KR101220324B1 - 구강용 약학 제제 - Google Patents
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Abstract
(a) 진통 활성을 또한 갖는 비 스테로이드성 소염 약물(NSAID); (b) 제제의 pH를 하기 명시된 범위 내로 완충시키기에 적합한 양의, 유리 또는 일치환된 아미노 그룹 또는 그의 혼합물이 제공된 생물학적으로 상용성인 완충 유기 아민; (c) 6.5 내지 8.0 범위 내의 pH; 및 (d) 약제 등급의 물을 포함하고; 상기 NSAID(a)가 플루르비프로펜 및/또는 디클로페낙이고; 상기 생물학적으로 상용성인 완충 유기 아민(b)이 D-글루카민, 메글루민, 트로메타몰(트리스 완충제) 또는 이들의 혼합물인, 수용액 형태의 약학 제제를 개시한다.
스테로이드성 소염 약물(NSAID), 완충 유기 아민, 수용액 형태의 약학 제제
Description
본 발명은 적합한 투약 펌프에 의해 구강 내로 분무하기에 특히 적합한, 소염 및 진통 활성이 제공된, 생리적 pH로 완충된 수용액으로 이루어진 구강용 약학 제제에 관한 것이다.
지금까지 약 10년간, 인후, 입 및 잇몸의 일반화된 염증 질병의 발생은 특히 겨울철에 증가하여 왔다. 이러한 매우 골치 아픈 질병은 일반적으로는 특정한 원인에 기인하지 않고, 다양한 외부 인자들, 예를 들어 주위 온도의 갑작스런 변화, 공기중에 또는 오염된 환경 중에 함유된 자극성 또는 독성 물질, 담배 연기의 직접 또는 간접 흡연, 또는 내부 인자들, 예를 들어 바이러스, 에코바이러스, 마크로 바이러스 또는 세균에 의한 가벼운 감염, 또는 흔히 발생하는 바와 같이, 이러한 자극인자들 중 하나 이상의 동시적인 존재로 인해 발생할 수 있다. 따라서 생성되는 임상적 상황은 매우 복잡하며, 염증 및 통증이 많은 증상들 중에서 우세하다. 결과적으로 이러한 다양한 각각의 원인들에 대해 소정의 표적화된 치료로 개별적으로 대항한다는 것은 불가능하기 때문에, 유일하게 가능한 치료 전략은, 상기 골치 아픈 통증을 경감 또는 제거시킴과 동시에, 인후, 입 및 잇몸의 염증 또는 울혈에 반격함으로써 가능한 한 유효하게 상기 질병들의 골치 아픈 증상들을 제거하는 것 이다.
현재 상업적으로 입수할 수 있는 상기 복잡한 임상적 상황을 치료하는데 사용될 수 있는 제품들을 포괄적으로 2 개의 범주로 나눌 수 있다.
상기 중 첫 번째 것은 천연 물질 또는 추출물, 예를 들어 프로폴리스, 꿀과 들장미의 혼합물, 유제놀 등을 기본으로 하는 일련의 제품으로 이루어진다. 다른 한편으로, 두 번째 범주는 최적의 안전성 및 허용성 프로파일과 효능을 겸비해야 하는 하나 이상의 약학적 유효 성분들을 포함하는 의약 제제를 포함한다. 이러한 의약 제제는 일반적으로는 유럽 보건 당국에 의해 "자가 복용 제품"으로서 분류되며, 따라서 환자는 상기 제품을 자진하여 또는 의사, 약사 또는 임의의 다른 보건 전문가의 의견을 들은 후, 또는 광고 메시지에 응하여 요청할 수 있다.
이러한 약품은, 보건 관리 당국에 의해 의약품으로서 사전 승인을 받아야 하며(하나 이상의 유효 성분을 함유하므로) 따라서 오직 약국에서만 판매되어야 하지만(구체적인 법률은 나라마다 다를 수 있다), 의사의 처방전을 제출할 필요 없이 상기 약품을 원하는 어떠한 환자에게도 직접 자유롭게 판매할 수 있다. 이는 "자유 판매 제품" 또는 "직접 판매(over-the-counter) 제품"으로서도 또한 공지된 상기 의약품의 또 다른 명칭에 대한 이유를 말하고 있다.
상기를 충분히 고려하여, 입, 인후 및 잇몸 내에/상에 분무하기 위한 소염제 또는 진통제로서 사용되는 자가 복용 의약품은 반드시 하기의 다양한 이상적인 요건들을 만족해야 한다:
(a) 울혈을 감소시키고 관련된 통증을 완화시키기 위한 만족할만한 소염 및 진통 활성; 상기 유효 성분은 더욱 또한 상기가 구강 내로 균일하게 분무될 수 있도록 용액 중에 균질하게 용해되어야 한다;
(b) 상기 용액은 약학적으로 안정해야 하며 따라서 상기 유효 및 보조 성분들은 서로 반응하지 않아야 한다;
(c) 상기 용액은 구강 점막에 생물학적으로 허용 가능해야 하며, 따라서 상아질을 공격하지 않도록 과도하게 산성이어서는 안 되고, 염증을 악화시키지 않도록 과도하게 염기성이서도 안 된다;
(d) 입 및 인두를 임의의 세균 및 바이러스 공격으로부터 보호하기 위해 순한 살균 작용이 제공되어야 한다;
(e) 상기 용액을 생산 및 후속 사용 중에 세균 오염 및 증식으로부터 보호하기 위해 보존 작용을 가져야 한다;
(f) 특히 섬세하고 불쾌한 맛과 냄새에 민감한 기관에 사용될 것이므로 감각 기관이 받아들일 수 있어야 한다.
