의 소혈청알부민(bovine serum albumin, Sigma, St. Louis, MO, USA)을, 당원은 0.2 M 과당 및 0.2 M 글루코스의 혼합액을 각각 사용하였다.
상기 <실시예 1>의 추출물과 양성대조군(아미노구아니딘)을 0.2 % DMSO 30 ㎕에 용해한 후 15 % tween 80에 다시 용해 제조했다. 이와 같이 제조한 단백질원, 당원 및 본 발명의 추출물들을 혼합하여 총 1 ㎖로 조제한 후 37℃에서 7일 동안 각각 배양하여 당화 반응을 시켰다. 이때 0.02 % 아지드화물(sodium azide)를 넣어 배양기간 동안 박테리아 생성을 방지하였다. 배양 후 형광도(spectrofluorometric detector; Bio-TEK, Synergy HT, USA; Ex: 350 nm; Em: 450 nm)를 측정한 후, 하기 수학식 1을 이용하여 계산하였고, 결과는 표 2에 나타내었다.
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 작약 및 감초 열수 추출물은 양성대조군인 아미노구아니딘(AG)에 비하여 최종당화산물 생성 억제 효능이 1.2배 우수함을 확인하였다. 또한, 작약 및 감초 30 %, 50 % 및 70 % 에탄올 추출물은 양성 대조군과 비교하여 각각 1.7배 내지 2.3배 정도 효능이 우수하였고, 실시예 <1-5>의 작약 추출물은 12배 더 우수한 것을 확인하였다(표 2).
따라서, 양성대조군인 아미노구아니딘이 합성단일화합물인 것을 감안할 때 본 발명의 혼합 추출물은 최종당화산물 생성 억제효능이 매우 우수함을 확인하였다.
시료 | IC50 (㎍/㎖) |
실시예 <1-1>의 추출물 (CJG30R) | 46.77 ± 0.88 |
실시예 <1-2>의 추출물 (CJG50R) | 41.66 ± 1.22 |
실시예 <1-3>의 추출물 (CJG70R) | 35.26 ± 1.16 |
실시예 <1-4>의 추출물 (CJGT) | 69.44 ± 1.66 |
실시예 <1-5>의 추출물 (CJ) | 6.84 ± 0.09 |
아미노구아니딘 (AG: 양성대조군) | 81.38 ± 2.70 |
<
실험예
2>
글라이코알데히드(Glycoaldehyde)를
처리한 ECM에서
최종당화산물
생성 억제 효능
상기 <실시예 1>에서 제조한 CJG30R과 CJGT의 글라이코알데히드(glycolaldehyde) 처리 후 최종당화산물 생성 억제 효과를 확인하였다.
Extracellular Matrix(ECM, Sigma-Aldrich, cat. no. c-3867)를 10 ㎍/cm2로 분주한 후, 밤새 4 ℃에서 코팅하였다. 다음날 코팅된 plate의 ECM을 제거하고, 실온에서 완전히 건조시킨 후 100 mM 글라이코알데히드(Sigma-Aldrich)와 미리 희석시킨 여러 농도 (1, 5, 10, 20, 50 ㎍/㎖)의 CJG30R 또는 CJGT과 함께 전체 양이 100 ㎕ 되도록 하여 37℃에서 4시간 반응시켜 최종당화산물(Advanced Glycation Endproducts: AGEs) 생성을 억제하는지 확인하였다. 양성대조군으로는 100 mM glycolaldehyde(Sigma-Aldrich)만 넣어 AGEs 생성을 확인하였다. PBS로 2번 세척한 후, 50 mM sodium borohydride(Sigma-Aldrich) 100 ul를 넣고, 5분 동안 남아있는 알데히드기(aldehyde group)을 중화시켰다. 중화반응 후, PBS로 2번 세척하고, 다시 PBS 100 ㎕를 넣어 형광분석기(Ex. 370 nm/Em 440 nm)로 확인하였다. 통계처리는 Prism 5.0 프로그램 (GraphPad)을 이용하여 p<0.05 이상을 유의적 값으로 하였다.
