KR101429779B1 - 위장 장애 １ 치료용 １-〔(４-〔벤조일(메틸)아미노〕-３-(페닐)부틸〕아제티딘 유도체 - Google Patents
위장 장애 １ 치료용 １-〔(４-〔벤조일(메틸)아미노〕-３-(페닐)부틸〕아제티딘 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101429779B1 KR101429779B1 KR1020087029057A KR20087029057A KR101429779B1 KR 101429779 B1 KR101429779 B1 KR 101429779B1 KR 1020087029057 A KR1020087029057 A KR 1020087029057A KR 20087029057 A KR20087029057 A KR 20087029057A KR 101429779 B1 KR101429779 B1 KR 101429779B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- butyl
- azetidin
- compound according
- Prior art date
Links
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 title claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 21
- -1 morpholin-4-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 4
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 4
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- IJAQZHOAPPQNAK-UHFFFAOYSA-N [1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1CNC1 IJAQZHOAPPQNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- HAKAFQJIAWVNIV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 HAKAFQJIAWVNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQKDZDDFEYMJLU-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)C)CCN1C1CNC1 MQKDZDDFEYMJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- AATQMDRYCJBPMP-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1CNC1 AATQMDRYCJBPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OFVBQTLXMWFHII-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)C)CCN1C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 OFVBQTLXMWFHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLTBXJDMKCQGPN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 XLTBXJDMKCQGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIXPGIFCAQDJQF-UHFFFAOYSA-N [1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C(CC1)CCN1C(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FIXPGIFCAQDJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- MNHOGCGLTKEWMC-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CCN1C(=O)C1CCNCC1 MNHOGCGLTKEWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNCHLRKPTUFQG-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HPNCHLRKPTUFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- JGTDDPZXRFQITN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(azetidine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)N1CCC1 JGTDDPZXRFQITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLGPSFXCOZJQB-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C1CNC1 LNLGPSFXCOZJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLMVYVDPBAMQF-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)piperidine-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=O)N)CCN1C1CNC1 MDLMVYVDPBAMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAIKTAEILVPKH-HXUWFJFHSA-N 1-[1-[(3s)-4-[[3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoyl]-methylamino]-3-(4-fluorophenyl)butyl]azetidin-3-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=C(C=C(Br)C=1)C(F)(F)F)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCC(C(N)=O)CC1 YCAIKTAEILVPKH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- AMZBKZQMAZWIJM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 AMZBKZQMAZWIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006543 azetidinylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000000259 harderian gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- XGABIOSYJHFORX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCNCC1 XGABIOSYJHFORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZFXQJYPFYIPS-UHFFFAOYSA-N n-butylpiperidin-1-amine Chemical class CCCCNN1CCCCC1 KVZFXQJYPFYIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002743 neurokinin 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 신규 화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 거울상이성질체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법, 예를 들어 위장 장애의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 (NK) 수용체 길항제이다.
<화학식 I>
상기 식 중, R1, R2 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
뉴로키닌 수용체 길항제, 타키키닌, 위장 장애.
Description
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
타키키닌(tachykinin)으로도 알려진 뉴로키닌(neurokinin)은 말초신경계 및 중추신경계에서 발견되는 일군의 펩티드 신경전달물질들을 포함한다. 3가지 주요 타키키닌은 섭스턴스 P(Substance P)(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)이다. 3가지 이상의 수용체 타입이 이 3가지 주요 타키키닌들에 대해 알려져 있다. 작용제 SP, NKA 및 NKB에 대해 알맞은 이들의 상대적 선택성에 기초하여, 수용체들은 각각 뉴로키닌 1(NK1), 뉴로키닌 2(NK2) 및 뉴로키닌 3(NK3) 수용체로 분류된다.
예를 들어 호흡계, 심혈관계, 신경계, 통증, 종양, 염증 및/또는 위장 장애를 치료하기 위한 경구 활성 NK 수용체 길항제에 대한 필요가 존재한다. 그러한 요법의 치료지수를 증가시키기 위해서는, 독성이 전혀없거나 또는 최소한일 뿐 아 니라 상기 NK 수용체들에 선택적인 화합물을 얻는 것이 요망된다. 나아가, 상기 약제는 바람직한 약동학 특성 및 대사 특성을 가짐으로써 낮은 간 효소 억제 특성과 같은 개선된 치료 및 안전성 프로필을 제공하는 것이 필요한 것으로 여겨진다.
특정 화합물들이 심전도(ECG) 상에서 QT 간격이 연장되는 것으로 관찰되는 인간의 심장 재분극에 대한 바람직하지 않은 효과들을 야기할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 극단적인 경우, 약물에 의해 유도되는 이러한 QT 간격 연장은 비틀림심실빈맥(Torsades de Pointes)(TdP; 문헌 [Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246])이라 불리는 심장부정맥의 한 유형을 일으킬 수 있으며, 이는 궁극적으로 심실세동 및 돌연사를 야기한다. 이러한 증후군의 주요 반응은 상기 화합물들에 의해 칼륨 전류(IKr)를 지연 교정하는 급속 성분이 억제되는 것이다. 본 화합물은 이러한 전류를 운반하는 채널 단백질의 개구(aperture) 형성 알파 서브유닛에 결합한다. 개구 형성 알파 서브유닛들은 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자(hERG)에 의해 코딩된다. IKr은 심장 활동전위의 재분극에 있어서 중요한 역할을 수행하기 때문에, 이를 억제하면 재분극이 지연되고, 이는 QT 간격의 연장으로서 나타난다. QT 간격의 연장이 그 자체로 안전성과 관련되는 것은 아니지만, 이는 심혈관계 부작용의 위험을 수반하고, 소수의 사람들에 있어서는 TdP 및 심실세동으로의 퇴행을 야기할 수 있다.
특히, NK 수용체 길항제는 치료적으로 유용하도록 하기 위해 약력학 특성과 약동학 특성의 적합한 균형을 갖는 것이 바람직하다. 충분하고 선택적인 효능을 갖는 것 외에도, NK 수용체 길항제는 적절한 약동학 특성에 대해 균형을 이룰 필요가 있다. 따라서, NK 길항제는 a) 여러 NK 수용체에 충분히 높은 친화성을 갖고, b) 약물이 주로 말초에서 표적화된 NK 수용체에 작용할 수 있도록 하는 약동학 특성 (흡수, 분배 및 제거 특성)(예를 들어, NK 수용체 길항제는 충분히 높은 대사 안정성을 가질 필요가 있음)을 갖고, c) 관용적 안전성 프로필을 얻기 위해 여러 이온 채널, 예를 들어 hERG-코딩된 칼륨 채널에 대한 충분히 낮은 친화성을 갖고, d) 약물-약물 상호작용을 방지하기 위해 낮은 수준에서의 간 효소 (예, CYP3A4) 억제 특성을 갖는 것이 필요하다.
또한, NK 수용체 길항제의 효능을 증진시키기 위해, 수용체에서 오래 지속되는 경쟁적 작용 방식을 갖는 NK 길항제를 사용하는 것이 유리하다.
EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 및 WO 03/037889는 타키키닌 길항제인 피페리디닐부틸아미드 유도체를 개시한다.
문헌 ["4-Ammo-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie,A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215]은 기능성 NK2 수용체 길항제 특성을 보유하는 것으로 밝혀진 화합물인 N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-모르폴린-4-일아제티딘-1-일)부 틸]-N-메틸벤즈아미드를 개시한다.
WO 96/05193, WO 97/27185 및 EP 0962457은 타키키닌 길항제 활성을 갖는 아제티디닐알킬락탐 유도체를 개시한다.
EP 0790248은 타키키닌 길항제인 것으로 진술된 아제티디닐알킬아자피페리돈 및 아제티디닐알킬옥사피페리돈을 개시한다.
