KR101387563B1 - 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 음식, 음료 및 다른 식품 조성물의 제조를 위한 조미용 향료들로서 특정한 고효능의 감칠맛("우마미(umami)") 변형제들 및 글루타민산소다인 강화제들의 용도, 및 식품 및 음료의 제조에 사용하기 위한 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
조미용 향료, 식품 조성물

Description

고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법{Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them}
본 발명은 음식, 음료 및 다른 식품 조성물의 제조를 위한 조미용 향료들로서 특정한 고효능의 감칠맛("우마미(umami)") 변형제들 및 글루타민산소다인 강화제들의 용도, 및 식품 및 음료의 제조에 사용하기 위한 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명에 개시된 일부의 미각자극물질 화합물들을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
수세기 동안, 다양한 천연 및 합성 조성물들 및/또는 화합물들은 먹을 수 있는(식용) 음식 및 음료의 미각을 개선하기 위해서 이들에 첨가되었다. 비록 단지 몇몇의 기본 형태의 "풍미"가 있다고 오랫동안 알려져 왔지만, 미각 지각의 생물학적 및 생화학적 원리는 잘 몰랐고 대부분의 미각 개선제들 또는 미각 변형제들은 간단한 실험과 실수에 의해 대부분 발견되었다.
예를 들어, 5개의 공지된 기본 미각 중 하나는 글루타민산소다("MSG")의 "감칠" 또는 "우마미" 향이고, 이의 합성 또는 천연 형태는 대게 약 0.05 내지 약 0.5중량%의 농도로 음식에 첨가된다. 또한, MSG는 약 0.1 내지 약 2중량%의 농도로 식 품 및 음료에 대게 첨가되는 자가분해 효모 엑기스("AYE") 또는 가수분해 식물성 단백질("HVP")과 같은 특정 식품 첨가제의 형태로 존재하고 첨가될 수 있다. 그러나, MSG는 일부 사람들에게 나쁜 반응을 일으키는 것으로 알려져 있고 MSG는 상당량의 바람직하지 않은 나트륨을 포함하지만, MSG에 대한 인공 대체물을 발견함에 있어서는 매우 적은 진전이 있었다.
또한 몇몇의 천연으로 발생하는 물질들은 조미용 향료로서 MSG의 효과를 증가 또는 강화(증대)시킬 수 있어서, 소정의 향료 용도에는 적은 MSG가 필요하다고 알려져 있다. 예를 들어, 천연으로 발생하는 뉴클레오티드 화합물들인 이노신 모노포스페이트(IMP) 및 구아노신 모노포스페이트(GMP)는 MSG의 감칠맛에 증대("강화") 효과를 제공하는 것을 알려져 있다. 또한 IMP 및 GMP는 AYE 또는 HYP 식품 첨가제에 존재할 수 있으나 천연 원료로부터 분리하고 정제 또는 합성하기가 어렵고 실용적인 용도가 제한된다. MSG의 식품 향료를 대체할 수 있거나 임의의 MSG 존재의 효과를 향상시킬 수 있어서, 적은 MSG가 식품 조성물에 사용될 수 있는 고효능 화합물들은 가치가 매우 높을 것이다.
최근 수년 동안 일반적으로 바이오테크놀러지에 상당한 발전이 이루어졌고 미각 지각의 기초적인 생물학적 및 생물학적 현상을 더욱 잘 이해하게 되었다. 예를 들어, 미각 지각에 관여하는 향료 수용체 단백질들은 포유류들에서 최근에 동정되었다. 특히, 미각 지각에 관여하는 것으로 생각되는 G 단백질 결합 수용체의 2개의 다른 집단인 T2Rs 및 T1Rs는 동정되었다. (예를 들어, Nelson, et ah, Cell (2001) 106(3):381-390; Adler, et al, Cell (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, et al, Cell (2000) 100:703-711; Matsunami, et al, Number (2000) 404:601-604; Li, et al, Proc . Natl . Acad . Sci . USA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, et al, Nature Neuroscience (2001) 4(S):492-498: 미국특허 6,462,148; 및 PCT 공개공보 WO 02/06254, WO 00/63166, WO 02/064631, 및 WO 03/001876, 및 미국특허 공개공보 US 2003/0232407 Al 참조).
T2R 집단이 쓴맛 지각에 관여하는 25개 이상의 유전자의 집단을 포함하는 반면에, T1R는 단지 3개 멤버 T1R1, T1R2 및 T1R3를 포함한다. (Li, et al, Proc . Natl Acad . ScL USA (2002) 99:4962-4966 참조). 최근에 특정 T1R 멤버는, 적절한 포유류 세포주에서 공동 발현될 때, 기능성 미각 수용체를 형성하기 위해 결합한다는 것이 WO 02/064631 및/또는 WO 03/001876에 개시되었다. 특히 적절한 숙주 세포에서 T1R1 및 T1R3의 공동 발현은 MSG를 포함하는 감칠맛 자극에 반응하는 기능성 T1R1/T1R3 감칠맛("우마미") 수용체를 생산한다는 것이 발견되었다.
보다 최근에, 특정 공보들은 매우 고효능의 우마미 미각자극물질 및/또는 MSG의 "우마미" 미각의 상승작용 강화제로서 특정 아마이드 화합물의 발견과 용도를 개시하였다.
그럼에도 불구하고, 본 출원인들은 많은 다른 공지된 인공 향료와 같이, 더 높은 농도에서 약간의 새로운 고효능 화합물들은 입맛 돋우는 부차적인 미각, "MSG"와 비교하여 풍미 "지속" 또는 일부 경우 혀 따가움 또는 마비의 지각과 같이 MSG와 비교하여 풍미 차이를 가질 수 있다. 이런 부차적인 미각은 일부 식품 제제(예를 들어, 뜨겁고 매운 소스들)에서 실제로 바람직할 수 있고, 임의의 부차적인 미각의 최소화 또는 차단이 다른 응용분야에서, 바람직할 수 있다. 이런 부차적인 미각은 고효능의 감칠맛 화합물들이 식품 조성물 내에서 잘 분산되지 않을 경우 뚜렷해질 수 있다. 또한, 새롭게 발견된 고효능 화합물들의 용해도는 대게 수성 및 극성 유기 매질에서 우수한 반면에, 용해도는 많은 식품의 천연 성분인 지방과 오일과 같은 소수성/친수성 물질들에서 제한될 수 있다. 따라서, 조미용/우마미 향료의 최적의 인간 지각을 얻는 새로운 고효능의 조미용 향료 화합물들을 효과적으로 제조하면서, 부가적인 미각을 최소화하는 것은 대게 어려울 수 있다.
그러나, 새로운 고효능 감칠맛 혼합물과 같은 새로운 화학적 물질이 인간에게 사용하는데 안정하다는 것이 발견되었음에도 불구하고, 화합물이 최초로 제조된 최초의 실험실 공정은 상업적 용량으로 생산하는데 최적이 아닐 수 있다. 고효능 감칠맛 미각자극물질 화합물인 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드 및 2-H-벤조[3,4-d]-1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필부틸)-카복사마이드의 제조를 위한 대용량의 합성 방법이 당업계에 개시되지 않았고, 상기한 화합물들의 대용량 제조를 위한 적절한 방법들의 연구가 착수되었다.
이를 위해서, 지각가능한 감칠맛을 제공할 수 있고 및/또는 MSG의 향을 향상시킬 수 있고 부차적인 미각과 용해도와 관련된 문제들을 피하고 및/또는 극복할 수 있고 다양한 용도에서 사용될 수 있는 감칠맛 조절 및/또는 강화 제제의 제조가 필요하다. 본 발명에 개시된 조성물 및 향료 농축 조성물 및 방법은 이런 예상치 못한 복잡성과 복잡함을 충족한다.
본 발명은 여러 태양을 개시하며, 이중 일부는 감칠맛 "우마미" 풍미를 갖거나 글루타민산소다의 감칠맛 "우마미 풍미"에 대한 강화제로서 작용할 수 있는 고효능 화합물들을 포함하는 식품 조성물을 제조하기 위한 방법 및 식품 자체 또는 화합물 자체를 제조 또는 정제하기 위한 개선된 방법의 특정 태양에 관한 것이다.
상기 논의는 단지 본 발명의 특정 태양들을 요약하였고 임의의 방식으로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니며 이렇게 해석해도 안 된다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 본 발명의 여러 태양의 상세한 설명과 실시예 및 화학 도면과 표 및 이들의 상기 및 하기 설명을 참조하여 더욱 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물들, 조성물들, 및/또는 방법들이 개시되고 기술되기 전에, 청구항에서 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 발명은 특정한 식품 또는 식품 제조 방법, 특정 식품 운반체 또는 제제 또는 본 발명의 화합물들을 경구 투여용 식품들 또는 조성물들로 제조하는 특정 모드에 한정되지 않는데, 이는 당업자는 이런 것들이 변할 수 있다는 것을 주지하고 있기 때문이다. 또한 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아니다.
정의
"식용으로, 생물학적으로 또는 의학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제"는 분산/희석된 형태로 본 발명의 화합물들을 투여하기 위해서 본 발명의 화합물의 원하는 제형을 제조하는데 사용되는 고체 또는 액체 매질 및/또는 조성물이며, 그 결과 본 발명의 화합물들의 생물학적 효과는 최대화된다. 식용으로, 생물학적으로 또는 의학적으로 허용가능한 운반체는 중성, 산성 또는 염기성 pH에서 물, 많은 일반적인 식품 성분들, 과일 또는 음로수, 식초, 매리네이드, 맥주, 와인, 천연수/우유 또는 농축 우유와 같은 지방 에멀젼, 식용유 및 쇼트닝, 지방산, 프로필렌 글리콜의 저분자량 올리고머, 지방산의 글리세릴에스터 및 수성 매질에서 소수성 물질들과 같은 분산액 또는 에멀젼, 염화나트륨과 같은 염, 밀가루, 에탄올과 같은 용매, 식용 분말 또는 밀가루와 같은 고체 식용 희석제 또는 다른 액체 부형제와 같은 일반적인 식품 성분들; 분산액 또는 현탁액 보조제; 표면 활성제; 등장제; 점증제 또는 에멀젼화제, 방부제; 고체 접합제; 윤활제 등을 포함한다.
"풍미(flavor)"는 피험자의 미각 및/또는 냄새의 지각을 의미하며, 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미 및 기타를 포함한다. 상기 피험자는 인간 또는 동물일 수 있다.
"착향료"는 동물 또는 인간에서 풍미 또는 미각을 유도하는 화합물 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"풍미 변형제"는 동물 또는 인간에서 천연 또는 합성 향료의 미각 및/또는 냄새를 강화 또는 상승 및 유도하는 것을 포함하여, 조절하는 화합물 또는 생물학적으로 허용가능한 이의 염을 의미한다.
"풍미 강화제"는 천연 또는 합성 향료의 미각 또는 냄새를 강화 또는 "증대"하는 화합물 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"감칠맛"은 동물 또는 인간에서 MSG(글루타민산소다)에 의해 통상적으로 유도되는 감칠맛 나는, "입맛 돋우는", "우마미" 미각을 의미한다.
"감칠맛 착향료", "감칠맛 화합물" 또는 "감칠맛 수용체 활성 화합물"은 피험자에서 탐지가능한 감칠맛을 유도하는 화합물 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 예를 들어, MSG(글루타민산소다) 또는 생체밖 T1R1/T1R3 수용체를 활성화하는 화합물이다. 상기 피험자는 인간 또는 동물일 수 있다.
"감칠맛 변형제"는 동물 또는 인간에서 예를 들어, 글루타민산소다(MSG)인 천연 또는 합성 향료의 감칠맛을 강화 또는 증가, 유도 및 봉쇄하는 것을 포함하여, 조절하는 화합물 또는 생물학적으로 허용가능한 이의 염을 의미한다.
"감칠맛 강화제"는 동물 또는 인간에서 예를 들어, 글루타민산소다(MSG)인 천연 또는 합성 향료의 감칠맛을 강화, 상승 또는 "증대"시키는 화합물 또는 생물학적으로 허용가능한 이의 염을 의미한다.
"우마미 수용체 활성 화합물"은 T1R1/T1R3 수용체와 같은 우마미 수용체를 활성화하는 화합물을 의미한다.
"우마미 수용체 조절 화합물"은 우마미 수용체를 조절(활성, 강화 또는 봉쇄)하는 화합물을 의미한다.
"우마미 수용체 강화 화합물"은, 예를 들어, 글루타민산소다(MSG)와 같은 천연 또는 합성 우마미 수용체 활성 화합물의 효과를 강화 또는 상승시키는 화합물을 의미한다.
"감칠맛 착향료의 양"은 식품 또는 의약품 또는 조성물 또는 이의 전구체에서 감칠맛을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 감칠맛 착향료의 상당히 넓은 범위는 약 0.001ppm 내지 100ppm일 수 있거나 좁은 범위로 약 0.1ppm 내지 약 10ppm일 수 있다. 감칠맛 착향료 양의 다른 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다.
"감칠맛 조절량"은 인간 피험자가 지각하기에 충분하게 식품 또는 의약품 또는 조성물 또는 이의 전구체의 감칠맛을 조절(증가 또는 감소)하기에 충분한 화학식(I)의 화합물의 양을 의미한다. 감칠맛 조절량의 상당히 넓은 범위는 약 0.001ppm 내지 100ppm일 수 있거나 좁은 범위로 약 0.1ppm 내지 약 10ppm일 수 있다. 감칠맛 조절량의 다른 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다.
"감칠맛 강화량"은 식품 또는 의약품 또는 조성물에서, 예를 들어, 글루타민산소다(MSG)와 같은 천연 또는 합성 착향료의 맛을 강화시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 감칠맛 강화량의 상당히 넓은 범위는 약 0.001ppm 내지 100ppm일 수 있거나 좁은 범위로 약 0.1ppm 내지 약 10ppm일 수 있다. 감칠맛 강화량의 다른 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다.
"우마미 수용체 조절량"은 우마미 수용체를 조절(활성화, 강화 또는 봉쇄)하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 우마미 수용체 조절량의 바람직한 범위는 1pM 내지 100mM이고 가장 바람직하게는 1nM 내지 100μM 및 가장 바람직하게는 1nM 내지 30μM이다. 우마미 감칠맛 강화량의 상당히 넓은 범위는 약 0.001ppm 내지 100ppm일 수 있거나 좁은 범위로 약 0.1ppm 내지 약 10ppm일 수 있다. 우마미 감칠맛 강화량의 다른 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다.
"T1R1/T1R3 수용체 조절 또는 활성화 양"은 T1R1/T1R3 수용체를 조절 또는 활성화하기에 충분한 양의 화합물이다. 이런 양은 우마미 수용체 조절량과 동일한 것이 바람직하다.
"우마미 수용체"는 감칠맛 화합물에 의해 조절될 수 있는 미각 수용체이다. 바람직하게는 우마미 수용체는 G 단백질 결합 수용체이고 더욱 바람직하게는 우마미 수용체는 T1R1/T1R3 수용체이다.
본 발명에 개시된 본 발명의 화합물들은 우마미 수용체이고 바람직하게는 T1R1/T1R3 수용체의 효현제이다. 이 수용체의 효현제는 G 단백질 시그널링 캐스케이드를 활성화하는 효과를 가진다. 많은 경우에, 수용체에 대한 화합물의 효현제 효과는 미각 검사에서 지각된 조미용 향료를 만든다. 따라서, 이런 본 발명의 화합물들과 MSG와 같은 다른 감칠맛 착향료를 식품 조성물 또는 제제 속에 결합하면 풍미 강화제로서 IMP와 같은 비싼 뉴클레오티드를 첨가할 필요가 없으며, 동시에 감칠맛 화합물 또는 MSG 단독과 비교하여 동일한 조미용 향료를 제공하는데 필요한 MSG와 같은 감칠맛 화합물의 양을 감소 또는 제거한다.
"상승 효과"는 각 개별 화합물과 관련된 미각 효과 또는 풍미 결합 효과의 합과 비교하여 감칠맛 화합물들의 조합의 강화된 감칠맛를 의미한다. 감칠맛 강화제 화합물의 경우에, MSG의 효과에 대한 상승 효과는 2.0 이상 또는 바람직하게는 5.0 이상 또는 10.0 이상 또는 15.0 이상의 EC 50 비율(아래에서 정의)을 가진 화학식(I)의 화합물에 대해 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "균일화"는 압력, 전단력 및/또는 응력의 조건하에서 유체에 입자 또는 방울 크기를 변화(예를 들어, 크기 감소 및/또는 크기 균일성 생성)하기 위한 임의의 공정을 의미한다. "균일화"라는 용어는 유체를 균일화하는 초음파, 압력 및/또는 기계적 힘의 용도를 포함하는 많고 다양한 균일화 공정을 포함한다. 이런 균일화 기술들의 예는 2단계 균일화, 고압 균일화(또한 미세화로 공지됨), 초고압 균일화(VPH), 로터-스테이터 균일화, 블레이드 균일화, 고전단력 믹서, 초음파처리, 고전단력 임펠러, 밀링 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 개시된 화합물들이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이런 비대칭 중심들의 입체화학은 독립적으로 R 또는 S 형태 또는 이 둘의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심은 R 또는 S 또는 R,S 또는 d,D,l,L 또는 d,l,D,L로 추가로 지정될 수 있다. 따라서, 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명의 아마이드 화합물들은 거울상이성질체의 라세미 혼합물 형태 또는 실질적으로 분리되고 정제된 형태로 개개의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 임의의 상대 비율을 포함하는 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에서 사용된 대로, "탄화수소 잔기"는 단지 탄소 및 수소 원자를 가진 더 큰 화학적 화합물 내에 화학적 하위-그룹을 의미한다. 탄화수소 잔기는 지방족 또는 방향족, 직쇄형, 고리형, 가지형, 포화 또는 불포화일 수 있다. 그러나, 상기와 같이 나타낼 때, 탄화수소 잔기는 치환기 잔기의 탄소 및 수소 원자 바로 위 및 너머에 O, S 또는 N과 같은 이형 원자 또는 할로겐(불소, 염소, 붕소 및 요오드) 또는 이형원자(OH, NH2, NO2, SO3H 등)를 함유하는 치환 그룹과 같은 이형 원자를 함유하거나 치환될 수 있다. 따라서, 이형 원자들을 함유한다고 구체적으로 언급하거나 "치환된"으로 지정하는 경우, 탄화수소 잔기는 카보닐기, 아미노기, 수산기 등을 포함할 수 있거나 탄화수소 잔기의 "주쇄" 속에 삽입된 이형원자들을 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용된 "무기 잔기"는 탄소를 함유하지 않고 O, N, S, 하나 이상의 할로겐 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하는 적어도 약간의 이형원자를 함유하는 잔기를 의미한다. 예들은 H, Na+, Ca++ 및 K+, 할로, 하이드록시, NO2 또는 NH2를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 "알킬", "알켄일" 및 "알카인일"은 각각 적어도 하나의 이중 결합으로 포화, 불포화되고 적어도 하나의 삼중 결합으로 불포화된 직선형 및 가지형 사슬과 고리형 1가 치환체를 포함한다.
"알킬"은 직선형 또는 가지형 탄소 사슬을 가진 탄화수소 화합물의 구조로부터 수소를 제거하고 수소 원자를 다른 원자 또는 치환기로 교체함으로써 알케인으로부터 개념적으로 형성될 수 있는 탄화수소 그룹이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, iso-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아밀, tert-아밀, 헥실 등과 같은 "C1 내지 C6 알킬"이다. 본 발명의 일부 실시예에서, "C1 내지 C4 알킬"기(선택적으로 "저급 알킬"기)는 메틸, 에틸, 프로필, iso-뷰틸, sec-뷰틸 t-뷰틸, 및 iso-프로필을 포함한다. 본 발명의 바람직한 알킬기의 일부는 3개 이상의 탄소 원자 바람직하게는 3 내지 16개 탄소 원자, 4 내지 14개 탄소 원자 또는 6 내지 12개 탄소 원자를 가진다.
바람직한 알켄일기는 바이닐, 알릴, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 2-헵텐일, 3-헵텐일, 4-헵텐일, 5-헵텐일, 6-헵텐일 뿐만 아니라 직선형 및 가지형 사슬의 다이엔 및 트라이엔과 같은 "C2 내지 C7 알켄일"이다.
바람직한 알카인일기는 에타인일, 프로파인일, 2-뷰타인일, 2-펜타인일, 3-펜타인일, 2-헥사인일, 3-헥사인일, 4-헥사인일, 2-헵타인일, 3-헵타인일, 4-헵타인일, 5-헵타인일 뿐만 아니라 직선형 및 가지형 사슬의 다이- 및 트라이-인과 같은 "C2 내지 C7 알카인일"이다.
탄화수소 잔기들은 선택적으로 치환될 수 있다. 인접한 위치들 상의 상기 선택적인 치환체들 중 2개는 3-8개 원자를 함유하는 융합된, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성하기 위해 결합될 수 있다. 선택적인 치환기들은 일반적으로 H, Na+, Ca2 + 또는 K+와 같은 하나 이상의 이형원자 또는 무기 잔기를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기들이다.
"치환된 알킬", "치환된 알켄일", "치환된 알카인일" 및 "치환된 알킬렌" 이란 용어는 알킬, 알켄일, 알카인일 및 알킬렌기가 하나 이상 및 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1 내지 C7 알콕시, 알콕시-알킬, 옥소, C3 내지 C7 사이클로알킬, 나프틴일, 아미노, (단일치환)아미노, (이중치환)아미노, 구아니디노, 이형고리, 치환된 이형고리, 이미다졸일, 인돌일, 파이롤리딘일, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 나이트로, 카복시, 카바모일, 사이아노, 메틸술폰일아미노, 티올, C1 내지 C4 알킬티오 또는 C1 내지 C4 알킬설폰일기로 치환된 것을 의미한다. 치환된 알킬기들은 동일하거나 다른 치환기들로 치환된 1회 이상 및 바람직하게는 1회 또는 2회 치환될 수 있다. 본 발명의 많은 실시예들에서, 치환기들 중 바람직한 치환기들은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시기를 포함한다.
상기 치환된 알킬기들의 예는 2-옥소-프로-1-필, 3-옥소-뷰-1-틸, 사이아노메틸, 나이트로메틸, 클로로메틸, 하이드록시메틸, 테트라하이드록파이란일옥시메틸, 트라이틸옥시메틸, 프로피온일옥시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, 알릴옥시카본일메틸, 알릴옥시카본일아미노메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-뷰톡시메틸, 아세토옥시메틸, 클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 6-하이드록시헥실, 2,4-다이클로로(n-뷰틸), 2-아미노프로필, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-브로모에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, N-벤조일-2-아미노에틸, N-아세틸-2-아미노에틸, N-벤조일-1-아미노에틸, N-아세틸-1-아미노에틸 등을 포함한다.
상기 치환된 알켄일기들의 예는 스티렌일, 3-클로로-프로펜-1-일, 3-클로로-뷰텐-1-일, 3-메톡시-프로펜-2-일, 3-페닐-뷰텐-2-일, 1-사이아노-뷰텐-3-일 등을 포함한다. 기하학적 이성질 현상은 중요하지 않고 소정의 치환된 알켄일에 대한 모든 기하학적 이성질체들이 사용될 수 있다.
상기 치환된 알카인일기들의 예는 페닐아세틸렌-1-일, 1-페닐-2-프로핀-1-일 등을 포함한다.
"옥소"라는 용어는 탄소 원자에 이중 결합된 산소 원자로 치환된 2개의 다른 탄소 원자들에 결합된 탄소 원자를 의미한다.
"알콕시"는 OR기를 의미하고, 여기서 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다. "알콕시-알킬"은 알콕시를 함유하는 알킬기를 의미한다.
바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, t-뷰톡시 등과 같은 "C1 내지 C7 알콕시"이다. "C1 내지 C7 치환된 알콕시"라는 용어는 알콕시의 알킬 부분이 C1 내지 C6 치환된 알킬과 동일한 방식으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 유사하게, "C1 내지 C7 페닐알콕시"는 페닐 라디칼에 결합된 "C1 내지 C7 알콕시"를 의미한다.
"아실옥시"는 R이 아실기인 OR기를 의미한다. 바람직한 아실옥시기는 폼일옥시, 아세톡시, 프로피온일옥시, 뷰티릴옥시, 핀발올옥시, 펜텐올옥시, 헥센올옥시, 헵텐올옥시 등과 같은 "C1 내지 C7 아실옥시"이다.
"아실"은 카본일기를 통해 추가 잔기에 결합된 알킬, 알켄일, 알카인일 및 관련 이형 원자의 정의를 포함한다. 바람직한 아실기는 폼일, 아세틸, 프로피온일, 뷰티릴, 펜텐올, 피발올, 헥센올, 헵텐올, 벤젠올 등과 같은 "C1 내지 C7 아실"이다. 더욱 바람직한 아실기는 아세틸과 벤조일이다.
사이클로알킬 잔기는 고리 속에 연결된 3 내지 8개 탄소를 가진 적어도 하나의 고리를 포함하는 분자 내의 탄화수소 그룹이다. 이런 사이클알킬 잔기들의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 고리 및 데칼린기, 노르보닐기 등과 같은 포화 바이사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 사이클로알케인을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리와 같은 "C3 내지 C7 사이클로알킬"을 포함한다. 유사하게, "C5 내지 C7 사이클로알킬"은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 포함한다.
"치환된 사이클로알킬"은 상기 사이클로알킬 고리는 바람직하게는 1개 또는 2개 할로겐, 하이드록시, C1 내지 C4 알킬티오, C1 내지 C4 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 알킬설폰일, C1 내지 C4 치환된 알킬티오, C1 내지 C4 치환된 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 치환된 알킬설폰일, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지C6 치환된 알킬, C1 내지 C7 알콕시-알킬, 옥소(일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 트라이플루오로메틸, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설폰일, 아미노로 치환된 상기 사이클로알킬 고리를 나타낸다. 치환된 사이클로알킬기들의 많은 예에서, 치환된 사이클로알킬기는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기를 가질 것이다.
"사이클로알킬렌"이란 용어는 상기한 대로, 사이클로알킬 라디칼이 2개의 분리된 다른 그룹들을 함께 연결하는 두 위치에 결합되는 사이클로알킬을 의미한다. 유사하게, "치환된 사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 라디칼이 2개의 분리된 다른 그룹들을 함께 연결하며 적어도 하나의 다른 치환기를 가진 두 위치에 결합되는 사이클로알킬렌을 의미한다.
"사이클로알켄일"이란 용어는 바람직하게는 1,2 또는 3-사이클로펜틸 고리, 1, 2, 3, 4 또는 5-사이클로헵틸 고리를 나타내는 반면, "치환된 사이클로알켄일"이란 용어는 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 내지 C7 알콕시, 알콕시-알킬, 트라이플루오로메틸, 카복시, 알콕시카본일 옥소, (일치환된)아미노, (이치환된) 아미노, 페닐, 치환된 페닐, 아미노, 또는 보호된 아미노를 의미한다.
"이형고리" 또는 "이형사이클릭 고리"라는 용어는 고리 속에 삽입된 산소, 황 및/또는 질소와 같은 1개 내지 5개 이형 원자를 가진 고리에서 연결된 하나 이상의 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 3 내지 8개 원자 고리를 의미한다. 이런 3개 내지 8개 원자 고리는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있으나, 포화된 것이 바람직하다. "아미노-치환된 이형사이클릭 고리"는 적어도 하나의 아미노기로 치환된 상기 이형사이클릭 고리 중 임의의 하나를 의미한다. 바람직한 이형사이클릭 고리는 퓨란일, 티오퓨란일, 파이퍼리딜, 파이리딜, 모르폴리노, 아지리딘일, 파이퍼리딘일, 파이퍼라진일, 테트라하이드로퓨라노, 파이롤로 및 테트라하이드로티오페닐을 포함한다.
"치환된 이형사이클" 또는 "치환된 이형사이클 고리"라는 용어는 상기 이형사이클릭 고리가 예를 들어, 치환기들이 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 사이아노, 나이트로, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 카복시, 알콕시카본일, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 알콕시-알킬 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복사마이드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사마이드, N,N-다이(C1 내지 C6 알킬)카복사마이드, 트라이플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설폰일)아미노, N-(페닐설폰일)아미노기일 수 있는 동일하거나 다른 1개 이상, 및 바람직하게는 1개 또는 2개 치환기로 치환되거나 벤조-고리와 같은 융합된 고리로 치환된다는 것을 의미한다. 치환된 이형사이클릭기의 많은 예에서, 치환된 사이클로알킬기는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기를 가질 것이다.
"아릴"기는 적어도 하나의 6개 원자 방향족 "벤젠" 고리를 포함하고, 바람직하게는 다양한 유기 및/또는 무기 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸기와 같은 6 내지 12 고리 탄소 원자들을 포함하는 모노사이클릭 방향족, 연결된 다이사이클릭 방향족 또는 융합된 다이사이클릭 방향족 모이어티를 의미하며, 치환된 아릴기와 이의 치환체들은 6 내지 18개 또는 바람직하게는 6 내지 16개의 전체 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 선택적인 치환기들은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기를 포함한다.
"이형아릴"이란 용어는 불포화되고 컨쥬케이트된 이형사이클릭 고리 속에 삽입된 산소, 황 및/또는 질소와 같은 1 내지 4개 이형 원자를 가진 5개 원자 또는 6개 원자의 컨쥬케이트된 방향족 고리 시스템을 함유하는 이형사이클릭 아릴 유도체를 의미한다. 이형아릴기들은 모노사이클릭 이형방향족, 연결된 바이사이클릭 이형방향족 또는 융합된 바이사이클릭 이형방향족 모이어티를 포함한다.
이형아릴들의 예는 페닐, 파이리딜 또는 파이롤리딜 고리 및 유사 불포화되고 컨쥬케이트된 이형방향족 고리에 직접 결합된 파이리딘일, 파이리미딘일 및 파이라진일, 파이리다진일, 파이롤일, 퓨란일, 티오퓨란일, 옥사졸올일, 아이소옥사졸일, 프탈리미도, 타아졸일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌일 또는 퓨란 또는 티오퓨란을 포함한다. 고리 시스템 전체에서 전자 분포면에서 방향족 특성을 가진 임의의 모노사이클릭, 연결된 바이사이클릭, 또는 융합된 바이사이클릭 이형아릴 고리 시스템은 이런 정의 내에 포함된다.
"치환된 이형아릴"이란 용어는 상기 이형아릴은, 예를 들어, 치환기들이 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 사이아노, 나이트로, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 치환된 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치화된 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환된 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 카복시, 알콕시카본일, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복사마이드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사마이드, N,N-다이(C1 내지 C6 알킬)카복사마이드, 트라이플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설폰일)아미노 또는 N-(페닐설폰일)아미노기일 수 있는 동일하거나 다른 1개 이상, 및 바람직하게는 1개 또는 2개 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 치환된 이형아릴기들의 많은 예에서, 치환된 사이클로알킬기는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기를 가질 것이다.
"치환된 아릴알킬"이란 용어의 예들은 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-(2,6-다이하이드록시 페닐)-n-헥실, 2-(5-사이아노-3-메톡시페닐)-n-펜틸, 3-(2,6-다이메틸페닐)프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4-메톡시페닐)-3-카복시-n-헥실, 5-(4-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)-n-펜틸, 5-페닐-3-옥소-n-펜-1-일 등과 같은 그룹을 포함한다.
"아릴알킬렌"이란 용어는 상기한 대로, 아릴알킬 라디칼이 2개의 분리된 다른 그룹들을 함께 연결하는 두 위치에서 결합되는 아릴알킬을 의미한다. 정의는 화학식: -페닐-알킬- 및 알킬-페닐-알킬-의 그룹을 포함한다. 페닐 고리에 대한 치환은 1,2, 1,3 또는 1,4일 수 있다. "치환된 아릴알킬렌"이란 용어는 페닐 고리 또는 알킬기 상의 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, C1 내지 C4 알킬티오, C1 내지 C4 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 알킬설폰일, C1 내지 C4 치환된 알킬티오, C1 내지 C4 치환된 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 치환된 알킬설폰일, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C6 치환된 알킬, C1 내지 C7 알콕시-알킬, 옥소, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 트라이플루오로메틸, 카복시, 알콕시카본일, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설폰일, 아미노, 또는 보호된 아미노기로 추가로 치환된 상기한 아릴알킬렌이다.
"치환된 페닐"이란 용어는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 사이아노, 나이트로, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치화된 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환된 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 카복시, 알콕시카본일, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복사마이드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사마이드, N,N-다이(C1 내지 C6 알킬)카복사마이드, 트라이플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설폰일)아미노, N-(페닐설폰일)아미노 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상 및 바람직하게는 1개 또는 2개 모이어티로 치환된 페닐기를 의미하고, 상기 페닐은 치환되거나 치환되지 않아서, 예를 들어, 바이페닐을 형성한다. 치환된 페닐기들의 많은 예에서, 치환된 사이클로알킬기는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기를 가질 것이다.
"할로" 및 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이도 원자를 의미한다. 동일하거나 다른 하나 이상의 할로겐이 있을 수 있다. 바람직한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 비록 치환체들로서 할로겐 원자를 가진 본 발명의 많은 화합물들은 관련된 미각 수용체와 결합하는데 매우 효과적이지만, 이런 할로겐화된 유기 화합물들은 대게 생체내에서 동물에게 투여될 때 바람직하지 않은 독성들을 가질 수 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물들의 많은 실시예에서, 만일 할로겐 원자(플루오로 또는 클로로 원자)가 가능한 치환 원자로 나열되는 경우, 치환체들의 다른 바람직한 그룹은 할로겐, 플우로린 또는 클로린 그룹을 포함하지 않을 것이다.
"(일치환된)아미노"는 바람직하게는 페닐, 치환된 페닐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환된 아실, C2 내지 C7 알켄일, C2 내지 C7 치환된 알켄일, C2 내지 C7 알카인일, C2 내지 C7 치환된 알카인일, C7 내지 C12 페닐알킬, C7 내지 C12 치환된 페닐알킬 및 이형사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환기를 가진 아미노기를 의미한다. (일치환된)아미노는 "보호된(일치환된)아미노"라는 용어로 포함된 아미노-보호기를 추가로 가질 수 있다.
"(이치환된)아미노"는 바람직하게는 페닐, 치환된 페닐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, C1 내지 C7 아실, C2 내지 C7 알켄일, C2 내지 C7 알카인일, C7 내지 C12 페닐알킬 및 C7 내지 C12 치환된 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 아미노기를 의미한다. 2개의 치환기는 동일하거나 다를 수 있다.
"치환된 알킬렌"이란 용어는 알킬 라디칼이 2개의 분리된 다른 그룹을 함께 연결하고 다른 치환기를 가진 두 위치에 결합되는 알칼기를 의미한다. "치환된 알킬렌"의 예들은 아미노메틸렌, 1-(아미노)-1,2-에틸, 2-(아미노)-1,2-에틸, 1-(아세토아미도)-1,2-에틸, 2-(아세트아미도)-1,2-에틸, 2-하이드록시-1,1-에틸, 1-(아미노)-1,3-프로필을 포함한다.
본 발명의 화합물들 중 하나 이상은, 염으로 존재할 수 있다. "염"이란 용어는 카복실레이트 음이온과 아민 질소로 형성된 염들을 포함하고 유기 및 무기 음이온과 아래에서 논의될 양이온으로 형성된 염을 포함한다. 게다가, 용어는 염기 그룹(예를 들어, 아미노기) 및 유기 또는 무기 산과의 표준 산-염기 반응에 의해 형성되는 염들을 포함한다. 이런 산들은 염산, 불화수소산, 트라이플루오로아세트산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크리산, 벤조산, 시나미산 등을 포함한다.