따라서 이상적인 수용액은 일정한 기간 동안 침전이나 오염 없이 등명하고 투명하도록 안정하게 남아있어야 한다. 따라서 몇몇 배합 금기성, 예를 들어 8.0 초과의 pH를 갖는 파라벤을 사용하거나, 매우 반응성인 무기 물질, 예를 들어 중탄산 칼륨을 조성물에 도입시키거나, 상아질의 칼슘을 공격하는 에데트산 또는 그의 염들 중 일부를 사용하거나("Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th edition, 2003, American Pharmaceutical Association, page 226, paragraph 14, Safety), 또는 숙성 중의 색상의 손실을 피하기 위한 불안정한 착색제의 사용을 피 하는 것 등이 필요할 것이다.
현재, 상기 열거한 이상적인 특징들을 모두 겸비할 수 있는 입수 가능한 약학 조성물은 없다. 실제로, 문헌에서 찾을 수 있는 제형 또는 이미 시판 중인 제형(공정치 못한 경쟁의 임의의 부당한 고소가 발생하지 않도록 상표명을 일부러 나타내지 않는다)은 상술한 성질들의 대부분이 결여되어 있다.
신세대 비 스테로이드성 소염제, 예를 들어 COX-2 억제제(셀레콕시브, 로페콕시브 등)는 그의 작용 기전으로 인해 국소적으로 사용될 수 없다. 다른 한편으로, 다른 1 세대 비 스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 요구되는 고 농도에 기인하여(이부프로펜, 티아프로펜산), 또는 그의 공지된 수 불안정성에 기인하여(아세틸살리실산), 또는 또한 그의 부족한 용해도에 기인하여(피록시캄, 테녹시캄) 사용될 수 없다. 추가의 다른 것들은 과민 가능성을 갖는 것으로 공지되어 있으며(디플루니살, 조메피락), 이는 상기의 국소 사용을 권할 수 없게 만든다.
나머지 유효 성분들 중에서, 일부(나프록센 및 에토돌락)는 우세한 소염 활성 및 부적합한 진통 활성을 나타내는 반면, 다른 것들은 역으로 우세한 진통 활성(케토롤락) 및 적은 소염 활성을 나타낸다. 이미 시판 중인 일부 제품은 때때로 8.0 초과의 pH를 나타내며 따라서 점막과 생리학적으로 상용성이 아니며, 더욱 또한 부생성 구강 균총의 유해한 불량부패를 생성시킨다. 입의 생리적 pH는 실제로 6.7 내지 7.5이다.
문헌에 개시되거나 상업적으로 입수할 수 있는 약학 조성물이 상기 열거한 요건들을 만족시킬 수 없는 경우, 상기 열거한 특징들을 겸비하는 약학 제제에 의 해 상기 틈을 채우는 절박한 필요성이 존재한다.
다양한 연구 및 실험 시도 후에, 본 발명에 이르러 놀랍게도 상기 특징들을 겸비하는 약학 제제가 발견되었으며, 상기 제제는
(a) 진통 활성을 갖는 비 스테로이드성 소염 약물(NSAID);
(b) 생물학적으로 상용성인 완충 유기 아민;
(c) 6.5 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.5의 완충된 pH;
(d) 약학적 등급의 물
을 함유한다.
상기 방식으로 완충된 용액은 더욱 또한
(e) 순한 살균제
(f) 하나 이상의 보존제
(g) 다른 보조 성분들
을 함유할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의한 용액을 기본으로 하는 약학적 투여형에 관한 것이다. 상기 용액을 더욱 또한 10 내지 100 ㎖ 범위의 부피로 용기 중에 분배할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 상기 용액을 구강 내로 직접 분무하기 위한 적합한 분배기 및 투약 펌프가 제공된, 상기 완충된 용액을 둘러싸는 용기로 이루어진 상기 정의된 용액의 완전한 포장 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 용액의 제조 방법, 분배 준비가 된 최종 포장 내로의 그의 배분, 판매 및 환자에 의한 사용에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 순서의 작동을 포함한다:
(1) 전체 필요량의 50%를 초과하는 물(이미 대략 80 ℃로 가열되었음)에 하나 이상의 보존제를 용해시키고, 후속적으로 상기 용액을 대략 25 ℃의 주변 온도로 냉각시키고;
(2) 상기 선택된 유기 아민을 소정의 pH로 즉시 완충시키면서 상기 선택된 NSAID를 물 또는 보다 양호하게는 동 비의 물/에틸 알콜의 혼합물에 용해시키고;
(3) 다른 성분들을 상기 혼합물(1)에 첨가하고;
(4) 상기 용액(2)를 상기 용액(3)에 점진적으로 붓고 충분히 혼합하고;
(5) 물로 부피(또는 중량)를 보충하고, 필요에 따라 상기 pH를 유기 아민으로 소정의 값으로 조절하고;
(6) 상기 완충된 용액을 투약 펌프에 의해 밀봉된 용기 내로 배분하고; 이때 적합한 분배기가 상기 펌프에 구비되어 있으며, 이어서 상기 시스템을 환자 정보 전단과 함께 상자로 포장한다.