WO 99/01451 및 WO 97/25322는 타키키닌 길항제인 것으로 청구된 아제티디닐알킬피페리딘 유도체를 개시한다.
EP 0791592는 타키키닌 길항제 특성을 갖는 아제티디닐알킬글루타르이미드를 개시한다.
WO 2004/110344 A2는 이중 NK1,2 길항제 및 그의 용도를 개시한다.
본 발명의 목적은 요법에 유용한 신규 뉴로키닌 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 약동학 특성과 약력학 특성의 균형이 잘 맞는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 및 약리학상 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 또는 그의 염을 제공한다.
상기 식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 아미드 질소와 함께 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 산소 원자를 함유하고;
X는 브로모 또는 클로로이다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 모르폴린 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 이속사졸리딘 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 옥사졸리딘 고리를 형성한 다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염일 것이지만, 다른 염도 화학식 I의 화합물에 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염은 또한 본 발명의 범위내이다. 이러한 산 부가 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에에트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 및 운데카노에이트를 들 수 있다.
제약상 허용가능한 염은 통상의 방식으로 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다. 비-제약상 허용가능한 염은 중간체로서 유용할 수 있으며, 이는 본 발명의 다른 측면이다.
산 부가 염은 중합체 술포네이트와 같은 중합체 염 형태일 수도 있다.
염은 통상의 수단에 의해, 예를 들면 유리 염기 형태의 생성물을 적절한 산의 한가지 이상의 등가물과 함께, 염이 잘 녹지 않는 용매 또는 매질 중에서 또는 진공에서 제거되는 물과 같은 용매 중에서 반응시키거나, 또는 동결 건조시키거나, 또는 존재하는 염의 음이온을 적합한 이온 교환 수지 상에서 다른 음이온으로 교환함으로써 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나의 키랄 중심을 가지며, 본 발명은 모든 광학 이성질체 및 거울상이성질체를 포괄하는 것으로 이해된다. 화학식 I에 상응하는 화합물은 단일 입체이성질체, 즉 단일 거울상이성질체 (R-거울상이성질체 또는 S-거울상이성질체) 형태일 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 즉 거울상이성질체들의 등량의 혼합물 형태일 수도 있다.
화합물은 형태 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적인 형태 이성질체 및 이들의 혼합물을 둘 다 포함한다.
제약 제제
본 발명의 한 가지 측면에 따르면, 호흡계, 심혈관계, 신경계, 통증, 종양, 염증 및/또는 위장 장애를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 단일 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 치료할 필요가 있는 질환 상태에 대해 표준 방식으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 협측, 비측, 질내 또는 직장 투여되거나 흡입 또는 통기에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 당업계 에 공지된 방법으로, 예를 들어 정제, 펠렛제, 캡슐제, 수성 또는 유성 용액제, 현탁제, 유화제, 크림, 연고, 겔, 비강용 스프레이, 좌제, 미분 분제 또는 흡입용 에어로졸 또는 연무기(nebulizer), 및 비경구용(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 주입) 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제 또는 멸균 유화제의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물 뿐 아니라, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 본원에 언급된 한가지 이상의 질환 상태들을 치료하는데 있어서 유용한 하나 이상의 약물학적 약제들을 함유하거나, 이들과 함께 공동 투여(동시 또는 순차적)될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 일반적으로는 화학식 I의 화합물이 예를 들어 체중 1 kg 당 0.01 내지 25 mg의 일일 투여량으로 인간에게 투여될 것이다. 또는 화학식 I의 화합물이 체중 1 kg 당 0.1 내지 5 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 이러한 일일 투여량은 필요에 따라 분할 투여로 제공될 수 있고, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 처치될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 당업계에 공지된 원리에 따라 처치되는 특정 질환 상태에 따라 달라진다.
전형적인 단위 투여 형태는 약 1 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 또는 캡슐제는 편리하게는 250 mg 이하(전형적으로는 5 내지 100 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 흡입에 의해 투여되는 다른 예에서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 5 내지 100 mg의 일일 투여량 범위에서 단일 투여로 또는 일일 2 내지 4회 투여로 분할되어 투여될 수 있다. 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 추가의 예에서는, 10 ％ w/w (전형적으로는 5％ w/w) 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 멸균 용액제 또는 현탁제가 사용될 수 있다.
의약 및 제약 용도
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, NK 수용체에 작용하는 타키키닌의 길항작용이 유익한 질환 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, NK 수용체에 작용하는 타키키닌의 길항작용이 유익한 질환 상태에 사용하기 위한 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 호흡계, 심혈관계, 신경계, 통증, 종양, 염증 및/또는 위장 장애를 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
그러한 장애의 예로는 천식, 알레르기성 비염, 폐 질환, 기침, 감기, 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 반응성, 두드러기, 고혈압, 류마티스성 관절염, 부종, 혈관신생, 통증, 편두통, 긴장두통, 정신병, 우울증, 불안증, 알츠하이머 질환, 정신분열증, 헌팅턴 질환, 방광 과운동증, 요실금, 식이 장애, 조울증, 약물 의존증, 운동 장애, 인지 장애, 비만증, 스트레스 장애, 배뇨 장애, 조증, 경조증 및 공격성, 양극성 장애, 암, 암종, 섬유근육통, 비심장성 흉통, 위장관 과운동증, 위산성 천식, 크론 질환, 위 배출 장애, 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 구토, 위산성 천식, 위 운동 장애, 위-식도 역류 질환(GERD) 또는 기능성 소화불량이 있다.
제조 방법
다른 측면에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을, 화학식 II의 화합물의 환원적 알킬화에 의해 화학식 II의 화합물의 아제티딘 기의 질소 원자와 화학식 III의 화합물의 알데히드 기의 탄소 원자 사이에 N-C 결합이 형성되도록 하는 조건하에 반응시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
c) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시키는 단계; 및
임의로 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
상기 식 중, X는 상기 정의된 바와 같고; L은, 화학식 II의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 II의 화합물의 아제티딘 기의 질소 원자와 L 기에 인접한 화학식 IV의 화합물의 탄소 원자 사이에 N-C 결합이 형성되도록 하는 기이다.
상기 식 중, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같고; L'는 이탈기이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물은 환원적 알킬화 조건 하에 반응시킨다. 반응은 전형적으로는 극단적이지 않은 온도, 예를 들면 0 내지 10 ℃에서 실질적으로 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 수행한다. 전형적인 환원제로는 보로하이드라이드, 예를 들면 나트륨 시아노보로하이드라이드를 들 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 알킬화 조건 하에 반응시킨다. 전형적으로는 화학식 IV의 화합물에서 L은 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 알킬술포닐옥시이다. 반응은 전형적으로는 승온, 예를 들면 30 내지 130 ℃에서 실질적으로 불활성 용매, 예를 들어 DMF 중에서 수행한다.
화학식 II의 화합물은 통상의 방식으로, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시키고, 이어서 보호기 (-CH(Ph)2)를 예를 들어 촉매적 수소화 반응에 의해 제거함으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고; L"는, 화학식 VII의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 VII의 화합물의 피페리딘 기의 질소 원자와 L" 기에 인접한 화학식 VIII의 화합물의 탄소 원자 사이에 N-C 결합이 형성되도록 하는 기이다.
화학식 III의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 통상의 아실화 조건 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물을 통상의 아실화 조건 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, L은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물은 통상의 아실화 조건 하에 반응시킬 수 있으며, 여기서 화합물 
는 산 또는 활성화된 산 유도체이다.