"유기 또는 무기 양이온"이란 용어는 카복실레이트 염의 카복실레이트 음이온에 대한 반대-이온을 의미한다. 반대-이온은 알칼리 및 알칼리토금속(리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 알루미늄 및 칼슘); 암모늄 및 트라이메틸아민, 사이클로헥실아민과 같은 모노-, 다이- 및 트라이-알킬 아민; 다이벤질암노늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 다이벤질에틸렌다이암모늄 등의 양이온으로부터 선택된다. 예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 "Pharmaceutical Salts," Berge, et al, J. Pharm . Sci . (1977) 66:1-19와 같은 유기 양이온으로부터 선택된다. 상기 용어에 포함된 다른 양이온들은 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민의 양성자 첨가된 형태, 및 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노의 양성자 첨가된 형태를 포함한다. 게다가, 카복실산과 아미노기에 의해 형성된 임의의 양쪽성 이온 형태는 이 용어로 불린다. 예를 들어, 카복실레이트 음이온에 대한 양이온은 R2 또는 R3가 (4차 암모늄) 메틸기로 치환될 때 존재할 것이다. 카복실레이트 음이온에 대한 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다.
본 발명의 화합물들은 용매화합물 및 수화물로 존재할 수 있다. 따라서, 이런 화합물들은, 예를 들어, 수화수 또는 미정제 용액 용매의 분자들의 하나의 여러 또는 임의의 부분으로 결정화될 수 있다.
"아미노산"이란 용어는 20개의 천연적으로 발생하는 아미노산 중 임의의 하나 또는 천연적으로 발생하는 아미노산 중 임의의 하나의 D-형태를 포함한다. 또한, "아미노산"은 천연적으로 발생하는 아미노산의 기능성 등가물인 D-아미노산 이외에 다른 천연적으로 발생하는 아미노산을 포함한다. 이런 비-천연적으로 발생하는 아미노산은, 예를 들어, 노르루신("Nle"), 노르발린("Nva"), L- 또는 D-나프탈라닌, 오르니틴("Orn"), 호모아르기닌(호모Arg) 및 모두 본 발명에 참조로 포함된 M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984 and 1993, and Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984에 개시된 것과 같은 펩타이드에서 잘 주지된 다른 것들을 포함한다. 아미노산과 아미노산 유사체들은 상업적으로 구입(시그마 케미컬; 어드밴스드 케미테크)할 수 있거나 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
"아미노산 측쇄"는 상기한 "아미노산"으로부터의 임의의 측쇄를 의미한다.
"치환된"은 적어도 하나의 요소 또는 라디칼, 예를 들어, 수소가 다른 것으로 교체된 예를 들어, 수소가 클로로벤질과 같이 할로겐으로 교체된 예를 들어, 치환된 알킬 또는 벤질인 탄화수소와 같은 치환된 모이어티를 의미한다.
본 발명의 명세서와 첨부된 청구항에서 사용된 대로, 화학 종들의 잔기는 구조적 절편 또는 모이어티가 실제로 화학 종들로부터 얻었는지와 상관없이 구조적 절편, 또는 특정한 반응 계획에서 화학 종들의 최종 생성물 또는 후속 제제 또는 화학 생성물인 모이어티를 의미한다. 따라서, 폴리에스테에서 에틸렌 글리콜 잔기는 에틸렌 글리콜이 폴리에스터를 제조하는데 사용되는지와 상관없이 폴리에스터에서 하나 이상의 -OCH2CH2O- 반복 단위를 의미한다. 유사하게, 화학적 화합물에서 2,4-티아졸리딘다이온은 화합물을 얻기 위해 잔기가 2,4-티아졸리딘다이온과 반능하여 얻어지는지와 상관없이 화합물의 하나 이상의 -2,4-티아졸리딘다이온 모이어티를 의미한다.
"유기 잔기"라는 용어는 탄소 함유 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 의미하고, 탄소-함유 그룹, 잔기 또는 위에서 정의한 라디칼을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 잔기들은 다양한 이형원자를 함유할 수 있거나 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 이형원자를 통해 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기들의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 일 또는 이-치환된 아미노, 아마이드 그룹 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 잔기들은 1 내지 18개 탄소 원자, 1 내지 15개 탄소 원자, 1 내지 12개 탄소 원자, 1 내지 8개 탄소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 제공된 것과 같이 "유효량"이란 용어는 미각 수용체의 활성화와 같은 원하는 기능의 원하는 제어를 제공하거나 미각의 지각을 일으키는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 아래에서 지적한 대로, 필요한 정확한 양은 피험자의 종류, 나이, 일반적인 상태, 약물의 구체적인 정체와 제제 등에 따라 피험자들마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 지정하는 것은 불가능하다. 그러나, 적절한 유효량은 단지 경로 실험을 사용하여 당업자 중 한 사람에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서와 첨부된 청구항에 사용된 대로, 단수 형태인 "a", "an" 및 "the"는 내용에서 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 방향족 화합물"에 대한 대상은 방향족 화합물들의 혼합물들을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적인"은 이후에 개시된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없는 것을 의미하고 명세서는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 저급 알킬"이란 문장은 저급 알킬기가 치환되거나 되지 않을 수 있다는 것과 명세서는 치환되지 않은 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
제조될 감칠맛 아마이드 화합물
본 발명에서 개시된 식품 조성물을 제조하는데 고효능의 감칠맛 화합물을 제조하는데 사용된 많은 고효능 감칠맛 화합물들은 미국특허공개공보 US 2005/0084506 A1 및 미국특허공개공보 US 2006/0045953 A1에 최근에 개시된 "아마이드" 화합물들을 포함하며, 상기 출원은 참조로 본 발명에 포함되나 실제로는, 우마미 향료 화합물로서 매우 고효능을 가진 "아마이드" 화합물, 이들의 합성 방법 및 합성예, 및 우마미 향료 또는 미각자극물질로서 이들의 생물학적 효과에 대한 데이터를 위해 포함된다. 본 발명에 개시된 식품 조성물과 제제에 사용된 여러 감칠맛 아마이드 화합물은 그 안에 전부 적어도 하나의 "아마이드"기를 가진 유기(탄소 함유) 화합물은 다음 일반식을 가지며, 아래 화학식(I)을 가진 아마이드 화합물로 이후에 부를 것이다:
Figure 112008080530468-pct00001
화학식(I)의 아마이드 화합물은 펩타이드, 단백질, 핵산, 글리코펩타이드 또는 글리코단백질 등과 같은 생물학적 시스템 또는 음식에서 천연적으로 발생하는 것으로 공지된 임의의 아마이드 화합물을 포함하지 않는다. 본 발명의 화학식(I)의 아마이드 화합물은 인조 및 인공 합성 아마이드 화합물들이다.
화학식(I)의 화합물들의 다양한 실시예의 경우, R1, R2 및 R3 그룹이 본 발명에서 개시된 아마이드 화합물의 구조 및 생물학적 활성, 이들의 합성 방법 및 정제에 관한 이들의 설명을 위한 참조문헌으로 포함된 미국특허공개공보, US 2005/0084506 A1 및 미국특허공개공보 US 2006/0045953 A1에 개시된 것과 같이 여러 방식으로 정의될 수 있고 독립적으로 추가로 정의된다. 미국특허공개공보 US 2005/0084506 A1 및 미국특허공개공보 US 2006/0045953 A1에 개시된 화학식(I)의 화합물의 아속 및/또는 종의 임의의 것이 감칠맛 또는 달콤한 맛 변형된 식품 또는 약품 생성물 또는 이의 전구체를 형성하기 위해 하기한 조성물, 공정 및/또는 방법에 사용될 수 있다고 생각된다.
화학식(I)의 화합물들의 여러 태양에서, R1은 적어도 3개의 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 질소, 황, 할로겐 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 20, 15, 10, 8, 7, 6 또는 5개 이형원자를 가진 유기 또는 탄화수소계 잔기를 포함한다.
화학식(I)의 화합물들의 여러 태양에서, R2 및 R3의 중 하나는 선택적으로 H이고, R2 및 R3의 중 하나 또는 모두는 적어도 3개의 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 질소, 황, 할로겐 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 10개 이형유기 또는 탄화수소계 잔기를 포함한다.
화학식(I)의 화합물들의 여러 태양에서, 화학식(I)의 화합물들의 분자량은 몰 당 약 800 그램, 몰당 600 그램, 몰당 500 그램, 몰당 450 그램, 몰당 400 그램, 몰당 350 그램 또는 몰당 300 그램 이하이어야 한다. 유사하게, 화학식(I)의 화합물들은 몰당 약 175 내지 약 500 그램, 몰당 약 200 내지 약 450 그램, 몰당 약 225 내지 약 400 그램, 몰당 약 250 내지 약 350 그램과 같은 바람직한 분자량의 범위를 가질 수 있다.
예를 들어, 일부 태양에서, R1, R2 및 R3는 아릴알켄일, 이형아릴아켄일, 아릴알킬, 이형아릴알킬, 알킬, 알콕시알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴, -R4OH, -R4OR5, -R4CN, -R4CO2H, -R4CO2R5-, R4COR5, -R4SR5 및 -R4SO2R5 및 1, 2, 3 또는 4개 카본일, 아미노기, 하이드록실, 또는 할로겐기를 포함하는 이의 선택적으로 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고 R4 및 R5는 C1-C6 탄화수소 잔기이다.
화학식(I)의 아마이드 화합물의 추가 관련 실시예에서, R1, R2 및 R3는 아릴알켄일, 이형아릴아켄일, 아릴알킬, 이형아릴알킬, 알킬, 알콕시알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 이형사이클, 아릴 및 이형아릴기 및 1, 2, 3 또는 4개 카본일, 아미노기, 하이드록실, 클로로 또는 플루오린기를 포함하는 이의 선택적으로 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 상기한 실시예들의 모두에서, 선택적인 치환기들 중 대안적이고 바람직한 세트는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH2, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시 치환기로부터 독립적으로 선택된 치환기들일 수 있다.
화학식(I)의 화합물들의 여러 태양에서, R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 R2 또는 R3 그룹은 유기 잔기 또는 그룹이다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물들의 많은 실시예에서, 적어도 하나 또는 R2 및 R3는 산소 원자 및 10개의 선택적인 추가 탄소 원자 및 산소, 질소, 황, 불소 및 염소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개 이형원자를 포함하는 가지형 또는 고리형 유기 잔기인 다른 유기 잔기로부터의 (a) 아마이드 질소 원자 및 (b) 추가 2개의 추가 탄소 원자에 직접 결합된 탄소 원자를 가진 가지형 또는 고리형 유기 잔기이다. 이런 가지형 R2 및 R3 그룹은 다음 화학식을 가진 유기 라디칼을 포함한다.
Figure 112008080530468-pct00002
여기서 na 및 nb는 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되며, 각각 R2a 또는 R2b 치환 잔기는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 산소, 질소, 황, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개 이형원자를 선택적으로 가진 탄소-함유 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이런 실시예들에서, R2a 또는 R2b는 독립된 치환기이나 다른 실시예에서, 하나 이상의 R2a 또는 R2b 라디칼은 함께 결합되어 고리 구조를 형성한다.
화학식(I)의 화합물들의 일부 태양에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 5 내지 12개 탄소 원자를 가진 가지형 알킬 라디칼이고 또는 R2 및 R3 중 적어도 하나는 5 내지 12개 고리 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 고리이다. R2 및 R3의 이런 실시예들에서, 가지형 알킬 라디칼 또는 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 고리는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R9 및 R10은 H, 알킬, 사이클로알킬, 및 알켄일로부터 독립적으로 선택된다. 일부 관련 태양에서, 화합물들에 대한 치환기들은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시 치환기로부터 선택될 수 있다.
화학식(I)의 화합물들의 많은 태양에서, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 C3-C10 또는 C3-C15 가지형 알킬이다. 이런 가지형 알킬은 감칠맛 아마이드 화합물에 대한 매우 효과적인 R2 그룹인 것으로 발견되었다. 다른 태양에서, C3-C10 가지형 알킬은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시 치환기로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물들의 일부 태양에서, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 또는 NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2-CH3, SEt, SCH3, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 10개 고리 탄소 원자를 가진 포화 이형고리이다. 일부 추가 실시예에서, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 고리 또는 파이퍼리딜 고리이다.
일부 태양에서, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 1, 2 또는 3개 메틸기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 이런 메틸 치환된 사이클로헥실 고리들의 예는 다음 화학식을 가진다.
Figure 112008080530468-pct00003
화학식(I)의 화합물들의 일부 태양에서, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 다음 화학식을 가진 1-(1,2,3,4)테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 2,3-다이하이드로-1H-인덴 고리이다.
Figure 112008080530468-pct00004
여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고 각각의 R2'는 방향족 또는 비방향족 고리에 결합될 수 있고 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 광학 및/또는 부분입체이성질체 현상은 이런 치환기의 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 고리에서 일어날 수 있고 다른 광학 및/또는 부분입체이성질체는 대게 적어도 다소 다른 생물학적 활성들을 가질 수 있다.
방향족 또는 이형방향족 화합물
감칠맛 수용체 효현제 활성을 가진 화학식(I)의 아마이드 화합물들의 여러 태양에서, 본 발명은 다음 화학식(II)을 가진 방향족 아마이드 화합물들의 아속에 관한 것이다.
Figure 112008080530468-pct00005
여기서 A는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴 고리를 포함하며; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 R1'는 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, OH, CN, CO2H, CO2R6, CHO, COR6, SR6, 할로겐, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 이형사이클, 아릴 및 이형아릴로부터 독립적으로 선택되며; R6는 C1-C6 알킬이고 R2는 상기에서 고려한 실시예들 중 임의의 것 또는 기타일 수 있다.
많은 태양에서, 화학식(II)의 그룹은 아릴 고리를 포함하는데, 즉, 적어도 하나의 6개 원자 페닐 (벤젠) 고리를 함유한다. 아릴은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1, 2 또는 3개 R1' 치환기로 치환되지 않을 수 있으나, 많은 실시예들에서, 추가로 치환된 적어도 벤젠과 나프탈렌 고리를 포함한다.
일부 바람직한 실시예들에서, R1' 치환기 중 하나 또는 둘은 다음의 바람직한 구조(IIa) 및 (IIb)로 나타내어진 페닐 고리에 포화된 알킬렌다이옥시 고리를 형성하기 위해 함께 결합된다.
Figure 112008080530468-pct00006
여기서 R1a, R1a' 및 R1b는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬 또는 선택적으로 R1a 및 R1b는 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 선택적으로 R1a 및 R1b 모두는 수소이다.
A 그룹으로서 융합된 바이사이클릭 이형아릴의 다른 예들은 다음 벤조옥사졸 화합물(화학식 IIe) 및 (화학식 IIf)로 대표된다.
Figure 112008080530468-pct00007
여기서 R1a 또는 R1b는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식(II)의 아마이드 화합물들의 많은 실시예에서, A는 모노사이클릭 이형아릴 고리이다. 화학식(II)에서 A 그룹으로 사용될 수 있는 모노사이클릭 이형아릴은 다음 구조로 대표된다.
Figure 112008080530468-pct00008
Figure 112008080530468-pct00009
여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고 각각의 R1'는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
바로 위에 개시한 화학식(II)의 다양한 아속의 화합물들의 많은 실시예에서, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 C3-C15 가지형 알킬일 수 있고; α-치환된 카복실산 또는 α-치환된 카복실산 저급 알킬 에스터; 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로 선택적으로 치환된 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴 고리; 1, 2 또는 3개 메틸기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실; 또는 다음 화학식을 가진 1-(1,2,3,4)테트라하이드로나프탈렌 고리 또는 2,3-다이하이드로-1H-인덴 고리일 수 있다.
Figure 112008080530468-pct00010
여기서 화학식(I)의 일반적인 아마이드 화합물들에 대해 기술한 대로 m은 0,1,2 또는 3이고 각각의 R2'는 방향족 또는 비방향족 고리에 결합될 수 있고 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 많은 태양에서, 아래 개시된 방향족 아마이드 화합물들의 아속 내의 아마이드 화합물들은 식품 농축액 및/또는 최종 식품 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다;
Figure 112008080530468-pct00011
여기서
i) A는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴 고리이고,
ii) m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
iii) R2는 3 내지 15개 탄소 원자를 가지고 하이드록실, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환기로 선택적으로 치환된 가지형 알킬, 사이클로알킬 고리 또는 이형사이클릭 고리이거나 하나 이상의 식용으로 허용가능한 이의 염이다.
바로 위에 개시된 화학식(II)의 방향족 또는 이형방향족 아마이드 화합물들의 아속은 T1R1/T1R3 감칠맛("우마미") 수용체의 여러 우수한 효현제들을 함유하고, 이 효현제들은 약 마이크로 몰 농도의 아마이드 화합물의 매우 낮은 농도로 수용체들에 효과적으로 결합하고 인간에서 감칠맛 우마미 풍미의 뚜렷한 감각을 유도 및/또는 MSG의 감칠맛 우마미 풍미의 향상제로서 역할을 할 수 있다.
따라서, 화학식(II)의 여러 방향족 또는 이형방향족 아마이드 화합물들은 매우 다양한 식품 및/또는 조성물 또는 이들의 전구체와 접촉할 때 조미용 향료 또는 조미용 향료 향상제로 사용될 수 있다.
옥살아마이드 화합물
화학식(I)의 아마이드 화합물들의 다른 아속에서, 아마이드 화합물은 화학식(V)을 가진 옥살아마이드 화합물이다.
Figure 112008080530468-pct00012
여기서 R10 및 R30은 각각 하나 이상의 이형원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기로부터 독립적으로 선택되거나 바람직하게는, R10 및 R30은 아릴알킬, 이형아릴아킬, 이형사이클-알킬 또는 이의 선택적으로 치환된 기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R20 및 R40은 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 이형원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이고; 바람직하게는 R20 및 R40은 H 또는 C1-C3 알킬이거나 이의 선택적으로 치환된 기이다. 더욱 바람직하게는 R20 및 R40은 수소이다. 또한, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 R1O 및 R30에 대한 0, 1, 2, 3 또는 4개 선택적 치환기가 있을 수 있다.
화학식(V)의 옥살아마이드 화합물의 바람직한 실시예들에서, R1O 및 R30은 적어도 3개 탄소 원자 및 산소, 질소, 황, 할로겐 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 선택적으로 1 내지 10개 이형원자를 가진 독립적으로 선택적 탄화수소 잔기들이고 R20 및 R40은 수소 및 적어도 3개 탄소 원자를 가진 탄화수소 잔기 및 산소, 질소, 황, 할로겐 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 선택적으로 1 내지 10개 이형원자로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(V)의 옥살아마이드 화합물의 많은 바람직한 실시예들에서, R20 및 R40은 수소이다. 이런 실시예들에서, R10 및 R30은 5 내지 15개 탄소 원자를 포함하는 아릴아킬, 이형아릴알킬, 사이클로알킬-알킬 및 이형사이클-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R10 및 R30의 각각은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기를 선택적으로 포함할 수 있다.
화학식(V)의 옥살아마이드 화합물들의 많은 실시예들에서, 옥살아마이드 화합물은 화학식(Va)을 가진다.
Figure 112008080530468-pct00013
여기서 A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고; m과 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고; R20 및 R40은 수소이고, R50은 수소 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 치환된 알킬 잔기이고; R60은 없거나 C1-C5 알킬렌 또는 C1-C5 치환된 알킬렌이고; R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R9 및 R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(Va)의 옥살아마이드 화합물의 바람직한 실시예들에서, R60은 -CH2CH2-기이고 A 및 B는 페닐, 파이리딜, 퓨란일, 티오퓨란일 및 파이롤리딜 고리로부터 독립적으로 선택되고 R70 및 R80은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(Va)의 옥살아마이드 화합물의 일부 실시예들에서, A 및 B는 독립적으로 페닐, 파이리딜, 퓨란일, 벤조퓨란일, 파일롤, 벤조티오펜, 파이퍼리딜, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리이고; m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R20 및 R40은 수소이고; R50은 수소 또는 메틸이고; R60은 C1-C5 또는 바람직하게는 C2 알킬렌이고; R70 및 R80은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시및 트라이플루오로메톡시기로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(V)의 옥살아마이드 화합물의 많은 실시예들에서, 옥살아마이드 화합물은 화학식(Vb)를 가진다.
Figure 112008080530468-pct00014
여기서 A는 페닐, 파이리딜, 퓨란일, 파이롤, 파이퍼리딜, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸 고리이고; m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; P는 1 또는 2이고; R70 및 R80은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 R70의 2개는 함께 메틸렌다이옥시 고리를 형성한다. 화학식(Vb)의 옥살아마이드 화합물들의 일부 실시예들에서, 파이리딜-R80 라디칼은 다음 구조를 가진다.
Figure 112008080530468-pct00015
화학식(V)의 아마이드 화합물의 어떤 바람직한 실시예들에서, 옥살아마이드는 화학식(Vc)을 가진다.
Figure 112008080530468-pct00016
여기서 Ar1은 5 내지 12개 탄소 원자를 포함하는 치환된 아릴 또는 이형아릴 고리이고; R50은 수소 또는 메틸이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R80은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식(Vc)의 옥살아마이드 화합물의 일부 실시예들에서, Ar1은 2-, 3- 또는 4-모노-치환된 페닐, 2,4-, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,5- 또는 3,6-이치환된 페닐, 3-알킬-4-치환된 페닐, 삼치환된 페닐이고 치환기들은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 2개의 인접한 치환기들은 함께 페닐 고리 상에 메틸렌다이옥시 고리를 형성한다. 화학식(Vc)의 옥살아마이드 화합물의 일부 실시예들에서, Ar1은 5 내지 12개 탄소 원자를 포함하는 치환된 이형아릴 고리이고 치환기는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(V)의 아마이드 화합물들의 어떤 바람직한 실시예에서, 옥살아마이드 화합물은 화학식(Vd)을 가진다.
Figure 112008080530468-pct00017
여기서 A는 5 내지 12개 탄소 원자를 포함하는 치환된 아릴 또는 이형아릴 고리이고; R50은 수소 또는 메틸이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R80은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, A는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 파이리딜, 퓨란일, 벤조퓨란일, 파일롤, 벤조티오펜, 파이퍼리딜, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리이다.
화학식(V)의 아마이드 화합물들의 일부 태양에서, 옥살아마이드 화합물은 화학식(Ve)을 가진다.
Figure 112008080530468-pct00018
여기서 m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R9 및 R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일기로부터 독립적으로 선택된다. 관련 태양에서, R70 및 R80은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 트라이플루오로메톡시기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식(Ve)의 옥살아마이드의 파이리딜-R80 라디칼은 다음 구조를 가진다.
Figure 112008080530468-pct00019
마지막으로, 아래에 개시된 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 일부 태양에서, T1R1/T1R3 감칠맛("우마미") 수용체의 여러 고효능 효현제를 포함하는 옥살아마이드의 다른 아속은 다음 구조를 가진 화합물을 포함한다.
Figure 112008080530468-pct00020
여기서 i) A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고,
ii) m과 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고,
iii) R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R9 및 R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일기로부터 독립적으로 선택되고, R9 및 R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일기로부터 독립적으로 선택되거나 R70의 2개는 함께 메틸렌다이옥시 고리 또는 이의 하나 이상의 식품 허용가능한 염을 형성한다.
아래에 부착된 실시예들의 검사에 의해 알 수 있듯이, 위에 개시된 옥살아마이드 화합물은 약 마이크로 몰 농도의 아마이드 화합물의 매우 낮은 농도로 T1R1/T1R3 감칠맛("우마미") 수용체의 우수한 효현제이고 인간에서 감칠맛 우마미 풍미의 뚜렷한 감각을 유도 및/또는 MSG의 감칠맛 우마미 풍미의 향상제로서 역할을 할 수 있다. 따라서, 옥살아마이드 화합물은 매우 다양한 식품 및/또는 조성물 또는 이들의 전구체와 접촉할 때 조미용 향료 또는 조미용 향료 향상제로 사용될 수 있다.
식용으로 또는 약학적으로 허용가능한 화합물
화학식(I)의 여러 아마이드 화합물 또는 이의 다양한 열거된 아속은 산성 또는 염기성기이며, 제조된 식품 또는 의약품 조성물의 산성 또는 염기성 특성("pH")에 따라, 이들은 염으로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 식용으로 허용가능한(즉, 일반적으로 안정하거나 GRAS로서 인식된다고 지정) 또는 약학적으로 허용가능한 염(이의 다수는 FDA에 의해 승인됨)이다.
카복실산과 같은 산성기를 가진 화학식(I)의 아마이드 화합물은 음이온성 카복실레이트의 형태로 용액에 존재(거의 중성 생리적 pH에서)할 것이고 따라서 바람직한 실시예들에서 관련된 식용 및/또는 약학적으로 허용가능한 양이온을 가질 것이고, 이중 다수는 당업자에게 공지되어 있다. 이런 식용 및/또는 약학적으로 허용가능한 양이온은 알칼리 금속 양이온(리튬, 나트륨 및 칼륨 양이온), 알칼리토금속 양이온(마그네슘, 칼슘 등) 또는 암모늄(NH4)+ 또는 (R-NH3)+ 양이온과 같은 유기적으로 치환된 암모늄 양이온을 포함한다.
아미노 또는 질소 함유 이형사이클릭기와 같은 염기성 치환기를 가진 화학식(I)의 아마이드 화합물은 양이온 암모늄기의 형태로 용액에 존재(여러 식품에서 일반적인 거의 중성 생리적 pH 또는 산성 pH에서)할 것이고 따라서 바람직한 실시예들에서 관련된 식용 및/또는 약학적으로 허용가능한 양이온을 가질 것이고, 이중 다수는 당업자에게 공지되어 있다. 이런 식용 및/또는 약학적으로 허용가능한 음이온기는 다양한 카복실산(아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 지방산의 음이온 염 등), 할로겐화물(특히 불화물 또는 염화물), 나이트레이트 등의 음이온 형태를 포함한다.
화학식(I)의 아마이드 화합물 및 이의 다양한 아속은 바람직하게는 식용으로 허용가능해야 하는데, 즉, 음식 또는 음료로 소비하는데 적절해야 하고 또한 약학적으로 허용가능해야 한다. 풍미 화합물이 식용으로 허용가능하다는 것을 증명하는 통상적인 방법은 향료 및 추출물 제조사 연합(FEMA)의 전문가에 의해 화합물을 검사 및/또는 평가하게 하고 "일반적으로 안전함"("GRAS")이라고 공표하는 것이다. 풍미 화합물에 대한 FEMA/GRAS 평가 방법은 복잡하나 전문이 참조로 본 발명에 포함된 스미스 등의 논문 제목 "GRAS Flavoring Substances 21," Food Technology, 57(5), pgs 46-59, May 2003에 논의된 대로 식품 제조 분야의 당업자에게 주지되어 있다.
FEMA/GRAS 방법으로 평가할 때, 새로운 풍미 화합물은 통상적으로 승인된 식품의 특정 품목에서 화합물의 제안된 최대 허용가능한 농도의 100배 또는 1000배 또는 더 높은 농도로 약 90일 동안 쥐들에게 먹일 때 실험용 쥐들에 대한 임의의 나쁜 독성 효과에 대해 검사된다. 예를 들어, 본 발명의 아마이드 화합물들의 이런 검사는 아마이드 화합물과 쥐 사료를 혼합하고 Crl:CD(SD)IGB BR 쥐들과 같은 실험용 쥐들에게 90일 동안 약 100밀리그램/킬로그램 체중/일의 농도로 공급할 수 있고 그런 후에 도살하고 화학식(I)의 아마이드 화합물이 쥐들에게 나쁜 독성 효과를 일으키지 않는다는 것을 증명하기 위해 다양한 의학적 검사 방법으로 평가할 수 있다.
화합물들 중 4개(아래 실시예 1, 24, 26 및 30에서 개시됨)는 FEMA-GRAS 방법으로 성공적으로 평가되었고, "일반적으로 안정함"으로 공표되었다.
감칠맛 향상제로서 본 발명의 화합물
상기한 화학식(I)의 아마이드 화합물 및 이의 다양한 화합물 아속 및 종들은 식품 또는 의약품용 감칠맛 향료 화합물 또는 향료 변형제가 될 것이다. 본 발명에서의 교시와 실시예로부터 명백하듯이 화학식(I)의 많은 화합물은 적어도 비교적 높은 아마이드 화합물 농도로 hT1R1/hT1R3 "감칠맛" 수용체의 효현제이고 따라서 화학식(I)의 많은 화합물은 적어도 비교적 높은 농도에서 조미용 향료 또는 감칠맛 향상제로서의 용도를 가질 수 있다.
그럼에도 불구하고, 비용을 최소화하기 위해서 가능하면 이런 인공 향료를 적게 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기한 화합물이 불필요하게 높은 농도로 사용될 때 일어날 수 있는 어떠한 "오프-테이스트(off-taste)"를 갖지 않는 식품 조성물을 개발하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식(I)의 화합물 내에서 최고이고 최대의 효과적인 아마이드 화합물들을 확인하기 위해서 효현제로서 이들의 효과에 대해 화학식(I)의 화합물을 검사하는 것이 바람직하다. WO 03/001876과 미국특허 공개공보 US 2003-0232407 A1에 개시되고 아래에 개시된 대로, 실험 방법은 hT1R1/hT1R3 "감칠맛" 수용체에 대한 화합물들의 효현제 활성들을 측정하기 위해 존재한다. 이런 측정 방법은 통상적으로 관련 수용체의 50% 활상화를 일으키는 농도인 "EC50"을 측정한다.
바람직하게는, 감칠맛 변형제인 화학식(I)의 아마이드 화합물은 약 10μM 미만의 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 EC50을 가진다. 더욱 바람직하게는, 이런 아마이드 화합물은 약 5μM, 3μM , 2μM, 1μM, 또는 0.5μM미만의 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 EC50을 가진다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 아마이드 화합물은 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 글루타민산소다의 효현제 활성의 감칠맛 변형제 또는 강화제이다. 이하에서는 소위 EC50 비율에 대한 측정 방법, 즉, MSG를 함유하는 물속에 화학식(I)의 화합물을 용해하고 아마이드 화합물이 사용가능한 hT1R1/hT1R3 수용체의 50%를 활성화하는데 필요한 MSG의 양을 낮추는 정도를 측정하는 것이 기술된다. 바람직하게는, 화학식(I)의 아마이드 화합물은 약 1μM의 아마이드 화합물을 포함하는 수용액에 용해될 때 HEK293-Gα15 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 글루타민산소다의 관찰된 EC50을 적어도 50% 낮출 것인데, 즉, 아마이드 화합물은 적어도 2.0 또는 바람직하게는 3.0, 5,0 또는 7.0의 EC50 비율을 가질 것이다.
상기 확인된 측정법은 감칠맛 변형제 또는 강화제 특성에 대한 화학식(I)의 아마이드 화합물의 최고의 효능을 확인하는데 유용하고 이런 측정의 결과는 동물과 인간에서 실제 감칠맛 지각과 잘 관련되어 있다고 생각되나 궁극적으로 측정의 결과들은 적어도 화학식(I)의 화합물의 최대 효능에 대해서는 인간 미각 검사를 통해 확인될 것이다. 이런 인간 미각 검사 실험들은 대조 수용액과 비교해서 수용액에서 후보 화합물을 검사하거나 선택적으로 실제 식품 조성물에서 본 발명의 아마이드를 검사함으로써 잘 정량화되고 제어될 수 있다.
따라서, 더욱 효과적인 감칠맛 변형제 또는 물질을 확인하기 위해서, 감칠맛 변형량의 아마이드 화합물을 포함하는 수용액은 적어도 8명의 미각 검사자의 패널의 대다수가 판단한 대로 감칠맛을 가져야 한다.
대응하여, 더욱 효과적인의 감칠맛 강화제를 확인하기 위해서, 감칠맛 변형량의 아마이드 화합물과 12mM 글루타민산소다를 포함하는 수용액은 적어도 8명의 미각 검사자의 패널의 대다수가 판단한 대로 12mM 글루타민산소다를 포함하는 대조 수용액과 비교해서 증가된 감칠맛을 가질 것이다. 바람직하게는, 더욱 효과적인의 감칠맛 강화제를 확인하기 위해서, 감칠맛 변형량(바람직하게는 약 30, 10, 5 또는 2ppm)의 아마이드 화합물과 12mM 글루타민산소다를 포함하는 수용액은 적어도 8명의 미각 검사자의 패널의 대다수가 판단한 대로 12mM 글루타민산소다와 100μM 이노신 모노포스페이트를 포함하는 대조 수용액과 비교하여 증가된 감칠맛을 가질 것이다.
또한, 하기한 대로, 인간 미각 검사자들은 상기한 모델 식품 제제로 제조된 여러 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물을 미각 검사하였고 통상적으로 변형된 식품 조성물들은 특히 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물들이 약 0.1 내지 약 3ppm 또는 약 0.2 내지 약 2ppm의 농도로 식품 조성물에 잘 분산되어 있는 경우 MSG를 함유하는 식품들의 "감칠맛, 우마미" 미각 및/또는 군침 나게 하는 특징적인 특성을 가진다고 보고하였다. 따라서, 적절하게 제조되고 적절한 식품 및 드링크에 사용될 때, 상기한 화합물들의 바람직한 용도는:
i. 염기물, 원료, 조미료 혼합물, 자가분해 효모 추출물 및 가수분해된 식물성 단백질과 같은 풍미 농축 성분들에서 강화된 맛있고, 고기 같고 및/또는 짠맛의 미각 지각
ii. 다양한 허브 및 종들의 순수한/가루/올레오레진 추출물과 같은 풍미 성분들에서 증가되고 강화된 양념 강도
iii. 아세트산, 시트르산, 말리산, 타르타르산, 인산과 같은 식품 산의 증가된 풍미 강도
iv. 코쿠미 풍미 및 다른 가수분해된 단백질-기초 향료의 풍미를 강화하는 새로운 감칠맛 범위의 풍미. 코카미는 감칠맛의 강도와 연속에 대한 일본어이다.
그러나 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물들이 조성물에 적절하게 분산되지 않거나 이런 화합물들의 농도가 너무 높은 경우, 감칠맛은 MSG의 미각보다 더 오랫동안 지속될 수 있고 금속성 부차 미각 및/또는 따끔거림의 물리적 감각을 느낄 수 있다. 이런 "오프-테이스트"는 때때로 가려질 수 있고, 풍미의 일관성과 균일성을 확보하기 위해서, 쉽게 처리될 수 있고 전통적인 식품 조성물에 사용될 수 있는 희석된 "사용자-프렌들리" 향료 농축 조성물 속으로의 화합물들의 조심스러운 가공, 제제 및 사용은 본 명세서에 개시된 발명들 중에 있다. 이런 향료 농축 조성물은 액체 또는 고체일 수 있거나 친수성 또는 소수성 향료 희석 성분들로 이루어질 수 있다.