이제 본 발명을 하기의 설명에서 보다 상세히 예시할 것이다.
따라서 본 발명의 첫 번째 목적은 하기를 함유하는 수용액으로 이루어진 약학 제제를 제공하는 것이다:
(A) 단위 용량 중의, 균형이 잡힌 소염 및 진통 작용을 성취하기에 충분한 양의 비 스테로이드성 소염 약물(NSAID). 최상의 결과는 상기 목적을 위해 선택된 NSAID가 플루르비프로펜 및 디클로페낙일 때 획득되었다. 플루르비프로펜은 특히 높은 치료 지수를 나타낸다. 플루르비프로펜을 라세메이트(또는 라세미 혼합물)로서 또는 그의 거울상 이성체들 중 하나, 즉 (R)-(-) 플루르비프로펜 또는 (S)-(+) 플루르비프로펜, 및 보다 특히 (R)-(-) 플루르비프로펜으로서 사용할 수 있다. 상기 선택된 NSAID를 상기 용액 중에, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 지시된 유형에 따라 결정된 최적 농도 내의 농도 범위로 단독으로 사용한다:
NSAID | 최소 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
최대 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
최적 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
플루르비프로펜 | 1.5(0.15%) | 8.0(0.8%) | 2.5(0.25%) |
디클로페낙 | 0.5(0.05%) | 1.5(0.15%) | 0.74(0.074%) |
(B) 단독으로 또는 혼합물로서 존재하는, 현저한 완충 성질을 갖는 생물학적으로 상용성인 유기 아민으로, 상기 완충 아미노 그룹은 유리 또는 부분적으로 치환된 형태이고, 상기 용액의 pH를 구강의 생리적 pH에 가까운 소정의 범위 내에서 유지시키기에 충분한 양으로 사용된다. 가장 놀라운 결과는 상기 선택된 완충 유기 아민이 D-글루카민, 메글루민 또는 트로메타몰(트리스 완충제)로 이루어지는 경우 획득되었다. 특히 메틸 일치환된 아미노 그룹을 갖고 따라서 보다 약한 완충 작용을 갖는, 또한 문헌에 개시된 바와 같은 메글루민(Merck Index 13th ed./메글루민 1.0% = pH 10.5 및 트로메타몰 0.1% = pH 10.1)이 목적하는 pH를 획득하기에 보다 용이하게 적합하다. 다른 한편으로, 트로메타몰이 또한 매우 적당하며, 가장 신뢰할만한 전형적인 화학 약리학 교과서에 "생물학적 완충제"로서 작용하는 유일한 "무독성 아민"으로서 개시되어 있다.
상기 목적하는 완충 작용은 일반적으로는 각각의 완충 유기 아민에 따라 변하며 하기 표 2에 나타내는 농도에서 획득된다.
완충 물질 | 최소 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
최대 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
글루카민 | 0.35(0.035%) | 1.12(0.112%) |
메글루민 | 0.40(0.04%) | 2.4(0.24%) |
트로메타몰(트리스 완충제) | 0.10(0.01%) | 0.75(0.075%) |
(C) 상기 용액의 pH는 6.5 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.5의 범위 내에 있다. 따라서 이러한 pH 값은 소정 량의 상기 선택된 NSAID를 입의 생리적 pH에 가능한 한 가까운 생체 적합성 pH(6.7 내지 7.5 사이에 있다)를 획득하는데 필요한 양의 (일 및 이치환된) 완충 유기 아민으로 완충시킴으로써 획득한다. 더욱 또한 이러한 pH 범위는 부생성 구강 균총의 생리적 균형의 임의의 변경을 피하기에 특히 적합하다.
(D) 통상적인 약전에 명시된 품질의 약학적 등급의 물, 예를 들어 정제 수 또는 2 차 증류수.
본 발명의 상기 약학 제제의 두 번째 목적은 약학적, 기술적 및 감각자극 성질에 대해 추가의 개선을 나타내는 완충된 용액을 제공하는 것이다.
따라서, 세균 또는 바이러스 감염으로부터 발생하는 표면적인 감염성 질병에 대항하기에 또한 적합한 완충된 용액을 갖는 것이 목표 요건인 경우, 하기를 제공하는 목표 요건이 또한 존재한다:
(E) 국소적인 용도에 생물학적으로 및 약학적으로 상용성이고 유사한 국소 적응증 및 용도에 당해 분야의 숙련가들에게 친숙한 양으로 통상적으로 사용되는 것들 중에서 선택되는 순한 표면 살균제. 더욱 또한 상기 물질은 상기 용액의 다른 성분들 및 사용되는 분배 시스템과 화학적으로 상용성이어야 한다. 전형적으로 선택되는 살균제는 세틸피리디늄 클로라이드 또는 글리시리진산 또는 그의 암모늄 또는 이칼륨 염으로 이루어지며, 그의 항균 및 항바이러스 성질들은 이미 문헌에 충분히 개시되어 있다. 상기 살균제 물질은 상기 용액 중에, 특정한 항균 및 항바이러스 작용을 발휘하기에 충분한 양으로 단독으로 존재한다. 그 밖에, 글리시리진산 또는 그의 암모늄 또는 이칼륨 염은 또한 슈크로즈보다 약 50 배 더 강력한 상당한 단맛을 나타낸다.