이러한 활성화된 산 유도체는 문헌에 잘 알려져 있다. 상기 유도체를 계내(in situ)에서 산으로부터 형성시킬 수 있거나, 또는 상기 유도체를 제조하고, 단리하여 추후에 반응시킬 수 있다. 전형적으로는 L'는 클로로이며, 따라서 산 클로라이드를 형성한다. 전형적으로는 아실화 반응은 비-친핵성 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 극단적이지 않은 온도에서 실질적으로 불활성인 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 수행된다.
화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 가장 흔하게는 형태 이성질체의 존재로 인해 고도로 복잡한 NMR 스펙트럼을 나타낸다는 사실이 강조되어야 한다. 이는 아미드 및/또는 아릴 결합 주변의 느린 회전으로 인한 결과인 것으로 여겨진다. 화합물의 NMR 데이터를 표시하는데 있어서 다음과 같은 약어들이 사용되었다: s-단일선; d-2중선; t-3중선; qt-4중선; qn-5중선; m-다중선; b-브로드; cm-복잡한 다중선, 이는 브로드 피크를 포함할 수 있음.
하기 실시예는 본 발명을 기술하지만 본 발명을 한정하지는 않는다.
하기 약어들이 실험에서 사용되었다: DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), DMF (N,N-디메틸포름아미드), THF (테트라하이드로푸란) 및 RT (실온).
실시예 1
N-[(2S)-4-{3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}-2-(4-플루오로페닐)부틸]-3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (방법 1 참조; 0.16 g, 0.36 mmol) 및 1-아제티딘-3-일-4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘 (방법 2 참조; 0.10 g, 0.47 mmol)을 소량의 건조 메탄올 (0.2 mL)과 함께 염화메틸렌 (10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 DIPEA (0.14 g, 1.08 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.15 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 2회 세척하였다. 상 분리기를 통해 유기상을 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (메탄올 - 염화메틸렌, 10:1)에 의해 정제하였 다. 백색 포말체로서 표제 화합물 0.14 g (59％)을 얻었다.
실시예 2
1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 디포르메이트
3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (방법 1 참조; 0.178 g, 0.40 mmol), 1-아제티딘-3-일-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (방법 3 참조; 0.084 g, 0.40 mmol), 아세트산 (0.3 mL), (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드 (0.098 g, 0.52 mmol) 및 메탄올의 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물 중의 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물은 용출액으로서 아세토니트릴 및 암모늄 포르메이트/포름산 수용액 (0.1 M NH4CO2H, 0.1 M HCO2H, pH 4)을 사용하는 역상 크로마토그래피 (C8)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 0.23 g (77％)을 얻었다.
실시예 3
1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드
3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (방법 1 참조; 1.00 g, 2.24 mmol) 및 1-아제티딘-3-일피페리딘-4-카르복스아미드 (방법 4 참조; 0.49 g, 2.69 mmol) 및 트리에틸아민 (1.24 mL, 9.0 mmol)을 메탄올 (5 mL)과 함께 염화메틸렌 (30 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.21 g, 3.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상 분리기를 통해 유기상을 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성물은 실리카 겔 상 크로마토그래피 (암모니아 포화 메탄올/염화메틸렌, 1-20％ 메탄올)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 0.24 g (17％)을 얻었다.
실시예 3a
존재하는 고체 형태에 대한 추가의 정보를 얻기 위해, 실온에서 여러 용매들 중에서 현탁 결정화를 수행하였다. 대략 2 주 후, 고체 형태를 XRPD로 확인하였다. 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 아세톤 및 클로로포름 중에 슬러리화된 샘플은 XRPD에서 매우 유사한 패턴을 나타냈는데, 이는 본래 샘플의 것과는 상이하였다. 신규 형태의 경우 결정성은 현저히 우수하였다. 에틸 메틸 케톤 중에 현탁된 물질은 완전히 고유한 패턴을 나타냈다. i-프로판올 중에 현탁된 샘플에 대해 수행된 핫-스테이지(hot-stage) XRPD에서는 X-선 분말 패턴이 120 ℃ 초과에서 변화된 것으로 나타났다. 또한 신규 패턴은 본래의 샘플의 것과 상이하였다.
1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드의 말레에이트 염
1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4- 플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 (2.0 g, 3.26 mmol)를 가열 아세톤 (20 mL) 중에 용해시켰다. 말레산 (0.74 g, 6.4 mmol)을 가열 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 이 용액을 상기 용액에 가하였다. 합해진 용액을 실온에서 밤새 방치하였으나, 유용한 침전물은 단리할 수 없었다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (17 mL) 및 2-프로판올 (50 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 냉동기에서 밤새 유지하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 단리한 다음, 감 압하에 48 시간 동안 건조하였다. 백색 분말로서 표제 화합물 2.4 g을 얻었다. 생성물에 대한 1H NMR 분석에서는 샘플이 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 1 mol 당 말레산 약 1.5 내지 2 mol로 이루어지는 것으로 나타났다.
1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드의 말레에이트 염은 d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다 (d-값: 결정 격자내 연속적인 평행한 hkl 평면 사이의 간격):
브래그(Bragg) 식으로부터 계산된 d-값 및 강도로 확인된 피크는 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트의 회절 도(diffractogram)로부터 추출되었다. 상대 강도는 신뢰성이 덜하며, 수치값 대신 하기 정의들이 사용되었다:
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정된 회절도로부터 유도된다.
또한 본래의 형태는 실온에서 물, n-헵탄, 아세토니트릴, 이소옥탄, THF 및 메틸 이소부틸 케톤 중의 슬러리화 후에 얻어졌다.
슬러리화 후 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드의 말레에이트 염의 형태
메탄올, 에탄올, i-프로판올, 아세톤 및 클로로포름 중에 슬러리화된 샘플은 XRPD에서 매우 유사한 패턴을 나타냈으며, 이는 본래의 샘플의 것과 상이하였다. 이 형태는 d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다 (d-값: 결정 격자내 연속적인 평행한 hkl 평면 사이의 간격):
브래그 식으로부터 계산된 d-값 및 강도로 확인된 피크는 얻어진 형태의 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트의 회절도로부터 추출되었다. 상대 강도는 신뢰성이 덜하며, 수치값 대신 하기 정의들이 사용되었다:
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정된 회절도로부터 유도된다.
핫-스테이지 XRPD 후 1-{1-(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조 일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트의 형태
i-프로판올 중에 현탁된 샘플에 대해 수행된 XRPD에서는 X-선 분말 패턴이 120 ℃ 초과에서 변화된 것으로 나타났다. 또한 신규 패턴은 본래의 샘플의 것과 상이하였다.
이 형태는 d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다 (d-값: 결정 격자내 연속적인 평행한 hkl 평면 사이의 간격):
브래그 식으로부터 계산된 d-값 및 강도로 확인된 피크는 핫-스테이지 XRPD 후, 얻어진 형태의 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트의 회절도로부터 추출되었다. 상대 강도는 신뢰성이 덜하며, 수치값 대신 하기 정의들이 사용되었다:
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정된 회절도로부터 유도된다.
메틸 에틸 케톤 중의 현탁 후 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트의 형태
1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드의 추가의 형태는 메틸 에틸 케톤 중의 현탁 후에 얻어졌다. 이 형태는 d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다 (d-값: 결정 격자내 연속적인 평행한 hkl 평면 사이의 간격):
브래그 식으로부터 계산된 d-값 및 강도로 확인된 피크는 메틸 에틸 케톤 중의 현탁 후, 얻어진 형태의 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조 일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트의 회절도로부터 추출되었다. 상대 강도는 신뢰성이 덜하며, 수치값 대신 하기 정의들이 사용되었다:
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정된 회절도로부터 유도된다.