본 발명의 감칠맛 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물은 통상적으로 적어도 약간의 수용성을 가져서, 적절한 최종적 사용 용도를 위해서, 물속에 감칠맛 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물들을 간단히 용해시킴으로써 감칠맛 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물 및/또는 MSG, AYE 또는 HYP 또는 다른 바람직한 성분들을 형성할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 향료 농축 조성물들에서 더 높은 농도의 감칠맛 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물은 식품으로 허용가능한 유기 용매들에 용해시킴으로써 대게 얻을 수 있다. 따라서, 일부 태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 액체 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
적어도 약 10ppm의 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 식품으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 액체 향료 농축 조성물을 형성하기 위해서
a) 임의의 순서로 아래 화합물을 혼합하는 단계
i) 벤질 알콜, 트라이에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 트리아세틴, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이의 메틸 또는 에틸 에터 또는 이의 아세테이트 에스터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식품으로 허용가능한 용매를 포함하는 액체상,
ii) 글루타민산소다 또는 글루타민산 및
iii) 다음 화학식을 가진 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염
Figure 112008080530468-pct00021
여기서
(1) A는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴이고,
(2) m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고
(3) 각각의 R1'는 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼이고
(4) R2는 3개 내지 15개 탄소 원자를 가지며, 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼 또는 하나 이상의 식품적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환된 그룹으로 선택적으로 치환된 가지형 알킬, 사이클로알킬 고리 또는 이형사이클릭 고리이다.
관련 태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 액체 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
적어도 약 10ppm의 하나 이상의 옥살아마이드 화합물 또는 식품으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 액체 향료 농축 조성물을 형성하기 위해서
a) 임의의 순서로 아래 화합물을 혼합하는 단계
i) 벤질 알콜, 트라이에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 트리아세틴, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이의 메틸 또는 에틸 에터 또는 이의 아세테이트 에스터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식품으로 허용가능한 용매를 포함하는 액체상,
ii) 글루타민산소다 또는 글루타민산 및 다음 화학식을 가진 하나 이상의 옥살아마이드 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염
Figure 112008080530468-pct00022
여기서
(1) A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고,
(2) m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고,
(3) R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로부터 독립적으로 선택되고 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일이거나 2개의 R70은 함께 메틸렌다이옥시 고리 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 형성한다.
많은 태양에서, 이런 액체 향료 농축 조성물들은 약 10ppm 내지 약 10,000ppm, 약 50ppm 내지 약 5,000ppm, 또는 약 100ppm 내지 약 1000ppm의 하나 이상의 아마이드 또는 옥살아마이드 화합물 또는 이의 식품으로 허용가능한 염의 높은 농도를 포함할 수 있고 하나 이상의 아마이드 화합물의 몰의 합으로 나눈 글루타민산소다 또는 글루타민산의 몰의 합의 몰 비는 약 5:1 내지 약 1000:1 또는 약 10:1 내지 약 500:1 또는 약 20:1 내지 약 300:1이다. 많은 태양에서, 액체 향료 농축 조성물은 물을 더 포함한다.
또한, 상기한 대로, 액체 및/또는 반-고체 식품 조성물을 포함하는 바람직한 용도에서, 상기한 감칠맛 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물이 존재하면 염(염화나트륨)의 인간 지각을 상당히 강화시킬 수 있어서, 식품 조성물의 감소된 나트륨 제제를 생산할 수 있게 한다. 또한, 식품 조성물들의 이미 공지된 감소된 나트륨 제제는 염화나트륨에 대신에 염화칼슘을 사용하나 염화칼슘은 증가된 농도로 사용하는 경우, 금속성 오프-테이스트, 즉 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물들은 부분적으로 또는 완전히 가려질 수 있다는 것을 놀랍게 발견한 효과를 유도할 수 있다. 따라서, 일부 태양에서, 본 발명은 다음 단계에 의해 염화 나트륨과 글루타민산소다를 포함하는 감칠맛 수프, 고깃국, 부용, 소스 또는 그레이비에서 염화 나트륨의 함량을 줄이는 방법에 관한 것이다.
a) 다음 화학식을 가진 적어도 약 0.01ppm의 아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 포함하도록 현존하는 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비 또는 이의 전구체를 다시 제조하는 단계
Figure 112008080530468-pct00023
여기서
i) A는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴이고,
ii) m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고
iii) 각각의 R1은 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼이고
iv) R2는 3개 내지 15개 탄소 원자를 가지며, 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼 또는 하나 이상의 식품적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환된 그룹으로 선택적으로 치환된 가지형 알킬, 사이클로알킬 고리 또는 이형사이클릭 고리이다.
b) 다시 제조한 수프, 고깃국, 부용, 소스 또는 그레이비에 첨가하는 하나 이사의 나트륨염의 양을 현존하는 수프, 고깃국, 부용, 소스 또는 그레이비와 비교해서 적어도 약 5% 줄이는 단계.
관련 태양에서, 본 발명은 다음 단계에 의해 염화 나트륨과 글루타민산소다를 포함하는 감칠맛 수프, 고깃국, 부용, 소스 또는 그레이비에서 염화 나트륨의 함량을 줄이는 방법에 관한 것이다.
i) 다음 화학식을 가진 적어도 약 0.01ppm의 옥살아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 포함하도록 현존하는 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비 또는 이의 전구체를 다시 제조하는 단계
Figure 112008080530468-pct00024
여기서
(1) A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고,
(2) m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고,
(3) R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로부터 독립적으로 선택되고 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일이거나 2개의 R70은 함께 메틸렌다이옥시 고리 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 형성한다.
b) 다시 제조한 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비에 첨가하는 하나 이사의 나트륨염의 양을 현존하는 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비와 비교해서 적어도 약 5% 줄이는 단계.
상기한 다시 제조하는 방법에서, 아마이드 화합물을 포함하는 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비에 첨가되는 나트륨의 양은 종래의 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비 제제와 비교해서 적어도 약 10 또는 선택적으로 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50중량% 만큼 감소될 수 있으나 인간에 의해 지각되는 우수한 맛을 유지한다. 이상적으로, 다시 제조된 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비의 염 함량은 적어도 8명의 미각 검사자의 패널의 대다수가 판단한 대로 종래의 수프, 고깃국, 부용, 소스, 또는 그레이비의 염 함량에 의해 미각으로는 분간할 수 없다.
다른 태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 고체 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 다음 화학식을 가진 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
Figure 112008080530468-pct00025
여기서
i) A는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴이고,
ii) m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고
iii) 각각의 R1은 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼이고
iv) R2는 3개 내지 15개 탄소 원자를 가지며, 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼 또는 하나 이상의 식품적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환된 그룹으로 선택적으로 치환된 가지형 알킬, 사이클로알킬 고리 또는 이형사이클릭 고리이다.
b) 향료 용액을 형성하기 위해 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 식품으로 허용가능한 염을 하나 이상의 식품으로 허용가능한 액체에 용해시키는 단계
c) 중간체 조성물을 형성하기 위해 상기 향료 용액을 하나 이상의 식품으로 허용가능한 고체 부형제 또는 용액, 분산액, 또는 이의 에멀젼과 접촉시키는 단계; 및
d) 고체 향료 농축 조성물을 형성하기 위해 중간체 조성물로부터 액체를 제거하거나 액체의 손실을 허용하는 단계.
본 발명의 유사한 태양은 다음 단계를 포함하는 고체 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 다음 화학식을 가진 하나 이상의 옥살아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
Figure 112008080530468-pct00026
여기서
i) A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고,
ii) m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고,
iii) R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로부터 독립적으로 선택되고 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일이거나 2개의 R70은 함께 메틸렌다이옥시 고리 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 형성한다.
b) 향료 용액을 형성하기 위해 하나 이상의 옥살아마이드 화합물 또는 이의 식품으로 허용가능한 염을 하나 이상의 식품으로 허용가능한 액체에 용해시키는 단계
c) 중간체 조성물을 형성하기 위해 상기 향료 용액을 하나 이상의 식품으로 허용가능한 고체 부형제 또는 용액, 분산액, 또는 이의 에멀젼과 접촉시키는 단계; 및
d) 고체 향료 농축 조성물을 형성하기 위해 중간체 조성물로부터 액체를 제거하거나 액체의 손실을 허용하는 단계.
이런 공정에서, 높은 효능의 풍미 효과를 가진 아마이드 또는 옥살아마이드 화합물은 향료 용액을 형성하기 위해 하나 이상의 식품으로 허용가능한 액체에 용해시킴으로써 먼저 희석되고 향료 분자는 더 낮거나 균일한 농도로 분산되거나 용해된다. 화합물들을 분산하거나 용해하기 위한 유용한 식품으로 허용가능한 액체는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트라이아세틴, 식용 지방 또는 오일 식품으로 허용가능한 글리세라이드 트라이에스터, 벤질 알콜, 트라이에틸 시트레이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
그런 후에 향료 용액은 중간체 조성물에서 우마미 화합물들의 균일한 분산을 확보하기 위해 선택적으로 추가로 처리될 수 있는 중간체 화합물을 형성하기 위해 하나 이상의 식품으로 허용가능한 고체 부형제 또는 용액, 분산액 또는 이의 에멀젼과 접촉된다. 적절한 고체 부형제는 천연 또는 변형 전분과 같은 식용 폴리사카라이드, 식용 밀가루, 말토덱스트린, 젤라틴 타입 A, 젤라틴 타입 B, 폴리포스페이트, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 전분, 검 아라빅, 알파-락타알부민, 베타-락토글로부민, 오발부민, 폴리소르비톨, 사이클로덱스트린, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 전지분유, 우유 단백질, 유장 단백질, 콩 단백질, 캐놀라 단백질, 알부민, 코셔 젤라틴, 비-코셔 젤라틴, 할랄 젤라틴, 및 비-할랄 젤라틴을 포함한다.
중간체 조성물의 추가 처리는 단순한 혼합 공정 또는 밀링 또는 균질화와 같은 더욱 복잡하고 효과적인 공정을 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 균질화 기술 또는 장치는 사용될 수 있고 많은 적절한 균질화기는 상업적으로 구입할 수 있다. 균질화는 유체를 균일화하기 위해 초음파, 압력, 및/또는 기계 장치의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 균질화는 2 스텝 또는 2 단계 균질화, 고압 균질화, 초고압 균질화, 로테이터-스테이터 균질화, 블레이드 균질화 등일 수 있다.
일부 태양에서, 균질화 단계는 약 500 내지 약 12,000 psi, 약 1,000 내지 약 9,000 psi, 또는 약 3,000 내지 약 6,000 psi의 압력에서 작동하는 압력-기초 균질화 기술일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 균질화 단계는 약 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 9000, 9500, 10000,10500, 11000, 11500, 또는 12000psi에서 수행될 수 있고 상기한 값들의 임의의 것이 적절한 때 상부 또는 하부 종점을 형성할 수 있다. 균질화는 균일하고 및/또는 마이크론 이하의 더 작은 입자 크기를 만드는데 사용될 수 있다.
균질화 후, 중간체 조성물은 용액, 에멀젼, 또는 유체 분산 형태에서 살균화되거나 저온살균되는 것과 같은 추가 공정을 거칠 수 있다. 글루타민산소다, 이노신 모노포스페이트, 구아노신 모노포스페이트, 자가분해 효모 추출물, 가수분해 식물성 단백질, 조미료, 안정제, 버퍼, 항산화제 및 다른 통상적인 식품 첨가제 및 향료와 같은 추가 성분들이 첨가될 수 있다.
상기한 공정들에서, 아마이드 또는 옥살아마이드 화합물들의 균일한 분산을 확보하기 위해 중간체 조성물을 처리한 후에, 풍미 최종 식품 조성물에 사용될 수 있는 고체 향료 농축 조성물을 형성하기 위해서 중간체 조성물로부터 액체의 제거나 액체의 손실이 허용된다. 상기 액체의 손실은 최종의 고체 향료 농축 조성물을 형성하기 위해서 가열 또는 증발 또는 분사 건조와 같은 주지된 공정에 의해 액체들을 능동적인 제거에 의해 유도될 수 있다. 그러나, 고체 향료 농축 조성물은 "고체" 형태일 때에도 약간의 액체(소량의 물, 지방, 또는 오일)를 함유할 수 있다는 것을 알아야 한다.
본 발명의 많은 태양에서, 하나 이상의 아마이드 화합물은 약 100 내지 약 100,000ppm 또는 선택적으로 200 내지 50,000, 500 내지 30,000, 700 내지 20,000 또는 1000 내지 약 10,000ppm의 양으로 고체 향료 농축 조성물에 존재한다.
특별한 처리 문제는 식품으로 허용가능한 지방 또는 오일을 포함하는 친유성 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 시도와 만날 수 있으며, 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물은 제한된 용해도를 가지며 쉽게 분산되지 않는 고체 형태로 존재할 수 있다. 이런 문제를 해결하기 위한 한 방법은 미세 입자들의 분산액을 형성하기 위해 지방 또는 오일 및 아마이드 또는 옥살아마이드 화합물의 입자들의 혼합물을 분쇄하거나 균질화하는 것이다. 따라서, 일부 태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 친유성 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 전구체 향료 혼합물을 형성하기 위해 하나 이상의 식품으로 허용가능한 지방 또는 오일과 다음 화학식을 가진 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 접촉시키는 단계
Figure 112008080530468-pct00027
여기서
i) A는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴이고,
ii) m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고
iii) 각각의 R1은 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼이고
iv) R2는 3개 내지 15개 탄소 원자를 가지며, 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼 또는 하나 이상의 식품적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환된 그룹으로 선택적으로 치환된 가지형 알킬, 사이클로알킬 고리 또는 이형사이클릭 고리이다.
b) 친유성 향료 농축 조성물을 형성하기 위해 전구체 향료 혼합물을 처리하는 단계 여기서 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 식품으로 허용가능한 염의 대부분은 분산되고 용해되지 않은 미세 입자들의 형태로 존재한다.
관련 태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 친유성 향료 농축 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 전구체 향료 혼합물을 형성하기 위해 하나 이상의 식품으로 허용가능한 지방 또는 오일과 다음 화학식을 가진 하나 이상의 옥살아마이드 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 접촉시키는 단계
Figure 112008080530468-pct00028
여기서
i) A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고,
ii) m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고,
iii) R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로부터 독립적으로 선택되고 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일이거나 2개의 R70은 함께 메틸렌다이옥시 고리 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 형성한다.
b) 친유성 향료 농축 조성물을 형성하기 위해 전구체 향료 혼합물을 처리하는 단계 여기서 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 식품으로 허용가능한 염의 대부분은 분산되고 용해되지 않은 미세 입자들의 형태로 존재한다.
이런 공정에서, 공정 단계는 통상적으로 아마이드 또는 옥살아마이드 화합물의 입자들의 크기를 오일 또는 지방에 분산된 화합물의 미세 입자들의 원하는 크기 범위로 감소시키는 기계적 단계를 포함한다. 오일 또는 지방에 분산된 미세입자들의 원하는 크기 범위는 의도된 용도에 따라 변할 것이고, 많은 용도에서, 바람직한 미세입자들은 약 100, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2 또는 1㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가질 것이다.
감칠맛 화합물들의 혼합물들
본 발명에 개시된 조미용 항료로서 매우 높은 개별적 효능을 가진 다양한 아마이드 및 옥살아마이드 화합물은 다소 다른 용해도, 유도의 신속성 및 지속되는 감칠맛의 정도, 부차-미각 등을 가진다. 본 출원인들은 본 발명의 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물의 감칠맛 효과 또는 감칠맛 강화 효과는 조성물을 제조할 때 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 감칠맛 화합물의 혼합물을 사용함으로써 향상될 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
따라서, 일부 실시예들에서, 본 발명은 다음 감칠맛 변형량을 포함하는 식품 조성물에 관한 것이다.
a) 다음 화학식을 가진 하나 이상의 아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염의 감칠맛 변형량
Figure 112008080530468-pct00029
여기서
i) A'는 5 또는 6개 원자 아릴 또는 이형아릴이고,
ii) m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고
iii) 각각의 R1은 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼이고
iv) R2는 3개 내지 15개 탄소 원자를 가지며, 하이드록시, NH2, SH, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼 또는 하나 이상의 식품적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환된 그룹으로 선택적으로 치환된 가지형 알킬, 사이클로알킬 고리 또는 이형사이클릭 고리이다.
b) 다음 화학식을 가진 하나 이상의 옥살아마이드 화합물 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염의 감칠맛 변형량
Figure 112008080530468-pct00030
여기서
i) A 및 B는 독립적으로 5 내지 12개 고리 원자를 포함하는 아릴, 이형아릴, 사이클로알킬 또는 이형사이클이고,
ii) m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4-8이고,
iii) R70 및 R80은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR9, 할로겐, CN, NO2, CO2R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 이형아릴 및 이형사이클로부터 독립적으로 선택되고 R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알켄일이거나 2개의 R70은 함께 메틸렌다이옥시 고리 또는 이의 하나 이상의 식품으로 허용가능한 염을 형성한다.
아마이드 및 옥살아마이드 화합물을 포함하는 이런 조성물들에서, 많은 실시예에서, 조성물들은 글루타민산소다(MSG)를 더 포함한다. 이런 조성물들에서, 아마이드 및 옥살아마이드 화합물의 조합은 존재하는 MSG의 감칠맛을 강화할 수 있어서, 원하는 수준의 감칠맛 효과를 성취하는데 적은 MSG 및/또는 이의 관련 나트륨 이온이 필요하며 더 건강한 식품 조성물을 제공한다.
아마이드 및 옥살아마이드 화합물을 포함하는 이런 조성물들에서, 조성물은 약 0.1 내지 약 3ppm 또는 약 0.2 내지 약 1ppm의 하나 이상의 아마이드 화합물 및 약 0.1 내지 약 3ppm 또는 약 0.2 내지 약 1ppm의 하나 이상의 옥살아마이드를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 아마이드 및 옥살아마이드 화합물의 전체는 약 0.2 내지 약 3ppm 또는 약 0.5 내지 약 1.0ppm이다. 아마이드 및 옥살아마이드 화합물은 임의의 몰 비 또는 중량비로 존재할 수 있으나 많은 실시예에서 옥살아마이드 대 아마이드 중량비는 약 1:1 내지 약 1:6 또는 약 1:2 내지 약 1:4이다.
하나 이상의 아마이드 화합물 및 하나 이상의 옥살아마이드 화합물의 혼합물을 포함하는 식품 조성물은 하기한 식품 조성물의 매우 다양한 강, 아강, 및 종 중 임의의 것일 수 있고, 일부 바람직한 실시예에서, 식품 조성물은 부용, 고깃국, 또는 수프이거나 소스 또는 향신료이거나 야채 주스 또는 토마토 주스 또는 샐러드 드레싱 또는 마요네즈이거나 감칠맛 조미료 조성물이거나 튀김이다.
하나 이상의 아마이드 화합물 및 하나 이상의 옥살아마이드 화합물을 포함하는 식품 조성물들은 향료 농축 조성물일 수 있다. 이런 향료 농축 조성물은 MSG를 포함하거나 포함하지 않을 수 있고 약 10 내지 약 10,000ppm의 하나 이상의 아마이드 또는 옥살아마이드 화합물을 포함할 수 있다. 이런 향료 농축 조성물은 액체 조성물 또는 고체 조성물일 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 아마이드 화합물 및 하나 이상의 옥살아마이드 화합물의 혼합물을 포함하는 식품 조성물들은 다음 화학식을 가진 아마이드 화합물
Figure 112008080530468-pct00031
및 다음 화학식을 가진 옥살아마이드 화합물을 포함한다.
Figure 112008080530468-pct00032
식품 조성물을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물의 사용
본 발명에 따른 향료, 향료 변형제, 착향료, 감칠맛 향상제, 감칠맛("우마미") 향료 및/또는 감칠맛 강화제는 식품, 음료 및 의약 조성물에 용도를 가지며, 감칠맛 화합물들은 통상적으로 사용된다. 이런 조성물들은 인간과 동물 소비를 위한 조성물들을 포함한다. 이것은 농업용 동물, 애완동물 및 동물원 동물이 소비하기 위한 식품을 포함한다.
식품 조성물들(즉, 식품 또는 음료 또는 전구체 또는 이의 풍미 변형제)을 제조하고 판매하는 당업자는 식품 조성물의 매우 다양한 강, 아강, 및 종을 주지하고 있으며 이런 식품 조성물을 언급하기 위해 주지되고 인식된 용어를 사용하며 다양한 이런 조성물을 제조하고 판매하기 위해 노력하고 있다. 이런 용어는 아래에 나열되며, 화학식(I)의 화합물의 다양한 아속 및 종이 단독으로 또는 모든 적당한 조합 또는 이의 혼합물인 다음 목록의 식품 조성물의 감칠맛을 변형하거나 강화하는데 사용될 수 있다:
빵, 페이스트리, 케이크, 포장 케이크/산업용 케이크, 비포장 케이크/장인 케이크, 쿠기, 쵸콜렛 코팅 비스켓, 샌드위치 비스켓, 충전된 비스켓, 감칠맛 비스켓 및 크래커, 빵 대체물, 아침용 시리얼, rte 시리얼, 가족 아침용 시리얼, 플레이크, 뮤즐리, 다른 rte 시리얼, 어린이용 아침용 시리얼, 핫 시리얼, 유제품, 밀크, 프레쉬/저온살균 밀크, 풀 팻 프레쉬/저온살균 밀크, 부분 탈지 프레쉬/저온살균 밀크, 장기간/uht 밀크, 풀 팻 장기간/uht 밀크, 부분 탈지 장기간/uht 밀크, 팻-프리 장기간/uht 밀크, 염소 밀크, 농축/증류 밀크, 담백한 농축/증류 밀크, 풍미, 기능성 및 다른 농축 밀크, 풍미 밀크 드링크, 유제품 풍미 밀크 드링크, 과일 주스로 풍미된 밀크 드링크, 두유, 신 밀크 드링크, 발효 유제 드링크, 프림, 전지분유, 풍미 전지분유 드링크, 크림, 치즈, 가공 치즈, 스프레더플 가공 치즈, 언스프레더블 가공 치즈, 미가공 치즈, 스프레더블 미가공 치즈, 하드 치즈, 포장 하드 치즈, 비포장 하드 치즈, 요거트, 담백/천연 요거트, 풍미 요거트, 과일 요거트, 생균 요거트, 마시는 요거트, 통상의 마시는 요거트, 생균 마시는 요거트, 냉각 스낵, 프로마쥬 프레 및 쿼크, 담백한 프로마쥬 프레 및 쿼크, 풍미 프로마쥬 프레 및 쿼크, 감칠맛 프로마쥬 프레 및 쿼크, 달고 감칠맛 나는 스낵, 과일 스낵, 칩/크리스피, 압출 스낵, 토르티야/콘칩, 팝콘, 쁘레즐, 땅콩, 다른 달고 감칠맛 나는 스낵, 스낵바, 그라놀라 바, 아침용 바, 에너지 바, 과일 바, 다른 스낵바, 식사 대용 제품, 슬리밍 제품, 요양 드링크, 조리완료식품, 깡통조리완료식품, 냉동조리완료식품, 건조조리완료식품, 냉각조리완료식품, 디너 믹스, 동결 피자, 냉각 피자, 수프, 깡통수프, 건조 수프, 인스턴트 수프, 냉각 수프, uht 수프, 동결 수프, 파스타, 깡통 파스타, 건조 파스타, 냉각/신선한 파스타, 라면, 담백한 라면, 인스턴트 라면, 컵/사발 인스턴트 라면, 파우치 인스턴트 라면, 냉각 라면, 스낵 라면, 깡통 식품, 깡통 고기 및 고기 제품, 깡통 생선/해산물, 깡통 야채, 깡통 토마토, 깡통 콩, 깡통 과일, 깡통 조리완료식품, 깡통 수프, 깡통 파스타, 다른 깡통 식품, 냉동 식품, 냉동 가공 레드밋, 냉동 가공 가금류, 냉동 가공 생선/해산물, 냉동 가공 야채, 냉동 고기 대용물, 냉동 토마토, 오븐 베이크 감자칩, 다른 오븐 베이크 감자 제품, 논-오븐 냉동 감자, 냉동 베이커리 제품, 냉동 디저트, 냉동 조리완료식품, 냉동 피자, 냉동 수프, 냉동 라면, 다른 냉동 식품, 건조 식품, 디저트 믹스, 건조 조리완료식품, 건조 수프, 인스턴트 수프, 건조 파스타, 담백한 라면, 인스턴트 라면, 컵/사발 인스턴트 라면, 파우치 인스턴트 라면, 냉각 식품, 냉각 가공 고기, 냉각 생선/해산물 제품, 냉각 가공 생선, 냉각 코팅 생선, 냉각 훈제 생선, 냉각 런치 키트, 냉각 조리완료식품, 냉각 피자, 냉각 수프, 냉각/프레쉬 파스타, 냉각 라면, 오일 및 지방, 올리브 오일, 야채 및 씨드 오일, 쿠킹 지방, 버터, 마가린, 스프레더블 오일 및 지방, 기능성 스프레더블 오일 및 지방, 소스, 드레싱 및 향신료, 토마토 반죽 및 퓨레, 부용/고용 수프, 그레이비 과립, 액체 수프 및 폰드, 허브 및 향료, 발효 소스, 대두 기초 소스, 파스타 소스, 웨트 소스, 드라이 소스/분말 믹스, 케첩, 마요네즈, 보통 마요네즈, 겨자, 샐러드 드레싱, 보통 샐러드 드레싱, 저지방 샐러드 드레싱, 비네그레뜨, 딥스, 피클 제품, 다른 소스, 드레싱 및 향신료, 아기 식품, 밀크 포뮬러, 표준 밀크 포뮬러, 팔로우-온 밀크 포뮬러, 유아 밀크 포뮬러, 저자극성 밀크 포뮬러, 제조된 아기 식품, 건조 아기 식품, 다른 아기 식품, 스프레드, 잼 및 방부제, 꿀, 쵸콜렛 스프레드, 넛-기초 스프레드, 및 효모-기초 스프레드.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물들은 식품 조성물들의 하나 이상의 다음 아속의 감칠맛을 변형하거나 강화하는데 사용될 수 있다: 캔디, 베이커리 제품, 유제품, 달고 감칠맛 나는 스낵, 스낵바, 고기 대용 제품, 조리완료고기, 수프, 파스타, 라면, 깡통 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 냉각 식품, 오일 및 지방, 아이 식품, 또는 스프레드 또는 이의 혼합물. 식품 조성물들의 더욱 풍미 아속은 다음 표에 나열된 식품 조성물이다:
제품 용도 감칠맛 특성
부용, 고깃국, 수프, 라면 우마미 풍미, MSG 풍미 특성 및 맛있고, 고기 맛나는 고기 풍미의 강화
낮은 나트륨 고깃국, 수프 우마미 풍미, 맛있고, 고기 맛나는 고기 풍미의 강화; 쓰고 금속성 특성과 같은 KCl 오프-테이스트의 감소
토마토 기초, 그레이비, 치즈, 대두 소스 기초 향신료와 같은 감칠맛 소스 강화된 맛있고, 매운 풍미, 치즈 풍미; 우마미 및 MSG 풍미 특성; 모든 풍미의 혼합과 연속
야채 및 토마토 주스 맛있고, 우마미, 군침 돌게 하는 풍미 강화, 감소된 시큼함
낮은 나트륨 야채 및 토마토 주스 맛있고, 우마미, 군침 돌게 하는 풍미 강화, 쓰고 금속성 특성과 같은 KCl 오프-테이스트의 감소
샐러드 드레싱 및 마요네즈 치즈 또는 랜치 타입 풍미, 산 풍미는 감소되고 감칠맛은 혼합된다. 마요네즈 및 높은 산 형태 드레싱 산 풍미는 맛있고, 우마미 풍미 품질과 함께 강화된다.
사이드 디쉬: 프랑스 튀김, 프라이드 에피타이저, 쌀 및 포테이토 사이드 우마미, 맛있고 군침 돌게 하는 풍미. 강화된 맵고 감칠맛. 연속된 풍미 특성, 염 또는 나트륨의 증가된 지각
스낵 식품 및 프렌치 프라이 등을 위한 감칠맛 열대 조미료 우마미, 맛있고 군침 돌게 하는 풍미. 강화된 맵고 감칠맛. 연속된 풍미 특성.
고기, 가금류, 해산물 조미료 및 매리네이드 우마미, 맛있고 군침 돌게 하는 풍미. 강화된 맵고 감칠맛. 연속된 풍미 특성.
일반적으로 "감칠맛" 특성과 같은 바람직한 풍미 또는 미각 특성을 가진 조성물을 생산하기 위해서 상기한 화학식(I) 또는 이의 다양한 아속의 범위 내에 있는 충분한 양의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 섭취가능한 조성물이 생산될 것이다.
통상적으로 상기한 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 향료 농축 조성물의 적어도 하나의 감칠맛 변형량, 조미용 향료량이 식품 또는 의약품에 첨가될 것이고, 따라서 감칠맛 변형된 식품 또는 의약품은 일반적으로 인간 또는 동물 또는 제제 검사의 경우, 상기한 방법을 통해 적어도 8명의 인간 미각 검사자의 패널의 대다수가 판단한 대로 아마이드 화합물 없이 제조한 식품 또는 의약품과 비교해서 증가된 감칠맛 및/또는 달콤한 미각을 가진다.
식품 또는 의약품 또는 조성물의 풍미를 변형 또는 개선하는데 필요한 감칠맛 또는 달콤한 향료의 농도는 물론 섭취가능한 조성물의 특정한 형태, 어떤 감칠맛 화합물이 존재하는가 및 이의 농도, 및 이런 감칠맛 화합물들에 대한 특정 화합물의 효과를 포함하는 다양한 변수들에 따라 변할 것이다. 상기한 대로, 화학식(I)의 화합물의 중요한 용도는 다른 천연 또는 합성 감칠맛 미각자극물질의 맛있거나 달콤한 미각 또는 다른 미각 특성을 변형(유도, 강화 또는 억제)하는 것이다. 화학식(I)의 아마이드 화합물의 농도의 넓으나 낮은 범위는 통상적으로 약 0.001ppm 내지 100ppm, 약 0.1ppm 내지 약 10ppm, 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm의 더 좁은 다른 범위가 필요할 것이다.
본 발명에 따른 화합물들이 포함될 수 있는 식품과 음료의 예는 예를 들어 웨트 수프 목록, 건조 및 요리 식품 목록, 음료 목록, 냉동 식품 목록, 스낵 식품 목록 및 조미료 또는 조미료 혼합물을 포함한다.
"웨트 수프 목록"은 냉각 수프를 포함하며, 농도 또는 용기와 무관하게 웨트/액체 수프를 의미한다. 이 정의를 위해서, 수프(들)는 고기, 가금류, 생선, 야채, 곡물, 과일 및 다른 성분으로 제조되고, 이런 성분들의 일부 또는 전부의 눈에 보이는 조각들을 포함할 수 있는 액체에서 조리된 음식을 의미한다. 수프는 투명(고깃국)하거나 짙고(차우더), 부드럽고, 퓌레로 만들거나 두껍게 썰리고, 즉시 먹을 수 있고, 반-농축되거나 농축될 수 있고 식사의 제 1 코스 또는 주요 코스 또는 식사 중 스낵(음료)으로서 뜨겁거나 차갑게 제공될 수 있다. 수프는 다른 식사 구성요소를 제조하기 위한 성분으로 사용될 수 있고 고깃국(콩소메) 내지 소스(크림 또는 치즈-기초 수프)일 수 있다.
"건조된 요리 식품 목록"은 (i) 완성 제품으로 개별적으로 또는 제품, 소스, 및 레서피 믹스(기술과 무관하게) 내의 성분으로 판매되는 분말, 과립, 반죽, 압축된 큐빅, 정제 또는 분말 또는 과립 형태인 농축 부용 및 부용 유사 제품을 포함하는 농축 액체 제품과 같은 쿠킹 보조 제품; (ii) 건조 수프 믹스, 건조 인스턴트 수프, 건조 간편 조리완성 수프, 조리완료 디쉬의 건조되거나 순환 조제품, 파스타, 토마토 및 쌀 디쉬를 포함하는 식사 및 1회 제공 앙트레를 포함하는 건조되고 냉각된 건조 수프와 같은 식사 용액 제품; 및 (iii) 건조되고, 액체이거나 냉각되던지 완성 제품 또는 제품 내의 성분으로 판매되는 향신료, 매리네이드, 샐러드 드레싱, 샐러드 토핑, 딥스, 브레딩, 반죽 믹스, 셀프 스테이블 스프레드, 바베큐 소스, 액체 레서피 믹스, 농축액, 샐러드용 레서피 믹스를 포함하는 소스 또는 소스 믹스를 의미한다.
"음료 목록"은 알콜 및 비알콜 간편 드링크 및 건조 분말 음료를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물들이 포함될 수 있는 식품 및 음료의 다른 예들은 탄산 음료 및 비탄산 음료, 예를 들어 과일 또는 야채 주스, 알콜 및 비알콜 음료, 과자 제품, 예를 들어, 샐러드 드레싱, 및 다른 향신료, 시리얼 및 다른 아침용 식품, 깡통 과일 및 과일 소스 등을 포함한다.
또한, 주제 화합물들은 식품과 음료에 첨가될 풍미 조제품에 사용될 수 있다. 바람직한 예들에서 조성물은 감칠맛 미각자극물질과 같은 다른 풍미 또는 미각 변형제를 포함할 것이다. 예를 들어, 화학식(I)의 아마이드 화합물은 많은 식품으로 허용가능한 액체, 고체 또는 중성, 산성, 또는 염기성 pH에서의 물과 다른 부형제, 과일 또는 야채 주스, 식초, 매리네이드, 맥주, 와인, 천연수/밀크 또는 농축 밀크와 같은 지방 에멀젼, 식용유 및 쇼트닝, 지방산, 프로필렌 글리콜의 약간 낮은 분자량의 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스터 및 수성 매질에서 소수성 물질들의 분산액 또는 에멀젼, 염화 나트륨과 같은 염, 야채 가루 등 중 하나에 용해되거나 분산될 수 있고 식품 또는 의약품의 전구체와 혼합되거나 식품 또는 의약품에 직접 사용될 수 있다.
음식 제조품 및/또는 향료 사용의 다른 기술들은 식품 조성물을 제조하기 위해 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. "건조 혼합" 입자들에서 본 발명의 고효능 감칠맛 화합물들 또는 이의 고체 향료 농축 조성물들은 다른 풍미 성분 및/또는 부형제 또는 희석제와 고체로서 단순히 혼합되어, 균일한 가루 분말을 생산하게 된다. 말토덱스트린, 변형 식품 전분, 검 아카시아, 검 아라빅 등과 같은 다양한 하이드로콜로이드 검 등 같은 부형제 또는 희석제는 당업계에 주지되어 있고 또는 염 또는 설탕은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 적절하게 제조된 건조 혼합 조성물들은 풍미 불균일성 또는 불일치를 일으킬 수 있는 입자들을 분리하고, 층을 이루게 하거나 격리하지 않아야 한다.