상기 선택된 순한 살균제를 상기 완충된 용액에, 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 최적의 농도가 또한 결정된 범위 내의 가변적인 양으로 단독으로 사용한다:
순한 살균제 | 최소 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
최대 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
최적 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
세틸피리디늄 클로라이드 | 1.0(0.01%) | 6.0(0.6%) | 5.0(0.5%) |
글리시리진산 또는 그의 염 | 0.8(0.08%) | 1.2(0.12%) | 1.0(0.1%) |
더욱 또한 본 발명의 완충된 용액을 일반적으로는 인후, 입 및 잇몸 내에/상에 균일하게 상기 용액을 분무할 수 있게 만드는 적합한 가압 투약 펌프가 구비된 다용량 용기 중에, 보존, 분배 및 후속 사용을 위해 포장한다. 그러나, 이 경우에 상기 펌프의 반복적인 사용으로부터 발생하는 내부 압력의 감소로 인해, 오염된 공기가 외부로부터 상기 용기에 들어와 상기 용액 자체의 우발적인 오염 또는 세균 균체의 증식을 발생시킬 것이라는 현실적인 위험이 존재한다.
따라서, 보다 고 비용이기는 하지만 이미 상업적으로 입수할 수 있고 상기 용기로 들어가는 공기를 살균하여 내부 압력의 감소를 보충하는 적합한 여과 시스템이 구비된 보다 진보된 펌프가 사용되지 않는 한, 상기 완충된 용액은 하기를 또한 함유해야 한다:
(F) 상기 용액의 충분한 미생물 억제를 달성하기 위해서, 당해 분야의 숙련가들에게 친숙한 양으로 통상적으로 사용되는 것들 중에서 선택되고 더욱이 국소 투여 방식에 적합하며 또한 화학적 견지에서 상기 용액의 다른 성분들뿐만 아니라 사용되는 다용량 시스템의 성분들과도 상용성인 보존 물질, 또는 그의 혼합물. 상기 선택되는 전형적인 보존제는 통상적인 파라벤, 예를 들어 메틸 p-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트(각각 단독으로 또는 함께)뿐만 아니라 특히 또한 이나트륨 칼슘 에데테이트(즉 치아 에나멜질 중의 칼슘을 공격할 수 있는 단순한 이나트륨 염이 아닌), 또는 최종적으로 나트륨 벤조에이트를 포함한다.
상기 선택된 보존제는 하기 표 4에 나타낸 바와 같은, 세균 오염 및 증식을 방지하기에 적합한 농도로 상기 완충된 용액 중에 사용된다:
보존제 물질 | 최소 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
최대 농도(㎎/㎖) (중량/부피%) |
메틸 p-하이드록시벤조에이트 | 0.25(0.025%) | 1.15(0.115%) |
프로필 p-하이드록시벤조에이트 | 0.03(0.003%) | 0.15(0.015%) |
이나트륨 칼슘 에데테이트 | 0.1(0.01%) | 1.0(0.1%) |
나트륨 벤조에이트 | 0.2(0.02%) | 5.0(0.5%) |
상기 보존제들 중 2 개 이상의 혼합물을 또한 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 각각의 성분은 상기 표 4의 지정된 한계 내의 양으로 존재한다.
최종적으로, 상기 완충된 용액의 최종적인 기술적, 약학적 및 감각 기관 성질을 개선시키기 위해서, 구강 내로 분무하고자 하는 제품에서 맛이 무시할 수 없는 인자임을 명심하여, 본 발명의 약학 제제를 하기 나타낸 바와 같은 다른 보조 성분의 첨가에 의해 상기 기술적 및 감각 기관의 견지에서 개선시키는 것이 필요하다.
(G) 각각의 개별적인 보조 성분의 성질, 품질 및 농도는 출발 완충 용액 및 수득하기 원하는 제제의 최종 성질에 따라 경우마다 다르다.
개별적인 보조 성분의 품질에 대해서, 당해 분야의 숙련가는 분명히, 주요 약전들(Eur. Ph., USP, JP, FU, BP) 중 하나에 공개된 특정한 모노그래프에 명시된 품질 명세에 따르는 것을 선택할 것이다. 특정한 모노그래피의 부재 하에서, 당해 분야의 숙련가는 전문적인 출판물, 예를 들어 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th Edition, editors A.R. Gennaro et al., University of the Science in Philadelphia College, 또는 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th Edition, 2003, American Pharmaceutical Association.]에 명시된 것들에 가능한 한 잘 따르는 성질들을 갖는 보조 성분을 선택할 수 있을 것이다.
하기의 실시예들은 단순히 특정한 보조 성분들을 나타내는 예 및 이들 실시예에 예시된 각각의 완충된 용액의 관련된 최적 농도를 제공한다.
따라서, 선택되는 바람직한 보조 성분 및 따라서 또한 그의 농도는 각각의 완충된 용액에 얽매이지 않고 본 발명을 제한하지 않으며, 여전히 본 발명 자체의 결과와 전반적으로 필적할만한 결과를 여전히 획득하면서 상기를 각각 또 다른 유사한 성분으로 적합하게 대체시킬 수 있다.