그 결과 도 2에 나타낸 바와 같이, CJG30R와 CJGT는 농도 의존적으로 최종당화산물 생성을 유의성 있게 억제함을 확인하였다(**p<0.01 vs Non-AGEs; ***p<0.001 vs Non-AGEs; ##p<0.01 vs AGEs; ###p<0.001 vs AGEs : 도 2).
<
실험예
3> 고혈당 환경에서
사람망막색소상피
세포주에서
CJG30R의
최종당화산물
생성 억제 효과 확인
상기 <실시예 1>에서 제조한 CJG30R이 고혈당 환경에서의 사람 망막색소상피 세포주에서 최종당화산물 생성 억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
구체적으로, 고혈당 환경에서 사람 망막색소상피 세포주(ARPE-19: ATCC No. CRL-2302)를 Dulbeccos modified Eagles medium 배지(DMEM, Gibco, USA)로 5 % CO2 배양기에서 배양하였다. BSA의 최종 농도 500 ㎍/㎖, 고혈당을 25 mM의 조건에서 배양한 후, 본 발명의 CJG30R을 농도별(10, 20 ㎍/㎖)로 처리하였다. 또한, 양성대조군은 아미노구아니딘(AG, 10 mM)을 처리하였다. 시료는 1×PBS로 세척 후 Laemmli Sample Buffer(cat. no. 161-0737, Bio-Rad Laboratories, CA, USA)를 처리한 후 100℃에서 5분간 끓인 후, BCA(Pierce Biotechnology, IL, USA)로 단백질 정량 후 사용하였다. SDS가 포함된 10 % polyacrylamide gel(PAGE)에 단백질을 전기영동(120 V, 2시간) 후 transfer buffer(0.25 M Tris, 1.92 M Glycine, pH 8.3-8.4)로 PVDF 멤브레인(Bio-Rad Laboratories, CA, USA)으로 단백질을 이동시켰다(250 mA, 1.5). TBS-T(200 mM Tris, 1.37 M NaCl, 0.05 % Tween 20) 용액에 5 % non fat milk로 blocking한 후, AGEs 항체 (Anti-AGEs monoclonal Ab, Clone No. 6D12)를 4℃에서 반응시켰다. 세척 후 HRP-conjugated된 2차 항체를 반응시키고 다시 세척한 후, enhanced chemiliuminescence(ECL)으로 반응시켜 LAS-3000(Fuji film, JPN)으로 분석하고, GraphPad Prism 5(San Diego)로 통계 처리하였다.
그 결과 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 CJG30R은 고혈당 환경에 있는 사람망막색소상피 세포에서도 농도 의존적으로(10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖) 최종당화산물 생성을 억제함을 확인하였다(##p<0.01 vs HG)(도 3).
<실험예 4> 최종당화산물의 교차결합 파쇄 효능 확인
상기 <실시예 1>에서 제조한 혼합 추출물(CJG30R, CJGT)의 최종당화산물과 기질 단백질과의 교차 결합 파쇄 효능을 확인하였다. 양성대조군은 ALT-711(Alteon Inc., Ramsey, NJ)을 사용하였다.
구체적으로, 1.0 ug AGE-BSA(Transgenic Inc. Kobe, 일본)를 콜라겐 코팅된 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Greiner Bio-One, 독일)에 분주한 후 37℃에서 4시간 배양하여 AGE-BSA와 콜라겐을 교차결합시켰다. 0.05 % PBST에 3번 세척하여 결합하지 않은 AGE-BSA를 제거한 후, 상기 혼합 추출물과 ALT-711을 가한 후 37℃에서 4시간 배양한다. 이 후 0.05 % PBST로 세척하고, 콜라겐과 교차결합하여 남아있는 AGE-BSA를 검출하기 위하여 mouse monoclonal anti-AGE-BSA 항체(6D12, Transgenic Inc. Kobe, 일본)를 1:250으로 희석하여 분주한 후 37℃에서 1시간 배양하였다. 1시간 후 0.05 % PBST로 세척하고, HRP-linked goat anti-mouse IgG 항체(SantaCruz, 미국)를 반응시켜 TMB(3.3',5,5'-tetramethylbenzidine)를 기질로 발색한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. AGE-BSA의 교차결합 파쇄 효능(%)은 하기 수학식 2와 같이 계산하였다.