X-선 분말 회절분석법 (XRPD)
벤텍(VÅNTEC)-I 위치 감응성 검출기 (PSD)가 장착된, 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하구조를 갖는 D8 어드밴스(Advance) 회절분석기 (Bruxer AXS GmbH, Karlsruhe, Germany) 상에서 XRPD 실험을 수행하였다. 니켈-여과 Cu Kα 방사선을 사용하였다. 대략 10 mg의 샘플을 제로-배경(zero-background) 홀더 (규소 결정) 상에 올려놓았다. 0.017°의 스텝 크기 및 0.5 초의 스텝 시간을 갖는 1-50° 2Θ 범위의 연속 스캔 모드를 이용해서 데이터를 수집하였다. 가변 (V20) 분산 슬릿 및 12 mm의 검출기 슬릿 (3.47°폭의 검출기 윈도우에 대응함)을 적용하였다.
앤시코(Ansyco) 온도 조절기에 연결된, 수반하는 MRI 챔버 (Bruxer AXS GmbH, Karlsruhe, Germany)를 갖는 유사한 세팅을 이용해서 상기 기술된 기구 상에서 핫-스테이지 XRPD를 수행하였다.
실시예 4
3-브로모-N-((2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-{3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}부틸)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (방법 1 참조; 0.14 g, 0.31 mmol) 및 4-[(1-아제티딘-3-일피페리딘-4-일)카르보닐]모르폴린 (방법 5 참조; 0.11 g, 0.42 mmol)를 건조 메탄올 (0.2 mL)과 함께 염화메틸렌 (10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 DIPEA (0.12 g, 0.94 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.13 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 상 분리기를 통해 유기상을 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (메탄올 - 염화메틸렌, 10:1)에 의해 정제하였다. 백색 포말체로서 표제 화합물 0.11 g (53％)을 얻었다.
출발 물질의 제조
상기 실시예들에 대한 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 예를 들어, 하기 반응은 몇몇 출발 물질의 예이지만 한정을 위한 것은 아니다.
방법 1
3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(a) 3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DMF (7 mL) 중 3-브로모-5-트리플루오로메틸 벤조산 (0.81 g, 3.0 mmol) 및 [(2S)-2-(4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일]메틸아민 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270; 0.54 g, 2.8 mmol] 참조)의 용액에 TBTU (0.96 g, 3.0 mmol) 및 DIPEA (1.41 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 RT에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합해진 유기 용액을 물로 2회 세척한 다음, 상 분리기 컬럼에 의해 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 헵탄 10％ 내지 17％)에 의해 정제하였다. 3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.86 g (68％)을 얻었다.
(b) 3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
아세톤 (45 mL) 중 3-브로모-N-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일]-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.86 g, 1.9 mmol)의 용액에 OsO4 (t-부틸 알콜 중 2.5％, 0.49 mL, 0.039 mmol) 및 4-메틸모르폴린-4-옥시드 (0.41 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 하에 RT에서 밤새 교반한 다음, NaHSO3 수용액 (39％, 45 mL)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 이어서 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 용액을 상 분리기 컬럼에 의해 분리하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물 (1.08 g)을 THF (18 mL) 및 물 (4.5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액에 NaIO4 (0.73 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 염화메틸렌으로 추출한 다음, 합해진 유기 용액을 염수로 세척하고, 상 분리기 컬럼에 의해 분리하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 표제 화합물 0.78 g (90％)을 얻었다.
방법 2
1-아제티딘-3-일-4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘
(a) tert-부틸 4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (0.40 g, 1.75 mmol)을 건조 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 DIPEA (1.22 mL, 7.0 mmol), TBTU (0.67 g, 2.1 mmol) 및 아제티딘 (0.12 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석한 다음, HCl 수용액 (2 M)으로 세척하고, 이어서 NaHCO3 (포화) 수용액으로 세척하였다. 상을 상 분리기 컬럼에 의해 분리하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 고체로서 tert-부틸 4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 0.50 g (100％)을 얻었다.
(b) 4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘
tert-부틸 4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.86 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 트리플루오로아세트산 (2.12 g, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 소량의 메탄올 및 THF 중에 용해시킨 후, 용액을 양이온 교환 흡착제 (Isolute® SCX-2; 10 g) 상에 로딩하였다. 컬럼을 THF로 세척한 다음, 생성물을 암모니아 포화 메탄올로 용출시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘 0.32 g (100％)을 얻었다.
(c) 4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘
4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘 (0.34 g, 2.0 mmol) 및 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-온 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194] 참조, 0.37 g, 1.6 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 아세트산 (0.1 mL)의 혼합물에 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드 (4.1 mmol/g, 0.61 g)를 첨가하였다. 마이크로파 단일 노드(node) 가열을 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 다음, 상 분리기를 통해 여과하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (메탄올 - 염화메틸렌, 5:95)에 의해 정제하였다. 무색 포말체로서 4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘 0.42 g (70％)을 얻었다.
(d) 1-아제티딘-3-일-4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘
4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘 (0.42 g, 1.1 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고, 생성된 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (0.15 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.28 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 단일 노드 가열을 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃에서 4 분 동안 가열하였다. 촉매를 상 분리기에 의해 여과하고, 여과 케이크(cake)를 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메탄올 (1 mL) 및 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 양이온 교환 흡착제 (Isolute® SCX-2; 10 g) 상에 로딩하였다. 컬럼을 THF로 세척하고, 이어서 생성물을 암모니아 포화 메탄올로 용출시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 무색 오일인 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
방법 3
1-아제티딘-3-일-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드
(a) 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산
피페리딘-4-카르복실산 (0.13 g, 1.0 mmol) 및 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-온 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194] 참조, 0.24 g, 1.0 mmol), 메탄올 (3 mL) 및 아세트산 (0.3 mL)의 혼합물에 (폴리스티릴메틸)트리메틸 암모늄 시아노보로하이드라이드 (4.1 mmol/g, 0.25 g)를 첨가하였다. 마이크로파 단일 노드 가열을 이용해서 120 ℃에서 5 분 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 메탄올을 가한 다음, 수지를 여과하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 1-[1- (디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산 0.35 g (100％)을 얻었다.
(b) 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드
1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산 (0.35 g, 0.9 mmol)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 TBTU (0.39 g, 1.2 mmol), DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol), 및 디메틸아민 (3.0 mL, THF 중 2 M, 6 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 14 시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 수용액을 가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 용출액으로서 아세토니트릴 및 암모늄 아세테이트 수용액 (0.1 M)을 사용하는 역상 크로마토그래피 (C8)에 의해 생성물을 정제하였다. 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 0.20 g (59％)을 얻었다.
(c) 1-아제티딘-3-일-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드
마이크로파 합성을 위한 5 mL 바이알내에 탄소 상 수산화팔라듐 (0.10 g)을 넣었다. 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (0.20 g, 0.53 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.3 mL)을 가하 였다. 혼합물을 수소 (1.6 bar)하에 RT에서 4일 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite®)의 플러그를 통해 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 표제 화합물 0.11 g (53％)을 얻었다.
방법 4
1-아제티딘-3-일피페리딘-4-카르복스아미드
(a) 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-카르복스아미드
피페리딘-4-카르복스아미드 (1.05 g, 8.2 mmol), 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-온 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett; 13; 2003; 2191-2194] 참조, 1.94 g, 8.2 mmol), 메탄올 (30 mL) 및 아세트산 (3 mL)의 혼합물에 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드 (4.1 mmol/g, 1.9 g)를 첨가하였다. 마이크로파 단일 노드 가열을 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 수지를 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-카르복스아미드 2.85 g (99％)을 얻었다.