그럼에도 불구하고, 이들 실시예에 명시된 상기 성분들의 질 및 양과 관련하여, 상기 성분들은 우연히 수행된 것이 아니라 창의적인 단계를 수반하는 신중한 최적화의 결과이다. 하기 실시예들에 바람직한 보조 성분들을 하기에 명시한다:
-글리세롤(점성제)
-솔비톨, 자일리톨(감미제)
-에틸 알콜(유동화제)
-파마자유 40 폴리에톡실레이트(증점제)
-사카린 나트륨, 아세설팜 칼륨(감미제)
-박하 정유, 천연 박하향, 천연 복숭아향(천연 정유 또는 풍미제)
-특허 청색 V-E131, E-124(착색제).
본 발명에 따른 용액을 약학 분야에 통상적으로 사용되는 방법 및 기계류를 사용하여 상술한 순서로 제조하지만, 이는 강제적인 것도 아니고 본 발명 자체를 제한하지도 않는다. 사실상, 상기에도 불구하고 전반적으로 본 발명 자체의 결과와 필적할만한 결과를 획득하면서, 사용되는 특정 제형, 제조되는 배치의 전체 부피에 대해 여전히 조절이 가능하다.
상기 용액을 일반적으로는 보존, 분배, 판매 및 사용에 따라, 입, 인후 및 잇몸 내에/상에 직접 용이하게 분무할 수 있는 방식으로, 관련된 분배기를 갖는 투약 펌프가 제공된 적합한 용기로 포장한다. 특히, 상기 용액을 바람직하게는 구강 내에 상기 용액을 균일하게 분무할 수 있게 하는 분배기(가변적인 유형 및 모양을 갖는다)가 달린, 가압 작동 펌프가 구비된 다용량 용기로 포장한다.
일반적으로는, 각각의 용량에 대해 분무되는 용액의 부피는 유효 성분 농도의 함수로서 변하지만, 실시예들의 제형의 경우, 각 용량에 대해 분무되는 이상적인 부피는 100 내지 300 마이크로리터의 범위이며, 200 마이크로리터의 양이 각각의 단위 용량에 대해 분무된다.
본 발명의 약학 제제는 수반되는 통증과 함께 입, 인후 및 잇몸의 염증성 질병의 국소적인 치료에 유용하며, 상기 조성물이 또한 순한 살균제를 함유하는 경우, 또한 종종 관련된 세균 및 바이러스 성분에 의해 발생하는 질병에 대항하기에 유용하다. 따라서 상기 제제는 또한 구강 점막의 염증/울혈 및 관련된 통증을 감소시키는데 유용한 것으로 입증되었다. 본 발명의 또 다른 중요한 태양은 감미제로서 자일리톨을 사용하는 것이며, 상기는 특정한 세균 발육 저지 및 살균 효과를 나타내지만 미생물에 의해서는 이용되지 않으며, 관련된 치아우식 효과와 함께 치아 플라크를 촉진시키지 않는다.
본 발명의 전형적인 완충된 용액들에 대한 예를, 개별적인 상세한 내용을 보다 쉽게 인식할 수 있기 위해서 표의 형태로 하기에 제공한다.
이들 실시예는 본 발명을 보다 양호하게 예시할 목적으로 제공되고, 따라서 본 발명 자체에 대한 임의의 제한을 구성하지 않으며, 본 발명의 진의 및 범위가 또한 당해 분야의 숙련가에게 명백한 임의의 다른 변경들을 포함함은 명백하다.
실시예 1 내지 3
성분 | 유형 | 실시예 1 내지 3(㎎/㎖) | |||
1 | 2 | 3 | |||
플루르비프로펜 | A | ㎎ | 2.50 | 2.50 | 2.50 |
디클로페낙 | A | ㎎ | - | - | - |
pH를 보충하기 위한 글루카민(C) | B | ㎎ | - | - | - |
pH를 보충하기 위한 메글루민(C) | B | ㎎ | ÷2.10 | ÷2.15 | ÷0.70 |
pH를 보충하기 위한 트로메타몰(C) | B | ㎎ | - | - | ÷0.40 |
pH | C | 7.10 | 7.30 | 7.20 | |
세틸피리디늄 클로라이드 | E | ㎎ | - | - | - |
글리시리진산 | E | ㎎ | - | - | - |
메틸 p-하이드록시벤조에이트 | F | ㎎ | 1.00 | - | 1.00 |
프로필 p-하이드록시벤조에이트 | F | ㎎ | 0.20 | - | 0.20 |
이나트륨 칼슘 에데테이트 | F | ㎎ | - | 0.50 | - |
나트륨 벤조에이트 | F | ㎎ | - | - | - |
글리세롤 | G | ㎎ | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
솔비톨 | G | ㎎ | 70.00 | 70.00 | 70.00 |
자일리톨 | G | ㎎ | - | - | - |
에틸 알콜(96%) | G | ㎎ | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
수소화된 피마자유 40 폴리에톡실레이트 | G | ㎎ | 24.00 | 24.00 | 24.00 |
사카린 나트륨 | G | ㎎ | 1.50 | 1.50 | 1.50 |
아세설팜 칼륨 | G | ㎎ | - | - | - |
박하 정유 | G | ㎎ | 6.00 | 6.00 | 6.00 |
천연 박하향 | G | ㎎ | - | - | - |
천연 복숭아향 | G | ㎎ | - | - | - |
특허 청색 V-E131 | G | ㎎ | - | 0.006 | - |
착색제 E124 | G | ㎎ | - | - | - |
분량까지의 정제 수 | D | ㎖ | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
(A) = 활성 성분 (B) = 완충 유기 아민 (C) = pH (D) = 물(약제 등급) (E) = 살균제 (F) = 보존제 (G) = 보조 성분 |
하기의 조성물들을 후속 실시예의 방법에 개시한 바와 같이 제조한다.