다른 예에서, 고체 향료 농축 조성물들은 응집 공정에 의해 제조될 수 있고, 유체층 공정으로 불릴 수 있다. 이런 공정에서 본 발명의 화합물들 또는 이의 농축 조성물들은 제어된 온도와 습도에서 이동하는 공기의 컬럼에 현탁된 희석제 또는 부형제 코어 물질 입자(식용 폴리사카라이드, 전분 등) 상에 고체 입자들로서 분사 코팅된다. 에어로졸을 통해 챔버의 바닥으로부터 챔버의 상부로의 입자들의 이동은 무작위이고 코어 물질 상에 본 발명의 화합물들의 균일한 코팅을 만든다. 입자들은 합체되어 다공성 덩어리를 형성한다. 완제품은 챔버로부터 제거되고, 대게 포장하기 전에 최종 건조 단계와 냉각 공정을 거친다. 최종 덩어리 물질은 구멍, 결정, 응결, 또는 중합의 매트릭스이다. 결과로 얻은 거친 입자들은 가루 마스킹, 본 발명에 개시된 화합물들의 임의의 "우마미 지속"를 감소시키고 시간/강도와 MSG의 풍미 방출을 일치시키기 위해 우마미 풍미 방출을 일치시키는 풍미의 가변시간 방출 또는 지연된 풍미 방출과 같은 풍미 효과를 유도할 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물들의 풍미 방출 특성을 변형시키는 다른 기술은 비-열 풍미 융합과 킬레이트화의 기술이다. 이 기술에서, 본 발명에 개시된 화합물들은 가공되어 통상적으로 베타 사이클로덱스트린인 변형 식품 전분에 의해 킬레이트화된다. 본 발명의 감칠맛 화합물은 풍미 방출 또는 특정 풍미 전달의 속도와 양을 변형하기 위해, 변형 전분의 고리 구조에 의해 킬레이트화된다. 사이클로덱스트린과 본 발명의 화합물을 킬레이트화하는데 다양한 방법이 사용될 수 있다. 통상적으로 고전단력 혼합기 또는 쉐이커가 본 발명의 화합물과 사이클로덱스트린을 수용액(통상적으로 20 - 40% 물)에 용해시키고 결과로 얻은 침전된 착물을 여과하는데 사용될 수 있다. 결과로 얻은 반죽은 그대로 사용될 수 있고 또는 건조되고 분말 형태로 분쇄될 수 있다. 수성 반죽은 통상적인 뜨거운 공기 오븐, 분사 건조기, 진공 건조기, 냉동 건조기 및 응집기를 사용하여 건조될 수 있다. 덩어리를 건조하는데 더욱 자주 사용되는 방법은 140-185℉의 비교적 낮은 건조 온도에서의 냉동 건조 또는 진공 건조이다. 다른 방법은 반죽 용도에서 풍미 분자들과 고체 사이클로덱스트린을 혼합하는 것이다. 이것이 고체 물/풍미 분자 물 반죽을 형성한다. 또한 이것은 추가로 건조하고 분말 형태로 분쇄하는데 사용될 수 있다. 이 기술은 시간/강도와 MSG의 풍미 방출을 일치시키거나 다양한 식품 제제에서 제어된 풍미 전달을 제공하기 위해 '우마미 지속'을 감소 또는 증가(소비자 기호 및 선호에 따라) 및/또는 우마미 풍미 방출을 개선할 수 있다.
본 발명의 액체 풍미 농축 조성물들은 대게 액체 풍미 화합물화의 기술을 사용하여 제조되며, 이 기술에 풍미 농축액에 가능하면 많은 감칠맛 화합물들 채우면서 액체 풍미 농축 조성물에서 가능하면 많은 물 함량을 줄이는 것을 포함한다.
화학식(I)의 아마이드 화합물들의 제조
본 발명의 화합물들을 제조하는데 사용된 출발 물질, 즉, 화학식(I)의 아마이드 화합물들 및 이들의 합성 전구체의 다양한 구조적 아강 및 종뿐만 아니라 상기한 화합물들을 제조하기 위한 방법은 본 발명에 참조로 포함된 미국특허공개공보 US 2005/0084506 A1 및 미국특허공개공보 US 2006/0045953 A1에 개시된다.
합성 방법
다음 계획과 예는 독자에게 안내를 제공하며 개시된 아마이드 화합물들의 제조 방법을 제공한다. 개시된 방법들은 단지 예시적이고 제한적이지 않으며, 다른 방법들 중 많은 것이 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 다양한 실시예들 중 아마이드 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이런 방법들은 구체적으로 조합화학을 포함하는 고체상 기초 화학을 포함한다.
아마이드는 대게 탈수제, 결합제 및/또는 적절한 촉매의 존재하에서 카복실산 및/또는 이들의 유도체(에스터, 산 할로겐화물 등)과 1차 또는 2차 아민의 응축에 의해 대게 제조된다. 1차 및 2차 아민, 및 카복실산과 이들의 유도체와 같은 적절한 다수의 출발 물질은 문헌에 공지된 방법에 의해 쉽게 합성되거나 쉽게 상업적으로 구입할 수 있다. 일부 경우에, 특정 아민 또는 카복실산 출발 물질의 합성 방법은 아래와 같다.
계획 1a
Figure 112008080530468-pct00033
계획 1a에서 볼 수 있듯이, 아마이드 유도체(I)는 예를 들어, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 염산과 염기와 같은 결합 시약의 존재하에서 산 유도체(II)와 아민(III)의 결합으로 제조될 수 있다. 방법 A에서, 폴리머 지지(PS) 카보다이이미드가 사용된다. 방법 B는 비-폴리머 지지 카보다이이미드를 사용한다.
계획 1b - 아마이드를 제조하기 위한 다른 방법
Figure 112008080530468-pct00034
계획 1b에서 볼 수 있듯이, 아마이드 유도체(I)는 염기의 존재하에서 산 할로겐화물, 에스터 또는 무수물(IV)과 아민(III)의 결합으로 선택적으로 제조된다.
예를 들어, 아래 실시예 1의 화합물은 실시예 1 및 1-1에 도시된 방법에 의해 제조되고 정제된다.
관련 태양에서, 본 발명은 실시예 1의 화합물, 즉, 아래 화학식을 가진 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112008080530468-pct00035
향상된 방법은 아래에서 상세하게 논의될 놀라운 여러 발견을 이용함으로써 최초의 실험 방법에 비해 여러 개선점을 제공한다.
상기 방법은 다음을 포함한다:
a) 산 염화물을 형성하기 위해 다음 화학식을 가진 파이퍼론일산:
Figure 112008080530468-pct00036
과 카복실신과 반응할 수 있는 시약을 반응시키는 단계, 이런 시약은 다음 화학식을 가진 파이퍼로노일 클로라이드을 형성하는 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드 및 포스포러스 옥시클로라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112008080530468-pct00037
; 및
b) 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 제조하기 위해 단계(a)에서 형성된 파이퍼로노일 클로라이드와 다음 화학식을 가진 4-헵틸아민을 반응시키는 단계.
Figure 112008080530468-pct00038
단계(a)
단계(a)는 파이퍼론일산으로부터 파이퍼로노일 클로라이드를 형성하는 것에 관한 것이다. 파이퍼론일산 출발 물질은 예를 들어 Alfa Aesar GmbH & Co. KG® Alfa Aesar A Johnson Matthey Company® 및 Alfa Aesar Johnson Matthey pic®의 제조사로부터 쉽게 구입할 수 있다.
단계(a)는 산 염화물 형탤 활성 카본일기를 형성하기 위해 카복실산과 반응할 수 있는 시약을 사용한다. 이 단계에 적합한 비 제한적인 시약들은 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 및 포스포러스 옥시클로라이드 또는 이의 혼합물을 포함하는 시약들을 포함한다.
산 염화물의 형성을 촉매화하기 위해, 다이메틸포름아마이드와 같은 시약의 소량 또는 촉매량이 산 염화물의 반응 속도와 수율을 증가시키는데 사용될 수 있다.
반응은 비 제한적인 예가 메틸렌 클로라이드, 클로로폼, 및 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다.
일부 실시예들에서, 단계(a)는 다음의 하나 이상의 추가 단계를 포함한다:
i) 액체 혼합물을 형성하기 위해 파이퍼론일산, 메틸렌 클로라이드 및 다이메틸포름아마이드를 결합하는 단계;
ii) 냉각된 혼합물을 형성하기 위해 혼합물을 약 0℃로 냉각하는 단계;
iii) 반응 혼합물을 형성하기 위해 약 10℃ 또는 이하의 온도에서 상기 냉각된 혼합물에 산 염화물을 형성할 수 있는 상기 시약을 첨가하는 단계; 또는
iv) 파이퍼로노일 클로라이드의 용액을 형성하기 위해 상기 산 염화물 형성 시약의 첨가 후 상기 반응 혼합물을 환류하기 위해 가열하는 단계.
단계(a)(i)는 용매로서 메틸렌 클로라이드의 사용 및 파이퍼로노일 클로라이드의 형성을 위해서 촉매로서 다이메틸포름아마이드의 추가 사용에 관한 것이다.
단계(a)(ii)는 단계(a)(i)에서 형성된 혼합물은 산 염화물 형성제의 첨가 이전에 약 0℃로 미리 냉각되는 반응 단계에 관한 것이다.
단계(a)(iii)는 산 염화물 형성제는 티오닐 클로라이드이고 약 10℃ 또는 이하의 온도에서 첨가되는 반복에 관한 것이다.
단계(a)(iv)는 제조자는 파이퍼로노일 클로라이드의 완벽한 형성을 확보하기 위해 티오닐 클로라이드의 첨가 후 단계(a)(iii)에 형성된 반응 혼합물을 환류하기 위해 가열하는 선택을 가진다는 사실에 관한 것이다.
단계(b)
단계(b)는 최종 생성물인 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드의 형성에 관한 것이고 단계(a)에서 형성된 파이퍼로노일 클로라이드와 4-헵틸아민을 반응시키는 것을 포함한다. 4-아미노헵테인은 쉽게 구입할 수 있다.
일부 실시예에서, 단계(b)는 다음을 포함한다:
i) 4-헵틸아민의 용액을 형성하기 위해 4-헵틸아민, 트라이에틸아민, 메틸렌 클로라이드 및 다이메틸포름아마이드를 결합하는 단계;
ii) 반응 혼합물을 형성하기 위해 약 5℃ 이하의 온도에서 4-헵틸아민의 상기 용액에 파이퍼로노일 클로라이드를 첨가하는 단계; 및
iii) 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 포함하는 미정제 반응 용액을 형성하기 위해 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 반응 혼합물을 가열하는 단계.
단계(b)(i)는 용매로서 메틸렌 클로라이드의 사용 및 최종 생성물의 형성을 위해서 촉매로서 다이메틸포름아마이드의 추가 사용에 관한 것이다.
단계(b)(ii)는 파이퍼로노일 클로라이드가 약 5℃ 이하의 온도에서 단계(b)(i)에서 형성된 용액에 첨가되는 반응 단계의 한 반복에 관한 것이다.
단계(b)(iii)는 제조자가 반응의 완결을 확보하기 위해서 예를 들어 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 용액을 가열하는 반복에 관한 것이다.
그러나, 제조자는 단계(b)에, 예를 들어, 다음 추가 단계를 추가하도록 선택할 수 있다.
iv) 단계(b)(iii)에서 얻은 미정제 반응 용액을 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각하고 2상 용액을 형성하기 위해 물을 첨가하는 단계;
v) 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드의 용액을 형성하기 위해 수용액 상을 제거함으로써 상기 2상 용액을 워크업하고 다음 순서로 다음 용액으로 결과로 얻은 유기상을 처리하는 단계:
1. 약 0.1N 내지 약 2.0N의 노르말 농도를 가진 염산의 수용액;
2. 중탄산나트륨의 포화 수용액; 및
3. 염화 나트륨의 포화 수용액;
vi) 미정제 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 형성하기 위해 유기상을 제거하는 단계; 및
vii) 미정제 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드의 슬러리를 형성하고 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 여과함으로서 분리하는 단계.
이런 워크업 단계는 제조자의 필요에 따라, 원하는 생성물의 분리를 위한 방법을 제공할 것이다
계획 1c. 옥살아마이드의 제조
Figure 112008080530468-pct00039
일반적인 방법으로서, 한 아민은 0.5 - 2시간 동안 실온에서 다이옥세인, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로파이란, 및 다이메틸포름아마이드와 같은 유기 용매에서 3차 아민의 존재하에서 에틸 옥살일 클로라이드와 반응된다. 그런 후에, 2차 아민이 첨가되고 현탁액은 하루 동안 오일 바스를 사용하여 80℃ 또는 5분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 가열된다. 반응기 혼합물은 예비 HPLC 또는 수성 워크-업을 받을 수 있고 미정제 생성물은 순수한 옥살아마이드를 얻기 위해 통상적으로 재결정, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 당업자에게 주지된 다른 방법들에 의해 쉽게 정제될 수 있다.
화학식(I)의 아마이드의 R1기의 적절한 전구체들인 매우 다양한 카복실산 유도체들 및 화학식(I)의 화합물들의 다양한 아속은 당업계에 공지된 방법 또는 방법들의 빠른 적용으로 쉽게 얻을 수 있거나 상업적으로 구입할 수 있다. 특히, 화학식(I)의 화합물들의 전구체들인 치환된 아릴 또는 이형아릴 카복실산 화합물들은 대게 쉽게 상업적으로 구입할 수 있거나 매우 주지된 합성 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 유사하게, 화학식(I)의 아마이드 화합물들의 적절한 전구체들인 여러 아민 화합물들은 쉽게 상업적으로 구입할 수 있거나 매우 주지된 합성 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 아래 계획 및/또는 실시예에 개시된 것은 R1, R2 및 R3기의 특정 출발 빌딩 블럭 전구체를 합성하기 위한 방법이다.
일부 태양에서, 본 발명은 상기한 옥살아마이드 화합물들 및 이들의 합성 전구체를 합성하는 개선된 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 발명은 다음 화학식을 가진 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드에 관한 것이다:
Figure 112008080530468-pct00040
N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드는 글루타민산소다(MSG)의 감칠맛을 대체하거나 현저하게 강화할 수 있는 새로운 FEMA-GRAS 승인 고강도 감칠맛 화합물이다. 본 발명에 개시된 방법은 아래에서 상세하게 논의될 여러 놀라운 발견을 이용하여 공지된 실험실 방법에 비해 여러 개선점을 제공한다.
일부 실시예에서, 개선된 방법은 다음을 포함한다:
a) 다음 화학식을 가진 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터:
Figure 112008080530468-pct00041
(여기서 R은 C1-C4 직선형 또는 가지형 알킬이다)
를 형성하기 위해서 3차 아민 기초 및 용매 또는 용매 혼합물 또는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 또는 나이트로벤젠의 하나 이상을 포함하는 방향족 용매의 존재하에서 다음 화학식을 가진 2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터:
Figure 112008080530468-pct00042
로 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 염을 응축하는 단계
b) N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해, 다음 화학식을 가진 2-(파이리딘-2-일)에틸아민:
Figure 112008080530468-pct00043
과 단계(a)에서 형성된 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 용액을 반응시키는 단계.
단계(a)
단계(a)는 다음식을 가진 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 형성에 관한 것이다:
Figure 112008080530468-pct00044
여기서 R은 C1-C4 직선형 또는 가지형 알킬이다. 대용량의 방법을 다루는 제조자는 분자의 대용량 합성은 변수들뿐만 아니라 여러 고려사항을 포함한다는 것을 알 것이다. 한 중요한 인자는 출발 물질의 이용가능성이다. 본 발명의 방법은 다음 화학식의 2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터를 사용하는 것이다:
Figure 112008080530468-pct00045
여기서 R은 C1-C4 직선형 또는 가지형 알킬이다. 이 물질은 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질, 특히 옥살일 클로라이드 및 상응하는 알콜: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등에 의해 당업자들에게 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이런 시약들은 필요에 따라 제조될 수 있거나 나중의 사용을 위해 저장할 수 있다는 추가 장점을 가진다. 아래 실시예 1는 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트를 사용한다.
2,4-다이메톡시벤질아민은 염으로, 예를 들어, 암모늄염, 특히, 오랜 수명을 가진 산화적으로 안정한 결정 고체인 (자유 아민 형태와 반대) 염화수소산 및 브롬화수소산으로 저장되는 것이 편리하다. 또한, 2,4-다이메톡시벤질아민 염화수소산은, 예를 들어, Fisher Scientific®(카달로그 No. AC17651-0050)로부터 출발 물질로서 쉽게 구입할 수 있다.
그러나, 본 발명의 경우와 같이 용매의 선택은 중요하다. 일반적인 경험칙으로서, 반응 온도가 매 10도 증가하기 위해, 반응 속도는 2배가 된다. 비록 많은 다른 인자들이 특정 온도 범위에 비해 반응 속도의 실제 증가를 완화할 수 있지만, 모든 것이 동일하면, 온도를 증가시키는 것은 더 빠르고, 더욱 완벽하고, 더욱 생산적인 화학 반응에 알맞다. 본 발명은 용융점이 높고 물과 혼합할 수 있는 방향족 용매 혼합물은 추출에 의해 쉬운 후속 생성물 처리뿐만 아니라 더 높은 속도와 반응성을 제공하는데 사용될 수 있다는 놀라운 발견을 개시한다. 반응의 첫 단계가 하나 이상의 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 나이트로벤젠, 특히 톨루엔을 포함하는 용매 또는 용매 혼합물에서 수행될 때, 반응 생산량은 증가하고 결과로 얻은 용액은 쉽게 하부로 처리될 수 있다.
이런 용매들 또는 용매들의 혼합물 중 하나의 선택은 만일 제조자가 추출에 의해 단계(a)에서 형성된 생성물을 분리 및/또는 정제하는 것을 선택하는 경우 유기 및 액체상의 분리를 향상시킨다. 특히, 톨루엔은 매우 다양한 공급업체들로부터 고순도이고 낮은 비용으로 얻을 수 있고 임의의 선택적인 건조 단계 후 존재할 수 있는 어떠한 물을 공비혼합물적으로 제거하는데 사용될 수 있다.
비록 2,4-다이메톡시벤질아민이 자유 염기로 사용될 수 있지만, 단계(a)는 여러 목적, 특히, 2,4-다이메톡시벤질아민을 이의 염화수소산 염으로부터 분리하거나 반응에서 형성된 임의의 산에 대한 스폰지로서 작용하는 유기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 유리된 산을 조화시킬 수 있는 임의의 비-반응성 3차 유기 염기가 허용가능하다. 트라이알킬아민, 트라이알콕시아민 또는 이형방향족 아민이 특히 적절하다. 트라이알킬 아민의 비 제한적인 예들은 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 및 메틸다이아이소프로필아민을 포함한다. 트라이알콕시아민의 비 제한적인 예는 파이리딘과 루티딘을 포함한다. 다른 비-친핵성 아민, 특히, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄은 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합하다. 트라이에틸아민은 쉽게 구입할 수 있고, 저렴하며, 안정하게 사용되는 유기 염기이고, 본 발명의 방법에 혼용할 수 있다.
한 실시예에서, N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 제조하는 방법인 단계(a)는 다음을 포함한다:
a) 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 염과 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터를 트라이에틸아민의 존재하에서 반응시키는 단계, 이 단계는 하나 이상의 다음 단계를 더 포함한다:
i) 혼합물을 형성하기 위해 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 암모늄 염, 트라이에틸아민 및 톨루엔을 결합하는 단계;
ii) 냉각된 혼합물을 형성하기 위해 혼합물을 약 0℃로 냉각하는 단계;
iii) 반응 용액을 형성하기 위해 상기 혼합물의 온도를 약 10℃ 또는 이하로 유지하면서 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터에 상기 냉각된 혼합물을 첨가하는 단계; 및
iv) 불순물 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 형성하기 위해 약 20℃ 내지 약 27℃로 상기 반응 용액을 가열하는 단계.
단계(a)(i)는 용매로서 톨루엔의 사용 및 암모늄염이 출발 물질로서 사용될 때 2,4-다이메톡시벤질 자유 아민을 유리시킬뿐만 아니라 형성된 HCl을 제거하기 위한 원료로서 작용하는 트라이에틸아민의 사용에 관한 것이다.
단계(a)(ii)는 형성된 혼합물은 단계(a)(iii)에서 나타낸 대로, 이 반복에서, 약 10℃ 또는 그 이하에서 첨가된 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터의 첨가 이전에 약 0℃로 냉각되는 반응의 한 반복에 관한 것이다.
단계(a)(iv)는 불순물 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터 및 임의의 미반응 출발 물질을 포함하는 반응 용액이 반응 완결을 확보하기 위해 약 20℃ 내지 약 27℃로 가열되는 이 반복의 마지막 단계에 관한 것이다.
단계(a)의 추가 반복에서, 이 단계는 하나 이상의 다음 추가 단계를 포함한다:
v) 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터 및 액체상을 포함하는 유기 액체상을 형성하기 위해 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트에 염산의 수용액을 첨가하는 단계;
vi) 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 용액을 형성하기 위해 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터를 포함하는 상기 유기 액체상을 건조하는 단계.
이런 추출 방법은 단계(a) 제 1 반응에서 형성된 임의의 수용성 불순물 또는 염을 제거하는데 사용될 수 있다.
원하거나 필요하면, 중간체는 반응 전에 완전히 정제될 수 있고, 제조자는 다음 단계를 단계(a)에 첨가하도록 선택할 수 있다:
vii) 고체 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 형성하기 위해 톨루엔 속의 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트의 상기 건조 용액으로부터 톨루엔을 제거하는 단계; 및
viii) 상기 고체 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 정제하는 단계.
제조자는 이런 단계들의 추가는 본 발명의 사용자에게 여러 옵션을 제공할 것이며, 그 중 하나는 정제된 중간체 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 갖는 것이다. 이 옵션은 특히 중요한데 이는 본 발명의 최종 생성물은 일부 태양에서, 인간에 의해 소비되는 식품에 사용되는 것으로 예상되는 미각자극물질이기 때문이다. 따라서, 최종 단계는 단계(a)가 수행되는 설비와 다른 설비에서 수행되는 것이 필요할 수 있다. 순수 형태의 중간체를 갖는 것은 제조자가 보조 설비 또는 분리된 반응기에서 본 발명의 방법을 마칠 수 있게 한다.
단계(b)
단계(b)는 다음 화학식을 가진 2-(파이리딘-2-일)에틸아민과:
Figure 112008080530468-pct00046
단계(a)에서 형성된 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터를 반응시키는 단계를 포함하는 최종 생성물 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를의 제조에 관한 것이다.
한편 이 단계는 제조자가 원한다면 상기 용매, 예를 들어, 톨루엔을 사용할 수 있다. 최종 생성물이 형성되는 단계들의 선택은 2-(2-아미노에틸)파이리딘은, 예를 들어, ABCR GmbH & Co. KG, Chemos GmbH, Connect Marketing GmbH, and Rich Fine Chemicals Co.,Ltd로부터 상업적으로 구입할 수 있다는 사실을 이용할 수 있다.
N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 제조하는 방법의 다른 실시예는 다음과 같고, 단계(b)는 하나 이상의 다음 단계를 포함한다:
i) 반응 용액을 형성하기 위해 단계(a)의 용액에 2-(2-아미노에틸)파이리딘을 혼합하는 단계, 및
ii) N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 상기 반응 용액을 가열하는 단계.
단계(b)(i)는 임의의 선택적인 워크업 단계 없이 단계(a)에서 얻은 용액을 사용한다.
단계(b)(ii)는 반응을 수행하기 위한 온도 범위 옵션을 제조자에게 제공하는데, 예를 들어, 단계(a)에서 용매로 사용된 더 높은 용융점의 용매 톨루엔에서 용액을 환류시켜, 반응 생산량을 증가시킨다.
따라서, 단계(b)의 일부 실시예에서, 이 단계는 다음 단계를 포함할 수 있다:
iii) 냉각된 용액의 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 반응 용액을 냉각하는 단계;
iv) 다이알킬에터를 첨가함으로써 상기 냉각된 용액으로부터 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 응고하는 단계
v) 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 수집하는 단계.
그러나, 어떤 수단이 최종 생성물을 분리하기 위해 사용되는지는 제조자의 선택이다. 예를 들어, 수율 및/또는 순도를 향상시킬 수 있는 다른 추가 단계는 다음을 포함한다:
vi) 슬러리의 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 헥세인으로 단계(a)(vi)에서 얻은 고체 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 처리하는 단계; 및
vii) 정제된 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 상기 슬러리로부터 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 수집하는 단계.
다른 태양에서, 본 발명은 다음을 포함하는 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 혼합물을 형성하기 위해 다음 화학식을 가진 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 암모늄염:
Figure 112008080530468-pct00047
을 트라이에틸아민과 톨루엔에 용해시키는 단계;
b) 다음 화학식을 가진 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트:
Figure 112008080530468-pct00048
를 형성하기 위해 약 10℃ 또는 그 이항서 단계(a)에서 형성된 상기 혼합물에 다음 화학식을 가진 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트를 첨가하는 단계:
Figure 112008080530468-pct00049
; 및
c) 반응 용액을 형성하기 위해 다음 화학식을 가진 2-(파이리딘-2-일)에틸아민:
Figure 112008080530468-pct00050
과 단계(b)에서 형성된 상기 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 반응시키고 뒤이어 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 반응 용액을 가열하는 단계; 및
d) 선택적으로, 단계(c)의 생성물을 다음에 의해 분리하는 단계:
i) 냉각된 용액의 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도로 환류 용액을 냉각하는 단계;
ii) 메틸 t-뷰틸 에터를 첨가함으로써 상기 냉각된 용액으로부터 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 침전화하는 단계; 및
iii) 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 수집하는 단계.
본 발명에 개시된 다른 옥살아마이드 화합물은 상기한 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 개시된 합성의 다른 개선된 방법은 출발 물질을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 일부 태양은 다음을 포함하는 반응 순서에 의해 2-메톡시-4-메틸-벤질아민 또는 이의 염을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다:
a) 2-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드를 제공하기 위해 메틸화제로 2-하이드록시-4-메틸-벤즈아마이드를 메틸화하는 단계; 및
b) 아래 도면으로 나타낸 대로, 2-메톡시-4-메틸-벤즈아민 또는 이의 염을 제공하기 위해, 수소화물 환원제로 2-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드를 환원하는 단계:
Figure 112008080530468-pct00051
옥살아마이드 화합물을 생산하는 이런 방법에서, 메틸화제는 메틸 헬라이드, 다이메틸 설페이트, 메틸 토실레이트 등과 같은 당업자에게 주지된 다양한 시약들을 포함할 수 있다. 유사하게, 아마이드의 카본일기를 아민으로 선택적으로 환원할 다양한 수소화물 환원제(리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 다이아이소뷰틸-알루미늄 하이드라이드, 리튬 트라이-t-뷰톡사이드-알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 또는 유사한 붕소 하이드라이드 시약)는 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 실시예 30-1 참조.
유사하게, 또한 본 발명은 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 에타민 또는 이의 염을 제조하는 방법으로 예시된 대로, 다음을 포함하는 옥살아마이드 화합물에 대한 다른 전구체를 생산하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 수소 이온을 제거하기 위해 강염기로 아세토나이트릴을 처리하는 단계,
b) 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 아세토나이트릴을 제공하기 위해 염기-처리된 아세토나이트릴로 2-브로모-5-메틸파이리딘을 응축하는 단계; 및
c) 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 에타민 또는 이의 염을 제공하기 위해 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 아세토나이트릴의 나이트릴기를 환원시키는 단계. 이 공정은 아래에 도시된다:
Figure 112008080530468-pct00052
이런 공정에서, 아세토나이트릴의 수소들 중 하나는 다양한 공지된 화학양론적 하이드라이드 환원제 또는 촉매 수소화에 의해 상응하는 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 에타민으로 환원될 수 있는 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 아세토나이트릴을 합성하기 위해서, 2-브로모-5-메틸파이리딘과 같은 아릴 헬라이드로부터 할로겐을 쉽게 치환할 수 있는 아세토나이트릴의 고 친핵성 유기 금속염을 제조하기 위해 알킬 또는 아릴 리튬 시약 또는 다이알킬 아민의 리튬 염과 같은 매우 강한 염기로 제거될 수 있다. 이런 촉매 수소화를 위한 주지된 촉매는 라니 니켈이다.
마지막으로, 최종 옥살아마이드 화합물들은 상기 예시한 대로 옥살아마이드 전구체를 연속적으로 응축함으로써 합성될 수 있다. 예를 들어, 실시예 30-1에서 상술한 "원 팟(one pot)" 방법은 아래에 있다.
Figure 112008080530468-pct00053
N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 제조하기 위한 이런 "원 팟" 방법은 다음을 포함한다:
a) N-(2-메톡시-4-메틸-벤질)-옥살산 에틸 에스터를 제공하기 위해 2-클로로-옥소아세테이트와 2-메톡시-4-메틸벤질아민을 반응시키는 단계; 및
b) N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 제공하기 위해 2-(5-메틸파이리딘-2-일)에타민과 N-(2-메톡시-4-메틸-벤질)-옥살산 에틸 에스터를 반응시키는 단계.
"원 팟" 방법의 양 단계는 통상적으로 아세토나이트릴과 같은 단일 용매, 및 트라이에틸아민과 같은 온화한 유기 또는 무기 염기에서 수행된다. 그러나, 본 출원인들은 수율은 때때로 실시예 30-2에 도시된 대로, 2 단계 사이에 분리와 정제 단계를 사용함으로써 현저하게 개선된다는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
마지막으로, 본 출원인들은 본 발명의 여러 아마이드 및/또는 옥살아마이드 화합물은 탄화수소, 지방 또는 오일과 같은 고 비극성 매질에서 크게 불용성이나, 헵테인과 에틸 아세테이트의 혼합물에 화합물을 용해하고 가열하고 그런 후에 용액을 냉각함으로써 고순도 레벨로 유리하게 재결정될 수 있다. 특히, 실시예 30-2에 상술된 대로, 본 발명은 다음을 포함하는 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 재결정하기 위한 방법에 관한 것이다:
c) 용액을 형성하기 위해 고온에서 에틸 아세테이트 및 헵테인에 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 포함하는 조성물을 용해하는 단계; 및
d) N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 포함하는 고체를 형성하기 위해 용액을 냉각하는 단계.
이런 정제 방법의 여러 실시예에서, 재결정은 마른 질소 분위기 하에서 수용되고 용해 단계는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행되며, 결과로 얻은 용액은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각되고, 그런 후에 99% 순도 이상의 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드인 마른 생성물을 얻기 위해 결과로 얻은 고체 결정은 분리되고 건조된다.
본 발명의 화합물들의 생물학적 활성의 측정
WO 02/064631 및 WO 03/001876, 및 미국특허공개공보 US 2003/0232407 A1에 개시된 것과 같은 세포 기초 기술 및 측정법은 적절한 세포주에서 발현된 T1R1/T1R3 "감칠맛" 미각 수용체 또는 T1R2/T1R3 "달콤한" 미각 수용체에 대한 효현제 또는 길항제 활성에 대한 화합물들의 다양한 종류를 최초로 구별하는데 사용되었다. 최초 "성공"은 이런 세포주에서 아마이드 화합물에 대해 얻었고, 동일한 측정법 및 특정 세포 및/또는 수용체-기초 측정법은 MSG의 감칠맛 또는 수크로오스, 프룩토오스와 같은 공지된 스위트너의 달콤한 미각을 강화하기 위해 화학식(I)의 화합물들의 능력을 측정하는 분석 도구로 사용되었고 바람직한 생물학적 활성들의 증가되고 최적인 수준을 가진 화합물들의 종과 속을 설계하고, 검사하고 확인하기 위해서, 높은 관심의 화합물들의 특별한 인간 미각 검사와 함께 아마이드 화합물들의 구조적 변형체들을 합성하고 검사하는 분리 방법을 안내하는 실험적 데이터를 제공하기 위해 사용되었다.
본 발명의 많은 실시예들은 단독으로 또는 hT1R1/hT1R3를 활성화하는 다른 화합물, 예를 들어, MSG와 함께 T1R1/T1R3(바람직하게는 hT1R1/hT1R3) 감칠맛 수용체(우마미 수용체)의 활성을 변형(증가 또는 감소)시키는 특정 화합물 및 화학식(I)의 아마이드 화합물의 종류의 확인에 관한 것이다. 특히, 많은 실시예들에서, 본 발명은 생체밖 및/또는 생체내 hT1R1/hT1R3(인간 우마미 수용체)의 활성을 변형시키는 화학식(I)의 아마이드에 관한 것이다. 다른 태양에서, 본 발명은 식품 또는 의약품 또는 조성물에 첨가될 때, 단독 또는 다른 화합물 또는 향료와 함께 감칠맛(우마미) 미각의 인간 지각을 변형시키는 화합물들에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시예들에서, 적어도 일부의 화학식(I)의 아마이드 화합물들은 식품 또는 의약품 또는 조성물에 첨가될 때, 단독 또는 다른 화합물 또는 향료 조성물과 함께 우마미 미각의 인간 지각을 변형시킨다는 것을 매우 예상치 못하게 발견하였다.
생체밖 hT1R1 / hT1R3 우마미 미각 수용체 활성화 측정법
감칠맛 효현제 및 강화제 활성들(이중 활성)을 가진 화합물을 포함하는 새로운 조미용 항료 및 강화제를 확인하기 위해서, 화학식(I)의 화합물들은 화합물 복용량 반응을 포함하는 제 1 측정법 및 제 2 측정법과 강화 측정법으로 선별하였다. 우마미 미각을 변형시키는 잠재 능력에 대한 제 1 측정법에서, 자기만으로 조미용 항료 또는 MSG의 풍미 강화제일 수 있는 화학식(I)의 아마이드 화합물들이 확인되었고 이들의 활성들의 점수는 최대 MSG 강도(%)의 퍼센티지로 주어진다. 화합물 복용량 반응에서, EC50은 감칠맛 효현제 또는 강화제로서 화합물의 효능을 나타내도록 계산된다.
유도가능한 프로모터(WO 03/001876 A2 참조)하에서 Gα15 및 hT1R1/hT1R3를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주 유도체(Chandrashekar, et al, Cell (2000) 100: 703-711 참조)가 감칠맛 특성을 가진 화합물을 확인하기 위해 사용되었다.
이 문헌에서 발견한 화합물들은 hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15 세포주에 대한 이들의 활성을 기초로 하여 처음에 선택되었다. 활성은 FLIPR 장치(Fluorometric Intensity Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)(지정된 FLIPR 측정법)에 대한 자동 형광측정 이미징 측정법을 사용하여 측정하였다. hT1R1/hT1R3의 발현을 유도하기 위해, 한 클론(지정된 클론 I-17)으로부터의 세포들을 GlutaMAX(Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% 투석된 태아 소 혈청(Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 단위/ml 페니실린 G, 100㎍/ml 스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 60pM 미페프리스톤이 제공된 듈베코 변형 이글 매질(DMEM)을 함유하는 매질에서 384-웰 플레이트(웰 당 대략 48,0000 세포) 속에 주입하였다(WO 03/001876 A2 참조). I-17 세포들을 37℃에서 48시간 동안 성장시켰다. 그런 후에 I-17 세포들에 실온에서 1.5시간 동안 인산 버퍼 함염물(D-PBS)(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 4μM 칼슘 염료 Fluo-3AM(Molecular Probes, Eugene, OR)을 채웠다. 25㎕ D-PBS로 교체한 후, FLIPR 장치 및 실온에서 바람직한 최종 수준의 2배에 상응하는 농도로 다른 자극물질이 제공된 25㎕ D-PBS를 첨가하여 자극을 주었다. 수용체 활성은 자극 전에 측정한 기본 형광 강도로 정상화한 후 최대 형광 증가를 측정(480nm 여기 및 535nm 방출을 사용)함으로써 정량화하였다. 복용량-반응 분석을 위해서, 자극물질은 1.5nM 내지 30μM 범위의 10개 다른 농도에서 이중으로(in duplicates) 제공되었다. 활성들은 60mM 글루타민산소다, 최대 수용체 반응을 나타내는 농도로 얻은 반응에 대해 정상화되었다. EC50s(수용체의 50% 활성화를 일으키는 화합물의 농도)는 비-직선 회귀 알고리즘을 사용하여 측정하였고, 힐 슬로프, 하부 점근선과 상부 점근선은 변하게 하였다. GraphPad PRISM (San Diego, California)와 같은 비-직선 회귀 분석용 소프트웨어를 사용하여 복용량-반응 데이터를 분석할 때 동일한 결과를 얻었다.