(b) 1-아제티딘-3-일피페리딘-4-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
마이크로파 합성을 위한 25 mL 바이알에 1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피 페리딘-4-카르복스아미드 (1.4 g, 4.1 mmol), 암모늄 포르메이트 (0.77 g, 12 mmol) 및 에탄올 (15 mL)을 로딩하였다. 탄소 상 수산화팔라듐 (0.55 g)을 첨가하고, 마이크로파 단일 노드 가열을 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃에서 2 분 동안 가열하였다. 출발 물질을 여전히 함유한 혼합물을 여과하고, 여과물에 아세트산 및 에탄올 (1:10)의 혼합물과 함께 소정량의 탄소 상 수산화팔라듐을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (5 bar)하에 RT에서 4 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 플러그를 통해 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 희석 염산 사이에 분배하였다. 수성 상을 동결 건조시키고, 이어서 점성 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시키고, 물에 재용해시킨 다음, 동결 건조시켰다. 표제 화합물 1.35 g (65％)을 얻었다.
방법 5
4-[(1-아제티딘-3-일피페리딘-4-일)카르보닐]모르폴린
(a) 4-({1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}카르보닐)모르폴린
4-(피페리딘-4-일카르보닐)모르폴린 (0.30 g, 1.26 mmol) 및 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-온 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194] 참조, 0.30 g, 1.5 mmol)을 메탄올 (5 mL) 및 아세트산 (0.1 mL)의 혼합물 중에 용해시켰 다. (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드 (4.1 mmol/g, 0.38 g)를 첨가하고, 마이크로파 단일 노드 가열을 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 상 분리기를 통해 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하였다. 상 분리기를 통해 유기상을 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (메탄올/염화메틸렌, 5％ 메탄올)에 의해 정제하였다. 무색 오일로서 4-({1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}카르보닐)모르폴린 0.44 g (83％)을 얻었다.
(b) 4-[(1-아제티딘-3-일피페리딘-4-일)카르보닐]모르폴린
4-({1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}카르보닐)모르폴린 (0.44 g, 1.0 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고, 생성된 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (0.15 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.27 g, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 단일 노드 가열을 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃에서 2 분 동안 가열하였다. 촉매를 상 분리기에 의해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메탄올 (1 mL) 및 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 양이온 교환 흡착제 (Isolute® SCX-2; 10 g) 상에 로딩하였다. 컬럼을 THF로 세척하고, 이어서 생성물을 암모니아 포화 메탄올로 용출시켰다. 수집된 분획의 용매를 증발에 의해 제거하고, 무색 오일로서 표제 화합물 0.11 g을 얻었다.
약리학
FLIPR 및 결합 분석에 사용된 세포의 형질감염 및 배양
차이니스 햄스터 난소(CHO) K1 세포(ATCC로부터 입수)를 인간 NK2 수용체(pRc/CMV 중 hNK2R cDNA, 인비트로젠(Invitrogen)) 또는 인간 NK3 수용체(pcDNA 3.1/Hygro (+)/IRES/CD8 중 hNK3R, 아스트라제네카(AstraZeneca) EST-Bio(영국 알덜리 파크)에서 변형된 인비트로젠 벡터)로 안정하게 형질감염시켰다. 세포를 양이온성 지질 시약인 리포펙타민(LIPOFECTAMINE)™(인비트로젠)으로 형질감염시키고, 선별은 hNK2R 형질감염 세포에 대해서는 1 mg/ml의 제네티신(G418, 인비트로젠)으로 수행하고, hNK3R 형질감염 세포에 대해서는 500 ㎍/ml의 히그로마이신(인비트로젠)으로 수행하였다. 단일 세포 클론을 형광 활성화 세포 분류기(FACS)의 도움으로 수집하고, FLIPR 분석법(하기 참조)으로 기능성을 시험하고, 배양으로 증식시키고, 나중 사용을 위해 냉동보관하였다. 인간 NK1 수용체로 안정하게 형질감염시킨 CHO 세포는 아스트라제네카 R&D(미국 윌밍턴)로부터 유래된 것이다. 인간 NK1 수용체 cDNA(폐 조직으로부터 RNA-PCR을 통해 얻음)를 pRcCMV(인비트로젠) 내로 서브클로 닝하였다. 인산칼슘으로 형질감염을 수행하고, 1 mg/ml의 G418로 선별하였다.
hNK1R, hNK2R 및 hNK3R로 안정하게 형질감염된 CHO 세포를, 5％ CO2하의 습윤 인큐베이터 내에서 글루타막스(Glutamax) I, 10％ 소 태아 혈청(FBS), 1％ 페니실린/스트렙토마이신 (PEST)(hNK1R 및 hNK2R 발현 세포에 대해서는 200 ㎍/ml 제네티신으로, hNK3R 발현 세포에 대해서는 500 ㎍/ml 히그로마이신으로 보충)을 갖는 너트 믹스(Nut Mix) F12 (HAM) 중에서 배양하였다. 세포를 T175 플라스크에서 성장시키고, 70-80％ 전면배양도일 때 일상적으로 계대배양하여 20-25 계대까지 배양하였다.
선택된 시험 화합물이 인간 NK 1 /NK 2 /NK 3 수용체 활성화를 억제하는 활성의 평가(FLIPR 분석법)
하기 절차에 따라 NK1/NK2/NK3 수용체 매개성 세포내 Ca2+ 증가를 측정함으로써 NK1/NK2/NK3 수용체 활성화를 억제하는 본 발명의 화합물의 활성을 평가하였다.
인간 NK1, NK2 또는 NK3 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포를 벽이 흑색이고 바닥이 투명한 96-웰 플레이트(코스타(Costar) 3904)에서 웰 당 3.5 x 104개의 세포 밀도로 플레이팅하고, 37℃ CO2 인큐베이터 내의 통상의 성장 배지 중에서 약 24시간 동안 성장시켰다.
FLIPR 분석 전에, 각각의 96-웰 플레이트의 셀에 글루타막스 I, 22mM HEPES, 2.5mM 프로베니시드(시그마(Sigma) P-8761) 및 0.04％ 플루로닉 F-127 (시그마 P-2443)을 갖는 너트 믹스 F12 (HAM)로 이루어진 로딩 매질 중 4 μM의 Ca2+ 감응성 염료 플루오(Fluo)-3(TEFLABS 0116)를 로딩하고, 37℃ CO2 인큐베이터 내에서 1시간 동안 암조건에서 유지시켰다. 그 후, 멀티 채널 피펫을 사용하여 세포들을 분석 완충액(20mM HEPES, 2.5mM 프로베니시드 및 0.1％ BSA를 함유하는 행크스(Hanks) 균형 염 용액(HBSS)) 중에서 3회 세척하였으며, 마지막 세척이 끝나고 150 ㎕로 남겨두었다. 분석 완충액(최종 DMSO 농도는 1％ 미만으로 유지) 중의 시험 화합물의 연속 희석액을 FLIPR(형광측정 영상화 플레이트 판독기)에 의해 자동적으로 각각의 시험 웰에 피펫팅하고, 형광 강도를 2분의 예비 인큐베이션 시간 동안 FLIPR CCD 카메라에 의해 기록하였다(여기 488 nm 및 방출 530 nm). 그 후, 50 ㎕의 섭스턴스 P(NK1 특이적), NKA(NK2 특이적) 또는 프로-7-NKB(NK3 특이적) 작용제 용액(최종 농도는 대략적인 EC60 농도와 동등함)을 FLIPR에 의해, 이미 200 ㎕의 분석 완충액(시험 화합물 또는 비히클을 함유)을 함유하는 각각의 웰에 첨가하고, 다시 2분 동안 연속적으로 형광을 모니터링하였다. 작용제 첨가 후에 피크의 상대적 형광으로서 반응을 측정하고, 각 화합물에 대해 10점 농도-반응 그래프로부터 IC50을 계산하였다. 그 후, IC50을 하기 식에 따라 pKB 값으로 변환하였다.