실시예 4 내지 7
성분 | 유형 | 실시예 4 내지 7(㎎/㎖) | ||||
4 | 5 | 6 | 7 | |||
플루르비프로펜 | A | ㎎ | 2.50 | 2.50 | - | - |
디클로페낙 | A | ㎎ | - | - | 0.74 | 0.74 |
pH를 보충하기 위한 글루카민(C) | B | ㎎ | - | ÷1.00 | - | - |
pH를 보충하기 위한 메글루민(C) | B | ㎎ | ÷2.30 | - | ÷0.55 | - |
pH를 보충하기 위한 트로메타몰(C) | B | ㎎ | - | - | - | ÷0.16 |
pH | C | 7.00 | 7.50 | 7.40 | 7.30 | |
세틸피리디늄 클로라이드 | E | ㎎ | 5.00 | - | - | - |
글리시리진산 | E | ㎎ | - | 1.00 | - | 1.00 |
메틸 p-하이드록시벤조에이트 | F | ㎎ | 1.00 | - | - | - |
프로필 p-하이드록시벤조에이트 | F | ㎎ | 0.20 | - | - | - |
이나트륨 칼슘 이데테이트 | F | ㎎ | - | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
나트륨 벤조에이트 | F | ㎎ | - | - | 1.00 | 1.00 |
글리세롤 | G | ㎎ | 100.00 | 100.00 | - | - |
솔비톨 | G | ㎎ | 70.00 | 70.00 | 70.00 | 70.00 |
자일리톨 | G | ㎎ | - | - | - | - |
에틸 알콜(96%) | G | ㎎ | 100.00 | 100.00 | - | - |
수소화된 피마자유 40 폴리에톡실레이트 | G | ㎎ | 24.00 | 24.00 | - | - |
사카린 나트륨 | G | ㎎ | 1.50 | 1.50 | - | - |
아세설팜 칼륨 | G | ㎎ | - | - | 1.50 | 1.50 |
박하 정유 | G | ㎎ | 6.00 | 6.00 | - | - |
천연 박하향 | G | ㎎ | - | - | 10.00 | 12.00 |
천연 복숭아향 | G | ㎎ | - | - | 10.00 | 12.00 |
특허 청색 V-E131 | G | ㎎ | - | 0.006 | - | - |
착색제 E124 | G | ㎎ | - | - | - | 0.006 |
분량까지의 정제 수 | D | ㎖ | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
(A) = 활성 성분 (B) = 완충 유기 아민 (C) = pH (D) = 물(약제 등급) (E) = 살균제 (F) = 보존제 (G) = 보조 성분 |
하기의 조성물들을 후속 실시예의 방법에 개시한 바와 같이 제조한다.
실시예 8 내지 10
성분 | 유형 | 실시예 8 내지 10(㎎/㎖) | |||
8 | 9 | 10 | |||
플루르비프로펜 | A | ㎎ | 2.50 | 2.50 | - |
디클로페낙 | A | ㎎ | - | - | 0.74 |
pH를 보충하기 위한 글루카민(C) | B | ㎎ | - | - | - |
pH를 보충하기 위한 메글루민(C) | B | ㎎ | ÷2.10 | - | ÷0.55 |
pH를 보충하기 위한 트로메타몰(C) | B | ㎎ | - | ÷0.70 | - |
pH | C | 7.10 | 7.40 | 7.20 | |
세틸피리디늄 클로라이드 | E | ㎎ | - | - | - |
글리시리진산 | E | ㎎ | - | - | - |
메틸 p-하이드록시벤조에이트 | F | ㎎ | 1.00 | 1.00 | - |
프로필 p-하이드록시벤조에이트 | F | ㎎ | 0.20 | 0.20 | - |
이나트륨 칼슘 이데테이트 | F | ㎎ | - | - | 0.50 |
나트륨 벤조에이트 | F | ㎎ | - | - | 1.00 |
글리세롤 | G | ㎎ | 100.00 | 100.00 | - |
솔비톨 | G | ㎎ | - | - | - |
자일리톨 | G | ㎎ | 70.00 | 70.00 | 70.00 |
에틸 알콜(96%) | G | ㎎ | 100.00 | 100.00 | - |
수소화된 피마자유 40 폴리에톡실레이트 | G | ㎎ | 24.00 | 24.00 | - |
사카린 나트륨 | G | ㎎ | 1.50 | 1.50 | - |
아세설팜 칼륨 | G | ㎎ | - | - | 1.50 |
박하 정유 | G | ㎎ | 6.00 | 6.00 | - |
천연 박하향 | G | ㎎ | - | - | 10.00 |
천연 복숭아향 | G | ㎎ | - | - | 10.00 |
특허 청색 V-E131 | G | ㎎ | - | 0.006 | - |
착색제 E124 | G | ㎎ | - | - | - |
분량까지의 정제 수 | D | ㎖ | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
(A) = 활성 성분 (B) = 완충 유기 아민 (C) = pH (D) = 물(약제 등급) (E) = 살균제 (F) = 보존제 (G) = 보조 성분 |
하기의 조성물들을 후속 실시예의 방법에 개시한 바와 같이 제조한다.