다른 자극물질에 대한 세포 반응을 위한 hT1R1/hT1R3의 의존도를 결정하기 위해서, 선택된 화합물들은 미페프리스톤(유도되지 않은 I-17 세포로 지정)에 의한 수용체 발현에 대해 유도되지 않은 I-17 세포들에 대한 유사한 분석을 받았다. 유도되지 않은 I-17 세포들은 글루타민산소다 또는 다른 감칠맛-미각 물질들에 대한 FLIPR 측정법에서 어떠한 기능성 반응을 보이지 않는다. 화합물들은 10μm-또는 복용량-반응 분석에서 사용된 최대 자극의 3배로 유도되지 않은 우미미 세포들에 제공하였다. 이 문헌에서 발견한 화합물들은 FLIPR 측정법에 유도되지 않은 우마미 세포들을 사용할 때 어떠한 기능성 반응을 보이지 않는다.
본 발명의 일부 태양에서, 약 10mM보다 적은 EC50은 T1R1/T1R3 활성을 유도하고 감칠맛 효현제로 생각되는 화합물들을 나타낸다. 바람직하게는, 감칠맛 효현제는 약 1mM 미만의 EC50 값을 가질 것이고; 더욱 바람직하게는 약 20μM, 15μM, 10μM, 5μM, 3μM, 2μM, 1μM, 0.8μM 또는 0.5μM 미만의 EC50 값을 가질 것이다.
우마미 미각 강화 활성 측정 실험에서, 본 발명의 아마이드 화합물들이 어떻게 효과적으로 검사 용액에서 미리 조미용 항료(통상적으로 MSG)를 강화하는지의 측정인 "EC50 비율"을 만들어낸다. 복용량 반응의 일련의 측정은 MSG만을 포함하는 용액에서 수행되고 제 2 복용량 반응은 동시에 소정량의 화학식(I)의 후보 화합물과 함께 MSG로 수행된다.
이 측정법에서, 증가된 농도의 글루타민산소다(12μM 내지 81mM)가 검사 화합물의 고정 농도의 존재 또는 부존재에서 이중으로 제공되었다. 검사된 통상적인 화합물 농도는 30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM 및 0.03μM이었다. 수용체를 강화하는 화학식(I)의 화합물들의 상대적 효능은 글루타민산소다에 대한 EC50의 변화의 크기를 계산함으로써 측정되었다. 강화는 글루타민산소다의 EC50에 상응하는 비율(EC50R)로 정의되었고, 검사 화합물의 존재하에서 측정되었고, 글루타민산소다의 EC50으로 나뉘었고, 검사 화합물의 존재하에서 측정하였다. EC50R>2.0을 나타내는 화합물들은 강화제로 생각하였다.
선택적으로 MSG와 비교해서 "EC50 비율"은 다음 정의를 기초로 계산되었다:
EC50 비율 vs MSG = EC50 (MSG)/EC50 (MSG +[화합물])
여기서 "[화합물]"은 MSG 복용량 반응을 나타내는(또는 강화 또는 높이는)데 사용된 화학식(I)의 화합물의 농도를 의미한다.
측정된 EC50 비율은 화합물 자체의 농도에 다소 의존할 수 있다는 것을 알아야 한다. 바람직한 감칠맛 강화제들은 사용된 낮은 농도의 화합물에서 높은 EC50 비율 vs MSG을 가질 것이다. 바람직하게는 우마미 강화를 측정하기 위한 EC50 비율 실험은 약 10μM 내지 약 0.1μM 또는 바람직하게는 1.0μM 또는 3.0μM 사이의 화학식(I)의 화합물의 농도에서 수행된다.
1 이상의 EC50 비율은 hT1R1/hT1R3 활성을 변형시키고 감칠맛 강화제인 화합물을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 화학식(I)의 감칠맛 강화제 화합물들은 적어도 1.2, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 8.0 또는 10.0 또는 그 이상의 EC50 비율 값을 가질 것이다.
한 태양에서, 특정 화합물의 감칠맛 변형의 정도는 생체밖 T1R1/T1R3의 MSG 활성화에 대한 이의 효과를 기초로 평가된다. 유사한 측정법은 T1R1/T1R3 수용체를 활성화하기 위해 공지된 다른 화합물을 사용하여 설계될 수 있다.
상기 식에 따라 구한 이들의 EC50 비율을 기초로 한 hT1R1/hT1R3를 변형시키는 것으로 나타난 특정 화합물들 및 화합물들의 일반적인 종류는 본 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구항에서 확인되었다.
화학식(I)의 우마미/감칠맛 화합물들의 인간 미각 검사를 위해 사용된 방법들은 아래에 보고된다.
다음 실시예들은 본 발명의 다양한 예시적 실시예들을 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로 제한하려는 것이 아니다.
다음 실시예들에서 개별적으로 개시된 화합물들은 실시예의 번호로 간단히 언급될 수 있다. 예를 들어, 바로 아래 도시된 대로, 실시예 1은 특정 화합물(N-(헵테인-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드)의 합성 및 이의 생물학적 효능의 실험적 측정 결과를 개시하며, 이 화합물은 화합물 1로 간단한 형태로 부를 수 있다.
실시예 1
N-( 헵테인 -4-일) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00054
트라이에틸아민(15.3mL, 108mmol)과 다이클로로메테인(135mL) 속의 헵테인-4-아민(8.06mL, 54mmol)의 용액에, 다이클로로메테인(135mL)에 용해된 벤조[1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드(10g, 54mmol)의 용액을 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 EtOAC에 용해하였다. 유기층은 1N aq. HCl, 1N aq. NaOH, 물, 함수, 건조된(MgSO4)으로 연속적으로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAC와 헥세인에서 재결정하여 흰색 고체인 6.9g의 N-(헵테인-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드(48.3%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz3 CDCl3): δ0.92 (t, 6H), 1.38 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 7.98 (d, 1H)5 7.27 (s, d, 2H). MS(M+H, 264).
상기 화합물은 0.2μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 0.03μM으로 제공되었을 때 6.92의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 1-1
N-( 헵테인 -4-일) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카복사마이드의 개선된 제조 및 정 제
Figure 112008080530468-pct00055
깨끗한 연기 후드에, 기계적 교반 장치, 추가 깔때기, 디스플레이를 가진 열전쌍, 질소 주입구, 및 건조 튜브가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크를 냉각 바스에 놓았다. 플라스크를 질소 분위기로 덮었다. 질소가 있는 플라스크에, 674g의 4-헵틸아민(1당량, 5.85몰)을 첨가하였다. 그런 후에 THF(3.37L)를 플라스크에 첨가하였고 반응 혼합물을 교반하였다. 트라이에틸아민(1184g, 2당량, 11.7몰)을 질소하에서 반응 혼합물에 첨가하였고 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃의 내부 온도로 냉각시켰다.
폴리에틸렌 용기에, 파이퍼론일 클로라이드(1080g, 5.85mole)를 THF(3.37L)에 용해하고 질소 담요하에서 저장하였다. 이 용액을 3구 플라스크에 있는 추가 때기로 옮겼다. 용액을 1-2시간 동안 일부 반응 혼합물에 첨가하고, 필요에 따라 외부 냉각을 사용하여 반응 혼합물의 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. THF 속의 파이퍼론일 클로라이드는 하전들 사이에 질소로 덮었다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합무릉ㄹ 20℃ 내지 25℃로 가열하였고 추가로 30분 교반하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 반응이 완결되었을 때(<1.0% 파이퍼론일 클로라이드 잔존), 메틸-t-뷰틸에터(6.73L)를 10분 동안 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 분리된 깔때기로 옮기고 1N HCl(1.7L)로 세척하였다. 유기층을 1N NaOH(1.7L), 물(3.37L) 및 함수(1.7L)로 세척하고 100g의 황산마그네슘으로 건조하였다. 반응 혼합물을 버쳐 깔때기로 여과하고 35℃ 내지 45℃의 바스 온도로 진공하에서 농축하였다. 헵테인(1.76L)을 교반하면서 미정제 고체에 첨가하여 짙은 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 버쳐 깔때기로 여과하고 헵테인(0.88L)으로 1회 세척하였다. 고체를 깨끗하게 마른 건조 트레이로 옮기고 일정한 무게를 얻을 때까지 40℃ 내지 45℃에서 진공 건조하였다.
기계적 교반 장치, 추가 깔때기, 디스플레이를 가진 열전쌍, 질소 주입구, 및 건조 튜브가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크를 가열 맨틀에 놓았다. 플라스크를 질소 분위기로 덮었고 미정제 N-(헵테인-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드(1484g)를 질소하에서 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3.72L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 내지 55℃의 내부 온도로 가열하였다. 깨끗한 용액을 얻었다. 용액을 여과지의 상부에 유리 섬유 필터를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 뜨겁게 여과하였다. 기계적 교반 장치, 추가 깔때기, 디스플레이를 가진 열전쌍, 질소 주입구, 및 건조 튜브가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크를 가열 맨틀에 놓았다. 플라스크를 질소 분위기로 덮었고 여과액을 플라스크에 옮기고 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃ 내지 50℃의 내부 온도로 가열하였다. 헵테인(여과지를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 여과된 9.02L)를 최소 30분 동안 정상류에 첨가하면서 내부 온도를 40℃ 내지 50℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 용액을 프로필렌 필터 패드를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 여과하고 차가운 헵테인(여과지를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 여과되고 0℃로 냉 각한 1.13L)으로 세척하였다. 고체를 깨끗하게 마른 건조 트레이로 옮기고 일정한 무게를 얻을 때까지 최소 14시간 동안 40℃ 내지 45℃에서 진공 건조하였다. 이 절차로 전체 86%의 수율에 대해 99.9% 이상의 순도(HPLC로 측정)의 1276g의 N-(헵테인-4-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 제공하였다.
실시예 1-2
자석 교반기, 추가 깔때기, 열전쌍, 건조 튜브 및 질소 담요하의 냉각 바스가 장착된 500mL 3구 플라스크에 파이퍼론일산(25g, 150mmol), CH2Cl2(200mL) 및 DMF(2.5mL)를 채웠다. 결과로 얻은 혼합물을 0℃로 냉각하고 대략 10분 동안 티오닐 클로라이드(18.8g, 158mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료되면 용액을 대략 1시간 동안 환류하기 위해 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 다시 사용할 때까지 유지하였다.
자석 교반기, 추가 깔때기, 열전쌍, 건조 튜브 및 질소 담요하의 냉각 바스가 장착된 1L 3구 플라스크에 4-헵틸아민(17.3g, 150mmol), 트라이에틸아민(30.5g, 301mmol), CH2Cl2(125mL) 및 DMF(2.5mL)를 채웠다. 용액을 0℃로 냉각하고 산 염화물의 찬 용액을 대략 1시간 동안 적하하여 첨가하면서 10℃ 이하로 유지하였다. 첨가가 완료되면, 물(100mL)을 첨가하면서 약 20℃ 이하로 유지하였다. 반응 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 옮기고 유기층을 1N HCl(aq.)(2 x 40 mL), 물(40 mL), 1N NaOH(aq.)(40 mL), 물(40 mL), 그런 후에 NaCl(sat. aq.)(40 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 헵테인(100mL)을 첨가한 후 감소 된 부피로 농축하였고 용액을 감압하에서 건조될 때까지 농축하였다. 결과로 얻은 미정제 생성물을 헵테인(150mL)으로 처리하고 결과로 얻은 고체를 여과로 수집하고, 헵테인(50mL)으로 세척하고, 진공하에서 건조하여 원하는 생성물을 얻었다. 수율은 37.4g(94.4%)이었다.
실시예 2
N-(2- 메틸헵테인 -4-일) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00056
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 2-메틸헵테인-4-아민(실시예 2a)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.93 (m, 9H); 1.38 (m, 5H); 1.53 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 5.61 (d, 1H); 6.01 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.26 (m, 2H). MS (278, M+H ).
2-메틸헵테인-4-아민의 제조:
메탄올(60mL) 속의 2-메틸헵타-4-논(4.24g, 33.07mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(25.50g, 330.71mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(2.08g, 33.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였고 잔류물을 물로 세척하고 15% 수성 NaOH로 염기화하고 에터로 추출하였다. 추출물을 함수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 위에서 건조하 고, 여과하고 증발시켜 3.3g의 2-메틸헵테인-4-아민(77%)을 얻었다. MS(M+H, 130).
상기 화합물은 0.22μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 3
N-(2- 메틸헵테인 -3-일) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00057
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 2-메틸헥세인-3-아민(실시예 3a)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.93 (m, 9H); 1.37 (m, 3H); 1.56 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 5.67 (d, 1H); 6.02 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.28 (m, 2H). MS (M+H, 264).
a. 2-메틸헥세인-3-아민을 2-메틸헥사-3-논으로 출발해서 실시예 2a에 개시된 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 수율:40%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.86 (d, 3H); 0.91 (m, 6H); 1.20-1.29 (m, 2H);1.38-1.47 (m, 2H); 1.47 (s, 2H); 1.58 (m, 1H); 2.51 (m, 1H). MS (M+H.116).
상기 화합물은 0.61μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 4
N-(2,3- 다이메틸사이클로헥실 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00058
2,3-다이메틸사이클로헥세인아민(20μmol) 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드(1.1eq)를 아세토나이트릴/다이클로로메테인(200μL, 2:1)에 각각 용해하였다. PS-카보다이이미드 수지(2eq)를 1.2mL 96웰 그레이니어 플레이트 속에 채우고, 아민과 산 용액을 첨가하였다. 하이드록시벤조트라이아졸(1.1eq)을 DMF(100mL)에 용해하고 반응 용기 속에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 일단 반응이 완결되면, PS-트라이아민 수지(1.5eq)를 반응 혼합물 속에 첨가하고 용액을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 아세토나이트릴(200mL)를 반응 용기 속에 첨가하고 상부의 맑은 용액을 새로운 판에 옮겼다. 용액을 증발시켜 N-(2,3-다이메틸사이클로헥실)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 얻었다. MS(M+H, 276.20).
상기 화합물은 0.45μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 1μM으로 제공되었을 때 8.4의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 5
(R)- 메틸 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -6- 카복사미도 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008080530468-pct00059
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카본일 클로라이드와 D-루신 메틸 에스터 염산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율:83%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.98 (m, 6H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.71-1.76 (m, 2H); 3.76 (s, 3H);4.83 (m, 1H); 6.03 (s, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, 1H). MS (M+H, 294). m.p: 89-90℃.
상기 화합물은 0.34μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 0.1μM으로 제공되었을 때 4.9의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 6
(R)- 메틸 -2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -6- 카복사미도 )-3- 메틸펜타노에이트
Figure 112008080530468-pct00060
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산과 (R)-메틸-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트를 사용하여 실시예 4과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율:50%. MS(M+H; 280.1).
상기 화합물은 1.16μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수 용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 7
N-( 헥세인 -3-일)-4- 메톡시 -3- 메틸벤즈아마이드
Figure 112008080530468-pct00061
4-메톡시-3-메틸벤조산과 헥세인-3-아민(실시예 28a)을 사용하여 실시예 4과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.94 (m, 6H); 1.41 (m, 4H); 1.46 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.87(s, 3H); 4.08 (m, 1H); 5.69 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.62 (d, 1H). MS ( M+H, 250).
상기 화합물은 0.12μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 8
N-( 헵테인 -4-일)-6- 메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00062
6-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산과 헵테인-4-아민을 사용하여 실시예 4과 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H, 278.67).
상기 화합물은 0.11μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 9
N-( 헵테인 -4-일)-2- 메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00063
N-(헵테인-4-일)-3,4-다이하이드록시벤즈아마이드(0.5mmol)를 톨루엔(1.6mL)에 용해하였다. P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.3eq)를 반응물에 첨가하고, 아세트알데하이드(2eq)를 첨가하였다. 마이크로웨이브(180C, 300W)를 사용하여 10분 동안 반응을 수행하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 메탄올(1mL)에 용해하고 HPLC로 정제하였다. 수율: 20%. MS(M+H 278.10).
a. N-(헵테인-4-일)-3,4-다이하이드록시벤즈아마이드를 3,4-다이하드록시벤조산 및 헵테인-4-아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 25%. MS(M+H 252.1).
상기 화합물은 0.1μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 0.03μM으로 제공되었을 때 3.68의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 10
N-( 헵테인 -4-일)-2,2- 다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00064
소듐 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실레이트과 4-헵틸아민(실시예 10a)을 사용하여 실시예 4과 유사한 제조하였다. 수율: 30%. 1H NMR: 0.92 (t, 6H, J= 7.2 Hz), 1.42 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 4.12 (m, 1H), 5.61(d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.72 (d, 1H, J= 8Hz), 7.16 (d, 1H5 J= 1.5 Hz), 7.22 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J= 17 Hz). MS (M+H, 292).
a. 소듐 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실레이트과 4-헵틸아민:
에틸 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실레이트(실시예 10b)(461mg, 2.08mmol)을 실온에서 20시간 동안 다이옥세인(16mL) 및 1.0N 수성 NaOH(4.16mL)에 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 원하는 생성물(449mg)을 얻었다. (M-H, 193).
b. 에틸 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실레이트:
에틸 3,4-다이하이드록시벤조에이트(910.9mg, 5mmol)를 톨루엔 속의 2,2-다이메톡시프로페인(1.23mL, 10mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 혼합하였다. 혼합물을 20시간 동안 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하기 위해 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 미정제물을 에틸 아세테이트에 용해하고 중탄산나트륨, 물 및 함수의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위 에서 건조하였다. 그레디언트 헥세인:에틸 아세테이트, 90:10 내지 75:25를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 흰색 분말(539.1mg, 49%)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3): 1.36 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.69 (s, 6H), 4.32 (q, 2H, J= 7.1 Hz, J= 14.2 Hz), 6.74 (d, 1H, d, J= 8.2Hz), 7.38 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 7.61 (dd, 1H5 J= 1.8 Hz, J= 8.3 Hz).
상기 화합물은 0.27μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 11
2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6- 카복실산 (1-프로필- 뷰틸 )- 아마이드
Figure 112008080530468-pct00065
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산과 헵테인-4-아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H, 278.2).
상기 화합물은 0.49μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 12
(R)- 메틸 -4- 클로로 -2-(5- 메틸벤조퓨란 -2- 카복사마이드 ) 펜타오에이트의 제조
Figure 112008080530468-pct00066
5-클로로벤조퓨란-2-카복실산과 D-루신 메틸 에스터를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H, 324).
상기 화합물은 0.82μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 13
N-( 헵테인 -4-일) 벤조 [b]티오펜-2- 카복사마이드
Figure 112008080530468-pct00067
벤조[b]티오펜-2-카복실산과 4-헵틸아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H, 276).
상기 화합물은 0.21μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 14
4- 메틸3 - 메틸설판일 -N-(1- 프로필뷰틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112008080530468-pct00068
4-메틸-3-(메틸티오)벤조산(실시예 14a)과 4-헵틸아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 50%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.93 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.41 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.51 ( s, 1H), 4.15 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 1.5 Hz). MS (M+H, 280).
a. 4-메틸-3-(메틸티오)벤조산: 3-아미노-4-메틸벤조산을 얼음물(55mL)에 현탁하고 농축 HCl(8.56mL)를 천천히 첨가하였다. 소듐 나이트라이트의 수용액(5.5mL 속 2.4g)을 15분 동안 현탁액에 첨가하였고 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 그런 후에, 소듐 아세테이트의 수용액(18mL 속의 9.31g)을 적하하여 첨가하였다. 반응이 45분 동안 진행되게 하였다. 무거운 오렌지색 침전을 얻었다. 침전물을 여과하고 소량의 얼음물로 세척하였다. 고체를 물 250mL 속의 포타슘 잔토지네이트(11.93g)과 포타슘 카보네이트(8.22g)의 용액과 혼합하였다. 반응 용기를 미리 70℃의 가열된 오일 바스에 놓고 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 붉은색 용액을 바스로부터 꺼내 혼합물을 15분 동안 또는 30℃가 될 때까지 교반하였다. 수산화나트륨(0.782g)을 첨가하고 교반하여 용해하였다. 다이메틸설페이트(5.70mL)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 간단히 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 오렌지색 고체를 얻었다 고체를 H2SO4의 2.0N 용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 붉은색 미정제 고체를 얻었다. 고체를 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(그레디언트 5 내지 50% 헥세인 속의 에틸 아세트)로 정제하여 옅은 흰색 분말(2g)로 4-메틸-3-(메틸티오)벤조산을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.24 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.79 ( d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 1.5 Hz).
상기 화합물은 0.21μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 15
4- 메톡시 -3- 메틸 -N--(2- 메틸헵테인 -4-일) 벤즈아마이드
Figure 112008080530468-pct00069
4-메톡시-3-메틸벤조산과 2-메틸-4-헵테인아민(실시예 2a)을 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 45%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.93 (m, 9H); 1.39 (m, 5H); 1.53 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.23 (m, 1H); 5.64 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.61 (d, 1H). MS ( 278, M+H).
상기 화합물은 0.1μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 16
(R)- 메틸 -2-(3- 클로로 -4- 메톡시벤즈아마이드 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008080530468-pct00070
3-클로로-4-메톡시 벤조산과 D-루신 메틸 에스터 염산을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H, 314.10).
상기 화합물은 0.08μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 0.01μM으로 제공되었을 때 13.18의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 17
3,4- 다이메톡시 -N-(1-프로필- 뷰틸 )- 벤즈아마이드
Figure 112008080530468-pct00071
3,4-다이메톡시벤조산과 헵테인-4-아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식 으로 제조하였다. MS(M+H, 279.37).
상기 화합물은 0.36μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 18
(R)-N-(1- 메톡시 -4- 메틸펜테인 -2-일)-3,4- 다이메틸벤즈아마이드
마른 DMF(20mL) 속의 (R)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜테인-2-일)-3,4-다이메틸벤즈아마이드(1.59g, 6.39mmol)(실시예 18a)의 용액에 분말 NaOH(281mg, 7mmol)을 첨가하고 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 인도메테인(1eq, 6.39mmol)을 1시간 동안 적하하면서 DMF(10ml) 속에 첨가하였다. 온도를 0℃로 유지하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 300ml의 물을 첨가하여 급랭하였다. 수용액 층을 다이클로로메테인으로 추출하고 MgSO4 위에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(톨루엔-에틸아세테이트; 5-20% 그레디언트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.23g의 (R)-N-(1-메톡시-4-메틸펜테인-2-일)-3,4-다이메틸벤즈아마이드(73%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.94-0.97 (t, 6H), 1.41-1.47(M, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 1H), 2.29 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.23-6.25 (d, 1H), 7.16-7.17 (d, 1H), 7.47-7.49 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H). MS (M+H, 264.3).
a. (R)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜테인-2-일)-3,4-다이메틸벤즈아마이드는 3,4-다이메틸벤조산과 (R)-아미노루시놀을 사용하여 실시예 4에 개시된 것과 유사 한 방식으로 제조하였다. 수율: 75%. MS(M+H, 250.3).
상기 화합물은 0.2μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 19
(R)- 메틸 -2-(2,3- 다이메틸퓨란 -5- 카복사미도 )-4- 메틸펩타노에이트
4,5-다이메틸-퓨란-2-카복실산과 D-루신 메틸 에스터를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 27%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ0.96 (t, 6H), 1.66 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.89 (s, 1H). MS (M+H, 268).
상기 화합물은 0.59μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 20
(R)- 메틸 -2-(2,6- 다이메톡시아아소니코틴아미도 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008080530468-pct00072
2,6-다이메톡시-아이소니코틴산과 D-루신 메틸 에스터를 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.92 (d, 3H, J=7.27 Hz), 0.93 (d, 3H, J= 7.26 Hz), 1.41-1.58 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J= 8.32 Hz), 7.47 (m, broad, 1H), 8.41 (d, 1H, J= 8.34 Hz). MS (M+H; 311).
상기 화합물은 1.91μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 21
(S)-N-(2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 메톡시 -3- 메틸벤즈아마이드
Figure 112008080530468-pct00073
4-메톡시-3-메틸벤조산과 (S)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 63%. 1HNMR (500 MHz, dMSO):δ1.94-1.99 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 1H)52.82-2.87 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.53-5.57 (dd, 1H), 6.98-6.99 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.26-7.27 (m,lH), 7.75- 7.80 (m, 2H), 8.54-8.55 (d, 1H). MS (M+H, 282).
상기 화합물은 0.08μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 22
(R/S)-4- 메톡시 -N-(5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3- 메틸벤즈아마이드
Figure 112008080530468-pct00074
4-메톡시-3-메틸벤조산과 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(실시예 121-2a)(47%)을 사용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(M+H, 312).
상기 화합물은 0.08μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가진다.
실시예 22-2a: 5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-아민
5-메톡시-2,3-다이하이드로인덴-1-온(1g, 6.17mmol)을 10mL의 물 속의 하이드록시아민 HCl(730mg, 10.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 만들고 7ml의 H2O, 14ml의 MeOH, 3ml의 THF 속의 소듐 아세테이트(1.4g, 16.7mmol)의 용액을 첨가하였다. 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 10ml의 H2O를 첨가하여 침전물을 생산하고 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하여 거의 정량적으로 5-메톡시-2,3-다이하이드로인덴-1-온 옥심을 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 옥심(0.5g, 2.82mmol)을 MeOH에 용해하였고 촉매량의 라니 니켈과 MeOH(7N) 속의 25mL의 암모니아 용액을 첨가하였다. 반응물을 H2하에서 실온에 서 하루 동안 교반하였다. 슬러리를 규조토 위에서 여과하고 진공하에서 농축하고 EtOAC로 희석하고, 물과 함수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 표제 아민(수율, 45%)을 얻었다. 미정제 아민을 추가 정제 없이 사용하였다.
본 발명에서 개시된 "옥살아마이드" 화합물들의 아속 내에 해당하는 화학식(I)의 여러 아마이드 화합물들을 합성하고 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성제로서의 효능에 대해 실험하였다.
실시예 23
옥살아마이드의 제조를 위한 일반적인 방법 A
N-(2- 메톡시 -벤질)- N' -(2- 파이리딘 -2-일)- 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00075
2-메톡시벤질아민(5mmol)을 무수 다이옥세인 속의 트라이에틸아민(2eq)과 혼합하였다. 에틸 옥살일 클로라이드(1eq)를 첨가하고 혼합물을 0.5-2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 2-(2-파이리딘일)에틸 아민(1eq)을 첨가하고 현탁액을 80℃에서 하루 동안 가열하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: 수율: 70%. m.p. 118-119℃; m/e = 314 [M+l]; 1H NMR (CDCl3): 3.02 (t, 2H), 3.76 (dt, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.20- 7.30 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H).
상기 화합물은 0.34μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 0.3μM으로 제공되었을 때 18.85의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 24
N-(2,4- 다이메톡시 -벤질)- N' -(2- 파이리딘 -2-일-에틸)- 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00076
2,4-다이메톡시벤질아민, 에틸 옥살일 클로라이드 및 2-(2-파이리딘일)에틸 아민을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 72%. m.p. 123-124℃; m/e = 344 [M+l]; 1H NMR (CDCl3): δ3.02 (t, 2H); 3.73 (dd, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.38 (d, 2H) 6.40 (dd, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.14 (m, 3H); 7.59 (m, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.11 (t, 1H); 8.56 (d, 1H); 13C NMR: δ36.9, 38.9, 39.4, 55.6, 55.6, 98.8, 104.1, 117.8, 121.9, 123.5, 130.7, 136.8, 149.6, 158.8, 158.8, 159.6, 160.1, 161.0.
상기 화합물은 0.09μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수 용체의 활성화에 대한 EC50을 가지며 0.3μM으로 제공되었을 때 6.51의 EC50 비율로 글루타민산소다의 효능을 강화하였다.
실시예 24-1
N-(2,4- 다이메톡시 -벤질)- N' -(2- 파이리딘 -2-일-에틸)- 옥살아마이드의 개선된 제조 및 정제:
Figure 112008080530468-pct00077
깨끗하고 건조된 덮개를 씌운 반응기에 응축기, 클라이센 어댑터, 온도 탐침, 및 추가 깔때기 또는 헤드 컬럼을 장착하였다. 반응기에 적어도 15분 동안 질소를 흘렸다. 그런 후에 반응기에 1,396g(1eq, 8.3mol)의 2,4-다이메톡시벤질아민, 1,693g(2eq, 16.7mol)의 트라이에틸아민 및 25,086mL의 THF로 채웠다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 에틸클로로옥소아세테이트(1140g, 1eq, 8.3mol)를 추가 깔때기 또는 헤드 컬럼에 첨가하고 배치에 채웠고 이 속도에서 내부 온도는 10℃를 초과하지 않는다. 형성된 고체의 대략 1/3을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각을 멈추고 슬러리를 5 내지 15℃로 30분 동안 교반하였다. 완료되었을 때, 반응물을 20℃에서 25℃로 가열하였다. 유기상을 22,580mL의 1N HCl로 2회 세척하였다. 그런 후에 유기상을 12,463mL의 함수로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하였다. 혼합물을 규조토의 얇은 패드를 통해 여과하고 40℃ 내지 45℃에서 노란색 오일로 농축하였다. 전체 2,052g(7.7mol, 92%)의 미정제 N-(2,4-다이메톡시-벤질)-옥살람 산 에틸 에스터를 분리하였다.
기계적 교반 장치, 추가 깔때기, 디스플레이를 가진 열전쌍, 질소 주입구, 및 건조 튜브가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크를 가열 맨틀에 놓았다. 플라스크를 질소 분위기로 덮었다. N-(2,4-다이메톡시-벤질)-옥살람산 에틸 에스터(1116g, 1eq, 4.18mole), 아세토나이트릴(12.5L) 및 2-(2-파이리딜)-에틸아민(1eq, 4.18mole)를 질소 하의 플라스크에 첨가하였다. 용액을 가열하여 환류하고 이 온도를 최소 20시간 동안 유지하였다(81℃). 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉수 바스에 옮기고 65℃로 냉각하였다. 용액을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 40℃ 내지 45℃의 바스 온도로 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 1N HCl(16L x 2 분별 깔때기)에 용해하고, 분별 깔때기로 옮기고 아이소프로필 아세테이트로 추출하였다(13.95L x 2 분별 깔때기). 결합된 유기층을 1N HCl(13.61L x 2 분별 깔때기)로 추출하였다. 결합된 수용액 층을 아이소프로필 아세테이트(3.4L x 2 개별 깔때기)로 세척하고 기계적 교반 장치, 추가 깔때기, 디스플레이를 가진 열전쌍이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 6N NaOH를 추가 깔때기를 통해 플라스크에 첨가하였고 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 유지하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 얻은 슬러리(9.82L)를 용해하고 결과로 얻은 깨끗한 용액을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기상을 수집하고 수성 NaOH(6.88L)로 세척하고, K2CO3 위에서 건조하고, 폴리프로필렌 천 필터를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 여과하였다. 용액을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 35℃ 내지 40℃의 바스 온도로 진공하에서 농축하였다. 고체를 깨끗한 마른 건조 트레이에 옮기고 일정한 중량을 얻을 때까지 40℃ 내지 45℃에서 진공 건조하였다.
기계적 교반 장치, 추가 깔때기, 디스플레이를 가진 열전쌍, 질소 주입구, 및 건조 튜브가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크를 가열 맨틀에 놓았다. 플라스크를 질소 분위기로 덮었다. 1317g의 미정제 N-(2,4-다이메톡시-벤질)-N'-(2-파이리딘-2-일-에틸)-옥살아마이드를 질소하에서 첨가하고 18.7L의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 깨끗한 용액을 얻을 때까지 50℃ 내지 55℃의 내부 온도로 가열하였다. 열을 제거하고 헵테인을 정상류에서 추가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 아이스 바스에 놓고 20℃ 내지 25℃로 냉각하고 최소 30분 동안 이 온도를 유지하였다. 물질을 폴리프로필렌 필터를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 속의 2:3 혼합물(7L)로 옮겼다. 슬러리를 30분 동안 교반하고 폴리프로필렌 필터를 사용하여 버쳐 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 800mL의 에틸 아세테이트 속의 2:3 혼합물로 세척하고 건조하였다. 재결정 세척을 반복하여 HPLC로 측정한 대로 99.5% 순도 이상의 1079g의 최종 생성물(63% 수율)을 얻었다. 추가 재결정은 99.5% 또는 그 이상의 순도를 얻기 위해 때때로 필요하였다. 이런 경우 물질을 상기한 것과 유사한 방식으로 8:2 에틸 아세테이트 대 헵테인으로 재결정하여 99.5% 순도 이상의 생성물을 생산하였다.
이 재결정 방법은 본 발명의 다른 옥살아마이드 유사체의 정제에 사용될 수 있다.
실시예 24-2
N-(2,4- 다이메톡시 -벤질)- N' -(2- 파이리딘 -2-일-에틸)- 옥살아마이드의 개선된 제조 및 정제:
Figure 112008080530468-pct00078
기계적 교반기, 열전쌍, 추가 깔때기, 건조 튜브, 및 질소 블랭키팅이 장착되고 냉각 바스에 담긴 12L 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,4-다이메톡시벤질아민 염산(500g, 2.45mol)과 톨루엔(6L)을 채웠다. 트라이에틸아민(1027mL, 7.36mol)을 천천히 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 용액을 교반하고 그 후 반응 용기를 메탄올/얼음 바스에 놓고 용액을 0℃로 냉각하였다. 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트(273mL, 2.45mol)를 대략 25분 동안 첨가하면서 반응 온도를 약 10℃ 이하로 유지하였다. 그런 후에 반응 용액을 22℃로 가열하고 하루 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정은 반응 용액의 분취량을 수집하여 필터 주사기를 통해 통과시켜 가스 크로마토그래피에 의해 관찰하고 뒤이어 TEA/THF의 1:1 혼합물로 염을 세척하였다. 1% 미만의 2,4-다이메톡시벤질아민이 존재하는 경우 반응이 완료된 것으로 판단하였다.
일단 반응이 종료된 것으로 판단하면, 용액을 15℃로 재냉각하고 1N HCl(수성)(3L)을 약 23℃ 이상으로 온도를 상승시키지 않는 속도로 첨가하였다. 반응 용액을 폴리에틸렌 단지에 옮기고 톨루엔(출발 물질의 2.5 내지 4mL/g)에서 교반하고 여과하여 수집하고 여과액을 모았다. 고체를 톨루엔(출발 물질의 2.5 내지 4mL/g) 에서 재교반하고 여과하여 유체 여과액을 다시 모았다.