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 작약 및 감초 열수 추출물은 양성대조군인 ALT-711에 비하여 최종당화산물 교차결합 파쇄 효능이 2198배 우수하고, 작약 및 감초 30 %, 50 % 및 70 % 에탄올 추출물은 각각 53.5배, 66.8배, 72.9배 효능이 우수하고, 작약 추출물도 양성대조군인 ALT-711에 비하여 16891배 효능이 우수함을 확인하였다(표 3).
시료 | IC50(ug/ml) | ALT-711 (양성대조군)과 효능 대비 |
실시예 <1-1>의 추출물(CJG30R) | 319.07±17.07 | ×53.5 |
실시예 <1-2>의 추출물(CJG50R) | 255.48±17.11 | ×66.8 |
실시예 <1-3>의 추출물(CJG70R) | 233.87±20.36 | ×72.9 |
실시예 <1-4>의 추출물(CJGT) | 7.76±5.66 | ×2198 |
실시예 <1-5>의 추출물(CJ) | 1.01±0.19 | ×16891 |
ALT-711(양성대조군) | 17,060±2.35 | - |
결론적으로 본 발명 소재들은 최종당화산물 생성을 억제하고, Glycoaldehyde로 코팅한 ECM에서 최종당화산물의 생성을 억제하였고 또한 이미 생성된 최종당화산물과 기질 단백질과의 교차결합을 파쇄하며, 고혈당 환경에서 사람망막색소상피 세포주에서 최종당화산물 생성을 유의성 있게 억제함을 확인하였다.
<실험예 5> 동물모델에서 혈액망막장벽의 붕괴로 인한 망막부종 억제 효능 확인
<5-1> 실험동물 사육 및 실험 디자인
실험동물은 생후 7주령 수컷 SD 랫트를 적응시킨 후 사용하였다. 사료와 음용수는 자유 금식하였다. 혈액망막장벽(blood-retinal barrier)의 붕괴를 유도하기 위하여 랫트 VEGF 단백질(Vascular endothelial growth factor, R&D research, USA)을 좌측 안구에 투여하고, 우측 안구에는 대조군 또는 본 발명의 CJGT를 주사하였다. 약물투여 24시간 후 마취하고, 50 ㎎/㎖ 플루오레세인-덱스트란(fluorescein-dextran)을 좌심실에 주사하였다. 10분 후 안구를 적출하여 망막을 분리하였다. 분리된 망막을 수성 봉입제(aqueous mounting medium)으로 마운팅(mounting)한 후 관찰분석하였다. 정량분석을 위해서, 50 ㎎/㎖ 플루오레세인-덱스트란을 좌심실에 주사한 후 채혈을 하고 60 ㎖/분의 속도로 혈관 내 잔류 플루오레세인-덱스트란을 제거한 후 안구를 적출하고 망막을 분리하였다. 분리된 망막은 무게를 측정한 후 원심분리 후 상층액을 ELISA 리더로 형광을 측정하였다.
<5-2> 실험 결과
도 4에 나타낸 바와 같이, 정상군은 형광의 유출 소견이 관찰되지 않았으나, VEGF 투여군의 모든 개체에서 혈액망막장벽 손상으로 형광물질이 혈관 밖으로 유의성 있게(P<0.05) 유출됨을 확인하였다(혈액망막이 손상될수록 환하게 보임). 반면, 상기 <실시예 1>에서 제조한 CJGT 100 ㎍/㎖을 투여한 군은 VEGF에 의한 혈관으로부터 형광물질 유출현상이 유의성 있게(P<0.05) 억제되어, 혈액망막장벽의 손상을 억제로 인한 혈관부종 효과를 확인하였다(도 4).
<
실험예
6> MNU
유도 황반변성(
MNU
-induced age-related macular degeneration)의 예방 및 치료 효능 입증
<6-1> 실험동물 사육 및 실험 디자인
6주령 male C57BL/6 마우스를 1주일동안 순화 후 사용하였다. 황반변성에서 나타나는 망막조직의 형태학적인 변화 중 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 손상 및 변성을 유발하기 위하여 1 %(0.05 % acetic acid) N-methyl-N-nitrosourea (MNU, Sigma, USA)을 7주령 male C57BL/6 마우스의 복강주사하였다(60 mg/kg). 정상군에는 동량의 0.05 % acetic acid를 복강투여하였다. 시험약물은 0.5 % sodium carboxymethyl cellulose(CMC)에 현탁조제하여, 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 농도로 MNU 투여 하루 전에 1회 경구투여하고, MNU 투여 후 7일 동안 매일 1회 경구투여하였다. 정상군 및 MNU 유도군에는 0.5 % CMC 만 동량 경구투여하였다.