실시예 11
실시예 1의 조성물에 따른 분무용 용액 15 ㎖을 함유하는 2000 개 바이알의 제조
분무용 용액 15 ㎖을 함유하는 2000 개 바이알에 대한 생산 배치 포뮬러
성분 | 15 ㎖ 바이알 | 합계 | ||
플루르비프로펜 | 37.50 | ㎎ | 75.00 | g |
pH를 보충하기 위한 메글루민(C) | ÷31.50 | ㎎ | ÷63.00 | g |
pH | 7.10 | 7.10 | ||
메틸 p-하이드록시벤조에이트 | 15.00 | ㎎ | 30.00 | g |
프로필 p-하이드록시벤조에이트 | 3.00 | ㎎ | 6.00 | g |
글리세롤 | 1.50 | g | 3.00 | ㎏ |
솔비톨 | 1.05 | g | 2.10 | ㎏ |
에틸 알콜(96%) | 1.50 | g | 3.10 | ㎏ |
수소화된 피마자유 40 폴리에톡실레이트 | 360.00 | ㎎ | 720.00 | g |
사카린 나트륨 | 22.50 | ㎎ | 45.00 | g |
박하 정유 | 90.00 | ㎎ | 180.00 | g |
분량까지의 정제 수 | 15.00 | ㎖ | 30.00 | ℓ |
단계 1 - 용액 A
20 ℓ의 정제 수를 적합한 스테인레스 강 용해기에 넣고 대략 80 ℃로 조절한다. 메틸 p-하이드록시벤조에이트 30.0 g 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 6.0 g을 완전히 용해시킨다. 상기 용액을 주변 온도(25 ℃)로 냉각시킨다.
단계 2 - 용액 B
물 3 ℓ 및 96% 에틸 알콜 3.0 ㎏을 대략 30 ℃에서 적합한 스테인레스 강 용기에서 혼합한다. 이어서 75.0 g의 플루르비프로펜을 가하고 메글루민(약 63 g)으로 pH 7.1로 완충시킨다.
단계 3 - 용액 C
용액 A를 연속적으로 교반하면서, 다른 성분들, 즉 글리세롤 3.0 ㎏, 솔비톨 2.1 ㎏, 수소화된 피마자유 40 폴리에톡실레이트 720.0 g, 사카린 나트륨 45.0 g 및 박하 정유 180.0 g을 가한다. 용해가 완료될 때까지 교반한다.
단계 4 - 완충된 용액
정제 수를 가하여 상기 부피를 30 ℓ로 조절하고 pH를 검사한다. 필요에 따라, 메글루민을 가하여 상기 pH를 7.1의 목적하는 값으로 완충시킨다. 이어서 상기 완충된 용액을 바이알들에 배분하고, 상기 바이알들을 분배기가 달린 투약 펌프로 밀봉시킨다. 이어서 상기 시스템을 적합한 상자로 포장한다. 이러한 방식으로, 각각 15 ㎖의 1865 개 바이알을 수득한다.
Claims (14)
- (a) 진통 활성을 갖는 비 스테로이드성 소염 약물(NSAID)인 플루르비프로펜과(b) 약제 등급의 물에 용해시킨 유기 아민으로서, D-글루카민 또는 메글루민으로 이루어진 생물학적으로 상용성인 완충제를 포함하는 수용액 형태의 약학 제제로서, 1.5 내지 8.0 ㎎/㎖ 양의 플루르비프로펜을 포함하고, 0.35 내지 1.12 ㎎/㎖ 양의 D-글루카민 또는 0.40 내지 2.4 ㎎/㎖ 양의 메글루민을 포함하며, 상기 플루르비프로펜은 상기 유기 아민에 결합되어 있는 것인 인후, 입, 목 또는 이들 모두에 대해 염증을 치료하기 위한 분무용 약학 제제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,보조 성분으로(c) 살균제,(d) 하나 이상의 보존제또는 이들 모두를 추가로 포함하되,상기 살균제가 세틸피리디늄 클로라이드, 글리시리진산 또는 그의 염 중 하나 이상을 포함하고;상기 보존제가 메틸 p-하이드록시벤조에이트 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 중 하나 이상을 포함하는 약학 제제.
- 제 1 항에 있어서, 점성제, 감미제, 유동화제, 증점제, 착색제 및 천연 정유의 풍미제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가 보조성분을 추가로 포함하는 약학 제제.