KB = IC50 / 1 + (분석에 사용된 작용제의 EC60 농도 / EC50 작용제)
pKB = -log KB
인간 NK
1
/NK
2
/NK
3
수용체에 대한 화합물의 해리 상수(Ki) 측정(결합 분석법)
하기 방법에 따라, 인간 NK1, NK2 또는 NK3 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 막을 제조하였다.
아큐타제(Accutase)® 용액으로 세포들을 떼어내고, 원심분리에 의해 5％ FBS를 함유하는 PBS 중에 수확하고, PBS 중에서 2회 세척하고, Tris-HCl 50 mM, KCl 300 mM, EDTA-N2 10 mM pH 7.4 (4°C) 중에 1 ml 당 1 x 108개의 세포 농도로 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 울트라투락스(UltraTurrax)로 30초 동안 12,000 rpm으로 균질화하였다. 균질물을 38,000 x g(4℃)에서 원심분리하고, 펠렛을 Tris-HCl 50 mM(pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 균질화를 1회 반복하고, 균질물을 45분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 균질물을 상기 설명한 바와 같이 다시 원심분리하고, Tris-HCl 50 mM(pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 이러한 원심분리 단계를 총 3회 반복하였다. 마지막 원심분리 단계 후, 펠렛을 Tris-HCl 50 mM 중에 재현탁시키고, 듀얼 포터(Dual Potter)로 균질화하고(균질 용액에 10회 스트로크), 단백질 정량을 위해 분액을 수집하였다. 막을 분주하고, 사용할 때까지 -80℃에서 냉동시켰다.
방사성리간드 결합 분석법은 실온하에 96 웰 마이크로타이터 플레이트(비결합 표면 플레이트, 코닝(Corning) 3600)에서 인큐베이션 완충액(0.1 ％ BSA, 40 mg/L 바시트라신, EDTA 완전 무함유 프로테아제 억제제 칵테일 정제 L 당 20환(로슈(Roche)) 및 3mM MnCl2를 함유하는 50mM Tris 완충액(pH 7.4 RT)) 중에 웰 당 200 ㎕의 최종 분석 부피로 수행하였다. 시험 화합물의 양을 증가시키면서 첨가함으로써 경쟁 결합 그래프를 작성하였다. 시험 화합물을 용해시키고, DMSO 중에서 단계 희석하였다(분석 중 최종 DMSO 농도는 1.5％). 50 ㎕의 비표지된 ZD 6021(비선택적 NK-길항제, 10 μM 최종 농도)을 비특이적 결합을 측정하기 위해 첨가하였다. 완전히 결합시키기 위해, 인큐베이션 완충액 중 1.5％ DMSO(최종 농도) 50 ㎕를 사용하였다. [3H-Sar,Met(O2)-섭스턴스 P](4 nM 최종 농도)를 hNK1r에 대한 결합 실험에 사용하였다. hNK2r에 대해서는 [3H-SR48968](3 nM 최종 농도)을 사용하고, hNK3r에 대한 결합 실험에서는 [3H-SR142801](3 nM 최종 농도)을 사용하였다. 50 ㎕의 방사성리간드, DMSO 중 희석된 3 ㎕의 시험 화합물 및 47 ㎕의 인큐베이션 완충액을 100 ㎕ 인큐베이션 완충액 중 5-10 ㎍ 세포 막과 혼합시키고, 실온 하에 30분 동안 마이크로플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션시켰다.
그 후, 막을 필터매트(Filtermat) B(월락(Wallac)) 상에서 빠르게 여과하여 수집하고, 마이크로 96 하베스터(Micro 96 Harvester)(스카트론 인스트루먼츠(Skatron Instruments), 노르웨이)를 사용하여 0.1％ BSA 및 0.3％ 폴리에틸렌이민(시그마 P-3143) 중에 미리 액침시켰다. 빙냉 세척 완충액(50mM Tris-HCl, pH 7.4, 4°C, 3mM MnCl2 함유)을 사용해서 필터를 하베스터로 세척하고, 30-60분 동안 50℃에서 건조시켰다. 마이크로실러(Microsealer)(월락, 핀란드)를 사용하여 멜틸렉스(Meltilex) 섬광계수 시트를 필터 상에 용융시키고, β-액체 섬광계수기(1450 마이크로베타(Microbeta), 월락, 핀란드)에서 필터를 계수하였다.
비표지된 리간드에 대한 Ki 값은 쳉(Cheng)-프루소프(Prusoff) 식 [Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973]을 이용하여 계산하였으며, 여기서 L은 사용한 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 수용체에 대한 방사성 리간드이 친화도이다(포화 결합에 의해 측정함).
엑셀 핏(Excel Fit)을 사용하여 데이터를 4-파라미터 식에 대입하였다.
Ki = IC50/ (1+(L/Kd))
결과
일반적으로, 시험된 본 발명의 화합물들은 NK1 수용체에서 7-8 범위의 pKB 내에서 통계적으로 유의한 길항 활성을 입증하였다. NK2 수용체에 대해서는 pKB 범위가 7-9이었다. 일반적으로, NK3 수용체에서의 길항 활성은 pKB에 대해 7-9이었다.
일반적으로, 시험된 본 발명의 화합물들은 낮은 수준의 통계적으로 유의한 CYP3A4 억제를 입증하였다. 문헌 [Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)]에 따라 시험된 IC50 값들은 일반적으로 10 μM보다 높았다.
hERG에 대한 활성
hERG 코딩된 칼륨 채널에 대한 화학식 I에 따른 화합물들의 활성을 문헌 [Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35: "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp"]에 따라 측정할 수 있다.
일반적으로, 시험된 본 발명의 화합물들은 낮은 수준의 통계적으로 유의한 hERG 활성을 입증하였다. 상기에서 설명한 바와 같이 시험된 IC50 값들은 일반적으로 10 μM보다 높았다.
대사 안정성
화학식 I에 따른 화합물들의 대사 안정성을 하기 설명한 바와 같이 측정할 수 있다.
생체변환 속도는 대사물 형성 또는 모(parent) 화합물의 제거 속도로서 측정될 수 있다. 실험 설계는 저농도의 기질(보통 1.0 μM)을 간 마이크로좀(보통 0.5 mg/ml)과 인큐베이션하고, 다양한 시점(보통 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40분)에서 분액을 취하는 것을 수반한다. 시험 화합물은 보통 DMSO 중에 용해시킨다. 용매의 양이 많으면 일부 CYP450의 활성을 현격하게 감소시킬 수 있기 때문에, 인큐베이션 혼합물 중 DMSO 농도는 보통 0.1％ 이하이다. 인큐베이션은 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중 37℃에서 수행된다. 아세토니트릴 또는 메탄올을 사용하여 반응을 종결시킨다. 모 화합물은 HPLC-MS에 의해 분석한다. 계산된 반감기(t1/2)로부터, 마이크로좀 단백질 농도 및 간 중량을 고려해서 고유 제거율(intrinsic clearance; Clint)을 평가한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 높은 수준의 시험관내 대사 안정성을 갖는다. 상기와 같이 시험된 고유 제거율 값은 일반적으로 25 ㎕/min/단백질(mg)보다 더 낮았다.
하기 표는 본 발명의 화합물의 특성을 예시한다:
N-[(2S)-4-{3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}-2-(4-플루오로페닐)부틸]-3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 1):
생물학적 평가
저빌쥐(Gerbil) 발 탭핑(NK1 특이적 시험 모델)
수컷 몽골리안 저빌쥐(60-80 g)를 독일 찰스 리버로부터 구입하였다. 도착하고 나서, 이들을 10마리씩 그룹지어 수용하고, 온도 및 습도 제어 유지실에서 음식과 물을 임의로 제공하였다. 실험 전에 동물들을 7일 이상 수용 조건에 적응시켰다. 각 동물은 한 번만 사용하였고, 실험 후 심장 천공 또는 치사 과량의 펜토바르비탈 나트륨으로 즉시 안락사시켰다.