시험약물 투여 종료 후 부검하여 안구 적출한 후, 10 % 중성화 포르말린에 하루 동안 고정한 후 파라핀으로 포매하여 슬라이드 절편을 제작하였다. 슬라이드 절편은 Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색하여 광학현미경 하에서 관찰한다. 광수용체 세포(Photoreceptor cell)의 손상과 변형을 망막조직의 외과립층(outer nuclear layer)의 두께 변화로 측정·평가하였다.
<6-2> 실험결과
도 5의 망막절편 사진과 같이 망막에서 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 핵들이 밀집되어 있는 외과립층(outer nuclear layer)의 두께가 MNU 투여에 의한 손상으로 세포숫자가 감소하여 얇아진 것을 확인하였다. 그러나 시험약물인 CGJT-50과 CGJT-100은 MNU에의한 photorecptor cell의 손상을 유의적으로 억제하여 황반변성 유발을 억제(치료)함을 확인하였다(#p<0.05 vs MNU : 도 5).
<
실험예
7>
NaIO
3
유도 동물모델에서
망막색소상피세포
(retinal pigmented epithelial cell)의 손상예방 효능
<7-1> 실험동물 사육 및 실험 디자인
6주령 male SD rat을 1주일 동안 순화 후 사용하였다. 황반변성에서 나타나는 변화 중 하나로 망막색소상피세포의 손상 및 변성을 유발하기 위하여 3.5 % NaIO3(Sigma, USA)을 7주령 rat의 혀 밑 정맥주사하였다(35 mg/kg). 정상군과 NaIO3유도군은 동량의 생리식염수만 투여한다. 시험약물(CJG30R, CJGT)을 0.5 % sodium carboxymethyl cellulose(CMC)에 현탁조제하여 50 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏의 농도로 NaIO3 투여 하루 전에 1회 경구투여하고, NaIO3 투여 후에도 7일 동안 매일 1회 경구 투여 하였다. 정상군 및 대조군에서는 0.5 % CMC 동량 경구투여하였다.
부검하여 안구 적출한 후, 10 % 중성화 포르말린에 고정한 후 파라핀으로 포매하여 슬라이드 절편을 제작하였다. 슬라이드 절편은 Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색하여 광학현미경 하에서 망막조직의 외과립층(outer nuclear layer)의 folding 개수를 측정·평가하였다.
<7-2> 실험결과
NaIO3 투여로 인하여 색소상피세포(pigmented epithelial cell)이 손상을 받아 바로 위에 위치하는 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 핵들이 밀집되어 있는 외과립층(outer nuclear layer)가 휘어지는 현상이 육안으로 관찰되었다. 그러나 시험약물인 CGJ30R-50, CGJ30R-100, CGJT-50, CGJT-100은 모두 NaIO3에 의해 유도된 색소상피세포(pigmented epithelial cell)의 손상을 억제하여 외과립층(outer nuclear layer) 휘어지는 현상을 유의적으로 억제하였다(도 6).
<
실험예
8>
VLDLR
(Very-low-density lipoprotein receptor) knockout mice에서의 황반변성 치료 효능
<8-1> 실험동물 사육 및 실험 디자인
습성 황반변성의 임상증상인 subretinal neovascularization을 보이는 모델동물인 Vldlr -/- mouse의 암수 pair를 Jacson labratory로부터 구입하여 breeding을 통하여 어린 2주령 mouse를 얻은 후 실험에 사용하였다. 정상동물로는 동일주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였다. 시험 약물(CGJ30R)은 0.5 % sodium carboxymethyl cellulose(CMC)에 현탁 조제하였으며, 100 mg/kg의 농도로 7일 동안 매일 1회 경구투여 하였다. 정상군 및 대조군에서는 0.5 % CMC만 동량 경구투여하였다.
<8-2> 망막 혈관의 부종 측정
부검 시 Zoletil 50 (Virbac 30 ㎎/㎏)과 Rompun (바이엘코리아, 10 ㎎/㎏)를 3:2로 혼합해 10배 희석(saline) 후 50 ㎕를 복강 주사하여 마취하였다. 개복 후 심장에 5 mg의 fluorescein isothiocyanate-dextran(FD40S-1G, sigma)을 PBS에 녹여 100 ul을 주사한 후 5분 후 안구를 적출하여 한쪽은 망막조질 절편 제작을 위해 10 % 중성화 포르말린에 고정하였고, 다른 한쪽은 4 % paraformaldehyde 에 10분 간 고정 후 retina 분리 후 flat-mounted 망막 슬라이드를 제작하여 형광형미경 (BX51, Olympus, Japan) 하에서 관찰하였다.
<8-3> 염색 및 관찰
부검 시 적출한 안구조직에서 망막을 분리한 후 결막 조직을 4 % para formaldehyde에 3시간 고정 후 PBS로 세척하여 5 % Triton X-100과 1 % BSA를 포함한 PBS에 3시간 동안 교반하였다. 다시 세척 후 PBS에 1 mg/ml로 녹인 lectin (L2140, sigma)을 1:50으로 희석하여 4℃에서 overnight 하였다. 0.05 % Tween 20이 포함된 PBS로 2시간 동안 세척한 후 streptavidin TRITC를 1:500으로 희석하여 37℃에서 4시간 반응시킨 후 PBS로 30분 세척하여 형광형미경(BX51, Olympus, Japan)으로 관찰하였다.
<8-4> 조직병리학적 평가
부검 시 10 % 중성화 포르말린에 하루 동안 고정한 안구는 파라핀으로 포매하여 슬라이드 절편을 제작하였다. 슬라이드 절편은 Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색하여 광학현미경 하에서 subretinal 부위의 neovascularization 병변을 정량적으로 분석하였다.
<8-5> 실험결과
(1) Vldlr -/- 마우스에서 망막혈관 손상 억제 효능
망막 조직 절편을 이용하여 망막모세혈관 손상 억제 현상을 확인해본 결과 Vldlr -/- 마우스에서는 망막혈관으로부터 형광물질이 많이 누출되었다. 그러나 이러한 망막혈관 손상현상은 CJG30R 투여에 의해 유의적으로 억제되었다(도 7).
(2) 망막 신생혈관 생성 (Subretinal neovascularization) 억제 효능
망막 조직 절편을 이용하여 황반변성에서 나타나는 subretinal 부위의 신생혈관 생성현상을 확인해본 결과 아래 사진과 같이 Vldlr -/- 마우스에서는 외과립층(outer nuclear layer) 아래인 망막 하(subretinal) 부위에서 신생혈관이 생성되어 망막조직이 위로 휘어지는 현상이 관찰되었다. 그러나 이러한 신생혈관 생성은 CJG30R 투여에 의해 유의적으로 억제되었다(도 8).
(3) 망막색소상피세포 (retinal pigmented epithelial cell) 손상 억제 효능
망막색소상피세포의 integrity를 평가하기 위하여 세포의 형태학적 구조의 변성 유무를 평가하였다. 정상마우스의 망막색소상피세포는 ZO-1으로 염색되어 가지런히 정렬된 형태가 관찰되는 반면, Vldlr -/- 마우스에서는 세포에 손상이 일어나고 신생혈관이 자라 나와 변성된 부위(화살표)가 다수 관찰되었다. 그러나 망막색소상피세포의 변성은 CJG30R 투여로 현저히 억제되었다(도 9).
(4) 망막에서의 VEGF 발현 억제 효과 확인
상기 실험예 <8-1>의 동물 모델을 이용하여, 상기 실험예 <8-4>와 동일한 방법으로 슬라이드 절편을 제작하였다. 슬라이드 절편은 H&E 염색하여 광학현미경 하에서 망막하 부위의 신생혈관 생성 병변을 정량적으로 분석하였다.