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Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1396436B1 (it) * | 2009-11-16 | 2012-11-23 | Icf Srl | Composizione per la prevenzione ed il trattamento delle patologie odontostomatologiche degli animali e relativi usi. |
WO2011144766A1 (es) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Spain Pharma, S.A. | Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección |
DE102011111944A1 (de) * | 2011-08-29 | 2013-02-28 | Richard A. Huthmacher | Verwendung von Diclofenac zur Verhinderung und Behandlung grippaler Infekte sowie durch grippale Infekte bewirkter Krankheitssymtome |
JP6315741B2 (ja) * | 2015-08-18 | 2018-04-25 | 合同会社Pharma Seeds Create | NSAIDsまたはヘパリン類含有口腔用組成物 |
CN111494308A (zh) * | 2019-01-30 | 2020-08-07 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种稳定的氟比洛芬注射液 |
KR20220050932A (ko) * | 2019-08-22 | 2022-04-25 | 어플라이드 바이올로지컬 래버러토리즈 인코포레이티드 | 비-스테로이드성 항-염증 약물을 사용한 조성물 및 방법 |
KR20210124855A (ko) * | 2020-04-07 | 2021-10-15 | 주식회사 엘에스파마 | 고미가 차폐된 디클로페낙을 함유하는 약제학적 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003094905A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Diclofenac-based composition for the topical treatment of oropharyngeal cavity disorders |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE629650A (ko) * | 1967-05-18 | 1900-01-01 | ||
US4001327A (en) * | 1972-07-05 | 1977-01-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel quaternary salts and method |
DE2256445C3 (de) * | 1972-11-17 | 1981-11-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
DK138974B (da) * | 1974-02-19 | 1978-11-27 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse. |
DE2515001C2 (de) * | 1975-04-04 | 1986-10-02 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver |
JPS5940002Y2 (ja) * | 1976-12-28 | 1984-11-12 | 株式会社メドス研究所 | 内視鏡における彎曲装置 |
HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
AT368129B (de) * | 1980-06-03 | 1982-09-10 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung neuer salze von o-(2,6- dichloranilino)-phenylessigsaeure |
DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4368193A (en) * | 1981-04-20 | 1983-01-11 | The Upjohn Company | Process for treating malaria |
US4464466A (en) * | 1981-04-20 | 1984-08-07 | The Upjohn Company | Process of producing lincomycin nucleotides |
ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
JPS6351326A (ja) * | 1986-08-22 | 1988-03-04 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ニコランジル外用剤 |
US5057317A (en) * | 1987-03-24 | 1991-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US4945087A (en) * | 1988-03-31 | 1990-07-31 | Warner-Lambert Company | Taste masking of thymol |
IT1231012B (it) * | 1989-07-27 | 1991-11-08 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica per uso orale contenente nac. |
US5112604A (en) * | 1989-09-01 | 1992-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Oral suspension formulation |
IT1250691B (it) * | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
US5183829A (en) * | 1991-09-27 | 1993-02-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
JPH05155746A (ja) * | 1991-12-04 | 1993-06-22 | Sunstar Inc | 口腔用組成物 |
IT1256022B (it) * | 1992-06-08 | 1995-11-20 | Preparazioni farmaceutiche stabili di nicorandil | |
US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US5582591A (en) * | 1994-09-02 | 1996-12-10 | Delab | Delivery of solid drug compositions |
EP0726075A1 (en) * | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Therapicon Srl | Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
US6159459A (en) * | 1995-05-01 | 2000-12-12 | Colgate Palmolive Company | Oral lubricating composition |
GB9523833D0 (en) * | 1995-11-22 | 1996-01-24 | Boots Co Plc | Medical treatment |
WO1998052540A1 (en) * | 1997-05-22 | 1998-11-26 | The Boots Company Plc | Pharmaceutical compositions |
WO1999059543A1 (en) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Highchem Company., Ltd. | A pharmaceutical formulation for nasal administration |
US6080783A (en) * | 1998-09-01 | 2000-06-27 | Gum Tech International, Inc. | Method and composition for delivering zinc to the nasal membrane |
IT1312569B1 (it) * | 1999-05-21 | 2002-04-22 | Raffaele Ansovini | Uso dell'enzima gssg reduttasi per il trattamento terapeutico e laprofilassi di pazienti infettati da hiv. |
DE19947234A1 (de) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Asta Medica Ag | Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika |
US20040033260A1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-02-19 | The Procter & Gamble Company | Compositions for prevention and treatment of cold and influenza-like symptoms comprising chelated zinc |
US6734162B2 (en) * | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
WO2001056594A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Unigene Laboratories, Inc. | Nasal calcitonin formulations |
US6638915B1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-10-28 | Harold Killam | Anti-viral composition |
ITRM20010048A1 (it) * | 2001-01-30 | 2002-07-30 | Gregorio Mauro De | Metodo per preparare soluzioni acquose fisiologicamente accettabili esoluzioni cosi' ottenute. |
DE60230609D1 (de) * | 2001-05-24 | 2009-02-12 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Verabreichung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden wirkstoffen durch inhalation |
US6577947B1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-06-10 | Rockwell Collins, Inc. | Method and apparatus for identification of hazards along an intended travel route |
US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
ITMI20021684A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Therapicon Srl | Composizione farmaceutica di peptide nasale |
DE60331778D1 (de) * | 2002-09-16 | 2010-04-29 | Univ Johns Hopkins | Metalloproteaseaktivierung von myostatin und verfahren zur modulation der myostatinaktivität |
WO2004084859A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
-
2004
- 2004-02-13 IT IT000235A patent/ITMI20040235A1/it unknown
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-
2006
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003094905A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Diclofenac-based composition for the topical treatment of oropharyngeal cavity disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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EP1713439A1 (en) | 2006-10-25 |
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ATE435006T1 (de) | 2009-07-15 |
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