저빌쥐를 이소플루란으로 마취시켰다. 강력한 CNS-투과성 NK1 수용체 길항제를 복강내, 정맥내 또는 피하 투여하였다. 작용제로 자극하기 전에 화합물들을 다앙한 시점에 제공하였다(전형적으로는 30-120분).
이소플루오란을 사용하여 저빌쥐를 가볍게 마취하고, 정수리 피부에서 작은 절개를 행하였다. 10 pmol의 선택적 NK1 수용체 작용제인 ASMSP를 바늘 길이가 4 mm인 해밀턴(Hamilton) 주사기를 사용하여 5 ㎕ 부피로 icv 투여하였다. 상처부를 클램프 폐쇄하고, 동물을 작은 플라스틱 케이지 내에 넣고, 깨어나도록 하였다. 물로 채워지며 압력 센서(transducer)를 통해 컴퓨터에 연결된 플라스틱 튜브 부분에 케이지를 위치시켰다. 뒷발 탭핑 횟수를 기록하였다.
혈루(Chromodacryorrhea) 모델 (NK1 특이적 시험 모델)
말초 NK1 수용체에서의 길항제의 작용은 이른바 혈루 모델 [Bristow LJ, Young L. Chromodacryorrhea and repetitive hind paw tapping: models of peripheral and central tachykinin NK1 receptor activation in gerbils. Eur J Pharmacol 1994; 253: 245-252]을 이용하여 저빌쥐에서 생체내 평가할 수 있다. 요컨대, 마취된 저빌쥐에게 NK1 수용체 효능제를 전신 (정맥내) 투여하면 하더선(Harderian gland)으로부터의 포르피린 분비로 인해 눈에서 적색/갈색 누액이 다량 분비된다. NK1 수용체 길항제는 NK1-효능제 유발성 혈루를 차단한다.
배설물 덩어리 배출(NK2 특이적 시험 모델)
화학식 I의 화합물의 생체내 효과(NK2)는, 예를 들어 문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564]에 설명된 바와 같이, 저빌쥐를 사용하여 NK2 수용체 작용제에 의해 유도된 배설물 덩어리 배출을 측정함으로써 결정될 수 있다.
직장결장 확장 모델
저빌쥐에서의 직장결장 확장(CRD)은 래트 및 마우스에서 이전에 설명된 바와 같이 (문헌 [Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstroem E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116: 220-226]; [Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstroem E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118]) 수행하되 약간 변형하여 수행하였다. 간단하게, 저빌쥐를 구속 스트레스로 인한 인공적인 움직임(motion artefact)을 감소시키기 위해, 실험 전에 3일 연속으로 하루에 30-60분 볼만(Bollman) 케이지에서 길들였다. 카테터가 연결된 2 cm 폴리에틸렌 풍선(사내 제조)을 가벼운 이소플루란 마취(포렌(Forene)®, 애보트 스칸디나비아(Abbott Scandinavia AB), 스웨덴 솔나) 동안 원위 결장에 삽입하였다(풍선 기저로부터 항문까지 2 cm). 카테터를 테이프로 꼬리에 고정시켰다. 풍선을 압력 센서(P-602, CFM-k33, 100 mmHg, 브롱크호스트(Bronkhorst) HI-TEC, 네덜란드 베넨달)에 연결시켰다. 저빌쥐를 실험 시작 전 15분 이상 동안 볼만 케이지 내에서 진정상태로부터 회복시켰다.
맞춤 바로스탯(아스트라제네카, 스웨덴 묄른달)을 사용하여 공기 팽창 및 풍선 압력 조절을 관리하였다. 표준 컴퓨터에서 구동되는 맞춤 컴퓨터 소프트웨어 (팜랩(PharmLab) 온라인 4.0)를 사용하여 바로스탯을 조절하고, 데이터 수집을 수행하였다. 사용된 확장 패러다임은 88 mmHg에서 12회 반복되는 위상성 확장으로 이루어지며, 펄스 시간은 5분 간격으로 30초이다. 화합물들 또는 이들 각각의 비히클을 CRD 패러다임 전에 복강내(i.p.) 주사로 투여하였다. 각 저빌쥐는 실험 사이에 적어도 2일 간격으로 비히클과 화합물 모두를 여러 번 투여받았다. 그러므로, 각 저빌쥐는 그 자신의 비히클 대조군으로서 역할을 수행한다.
개별적인 샘플링 레이트를 이용해서 아날로그 입력 채널을 샘플링하고, 신호에 대해 디지털 필터링을 수행하였다. 풍선 압력 신호는 초당 50개의 샘플로 샘플링하였다. 1 Hz의 하이패스 필터를 사용하여, 수축에 의해 유도된 압력 변화를 바로스탯에 의해 생성된 천천히 변화하는 압력으로부터 분리하였다. 압력 생성기와 압력 센서 사이의 공기흐름 저항은 동물의 복부 수축에 의해 유도되는 압력 변화를 더욱 증강시켰다. 맞춤 컴퓨터 소프트웨어(팜랩 온라인 4.0)를 사용하여 하이패스-필터링된 풍선 압력 신호의 크기를 정량하였다. 하이패스-필터링된 풍선 압력 신호의 평균 정류값(average rectified value, ARV)을 펄스 전에 30초 동안 (즉, 기저수준 반응) 및 펄스 지속 동안 계산하였다. 하이패스-필터링된 풍선 압력 신호의 크기를 계산할 때, 각 펄스의 첫 번째 초 및 마지막 초는, 팽창 및 수축 동안 바로스탯에 의해 만들어진 인공 신호를 반영하고 동물로부터 유래된 것이 아니기 때문에 제외하였다.
Claims (27)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 및 약리학상 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 또는 그의 염.<화학식 I>
상기 식 중,R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 아미드 질소와 함께 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 산소 원자를 함유하고;X는 브로모 또는 클로로이다. - 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 모르폴린 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 이속사졸리딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 아미드 질소와 함께 옥사졸리딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-거울상이성질체인 화합물.
- 제1항에 있어서, 1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드 말레에이트인 화합물.
- 제14항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정형인 화합물.
- 제14항에 있어서, 이소프로판올 용매화물인 화합물.
- 제16항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정형인 화합물.
- 제14항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정형인 화합물.
- 제14항에 있어서, 메틸 에틸 케톤 용매화물인 화합물.
- 제19항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정형인 화합물.
- 제1항에 있어서,N-[(2S)-4-{3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}-2-(4-플루오로페닐)부틸]-3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4- 플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드;1-{1-[(3S)-4-[[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일](메틸)아미노]-3-(4- 플루오로페닐)부틸]아제티딘-3-일}피페리딘-4-카르복스아미드; 및3-브로모-N-((2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-{3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페 리딘-1-일]아제티딘-1-일}부틸)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로부터 선택되는 화합물.
- 화합물 N-[(2S)-4-{3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}-2-(4-플루오로페닐)부틸]-3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 포함하는, 위장 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
- 화합물 N-[(2S)-4-{3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}-2-(4-플루오로페닐)부틸]-3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 포함하는, 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 제약 조성물.