그 결과 도 10에 나타낸 바와 같이, 신생혈관 및 혈관의 투과성에 관여하는 중요한 인자인 VEGF가 Vldlr -/- 마우스에서는 심하게 발현(짙은 보라색으로 염색됨)된 반면, 본 발명의 CJG30R 투여로 발현이 현저히 억제되는 것을 관찰함으로써 본 발명의 CJG30R가 망막에서의 VEGF 발현 억제 효과를 나타냄을 확인하였다(도 10).
<
실험예
9> 레이저 유도성 맥락막 혈관신생
랫트
(Laser-induced
choroidal
neovascularization
rat) 모델에서 CJG30R의 신생혈관 생성 억제 효능
<9-1> 실험동물 사육 및 실험 디자인
7주령 male Long-Evans rat (SLC Japan, Tokyo, Japan)을 Zoletil 50 (Virbac 30 mg/kg)과 Rompun (바이엘코리아, 10 mg/kg)을 복강 주사하여 마취하였다. 이후 1 % tropicamide eye drop으로 동공을 확장시킨 후, diode laser(파장: 532 nm, 지름: 100 μm, 파워: 150 mW, 기간: 0.1 sec)를 이용하여 optic nerve head 주위로 4군데 광응고 spot을 만들었다. Bruch’s membrane의 파괴는 특징적인 bubble의 형성으로 검증하였다. 마취에서 깨어난 rat 들은 무작위로 군분리하여 약물을 투여하였다. 시험 약물은 0.5 % sodium carboxymethyl cellulose(CMC) 에 현탁하여 조제하였으며, 시험약물을 100 mg/kg의 농도로 10일 동안 매일 1회 경구투여 하였다. 대조군에서는 0.5 % CMC만 동량 경구투여하였다.
<9-2> 맥락막 혈관신생(Choroidal neovascularization)의 평가
10일 후 부검 시 Zoletil 50(Virbac 30 mg/kg)과 Rompun (바이엘코리아, 10 mg/kg)를 3:2로 혼합액을 복강 주사하여 마취하였다. 개복 후 심장에 5 mg의 fluorescein isothiocyanate-dextran (MW 2 x 106, sigma)을 PBS에 녹여 100 ㎕를 주사한 후 10분 후 안구를 적출하여 4 % paraformaldehyde 에 10분간 고정 후 retina 떼어낸 후 망막 하(subretina) 부위가 포함된 결막조직을 flat-mounted 슬라이드를 제작하여 형광형미경(BX51, Olympus, Japan) 하에서 관찰하였다. 신생혈관(neovascularization) 부위의 크기는 Image J software (NIH, USA)를 이용하여 분석하였다.
<9-3> 망막 신생혈관 생성 (Subretinal neovascularization) 억제 효과 확인
망막 조직 절편을 이용하여 황반변성에서 나타나는 망막 하(subretinal) 부위의 신생혈관 생성현상을 확인해본 결과, CJG30R은 신생혈관생성이 억제되는 경향을 보였다(도 11).
<
실험예
10>
MNU
유도 황반변성(
MNU
-induced age-related macular degeneration)
모델에서 CGJ30R와
패오니플로린(PF)의
예방 및 치료 효능 비교 실험
패오니플로린(paeoniflorin : PF)은 사람 망막색소상피 세포주(ARPE-19)에서 H2O2로 인한 세포사멸과 산화성 스트레스 억제효능이 있으므로 황반변성과 같은 안과 질환에 유효할 것이고 보고된 바 있다(Molecular Vision 2011; 17: 3512-3522). 그러나 동물모델에서 황반변성의 예방 및 치료효능이 있는지 증명하지 않고, 단지 망막색소상피 세포주에서 일반적인 황반변성의 원인이 노화조건이 아니라, 독성물질인 H2O2를 가한 후 항산화 효능과 세포사멸 억제만 확인하였을 뿐 황반변성에 정말로 효능이 있는지 확인하기 위한 동물모델에서 증명하지 못했다.
이에 본 발명자가 발명한 소재들 중에 패오니플로린이 함유되었으나, 본 소재들이 단지 패오니플로린의 단독 효능이 아님을 증명하기 위하여, CJG30R 100 mg에 함유된 함량의 패오니플로린(PF-6.5)과 CJG30R(100 mg)들을 동물모델에서 아래와 같이 실험을 수행하였다.
<10-1> 실험동물 사육 및 실험 디자인
6주령 male C57BL/6 마우스를 1주일동안 순화 후 사용하였다. 황반변성에서 나타나는 망막조직의 형태학적인 변화 중 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 손상 및 변성을 유발하기 위하여 1 %(0.05 % acetic acid) N-methyl-N-nitrosourea (MNU, Sigma, USA)을 7주령 male C57BL/6 마우스의 복강주사한다 (60 mg/kg). 정상군에는 동량의 0.05 % acetic acid를 복강투여한다. 시험약물인 CGJ30R(100 mg/kg)과 PF-6.5(6.5 mg/kg)들을 0.5 % sodium carboxymethyl cellulose(CMC)에 현탁조제하여, MNU 투여 하루 전에 1회 경구투여하고, MNU 투여 후 7일 동안 매일 1회 경구투여 하였다. 정상군 및 MNU 유도군에는 0.5 % CMC 동량 경구투여하였다.
<10-2> 조직병리학적 평가
시험약물 투여 종료 후 부검하여 안구 적출한 후, 10 % 중성화 포르말린에 하루 동안 고정한 후 파라핀으로 포매하여 슬라이드 절편을 제작하였다. 슬라이드 절편은 Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색하여 광학현미경 하에서 관찰한다. 광수용체 세포(Photoreceptor cell)의 손상과 변형을 망막조직의 외과립층(outer nuclear layer)의 두께 변화로 측정·평가하였다.
<10-3> 실험결과
CGJ30R 투여군은 MNU투여군 비하여 유의적인 효능이 증명되었지만, CGJ30R 100 mg 속에 들어있는 패오니플로린 함량 투여군(PF-6.5)은 전혀 효능이 없었다(표 4 및 도 12).
즉, 도 11의 망막절편 사진과 같이 망막에서 광수용체 세포(photoreceptor cell)의 핵들이 밀집되어 있는 외과립층(outer nuclear layer) 손상 정도가 MNU 투여군은 거의 50 % 이상 악화되었다(1.99±0.21AU -> 0.92±0.17AU : * p<0.05 vs NOR). 그러나 CJG30R 투여군은 MNU 투여군과 비교 시 35 % 효능이 개선되었으나(0.92±0.17AU -> 1.190.29AU : #p<0.05 vs MMU), 패오니플로린(PF-6.5) 단일화합물 자체로는 전혀 효과가 없었다(표 4 및 도 11 참조).
Group | ONL thickness (AU) | ONL thickness ( % ) |
NOR | 1.99±0.21 | 100.00±27.72 |
MNU | 0.92±0.17* | 0.00±25.55* |
CJG30R | 1.19±0.29# | 35.27±14.86# |
PF-6.5 | 0.96±0.17 | 3.52±16.11 |
(* p<0.05 vs NOR; # p<0.05 vs MNU)
CJG30R과 CJGT에 패오니플로린(PF)의 함량이 각각 6.5 %, 6.1 % 함유되어 있으나, CJG30R과 CJGT의 효능은 단지 패오니플로린, 단일화합물로 인한 것이 아니라 CJG30R과 CJGT에 존재하는 수많은 단일성분들의 시너지 효과임을 검증하였다.
본 발명은 혈관부종의 예방 및 치료에 효과적인 천연 추출물 조성물로 약학적으로 이용 가능할 뿐 아니라 건강기능식품으로서도 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (12)
- 작약(Peony Root) 및 감초(Licorice) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 에탄올 또는 메탄올, 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 감압고온추출, 열탕추출, 환류추출, 열수추출, 냉침 추출, 상온추출, 초음파 추출 또는 증기추출 방법으로 추출한 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 작약 및 감초를 10:1 내지 1:1 중량비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 작약 및 감초를 2:1 중량비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혈관부종은 황반변성, 황반부종, 망막부종 및 하지정맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 최종당화산물(Advanced Glycation Endproducts: AGEs)의 비정상적인 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 최종당화산물의 기질 단백질과의 교차 결합을 파쇄하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 작약(Peony Root) 및 감초(Licorice) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관부종 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 작약 및 감초를 10:1 내지 1:1 중량비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 작약 및 감초를 2:1 중량비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 상기 혈관부종은 황반변성, 황반부종, 망막부종 및 하지정맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관부종 예방 및 개선용 건강기능식품.
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