결합된 여과액을 분별 깔때기로 옮기고 유기상을 제거하였다. 고체를 톨루엔으로 다시 처리하고 유기층을 제거하였다. 결합된 유기층을 1N HCl(aq.)(2 x 2L), NaHCO3(sat.aq.)(2 x 2L), NaCl(sat.aq.)(2L)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 질소 분위기 하에서 기계적 교반기, 열전쌍, 추가 깔때기, 건조 튜브, 및 가열 맨틀이 장착된 12L 3구 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 2-(2-아미노에틸)파이리딘(292mL)을 천천히 첨가하면서 온도를 15℃ 내지 25℃로 유지하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 가열하여 하루 동안 환류시켰다. 반응 용기를 대략 35℃로 냉각하고 메틸 t-뷰틸 에터(6.3L)를 첨가하고 혼합물을 대략 20℃로 냉각하고 그 후 생성물은 침전되기 시작하였다. 용액을 4시간 동안 10℃로 유지하고 추가로 30분 동안 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 생성물을 여과하여 수집하고 헵테인(4 x 6L)으로 세척하여 610g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 물질을 질소 분위기 하에서 기계적 교반기, 열전쌍, 추가 깔때기, 건조 튜브가 장착된 12L 3구 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 에틸 아세테이트(9.15L, 15mL/g의 미정제 물질)를 첨가하고 깨끗한 용액을 얻을 때까지 용액을 가열하였다. 추가 헵테인(6.71mL)을 첨가하고 결과로 얻은 슬러리를 약 20℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 결과로 얻은 고체를 여과하여 수집하고 헵테인/에틸 아세테이트(2:3)(6.1L)의 혼합물에서 재교반하였다. 고체를 다시 여과해서 수집하고, 필터 케이크를 헵테인/에틸 아세테이트(370mL)로 세척하고 수집된 생성물을 일정한 중량으로 건조하였다. 수율은 356g(42%)이었다.
실시예 25
옥살아마이드 N-(2,4- 다이메톡시 -벤질)- N' -(2- 파이리딘 -2-일-에틸)- 옥살아마 이드의 합성을 위한 일반적인 방법 B
Figure 112008080530468-pct00079
4-메틸벤질아민(1mmol)을 0.5-1시간 동안 실온에서 아세토나이트릴 속의 트라이에틸 아민(2eq)의 존재하에서 에틸 옥살일 클로라이드(1eq)와 반응시켰다. 그런 후에 2-(2-파이리딘일)에틸 아민(1eq)을 첨가하고 현탁액을 5분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 예비 HPLC를 하여 순수한 표제 옥살아마이드를 얻었다: 수율 60%; m.p. 152-154℃; m/e = 298 [M+l]; 1H NMR (CDCl3): δ2.33 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 4.43 (d, 2H), 7.10-7015 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 8.12 (b, 1H), 8.60 (d,lH).
상기 화합물은 0.41μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가졌다.
실시예 26
N-(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N' -(2-(파이리-2-일)에틸)- 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00080
(2-메톡시-4-메틸페닐)메테인아민(실시예 132a), 에틸 옥살일 클로라이드, 및 2-(2-파이리딘일)에틸 아민을 사용하여 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 20%. m.p: 128-131℃; m/e = 328 [M+l]; 1H NMR( CDCl3 ): 2.33 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 3.73 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.42(d, 2H); 6.70 (m, 2H); 7.14 (m, 3H); 7.60 (m, 1H); 736 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.56 (d, 1H).
a. (2-메톡시-4-메틸페닐)메테인아민: THF(0.5mL) 속의 2-메톡시-4-메틸벤즈아마이드(실시예 132b)(200mg, 1.21mmol)의 용액에 실온에서 1M BH3·THF(2.4ml, 2.42mmol)을 천천히 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 7분 동안 130℃로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 그런 후에 6N 수성 HCl(1mL)을 실온에서 적하하여 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 4분 동안 120℃로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O(3x3mL)로 세척하고 0℃로 냉각하고 10N 수성 NaOH(0.8mL)를 첨가하였다. 수용액을 K2CO3로 포화시켰다. 생성물을 CHCl3(6x5mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(1:1 K2CO3/Na2SO4)하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 바로 사용하는 180mg의 (2-메톡시-4-메틸페닐)메테인아민을 얻었다.
b. 2-메톡시-4-메틸벤즈아마이드: 2-메톡시-4-메틸벤조산(500mg, 3.01mmol) 을 실온에서 25ml의 다이클로로메테인 속의 1-에틸-3-(3-다이메틸암모늄프로필)카보다이이미드 염산(577mg, 3.01mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(407mg, 3.01mmol)과 혼합하고 5분 동안 교반하였다. 메탄올(4.5ml, 9.03mmol) 속의 2M 암모니아 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 교반하고 다이클로로메테인으로 희석하고 1N HCl, sat. NaHCO3, 물 및 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 440mg의 2-메톡시-4-메틸벤즈아마이드를 얻었다. 수율:88%.
상기 화합물은 0.04μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가졌다.
실시예 27
N-(2,4- 다이메틸벤질 )- N' -(2-(파이리-2-일)에틸)- 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00081
(2,4-다이메틸페닐)메테인아민(실시예 133a), 에틸 옥살일 클로라이드, 및 2-(2-파이리딘일)에틸 아민을 사용하여 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 60%. m.p. 148-149℃; m/e= 312 [M+l]; 1H NMR (CDCl3): 2.28 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 3.76 (dd, 2H); 4.43 (d, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.17 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.58 (d, 1H).
a. (2,4-다이메틸페닐)메테인아민: THF(15.2ml, 15.2mmol) 속의 리튬 알루미 늄 하이드라이드 1M 용액을 0℃에서 아르곤 하의 미리 건조한 플라스크에 놓았다. 15ml의 무수 에터 속의 2,4-다이메틸벤조나이트릴(1.0g, 7.6mmol)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 그런 후에 0℃로 냉각하고 무수 황산나트륨을 첨가하고, 1ml의 물을 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 물과 함수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 추가 정제 없이 정량적 수율로 1.03g의 순수한 (2,4-다이메틸페닐)메테인아민을 얻었다.
상기 화합물은 0.07μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가졌다.
실시예 28
N-(4- 에톡시 -2-메톡시벤질)- N' -(2-(파이리-2-일)에틸)- 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00082
(4-에톡시-2-메톡시페닐)메테인아민(실시예 134a), 에틸 옥살일 클로라이드, 및 2-(2-파이리딘일)에틸 아민을 사용하여 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 10%. m.p. 117-118℃; m/e = 358 [M+l]; 1H NMR (CDCl3): 1.40 (t, 3H); 3.03 (t, 2H); 3.74 (dd, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.01 (dd, 2H); 4.39 (d, 2H); 6.39 (d, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.15 (m, 3H), 7.61 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.56 (d, 1H).
a. (4-에톡시-2-메톡시페닐)메테인아민: 50ml의 무수 메탄올 속의 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데하이드(실시예 134b)(880mg, 4.88mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(7.5g, 97.60mmol)와 소듐 사이아노보로하이드라이드(613mg, 9.76mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 교반하고 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 물로 세척하고 15% NaOH로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 함수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하였고 용매를 증발하고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 9:1)를 사용하여 150mg의 생성물을 얻었다: 수율 17%(방법은 최적화되지 않았다).
b. 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데하이드: 10ml의 아세톤 속의 4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데하이드(1.0g, 6.57mmol)의 용액에 탄산칼슘(0.91g, 6.57mmol)과 아이도에테인(1.6ml, 19.71mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 아세톤을 회전 증발기에서 제거하였다; 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다; 에틸 아세테이트로 추출하고, 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 = 1:4)를 사용하여 943g의 생성물을 얻었다; 수율 80%.
상기 화합물은 0.1μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용 체의 활성화에 대한 EC50을 가졌다.
실시예 29
N-(2- 클로로벤질 )- N' -(2-(파이리-2-일)에틸)- 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00083
(2-클로로페닐)메테인아민, 에틸 옥살일 클로라이드, 및 2-(2-파이리딘일)에틸 아민을 사용하여 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 45%. m/e = 318 [M+l].
상기 화합물은 0.01μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가졌다.
실시예 30
N 1 -(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N 2 -(2-(5- 메틸파이리딘 -2-일)에틸) 옥살아마이드
Figure 112008080530468-pct00084
1 H NMR ( CDCl 3 , 500 MHz ): δ2.29 (3H, s); 2.33 (3H, s); 2.97 (2H, t, J= 6.5 Hz); 3.71 <2H, q, J= 6.5 Hz); 3.83 (3H, s); 4.40 (2H, d, J= 6.2 Hz); 6.68 (1H3 s); 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.02 (1H, d, J= 7.9 Hz); 7.09 (1H, d, J= 7.5 Hz); 7.40 (1H, dd, J1= 1.8 Hz, J 2= 7.8 Hz); 7.85 (1H, br t); 8.06 (1H, br t); 8.38 (1H, s, J= 7.5 Hz).
13C NMR ( CDCl 3 , 500 MHz ): 18.3, 21.8, 36.5, 39.1, 39.6, 55.5, 111.5, 121.3, 122.3, 123.0, 129.9, 131.3, 137.4, 139.6, 150.0, 155.7, 157.7, 159.7, 160.1.
원소 분석: C18H21N3O3.l/4 H2O에 대해 계산: C, 65.97; H, 6.85; N, 12.15. 발견: C, 66.10; H, 7.34; N, 12.17. MS (342, M+l). 흰색 분말, 용융점 = 133.5-134℃
상기 화합물은 0.03μM의 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대한 EC50을 가졌다.
상기 화합물은 아래 도표에 개시된 반응 순서를 통해 합성하였고 6개 합성 단계의 각각의 상세내용은 아래에 제공된다.
Figure 112008080530468-pct00085
단계 1: 아세톤(350mL) 속의 2-하이드록시-4-메틸벤조산(25g, 0.164mol)의 용액에 K2CO3(68g, 0.492mmol)을 첨가하고 뒤이어 MeI(41mL, 0.656mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 48℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜 미정제 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트를 얻었다. KOH(11.3g, 1.2eq)를 MeOH(300mL)에 d용해하고 미정제 에스터를 혼합물에 첨가하고 용액을 가열하여 48시간 동안 환류하였다. 냉각한 후 반응 혼합물을 aq. HCl(1N)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 분쇄하여 크림 흰색의 고체로 20g의 2-메톡시-4-메틸벤조산을 얻었다(85% 수율).
단계 2: 다이클로로메테인(1L) 속의 2-메톡시-4-메틸벤조산(20g, 120.4mmol), EDC(23.1g, 120.4mmol) 및 HOBt(16.3g, 120.4mmol)의 혼합물에 NH3(MeOH 속 7N, 52mL, 3eq)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하고 HCl(1N), 포화 aq. NaHCO3, 물 및 함수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 재결정하여 16.5g의 2-메톡시-4-메틸벤즈아마이드를 얻었다(83% 수율).
단계 3: 마른 THF(50mL) 속의 2-메톡시-4-메틸벤즈아마이드(14.55g, 88.08mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 보레인-테트라하이드로퓨란 착물(THF 속의 1.0M, 220mL, 2.5eq)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, aq.HCl(6N, 37mL)을 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고 결과로 얻은 용액을 에터로 세척하였다. 수용액 층을 0℃에서 aq.NaOH(10N)로 염기화하고 K2CO3로 포화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 8.5g의 (2-메톡시-4-메틸페닐)메테인아민을 얻었다(64% 수율).
단계 4: 마른 THF(500mL) 속의 무수 아세토나이트릴(10.1mL, 191.83mmol, 3.3eq)의 용액에 N2 분위기 하에서 -78℃에서 n-BuLi(헥세인 속의 2.5M, 69.8mL, 174.39mmol, 3eq)을 적하하여 첨가하였다. 결과로 얻은 흰색 현탁액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 마른 THF(30mL) 속의 2-브로모-5-메틸파이리딘(10.0g, 58.13mmol, 1eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃로 유지하 고 실온으로 천천히 가열하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 얼음/물을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 물과 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 18g의 미정제 2-(5-메틸파이리딘-2-일)아세토나이트릴을 얻었다. 생성물이 매우 휘발성이기 때문에, 고진공 하에서 건조하지 않으며 일부 용매를 여전히 포함한다.
단계 5: 마른 THF(100mL) 속의 18g의 미정제 2-(5-메틸파이리딘-2일)아세토나이트릴의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 보레인-테트라하이드로퓨란 착물(THF 속의 1.0M, 232mL, 232.5mmol, 4eq)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, aq.HCl(6N, 40mL)을 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고 결과로 얻은 용액을 에터로 세척하였다. 수용액 층을 0℃에서 aq.NaOH(10N)로 염기화하고 K2CO3로 포화하고 에터(5 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 7.6g의 2-(5-메틸파이리딘-2일)에테인아민을 얻었다(96% 미정제 수율).
에터를 증발시킬 때, 아민의 용융점이 대략 100℃이기 때문에 욕조 온도는 25℃로 유지하였다.
단계 6: 마른 CH3CN(45mL) 속의 2g의 (2-메톡시-4-메틸페닐)메테인아민(단계 3) 및 Et3N(3.7mL, 2eq)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 0℃로 냉각하였고 에틸 2-클 로로-2-옥소아세테이트(1.47mL, 1eq)를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였고 2-(5-메틸파이리딘-2-일)에테인아민(2.52g, 1.4eq, 단계 5)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 24시간 동안 환류하였다. 냉각 후 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 물과 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(용리액: 헥세인 속의 25-35% 아세톤)를 사용하고 에틸 아세테이트/헥세인 및 에탄올/물로 재결정하여 650g의 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드을 얻었다(15%).
실시예 30-1
N 1 -(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N 2 -(2-(5- 메틸파이리딘 -2-일)에틸) 옥살아마이드의 개선된 제조 및 정제
N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 계획 1에 도시된 합성 전략에 따라 제조하였다. 다음 합성 설명은 이런 계획에 도시된 화합물 넘버링을 참조한다.
계획 1
Figure 112008080530468-pct00086
단계 1 - 2- 메톡시 -4- 메틸 - 벤즈아마이드의 제조:
Figure 112008080530468-pct00087
1000mL의 아세톤 속의 2-하이드록시-4-메틸-벤즈아마이드(15.1g, 0.1mol)와 K2CO3(41.7g, 0.3mol)의 혼합물을 Me2SO4를 첨가하기 전에 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 결과로 얻은 혼합물을 하루 동안 환류하였다. 그런 후에 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 결과로 얻은 잔류물을 100mL의 메탄올/암모니아(1:1)에 용해하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/PE로 재결정하여 102g의 2-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드(수율 61%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.92 (s,l H), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 2.31(s, 3H).
단계 2 - 2- 메톡시 -4- 메틸 -벤질아민 염산염의 제조:
Figure 112008080530468-pct00088
1500mL의 THF 속의 2-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드(41g, 0.25mol)의 용액에 N2 분위기 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(19g, 0.5mol)을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 가열하여 하루 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응물을 10% NaOH 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 미정제 생성물로 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 용해하고 HCl/Et2O 용액에 첨가하였다. 침전물을 모으고 TMBE로 세척하여 계획 1에 있는 세그먼트 A를 얻었다(35g, 수율 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.15 (br s, 3H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, J= 7.5 Hz, 1 H)3 3.94-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 3 - 2-(5- 메틸파이리딘 -2-일) 아세토나이트릴의 제조:
Figure 112008080530468-pct00089
마른 THF(500mL) 속의 무수 아세토나이트릴(10.1mL, 191.83mmol, 3.3당량)의 용액에 질소 분위기 하에서 -78℃에서 n-뷰틸 리튬(헥세인 속의 2.5M, 69.8mL, 174.39mmol, 3eq)을 적하하여 첨가하였다. 결과로 얻은 흰색 현탁액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 마른 THF(300mL) 속의 2-브로모-5-메틸파이리딘(10.0g, 58.13mmol, 1eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃로 유지하고 실온으로 천천히 가열하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 얼음/물을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 물과 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 18g의 미정제 생성물을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 4 - 2-(5- 메틸파이리딘 -2-일) 에타민 염산염의 제조:
Figure 112008080530468-pct00090
마른 THF(100mL) 속의 18g의 미정제 2-(5-메틸파이리딘-2일)아세토나이트릴의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 보레인-테트라하이드로퓨란 착물(THF 속의 10M, 23.2mL, 232.5mmol, 4eq)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, aq.HCl(6N, 40mL)을 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고 결과로 얻은 용액을 에터로 세척하였다. 수용액 층을 0℃에서 aq.NaOH(10N)로 염기화하고 K2CO3로 포화하고 에터(5 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하 고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 7.6g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해하고 HCl/Et2O로 처리하여 2-(5-메틸파이리딘-2-일)에타민 염산염(4g, 화합물 3을 기초로 수율 40%)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 5 - N 1 -(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N 2 -(2-(5- 메틸파이리딘 -2-일)에틸) 옥살 아마이드의 제조(원 팟):
Figure 112008080530468-pct00091
마른 아세토나이트릴(45mL) 속의 1.8g의 (2-메톡시-4-메틸페닐)메테인아민 염산염과 트라이에틸아민(5.1mL, 3eq)의 혼합물에 N2 분위기 하에서 0℃에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(1.47mL, 1eq)를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고 2-(5-메틸파이리딘-2-일)에테인아민(2.52g, 1.4eq)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 24시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 물과 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 메틸 t-뷰틸 에터(20mL)로 세척하고 에탄올로 재결정하여 흰색 분말로 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 얻었다(수율 30%).
m/e = 342 [M+l]; m.p. = 133.5-134℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.38 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.40 (dd, J , = 1.6 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 18.6, 22.2, 36.9, 39.4, 39.9, 55.8, 111.9, 121.6, 122.6, 123.3, 130.2, 131.6, 137.7, 139.9, 150.5, 156.1, 158.1, 160.0, 160.5; 원소 분석: C18H21N3O3.1/4 H2O에 대해 계산: C, 65.97; H, 6.85; N, 12.15. 발견: C, 66.10; H, 7.34; N, 12.17.
실시예 30-2
N 1 -(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N 2 -(2-(5- 메틸파이리딘 -2-일)에틸) 옥살아마이드의 다른 개선된 제조 및 정제
N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 계획 2에 도시된 합성 전략에 따라 제조하였다. 다음 합성 설명은 이런 계획에 도시된 화합물 넘버링을 참조한다.
계획 2
Figure 112008080530468-pct00092
2-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 및 2-메톡시-4-메틸벤질아민 염산염을 상기와 같이 제조하였다.
단계 3 - 2-(5- 메틸파이리딘 -2-일) 아세토나이트릴의 제조:
Figure 112008080530468-pct00093
마른 THF(500mL) 속의 무수 아세토나이트릴(10.1mL, 191.83mmol, 3.3당량)의 용액에 질소 분위기 하에서 -78℃에서 n-뷰틸 리튬(헥세인 속의 2.5M, 69.8mL, 174.39mmol, 3eq)을 적하하여 첨가하였다. 결과로 얻은 흰색 현탁액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 마른 THF(300mL) 속의 2-브로모-5-메틸파이리딘(10.0g, 58.13mmol, 1eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃로 유지하고 실온으로 천천히 가열하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 층 을 분리하였다. 유기층을 물과 함수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 18g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, PE/EtOAc = 15:1)에 의해 정제하여 2-(5-메틸파이리딘-2-일)아세토나이트릴을 얻었다(6.2g, 수율 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.40 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2H), 2.40(s, 3H).
단계 4 - 2-(5- 메틸파이리딘 -2-일) 에타민의 제조:
Figure 112008080530468-pct00094
포화 NH3-MeOH(50mL) 속의 미정제 2-(5-메틸파이리딘-2일)아세토나이트릴(3g, 22.7mmol)의 용액에 0.5g의 라니 니켈을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 6MPa 하에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 2-(5-메틸파이리딘-2-일)에타민(3.02g, 수율 97%)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H-NMR로 불순물이 탐지되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.27 (br s, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 2.69-2.83 (m, 4H), 2.21(s, 3H).
단계 5 - 에틸 2-(2- 메톡시 -4- 메틸벤질아미노 )-2- 옥소아세테이트의 제조:
Figure 112008080530468-pct00095
마른 아세토나이트릴(100mL) 속의 2-메톡시-4-메틸벤질아민염산염(10g, 0.053mol)과 트라이에틸아민(30g)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(7.28g, 0.053mol)를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 함수로 세척하고(100mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 5을 얻었고(12g, 수율 89%), 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H-NMR로 불순물이 탐지되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.10 (br s, IH), 6.98 (d, J= 8 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.70 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4.19-4.27 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).
단계 6 - N 1 -(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N 2 -(2-(5- 메틸파이리딘 -2-일)에틸) 옥살 아마이드의 제조:
Figure 112008080530468-pct00096
화합물 5(36.9g, 0.147mol)와 세그먼트 B(30g, 0.22mol)의 혼합물에 트라이메틸아민(120mL)과 마른 아세토나이트릴(800mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 34시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(1L)에 용해하고, 물로 세척하고(300mL x 3), Na2SO4로 건조하였다. 여과하고 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 에탄올/물(10:1)로 재결정하여 17g의 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 얻었다(수율 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ8.83 (m, 2H), 8.30 (d, J= 2.1 Hz, IH), 7.49 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2= 8.4 Hz, IH), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.91 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 4.23 (d, J= 6 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3H), 3.43-3.50 (q, Ji = 7.5 Hz, J2 = 14.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
이 방법은 컬럼 크로마토그래피에 의한 화합물 4의 정제와 BH3-SMe2 대신에 H2/라니 Ni을 사용함으로써 이전 실시예(40%) 수율과 비교해서 85%의 개선된 수율을 나타내었다. 또한, 이전 실시예에 도시된 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드의 원-팟 제조는 본 실시예에서 2 단계로 나누었다. 수율은 본 실시예에서 2-(2-메톡시-4-메틸벤질아미노)-2-옥소아세테이트의 정제로 44%, 이전 실시예에서 개시된 원 팟 제조에서 2-(2-메톡시-4-메틸벤질아미 노)-2-옥소아세테이트의 어떠한 정제 없이 30%로 개선되었다.
인간 참가자를 사용하는 우마미 /감칠맛 실험:
전체 참가자 선택: 감칠맛 검사자들의 기본 선별: 가능한 참가자들은 5개 기본 미각을 나타내는 용액들의 강도를 분류하고 평가하는 능력에 대해 검사하였다. 참가자들은 5개 다음 화합물들: 수크로오스(단맛), 염화나트륨(짠맛), 시트르산(신맛), 카페인(쓴맛) 및 글루타민산소다(감칠맛)의 각각의 5개 다른 농도의 강도를 분류하고 평가하였다. 검사에 참여하도록 선택되기 위해서, 참가자들은 강도에 대해 샘플들을 정확하게 분류하고 평가하는 것이 필요하며, 약간의 실수는 허용된다.
사전 미각 검사: 상기 방법으로 선택된 참가자들은 사전 미각 검사를 수행하기 위해 적합하였다. 사전 미각 검사는 기본 미각과 오프-테이스트의 강도에 대한 새로운 화합물들을 평가하는데 사용된다. 작은 그룹의 참가자들(n=5)은 강화를 평가하기 위해 물과 12mM MSG의 용액에서 화합물의 대략 5개 농도(반-로그 주기에서 1-100μM 사이, 예를 들어, 1, 3, 10, 30 및 100μM)를 맛본다. 참가자들은 식별화된 크기 기준에서 오프-테이스트(화학물질, 금속, 황)뿐만 아니라 5개 기본 미각(단맛, 짠맛, 신맛, 쓴맛 및 감칠맛)을 평가한다. 샘플들은 실온에서 10mL 양으로 제공된다. 검사의 목적은 불유쾌한 오프-테이스트가 없는 최고 농도를 측정하고 분명한 감칠맛 또는 감칠맛의 강화가 검사된 임의의 농도에 존재하는가를 측정하는 것이다.
화합물이 효과적이고 불유쾌한 오프-테이스트를 갖지 않는 경우, 대형 실험에서 훈련된 사람(전문가 패널)이 검사한다.
훈련된 참가자 선택: 한 훈련된 전문가 패널은 사전 미각 검사로 검사되어진 화합물들을 추가로 평가하는데 사용되었다.
훈련된 참가자 패널을 위한 참가자들은 자격을 갖춘 검사 참가자들의 큰 그룹으로부터 선택하였다. 참가자들은 MSG 및 IMP 조합을 사용하여 실험을 분류하고 평가함으로써 감칠맛에 대해 추가로 훈련을 받았다. 참가자들은 일련의 분류, 평가를 완료하였고 감칠맛 용액을 가진 기준 검사들과 다르다. 분류 및 평가 실험에서, 참가자들은 물속에서 쉬운 MSG 농도(0, 6, 18, 36mM)와 더욱 어려운 MSG 농도(3, 6, 12, 18mM)를 평가하였다.
훈련된 패널에 의한 화합물 검사: 훈련된 패널에 의해 검사된 화합물들은 기준 실험들과 다르게 평가하였다. 참가자들은 기준 샘플(12mM MSG + 100μM IMP)을 받고 기준(점수: -5 = 기준보다 훨씬 적은 감칠맛; 0 = 기준과 동일한 감칠맛; +5 = 기준보다 훨씬 많은 감칠맛)으로부터 감칠맛의 차이를 -5 내지 +5의 규모로 샘플을 평가하도록 요청받았다. 검사 샘플들은 변하는 양의 MSG, IMP 및 화합물을 가진 용액들이었다. 통상적으로, 각 단계는 기준 샘플과 여러 검사 샘플을 비교한다. 검사들은 패널의 정확성을 평가하기 위해 통상적으로 변하는 농도의 MSG 및 IMP를 가진 다양한 샘플뿐만 아니라 기준 자체의 한 가려진 샘플을 포함하였다. 검사 결과들의 예는 표 3에 개시되고 본 발명의 화합물들은 100μM IMP + MSG와 비교해서 3μM + MSG에서 감칠맛 또는 감칠맛의 강화를 제공하였다는 것을 보여준다. 화합물들은 12mM MSG를 가진 및 가지 않은 샘플들에서 기준에 대해 검사하였다. 모든 샘플은 실온에서 10ml 부피로 제공되었다. 2 단계는 패널 재생성을 평가하기 위해 검 사된 각 화합물에 대해 완료되었다.
생성물 시제품의 미각 검사는 아래와 유사하게 수행될 수 있다.
표 3. 감칠맛 검사 결과
화합물 번호 화학적 명칭 미각 데이터
실시예 1 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 3μM cpd
실시예 5 (R)-메틸-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-6-카복사미도)-4-메틸펜타노에이트 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 10μM cpd
실시예 18 (R)-N-(1-메톡시-4-메틸펜테인-2-일)-3,4-다이메틸벤즈아마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 3μM cpd
실시예 19 (R)-메틸-2-(2,3-다이메틸퓨란-5-카복사미도)-4-메틸펩타노에이트 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 10μM cpd
실시예 20 4-메톡시-N-(1-메톡시메틸-3-메틸-뷰틸)-3-메틸-벤즈아마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 3μM cpd
실시예 24 N-(2,4-다이메톡시-벤질)-N'-(2-파이리딘-2-일-에틸)-옥살아마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 1μM cpd
실시예 26 N-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N'-(2-(파이리-2-일)에틸)-옥살아마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 1μM cpd
12mM MSG 정도로 강한 1μM cpd
실시예 30 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 0.3μM cpd
12mM MSG 정도로 강한 0.3μM cpd
실시예 22 (S)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시-3-메틸벤즈아마이드 12mM MSG + 100μM IMP 정도로 강한 12mM MSG + 3μM cpd
12mM MSG 정도로 강한 1μM cpd
실시예 31
에탄올 원료 용액을 사용하는 수프 제조
표 3의 화합물을 200 표준강도 에탄올을 사용하여 수프에 1000 x 원하는 농도로 희석하였다. 화합물은 에탄올에서 완전한 용해도를 확보하기 위해 초음파처리되고 가열될 수 있다. 부용 베이스로 만든 수프는 유리 또는 석기 사발에 500mL 뜨거운 물에 6g의 야채 부용 베이스를 첨가하여 제조한다. 물은 80℃로 가열한다. 용해된 부용에 MSG의 농도는 2.2g/L이고 IMP가 첨가되지 않는다. 부용 베이스를 용해 한 후, 에탄올 원료 용액을 수프 베이스에 첨가한다. 500mL의 수프의 경우, 0.5mL의 1000 x 에탄올 원료가 0.1%의 최종 에탄올 농도에 첨가된다. 에탄올이 수프의 맛을 방해하는 경우, 화합물이 가용성이라면 더 높은 농도의 에탄올 원료 용액이 제조될 수 있다.
실시예 32
칩 제조
본 발명의 염 혼합물은 염과 혼합하여 제조하여서 칩에 w/w 첨가된 1.4%의 염 혼합물은 원하는 농도의 화합물을 얻을 수 있다. 칩 상의 1ppm 최종 농도의 화합물의 경우, 7mg의 화합물을 10g의 염과 혼합한다. 화합물을 분쇄기와 막자를 사용하여 염으로 분쇄하고 화합물과 염을 잘 혼합한다. 칩들을 혼합기를 사용하여 균일한 작은 조각으로 쪼갠다. 각각의 98.6g의 칩의 경우, 1.4g의 염 혼합물을 계량한다. 칩 조각들은 50초 동안 또는 따뜻해질 때까지 마이크로웨이브에서 먼저 가열한다. 조각들을 큰 조각의 알루미늄 호일에 펼친다. 염 혼합물을 칩들 위에 편평하게 펼친다. 그런 후에 칩들을 플라스틱 봉지에 놓고 모든 염이 봉지에 잘 위치하게 한다. 그런 후에 염 혼합물과 칩들을 흔들어 염이 칩들 위로 편평하게 펼친다.
실시예 33
매운 토마토 주스 또는 블러디 매리 믹스
본 발명의 화합물을 선택적으로 글루타민산소다를 포함할 수 있는 매운 혼합물에 마른 성분으로 첨가하고 완전히 혼합한다. 매운 혼합물을 토마토 반죽의 일부 속에 분산하고 혼합하고 혼합된 반죽을 잔존하는 반죽 속에 추가로 혼합한다. 그런 후에 반죽을 물로 희석하여 매운 토마토 주스 또는 블러디 매리 믹스를 만든다.
실시예 34
저 나트륨 토마토 주스의 인간 미각 검사
저 나트륨 토마토 주스(자연적으로 일부 글루타민산소다 포함)의 감칠맛을 강화하는 본 발명의 화합물들의 능력을 평가하기 위해 인간 미각 검사를 수행였다.
샘플 제조 방법
90%(부피) 미리 제조한 저 나트륨 토마토 주스 원료(pH 4.2, 80 ~ 100mg Na/ 8온스, 16mM의 자연 발생 MSG),최종 주스의 나트륨의 선택된 최종량을 만들기 위해 제조된 5%(부피)의 원료 용액을 포함하도록 미각 검사를 위한 최종 토마토 주스를 제조하였다. 본 발명의 선택된 옥살아마이드 화합물을 LSB(저 나트륨 인산염 버퍼)에 용해하여 최종 토마토 주스의 원하는 최종 농도의 20배인 원료 용액을 제공하였다. 최종 토마토 주스의 원하는 최종 나트륨 농도는 73.6mM(주스의 8온스에 400mg 나트륨)이었고, 따라서 NaCl의 원료 용액은 1.48M NaCl로 제조하였다. 원료 용액에 대한 pH는 1M 시트르산 용액을 사용하여 4.2로 조절하고 원료 용액을 초음파처리하여 추가 화합물들을 완전히 용해하였다. 미각 검사용 토마토 주스 샘플의 1000mL 최종 샘플을 만들기 위해, 50mL의 검사 화합물 원료 용액과 50mL의 염화 나트륨을 900mL의 미리 제조한 저 나트륨 토마토 주스 원료에 첨가하였다.
인간 미각 검사
16명의 인간 피험자를 미각 검사에 사용하였다. 피험자들은 적어도 검사 1시간 전에 식사 또는 음료 섭취(물 제외)가 금지되었다. 피험자들은 크래커를 먹었고 검사 시작 전에 입을 깨끗이 하기 위해 물로 헹궜다. 15mL 샘플을 2온스로 제공하였다. 샘플을 실온에서 찻잔으로 떠낸다. 참가자들은 샘플들 사이에 물로 헹구고, 다음 샘플로 이동하기 전에 모든 미각을 제거하기 위해 크래커를 먹었다. 샘플들은 각 검사 단계(다른 블라인딩 코드를 가짐) 내에서 균형잡힌 순서로 무작위로 제공되었다. 참가자들은 우마미(감칠맛 수준)를 평가하도록 요청받았고 이중 단계에서 제어되지 않은 라인 규모(스코어링 0 - 10)로 샘플에 대해 언급하였다. 검사 단계 사이에 5분 휴식이 있고 2일 동안 전체 4 단계가 있었다. 검사된 샘플들은 아래에 제공된다.
검사된 샘플
400mg Na / 8온스 토마토 주스
400mg Na+ 3μM 화합물 24 / 8 온스 토마토 주스
400mg Na+ 3μM 화합물 30 / 8 온스 토마토 주스
참가자들과 단계를 거쳐 점수를 평균하고 강도 등급에 현저한 차이를 측정하기 위해 2-웨이 ANOVA(인자: 참가자 및 샘플) 및 던칸의 다중 비교 검사(알파 = 0.05)를 사용하여 평가하였다.
표 G. 토마토 주스 미각 검사 결과
화합물 화학적 명칭 미각 데이터
24 N1-(2,4-다이메톡시벤질)-N2-(2-파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드 1.4 내지 1.5배 저 나트륨 토마토 주스에서 16mM 글루타민산(자연적으로 존재)의 3μM cpd 강화된 감칠맛
30 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드 1.8 내지 1.9배 저 나트륨 토마토 주스에서 16mM 글루타민산(자연적으로 존재)의 3μM cpd 강화된 감칠맛
실시예 35
분사 건조에 의한 향료 농축 조성물의 제조
상기한 대로, 개시된 감칠맛 화합물들은 매우 효능이 있고; 조미료 믹스 및/ 또는 최종 식품 조성물을 적절하게 제조하기 위해서 희석된 풍미 농축 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 개시된 건조-분사 방법은 2개의 이런 고체 풍미 농축 조성물을 제조하기 위해 사용하였고, 하나는 0.10%(w/w)의 실시예 1의 아마이드 화합물을 포함하고 다른 하나는 실시예 24의 옥살아마이드 화합물을 포함한다.
344.74g의 상업적으로 구입가능한 네오베 M-5 중간 사슬 트라이글리세라이드 조성물을 2리터 스테인리스 강 실린더 용기에 놓고 리그티닌(Lightnin) 믹서로 교반하면서 증기 테이블에서 200℉으로 가열하였다. 18.14g의 실시예 1의 아마이드 화합물(화합물 1)을 세게 교반하면서 첨가하고 화합물이 완전히 용해될 때까지 30분 동안 혼합하였고 용액을 깨끗하며 미리 혼합된 감칠맛 조성물을 형성하기 위해, 온도를 180℉로 낮추었다.
개개의 2리터 스테인리스 강 실린더 용기에, 2721.60g의 물을 리그티닌 믹서로 교반하였고 140℉으로 가열한 후, 리그티닌 믹서의 속도를 500rpm으로 고정하여 와류를 형성하였고, 1451.52g의 N-Lok 1930 변형 음식 전분을 천천히 첨가하고 20분 동안 혼합하였다. 그런 후에 상기한 1814.40g의 미리 혼합된 감칠맛 조성물을 수성 N-lok 용액에 천천히 첨가하고 30분 동안 500rpm에서 혼합하고 온도를 120℉로 줄인 후, 혼합물을 가우린 균질기, 모델 E를 사용하여 균질화하였고, 제 1 단계를 2000psi로 고정하고 제 2 단계는 500psi로 고정하여 에멀젼을 형성하였다.
결과로 얻은 에멀젼을 203℃의 입구 온도, 119℃의 출구 온도, 160ml/분의 유속과 40psi의 공기압을 가진 스톡-보윈 코니컬 레버로터리 스프레이-에어 분사 건조기를 사용하여 분사건조하여 1%의 실시예 1의 화합물을 포함하는 1306.20g의 분말을 형성하였다. 이것은 71.99%의 수율 또는 진공 챔버에 있는 생성물의 18.01% 손실과 동일하였다. 1 파운드(453.6g)의 분사건조된 분말을 40 쿼트 호버트 유성연동 믹서기에서 9.0lbs(4082.4g)의 10DE 말토덱스트린(Tate and Lyle)과 혼합하고 29분 동안 혼합하여 0.10%(w/w)의 실시예 1의 화합물을 가진 건조된 향료 농축 분말을 생성하였다. HPLC 분석은 화합물 1의 이론적 양인 82%를 나타내었다. 동일한 공정을 사용하여 0.1%(w/w)의 실시예 24의 화합물(화합물 24)을 포함하는 향료 농축 조성물을 제조하는데 사용하였다. 특히, 349.272g의 네오베 M-5 및 13.608g의 실시예 24의 옥살아마이드를 용해되어 미리 혼합된 감칠맛 조성물을 형성할 때까지 200℉에서 혼합하고 용액의 온도를 180℉으로 낮추었다.
1451.52g의 N-Lok 1930 및 2721.60g의 물을 혼합하고 140℉에 도달할 때까지 가열하였고, 리그니틴 믹서를 사용하여 500rpm에서 와류를 형성하고 1814.40g의 미리 혼합된 감칠맛 조성물을 500rpm에서 30''동안 혼합한 후 용액을 120℉로 유지하고 가우린, 모델 E 균질기를 사용하여 균질화하였다. 결과로 얻은 에멀젼을 203℃의 입구 온도, 119℃의 출구 온도, 160ml/분의 유속과 40psi의 공기압으로 분사건조하여 0.75%(w/w)의 실시예 24의 화합물을 가진 1400.72g의 분사건조된 분말을 생산하였다.
1.334lbs(605.1024g)의 분사건조된 분말을 8.666lbs(3930.8976g)의 10DE 말토덱스트린(Tate and Lyle)과 혼합하여 0.10%(w/w)의 실시예 24의 화합물을 가진 최종의 마른 향료 농축 분말을 생산하였다.
실시예 36
소시지 조미료에서 MSG 의 교체
요약:
실시예 1 또는 24의 화합물들을 포함하는 향료 농축 조성물들을 사용하여 이태리 소시지용 소시지 조미료 믹스 및 예시적 소시지 자체를 제조하는데 사용하였고 MSG가 있고 MSG가 없는 소시지들을 확인하기 위해 인간 미각 검사로 비교하였다. 인간 검사자들은 샘플들을 비교하고 실시예 1 및 24의 화합물 모두를 포함하는 소시지가 대조 소시지들보다 더 감칠맛을 가지며, 대조 소시지들과 비교해서 증가된 짠맛과 증가된 매운맛을 느꼈다고 보고하였다.
소시지 제조:
3개의 다른 마른 이태리 소시지 조미료 믹스를 아래 표에 도시된 성분들을 건조 혼합하여 제조하고 상응하는 소시지들을 만드는 동안 재수화시켰다. 조미료 믹스의 한 대조 샘플(표 36-1a, b)은 MSG를 함유하지 않았고 본 발명의 화합물도 함유하지 않았다. 조미료 믹스와 소시지의 두 번째 샘플은 첨가된 MSG(표 36-2a, b)을 함유하였다. 조미료 믹스와 상응하는 소시지의 세 번째 샘플은 실시예 1 및 24(표 36-1a, b)를 함유하는(0.1% w/w) 첨가된 향료 농축 조성물(실시예 34에서 제조)을 함유하였다.
표 36-1a. MSG 가 없는 이태리 소시지 조미료 믹스
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
소금(모톤 썰트) 64.16 32.08
설탕(C&H#801461) 37.74 18.87
파프리카(퍼시픽 스파이스 SA#1406) 37.74 18.87
마늘 분말(아메리칸 인그리디언트 #5557) 30.56 15.28
구운 회향열매(스파이스 아일랜드 6C08B) 11.32 5.66
검은 후추 28 메시(퍼시픽 스파이스 SA #01406) 9.44 4.72
파슬리 조각(퍼시픽 스파이스 SA #C1406) 3.78 1.89
아니스 씨 분말(리테일 크로저 09BK) 3.38 1.69
고추(퍼시픽 스파이스 SA# C1406) 1.88 0.94
전체 200 100
건조 믹스의 10% 용액의 분석
pH 5.00
%소금 31.53
브릭스(Brix) 6.60
표 36-1b. 소시지 제조( MSG 없음)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
간 돼지고기 20% 지방 280.68 93.56
MSG 없는 마른 믹스 이태리 소시지 조미료 15.9 5.30
물 3.42 1.14
전체 300 100
표 36-2a. MSG 를 가진 이태리 소시지 조미료 믹스
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
소금(모톤 썰트) 62.96 31.48
글루타민산소다(아지노모토 #310704) 3.70 1.85
설탕(C&H#801461) 37.74 18.52
파프리카(퍼시픽 스파이스 SA#1406) 37.74 18.52
마늘 분말(아메리칸 인그리디언트 #5557) 30.00 15.00
구운 회향열매(스파이스 아일랜드 6C08B) 11.32 5.56
검은 후추 28 메시(퍼시픽 스파이스 SA #01406) 9.26 4.63
파슬리 조각(퍼시픽 스파이스 SA #C1406) 3.70 1.85
아니스 씨 분말(리테일 크로저 09BK) 3.32 1.66
고추(퍼시픽 스파이스 SA# C1406) 1.86 0.93
전체 200 100
건조 믹스의 10% 용액의 분석
pH 5.00
%소금 31.53
브릭스(Brix) 6.60
표 36-2b. 소시지 제조( MSG 있음)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
간 돼지고기 20% 지방 280.41 93.47
MSG를 가진 마른 믹스 이태리 소시지 조미료 16.17 5.39
물 3.42 1.14
전체 300 100
표 36-3a. 0.5 ppm 의 화합물 1 및 0.7 ppm 의 화합물 24를 가진 이태리 소시지 조미료 믹스
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
소금(모톤 썰트) 61.60 31.37
0.10% 화합물 1을 포함하는 풍미 농축제 1.82 0.92
0.10% 화합물 1을 포함하는 풍미 농축제 2.54 1.29
설탕(C&H#801461) 36.24 18.45
파프리카(퍼시픽 스파이스 SA#1406) 36.24 18.45
마늘 분말(아메리칸 인그리디언트 #5557) 29.34 14.95
구운 회향열매(스파이스 아일랜드 6C08B) 10.88 5.54
검은 후추 28 메시(퍼시픽 스파이스 SA #01406) 9.06 4.61
파슬리 조각(퍼시픽 스파이스 SA #C1406) 3.62 1.85
아니스 씨 분말(리테일 크로저 09BK) 3.62 1.67
고추(퍼시픽 스파이스 SA# C1406) 1.82 0.92
전체 200 100
건조 믹스의 10% 용액의 분석
pH 5.00
%소금 31.53
브릭스(Brix) 6.60
표 36-3b. 소시지 제조
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
간 돼지고기 20% 지방 280.35 93.45
화합물 1(9ppm) 및 화합물 24(13ppm)를 가진 마른 믹스 이태리 소시지 조미료 16.23 5.41
물 3.42 1.14
전체 300 100
관능 평가:
훈련된 검사자들은 다음 미각 특성의 상대적 강도를 확인하기 위해 훈련되었다: 짠맛, 감칠맛/고기맛, 우마미, 국맛, 쓴맛, 지속 및 풍미 제거. 등급-평가 강도 검사는 이태리 소시지 샘플을 평가하는데 사용하였다. 등급 평가 강도 검사는 지각 차이가 다양한 샘플들 내에서 지각되는 지를 측정하기 위한 다른 검사이다. 평가한 샘플들은 MSG 없는 이태리 소시지, MSG 있는 이태리 소시지, 화합물 1 및 24를 가지나 MSG가 없는 이태리 소시지이었다. 참가자들은 140℉로 제공된 1 온스의 이태리 소시지의 무작위의 가려지고 암호화된 샘플을 평가하고 0 - 10의 규모로 감칠맛, 짠맛, 매운맛의 강도를 분류하였다: 0은 최소 강도이고 10은 최대 강도이 고 점수들은 개별 항목에 대해 평균하였다.
표 36c. 이태리 소시지에 대한 개별 항목의 평균 점수
감칠맛 매운맛 짠맛
MSG 있음 6.13 5.42 5.24
MSG 없음 4.70 5.88 5.56
화합물 1 및 24 있음 6.34 6.42 5.97
결론: 참가자들은 샘플들 사이에서 차이를 발견할 수 있었다.
a. 감칠맛: 참가자들은 MSG가 없는 샘플들을 최소로 맛있다고 평가하였고 감칠맛 강화제 화합물 1 및 24가 있는 샘플들을 최대로 맛있다고 평가하였다.
b. 짠맛: 참가자들은 MSG가 있는 샘플들을 최소로 짜다고 평가하였고 감칠맛 강화제 화합물 1 및 24가 는 샘플들을 최대로 짜다고 평가하였다.
c. 매운맛: 참가자들은 MSG가 있는 샘플들을 최소로 맵다고 평가하였고 감칠맛 강화제 화합물 1 및 24가 있는 샘플들을 최대로 맵다고 평가하였다.
실시예 37
라면 수프에서 MSG 의 부분 교체
요약:
실시예 1 및 24의 화합물들의 혼합물을 MSG의 대조 수준의 단지 1/3을 가진 라면 수프를 다시 제조하기 위해 사용하였고 인간 미각 검사를 통해 최대량의 MSG를 가진 대조 수프 및 정상량의 MSG의 단지 1/3을 가진 다른 대조 수프와 비교하였다. 인간 검사자들은 최대량의 MSG을 포함하는 대조 수프 및 MSG의 단지 1/3을 가진 대조 수프를 구별할 수 있었으나 1/3의 MSG로 다시 제조한 수프에 의해 최대 MSG 양을 가진 대조 수프와 본 발명의 두 화합물을 구별하지 못했다.
라면 수프 샘플 제조 방법:
라면 수프 제조: 아래 방법은 인간 미각 검사를 위해, 조리된 라면 수프에 첨가된 라면 수프 조미료 혼합물의 3가기 변형물을 제조하는데 사용하였다. 한 대조군 조미료 혼합물은 최대량의 MSG(표 1a, 1b 및 1c)를 포함하였다. 제 2 대조 조미료 혼합물은 화합물 1 및 24, 및 1/3 양의 MSG를 포함하는 풍미 농축 조성물을 포함하였다.
라면 수프 조미료 믹스:
표 37-1a, 37-2a, 37-3a에 나열된 마른 성분들은 10분 동안 패들 부품을 가진 부엌 보조 혼합기를 사용하여 6 쿼트 사발에서 건조 혼합하고 고무 주걱으로 손으로 혼합하여 눈에 보이게 균일하게 하였다. 마른 조미료 믹스를 수프 제조 전에 폴리에틸렌 밀봉 식품 봉지에 저장하였다. 그런 후에 조미료를 사용하여 표 37-1c, 37-2c, 37-3c의 비율에 따라 뜨거운 물을 사용하여 라면 수프를 제조하는데 사용하였다. 실제 면을 가진 라면 수프를 제조하는데 사용된 성분들의 비율은 표 37-1c, 37-2c, 37-3c에 도시되나 이런 샘플들은 실제로 검사하지 않았다.
표 37-1a. 라면 수프 조미료 믹스(최대 MSG ) - 대조 포뮬러 A
성분 포뮬러 %(w/w)
소금(모톤 썰트) 31.53
글루타민산소다(아지노모토 #310704) 15.24
자가분해 효모 추출물(센시언트 #945) 0.79
가수분해 야채 단백질(기본 식품 풍미 # C-303) 5.25
아지티드 I + G(아지노모토) 0.26
대두 소스 분말(니켄 #5310) 11.04
마늘 분말(아메리칸 푸드 플레이버 #GA45) 9.25
분말 치킨(헤닝슨 C-100-1B-AR #730) 9.04
치킨 풍미(마스터테이스트 #F42X32) 5.78
양파 분말(엘리트 스파이스 #516) 4.20
설탕(C & H) 2.57
분말 치킨 지방(헤닝슨 #732) 2.52
심황(맥코르믹) 1.05
흰 후추(퍼시픽 내츄럴 스파이스) 0.63
셀러리 분말(푸드 소스 #60) 0.63
시트르산(ADM) 0.32
전체 100.00%
표 37-1b. 라면 수프의 제조(면으로 제조)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
라면 수프 조미료 - 포뮬러 A 8.99 1.61
라면(소매) 77.36 13.82
물 473.20 84.57
전체 559.55g 100.00%
표 37-1c. 라면 수프의 제조(미각 패널에 의해 평가)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
라면 수프 조미료 - 포뮬러 A 17.98 1.86
물 946.40 98.14
전체 964.38g 100.00%
표 37-2a. 라면 수프 조미료, 66% 감소된 MSG - 포뮬러 B
성분 포뮬러 %(w/w)
소금(모톤 썰트) 35.07
글루타민산소다(아지노모토 #310704) 5.71
가수분해 야채 단백질(기본 식품 풍미 # C-303) 5.85
자가분해 효모 추출물(#945) 0.88
아지티드 I + G(아지노모토) 0.29
대두 소스 분말(니켄 #5310) 12.28
마늘 분말(아메리칸 푸드 플레이버 #GA45) 10.29
분말 치킨(헤닝슨 C-100-1B-AR #730) 10.05
치킨 풍미(마스터테이스트 #F42X32) 6.43
양파 분말(엘리트 스파이스 #516) 4.68
설탕(C & H) 2.86
분말 치킨 지방(헤닝슨 #732) 2.81
심황(맥코르믹) 1.17
흰 후추(퍼시픽 내츄럴 스파이스) 0.70
셀러리 분말(푸드 소스 #60) 0.58
시트르산(ADM) 0.35
전체 100.00%
표 37-2b. 라면 수프의 제조(면으로 제조)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
라면 수프 조미료 - 포뮬러 B 8.09 1.45
라면(소매) 77.36 13.85
물 473.20 84.70
전체 558.65g 100.00%
표 37-2c. 라면 수프의 제조(미각 패널에 의해 평가)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
라면 수프 조미료 - 포뮬러 B 16.18 1.86
물 946.40 98.32
전체 964.38g 100.00%
표 37-3a. 라면 수프 조미료, 감칠맛 강화제를 가진 66% 감소된 MSG - 포뮬 러 C
성분 포뮬러 %(w/w)
소금(모톤 썰트) 33.39
0.1% 화합물 24(8.5ppm)를 가진 풍미 농축제 0.85
0.1% 화합물 1(39.5ppm)를 가진 풍미 농축제 3.96
글루타민산소다(아지노모토) 5.44
가수분해 야채 단백질(기본 식품 풍미 # C-303) 5.56
자가분해 효모 추출물(#945) 0.83
아지티드 I + G(아지노모토) 0.28
대두 소스 분말(니켄 #5310) 11.69
마늘 분말(아메리칸 푸드 플레이버 #GA45) 9.79
분말 치킨(헤닝슨 C-100-1B-AR #730) 9.57
치킨 풍미(마스터테이스트 #F42X32) 6.12
양파 분말(엘리트 스파이스 #516) 4.45
설탕(C & H) 2.73
분말 치킨 지방(헤닝슨 #732) 2.67
심황(맥코르믹) 1.11
흰 후추(퍼시픽 내츄럴 스파이스) 0.67
셀러리 분말(푸드 소스 #60) 0.56
시트르산(ADM) 0.33
전체 100.00%
표 37-3b. 라면 수프의 제조(면으로 제조)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
라면 수프 조미료 - 포뮬러 C 8.49 1.52
라면(소매) 77.36 13.84
물 473.20 84.64
전체 559.05g 100.00%
표 37-3c. * 라면 수프의 제조(미각 패널에 의해 평가)
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
라면 수프 조미료 - 포뮬러 C 16.98 1.76
물 946.40 98.24
전체 968.38g 100.00%
*포뮬러 37-3a는 최종 라면 수프에 0.15ppm의 화합물 24 및 0.70ppm의 화합물 1의 최종 농도 수준을 가진 마무리된 라면 수프에 1:4.5의 비율로 화합물 24와 1의 조합을 함유하였다.
관능 평가 방법:
8명의 훈련된 검사자들은 다음 미각 특성의 상대적 강도를 확인하기 위해 훈련되었다: 쌍을 이룬 비교 검사에서 짠맛, 감칠맛/고기맛, 우마미, 국맛, 쓴맛, 지속 및 풍미 제거. 쌍을 이룬 비교 검사는 지각가능한 지각 차이가 2개의 가려지고 암호화된 무작위 샘플 사이에 존재하는지를 측정한다. 각 샘플은 120℉로 제공된 라면 수프의 2 온스를 함유하고 각 참가자들은 전체 5회 쌍을 이룬 비교 검사를 수행하였다.
평가 #1: 높은 및 낮은 MSG 대조 제제의 감칠맛을 구별하는 능력
목표는 참가자들이 높은 MSG 대조군(최대 MSG, 포뮬러 A)과 66% 감소된 MSG 대조군(포뮬러 B) 사이의 감칠맛에 차이를 구별할 수 있는지를 측정하는 것이다;
결과:
8명 참가자들은 쌍을 이룬 비교 검사 5회에서 100% MSG 라면 수프 vs 33% MSG 라면 수프를 평가하였다. 결과는 25개 평가가 100% MSG 라면 수프가 33% MSG 라면 수프보다 더 맛있다고 평가하는 반면 15개 검사는 33% MSG 라면 수프가 더 맛있다고 평가하였다는 것을 보여주었다.. 결과는 표 37-4 참조.
표 37-4: 100% MSG 라면 수프 vs 33% MSG 라면 수프. n = 40(8명 참가자 x 5 단계).
샘플 전체
선택된 100% MSG 라면 수프 25
선택된 33% MSG 라면 수프 15
전체 40
신뢰도 0.923
선택된 100% MSG 라면 수프(p-값) 0.077
결론: 참가자들은 100% MSG 라면 수프 vs 66% 감소된 MSG 라면 수프를 구별할 수 있고; 100% MSG 샘플들이 33% MSG 라면 수프보다 현저하게 맛있다고 정확하게 확인하였다(p<0.1).
평가 #2 - 높은 MSG 라면 수프와 화합물 1과 24 및 66% 감소된 MSG 를 포함하는 다시 제조된 수프의 비교.
목표는 참가자들이 높은 MSG 라면 수프(최대 MSG, 포뮬러 A)와 66% 감소된 MSG, 및 0.7ppm의 화합물 1과 0.15ppm의 화합물 2를 포함하는 다시 제조된 라면 수프 사이의 감칠맛에 차이를 구별할 수 있는지를 측정하는 것이다.
결과:
8명 참가자들은 N=40을 얻기 위해 쌍을 이룬 비교 검사 5회에서 100% MSG 라면 수프 vs 33% MSG 라면 수프와 0.15ppm의 화합물 24 및 0.7ppm의 화합물 1을 평가하였다. 결과는 20개 평가가 100% MSG 라면 수프가 더 맛있다고 평가하는 반면 15개 검사는 33% MSG + 0.15ppm의 화합물 24 및 0.7ppm의 화합물 1 라면 수프가 더 맛있다고 평가하였다는 것을 보여주었다. 결과는 표 37-5 참조.
표 37-5: 100% MSG 라면 수프 vs 33% MSG + 0.15ppm의 화합물 24 및 0.7ppm 의 화합물 1 라면 수프. n = 40(8명 참가자 x 5 단계).
샘플 전체
선택된 100% MSG 라면 수프 20
선택된 33% MSG + 0.15ppm의 화합물 24 및 0.7ppm의 화합물 1 라면 수프 20
전체 40
신뢰도 <0.125
선택된 100% MSG 라면 수프(p-값) >0.875
결론: 참가자들은 100% MSG 라면 수프와 33% MSG + 0.15ppm의 화합물 24 및 0.7ppm의 화합물 1 라면 수프 사이의 맛 강도의 현저한 차이를 지각하지 못했다(p<0.1). 따라서, MSG는 현저하게 줄였고 맛 강도에 어떠한 변화 없이 세노믹스 강화제 S336 및 S807로 대체하였다.
화합물 1 및 화합물 24를 사용하는 샘플에서 증가된 소금 지각, 및 연장된 우마미 지속 효과가 풍미의 균형을 개선하고 화합물 1 및 24를 사용하는 샘플들에서 짜릿하고, 약초 및 매운 풍미의 증가와 같은 것을 포함하는 추가 미각 지각은 피험자들 중 적어도 일부에 의해 보고되었다. 따라서, 화합물들의 혼합물의 사용은 MSG 및 IMP, GMP 등과 같은 다른 감칠맛 잠재물질을 감소시킬 수 있게 하여, 비용을 감소할 수 있다.
실시예 38
케이준 BBQ 풍미가 있는 감자칩에서 MSG 의 교체
요약:
케이준 BBQ 풍미가 있는 감자칩의 4개 샘플을 제조하고 인간 미각 검사를 통해 비교하였다. 한 대조 칩 샘플은 MSG가 없었고 다른 대조 칩 샘플은 0.6% MSG가 첨가되었고, 한 칩 샘플은 풍미 농축 조성물의 형태로 첨가된 3ppm의 실시예 1의 아마이드 화합물을 가졌고 한 칩 샘플은 풍미 농축 조성물의 형태로 첨가된 3ppm의 실시예 24의 옥살아마이드 화합물을 가졌다. 인간 중심 그룹 미각 검사에서, 11명 참가자 중 9명은 실시예 1과 24의 화합물을 포함하는 칩 샘플들이 케이준 양념과 후추 풍미의 증가된 강도를 가졌다고 보고하였다. 일부 참가자들은 실시예 1과 24의 화합물을 포함하는 칩 샘플들이 증가된 감칠맛을 가졌다고 보고하였다.
샘플 제조:
2개의 고체 풍미 농축 조성물을 실시예 35에 보고된 것과 동일한 건조 분사 방법으로 제조하였다. 0.01%(w/w)의 실시예 1의 화합물을 포함하는 한 향료 농축 샘플을 실시예 1의 화합물, 네오베 M-5 중간 사슬 트라이글리세라이드, N-Lok 1930 변형 식품 전분, 및 말토덱스트린으로 제조하였다. 0.01%(w/w)의 실시예 24의 화합물을 포함하는 다른 향료 농축 샘플을 실시예 1의 화합물, 네오베 M-5 중간 사슬 트라이글리세라이드, N-Lok 1930 변형 식품 전분, 및 말토덱스트린으로 제조하였다.
칩을 위한 케이준 풍미를 제공하기 위한 기본적인 건조 조미료 믹스를 와이어 채찍 부품을 사용하여 40-80rpm에서 5분 동안 부엌보조 혼합기를 사용하여 표 38-1의 성분들을 건조 혼합하여 제조하였다.
표 38-1. 건조 조미료 믹스 포뮬러 A
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
말토덱스트린 DE18(그레인 프로세싱) 29.33 29.33
소금-밀가루(모톤) 13.10 13.10
꿀 분말 - 50% 꿀(마스터테이스트) 27.37 27.37
양파 분말(아메리칸 푸드 인그리디언트) 7.16 7.16
마늘 분말(아메리칸 푸드 인그리디언트) 6.55 6.55
파프리카(맥코믹) 2.18 2.18
붉은 후추(맥코믹) 1.09 1.09
고추 후추 분말(맥코믹) 0.71 0.71
흰색 후추(맥코믹) 0.22 0.22
라임 분말(마스터테이스트) 4.58 4.58
앤초칠리 후추(맥코믹) 0.95 0.95
카놀라 오일 스프레이 0.87 0.87
토마토 분말(맥코믹) 5.62 5.62
차덱스 히코리 (chardex hickory)MS(레드 에로우) 0.27 0.27
전체 100.00 100.00
조미료 첨가된 칩 샘플들의 일반적인 제조:
케틀®염분첨가되지 않은 감자칩을 균일한 1/2'' x 1/2'' 조각으로 자르고 폴리에틸렌 26.7 cm x 27.9 밀봉 식품 봉지에 놓았다. 그런 후에 칩을 20초 동안 아마나 커머셜 1200 와트 마이크로웨이브에서 가열하여 오일을 제거하였고 그래서 조미료가 칩에 붙었다. 카놀라 오일을 칩에 분사하고 다양한 조미료 성분(임의의 첨가된 MSG 또는 풍미 농축 조성물과 미리 혼합한 상기한 마른 조미료 믹스)을 봉지에 뿌렸다. 모든 칩들이 조미료 혼합물(표 2)로 편평하게 덮일 때까지 봉지를 1분 동안 흔들었다. 칩들을 처리하기 전에 주위 온도(20℃/68℉)로 냉각하였다.
표 38-2. MSG 또는 향료 농축 조성물이 없는 케이준 BBQ 칩
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
케틀®칩 - 염분첨가되지 않음 84.36 84.36
조미료 믹스 A 7.36 7.36
MSG(아지노모토 #310704) 0.18 0.18
카놀라 오일 스프레이 8.10 8.10
전체 100.00 100.00
표 38-3. 0.6% MSG 를 가진 케이준 BBQ 칩
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
케틀®칩 - 염분첨가되지 않음 83.67 83.67
조미료 믹스 A 7.63 7.63
MSG(아지노모토 #310704) 0.60 0.60
카놀라 오일 스프레이 8.10 8.10
전체 100.00 100.00
표 38-4. 3 ppm 화합물 1을 가진 케이준 BBQ 칩
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
케틀®칩 - 염분첨가되지 않음 81.09 81.09
조미료 믹스 A 7.63 7.63
소금 - 밀가루(모톤) 0.18 0.18
카놀라 오일 스프레이 8.10 8.10
0.01% 화합물 1을 함유하는 풍미 농축 조성물 3.00 3.00
전체 100.00 100.00
표 38-5. 3 ppm 화합물 24를 가진 케이준 BBQ 칩
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
케틀®칩 - 염분첨가되지 않음 81.09 81.09
조미료 믹스 A 7.63 7.63
소금 - 밀가루(모톤) 0.18 0.18
카놀라 오일 스프레이 8.10 8.10
0.01% 화합물 24를 함유하는 풍미 농축 조성물 3.00 3.00
전체 100.00 100.00
관능 평가 방법:
11명의 훈련된 검사자들은 다음 미각 특성의 상대적 강도를 확인하기 위해 훈련되었다: 쌍을 이룬 비교 검사에서 짠맛, 감칠맛/고기맛, 우마미, 국맛, 쓴맛, 지속 및 풍미 제거. 참가자들은 집중 그룹 미각 검사 방법에서 4개 샘플 형태의 케이준 BBQ 칩을 평가하고 여러 특성: 달콤한 BBQ 케이준 양념, 후추, 양파, 소금, 감자, 우마미, 오프테이스트, 기타 및 좋아함 또는 싫어함에 대한 코멘트를 작성하도록 지시되었다. 또한 우마미 미각과 풍미와 미각의 가능한 강화를 평가하도록 지시받았다.
결과:
전체, 9/11 참가자들은 화합물 1 및 24를 함유하는 샘플들이 높은 강도의 케 이준 양념과 후추 풍미를 가진다고 보고하였다.
실시예 39
피자 소스에서 MSG 의 교체
요약:
실시예 1의 화합물을 포함하는 수용성 풍미 농축 조성물을 제조하고 피자 소스에서 MSG를 교체하는데 사용하고 인간 미각 검사를 통해 최대량의 MSG를 가진 피자와 비교하였다. 대부분의 미각 검사자들은 소스들을 구별하지 못했다.
화합물 1을 포함하는 수용성 풍미 농축 조성물:
피자 소스에 효과적인 제제의 경우, 0.1%의 화합물 1을 포함하는 수용성 향료 농축 제제를 프로필렌 글리콜에 용해하여 개발하였다.
18221.7600g의 프로필렌 글리콜(골드 코스트사 제공)을 2000ml 스테인리스 강 실린더 속에 계량하고, 18.2400g의 화합물 1을 사각형 구멍의 높은 전단력 스크린을 구비하며 2000rpm으로 고정된 실버슨 제분기(모델:L4RT)를 사용하여 700.00g의 프로필렌 글리콜에 천천히 첨가하고, 모든 건조된 S807(화합물 1)이 프로필렌 글리콜에 첨가될 때까지, 제분기의 rpm을 8-10문 동안 5,000-6,000 rpm으로 증가시켰다. 남은 17,521.76g의 프로필렌 글리콜을 3날 임펠러를 사용하는 리그티닌 믹서가 장착된 10-갤론 증기 덮개를 갖춘 냄비 속에 놓고 50℃(120℉)로 가열한 후, 제분된 용액을 냄비에 있는 가열되고 교반된 프로필렌 글리콜에 천천히 첨가하였다. 화합물 1을 완전히 용해하는데 30분의 가열과 혼합이 소요되었고 그 후 용액을 80℉로 냉각하고 유니스펜스 주입기를 사용하여 저장을 위해 62g의 유체 감칠맛 양념 을 살균된 2온스 유리 용기에 채웠다. 용액의 물 활성은 24.7℃에서 0.953이었고, 굴절률은 1.4328이었고 이 감칠맛 양념의 최종 농도는 화합물 1의 0.10%이었다. HPLC를 통한 분석은 화합물 1의 평균 회수는 이론치가 94%이라고 나타내었다.
피자 소스 제조 방법:
하나는 0.4%의 MSG를 포함하고 하나는 MSG를 포함하지 않으나 1.1ppm의 화합물 1을 포함하는 2개 피자 소스 샘플을 다음 방법을 사용하여 아래 표 39-1 및 39-2에 나열된 성분들을 사용하여 제조하였다.
소금, 시트르산, 설탕, MSG를 함유하는 양념 및 허브를 6쿼트 사발에 80 - 100rpm에서 고체로 미리 혼합하였고 채찍 부품을 사용하여 5분 동안 부엌보조 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 물을 깨끗한 냄비에 놓고 120 - 200rpm에서 리그니틴 믹서로 교반하여 와류를 만들었다. 화합물 1의 형태의 감칠맛 양념을 물에 천천히 첨가하고 5분 동안 혼합하였다. 식초와 고체 양념 혼합물을 마른 조미료가 용해될 죽을 첨가하고 슬러리를 추가로 10분 혼합하였다. 결과로 얻은 피자 소스를 가스 버너 위의 스테인리스 강 6 쿼트 단지에 옮기고 살균 온도(175 - 190℉)로 가열하고 최소 2분 동안 유지하고 주위(70+/- 2℉) 온도로 냉각하였다.
표 39-1. 글루타민산소다를 가진 대조 피자 소스
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
물 252.75 50.55
토마토 반죽(리테일 랄프스 5TP 1Q) 220.80 44.16
소금(모톤 썰트) 9.00 1.80
설탕(C&H #801461) 7.95 1.59
증류 식초 50 그레인(헤인즈 HF6A06UW) 3.75 0.75
글루타민산소다(아지노미토 310704) 2.00 0.40
검은 후추 28 메시(퍼시픽 스파이스 SA#01406) 1.05 0.21
양파 분말(퍼시픽 스파이스 SA#C1406) 0.70 0.14
마늘 분말(아메리칸 인그리디언트 GA45) 0.70 0.14
시트르산(ADM S501132) 0.70 0.14
오레가노 분말(맥코믹 523561) 0.45 0.09
바질(맥코믹 526961) 0.15 0.03
전체 500 100
분석
pH 3.92
%TA(아세트산으로 적정가능한 산도) 0.72
브릭스 16.72
표 39-2. 1.10 ppm 의 화합물 1을 가지나, MSG 가 없는 피자 소스
성분 그램 포뮬러 %(w/w)
물 253.58 50.72
토마토 반죽(리테일 랄프스 5TP 1Q) 220.80 44.16
소금(모톤 썰트) 9.625 1.93
설탕(C&H #801461) 7.95 1.59
증류 식초 50 그레인(헤인즈 HF6A06UW) 3.75 0.75
검은 후추 28 메시(퍼시픽 스파이스 SA#01406) 1.05 0.21
양파 분말(퍼시픽 스파이스 SA#C1406) 0.70 0.14
마늘 분말(아메리칸 인그리디언트 GA45) 0.70 0.14
시트르산(ADM S501132) 0.70 0.14
0.10% 화합물 1을 포함하는 농축물 0.55 0.11
오레가노 분말(맥코믹 523561) 0.45 0.06
바질(맥코믹 526961) 0.15 0.03
전체 500 100
분석
pH 3.75
%TA(아세트산으로 적정가능한 산도) 0.80
브릭스 16.10
관능 평가 방법:
10명의 훈련된 검사자들은 다음 미각 특성의 상대적 강도를 확인하기 위해 훈련되었다: 짠맛, 감칠맛/고기맛, 우마미, 국맛, 쓴맛, 지속 및 불쾌한 냄새. 트라이앵글 차이 검사는 두 생성물 사이에 지각 차이가 있는지를 측정하였다. 3개의 가려지고 코드화되고 무작위화된 샘플을 참자가에게 제공하였다. 2개 샘플은 동일 하고 하나는 다르다. 검사에 정확하게 답하기 위해서, 참가자는 모든 3개 샘플을 맛봐야 하고 다른 2개와 다르다고 느끼는 샘플을 정확하게 골라야 한다.
샘플들은 가려지고 암호화되었고 무작위 순서로 제공되었다. 참가자들은 검사당 3개 샘플로 각각 전체 2번의 트라이앵글 검사를 수행하였다.
a. 검사 1: 1.1ppm 화합물 1을 가진 2개 샘플; MSG를 가진 1개 샘플.
b. 검사 2: MSG를 가진 2개 샘플; 1.1ppm 화합물 1을 가진 1개 샘플.
표 39-3. 트라이앵글 검사 결과, n = 20(10명 참가자 x 2 reps )
샘플 검사 1 검사 2 검사 3
#틀림 7 4 11
#맞음 3 6 9
전체 10 10 20
중요성 0.701
 0.007
 0.191
(p-값)
검사 #1에서, 10명의 참가자들 중 단지 3명이 다른 샘플(즉, MSG를 포함하는 샘플)을 정확하게 식별하였다. 검사 #2에서, 10명의 참가자들 중 6명이 다른 샘플(즉, 화합물 1을 포함하는 샘플)을 정확하게 식별하였다. 전체 20개 검사에 의해, 9개 검사가 다른 샘플을 정확하게 식별하였다.
본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 변형과 변화를 줄 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시예들은 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 명세서와 실시예는 단지 예시이며, 본 발명의 실제 범위와 취지는 다음 청구항에 나타난다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (186)

  1. a) 고온에서 에틸 아세테이트 및 헵테인에 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 포함하는 조성물을 용해하여 용액을 형성하는 단계; 및
    b) 용액을 냉각하여 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드를 포함하는 고체를 형성하는 단계를 포함하는 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드의 결정화 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고체는 99% 초과 순도의 N-(헵테인-4-일)-벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사마이드인 방법.
  3. a) 메틸화제로 2-하이드록시-4-메틸-벤즈아마이드를 메틸화하여 2-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드를 제공하는 단계; 및
    b) 수소화물 환원제로 2-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드를 환원시켜 2-메톡시-4-메틸-벤질아민 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 2-메톡시-4-메틸-벤질아민 또는 이의 염의 제조 방법.
  4. a) 강염기로 아세토나이트릴을 처리하여 수소 이온을 제거하는 단계,
    b) 염기-처리된 아세토나이트릴로 2-브로모-5-메틸파이리딘을 응축하여 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 아세토나이트릴을 제공하는 단계; 및
    c) 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 아세토나이트릴의 나이트릴기를 환원시켜 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 에타민 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 2-(5-메틸파이리딘-2-일) 에타민 또는 이의 염의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 처리 단계는 알킬 또는 아릴 리튬 시약 또는 다이알킬 아민의 리튬염으로 수행되는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 환원 단계는 촉매하에서 수소화를 포함하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 촉매는 라니 니켈인 방법.
  8. a) 2-클로로-옥소아세테이트와 2-메톡시-4-메틸벤질아민을 반응시켜 N-(2-메톡시-4-메틸-벤질)-옥살산 에틸 에스터를 제공하는 단계; 및
    b) 2-(5-메틸파이리딘-2-일)에타민과 N-(2-메톡시-4-메틸-벤질)-옥살산 에틸 에스터를 반응시켜 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드를 제공하는 단계를 포함하는 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸파이리딘-2-일)에틸)옥살아마이드의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 단계(b)는 아세토나이트릴과 트라이에틸아민에서 수행되는 방법.
  10. a) 3차 아민 염기 및 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 나이트로벤젠 중 하나 이상을 포함하는 용매의 존재 하에서 다음 화학식을 가진 2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터:
    Figure 112013082556598-pct00146
    로 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 염을 응축하여 다음 화학식을 가진 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터:
    Figure 112013082556598-pct00147
    의 용액을 형성하는 단계(여기서 R은 C1-C4 직선형 또는 가지형 알킬이다); 및
    b) 다음 화학식을 가진 2-(파이리딘-2-일)에틸아민:
    Figure 112013082556598-pct00133
    과 단계(a)에서 형성된 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 용액을 반응시켜 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하는 단계를 포함하는 다음 화학식
    Figure 112013082556598-pct00134
    을 가진 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R은 메틸 또는 에틸인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    단계(a)를 위한 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 및 p-자일렌 중 선택된 하나 이상을 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 용매는 톨루엔인 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 3차 아민 염기는 트라이알킬 아민, 트라이알콕시아민 또는 파이리딘 잔기를 포함하는 이형방향족 염기인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 3차 아민 염기는 트라이에틸아민, 파이리딘, 루티딘 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄으로부터 선택되는 하나 이상인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 3차 아민 염기는 트라이에틸아민인 방법.
  17. 제 10 항에 있어서,
    단계(a)의 상기 2,4-다이메톡시벤질아민의 염은 반응 전 암모늄염의 형태로 존재하는 것인 방법.
  18. 제 10 항에 있어서,
    단계(a)는 다음 단계를 포함하는 방법:
    a) 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 암모늄염과 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트를 트라이에틸아민 및 톨루엔의 존재하에서 반응시키는 단계, 이 단계는 다음의 추가 단계들을 가진다:
    i) 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 암모늄 염, 트라이에틸아민 및 톨루엔을 결합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    ii) 상기 혼합물을 0℃로 냉각하여 냉각된 혼합물을 형성하는 단계;
    iii) 상기 냉각된 혼합물의 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트에 상기 냉각된 혼합물을 첨가하여 반응 용액을 형성하는 단계; 및
    iv) 20℃ 내지 27℃로 상기 반응 용액을 가열하여 불순물 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 형성하는 단계.
  19. 제 10 항에 있어서,
    2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 용액은
    a) 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터 및 액체상을 포함하는 유기 액체상을 형성하기 위해 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 용액에 염산의 수용액을 첨가하는 단계;
    b) 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 건조 용액을 형성하기 위해 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트를 포함하는 상기 유기 액체상을 분리하고 건조하는 단계의 하나 이상의 추가 단계로 처리되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 방법은 다음 단계:
    a) 고체 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터를 형성하기 위해 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터의 상기 건조 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계; 및
    b) 상기 고체 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트 에스터를 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제 10 항에 있어서,
    단계(b)는
    i) 반응 용액을 형성하기 위해 단계(a)의 용액에 2-(2-아미노에틸)파이리딘을 혼합하는 단계, 및
    ii) N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 상기 반응 용액을 가열하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    단계(b)는
    i) N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드의 냉각된 용액을 형성하기 위해 반응 용액을 냉각하는 단계;
    ii) 다이알킬에터를 첨가함으로써 상기 냉각된 용액으로부터 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 응고하는 단계; 및
    iii) 상기 고체 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 수집하는 단계를 더 포함하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 방법은 다음 단계:
    iv) N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드의 슬러리를 형성하기 위해 헵테인으로 단계(b)에서 얻은 고체 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 처리하는 단계; 및
    v) 정제된 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하기 위해 상기 슬러리로부터 상기 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 수집하는 단계를 포함하는 방법.
  24. a) 다음 화학식을 가진 2,4-다이메톡시벤질아민 또는 이의 암모늄염:
    Figure 112013082556598-pct00135
    을 트라이에틸아민과 톨루엔에 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
    b) 10℃ 이하에서 단계(a)에서 형성된 상기 혼합물에 다음 화학식을 가진 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트:
    Figure 112013082556598-pct00136
    를 첨가하여 다음 화학식을 가진 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트의 용액을 형성하는 단계:
    Figure 112013082556598-pct00137
    ; 및
    c) 다음 화학식을 가진 2-(파이리딘-2-일)에틸아민:
    Figure 112013082556598-pct00138
    과 단계(b)에서 형성된 상기 에틸 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-2-옥소아세테이트의 용액을 반응시켜 반응 용액을 형성하고 이후 반응 용액을 가열하여 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드를 형성하는 단계
    를 포함하는 다음 화학식
    Figure 112013082556598-pct00139
    을 가진 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N'-[2-(파이리딘-2-일)에틸]옥살아마이드의 제조 방법.
  25. a) 다음 화학식을 가진 파이퍼론일산:
    Figure 112013082556598-pct00140
    을 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드 및 포스포러스 옥시클로라이드 중 하나 이상을 포함하는 산 염화물을 형성할 수 있는 시약과 반응시켜 다음 화학식을 가진 파이퍼로노일 클로라이드을 형성하는 단계:
    Figure 112013082556598-pct00141
    ; 및
    b) 단계(a)에서 형성된 파이퍼로노일 클로라이드와 다음 화학식을 가진 4-헵틸아민을 반응시켜 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 형성하는 단계
    Figure 112013082556598-pct00142
    를 포함하는 다음 화학식
    Figure 112013082556598-pct00143
    을 가진 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드의 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 산 염화물을 형성할 수 있는 시약은 티오닐 클로라이드인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서,
    단계(a)는 메틸렌 클로라이드, 클로로폼 및 테트라하이드로퓨란 중 선택된 하나 이상의 용매의 존재하에서 수행되는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 용매는 메틸렌 클로라이드를 포함하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    다이메틸포름아마이드를 더 포함하는 방법.
  30. 제 25 항에 있어서,
    단계(a)는
    i) 파이퍼론일산, 메틸렌 클로라이드 및 다이메틸포름아마이드를 결합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계;
    ii) 혼합물을 0℃로 냉각하여 냉각된 혼합물을 형성하는 단계;
    iii) 10℃ 이하의 온도에서 상기 냉각된 혼합물에 산 염화물을 형성할 수 있는 상기 시약을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
    iv) 상기 산 염화물 형성 시약의 첨가 후 상기 반응 혼합물을 환류하기 위해 가열하여 파이퍼로노일 클로라이드의 용액을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제 25 항에 있어서,
    단계(a)는 유기 염기의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 유기 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 파이리딘, 루티딘 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄 중 선택되는 하나 이상인 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 유기 염기는 트라이에틸아민인 방법.
  34. 제 25 항에 있어서,
    단계(b)는
    i) 4-헵틸아민, 트라이에틸아민, 메틸렌 클로라이드 및 다이메틸포름아마이드를 결합하여 4-헵틸아민의 용액을 형성하는 단계;
    ii) 5℃ 이하의 온도에서 4-헵틸아민의 상기 용액에 파이퍼로노일 클로라이드를 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
    iii) 20℃ 내지 25℃의 온도로 반응 혼합물을 가열하여 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 포함하는 미정제 반응 용액을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    단계(b)는
    iv) 단계(b)(iii)에서 얻은 미정제 반응 용액을 0℃ 내지 5℃의 온도로 냉각하고 물을 첨가하여 2상 용액을 형성하는 단계;
    v) 수용액 상을 제거함으로써 상기 2상 용액을 워크업하고 결과로 얻은 유기상을 다음 순서의 다음 용액들로 처리하여:
    (1) 0.1N 내지 2.0N의 노르말 농도를 가진 염산의 수용액;
    (2) 중탄산나트륨의 포화 수용액; 및
    (3) 염화 나트륨의 포화 수용액;
    2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드의 용액을 형성하는 단계;
    vi) 유기상을 제거하여 미정제 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 형성하는 단계; 및
    vii) 미정제 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드의 슬러리를 형성하고 2-H-벤조[3,4-d]1,3-다이옥소란-5-일-N-(프로필뷰틸)-카복사마이드를 여과함으로써 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  36. 다음 화학식(V)의 화합물:
    Figure 112013082556598-pct00148
    (V)
    을 제조하는 방법으로서,
    a) 3차 아민 염기 및 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 나이트로벤젠 중 하나 이상을 포함하는 용매의 존재 하에서 다음 화학식을 가진 2-클로로-2-옥소아세테이트 에스터:
    Figure 112013082556598-pct00149
    로 R10R20NH 또는 이의 염을 응축하여 다음 화학식을 가진 2-옥소아세테이트 에스터:
    Figure 112013082556598-pct00150
    의 용액을 형성하는 단계(여기서, R은 C1-C4 직선형 또는 가지형 알킬이다); 및
    b) 단계 a)에서 형성된 2-옥소아세테이트 에스터의 용액을 R30R40NH 또는 이의 염과 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며,
    여기서, R10 및 R30은 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 이형아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 이형사이클 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 및
    R20 및 R40은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R10 및 R30은 독립적으로, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 이형아릴알킬이며; 아릴 또는 이형아릴은 독립적으로 5개 내지 12개 고리 원자를 가진 모이어티이며; 및 알킬 모이어티는 C1-C5 알킬렌 또는 치환된 C1-C5 알킬렌인 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    R10 및 R30은 독립적으로, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 이형아릴알킬이며; 아릴 또는 이형아릴 모이어티는 페닐 또는 파이리딜이며; 및 알킬 모이어티는 메틸렌 또는 에틸렌인 방법.
  39. 제 36 항에 있어서,
    화학식(V)의 화합물은 다음 화학식 (Va):
    Figure 112013082556598-pct00151
    (Va)
    로 나타내어지며,
    여기서, A 및 B는 독립적으로 5개 내지 12개 고리 원자를 가진 아릴, 이형아릴 또는 이형사이클이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R50은 수소 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 가진 알킬 또는 치환된 알킬이며;
    R60은 C1-C5 알킬렌 또는 치환된 C1-C5 알킬렌이고;
    R20 및 R40은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이며; 및
    R70 및 R80은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    화학식(V)의 화합물은 다음 화학식 (Va):
    Figure 112013082556598-pct00152
    (Va)
    로 나타내어지며,
    여기서, A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 파이리딜이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    R70 및 R80은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 바이닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  41. 제 36 항에 있어서,
    R은 메틸인 방법.
  42. 제 36 항에 있어서,
    R은 에틸인 방법.
  43. 제 36 항에 있어서,
    단계 a)의 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 및 p-자일렌 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    용매는 톨루엔인 방법.
  45. 제 36 항에 있어서,
    3차 아민 염기는 트라이알킬 아민, 트라이알콕시아민 또는 파이리딘 잔기를 포함하는 이형방향족 염기인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    3차 아민 염기는 트라이에틸아민, 파이리딘, 루티딘 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄으로부터 선택되는 하나 이상인 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    3차 아민 염기는 트라이에틸아민인 방법.
  48. 제 36 항에 있어서,
    단계 a)의 R10R20NH의 염은 반응 전 암모늄염의 형태로 존재하는 것인 방법.
  49. 제 36 항에 있어서,
    2-옥소아세테이트 에스터의 용액은
    2-옥소아세테이트 에스터 및 액체상을 포함하는 유기 액체상을 형성하기 위해 2-옥소아세테이트 에스터의 용액에 염산의 수용액을 첨가하는 단계;
    2-옥소아세테이트 에스터의 건조 용액을 형성하기 위해 2-옥소아세테이트를 포함하는 유기 액체상을 분리하고 건조하는 단계
    중 하나 이상의 추가 단계로 처리되는 것인 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 방법은
    고체 2-옥소아세테이트 에스터를 형성하기 위해 2-옥소아세테이트 에스터의 건조 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계; 및
    고체 2-옥소아세테이트 에스터를 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 제 36 항에 있어서,
    단계 b)는
    반응 용액을 형성하기 위해 단계 a)의 용액에 R30R40NH를 혼합하는 단계; 및
    화학식(V)의 화합물을 형성하기 위해 반응 용액을 가열하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    단계 b)는
    화학식(V)의 화합물의 냉각된 용액을 형성하기 위해 반응 용액을 냉각하는 단계;
    다이알킬에터를 첨가함으로써 냉각된 용액으로부터 화학식(V)의 화합물을 응고하는 단계; 및
    고체 화학식(V)의 화합물을 수집하는 단계를 더 포함하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 방법은
    화학식(V)의 화합물의 슬러리를 형성하기 위해 헵테인으로 단계 b)에서 얻은 고체 화학식(V)의 화합물을 처리하는 단계; 및
    정제된 화학식(V)의 화합물을 형성하기 위해 슬러리로부터 화학식(V)의 화합물을 수집하는 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004002015A1 (es) 2003-08-06 2005-05-13 Senomyx Inc Derivados de amida, productos que las contienen, utiles para modificar el sabor de alimentos y medicamentos.
ES2640453T3 (es) 2006-04-21 2017-11-03 Senomyx, Inc. Procesos para preparar composiciones saborizantes sólidas
US20110077996A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Hyungil Ahn Multimodal Affective-Cognitive Product Evaluation
GB201001796D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Givaudan Sa Compounds
US8956859B1 (en) 2010-08-13 2015-02-17 Aviex Technologies Llc Compositions and methods for determining successful immunization by one or more vaccines
US20120093984A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 Alert Packaging Ltd. Smoke ink and method of manufacture
EP2629617A4 (en) * 2010-10-19 2014-08-27 Elcelyx Therapeutics Inc THERAPIES BASED ON CHEMOSOUS RECEPTOR LIGANDS
WO2012054530A2 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
CN102311352B (zh) * 2011-07-11 2013-10-16 上海应用技术学院 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法
JP2015097474A (ja) * 2012-03-09 2015-05-28 味の素株式会社 調味料
WO2013135511A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Imax Discovery Gmbh N-(2,4-dimethylpentan-3-yl)-methylbenzamides and their use as flavoring agents
JP5871272B2 (ja) * 2012-04-02 2016-03-01 キッコーマン株式会社 容器詰め醤油含有呈味組成物の製造法
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
CN102775521B (zh) * 2012-08-01 2015-03-18 浙江金壳生物化学有限公司 一种壳聚糖鸟苷酸盐增味剂
EP2832233A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH 1H-pyrrole-2,4-dicarbonyl-derivatives and their use as flavoring agents
EP2832234A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine-ylmethyl-derivatives and their use as flavoring agents
BR112016011747B1 (pt) * 2013-12-05 2020-11-24 Givaudan Sa Uso de um composto modificador de sabor, composiçao comestivel contendo o referido composto bem como metodo para conferir, intensificar ou modificar um sabor umami e/ou salgado em um produto comestivel
JP7330666B2 (ja) 2014-12-10 2023-08-22 マース インコーポレーテッド 味受容体を調節する方法
EP3356356B1 (en) 2015-10-01 2021-05-26 Firmenich Incorporated Compounds useful as modulators of trpm8
NZ741741A (en) 2015-10-29 2019-08-30 Senomyx Inc High intensity sweeteners
KR101723314B1 (ko) * 2015-12-17 2017-04-04 배남순 매운맛을 경감시키는 식품 첨가물
ITUA20162015A1 (it) * 2016-03-25 2017-09-25 Emanuela Comparini Procedimento per la preparazione di un alimento e kit per la preparazione di detto alimento mediante detto procedimento.
KR102610959B1 (ko) * 2016-12-21 2023-12-06 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 니트릴의 촉매적 수소화
WO2018204483A2 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Senomyx, Inc. Methods for making high intensity sweeteners
BR112021001176A2 (pt) 2018-08-10 2021-04-27 Firmenich Incorporated antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos
CN109511943B (zh) * 2018-12-20 2021-11-19 江苏黎明食品集团有限公司 一种黑蒜酱油的制备方法
US20230025283A1 (en) * 2019-12-18 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste Modifying Compositions and Uses Thereof
JP2023513943A (ja) * 2020-02-18 2023-04-04 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム フレーバーの付与された粒子送達システム
WO2022138890A1 (ja) * 2020-12-25 2022-06-30 味の素株式会社 香料組成物
CN112493897B (zh) * 2020-12-29 2022-06-28 珠海优特智厨科技有限公司 配料方法、配料机及存储介质
US20230329303A1 (en) * 2021-07-02 2023-10-19 Health Remedies Llc Taste tailoring and/or flavor cloaking compositions and methods
CN116058486A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 味之素株式会社 麻辣味增强剂组合物和食品
US20230289492A1 (en) * 2022-03-10 2023-09-14 Aka Foods LTD Mixture Modeling Systems and Methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09206027A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Kao Corp 食肉改質剤及びこれで処理した食用肉片
US6133317A (en) * 1995-11-15 2000-10-17 Hart; Francis J. Oxalic acid or oxalate composition and method of treatment
US20030104102A1 (en) 2001-11-13 2003-06-05 Nelles Lynn P. Treatment of vegetable oils or animal fats with sulfur or nitrogen donor compounds for animal food flavorings
JP2005533897A (ja) 2002-07-25 2005-11-10 ジボダン エス エー 香り（Ｆｌａｖｏｕｒａｎｔ）化合物

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2258567A (en) * 1938-09-12 1941-10-07 Grayslake Gelatin Co Method for conserving flavoring materials
US2510945A (en) 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
US3492323A (en) 1963-08-21 1970-01-27 Hoffmann La Roche N-(2-propynyloxy)-sulfanilamides
US3294544A (en) 1964-11-06 1966-12-27 Richardson Merrell Inc Artificial sweetener-arabinogalactan composition and edible foodstuff utilizing same
NL129208C (ko) 1965-07-14
GB1193289A (en) 1965-07-14 1970-05-28 Science Union & Cie New Isoindolino-Sulphonylurea Derivatives and Process for Preparing them
NL131479C (ko) 1966-04-20
DE1695428C3 (de) 1967-06-08 1978-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung
US3715217A (en) * 1967-08-15 1973-02-06 Michael D & Co Method of making free-flowing flavoring powders of high flavor-concentration and products thereof
US3736149A (en) * 1970-11-09 1973-05-29 Monsanto Co Stabilized flavoring compositions
US4136163A (en) 1971-02-04 1979-01-23 Wilkinson Sword Limited P-menthane carboxamides having a physiological cooling effect
US4150052A (en) 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
US4034109A (en) 1973-01-18 1977-07-05 Wilkinson Sword Limited Compounds having a physiological cooling effect and compositions containing them
US4177279A (en) 1973-10-10 1979-12-04 John Wyeth & Brother Ltd. 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions
JPS5716973B2 (ko) 1973-10-17 1982-04-08
GB1457671A (en) 1974-01-31 1976-12-08 Wilkinson Sword Ltd Flavour
GB1489359A (en) 1974-12-11 1977-10-19 Wilkinson Sword Ltd Alicyclic carboxamides having physiological cooling activity
GB1502680A (en) 1975-06-03 1978-03-01 Wilkinson Sword Ltd Compositions for application to or consumption by the human body and containing compounds having a physiological cooling effect
JPS5825980B2 (ja) 1976-02-12 1983-05-31 ヤマサ醤油株式会社 サイクリックヌクレオチドの定量法
US4049717A (en) 1976-05-13 1977-09-20 American Cyanamid Company Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oxy)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US4332724A (en) 1976-08-12 1982-06-01 American Cyanamid Co. Process for preparing 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo[b]thiophenes and 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxonaphthalenes
GB2000516A (en) * 1977-06-29 1979-01-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Preparation of B-cyclodextrin inclusion complexes
DE2961415D1 (en) 1978-05-20 1982-01-28 Bayer Ag Heteroaryloxy-acetamides, process for their preparation and their use as herbicides
US4535084A (en) 1979-10-15 1985-08-13 Pfizer Inc. Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
EP0055689B1 (de) 1980-12-22 1984-07-04 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
DE3216843C2 (de) 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2533210A1 (fr) 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
GB8309855D0 (en) 1983-04-12 1983-05-18 Tate & Lyle Plc Flavour modifiers
US4571345A (en) 1983-06-13 1986-02-18 Cumberland Packing Corp. 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners
US5476849A (en) 1984-03-19 1995-12-19 The Rockefeller University Methods for glycosylation inhibition using amino-benzoic acids and derivatives
DD227040A1 (de) * 1984-10-04 1985-09-11 Inst F Getreide Verarbeitung Verfahren zur herstellung granulierter wuerzmittel
JPS61200951A (ja) 1985-03-01 1986-09-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd シクロペンタンカルボン酸誘導体
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
JPS6181858A (ja) 1985-08-09 1986-04-25 Honda Motor Co Ltd 車両のアンチロック制動装置
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4835181A (en) 1987-02-18 1989-05-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides
JPH0784428B2 (ja) 1987-10-19 1995-09-13 鐘淵化学工業株式会社 ジペプチド誘導体およびそれを含有する甘味剤
FR2624699B1 (fr) 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
US5010175A (en) 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
US5176928A (en) 1988-08-04 1993-01-05 The Nutrasweet Company Reduced calorie diary mix
JPH02108697A (ja) 1988-10-15 1990-04-20 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ジペプチド誘導体及びそれを含有するペプチド甘味剤
US4910031A (en) 1988-12-19 1990-03-20 Frito-Lay, Inc. Topped savory snack foods
US5147463A (en) 1989-08-18 1992-09-15 Basf K&F Corporation Cyclic acetals
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
US5021249A (en) 1989-11-09 1991-06-04 Warner-Lambert Company Method of making a savory flavor granule and a free flowing savory flavor granule
ES2104690T3 (es) 1989-12-22 1997-10-16 Applied Research Systems Modificaciones de la expresion de genes endogenos con un elemento regulador por medio de recombinacion homologa.
US5272071A (en) 1989-12-22 1993-12-21 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line
EP0466874A1 (fr) 1990-02-09 1992-01-22 Asulab S.A. Micromoteur electrostatique a champ radial realise par microfabrication photolithographique et procede de realisation d'un tel micromoteur
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
US5508407A (en) 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
PT101031B (pt) 1991-11-05 2002-07-31 Transkaryotic Therapies Inc Processo para o fornecimento de proteinas por terapia genetica
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US6270989B1 (en) 1991-11-05 2001-08-07 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and delivery
FR2684670B1 (fr) 1991-12-05 1995-04-07 Commissariat Energie Atomique Amides a substituant heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur utilisation pour extraire selectivement les actinides (iii) et les separer en particulier des lanthanides (iii).
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
CN1081587A (zh) * 1992-12-28 1994-02-09 项道荣 调味用速溶香味素的生产方法
US6664107B1 (en) 1993-05-26 2003-12-16 Ontario Cancer Institute, University Health Network CD45 disrupted nucleic acid
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
EP0738149B1 (en) 1994-01-10 2006-11-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US5691188A (en) 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US5522175A (en) 1994-06-01 1996-06-04 Biosource Technologies, Inc. Natural savory and umami flavoring materials from dehydrated mushroom
US5525735A (en) 1994-06-22 1996-06-11 Affymax Technologies Nv Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds
US5549974A (en) 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
JPH08103243A (ja) 1994-10-06 1996-04-23 T Hasegawa Co Ltd 持続性香気香味賦与剤
ES2194923T3 (es) 1994-10-07 2003-12-01 Firmenich & Cie Composiciones aromatizantes y procedimiento de aromatizacion.
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
EP0854134B1 (en) 1995-05-31 2000-04-26 KumaiI Chemical Industry Co., Ltd. Phenylalkanamide derivatives and agrohorticultural bactericides
EP0831854A4 (en) 1995-06-06 2001-01-24 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGONUCLEOTIDS WITH PHOSPHOROTHIOATE BINDINGS OF HIGH CHIRAL PURITY
DE69638269D1 (de) 1995-06-14 2010-11-18 Univ California Hochaffine humane antikörper gegen tumorantigene
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
ES2185782T3 (es) 1995-07-26 2003-05-01 Firmenich & Cie Productos aromatizados y procedimiento para su preparacion.
PT964849E (pt) 1997-01-29 2003-08-29 Pfizer Derivados de sulfonilureia e sua utilizacao no controlo da actovidade da interleucina-1
WO2004096919A1 (ja) 1997-04-07 2004-11-11 Masahiro Suzuki 樹脂組成物及び接着フィルム
MY119059A (en) 1997-08-11 2005-03-31 Cadbury Adams Usa Llc Enhanced flavoring compositions containing n-ethyl-p-menthane-3-carboxamide and method of making and using same
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
IL136250A0 (en) 1997-11-21 2001-05-20 Nps Pharma Inc Metabotropic glutamate receptor antagonist compounds
DE19808261A1 (de) 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19818732A1 (de) 1998-04-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US7402400B2 (en) 2001-07-03 2008-07-22 Regents Of The University Of California Mammalian sweet taste receptors
AU764180B2 (en) 1998-07-28 2003-08-14 Regents Of The University Of California, The Nucleic acids encoding a G-protein coupled receptor involved in sensory transduction
JP2002521049A (ja) 1998-07-28 2002-07-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 感覚伝達に関与するｇタンパク質共役型レセプターをコードする核酸
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
JP2000169438A (ja) 1998-10-02 2000-06-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd アリ―ル酢酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤
US6399731B2 (en) 1998-10-08 2002-06-04 The University Of Akron Chain transfer agents and its use in polymer synthesis
KR100283413B1 (ko) 1998-12-15 2001-04-02 김영환 텍스처 매핑시스템
US6180157B1 (en) * 1999-02-18 2001-01-30 The Nutrasweet Company Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
TW593241B (en) 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
US6368651B1 (en) 1999-05-13 2002-04-09 The Nutrasweet Company Use of additives to modify the taste characteristics of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
AU1607701A (en) 1999-11-15 2001-05-30 J. Manheimer, Inc. Flavor freshness enhancers
AU2001228811A1 (en) 2000-01-26 2001-08-07 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogen-containing 5-membered cyclic compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP3112457B2 (ja) 2000-03-01 2000-11-27 曽田香料株式会社 甘味強化剤
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
US6608176B2 (en) 2000-03-31 2003-08-19 University Of Miami Taste receptor for umami (monosodium glutamate) taste
EP1692952A3 (en) 2000-04-06 2006-10-25 Quest International B.V. Flavouring a foodstuff with compounds containing a sulphur atom linked to two specific atoms or groups
AU2001251259A1 (en) 2000-04-07 2001-10-23 Senomyx, Inc. Novel signal transduction molecules
CN100447156C (zh) 2000-04-07 2008-12-31 塞诺米克斯公司 T2r味觉受体及其编码基因
DE10019145A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Bayer Ag Phenylsubstituierte 4-Hydroxy-tetrahydropyridone
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ2003182A3 (cs) 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
US7374878B2 (en) 2000-06-22 2008-05-20 Senomyx, Inc. Receptor fingerprinting, sensory perception, and biosensors of chemical sensants
DE10030891A1 (de) 2000-06-23 2002-01-03 Haarmann & Reimer Gmbh 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate und ihre Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten
US6399641B1 (en) 2000-07-13 2002-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. 2H-tetrazole-amide compounds with therapeutic activity as metabotropic glutamate receptor agonists
WO2002036622A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Senomyx, Inc. GαqPROETIN VARIANTS AND THEIR USE IN THE ANALYSIS AND DISCOVERY OF AGONISTS AND ANTAGONISTS OF CHEMOSENSORY RECEPTORS
US7041457B2 (en) 2000-10-30 2006-05-09 Senomyx, Inc. Gαq protein variants and their use in the analysis and discovery of agonists and antagonists of chemosensory receptors
US6365215B1 (en) 2000-11-09 2002-04-02 International Flavors & Fragrances Inc. Oral sensory perception-affecting compositions containing dimethyl sulfoxide, complexes thereof and salts thereof
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
JP2002234898A (ja) 2001-02-08 2002-08-23 Ajinomoto Co Inc 新規ｎ−アルキルアスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤
US20040063742A1 (en) 2001-02-15 2004-04-01 Dan Peters Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
DE10109856A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
US6955887B2 (en) 2001-03-30 2005-10-18 Senomyx, Inc. Use of T1R hetero-oligomeric taste receptor to screen for compounds that modulate taste signaling
US7309577B2 (en) 2001-03-07 2007-12-18 Senomyx, Inc. Binding assays that use the T1R1/T1R3 (umami) taste receptor to identify compounds that elicit or modulate umami taste
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
US7301009B2 (en) 2001-06-26 2007-11-27 Senomyx, Inc. Isolated (T1R1/T1R3) umami taste receptors that respond to umami taste stimuli
EP1252825A1 (en) 2001-04-25 2002-10-30 Société des Produits Nestlé S.A. Flavouring compositions
US20030089885A1 (en) 2001-04-25 2003-05-15 Senomyx, Inc. Use of low molecular weight acetal, alcohol, acylated alcohol and ester compounds to block or reduce odor of carboxylic acids
US20040072254A1 (en) 2001-05-01 2004-04-15 Senomyx, Inc. High throughput cell-based assay for monitoring sodium channel activity and discovery of salty taste modulating compounds
EP2327985B2 (en) 2001-06-26 2019-08-21 Senomyx, Inc. T1R Hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
JP2005505262A (ja) 2001-07-03 2005-02-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 哺乳動物の甘味およびアミノ酸のヘテロダイマー性の味覚レセプター
EP1414940A4 (en) 2001-07-06 2005-11-23 Senomyx Inc EXPRESSION OF A FUNCTIONAL HUMAN OLFACTORY CYCLIC NUCLEOTIDE CONTROLLED (CNG) CHANNEL IN RECOMBINANT HOST CELLS AND USE THEREOF IN CELL BASED ASSAYS FOR THE IDENTIFICATION OF ODOR MODULATORS
WO2003006482A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Senomyx, Inc. Use of specific t2r taste receptors to identify compounds that block bitter taste
KR20040030941A (ko) 2001-08-06 2004-04-09 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 키나제 억제제로서 활성인 아미노이속사졸 유도체
CA2461218C (en) 2001-09-21 2011-02-01 Eli Lilly And Company Muscarinic agonists
JP4840837B2 (ja) 2001-09-28 2011-12-21 日本たばこ産業株式会社 旨味を有する新規ペプチド、及びそれを旨味成分とする調味料
WO2003030937A1 (fr) 2001-10-05 2003-04-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre des maladies liees au stress comprenant des antagonistes de recepteurs mithochondriaux de la benzodiazepine
CA2463441A1 (en) 2001-10-12 2003-05-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
EP1312268A1 (en) 2001-11-19 2003-05-21 Société des Produits Nestlé S.A. Flavouring compositions
US7208290B2 (en) 2001-12-14 2007-04-24 Senomyx, Inc. Methods of co-expressing umami taste receptors and chimeric Gα15 variants
US7344845B2 (en) 2001-12-21 2008-03-18 Senomyx, Inc. Olfactory receptor for isovaleric acid and related malodorants and use thereof in assays for identification of blockers of malodor
US7057040B2 (en) 2002-02-07 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted aryl alkenoic acid heterocyclic amides
AU2003235125A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine compounds or salts thereof and herbicides containing the same
CN1658849A (zh) 2002-06-05 2005-08-24 株式会社医药分子设计研究所 Ap－1和nfat活化抑制剂
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
MXPA04012334A (es) 2002-07-29 2005-07-25 Senomyx Inc Identificacion de un nuevo receptor t2r76 para sabor amargo.
GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Unilever Plc Novel compouds and their uses
US7635709B2 (en) 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
WO2004056202A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Council Of Scientific And Industrial Research An improved process for the stabilization of 2-acetyl-1-pyrroline, the basmati rice flavourant
WO2004081018A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Nestec S.A. Pyridinium-betain compounds and their use
AU2004220321B2 (en) 2003-03-12 2010-02-25 Kudos Pharmaceuticals Ltd Phthalazinone derivatives
WO2004092182A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Flexitral, Inc. Fragrance compositions comprising benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyran-2-one
EP2239012A3 (en) 2003-04-11 2011-06-15 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted amide derivatives and pharmaceutical uses thereof
US7632531B2 (en) * 2003-04-11 2009-12-15 International Flavors & Fragnances Inc. Alkyldienamides exhibiting taste and sensory effect in flavor compositions
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004113304A1 (en) 2003-05-22 2004-12-29 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
CL2004002015A1 (es) 2003-08-06 2005-05-13 Senomyx Inc Derivados de amida, productos que las contienen, utiles para modificar el sabor de alimentos y medicamentos.
US20060045953A1 (en) 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US7427421B2 (en) * 2004-09-10 2008-09-23 International Flavors & Fragrances Inc. Saturated and unsaturated N-alkamides exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
WO2006084186A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006084184A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Senomyx, Inc. Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
ES2640453T3 (es) 2006-04-21 2017-11-03 Senomyx, Inc. Procesos para preparar composiciones saborizantes sólidas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133317A (en) * 1995-11-15 2000-10-17 Hart; Francis J. Oxalic acid or oxalate composition and method of treatment
JPH09206027A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Kao Corp 食肉改質剤及びこれで処理した食用肉片
US20030104102A1 (en) 2001-11-13 2003-06-05 Nelles Lynn P. Treatment of vegetable oils or animal fats with sulfur or nitrogen donor compounds for animal food flavorings
JP2005533897A (ja) 2002-07-25 2005-11-10 ジボダン エス エー 香り（Ｆｌａｖｏｕｒａｎｔ）化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2010009A2 (en) 2009-01-07
US20130266708A1 (en) 2013-10-10
EP3235811B1 (en) 2018-07-25
TW201701771A (zh) 2017-01-16
CN105152940A (zh) 2015-12-16
TWI548352B (zh) 2016-09-11
US8148536B2 (en) 2012-04-03
KR20080110933A (ko) 2008-12-19
TWI425917B (zh) 2014-02-11
US9072313B2 (en) 2015-07-07
ES2640453T3 (es) 2017-11-03
EP2010009A4 (en) 2015-05-27
EP3398452A3 (en) 2018-11-28
EP3398452A2 (en) 2018-11-07
TW201414431A (zh) 2014-04-16
WO2007124152A3 (en) 2008-08-14
DK3235811T3 (en) 2018-11-12
DK2010009T3 (en) 2017-10-02
TW200806197A (en) 2008-02-01
TWI674069B (zh) 2019-10-11
WO2007124152A2 (en) 2007-11-01
US8318947B2 (en) 2012-11-27
EP2010009B1 (en) 2017-06-14
EP3235811A1 (en) 2017-10-25
US20090280230A1 (en) 2009-11-12
US20120226047A1 (en) 2012-09-06
HK1215866A1 (zh) 2016-09-23

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