- 화합물 N-[(2S)-4-{3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]아제티딘-1-일}-2-(4-플루오로페닐)부틸]-3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 포함하는, 기능성 소화불량의 치료를 위한 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80157706P | 2006-05-18 | 2006-05-18 | |
| US60/801,577 | 2006-05-18 | ||
| PCT/SE2007/000482 WO2007136324A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-05-16 | 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090018926A KR20090018926A (ko) | 2009-02-24 |
| KR101429779B1 true KR101429779B1 (ko) | 2014-08-19 |
Family
ID=38723558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087029057A KR101429779B1 (ko) | 2006-05-18 | 2007-05-16 | 위장 장애 １ 치료용 １-〔(４-〔벤조일(메틸)아미노〕-３-(페닐)부틸〕아제티딘 유도체 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8106208B2 (ko) |
| EP (1) | EP2024354B1 (ko) |
| JP (1) | JP5196381B2 (ko) |
| KR (1) | KR101429779B1 (ko) |
| CN (1) | CN101472910B (ko) |
| AR (1) | AR060956A1 (ko) |
| AT (1) | ATE525355T1 (ko) |
| AU (1) | AU2007253666B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0712405A2 (ko) |
| CA (1) | CA2652443C (ko) |
| DK (1) | DK2024354T3 (ko) |
| ES (1) | ES2373335T3 (ko) |
| HK (1) | HK1121758A1 (ko) |
| IL (1) | IL195197A (ko) |
| MX (1) | MX2008014686A (ko) |
| MY (1) | MY147474A (ko) |
| NO (1) | NO20084674L (ko) |
| PL (1) | PL2024354T3 (ko) |
| PT (1) | PT2024354E (ko) |
| RU (1) | RU2439067C2 (ko) |
| TW (1) | TW200813006A (ko) |
| UY (1) | UY30356A1 (ko) |
| WO (1) | WO2007136324A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200809909B (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| WO2008031227A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
| WO2008108735A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Albireo Ab | 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease |
| EP2300422B1 (en) | 2008-05-08 | 2014-11-05 | Evotec AG | Azetidines as histamine h3 receptor antagonists |
| WO2012054716A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv. | Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors |
| US8835417B2 (en) * | 2011-09-30 | 2014-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline hydrochloride salt of (1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-5-yl)-(3-(4-(thiazole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methanone |
| CN104529833B (zh) * | 2014-12-10 | 2016-04-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的环丁烷羧酸类化合物及其用途 |
| KR102476938B1 (ko) | 2017-12-07 | 2022-12-13 | 기초과학연구원 | 핫전자 기반의 산화물-금속 하이브리드 역촉매 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004110344A2 (en) | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9310066D0 (en) | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
| GB9310713D0 (en) | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
| GB9317104D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Zeneca Ltd | Therapeutic heterocycles |
| GB9322643D0 (en) | 1993-11-03 | 1993-12-22 | Zeneca Ltd | Lactam derivatives |
| GB9325074D0 (en) | 1993-12-07 | 1994-02-02 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocycles |
| TW432061B (en) | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
| GB9502644D0 (en) | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9600235D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9601202D0 (en) | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| GB9601680D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9601697D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9714129D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
| GB9812037D0 (en) | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| KR20010083100A (ko) | 1998-07-10 | 2001-08-31 | 다비드 에 질레스 | 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드 |
| GB9922519D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
| GB9922521D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
| GB9924141D0 (en) | 1998-10-30 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Treatment of gastric asthma |
| GB9826941D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Zeneca Pharmaceuticals | Compounds |
| SE0004827D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| SE0103795D0 (sv) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | Astrazeneca Ab | Compounds and method for the treatment of överactive bladder |
| CN101208327A (zh) * | 2005-06-23 | 2008-06-25 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物 |
| WO2006137790A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases |
| AR056087A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-09-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk |
| AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
-
2007
- 2007-05-11 US US11/747,322 patent/US8106208B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-14 TW TW096117067A patent/TW200813006A/zh unknown
- 2007-05-16 UY UY30356A patent/UY30356A1/es unknown
- 2007-05-16 MX MX2008014686A patent/MX2008014686A/es active IP Right Grant
- 2007-05-16 RU RU2008149927/04A patent/RU2439067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 JP JP2009510922A patent/JP5196381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 AU AU2007253666A patent/AU2007253666B2/en not_active Ceased
- 2007-05-16 DK DK07748146.3T patent/DK2024354T3/da active
- 2007-05-16 KR KR1020087029057A patent/KR101429779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 WO PCT/SE2007/000482 patent/WO2007136324A1/en active Application Filing
- 2007-05-16 PT PT07748146T patent/PT2024354E/pt unknown
- 2007-05-16 PL PL07748146T patent/PL2024354T3/pl unknown
- 2007-05-16 CN CN200780022773.8A patent/CN101472910B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 EP EP07748146A patent/EP2024354B1/en not_active Not-in-force
- 2007-05-16 BR BRPI0712405-8A patent/BRPI0712405A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 CA CA2652443A patent/CA2652443C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 ES ES07748146T patent/ES2373335T3/es active Active
- 2007-05-16 AR ARP070102113A patent/AR060956A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-16 AT AT07748146T patent/ATE525355T1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-06 NO NO20084674A patent/NO20084674L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-11-10 IL IL195197A patent/IL195197A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-11-11 MY MYPI20084521A patent/MY147474A/en unknown
- 2008-11-20 ZA ZA200809909A patent/ZA200809909B/xx unknown
-
2009
- 2009-02-23 HK HK09101710.8A patent/HK1121758A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004110344A2 (en) | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2024354B1 (en) | 2011-09-21 |
| UY30356A1 (es) | 2008-01-02 |
| PL2024354T3 (pl) | 2012-02-29 |
| US8106208B2 (en) | 2012-01-31 |
| CN101472910A (zh) | 2009-07-01 |
| BRPI0712405A2 (pt) | 2012-10-16 |
| JP2009537516A (ja) | 2009-10-29 |
| US20070270398A1 (en) | 2007-11-22 |
| ES2373335T3 (es) | 2012-02-02 |
| RU2439067C2 (ru) | 2012-01-10 |
| AU2007253666B2 (en) | 2012-03-15 |
| EP2024354A4 (en) | 2009-11-11 |
| AR060956A1 (es) | 2008-07-23 |
| CN101472910B (zh) | 2014-03-26 |
| DK2024354T3 (da) | 2012-01-16 |
| ATE525355T1 (de) | 2011-10-15 |
| EP2024354A1 (en) | 2009-02-18 |
| MX2008014686A (es) | 2009-02-10 |
| NO20084674L (no) | 2009-01-29 |
| IL195197A0 (en) | 2009-08-03 |
| JP5196381B2 (ja) | 2013-05-15 |
| HK1121758A1 (en) | 2009-04-30 |
| ZA200809909B (en) | 2009-08-26 |
| CA2652443A1 (en) | 2007-11-29 |
| KR20090018926A (ko) | 2009-02-24 |
| TW200813006A (en) | 2008-03-16 |
| IL195197A (en) | 2013-10-31 |
| WO2007136324A1 (en) | 2007-11-29 |
| PT2024354E (pt) | 2011-12-19 |
| AU2007253666A1 (en) | 2007-11-29 |
| MY147474A (en) | 2012-12-14 |
| RU2008149927A (ru) | 2010-06-27 |
| CA2652443C (en) | 2014-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101429779B1 (ko) | 위장 장애 １ 치료용 １-〔(４-〔벤조일(메틸)아미노〕-３-(페닐)부틸〕아제티딘 유도체 | |
| JP5139985B2 (ja) | 機能性胃腸障害、ｉｂｓ及び機能性消化不良の処置において有用な新規アゼチジン化合物 | |
| MX2007015606A (es) | Nuevos derivados de azetidina como antagonistas del receptor de neuroquinina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. | |
| JP2008546768A (ja) | 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 | |
| JP4982886B2 (ja) | 新規なアゼチジン化合物 | |
| WO2007037742A1 (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia | |
| US20080146538A1 (en) | Compounds 614 | |
| WO2007136325A1 (en) | 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2 | |
| WO2007136326A2 (en) | ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3 | |
| WO2008076042A1 (en) | Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use. | |
| MX2008004263A (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20081127 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20120516 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20130827 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20140529 |
|
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20140806 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20140806 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |