KR101205064B1 - Compositions and methods for cancer immunotherapy - Google Patents

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스코트 필즈
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 암의 발병 위험이 높은, 암으로 진단된, 암 치료 중인, 또는 수술이후 암으로부터 회복 중인 개별 개체에서 면역 반응을 자극하는 면역치료 화합물과 방법에 관계하는데, 본 발명의 이들 화합물은 암의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 예방제(prophylactic)로서 개별 개체에 투여될 수 있다. The present invention is related to immunotherapeutic compound and method for stimulating an immune response in the individual objects that are recovered from a, that is the treatment of cancer, or after surgery, cancer diagnosis is high, the cancer risk of cancer, and these compounds of the invention are cancer as a preventive agent (prophylactic) for preventing or delaying the onset can be administered to an individual object.
Figure R1020077024654
면역치료 Immunotherapy

Description

암 면역요법을 위한 조성물과 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY} Compositions and methods for cancer immunotherapy {COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY}

본 발명은 암 면역요법을 위한 조성물과 방법을 제시한다. The present invention provides a composition and method for cancer immunotherapy.

암 면역요법은 암 세포, 또는 암의 소인이 되는 감염으로부터 개체의 면역 시스템을 유도하고 강화시키는 조성물과 방법의 이용을 필요로 한다. Cancer immunotherapy requires the use of a composition and method for inducing an immune system of the individual from infection of cancer cells, or a predisposition for cancer and enhance. 암 백신은 면역계가 비-발암성 형태로 체내에 도입되는 항원(가령, 전형적으로, 단백질, 펩티드, 또는 탄수화물)에 반응하도록 유인함으로써 기능하고, 신체가 면역을 공여하고 장기간 생존하는 “기억” 면역 반응을 획득하도록 유인한다(참조: Kast, Peptide-Based Cancer Vaccines, Landes Bioscience (2000); Stern et al, Cancer Vaccines and Immunotherapy, Cambridge University Press (2000)). Cancer vaccine immune system is non-carcinogenic form the antigen introduced into the body (as, for example, typically, protein, peptide, or carbohydrate) function by incentives to respond to, and the body "remember" immune to grant immunity and long-term survival the incentive to obtain the reaction (see: Kast, Peptide-Based Cancer Vaccines, Landes Bioscience (2000); Stern et al, Cancer Vaccines and Immunotherapy, Cambridge University Press (2000)). 면역계 반응이 확립되면, 이러한 항원(가령, 암성 종양의 형태에서)에 면역계의 노출은 신속하고 강한 면역 반응을 산출한다. When the immune response is made, the exposure of the immune system to such antigens (e.g., in the form of a cancerous tumor) will rapidly and produce a strong immune response.

백신이 충분히 효과적으로 면역계를 자극하기 위하여, 다시 말하면, 면역을 공여하기 위하여 백신 내에 존재하는 항원의 면역 반응을 강화시키는 것이 종종 필요하다. To the vaccine is sufficient to stimulate the immune system effectively, it is often necessary to That is, enhance the immune response of the antigen present in the vaccine to the immune donor. 단독으로 투여되는 다수의 단백질, 펩티드, 탄수화물 항원은 면역을 공여할 만큼 충분한 반응을 산출하지 못한다. Alone plurality of protein, peptide, carbohydrate antigen is administered to fail to produce a sufficient response by a donor to an immune. 이에 대한 이유는 암 반응성 면역 반응에 의해 인식되는 항원이 암과 동일한 조직학적 유형의 정상 조직 내에서 발현되는 단백질로부터 기원하고, 따라서 면역 관용(immunologic tolerance)이 상기 항원에 대한 효과적인 면역 반응을 차단하기 때문이다. The reason is to block an effective immune response to an antigen is derived from a protein that is expressed in the normal tissues of the same histological type of cancer, and thus tolerance (immunologic tolerance) is the antigen recognized by the cancer-reactive immune response against this Because. 이런 항원은 그들이 면역 반응을 유도하도록 하는 방식으로 면역계에 제시되어야 한다. These antigens should be presented to the immune system in a manner that they induce an immune response. 이를 위하여, 항원을 고정시키고 면역 반응을 강화하는 어쥬번트가 고안되었다. To this end, adjuvants have been devised to secure the antigen and enhance the immune response. 가장 널리 알려진 어쥬번트, 프레운드 완전 어쥬번트(Freund's complete adjuvant)는 유/수(oil/water) 에멀젼 내에서 마이코박테리아(mycobacteria)의 혼합물로 구성된다. The most widely known adjuvants, presentations sound completely adjuvant (Freund's complete adjuvant) is comprised within the oil / water (oil / water) emulsion of a mixture of mycobacteria (mycobacteria). 프레운드 어쥬번트는 (i) 세포와 체액-매개된 면역을 강화하고; Sound presentation adjuvant is (i) cells and fluid-mediated immunity, and enhance; (ii) 항원 공격의 급속한 전파(창고 효과, depot effect)를 차단하는 기능을 한다. (Ii) functions to block the rapid spread of challenge (storage effect, depot effect). 프레운드 어쥬번트는 주로, 동물과 인간에서 면역계를 자극하는데 도움을 주는 실험적 요법제와 함께 사용되는데, 마이코박테리아 제조물 바실 칼메테 게린(Bacille Calmette-Guerin, BCG)은 방광암의 치료제로서 승인된 면역요법제이다. Presence sound adjuvant is primarily is used with experimental therapies claim to help stimulate the immune system in animals and humans, mycobacterial preparations Basil Carl Mette gerin (Bacille Calmette-Guerin, BCG) is an immunotherapy approved as a therapeutic agent for bladder cancer the a.

면역조절 또는 어쥬번트 활성을 보유하는 것으로 밝혀진 다른 분자는 지질다당류(LPS)로 알려져 있는 내독소(endotoxin)이다. Other molecules have been found to retain an immunomodulatory or adjuvant activity is endotoxin (endotoxin), known as lipopolysaccharide (LPS). LPS 역시 자가 항원의 관용을 극복할 수 있는 모형 어쥬번트이다(Waldner, et al., J. Clin. Invest, (2004); 113 990-997). LPS is also a model adjuvant that can overcome the tolerance of self antigens (Waldner, et al, J. Clin Invest, (2004);.. 113 990-997). LPS는 너무 강한 독성으로 실용적인 어쥬번트가 되지 못하기 때문에, 내독소와 구조적으로 관련된 분자, 예를 들면, 모노포스포릴 지질 A(“MPL”)가 임상 시험에서 어쥬번트로서 검사되고 있다. LPS has been check, because it is not a viable adjuvant too toxic, and structured lipids endotoxin molecule, for example, monophosphoryl related to A ( "MPL") is as adjuvants in clinical trials. FDA에 의해 인간용으로 승인된 유일한 어쥬번트는 알루미늄 염, 명반이다. The only adjuvant approved by the FDA for the human is an aluminum salt, alum.

암 면역치료제로서 면역계를 자극할 수 있는 안전하고 효과적인 조성물이 당 분야에서 필요하다. This safe and effective compositions that can stimulate the immune system as a cancer immunotherapeutic agent is needed in the art. 본 발명은 이와 같은 중요한 목적을 지향한다. The present invention is directed to these important purposes:

본 발명의 요약 Summary of the invention

본 발명은 (i) 하나이상의 암 항원, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원, 하나이상의 항암 항체, 항암 항체에 대한 하나이상의 항-이디오타입 항체에서 선택되는 적어도 하나의 면역치료제; The present invention (i) at least one cancer antigen, one or more antigens derived from a virus associated with cancer, one or more anti-cancer antibody, wherein one or more of the anti-cancer antibodies, at least one of the immunotherapeutic agent is selected from idiotypic antibodies; (ii) 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 하나이상의 화합물 및/또는 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 이의 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합을 함유하는 조성물에 관계한다. (Ii) general formula (I), (II), (III), (IV), (V) at least one compound and / or salt that is pharmaceutically acceptable, hydrates, solvates, stereoisomers thereof, amorphous solid, or a It relates to a composition containing any combination thereof.

본 발명의 화합물은 암의 발병 위험이 높은, 암으로 진단된, 암 치료 중인, 또는 수술이후 암으로부터 회복 중인 개별 개체에 투여되거나, 또는 본 발명의 화합물은 암의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 예방제(prophylactic)로서 개별 개체에 투여될 수 있다. The compounds of the invention may be administered to an individual object, recovering from the, subsequent, or surgery that is the treatment of cancer diagnosis with a high cancer risk of developing cancer, or compounds of the present invention is a prophylactic agent for preventing or delaying the onset of cancer a (prophylactic) it may be administered to an individual object.

더 나아가, 본 발명은 개별 개체에서 면역 반응을 자극하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다: (a) 하나이상의 암 항원, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원, 하나이상의 항암 항체, 항암 항체에 대한 하나이상의 항-이디오타입 항체에서 선택되는 적어도 하나의 면역치료제를 상기 개체에 투여하고; Moreover, the present invention in relation to the method for stimulating an immune response in the individual objects, wherein the method comprises the following steps: (a) at least one cancer antigen, one or more antigens derived from a virus associated with cancer, more than one anti-cancer antibody, wherein one or more of the anti-cancer antibody-administered to the idiotypic antibodies of at least one immunotherapeutic agents said subject is selected from and; (b) 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물 및/또는 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 이의 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합을 상기 개체에 투여한다. (B) formula (I), (II), (III), (IV), (V) at least one compound and / or salt that is pharmaceutically acceptable, hydrates, solvates, stereoisomers selected from, its amorphous solid , or any combination thereof is administered to said subject.

본 발명의 이들 특징은 본 명세서에서 더욱 상세하게 기술된다. These features of the invention are described in greater detail herein.

도 1은 피하 B16 GM-CSF(R) 세포, E6020, 또는 B16 GM-CSF(r) 세포와 E6020로 처리이후, 또는 처리 없이 생존하는 종양-보유 생쥐의 비율을 도시하는 그래프다. 1 is alive without tumors after, or processing treatment by subcutaneous B16 GM-CSF (R) cells, E6020, or B16 GM-CSF (r) cells and E6020 - a graph showing the rate of retention in mice.

도 2는 B16 GM-CSF(R) 세포, 또는 B16 GM-CSF(r) 세포와 E6020으로 종양내 처리이후, 또는 처리 없이 생존하는 종양-보유 생쥐의 비율을 도시하는 그래프다. Figure 2 is a tumor alive without tumors after the processing, or treatment with B16 GM-CSF (R) cells, or B16 GM-CSF (r) cells and E6020 - a graph showing the rate of retention in mice.

도 3은 백신과 E6020으로 처리이후, 또는 처리 없이 질병의 징후를 보이지 않는 동물의 비율을 도시하는 그래프다. 3 is a graph showing the percentage of animals that do not show symptoms of disease after treatment with the vaccine without the E6020, or treatment.

도 4는 백신 또는 E6020으로 처리이후, 또는 처리 없이 생존하는 동물의 비율을 도시하는 그래프다. 4 is a graph showing the percentage of animals surviving after treatment with the vaccine without or E6020, or treatment.

본 발명에서는 (i) 하나이상의 암 항원, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원, 하나이상의 항암 항체, 항암 항체에 대한 하나이상의 항-이디오타입 항체에서 선택되는 적어도 하나의 면역치료제 및 (ii) 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물 및/또는 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 이의 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합을 함유하는 조성물을 제시한다. In the present invention, (i) at least one cancer antigen, one or more antigens derived from a virus associated with cancer, one or more anti-cancer antibodies, the one or more terms for anti-cancer antibodies, at least one of the immunotherapeutic agent is selected from idiotypic antibodies and (ii ) the compound of formula (I), (II), (III), (IV), (V) at least one compound and / or salt that is pharmaceutically acceptable, a hydrate is selected from, solvate, stereoisomer, thereof, amorphous solid, or It proposes a composition containing any combination thereof. 이들 화합물은 하기에 상세하게 기술된다. These compounds are described in detail below. 이들 조성물은 치료제이다, 다시 말하면, 이들 화합물은 현존하는 암을 치료하거나 암의 재발을 예방하기 위하여 투여된다, 또는 이들 조성물은 예방제이다, 다시 말하면, 이들 화합물은 암의 발병을 예방하거나 지연시키기 위하여 투여된다. These compositions cure is, in other words, these compounds are administered to treat an existing cancer or preventing the recurrence of cancer, or these compositions is a prophylactic agent, in other words, these compounds in order to prevent or delay the onset of cancer It is administered. 조성물이 치료 목적으로 사용되는 경우에, 이들은 암 환자에게 투여되고, 현존하는 암의 성장을 예방하거나 지연시킴으로써 종양을 안정화시키거나, 종양의 확산이나 전이를 예방하거나, 종양 크기를 감소시키거나, 치료된 암의 재발을 예방하거나, 또는 이전의 치료에 의해 사멸되지 않은 암 세포를 제거하기 위하여 면역 반응을 유도하도록 설계된다. If the composition is used for therapeutic purposes, they are administered to a cancer patient, to stabilize the tumor by preventing or delaying the growth of existing cancer, or to prevent the spread or metastasis of a tumor or reducing the tumor size, cure preventing the recurrence of the cancer, or are designed to induce an immune response in order to eliminate cancer cells not killed by prior treatment. 예방 치료제로서 이용되는 조성물은 암이 발병하지 않는 개체에 투여되고, 잠재적인 암 세포를 표적하거나 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 항원을 표적하기 위하여 면역 반응을 유도하도록 설계된다. The composition is used as a preventive therapeutic agent is designed to induce an immune response to be administered to a subject does not develop cancer, signs of potential cancer cells, or to target an antigen derived from a virus associated with cancer.

본 발명의 조성물은 한가지이상의 면역치료제와 다른 면역치료제의 조합, 예를 들면, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원, 하나이상의 항암 항체, 항암 항체에 대한 하나이상의 항-이디오타입 항체와 조합된 암 항원을 함유한다. The compositions of the present invention combinations of one or more immunotherapeutic agents with other immunotherapeutic agents, for example, one or more antigens derived from a virus associated with cancer, one or more anti-cancer antibodies, the one or more terms for anti-cancer antibody-idiotypic antibodies in combination with It contains a cancer antigen. 이들 조성물의 다른 구체예는 하나이상의 암 항원 및 항암 항체 및/또는 항암 항체에 대한 항-이디오타입 항체를 함유한다. It contains idiotypic antibody-other embodiments of these compositions is one or more of anti-cancer and cancer antigen antibody and / or anti-antibodies for cancer. 이들 조성물의 다른 구체예는 항암 항체 및 항암 항체에 대한 항-이디오타입 항체를 함유한다. Another embodiment of these compositions for the anti-cancer antibodies and anti-cancer antibody-containing idiotypic antibodies. 다른 구체예는 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원 및 항암 항체 및/또는 항암 항체에 대한 항-이디오타입 항체를 함유한다. Other embodiments wherein for one or more antigens, and anti-cancer antibodies and / or anti-cancer antibodies derived from a virus associated with cancer contains idiotypic antibodies.

암 항원 Cancer antigen

제약학적 조성물의 면역치료제 중의 하나는 하나이상의 암 항원이다. One of the immunotherapeutic agent of the pharmaceutical composition is at least one cancer antigen. 암 항원은 (a) 악성 세포에서 관찰될 수 있는 세포 표면 항원, (b) 악성 세포 내에서 관찰될 수 있는 항원, 또는 (c) 종양 세포 성장의 매개물질이다. Cancer antigen is (a) an antigen, or (c) mediators of tumor cell growth which can be observed in the cell surface antigen, (b) malignant cells that can be observed in the malignant cells.

“암 항원”은 (i) 종양-특이적인 항원, (ii) 종양-연관된 항원, (iii) 종양-특이적인 항원을 발현하는 세포, (iv) 종양-연관된 항원을 발현하는 세포, (v) 종양 상에서 미발달 항원, (vi) 자기 유래 종양 세포, (vii) 종양-특이적인 막 항원, (viii) 종양-연관된 막 항원, (ix) 성장 인자 수용체, (x) 성장 인자 리간드, (xi) 암과 연관된 임의의 다른 유형의 항원, 또는 항원-제시 세포 또는 물질을 의미한다. "Cancer antigen" is (i) a tumor-specific antigen, (ii) a tumor-associated antigen, (iii) tumor cells expressing specific antigen, (iv) tumor cells expressing associated antigen, (v) embryonic on tumor antigen, (vi) self-derived tumor cells, (vii) a tumor-specific membrane antigen, (viii) a tumor-associated membrane antigen, (ix) a growth factor receptor, (x) a growth factor ligand, (xi) cancer any other types of antigens associated with, or the antigen-presenting cell means or material.

암 항원은 당분야에 공지된 임의 유형의 암 항원일 수 있다. Cancer antigen cancer antigen can be any type of known in the art. 이러한 암 항원은 상피 세포 암 항원(가령, 유방, 위장, 폐), 전립선 특이적인 암 항원(PSA) 또는 전립선 특이적인 막 항원(PSMA), 방광 암 항원, 폐(가령, 소세포 폐) 암 항원, 결장 암 항원, 난소 암 항원, 뇌 암 항원, 위 암 항원, 신장 세포 암종 항원, 췌장 암 항원, 간 암 항원, 식도 암 항원, 두경부 암 항원, 또는 결장직장 암 항원이다. This cancer antigen is a squamous cell carcinoma antigen (e. G., Breast, stomach, lung), prostate-specific cancer antigen (PSA) or prostate specific membrane antigen (PSMA), bladder cancer antigen, lung (e.g., small cell lung), cancer antigen, a colon cancer antigen, an ovarian cancer antigen, an antigen brain cancer, stomach cancer antigen, a renal cell carcinoma antigen, a pancreatic cancer antigen, liver cancer antigen, esophageal cancer antigen, head and neck cancer antigen, or a colorectal cancer antigen.

다른 구체예에서, 암 항원은 림프종 항원(가령, 비-호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종), B-세포 림프종 암 항원, 백혈병 항원, 골수종(즉, 다발성 골수종 또는 형질 세포 골수종) 항원, 급성 림프구성 백혈병 항원, 만성 골수성 백혈병 항원, 또는 급성 골수성 백혈병 항원이다. In other embodiments, the cancer antigen is a lymphoma antigens (e.g., non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin Lymphoma), B- cell lymphoma, a cancer antigen, leukemia antigen, myeloma, (i. E., Multiple myeloma or plasma cell myeloma) antigen, acute lymphoblastic Leukemia is an antigen, an antigen chronic myeloid leukemia, or AML antigen.

다른 구체예에서, 암 항원은 다발성 골수종과 일부 B 세포 림프종을 비롯한 모든 인간 선암종: 췌장, 결장, 유방, 난소, 폐, 전립선, 두경부에서 관찰되는 점액소-1 단백질 또는 펩티드(MUC-1)이다. In other embodiments, the cancer antigen is all human adenocarcinomas including multiple myeloma and some B-cell lymphoma: a mucin protein or peptide -1 (MUC-1) observed in pancreas, colon, breast, ovarian, lung, prostate, head and neck . 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염)을 앓는 환자는 결장직장 암종이 발병할 위험이 증가한다. Patients with inflammatory bowel disease (Crohn's disease or ulcerative colitis) increases the risk of the onset of colorectal carcinoma. MUC-1은 I형 막통과 당단백질(transmembrane 당단백질)이다. MUC-1 is a protein (transmembrane glycoprotein) per pass type I membrane. MUC-1의 주요 세포외 부분은 면역원성 에피토프를 포함하는 20개 아미노산으로 구성되는 다수의 직렬 반복(tandem repeat)을 보유한다. Major extracellular portion of MUC-1 retains a plurality of serial repeat consisting of 20 amino acids containing an immunogenic epitope (tandem repeat). 일부 암에서, 이는 면역계에 의해 인식되는 비당화된 형태로 노출된다(참조: Gendler, SJ., et al., J. Biol. Chem. 265:15286-15293 (1990)). In some types of cancer, which is exposed to the non-glycosylated form which is recognized by the immune system (see:.... Gendler, SJ, et al, J. Biol Chem 265: 15286-15293 (1990)).

다른 구체예에서, 암 항원은 돌연변이된 B-Raf 항원인데, 이는 흑색종 및 결장 암과 연관된다. In other embodiments, the cancer antigen is inde mutated B-Raf antigen, which is associated with melanoma and colon cancer. 이들 돌연변이의 대부분은 B-Raf의 활성화 부분 내에서 잔기 599에서 발린에서 글루타민산 변화를 유발하는, 뉴클레오티드 1796에서 TA의 단일 뉴클레오티드 변화를 나타낸다. Most of these mutations represent a single nucleotide change in the TA, the nucleotides 1796 to induce changes in the valine-glutamic acid at residue 599 in the activation portion of the B-Raf. 또한, Raf 단백질은 모든 인간 암의 대략 1/3에 존재하는 활성화된 Ras 단백질, 발암 형태의 작동인자(effector)로서 암과 간접적으로 연관된다. In addition, Raf protein is an active Ras protein, type of cancer effector (effector) present in about one-third of all human cancers are associated with cancer and indirectly. 정상적인 비-돌연변이된 B-Raf는 세포 신호전달에 관여하고, 신호를 세포막으로부터 핵으로 중계한다. Normal non-mutated B-Raf is involved in cell signaling and relay a signal to the nucleus from the cell membrane. 상기 단백질은 일반적으로, 신호를 중계하기 위하여 필요할 때에만 활성화된다. The protein is normally only activated, when necessary to relay the signal. 대조적으로, 변이 B-Raf는 지속적으로 활성을 나타내고 이러한 신호전달 중계를 교란시키는 것으로 보고되었다(Mercer and Pritchard, Biochim BiophysActa. (2003);1653(l):25-40; Sharkey, et al, Cancer Res. (2004);64(5): 1595-9). In contrast, mutant B-Raf is continuously indicates the activity was reported to disturb such a signaling relay (Mercer and Pritchard, Biochim BiophysActa (2003); 1653 (l):. 25-40; Sharkey, et al, Cancer . Res (2004); 64 (5): 1595-9).

한 구체예에서, 암 항원은 인간 상피 성장 인자 수용체-2(HER-2/neu) 항원이다. In one embodiment, the cancer antigen is a human epidermal growth factor receptor -2 (HER-2 / neu) antigen. HER-2/neu를 과다발현하는 세포를 보유하는 암은 HER-2/neu + 암으로 언급된다. Arm for holding cells overexpressing the HER-2 / neu is referred to as HER-2 / neu + cancer. 전형적인 HER-2/neu + 암에는 전립선 암, 폐 암, 유방 암, 난소 암, 췌장 암, 피부 암, 간 암(가령, 간세포 선암종), 장 암, 방광 암 등이 포함된다. Typical is HER-2 / neu + cancer includes prostate cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, skin cancer, liver cancer (e.g., hepatocellular adenocarcinomas), intestinal cancer, bladder cancer and the like.

HER-2/neu는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 40% 상동한 대략 645 aa의 세포외 결합 도메인(ECD), 고도 소수성 막통과 앵커 도메인(TMD), EGFR에 80% 상동한 대략 580 aa의 카르복시말단 세포내 도메인(ICD)을 보유한다. HER-2 / neu is epidermal growth factor receptor (EGFR) 40% other homologous of approximately 645 aa cell binding domain (ECD), a highly hydrophobic layer of the pass anchor domain (TMD), about 580 aa 80% on EGFR Same as above carboxy holds a terminal intracellular domain (ICD). HER-2/neu의 뉴클레오티드 서열은 GENBANKAccession No. The nucleotide sequence of the HER-2 / neu is GENBANKAccession No. AH002823(인간 HER-2 유전자, 프로모터 영역, 엑손 1); AH002823 (human HER-2 gene, promoter region, exon 1); M16792(인간 HER-2 유전자, 엑손 4): M16791(인간 HER-2 유전자, 엑손 3); M16792 (human HER-2 gene, exon 4): M16791 (human HER-2 gene, exon 3); M16790(인간 HER-2 유전자, 엑손 2); M16790 (human HER-2 gene, exon 2); M16789 (인간 HER-2 유전자, 프로모터 영역, 엑손 1)에서 입수가능하다. M16789 is available in the (human HER-2 gene, promoter region, exon 1). HER-2/neu 단백질에 대한 아미노산 서열은 GENBANKAccession No. The amino acid sequence of the HER-2 / neu protein is GENBANKAccession No. AAA58637에서 입수가능하다. It is available in AAA58637. 이들 서열에 기초하여, 당업자는 효과적인 면역 반응을 산출하는 적당한 에피토프를 찾아내는 공지된 검사법을 이용하여 HER-2/neu 항원을 개발할 수 있을 것이다. On the basis of these sequences, those skilled in the art will be able to develop the HER-2 / neu antigen using a known test to find the appropriate epitope for calculating an effective immune response. 전형적인 HER-2/neu 항원은 p369-377(HER-2/neu 유래된 HLA-A2 펩티드); Typical HER-2 / neu antigens are p369-377 (HER-2 / neu derived from the HLA-A2 peptide); dHER2(Corixa Corporation); dHER2 (Corixa Corporation); Ii-Key MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드(Generex Biotechnology Corporation); Ii-Key MHC class II epitope hybrids (Generex Biotechnology Corporation); 펩티드 P4(아미노산 378-398); P4 peptide (amino acids 378-398); 펩티드 P7(아미노산 610-623); Peptide P7 (amino acids 610-623); 펩티드 P6(아미노산 544-560)과 P7의 혼합물; P6 peptides (amino acids 544-560) and a mixture of P7; 펩티드 P4, P6, P7의 혼합물; Mixture of the peptide P4, P6, P7; HER2 [9754] 등이다. HER2 is the [9754] like.

한 구체예에서, 암 항원은 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 항원이다. In one embodiment, the cancer antigen is an epidermal growth factor receptor (EGFR) antigen. EGFR 항원은 EGFR 변이체 1 항원, EGFR 변이체 2 항원, EGFR 변이체 3 항원 및/또는 EGFR 변이체 4 항원일 수 있다. EGFR antigen may be a mutant EGFR antigen 1, antigen 2 mutant EGFR, EGFR mutant 3 antigen and / or EGFR variant 4 antigen. EGFR을 과다발현하는 세포를 보유하는 암은 EGFR + 암으로 언급된다. Arm for holding the cells to over-express the EGFR will be referred to as EGFR + cancer. 전형적인 EGFR + 암은 폐 암, 두경부 암, 결장 암, 결장직장 암, 유방 암, 전립선 암, 위 암, 난소 암, 뇌 암, 방광 암이다. Typical EGFR + cancer is lung cancer, head and neck cancer, colon cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, stomach cancer, ovarian cancer, brain cancers, bladder cancers.

EGFR 변이체 1의 뉴클레오티드 서열(mRNA)은 GENBANKAccession No. Nucleotide sequence (mRNA) of EGFR variant 1 GENBANKAccession No. NM__005228에서 입수가능하다. It is available in NM__005228. EGFR 변이체 2의 뉴클레오티드 서열(mRNA)은 GENBANKAccession No. Nucleotide sequence (mRNA) of EGFR variant 2 GENBANKAccession No. NM_201282에서 입수가능하다. It is available in NM_201282. EGFR 변이체 3의 뉴클레오티드 서열(mRNA)은 GENBANKAccession No. Nucleotide sequence (mRNA) of EGFR variant 3 GENBANKAccession No. NM_201283에서 입수가능하다. It is available in NM_201283. EGFR 변이체 4의 뉴클레오티드 서열(mRNA)은 GENBANKAccession No. Nucleotide sequence (mRNA) of EGFR variant 4 is GENBANKAccession No. NM_201284에서 입수가능하다. It is available in NM_201284. 전형적인 EGFR 항원은 GI-3001; Typical EGFR antigen GI-3001; 펩티드 aa 1168-1181 등이다. A peptide aa 1168-1181 or the like.

한 구체예에서, 암 항원은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 항원이다. In one embodiment, the cancer antigen is a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) antigen. VEGFR 항원은 VEGFR 변이체 1 항원 또는 VEGFR 변이체 2 항원일 수 있다. VEGFR antigen may be an antigen or VEGFR VEGFR variant 1 variant 2 antigen. VEGFR 변이체 1은 Flt-1과 동의어다. VEGFR variant 1 is synonymous with Flt-1. VEGFR 변이체 2는 Flk-1 및 Kdr(즉, 키나아제 삽입체 도메인 단백질 수용체)과 동의어다. VEGFR variant 2 is synonymous with the Flk-1 and Kdr (i.e., kinase insert domain receptor protein). VEGFR은 암-유도된 혈관생성(angiogenesis)의 조절인자인 것으로 간주된다. VEGFR is cancer is considered to be the regulator of the induced angiogenesis (angiogenesis). VEGFR을 과다발현하는 세포를 보유하는 암은 VEGFR + 암이라 한다. Arm for holding cells overexpressing the VEGFR is referred to as VEGFR + cancer. 전형적인 VEGFR+ 암은 유방 암, 폐 암, 소세포 폐 암, 결장 암, 결장직장 암, 신장 암, 백혈병, 림프성 백혈병 등이다. Typical VEGFR + cancers are breast cancer, lung cancer, small cell lung cancer, colon cancer, colorectal cancer, renal cancer, leukemia, lymphocytic leukemia, and the like.

VEGFR 변이체 1(Flt-1)에 대한 뉴클레오티드 서열(DNA)은 GENBANKAccession No. Nucleotide sequence (DNA) for the VEGFR variant 1 (Flt-1) is GENBANKAccession No. D64016(혈관 내피 성장 인자 수용체에 대한 인간 유전자, 프로모터, 엑손 1)에서 입수가능하다. D64016 which are available at (human genes, a promoter, exon 1 of the VEGF receptor). VEGFR 변이체 2 (Flk-1 또는 Kdr)에 대한 뉴클레오티드 서열(mRNA)은 GENBANKAccession No. Nucleotide sequence (mRNA) for the VEGFR variant 2 (Flk-1 or Kdr) is GENBANKAccession No. AF063658(인간 혈관 내피 성장 인자 수용체 2)에서 입수가능하다. AF063658 is available in the (human vascular endothelial growth factor receptor 2).

한 구체예에서, 암 항원은 안드로겐-무관한 전립선 암에서 우세하게 발현되는 전립선-특이적인 항원(PSA) 및/또는 전립선-특이적인 막 항원(PSMA)이다. In one embodiment, the cancer antigen is androgen-a-specific membrane antigen (PSMA) - independent of the prostate that is predominantly expressed in the prostate-specific antigen (PSA) and / or prostate.

다른 구체예에서, 암 항원은 흑색종과 연관된 종양-특이적인 항원인 Gp-100 당단백질 100(gp 100)이다. In other embodiments, the cancer antigen is melanoma associated with a tumor-specific antigen is a glycoprotein Gp-100 100 (gp 100).

한 구체예에서, 암 항원은 암종태아성(carcinoembryonic, CEA) 항원이다. In one embodiment, the cancer antigen is a cancer fetal sex (carcinoembryonic, CEA) antigen. CEA를 과다발현하는 세포를 보유하는 암은 CEA + 암으로 언급된다. Arm for holding the cells to over-express the CEA is referred to as CEA + cancer. 전형적인 CEA+ 암은 결장직장 암, 위 암, 췌장 암 등이다. Typical CEA + cancers are colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer. 인간 암종태아성 항원-유사 1에 대한 뉴클레오티드 서열(mRNA)은 GENBANKAccession No. Fetal human carcinoma antigen-nucleotide sequence (mRNA) for a similar one is GENBANKAccession No. NM__020219에서 입수가능하다. It is available in NM__020219. 전형적인 CEA 항원은 CAP-1(즉, CEA aa 571-579), CAP1-6D, CAP-2(즉, CEA aa 555-579), CAP-3(즉, CEA aa 87-89), CAP-4(CEA aa 1-11), CAP-5(즉, CEA aa 345-354), CAP-6(즉, CEA aa 19-28), CAP-7 등이다. Typical antigen CEA CAP-1 (i.e., CEA aa 571-579), CAP1-6D, CAP-2 (i.e., CEA aa 555-579), CAP-3 (i.e., CEA aa 87-89), CAP-4 (CEA aa 1-11), a CAP-5 (that is, CEA aa 345-354), CAP-6 (i.e., CEA aa 19-28), CAP-7 and the like.

한 구체예에서, 암 항원은 탄수화물 항원 10.9(CA 19.9)이다. In one embodiment, the cancer antigen is a carbohydrate antigen 10.9 (CA 19.9). CA 19.9는 Lewis A 혈액형 물질(blood group substance)에 관련된 소당류이고, 결장직장 암과 연관된다. CA 19.9 is a simple sugar involved in the Lewis A blood group substances (blood group substance), is associated with colorectal cancer.

다른 구체예에서, 암 항원은 흑색종 암 항원이다. In other embodiments, the cancer antigen is a melanoma cancer antigen. 흑색종 암 항원은 흑색종을 치료하는데 유용하다. Melanoma cancer antigen is useful for treating a melanoma. 전형적인 흑색종 암 항원은 MART-1(가령, MART-1 26-35 펩티드, MART-1 27-35 펩티드); Typical cancer melanoma antigen MART-1 (for example, MART-1 26-35 peptide, 27-35 peptide MART-1); MART-1/Melan A; MART-1 / Melan A; pMel17; pMel17; pMell7/gp100; pMell7 / gp100; gp100(가령, gp 100 펩티드 280-288, gp 100 펩티드 154-162, gp 100 펩티드 457-467); gp100 (e.g., gp 100 peptide 280-288, peptide 154-162 gp 100, gp 100 peptide 457-467); TRP-1; TRP-1; TRP-2; TRP-2; NY-ESO-1; NY-ESO-1; p16; p16; 베타-카테닌; Beta-catenin; mum-1 등이다. A mum-1 and the like.

한 구체예에서, 암 항원은 변이 또는 야생형 ras 펩티드이다. In one embodiment, the cancer antigen is wild-type or mutant ras peptide. 변이 ras 펩티드는 변이 K-ras 펩티드, 변이 N-ras 펩티드 및/또는 변이 H-ras 펩티드일 수 있다. Mutant ras peptide may be a mutated K-ras peptide, mutant N-ras peptide and / or H-ras mutated peptide. ras 단백질 내에서 돌연변이는 전형적으로, 위치 12(가령, 글리신이 아르기닌이나 발린으로 치환됨), 13(가령, 글리신이 아스파라긴으로 치환됨), 61(가령, 루이신이 글루타민으로 치환됨) 및/또는 59에서 발생한다. In the ras protein mutations is typically location 12 (e. G., Glycine is substituted with arginine or valine), 13 (e. G., Glycine is substituted with asparagine), 61 (e. G., Louis search god substituted with glutamine) and / or It occurs at 59. 변이 ras 펩티드는 폐 암 항원, 위장 암 항원, 간암 항원, 골수 암 항원(가령, 급성 백혈병, 골수 형성 이상증), 피부 암 항원(가령, 흑색종, 기저 세포, 편평 세포), 방광 암 항원, 결장 암 항원, 결장직장 암 항원, 신장 세포 암 항원으로서 이용될 수 있다. Mutant ras peptides lung cancer antigen, a gastric cancer antigen, a liver cancer antigen, bone marrow cancer antigen (e. G., Acute leukemia, myelodysplastic disorders), skin cancer antigen (e.g., melanoma, basal cell, squamous cell), bladder cancer antigen, Colon as a cancer antigen, colorectal cancer antigen, renal cell carcinoma antigen, can be used.

본 발명의 다른 구체예에서, 암 항원은 변이 및/또는 야생형 p53 펩티드이다. In another embodiment of the invention, the cancer antigen is a mutant and / or wild-type p53 peptide. p53 펩티드는 결장 암 항원, 폐 암 항원, 유방 암 항원, 간세포 암종 암 항원, 림프종 암 항원, 전립선 암 항원, 갑상선 암 항원, 방광 암 항원, 췌장 암 항원, 난소 암 항원으로 이용될 수 있다. p53 peptides may be used as the colon cancer antigen, a lung cancer antigen, a breast carcinoma antigen, a cancer antigen hepatocellular carcinoma, lymphoma cancer antigen, a prostate cancer antigen, a cancer antigen thyroid, bladder cancer antigen, a pancreatic cancer antigen, an ovarian cancer antigen.

암 항원은 세포, 단백질, 펩티드, 융합 단백질, 펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 DNA, 펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 RNA, 당단백질, 지질단백질, 인단백질, 탄수화물, 지질다당류, 지질, 이들 중에서 2가지 이상의 화학적으로 연결된 조합, 이들 중에서 2가지 이상의 융합체, 또는 이들 중에서 2가지 이상의 혼합물일 수 있다. Cancer antigen is chemically cells, proteins, peptides, fusion proteins, peptides or DNA encoding the proteins, peptides or RNA, glycoproteins encoded proteins, lipoproteins, proteins, carbohydrates, lipids, polysaccharides, lipids, at least two kinds among these a connected combination of two or more fusion among them, or may be a mixture of two or more among them. 다른 구체예에서, 암 항원은 대략 6 내지 24개 아미노산; In other embodiments, the cancer antigen is about 6 to 24 amino acids; 대략 8개 내지 20개 아미노산; About 8 to 20 amino acids; 대략 8개 내지 12개 아미노산; About 8 to 12 amino acids; 대략 8개 내지 10개 아미노산; About 8 to 10 amino acids; 또는 대략 12개 내지 20개 아미노산을 포함하는 펩티드이다. Or a peptide containing about 12 to 20 amino acids. 한 구체예에서, 암 항원은 MHC 클래스 I 결합 모티프 또는 MHC 클래스 II 결합 모티프를 보유하는 펩티드이다. In one embodiment, the cancer antigen is a peptide that holds the MHC class I binding motif or MHC Class II binding motif. 다른 구체예에서, 암 항원은 하나이상의 세포독성 T 림프구(CTL) 에피토프에 상응하는 펩티드를 포함한다. In other embodiments, the cancer antigen comprises a peptide corresponding to at least one cytotoxic T lymphocyte (CTL) epitope.

다른 구체예에서, 암 항원은 외래 상동성 암 항원의 형태이다. In other embodiments, the cancer antigen is in the form of foreign antigen homology arms. 외래 상동성 암 항원 및 이들을 만드는 방법은 US Patent No. How homologous cancer antigens are foreign, and make them US Patent No. 6,942,862에서 기술된다. It is described in 6,942,862. 많은 인간 암 항원이 자가 단백질(즉, 개체에 의해 정상적으로 생산되고 암에 대하여 반드시 독특하지는 않은 단백질)이기 때문에 면역 관용(immunologic tolerance)이 존재하는데, 이는 이들 인간 암 항원에 대한 효과적인 면역접종의 장애가 된다. Many human cancer antigens self proteins for immune tolerance (immunologic tolerance) exists because it is (ie, is normally produced by the individual proteins that are not necessarily unique for cancer), which is a barrier to effective vaccination for these human cancer antigens . 본 발명의 상기한 측면은 개체의 자기 암 항원 또는 이의 일부분에 외래이지만(즉, 개체 내에서와 일치하지 않지만) 상동하는 단백질 또는 펩티드로 환자를 면역함으로써 면역 관용을 극복한다. The one aspect of the present invention overcomes the tolerance by the patient immune to the homologous protein or peptide, but foreign to the magnetic cancer antigen or a portion thereof of an object (i.e., does not match in a subject). “외래” 암 항원은 예로써, 토끼, 쥐, 생쥐, 돼지로부터 산출될 수 있다. "Foreign" cancer antigen can be calculated from the rabbits, rats, mice, pigs, for example. 일반적으로, 외래 암 항원(가령, 단백질 또는 펩티드)은 표적된 암 항원에 적어도 75%의 서열 상동성(sequence homology)을 보유한다. In general, holding the foreign cancer antigens (e.g., proteins or peptides) is at least 75% of the sequence in a target cancer antigen Bi (sequence homology). 서열 상동성은 서열 내에서 동일 위치에서 동일한 아미노산(즉, 서열 동일성(sequence identity)), 또는 서열 내에서 동일 위치에서 아미노산의 보존성 치환(conservative substitution)을 의미한다. The sequence homology in the sequence means an amino acid (i.e., sequence identity (sequence identity)), or SEQ ID NO: conservative substitutions (conservative substitution) of an amino acid at the same position in the same location. 보존성 치환은 당분야에 널리 공지되어 있다. Conservative substitutions are well known in the art. 실례는 루이신에 대한 이소루이신, 알라닌에 대한 발린, 아스파라긴산에 대한 글루타민산, 세린에 대한 트레오닌 등이다. Excuse me, is such as glutamic acid for threonine, serine for isoleucine, valine, aspartic acid to alanine for leucine. 전형적으로, 외래 암 항원(가령, 단백질 또는 펩티드)은 대략 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 상동성을 보유한다. Typically, the pictures of the foreign cancer antigen (e.g., protein or peptide) is about 80%, 85%, 90%, 95% or 99% sequence homology. 바람직한 외래 암 항원(가령, 단백질 또는 펩티드)은 예로써, 대략 100% 미만의 서열 상동성으로 매우 상동한 것들이다. Preferred foreign cancer antigen (e.g., protein or peptide) is an example, are those very homologous to the sequence homology of less than about 100%. 특히 바람직한 외래 암 항원(가령, 단백질 또는 펩티드)은 앞서 언급된 서열 상동성 비율 각각이 서열 동일성 비율에 해당하는 것들이다. A particularly preferred foreign cancer antigens (e.g., proteins or peptides) are those in which each aforementioned sequence homology percentage to the percentage sequence identity.

암과 연관된 바이러스로부터 유래된 바이러스 항원 The viral antigens derived from a virus associated with cancer

제약학적 조성물의 면역치료제 중의 하나는 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원이다. One of the immunotherapeutic agent of the pharmaceutical composition is one or more antigens derived from a virus associated with cancer. 특정한 바이러스, 예를 들면, 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스(EBV), 인간 포진 바이러스 8(HHV-8), 인간 T-세포 백혈병 바이러스-1(HTLV-1), 인간 T-세포 백혈병 바이러스-2(HTLV-2)로부터 감염은 상이한 유형의 암의 발병을 유발하는 것으로 알려져 있다. A particular virus, e.g., human papilloma virus (HPV), hepatitis virus, Epstein-Barr virus (EBV), human herpes virus 8 (HHV-8), human T- cell leukemia virus -1 (HTLV-1), human from T- cell leukemia virus -2 (HTLV-2) infections are known to cause the development of different types of cancer.

인간 유두종 바이러스(HPV)로 감염되거나 감염될 위험이 있는 환자는 HPV 음성 환자보다 자궁 암이 발병할 위험이 더욱 높다. Patients who are at risk of being infected or infected with the human papilloma virus (HPV) is more high risk of cervical cancer than HPV-negative patients. 자궁 암의 발병 위험은 HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33 및/또는 HPV-35로 감염된 환자에서 특히 높다. Risk of developing cervical cancer is particularly high in patients infected with HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33 and / or HPV-35. 본 발명의 제약학적 조성물과 방법에 이용될 수 있는 HPV 항원은 HPV-16 항원, HPV-18 항원, HPV-31 항원, HPV-33 항원 및/또는 HPV-35 항원일 수 있고, 바람직하게는, HPV-16 항원 및/또는 HPV-18 항원이다. May be a HPV antigen which may be used in pharmaceutical compositions and methods of the invention HPV-16 antigen, HPV-18 antigen, HPV-31 antigen, HPV-33 antigen and / or HPV-35 antigen, preferably, the HPV-16 antigen and / or HPV-18 antigen. HPV-16의 게놈은 Virology, 145:181-185 (1985)에서 기술되고, HPV-18을 인코딩하는 DNA 서열은 US Patent No. The genome of HPV-16 is Virology, 145: is described in the 181-185 (1985), DNA sequence encoding the HPV-18 are US Patent No. 5,840,306에서 기술된다. It is described in 5,840,306. HPV-16 항원(가령, HPV-16의 El 및/또는 E2 단백질의 혈청반응성 영역)은 US Patent No. HPV-16 antigen (e.g., HPV-16 El and / or serum reactive region of the E2 protein) is US Patent No. 6,531,127에서 기술되고, HPV-18 항원(가령, HPV-18의 L1 및/또는 L2 단백질의 혈청반응성 영역)은 US Patent No. And described in 6,531,127, HPV-18 antigen (e.g., L1 and / or serum-reactive areas of the L2 protein of HPV-18) are US Patent No. 5,840,306에서 기술된다. It is described in 5,840,306. 이들 참고문헌에 기술된 HPV-16과 HPV-18에 대한 서열과 항원에 기초하여, 당업자는 효과적인 면역 반응을 산출하는 적당한 에피토프를 찾아내는 공지된 검사법을 이용하여 다른 HPV 항원을 개발할 수 있을 것이다. On the basis of the sequence and the antigen for the HPV-16 and HPV-18 described in these references, one skilled in the art using well known test to find the appropriate epitope for calculating an effective immune response will be able to develop the different HPV antigens.

간염 바이러스, 예를 들면, B형 간염(HBV) 및/또는 C형 간염(HCV) 바이러스로 감염되거나 감염될 위험이 있는 환자는 간염 바이러스에 감염되지 않은 환자보다 간 암이 발병할 위험이 더욱 높다. Hepatitis virus, e.g., B hepatitis (HBV) and / or hepatitis C (HCV) infection by a virus, or patients at risk of infection, the risk of the onset of cancer liver than patients not infected with a hepatitis virus even higher . HBV 항원과 HCV 항원이 본 발명의 제약학적 조성물과 방법에 이용될 수 있다. The HBV antigen and HCV antigen may be used in pharmaceutical compositions and methods of the present invention. HBV에 대한 전체 게놈은 GENBANKAccession No. Complete genome for HBV is GENBANKAccession No. NC_003977에서 입수가능하다. It is available in NC_003977. HCV의 게놈은 European Patent Application No. The genome of HCV is European Patent Application No. 318 216에서 기술된다. 318 216 is described. 본 명세서에 참조로서 편입되는 PCT/US90/01348에서는 HCV 게놈 클론의 서열 정보; Sequence information of the HCV genomic clones in the PCT / US90 / 01348 incorporated herein by reference; HCV 바이러스 단백질의 아미노산 서열; The amino acid sequence of the HCV virus proteins; HCV 단백질 및 이로부터 유래되는 펩티드를 포함하는 HCV 백신을 위한 조성물을 제조하고 이용하는 방법을 기술한다. To prepare a composition for the HCV protein and HCV vaccine comprising a peptide derived therefrom, and methods of using the technology. 이들 참고문헌에 기술된 HBV와 HCV에 대한 서열과 항원에 기초하여, 당업자는 효과적인 면역 반응을 산출하는 적당한 에피토프를 찾아내는 공지된 검사법을 이용하여 다른 HBV 및/또는 HCV 항원을 개발할 수 있을 것이다. On the basis of the sequence and the antigen for the HBV and HCV discussed in these references, one skilled in the art will be able to develop other HBV and / or HCV antigen using a known test to find the appropriate epitope for calculating an effective immune response.

엡스타인-바르 바이러스(EBV)로 감염되거나 감염될 위험이 있는 환자는 EBV 음성 환자보다 버키트 림프종, 비인두 암종, 호지킨 질환이 발병할 위험이 더욱 높다. Epstein-Barr virus in patients at risk of infection (EBV) infection or a risk to the server kit lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, Hodgkin's disease onset than EBV-negative patients even higher. EBV 항원이 본 발명의 제약학적 조성물과 방법에 이용될 수 있다. There are EBV antigens may be used in the pharmaceutical compositions and methods of the present invention. EBV DNA의 뉴클레오티드 서열은 예로써, US Patent No. The nucleotide sequence of EBV DNA is, for example, US Patent No. 4,707,358에서 기술된다. It is described in 4,707,358. EBV에 대한 이러한 서열에 기초하여, 당업자는 효과적인 면역 반응을 산출하는 적당한 에피토프를 찾아내는 공지된 검사법을 이용하여 EBV 항원을 개발할 수 있을 것이다. On the basis of this sequence for EBV, one of ordinary skill in the art will be able to develop an EBV antigen using a known test to find the appropriate epitope for calculating an effective immune response. 본 발명의 화합물, EBV 항원 및 면역조절 화합물은 개별적으로 투여되거나, 또는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. The compounds of the present invention, EBV antigen and an immunomodulatory compounds can be administered separately or, or administered in the form of the composition. 이러한 조성물은 예방 백신(즉, EBV 음성 환자용) 또는 치료 백신(즉, EBV 양성 환자용)의 형태일 수 있다. Such compositions may be in the form of a vaccine (i.e., EBV negative patients) or therapeutic vaccines (i.e., EBV-positive patient).

인간 포진 바이러스 8(HHV-8)로 감염되거나 감염될 위험이 있는 환자는 HHV-8 음성 환자보다 카포시 육종이 발병할 위험이 더욱 높다. Human herpes virus 8 patients at risk of infection or infection (HHV-8) is a high risk of Kaposi's sarcoma is more endemic than HHV-8 negative patients. HHV-8 항원이 본 발명의 제약학적 조성물과 방법에 이용될 수 있다. The HHV-8 antigen can be used in pharmaceutical compositions and methods of the present invention. HHV-8의 뉴클레오티드 서열은 예로써, Russo et al, “Nucleotide sequence of the Kaposi sarcoma-associated herpes virus(HHV8)," Proc. Natl. Acad. Sci USA, 93:14862-14867 (1996)에서 기술된다. HHV-8에 대한 공지된 서열에 기초하여, 당업자는 효과적인 면역 반응을 산출하는 적당한 에피토프를 찾아내는 공지된 검사법을 이용하여 HHV-8 항원을 개발할 수 있을 것이다. The nucleotide sequence of HHV8 is by way of example, Russo et al, "Nucleotide sequence of the Kaposi sarcoma-associated herpes virus (HHV8)," Proc Natl Acad Sci USA, 93:... Is described in 14862-14867 (1996) based on the known sequence of the HHV-8, one of ordinary skill in the art will be able to develop HHV-8 antigen using a known test to find the appropriate epitope for calculating an effective immune response.

인간 T-세포 백혈병 바이러스-1(HTLV-1) 또는 인간 T-세포 백혈병 바이러스-2(HTLV-2)로 감염되거나 감염될 위험이 있는 환자는 HTLV-1 또는 HTLV-2 음성 환자보다 T-세포 백혈병이 발병할 위험이 더욱 높다. Human T- cell leukemia virus -1 (HTLV-1) or human T- cell leukemia virus -2 patients who are at risk of being infected or infected with (HTLV-2) is HTLV-1 or HTLV-2 T- cells than negative patients even higher risk of the onset of leukemia. HTLV-1과 HTLV-2의 서열은 당분야에 널리 공지되어 있고, Wong-Staal F, Gallo RC. Sequence of the HTLV-1 and HTLV-2 are well known in the art, Wong-Staal F, Gallo RC. Human T-lymphotropic retroviruses. Human T-lymphotropic retroviruses. Nature 317:395-403, 1985에서 기술된다. Nature 317: 395-403, is described in 1985.

항암 항체 Cancer antibody

제약학적 조성물의 면역치료제 중의 하나는 하나이상의 항암 항체, 다시 말하면, 하나이상의 암 항원에 대하여 생성된 항체이다. One of the immunotherapeutic agent of the pharmaceutical composition includes one or more anti-cancer antibodies, that is, an antibody generated to the one or more cancer antigens. 전형적인 항암 항체는 아래와 같다: Typical anti-cancer antibodies are as follows:

HER-2/neu 양성 유방 암 또는 전이성 유방 암을 치료하는데 이용되는 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN, Genentech); Trastuzumab (trastuzumab) is used for the treatment of HER-2 / neu-positive breast cancer or metastatic breast cancer (HERCEPTIN, Genentech);

결장직장 암, 전이성 결장직장 암, 유방 암, 전이성 유방 암, 비-소세포 폐 암, 또는 신장 세포 암종을 치료하는데 이용되는 베바시주맙(bevacizumab) (AVASTIN, Genentech); Colorectal cancer, metastatic colorectal cancer, breast cancer, metastatic breast cancer, non-bevacizumab is used in the treatment of small cell lung cancer, or renal cell carcinoma Thank bevacizumab (bevacizumab) (AVASTIN, Genentech);

비-호지킨 림프종 또는 만성 림프성 백혈병을 치료하는데 이용되는 리툭시맙(rituximab)(RITUXAN, Genentech); Non-Hodgkin rituximab when used to treat lymphoma or chronic lymphocytic leukemia Thank (rituximab) (RITUXAN, Genentech);

유방 암, 전립선 암, 비-소세포 폐 암, 또는 난소 암을 치료하는데 이용되는 페르투주맙(pertuzumab)(OMNlTARG, Genentech); Breast cancer, prostate cancer, non-small cell lung cancer, or Peer-to-used to treat ovarian cancer jumap (pertuzumab) (OMNlTARG, Genentech);

결장직장 암, 전이성 결장직장 암, 폐 암, 두경부 암, 결장 암, 유방 암, 전립선 암, 위 암, 난소 암, 뇌 암, 췌장 암, 식도 암, 신장 세포 암, 전립선 암, 자궁 암, 또는 방광 암을 치료하는데 이용되는 세툭시맙(cetuximab)(ERBITUX, ImClone Systems Incorporated); Colorectal cancer, metastatic colorectal cancer, lung cancer, head and neck cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, stomach cancer, ovarian cancer, brain cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer, cervical cancer, or Thank setuk when used in the treatment of bladder cancer (cetuximab) (ERBITUX, ImClone Systems Incorporated);

결장직장 암, 두경부 암 및 다른 잠재적인 암 표적을 치료하는데 이용되는 IMC-1C11(ImClone Systems Incorporated); Colorectal cancer, head and neck cancer, and (ImClone Systems Incorporated) IMC-1C11 used to treat other potential cancer targets;

리툭시맙에 반응하지 않고 화학요법이후 재발하는 형질전환되거나 형질전환되지 않은 CD20 양성 낭포성 비-호지킨 림프종일 수 있는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 이용되는 토시투모맵(tositumomab) 및 토시투모맵과 요오드 I 131 (BEXXAR, Corixa Corporation); Rituximab, or transformed to relapse after chemotherapy does not react to Thank transfected non-transformed CD20 positive cystic non-rain Hodgkin be a lymphoma-Toshima used to treat lymphoma, Hodgkin Tomorrow map (tositumomab) and Toshio Tomorrow map and iodine I 131 (BEXXAR, Corixa Corporation) ;

재발된 낭포성 림프종; Recurrent cystic lymphoma; 재발되거나 반응하지 않는 저등급 또는 낭포성 비-호지킨 림프종; The reaction does not recur, or low-grade cystic or non-Hodgkin's lymphoma; 또는 형질전환된 B-세포 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 이용되는 In 111 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan); Or transformed B- cell non-lymphoma or non-Hodgkin's lymphoma, including - In 111 which is used to treat Hodgkin's lymphoma Ivry Tomorrow Thank tube cetane (ibritumomab tiuxetan); Y 90 이브리투모맙 튜세탄; Y 90 Ivry Tomorrow Thank tube cetane; In 111 이브리투모맙 튜세탄, Y 90 이브리투모맙 튜세탄(ZEVALIN, Biogen Idee); In 111 Ivry Tomorrow Thank tube cetane, Y 90 Ivry Tomorrow Thank tube cetane (ZEVALIN, Biogen Idee);

암, 특히, 비-소세포 폐 암 또는 자궁 암을 치료하는데 이용되는 EMD 7200(EMD Pharmaceuticals); Cancer, in particular, non - EMD 7200 for use in the treatment of small cell lung cancer or uterine cancer (EMD Pharmaceuticals);

SGN-30(CD30 항원을 표적하는 유전자 조작된 단클론 항체, Seattle Genetics)(호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종); SGN-30 (CD30 gene target antigens engineered monoclonal antibody, Seattle Genetics) (Hodgkin's lymphoma or non-Hodgkin lymphoma); SGN-15(독소루비신에 공액된 Lewis γ -관련된 항원을 표적하는 유전자 조작된 단클론 항체, Seattle Genetics)(비-소세포 폐 암); SGN-15 (conjugated to doxorubicin Lewis γ-gene targets associated antigen engineered monoclonal antibody, Seattle Genetics) (non-small cell lung cancer); SGN-40(CD40 항원을 표적하는 인간화 단클론 항체, Seattle Genetics)(다발성 골수종 또는 비-호지킨 림프종); SGN-40 (humanized monoclonal antibody, Seattle Genetics, which targets the CD40 antigen) (multiple myeloma or non-Hodgkin lymphoma); SGN-35(아우리스타틴(Auristatin) E에 공액된 CD30 항원을 표적하는 유전자 조작된 단클론 항체, Seattle Genetics)(비-호지킨 림프종); SGN-35 (auristatin (Auristatin) gene targeting the CD30 antigen conjugated to an operation E monoclonal antibody, Seattle Genetics) (Non-Hodgkin lymphoma); SGN-17/19(멜팔란 프로드러그에 공액된 항체와 효소를 보유하는 융합 단백질, Seattle Genetics)(흑색종 또는 전이성 흑색종). SGN-17/19 (fusion protein that holds the antibody and the enzyme conjugate to melphalan prodrug, Seattle Genetics) (melanoma or metastatic melanoma).

항암 항체는 항체의 단편; Anti-cancer antibodies are fragments of antibodies; 항체를 포함하는 복합체; Complex comprising the antibody; 또는 항체를 포함하는 공액체일 수 있다. Or it may be a conjugate comprising an antibody. 항체는 선택적으로, 키메라 또는 인간화 항체일 수 있다. The antibody optionally may be a chimeric or humanized antibody.

이들 항체 중에서 많은 수의 항체의 작용 기전이 완전하게 밝혀진 것은 아니지만, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)과 같은 면역반응의 발생은 종종, 치료 작용의 일부인 것으로 생각된다. It turns out that the mechanism of action of these antibodies in a large number of antibodies in a fully, but not antibody-dependent cell-occurrence of an immune response, such as mediated cytotoxicity (ADCC) are often, it is considered that a part of the therapeutic action. Fc 수용체-보유 세포 상에서 TLR4 결찰에 의한 ADCC의 활성화는 항체의 항-종양 효능을 강화시킨다. Activation of ADCC by TLR4 ligation on the holding cell, wherein the antibody - - Fc receptors enhances tumor efficacy. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물과의 조합으로 항암 항체의 이용은 면역 반응을 증가시킬 것이다. Formula (I), (II), (III), the use of anti-cancer antibody in combination with at least one compound selected from (IV), (V) will increase the immune response.

항- 이디오타입 항체 Anti-idiotypic antibodies

항원에 대한 항체는 항원-결합 부위에서, 이디오타입(idiotype)이라고 하는 혈청학적으로 독특한 구조를 보유한다. Antibody for the antigen is antigen-holds a unique structure with serological, called in the binding site, idiotypic (idiotype). 항체는 최초 항체에 대하여 생성될 수도 있는데, 이는 항-이디오타입 항체의 생산을 결과한다. Antibodies there may be generated for the first antibody, which anti-results in the production of idiotypic antibodies. 최초 항체는 Ab1로 지칭되고, 항-이디오타입 항체는 Ab2로 지칭된다. The first antibody is referred to as Ab1, an anti-idiotypic antibody is referred to as Ab2. Ab2 항체는 Ab1의 항원-결합 부위를 인식하고, 따라서, 최초 항원과 모티프 또는 구조적 유사성을 공유한다. Ab2 antibody Ab1 the antigen-recognition binding site and, therefore, shares the first antigen and a motif or structural similarities. 이런 이유로, Ab2 상에서 결합 부위에 대하여 생성된 항체는 최초 항원과 반응한다. For this reason, an antibody against the binding site on the Ab2 reacts with the first antigen. 최초 항원이 암 항원이면, 항-Ab2 항체는 치료 효과를 나타낸다. If the first antigen is a cancer antigen, wherein the antibody -Ab2 shows a therapeutic effect.

단독으로 투여되는 경우에, 항-이디오타입 항체는 암 항원에 대한 충분한 면역 반응을 산출하지 못할 수도 있다. When the administered alone, anti-idiotypic antibodies may be unable to produce a sufficient immune response to the cancer antigen. 하지만, 항-이디오타입 항체가 본 발명의 제약학적 조성물로서 또는 본 발명의 투여 방법에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물과 조합으로 이용되는 경우에, 면역 반응이 산출된다. However, the anti-idiotypic antibody is in the administration of a pharmaceutical composition of the present invention or the present invention, one or more compounds selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V) when used in combination, the immune response is calculated. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 어쥬번트 화합물은 항-이디오타입 항체의 면역원성(immunogenicity)을 향상시키거나, 또는 면역 관용을 깨뜨림으로써 면역 반응을 산출하는 능력을 갖는 항-이디오타입 항체를 제공할 수 있다. Formula (I), (II), (III), (IV), (V) of the adjuvant compound is an anti-immune as to enhance the immunogenicity (immunogenicity) of the idiotypic antibodies, or breaking the immune tolerance response further having the ability to produce a - may provide idiotypic antibodies. 이에 더하여, 본 발명의 제약학적 조성물은 면역 반응을 유도하는데 필요한 항-이디오타입 항체의 양을 감소시키고 및/또는 원하는 면역 반응을 유도하는데 필요한 투여의 횟수를 감소시킬 수도 있다. In addition, the pharmaceutical composition of the invention wherein the need to induce an immune response - may reduce the number of times of the dosage necessary to reduce the amount of idiotypic antibodies, and / or inducing the desired immune response.

항-이디오타입 항체는 당분야에 공지되어 있다. Anti-idiotypic antibodies are known in the art. 항-이디오타입 항체는 앞서 기술된 암 항원 또는 항암 항체에 대응하여 생성되는 항체에 대한 항체이다. Anti-idiotypic antibody is an antibody against the antibodies that are generated by corresponding to the previously described anti-cancer or cancer antigen antibody. 전형적인 항-이디오타입 항체는 105AD7(US Patent No. 6,042,827); A typical anti-idiotypic antibody 105AD7 (US Patent No. 6,042,827); BEC2(ImClone Systems Incorporated); BEC2 (ImClone Systems Incorporated); IGN301(Igeneon, Aphton Corporation의 자회사) 등이다. The like IGN301 (Igeneon, a subsidiary of Aphton Corporation). 항-이디오타입 항체의 생산은 당분야에 널리 공지되어 있고, 예로써, US Patent No. Wherein - Idi production of five types of antibody are well known in the art, for example, US Patent No. 6,926,893에서 기술된다. It is described in 6,926,893.

제약학적 조성물의 투여 양식 Dosage form of the pharmaceutical composition

제약학적 조성물의 투여는 전달에 적합한 여러 경로에 의해 달성될 수 있다. Administration of the pharmaceutical composition may be accomplished by a number of routes suitable for delivery. 전형적인 전달 양식은 비경구 투여, 예를 들면, 피하 주입, 경피, 정맥내, 종양내, 종양주위, 비강내, 안구, 근육내, 피내, 복강내, 폐 투여 및 비-비경구 투여, 예를 들면, 경점막, 경피, 흡입, 질내, 직장 또는 경구 투여이다. Typical delivery form for parenteral administration, e.g., subcutaneous injection, transdermal, intravenous, intratumoral, tumor periphery, intranasal, ocular, intramuscular, intradermal, intraperitoneal, pulmonary administration, and non-parenteral administration, e. g., a transmucosal, transdermal, inhalation, vaginal, rectal or oral administration.

치료 방법 Treatment

제약학적 조성물은 개별 개체에서 면역 반응을 자극하거나, 유도하거나, 또는 강화시키는 방법을 제공한다. The pharmaceutical composition provides a method of stimulating an immune response or induce, or enhance in the individual objects. 적절하게는, 개별 개체는 인간이지만, 본 발명은 포유동물과 조류 종을 비롯한 동물 종에 수의 목적으로 적용될 수 있다. Suitably, the individual objects are human beings, but, the present invention can be applied for the purpose of a number of animal species, including mammals and avian species.

개별 개체는 암의 발병 위험이 높거나, 암으로 진단되거나, 암 치료 중이거나, 또는 수술이후 암으로부터 회복 중이다. Individual objects high risk of developing cancer, or cancer or diagnosed with, is recovering from cancer treatment after running, or cancer surgery.

“면역 반응”은 사이토킨 생산의 자극, 면역 세포 증식의 자극, 면역 세포 활성화의 자극, 또는 면역 세포의 용해 활성의 자극을 비롯한 세포와 체액 면역 반응 모두를 포괄한다. "Immune response" is intended to cover all stimulation, stimulation of immune cell proliferation, the stimulation of the immune cell activation, or other body fluids and stimulation of lytic activity of immune cells, cells of the immune response cytokine production. 본 발명의 방법으로 자극되는 면역 반응의 실례는 사이토킨의 분비; Examples of immune responses stimulated by the method of the invention is cytokine secretion; NK 세포의 활성화; Activation of NK cells; B 세포, T 세포, 대식세포, 단핵구 및 다른 면역 세포의 증식; Proliferation of B cells, T cells, macrophages, monocytes and other immune cells; 다른 면역 반응이다. A different immune response. 세포 면역 반응을 탐지하기 위하여, 예로써, 항원을 발현하는 세포에 대항하는 T 세포 작동인자 활성, 예를 들면, 표적-세포 사멸, 대식세포 활성화, B-세포 활성화 또는 림포카인 생산을 표준 검사법을 이용하여 탐지할 수 있다. In order to detect a cellular immune response, such as, T cell effector activity against the cells expressing the antigen, e.g., a target-standard apoptosis, macrophage activation, B- cell activation or lymphokine production assays It can be detected by the use. 체액 반응은 ELISA와 같은 통상적인 방법을 이용하여, 예로써, 항원-특이적인 항체의 출현, 또는 역가의 증가를 탐지함으로써 측정될 수 있다. It can be measured by detecting the occurrence of a specific antibody, or an increase in activity-fluid reaction by using conventional methods, such as ELISA, for example, antigen. 항체 반응의 진행은 분류군 전환(class switching), 예를 들면, 전기 IgM 반응에서 후기 IgG 반응으로 전환을 측정함으로써 결정될 수 있다. Progress of the antibody response can be, for example (class switching), switching taxa, can be determined by measuring the conversion to write-IgG response in electrical IgM response.

본 명세서에서, “면역 반응의 자극”에는 새로운 면역 반응 또는 선재하는 면역 반응의 자극, 유도, 강화, 증강, 지속 및/또는 이러한 면역 반응의 자극 향상이 포함된다. As used herein, "stimulating an immune response" includes immune response to new or pre-existing immune response stimulated, induced, enhanced, augmented, duration and / or stimulation improvement of the immune response. 따라서, 면역요법으로서 “면역 반응의 자극”은 치료 효능의 강화, 생존 시간의 증가, 암성 종양 진행의 지연 또는 암성 종양 크기의 수축, 종양의 확산이나 전이의 예방, 치료된 암의 재발의 예방이나 지연, 이전의 치료에 의해 사멸되지 않은 암 세포의 제거, 잠재적인 암 세포의 표적화 또는 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 항원의 표적화를 의미한다. Thus, the "stimulation of the immune response," as immunotherapy enhanced therapeutic efficacy and increased survival time, cancerous tumors delays or contraction of the cancerous tumor progression, prevention of the spread or metastasis of tumors, the recurrence prevention of treatment of cancer, delay means for removal of the cancer cells not killed by prior treatment, the targeting of an antigen derived from a virus associated with a targeting arm or of potential cancer cells. 본 발명의 방법에서, 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물은 허용되지 않은 독성 없이, 효과적인 면역 반응을 산출할 만큼 충분한 용량으로 개별 개체에서 면역 반응을 자극하는데 효과적인 양으로 투여된다. In the process of the invention, the immunotherapeutic agent and the formula (I), (II), (III), (IV), the compound selected from (V), without unauthorized toxic, effective immune response in a sufficient capacity to be calculated to stimulate an immune response in an individual object is administered in an effective amount. 당업자가 인지하는 바와 같이, 면역 반응의 크기 및 이러한 반응의 유지는 잠재적인 치료적 또는 예방적 이익을 보유한 것으로 인식되는 다양한 등급을 갖는다. As those skilled in the art that the size and maintenance of the reaction of the immune response has a wide range of rates is recognized as having the potential therapeutic or prophylactic benefit.

면역 반응을 자극하기 위하여, 개별 개체는 (i) 하나이상의 암 항원, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나이상의 항원, 항암 항체, 항암 항체에 대한 항-이디오타입 항체에서 선택되는 적어도 하나의 면역치료제 및 (ii) 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물 및/또는 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 이의 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합이 투여된다. In order to stimulate an immune response, an individual object (i) at least one cancer antigen, one or more antigens derived from a virus associated with cancer, anti-cancer antibodies, wherein for the anti-cancer antibodies, at least one of the immunotherapeutic agent is selected from idiotypic antibodies and (ii) the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) at least one compound and / or salt that is pharmaceutically acceptable selected from, hydrates, solvates, stereoisomers, its amorphous the solid, or any combination thereof are administered. 전형적으로, 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물의 투여는 백신 형태 또는 백신 섭생(regimen)으로 달성된다. Typically, administration of the immunotherapeutic agent and a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V) is accomplished in the form of a vaccine or vaccine regimen (regimen). 치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물은 대략 동일한 시점에 개별 개체에 투여되거나, 또는 개별적으로 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다. Compound selected from the therapeutic agent and the formula (I), (II), (III), (IV), (V) may be substantially at the same time, or administration to the individual objects, or administered separately and / or sequentially. “대략 동일한 시점에”는 하나이상의 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물이 전체적인 투약 치료 섭생(dosing treatment regimen)의 일부로서 투여되는 조건에서, 이들을 동일한 시점에 투여하거나, 동일한 시점이지만 상이한 투여 방식을 통하여 또는 상이한 신체 부위에 투여하거나, 동일 일자에 상이한 시점에서 투여하거나, 또는 상이한 일자에 투여하는 것을 의미한다. "At approximately the same time" is a portion of one or more immunotherapeutic agents, and the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) is at least one compound overall dosage treatment regimen (dosing treatment regimen) is selected from under the conditions to be administered as a, it means that the administration of them to the administration at the same time, or administered at the same time, but the different modes of administration or via different from the parts of the body, or administered at different times on the same date, or dates different. 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 경우에, 하나이상의 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물은 전체적인 치료 섭생, 예를 들면, 치료 칵테일 또는 복합 요법의 일부이다. Individually or in the case where sequential administration, one or more compounds selected from one or more immunotherapeutic agents, and the general formula (I), (II), (III), (IV), (V) is, for the overall treatment regimen, for example, treatment is part of the cocktail or combination therapy. 투약 일정(dosing schedule)은 당업자에 의해 관례적으로 결정될 수 있고, 개별 개체에 대한 적합한 치료에 따라 변경되거나 수정된다. Dosing schedule (dosing schedule) may be determined routinely by one of ordinary skill in the art, it is changed or modified in accordance with the appropriate treatment for the individual objects. 가령, 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물은 대략 동일한 시점에 단일 분량으로, 또는 치료제의 분량과 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물의 분량으로 투여될 수 있다. For example, the immunotherapeutic agent and the formula (I), (II), (III), (IV), (V) compound is a substantially single volume at the same time, or the amount of the formula (I) of the therapeutic agent, of (II), (III), (IV), it may be administered in an amount of a compound of (V). 투약 일정은 예로써, 규칙적인 간격, 예를 들면, 1 내지 4주 기간으로 지속되고, 이후 1 내지 3개월의 간격으로 투약이 진행될 수 있다. Dosing schedule may, proceed at regular intervals, for example, 1 to 4 it continues in the main period, dosing at intervals after 1 to 3 months, for example. 다른 구체예에서, 투약 일정은 “최초” 치료와 “추가” 치료에 기초할 수 있는데, 여기서 면역치료제는 CTL의 생산을 기폭하거나 자극하기 위하여 투여되고, 이후 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 하나이상의 화합물과의 조합으로 다른 분량의 면역치료제가 중화 항체의 생산 및 항체 의존성 세포 세포독성을 증진하기 위하여 투여된다. In another embodiment, the dosing schedule is "first" may be based on a treatment with "additional" treatment, in which the immune therapeutic agent is administered to detonate or to stimulate a CTL production, since the formula (I), (II), ( III), (IV), it is administered to promote (V) at least one compound and production of the neutralizing antibody, the immune therapeutic agent of the other portions, and a combination of antibody-dependent cellular cytotoxicity is selected from. 개별 개체에서 면역 반응은 공지된 방법을 통하여 평가하고 모니터할 수 있다. Immune response in the individual objects can be evaluated and monitored through a known method.

일부 경우에, 이들 치료는 암 또는 감염성 질환을 치료하는데 유용한 통상적인 암 요법제 또는 제약학적 제제와 병용될 수 있다. In some cases, these treatments may be used in combination with agents or pharmaceutical agents useful conventional cancer therapy in the treatment of cancer or infectious diseases. 이들 치료에는 외과적 절차, 방사선 요법 및/또는 절제 요법(가령, 레이저 요법, 적외선 요법 등)이 포함될 수 있다. The treatment may include surgical procedures, radiation therapy and / or ablation therapy (e. G., Laser therapy, infrared therapy, etc.).

암 요법에는 수상돌기 세포 요법, 케모킨, 사이토킨, 종양 괴사 인자(가령, TNF-α), 화학치료제(가령, 아데노신 유사체(가령, 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin)), 알킬 설포네이트(가령, 부설판(busalfan))), 항-종양 항생제(가령, 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 미토마이신(mitomycin)), 아지리딘(aziridine)(가령, 티오테파(thiotepa)), 캄포테신(camptothecin) 유사체(가령, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan)), 크립토피신(cryptophycin)(가령, 크립토피신 52, 크립토피신 1), 돌라스타틴(dolastatin)(가령, 돌라스타틴 10, 돌라스타틴 15), 엔다인(enedyine) 항암제(가령, 에스페라마이신(esperamicin), 칼리치마이신(calicheamicin), 다이네미신(dynemicin) Cancer therapy is dendritic cell therapy, chemokines, cytokines, tumor necrosis factor (e.g., TNF-α), chemotherapeutic agents (e.g., adenosine analogs (e.g., cladribine (cladribine), pento statin (pentostatin)), alkylsulfonyl carbonate (e. g., laying plate (busalfan))), anti-tumor antibiotics (e.g., bleomycin (bleomycin), shut actinomycin (dactinomycin), daunorubicin (daunorubicin), doxorubicin (doxorubicin), epirubicin (epirubicin) , idarubicin (idarubicin), mitoxantrone (mitoxantrone), mitomycin (mitomycin)), aziridine (aziridine) (e. g., thiotepa (thiotepa)), camptothecin (camptothecin) analogue (e.g., irinotecan (irinotecan) , topotecan (topotecan)), cryptophycin (cryptophycin) (e. g., cryptophycin 52, cryptophycin 1), dolastatin (dolastatin) (for example, dolastatin 10, dolastatin 15), yen dynes (enedyine) anticancer agents (e. g. , S. Ferraro azithromycin (esperamicin), potassium who skirt (calicheamicin), the stuffing myth (dynemicin) , 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 네오카르지노스타틴 발색단, 케다르시딘(kedarcidin), 케다르시딘 발색단, C-1027 발색단 등), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)(가령, 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide)), 엽산염 유사체(가령, 메토트렉세이트(methotrexate)), 메이탄시노이드(maytansinoid)(가령, 메이탄시놀(maytansinol)과 메이탄시놀 유사체), 미소관 약제(microtubule agent)(가령, 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine)), 질소 겨자(nitrogen mustard)(가령, 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파마이드(ifosfamide), 메클로로에타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan)), 나이트로소우레아(nitrosourea)(가령, 카르무스틴(carmustine), 라무스틴(lamustine), 스트렙톡 , Neo-carboxylic Gino statin (neocarzinostatin), neo-carboxylic Gino statin chromophores, Kane Darcy Dean (kedarcidin), Kane Darcy Dean chromophore, C-1027 chromophore, and so on), epi-podophyllotoxin (epipodophyllotoxin) (e. G., Etoposide (etoposide) , teniposide (teniposide)), yeopsanyeom analogs (e.g., methotrexate (methotrexate)), maytansinoids (maytansinoid) (e.g., maytansinol (maytansinol) and maytansinol analogues), microtubule drugs (microtubule agent) (e.g., docetaxel (docetaxel), paclitaxel (paclitaxel), vinblastine (vinblastine), vincristine (vincristine), vinorelbine (vinorelbine)), nitrogen mustard (nitrogen mustard) (e. g., chlorambucil (chlorambucil) , cyclophosphamide Pharma grade (cyclophosphamide), estramustine (estramustine), Ifosfamide (ifosfamide), methoxy-chloroethoxy glutamate (mechlorethamine), melphalan (melphalan)), nitro small urea (nitrosourea) (e. g., carboxylic-free Steen (carmustine), Lamb sustaining (lamustine), streptavidin Messenger 신(streptoxacin)), 비고전적인 알킬화제(alkylator)(가령, 알트레타민(altretamine), 다카르바진(dacarbazine), 프로카르바진(procarbazine), 테모졸라마이드(temozolamide)), 백금 착화물(가령, 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin)), 퓨린 유사체(가령, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌), 피리미딘 유사체(가령, 카페시타빈(capecitabine), 시타라빈(cytarabine), 데포시트(depocyt), 플록수리딘(floxuridine), 플루오르우라실(fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine)), 치환된 요소(가령, 하이드록시요소(hydroxyurea))]; Seen (streptoxacin)), note sole alkylating agent (alkylator) (e.g., Al trays glutamate (altretamine), dacarbazine (dacarbazine), procarbazine (procarbazine), Temo Jolla polyimide (temozolamide)), platinum complexes (e.g., carbonyl Flags Latin (carboplatin), cisplatin (cisplatin)), purine analogs (e.g., fludarabine, mercapto purine, thioguanine), pyrimidine analogs (e.g., capecitabine (capecitabine), cytarabine (cytarabine), depot sheet (depocyt), flocked repair Dean (floxuridine), fluoro uracil (fluorouracil), gemcitabine (gemcitabine)), substituted urea (e.g., hydroxy element (hydroxyurea))]; 항-혈관신생제(가령, 칸스타틴(canstatin), 트로포닌(troponin) I), 생물학적 약제(가령, ZD 1839, 비룰리진(virulizin), 인터페론(interferon)), 항체와 이들의 단편(가령, 안티-EGFR, 안티-HER-2/neu, 안티-KDR, IMC-C225), 제토제(가령, 로라제팜(lorazepam), 메트로클로프라마이드(metroclopramide), 돔페리돈(domperidone)), 상피 성장 인자 저해물질(가령, 전환 성장 인자 베타 1), 항-점막염 약제(가령, 디클로닌(dyclonine), 리그노카인(lignocaine), 아젤라스틴(azelastine), 글루타민(glutamine), 코르티코이드 스테로이드(corticoid steroid), 알로푸리놀(allopurinol)), 항-골파괴 약제(가령, 비스포스포네이트(bisphosphonate){가령, 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트(pamidronate), 이반드로네이트(ibandronate), 오스테오프로테게린(osteoprotegerin)}), 호르몬 조절제(가령, 항남성호르몬(anti-androgen), LHRH 항진제, 아나스트 Anti-angiogenic agent (e. G., Compartment statin (canstatin), troponin (troponin) I), a biological agent (for example, ZD 1839, birul lysine (virulizin), IFN (interferon)), antibodies and fragments thereof (e.g., anti -EGFR, anti -HER-2 / neu, anti -KDR, IMC-C225), jetoje (e.g., lorazepam (lorazepam), Metro claw plastic polyimide (metroclopramide), domperidone (domperidone)), epidermal growth factor inhibition substances (e.g., transforming growth factor beta-1), anti-mucositis agent (e.g., a dichloride Nin (dyclonine), league noka of (lignocaine), azelastine (azelastine), glutamine (glutamine), glucocorticoid steroids (corticoid steroid), allopurinol (allopurinol)), an anti-bone destruction agent (e.g., bisphosphonate (bisphosphonate) {e.g., to a federated carbonate (etidronate), pamidronate (pamidronate), ibandronate (ibandronate), austenite-off Rotterdam gerin ( osteoprotegerin)}), hormone-controlling agent (e.g., an anti-androgen (anti-androgen), LHRH agonists, Ana host 졸(anastrozole), 타목시펜(tamoxifen)), 조혈 성장 인자, 항-독성제(가령, 아미포스틴(amifostine)), 키나아제 저해물질(제피티닙(gefitinib), 이마티닙(imatinib)) 및 이들 중에서 2가지 이상의 혼합물이 포함된다. Sol (anastrozole), tamoxifen (tamoxifen)), hematopoietic growth factor, anti-toxic agent (e.g., amino phosphonic tin (amifostine)), kinase inhibitors (the error correcting capability of the nip (gefitinib), imatinib (imatinib)), and among these 2 two kinds or more thereof are contained.

면역억제 기능을 차단하는 항체, 예를 들면, T 세포 상에서 수용체를 차단하여 활성화를 중단시키는 항-CTLA4 항체 역시 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물과 병용될 수 있다. Antibody to block an immune suppression, e.g., by blocking the receptor on the T cell, wherein to stop the activation -CTLA4 antibody also immunotherapeutic agent and the formula (I), (II), (III), (IV), (V ) it may be used in combination with a compound of. 따라서, 항-CTLA4 항체와 함께 이러한 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물을 투여하면 개별 개체에서 면역 반응이 증가할 것이다. Thus, administration of this immunotherapeutic agent and a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (V), wherein with -CTLA4 antibody will increase the immune response in the individual objects.

치료의 예방적 방법과 치료적 방법과 관련하여, 이들 치료는 게놈약학(pharmacogenomics) 분야에서 획득된 지식에 기초하여, 특이적으로 맞춤되거나 수정될 수 있다. With respect to the prophylactic methods and therapeutic methods of treatment, these treatments are based on the knowledge obtained from the genomes of Pharmacy (pharmacogenomics) field, and can be customized or modified specifically. 본 명세서에서, “게놈약학”은 유전자 염기서열분석, 통계 유전학, 유전자 발현 분석과 같은 유전체학 기술의 임상 개발되고 시판중인 약제로의 적용을 의미한다. As used herein, "pharmaceutically genome" means application to a gene sequencing, statistical genetics, clinical drugs are developed and commercially available in genomics technologies such as gene expression analysis. 더욱 구체적으로, 상기 용어는 환자의 유전자가 약제에 대한 반응을 결정하는 방법(가령, 환자의 “약제 반응 표현형(drug response phenotype)” 또는 “약제 반응 유전형(drug response genotype)”)에 관한 연구를 의미한다. More specifically, the term is the study of how a gene of the patient to determine the response to a drug (e.g., a patient's "drug response phenotype (drug response phenotype)", or "drug response genotype (drug response genotype)") it means. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 개체의 약제 반응 유전형에 따라 상기 개체의 예방적 또는 치료적 치료를 맞춤하는 방법을 제시한다. Accordingly, in another aspect of the invention provides a way to customize the prophylactic or therapeutic treatment of said subject in accordance with the drug response genotype of the individual. 게놈약학은 임상의 또는 의사가 치료로부터 가장 많은 이익을 얻게 될 환자로 예방적 또는 치료적 치료를 표적하고, 독성 약제-관련된 부작용을 경험하게 될 환자의 치료를 피할 수 있도록 한다. Genome pharmacies prophylactic or therapeutic target for the treatment and drug toxicity to the patient will get the most benefit from your doctor or treatment of clinical - and to avoid the treatment of patients will experience side effects associated. 따라서, 임상의 또는 의사는 특정 환자에게 필요한 치료 유형을 맞춤할 수 있다. Thus, the clinician or physician can customize the type of treatment required for the particular patient.

선택적 면역조절 화합물 Alternatively an immunomodulatory compound

면역요법 방법의 한 구체예에서, 면역 반응은 면역조절 화합물로서 기능하는 화합물의 투여에 의해 더욱 증강된다. In one aspect of immunotherapy methods, the immune response is further enhanced by the administration of a compound that acts as an immunomodulatory compound. 전형적인 면역조절 화합물은 톨 유사 수용체 (TLR) 항진제(가령, TLR4, TLR7, TLR9), N-아세틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타민(MDP), 지질다당류(LPS), 유전자 변형된 및/또는 변성된 LPS, 명반, 글루칸, 콜로니 자극 인자(가령, EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, 페길화(pegylated) G-CSF, SCF, IL-3, IL6, PIXY 321), 인터페론(가령, γ-인터페론, α-인터페론), 인터루킨(가령, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18), MHC 클래스 II 결합 펩티드, 사포닌(가령, QS21), 비메틸화된 CpG 서열, 1-메틸 트립토판, 아르기나아제 저해물질, 시클로포스파마이드, 면역억제 기능을 차단하는 항체(가령, 항-CTLA4 항체), 이들 중에서 2가지 이상의 혼합물이다. The exemplary immunomodulatory compounds are toll-like receptor (TLR) agonist (e.g., TLR4, TLR7, TLR9), N- acetyl-mura wheat -L- alanine iso glutamine -D- (MDP), lipopolysaccharide (LPS), transgenic, and / or a modified LPS, alum, glucan, colony stimulating factors (e. g., EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, pegylated (pegylated) G-CSF, SCF, IL-3, IL6, PIXY 321) , interferons (e.g., interferon-γ-, α- interferons), interleukins (e.g., IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18), MHC class II binding peptide, saponin (e.g., QS21 ), non-methylated CpG sequence, a 1-methyl-tryptophan, arginase inhibitory substance, cyclophosphamide Pharma Id, antibodies that block an immune suppression (e. g., wherein the antibody -CTLA4), a mixture of two or more among them. 전형적인 TLR4 항진제는 지질다당류(LPS), 대장균( E. coli ) LPS, 치주 질환 유발균( P. gingivalis ) LPS이다. Typical TLR4 agonist is a lipopolysaccharide (LPS), Escherichia coli (E. coli) LPS, periodontal disease causing bacteria (P. gingivalis) LPS. 전형적인 TLR7 항진제는 이미다조퀴놀린(imidazoquinoline) 화합물(가령, 이미퀴모드(imiquimod), 레시퀴모드(resiquimod) 등)과 록소리빈(loxoribine)이다. Typical TLR7 agonist is an imidazo quinoline (imidazoquinoline) compound (e.g., already rake mode (imiquimod), lacy rake mode (resiquimod), and so on) and registered sound blank (loxoribine).

제약학적 제제 Pharmaceutical preparations

제약학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하도록 조제되고, 전형적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유한다. The pharmaceutical compositions are prepared suitable for the intended route of administration, typically, it contains a pharmaceutically acceptable carrier. 본 명세서에서, “제약학적으로 허용되는 담체”에는 제약학적 투여에 적합한 용제, 분산 매체, 코팅, 항균제와 항진균제, 등장성제와 흡수 지연제 등이 포함된다. As used herein, "pharmaceutically acceptable carrier" includes solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents and the like seongje suitable for pharmaceutical administration. 보조 활성 화합물 역시 조성물 내로 편입될 수 있다. Secondary active compounds can also be incorporated into the composition. 제약학적 조성물은 통상적인 제약학적 관례에 따라 조제된다(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. AR Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (eds. J. Swarbrick and JC Boylan), 1988-1999, Marcel Dekker, New York). The pharmaceutical compositions are prepared according to conventional pharmaceutical practice (see: Remington:.. The Science and Practice of Pharmacy (20th ed), ed AR Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (eds. J. Swarbrick and JC Boylan), 1988-1999, Marcel Dekker, New York).

비경구, 피내, 또는 피하 적용에 이용되는 용액 또는 현탁액은 아래의 성분을 함유할 수 있다: 주사용수(water for injection), 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용제와 같은 무균 희석제; Parenteral, solutions to be used for intradermal or subcutaneous application or suspensions may contain the components below: water for injection (water for injection), saline solution, fixed oils, polyethylene glycols, glycerine, propylene glycol or other synthetic solvents sterile diluents such as; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; Antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl paraben; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 항산화제; Ascorbic acid or sodium sulfite as an antioxidant, such as; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; Chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제; Buffers such as acetates, citrates or phosphates; 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장도(tonicity) 조정을 위한 작용제. Tension (tonicity) agonist for the coordination, such as sodium chloride or dextrose deck. pH는 염화수소산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다. pH can be adjusted with an acid or base such as hydrochloric acid or sodium hydroxide. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 복수 분량 바이알에 담겨질 수 있다. Parenteral formulations may be in plural portions damgyeojil vials made of ampoules, disposable syringes or glass or plastic.

주사가능 용도에 적합한 제약학적 조성물은 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 무균 분말을 함유한다. Pharmaceutical compositions suitable for injectable use contains a sterile aqueous solution (if water soluble) or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. 정맥내 투여의 경우에, 적합한 담체에는 생리 염수, 정균처리수(bacteriostatic water), Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산염 완충된 염수(PBS)가 포함된다. In the case of intravenous administration to, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic treated (bacteriostatic water), Cremophor EL ™ (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하고, 용이한 주사가 가능할 만큼 유체이어야 한다. In all cases, the composition must be sterile and fluid, as long as the ease of injection possible. 조성물은 제조와 보관 조건 하에 안정해야 하고, 세균 또는 진균과 같은 미생물의 오염 작용(contaminating action)으로부터 보호되어야 한다. The composition must be protected from must be stable under production and storage conditions, and the contaminating action of microorganisms such as bacteria or fungi (contaminating action). 담체는 예로써, 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용제 또는 분산 매체일 수 있다. Carrier may be, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like), a solvent or dispersing medium containing a suitable mixture thereof. 적절한 유동성(fluidity)은 예로써, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산액의 경우에 선택된 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다. Proper fluidity (fluidity) can be maintained by the use of, or surface active agent by the maintenance of the selected particle size to, for example, in the case of by the use of a coating such as lecithin, by the dispersion. 미생물의 작용 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. Preventive action of microorganisms can be achieved by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal or the like. 많은 경우에, 등장화제(isotonic agent), 예를 들면, 당, 폴리알코올(가령, 만니톨, 소르비톨), 염화나트륨이 조성물에 내포된다. In many cases, isotonic agents (isotonic agent), for example, a sugar, polyalcohol (e.g., mannitol, sorbitol), sodium chloride is contained in the composition. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 조성물에 내포시킴으로써 달성될 수 있다. Prolonged absorption of the injectable compositions may be, for agonists, for example, that delays absorption, can be achieved by inclusion of aluminum monostearate and gelatin in the composition.

무균 주사가능 용액은 필요에 따라, 앞서 열거된 성분 중에서 하나 또는 이들 성분의 조합과 함께 명시된 양으로 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물을 적당한 용제 내에 편입하고, 이후 여과 멸균하여 제조할 수 있다. With one or both specified with the combination of these components in a sterile injectable solution the desired, previously enumerated components a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V) It can be prepared by incorporation into a suitable solvent, and then filtered sterile. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 무균 운반체 내로 편입함으로써 제조되는데, 상기 무균 운반체는 기본 분산 매체 및 앞서 열거되거나 당분야에 공지된 것들로부터 선택되는 다른 성분을 함유한다. In general, the dispersion is prepared by incorporating the active compound into a sterile carrier, the sterile vehicle may contain other components that are basic dispersion medium and the above listed or selected from those known in the art. 무균 주사가능 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조(vacuum drying) 또는 냉동 건조(freeze drying)일 수 있는데, 이는 활성 성분의 분말 및 이의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 부가적인 원하는 성분을 산출한다. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the production method may be the vacuum drying (vacuum drying) or freeze drying (freeze drying), which sterilizing the powder and its advance of the active component-addition from the filtered solution and it calculates the components of the desired.

공유 결합, 복합체 및 공액체 Covalent bond, and the conjugate complex

한 구체예에서, 하나이상의 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (IH), (IV), (V)에서 선택되는 화합물은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물의 알킬, 아미노, 카르보닐, 에테르, 하이드록실, 인산염, 포스포닐, 설포닐, 황산염, 티올 에테르, 또는 티올 모이어티를 통하여 서로 공유 결합될 수 있다. In one embodiment, one or more immunotherapeutic agents, and the general formula (I), (II), (IH), (IV), the compound selected from (V) of the formula (I), (II), (III), (IV ), and through the (V) compounds of alkyl, amino, carbonyl, ether, hydroxyl, phosphate, phosphonic sulfonyl, sulfonyl, sulfate, thiol ether, or a thiol moiety can be selected from a covalent bond to each other. 가령, 하나이상의 면역치료제는 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물 내에서 R 1 , X 1 및/또는 Y 1 치환기에 공유 결합될 수 있다. For example, one or more immunotherapeutic agent may be covalently attached to the formula (I), (II), (III), (IV), (V) R 1, X 1 and / or Y 1 substituent in the selected compound in . 가령, 면역치료제는 본 발명의 하나이상의 화합물 내에서 R 1 치환기의 -C(O)- 기의 카르보닐 모이어티(가령, C 1 카르보닐) 또는 -C(O)-C 1 - 14 알킬-C(O)- 기에 공유 결합될 수 있다. Carbonyl moiety of the group (e.g., C 1-carbonyl), or -C (O) -C 1 - - for example, the immune therapeutic agent is -C (O) of the R 1 substituent in one or more of the compounds of the present invention 14 alkyl- C (O) - can be covalently bonded. 다른 실례로서, 면역치료제는 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물 내에 X 1 및/또는 Y 1 치환기에서 질소 원자를 통하여 공유 결합될 수 있다. As another example, the immune therapeutic agent may be covalently bound via the nitrogen atoms in the X 1 and / or Y 1 substituent in a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V) . 당업자는 예로써, Hoffman et al., Biol. As one of ordinary skill in the art for example, Hoffman et al., Biol. Chem. Chem. Hoppe-Sayler, 370:575-582 (1989); Hoppe-Sayler, 370: 575-582 (1989); Wiesmuller et al., Vaccine, 7:29-33 (1989); . Wiesmuller et al, Vaccine, 7: 29-33 (1989); Wiesmuller et al., Int. Wiesmuller et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40:255-260 (1992); . J. Peptide Protein Res, 40: 255-260 (1992); Defourt et al., Proc. Defourt et al., Proc. Natl. Natl. Acad. Acad. Sci, 89:3879-3883 (1992); Sci, 89: 3879-3883 (1992); Tohokuni et al., J. Am. Tohokuni et al., J. Am. Chem. Chem. Soc, 116:395-396 (1994); Soc, 116: 395-396 (1994); Reichel, Chem. Reichel, Chem. Commun., 2087-2088 (1997); . Commun, 2087-2088 (1997); Kamitakahara, Agnew. Kamitakahara, Agnew. Chem. Chem. Int. Int. Ed. Ed. 37:1524-1528 (1998); 37: 1524-1528 (1998); Dullenkopf et al., Chem. Dullenkopf et al., Chem. Eur. Eur. J., 5:2432-2438 (1999)에 기술된 방법에 따라, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 하나이상의 면역치료제를 연결할 수 있다. J., 5: 2432-2438 according to the method described in (1999), the general formula (I), (II), (III), (IV), to connect one or more immunotherapeutic agents for the compound selected from (V) have.

한 구체예에서, 면역치료제는 복합체의 형태일 수 있다. In one embodiment, the immunotherapeutic agent may be in the form of a complex. 이러한 복합체는 적어도 하나의 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨) 및 하나이상의 단백질, 펩티드, 면역조절 화합물 및/또는 세포를 포함할 수 있다. This complex is at least one cancer antigen (formula (I), (II), (III), (IV), (which is optionally coupled to a selected compound from V)), and one or more proteins, peptides, immunomodulatory compounds and / or cells may include. 전형적인 단백질과 펩티드에는 열 쇼크 단백질, 열 쇼크 펩티드, MHC 클래스 I 단백질, MHC 클래스 I 펩티드, MHC 클래스 II 단백질, MHC 클래스 II 펩티드 등이 포함된다. Typical proteins and peptides include, such as heat shock proteins, heat shock peptide, MHC class I proteins, MHC class I peptide, MHC class II proteins, MHC class II peptides. 전형적인 세포에는 수상돌기 세포, 자기 유래 수상돌기 세포, 암 항원으로 충격된 수상돌기 세포, 암 항원으로 충격된 자기 유래 수상돌기 세포 등이 포함된다. Typical cells, dendritic cells, and the like, self-derived dendritic cells, the impact of cancer antigen dendritic cells, a self-derived dendritic cells shocked cancer antigen. 전형적인 면역조절 화합물에는 TLR 항진제(가령, TLR4, TLR7, TLR9), N-아세틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타민(MDP), 지질다당류(LPS), 유전자 변형된 및/또는 변성된 LPS, 명반, 글루칸, 콜로니 자극 인자(가령, EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, 페길화(pegylated) G-CSF, SCF, IL-3, IL6, PIXY 321), 인터페론(가령, γ-인터페론, α-인터페론), 인터루킨(가령, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18), 사포닌(가령, QS21), 모노포스포릴 지질 A, 3 De-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL), 비메틸화된 CpG 서열, 1-메틸 트립토판, 아르기나아제 저해물질, 시클로포스파마이드, 면역억제 기능을 차단하는 항체(가령, 항-CTLA4 항체) 등이 포함된다. Exemplary immunomodulatory compounds are TLR agonists (e.g., TLR4, TLR7, TLR9), N- acetyl-mura wheat -L- alanine iso glutamine -D- (MDP), lipopolysaccharide (LPS), genetically modified and / or denatured LPS , alum, glucan, colony stimulating factors (e. g., EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, pegylated (pegylated) G-CSF, SCF, IL-3, IL6, PIXY 321), interferons (e. g. γ- interferon, interferon α-), interleukins (e.g., IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18), saponins (e.g., QS21), monophosphoryl lipid A, 3 De- O- acylated monophosphoryl lipid a (3D-MPL), non-methylated CpG sequence, a 1-methyl-tryptophan, arginase inhibitory substance, cyclophosphamide Pharma Id, antibodies that block an immune suppression (e. g., anti- CTLA4 antibody), and the like. 적어도 하나의 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨) 및 단백질, 펩티드, 면역조절 화합물 및/또는 세포와의 복합체는 비-공유 결합, 이온 결합, 공유 결합, 반 데르 발스 힘, 수소 결합 등일 수 있다. With at least one cancer antigen (formula (I), (II), (III), (IV), (which is optionally coupled to a selected compound from V)), and proteins, peptides, immunomodulating compounds, and / or cell complex is non-covalent bond, an ionic bond, covalent bond, van der Waals forces, hydrogen bonding and the like.

다른 구체예에서, 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨)은 열 쇼크 단백질 또는 열 쇼크 펩티드 (HSP), 특히, gp96을 포함하는 복합체의 형태로 존재한다. In other embodiments, the cancer antigen (formula (I), (II), (III), (IV), (which is optionally coupled to a selected compound from V)) is a heat shock protein or heat shock peptide (HSP), in particular, in the form of a complex comprising a gp96. 한 구체예에서, 복합체는 열 쇼크 단백질 및/또는 열 쇼크 펩티드를 충격하는 시험관내 펩티드에 의해 형성된다. In one embodiment, the complex is formed by the in vitro peptide impact the heat shock protein and / or heat shock peptide. 복합체는 공유 또는 비-공유일 수 있다. Complex shared or non-shared can be. 다른 구체예에서, 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨)은 펩티드, 적어도 하나의 열 쇼크 단백질 및/또는 열 쇼크 펩티드; In another embodiment, (which is optionally coupled to a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V)) cancer antigen is a peptide, at least one heat shock protein and / or heat shock peptide; 및 적어도 하나의 MHC 클래스 I 및/또는 II 단백질 또는 펩티드를 포함하는 복합체의 형태로 존재한다. And in the form of at least one MHC class I and / or II complex comprising a protein or peptide.

다른 구체예에서, 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨)은 펩티드 및 수상돌기 세포를 포함하는 복합체의 형태로 존재한다. In another embodiment, (which is optionally coupled to a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V)) cancer antigen is the form of a complex comprising a peptide and a dendritic cell present in the. 한 구체예에서, 복합체는 수상돌기 세포를 충격하여 암 항원 적하된 수상돌기 세포를 형성하는 시험관내 펩티드에 의해 형성된다. In one embodiment, the complex is to impact the dendritic cells are formed by a peptide in vitro to form the cancer antigen dropping the dendritic cells. 수상돌기 세포는 암 항원 및/또는 암 항원을 발현하는 생물체(가령, 재조합 바이러스 또는 박테리아)로 충격될 수 있다. Dendritic cells may be shocked by the organism (e.g., a recombinant virus or bacteria) expressing the cancer antigen and / or a cancer antigen. 수상돌기 세포는 자기 유래일 수 있다. Dendritic cells may be a self-derived.

다른 구체예에서, 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨)은 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질 또는 펩티드를 포함하고 및/또는 펩티드 및 MHC 클래스 II 단백질 또는 펩티드를 포함하는 복합체의 형태로 존재한다. In another embodiment, (which is optionally coupled to a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V)) cancer antigen comprising the peptide and the MHC class I protein or peptide and / or in the form of a complex comprising the peptide and the MHC class II protein or peptide. 한 구체예에서, MHC 클래스 I 단백질 또는 펩티드는 HLA(가령, HLA-A*0201, HLA-A2, HLA-A3, HLA-A*1101, HLA-A*3101, HLA-A*3301, HLA-A*6801, HLA-A24)이다. In one embodiment, MHC class I protein or peptide is HLA (e.g., HLA-A * 0201, HLA-A2, HLA-A3, HLA-A * 1101, HLA-A * 3101, HLA-A * 3301, HLA- a * 6801, an HLA-A24). 복합체는 공유 또는 비-공유일 수 있다. Complex shared or non-shared can be. 다른 구체예에서, 암 항원(화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물에 선택적으로 결합됨)은 펩티드, MHC 클래스 I 및/또는 II 단백질 또는 펩티드, 적어도 하나의 열 쇼크 단백질 및/또는 열 쇼크 펩티드를 포함하는 복합체의 형태로 존재한다. In another embodiment, (which is optionally coupled to a compound selected from formula (I), (II), (III), (IV), (V)) cancer antigen peptide, MHC class I and / or II protein or there the peptide, at least one heat shock protein and / or thermal shock in the form of a complex comprising a peptide.

다른 구체예에서, 암 항원은 공액체의 형태로 존재한다. In other embodiments, the cancer antigen is in the form of the conjugate. 가령, 하나이상의 암 항원은 하나이상의 단백질, 펩티드, 탄수화물, 중합체, 지질 및/또는 독성 모이어티에 화학적으로 연결될 수 있다. For example, one or more cancer antigens may be connected to one or more proteins, peptides, carbohydrates, polymers, lipids and / or toxic chemical moieties. 공액체는 아래의 화학식: ALX을 보유할 수 있는데, 여기서 “A”는 본 명세서에 기술된 하나이상의 암 항원이고, “L”은 하나이상의 연결기(linking group)이고, “X”는 하나이상의 단백질, 펩티드, 탄수화물, 중합체, 지질 및/또는 독성 모이어티이다. The conjugate has the formula below: There may hold ALX, where "A" is one or more cancer antigens described herein, "L" is at least one linkage group (linking group), "X" is one or more protein , a peptide, a carbohydrate, a polymer, a lipid and / or toxic moiety. 전형적인 연결기에는 화학적 연결기와 펩티드 연결기가 포함된다. Typical linking groups include chemical groups and a linking group connecting peptide. “A”와 “X”를 연결하는 가장 일반적인 방법은 유리 아미노(α- 아미노 또는 Lys), 설피드릴(Cys), 또는 카르복실산 기(Asp, Glu, 또는 α-카르복실)의 존재에 좌우된다. The most common way to connect to the "A" and "X" is dependent on the presence of free-amino (or amino-α- Lys), sulfinyl drill (Cys), or a carboxylic acid group (Asp, Glu, or α- carboxyl) do. 카르복시- 또는 아미노-말단 잔기를 통하여 펩티드를 담체 단백질, 펩티드, 탄수화물, 지질 및/또는 독성 모이어티에 연결하는 연결 방법이 이용되어야 한다. Carboxy- or amino-connection connecting the peptide through the terminal residues thienyl carrier proteins, peptides, carbohydrates, lipids and / or toxic moiety to be used. 다른 통상적인 연결 방법에는 말레이미드(maleimide)와 카르보디이미드(carbodiimide) 커플링 화학이 포함된다. Other conventional connection methods include maleimide (maleimide) and carbodiimide (carbodiimide) coupling chemistry. 연결기는 “A”와 “X”가 생체내에서 서로로부터 분리되도록 하기 위하여 효소가 상기 연결기에 작용하도록 선별될 수 있다. The linking group can be an enzyme be selected to act on the connector to ensure that the "A" and "X" separate from each other in the body. 대안으로, 연결기는 “A”와 “X”가 생체내에서 연결기를 통하여 공유 결합된 상태로 유지되도록 선별될 수 있다. Alternatively, the linking group may be selected to be held in a covalent bond state is "A" and "X" via a linking group in a living body. 또 다른 구체예에서, “L”은 “A”와 “X” 사이에 단순한 공유 결합일 수 있다. In yet another embodiment, "L" may be a simple covalent bonds between the "A" and "X". “X”는 펩티드, 단백질(가령, MHC 클래스 I 단백질 또는 MHC 클래스 II 단백질); "X" is a peptide, a protein (e.g., MHC class I protein or an MHC class II protein); 키홀 림펫 헤모시아닌; Rimpet keyhole hemocyanin; 알부민; albumin; 소 혈청 알부민; Bovine serum albumin; 난알부민; Ovalbumin; 토끼 혈청 알부민, 항체 등일 수 있다. It may be a rabbit serum albumin, antibodies. “X”는 펩티드일 수 있다. "X" may be a peptide. 펩티드는 “A”와 동일하거나 상이한 암 항원일 수 있다. Peptides may be the same or different cancer antigen and "A". 이런 공액체는 복수 항원 펩티드(MAP)로서 지칭되는데, 상기 펩티드는 연결기 “L”이 존재하거나 존재하지 않는 융합 단백질을 형성할 수 있다. This conjugate is referred to there is a plurality of antigenic peptide (MAP), the peptide may form a fusion protein is a linking group "L" that is present or absent. 펩티드는 면역 반응을 산출하는데 도움을 줄 수 있는 클래스 I 및/또는 클래스 II 펩티드일 수 있다. The peptides may be Class I and / or class II peptide that can help produce an immune response. 당업자가 인지하는 바와 같이, “융합 단백질”이라는 용어는 2개의 펩티드가 서로 연결될 때 이용되는데, 이런 경우에 “L” 기는 구조로부터 떨어져 나간다. The term person skilled in the art as to whether the "fusion protein" is used when there is a two peptides coupled to one another, a group "L" in this case goes away from the structure. 다른 구체예에서, “X”는 독성 모이어티일 수 있다. In another embodiment, "X" may tiil toxic moiety. 전형적인 독성 모이어티에는 바이러스 독소, 세균 독소(가령, 디프테리아 독소, 파상풍 독소, 클로스트리듐 독소, 콜레라 독소, 탄저 독소, 보툴리늄 독소, 백일해 독소), 기관(tracheal) 독소가 포함된다. A typical toxic moieties include toxins, viruses, bacterial toxins (e.g., diphtheria toxin, tetanus toxins, Clostridium toxins, cholera toxin, anthrax toxin, botulinum toxin, pertussis toxin), engine (tracheal) toxin.

화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물 The compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V)

제약학적 조성물은 앞서 기술된 면역치료제 및 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)에서 선택되는 화합물 및/또는 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 이의 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합을 함유한다. The pharmaceutical composition immunotherapeutic agent described above and the formula (I), (II), (III), (IV), (V) acceptable salt of the compound and / or pharmaceutical is selected from, hydrates, solvates, stereoisomers It contains an isomer thereof, amorphous solid, or any combination thereof. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물은 그들이 이용되는 분야에 따라, 어쥬번트로서 및/또는 면역조절 화합물로서 기능할 수 있다. The compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V) can function as, as an adjuvant and / or immunoregulatory compound in accordance with the areas in which they are used.

Figure 112007076691606-pct00001

Figure 112007076691606-pct00002

Figure 112007076691606-pct00003

Figure 112007076691606-pct00004

Figure 112007076691606-pct00005

R 1 은 (a) -C(O)-; R 1 is (a) -C (O) - ;

(b) -C(O)-C 1 - 14 알킬-C(O)- 또는 -C(O)-C 1 - 14 알케닐-C(O)-; (b) -C (O) -C 1 - 14 alkyl, -C (O) - or -C (O) -C 1 - 14 alkenyl, -C (O) -;

여기서, -C 1 - 14 알킬- 또는 -C 1 - 14 알케닐-은 하이드록시, C 1 - 6 알킬, Here, -C 1 - 14 alkyl- or -C 1 - 14 alkenyl - is hydroxy, C 1 - 6 alkyl,

C 1 - 6 알콕시, C 1 - 6 알킬디옥시, C 1 - 5 알킬아미노, 카르복시, C 1 - 6 alkoxy, C 1 - 6 alkyl-dioxy, C 1 - 5 alkyl, carboxy,

C 1 - 6 알콕시카르보닐, C 1 - 6 카바모일, C 1 - 6 아실아미노 및/또는 C 1 - 6 alkoxycarbonyl, C 1 - 6-carbamoyl, C 1 - 6 acylamino, and / or

(아릴)C 1 - 6 알킬에서 선택되는 하나이상의 치환기로 선택적으로 (Aryl) C 1 - with one or more substituents selected from 6-alkyl, optionally

치환되고; Substituted and;

상기 (아릴)C 1 - 6 알킬의 아릴 모이어티는 C 1 - 6 알킬, The (aryl) C 1 - 6 alkyl, an aryl moiety of the C 1 - 6 alkyl,

C 1 - 6 알콕시, C 1 - 6 알킬아미노, C 1 - 6 알콕시아미노, C 1 - 6 alkoxy, C 1 - 6 alkylamino, C 1 - 6 alkoxy, amino,

C 1 - 6 알킬아미노-C 1 - 6 알콕시, -OC 1 - 6 알킬아미노-C 1 - 6 알콕시, C 1 - 6 alkylamino, -C 1 - 6 alkoxy, -OC 1 - 6 alkyl, amino -C 1 - 6 alkoxy,

-OC 1 - 6 알킬아미노-C(O)-C 1 - 6 알킬-C(O)OH, -OC 1 - 6 alkylamino, -C (O) -C 1 - 6 alkyl -C (O) OH,

-OC 1 - 6 알킬아미노-C(O)-C 1 - 6 알킬-C(O)-C 1 - 6 알킬, -OC 1 - 6 alkylamino, -C (O) -C 1 - 6 alkyl -C (O) -C 1 - 6 alkyl,

-OC 1 - 6 알킬-NH-C 1 - 6 알킬-OC 1 -6 알킬, -OC 1 - 6 alkyl, -NH-C 1 - 6 alkyl, -OC 1 -6 alkyl,

-OC 1 - 6 알킬-NH-C(O)-C 1 - 6 알킬-C(O)OH, 및/또는 -OC 1 - 6 alkyl, -NH-C (O) -C 1 - 6 alkyl -C (O) OH, and / or

-OC 1 - 6 알킬-NH-C(O)-C 1 - 6 알킬-C(O)-C 1 - 6 알킬에서 선택되는 -OC 1 - 6 alkyl, -NH-C (O) -C 1 - 6 alkyl -C (O) -C 1 - 6 alkyl is selected from

하나이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; It is optionally substituted by one or more substituents;

(c) 하나이상의 하이드록시 및/또는 알콕시 기로 선택적으로 치환된 (C) optionally substituted with one or more hydroxy and / or alkoxy

C 2 내지 C 15 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기; C 2 to C 15 linear or branched alkyl group; 또는 or

(d) -C(O)-C 6 - 12 아릴-C(O)-, 여기서 상기 아릴은 하나이상의 (d) -C (O) -C 6 - 12 aryl -C (O) -, wherein the aryl is at least one

하이드록시, 할로(가령, 플루오르), 니트로, 아미노, C 1 - 6 알킬 Hydroxy, halo (e.g., fluoro), nitro, amino, C 1 - 6 alkyl

및/또는 C 1 - 6 알콕시 기로 선택적으로 치환되고; And / or C 1 - 6 alkoxy groups are optionally substituted;

a와 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4(바람직하게는, 2)이고; a and b are each independently 0, 1, 2, 3 or 4 (preferably 2) and;

a'와 b'는 각각 독립적으로, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8(바람직하게는, 2)이 고; a 'and b' are each independently 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 (preferably 2) and;

d와 e는 각각 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; d and e are each independently, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

d'와 e'는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4(바람직하게는, 0, 1 또는 2이고); d 'and e' are each independently, 0, 1, 2, 3 or 4 (preferably 0, 1 or 2);

d"와 e"는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4(바람직하게는, 1, 2, 3 또는 4)이고; d "and e" are each independently, 0, 1, 2, 3 or 4 (preferably 1, 2, 3 or 4), and;

T는 산소 또는 황이고; T is oxygen or sulfur;

X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 는 각각 독립적으로, 공백, 산소, NH, -N(C(O)C 1- 4 알킬)-, 또는 -N(C 1 - 4 알킬)-이고; X 1, X 2, Y 1 , Y 2 are, each independently, a space, oxygen, NH, -N (C (O ) C 1- 4 alkyl) -, or -N (C 1 - 4 alkyl) -, and;

W 1 과 W 2 는 각각 독립적으로, 카르보닐, 메틸렌, 술폰 또는 술폭시드이고; W 1 and W 2 are, each independently, carbonyl, methylene, sulfone or a sulfoxide;

R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 은 각각 독립적으로, R 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, R 7 are, each independently,

(a) 하나이상의 옥소, 할로(바람직하게는, 플루오르), 하이드록시 (A) one or more oxo, halo (preferably, fluoro), hydroxy

및/또는 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C 2 내지 C 20 직쇄 또는 And / or alkoxy groups optionally substituted C 2 to C 20 straight chain or

분지쇄 알킬; It branched alkyl;

(b) 하나이상의 옥소, 할로(바람직하게는, 플루오르), 하이드록시 (B) one or more oxo, halo (preferably, fluoro), hydroxy

및/또는 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C 2 내지 C 20 직쇄 또는 And / or alkoxy groups optionally substituted C 2 to C 20 straight chain or

분지쇄 알케닐; Branched chain alkenyl;

(c) 하나이상의 옥소, 할로(바람직하게는, 플루오르), 하이드록시 (C) one or more oxo, halo (preferably, fluoro), hydroxy

및/또는 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C 2 내지 C 20 직쇄 또는 And / or alkoxy groups optionally substituted C 2 to C 20 straight chain or

분지쇄 알콕시; Branched alkoxy;

(d) -NH-C 2 -2O 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 여기서 상기 알킬 기는 (d) -NH-C 2 -2O straight or branched chain alkyl, wherein said alkyl group

하나이상의 옥소, 할로(가령, 플루오르), 하이드록시 및/또는 One or more oxo, halo (e.g., fluoro), hydroxy and / or

알콕시 기로 선택적으로 치환되고; The alkoxy group is optionally substituted;

(e) -C(O)-C 2 -2O 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, 여기서 (e) -C (O) -C 2 -2O straight or branched chain alkyl or alkenyl, wherein

상기 알킬 또는 알케닐은 하나이상의 옥소, 할로(가령, 플루오르), 하이드록시 및/또는 알콕시 기로 선택적으로 치환되고; It said alkyl or alkenyl, haloalkyl of one or more oxo (e.g., fluorine), are optionally substituted by a hydroxy group and / or alkoxy;

(f) (F)

Figure 112007076691606-pct00006

Z는 O 또는 NH이고; Z is O or NH; M과 N은 각각 독립적으로, C 2 내지 C 20 직쇄 또는 M and N are each independently, C 2 to C 20 straight chain or

분지쇄 알킬, 알케닐, 알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 또는 Branched-chain alkyl, alkenyl, alkoxy, acyloxy, alkylamino, or

아실아미노이고; Acyl amino;

(g) (G)

Figure 112007076691606-pct00007

R 8 은 C 1 -6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C 2 -6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 R 8 is C 1 -6 straight or branched chain alkyl or C 2 -6 straight or branched chain alkenyl

또는 알키닐이고; Or alkynyl;

R 9 와 R 10 은 독립적으로, R 9 and R 10 are independently selected,

(i) 하나이상의 할로, 옥소, 하이드록시 및/또는 알콕시로 (I) by one or more halo, oxo, hydroxy and / or alkoxy

선택적으로 치환된 C 1 내지 C 20 직쇄 또는 분지쇄 알킬; Optionally substituted C 1 to C 20 linear or branched alkyl;

(ii) 하나이상의 할로, 옥소, 하이드록시 및/또는 알콕시로 (Ii) by one or more halo, oxo, hydroxy and / or alkoxy

선택적으로 치환된 C 2 내지 C 20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 Optionally substituted C 2 to C 20 straight or branched chain alkenyl, or

알키닐에서 선택되고; Alkynyl is selected from the;

G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , G 5 는 각각 독립적으로, 산소, 메틸렌, -NH-, 티올, -N(C 1 - 4 알킬)-, -N[C(O)-C 1 - 4 알킬]-, -NH-C(O)-, -NH-SO 2 -, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -0-C(O)- -0-C(O)-NH-, -0-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -C(O)NH-, -C(O)N(C 1- 4 알킬), 아릴, -S(O)n-(여기서, n은 O, 1, 또는 2)이고; G 1, G 2, G 3 , G 4, G 5 are each independently oxygen, methylene, -NH-, thiol, -N (C 1 - 4 alkyl) -, -N [C (O ) -C 1 - 4 alkyl] -, -NH-C (O ) -, -NH-SO 2 -, -C (O) -O-, -C (O) -NH-, -0-C (O) - -0 -C (O) -NH-, -0- C (O) -O-, -NH-C (O) -NH-, -C (O) NH-, -C (O) N (C 1- 4 alkyl), aryl, -S (O) n- (wherein, n is O, 1, or 2) a; 또는 or

G 1 R 2 , G 2 R 4 , G 3 R 5 및/또는 G 4 R 7 은 함께 수소 원자 또는 하이드록실이고; G 1 R 2, G 2 R 4, G 3 R 5 , and / or G 4 R 7 are together a hydrogen atom or a hydroxyl;

Z 1 과 Z 2 는 각각 독립적으로, -OP(O)(OH) 2 , -P(O)(OH) 2 , -OP(O)(OR 8 )OH){여기서, R 8 은 C 1 - 4 알킬}, -OS(O) 2 OH, -S(O) 2 OH-, -CO 2 H, -OB(OH) 2 , -OH, -CH 3 , -NH 2 , -N(R 9 ) 2 {여기서, R 9 는 C 1 - 4 알킬}이고; Z 1 and Z 2 are, each independently, -OP (O) (OH) 2, -P (O) (OH) 2, -OP (O) (OR 8) OH) { wherein, R 8 is C 1 - 4 alkyl}, -OS (O) 2 OH , -S (O) 2 OH-, -CO 2 H, -OB (OH) 2, -OH, -CH 3, -NH 2, -N (R 9) 2 {wherein, R 9 is C 1 - 4 alkyl}, and;

R 12 는 H 또는 C 1 -4 선형 또는 가지형 알킬이고; R 12 is H or C 1 -4 linear or branched alkyl;

M은 독립적으로, 수소 원자 및 제약학적으로 허용되는 양이온{일가 양이온은 하나의 M 변수의 위치를 점유하는 반면, 이가 양이온은 2개의 M 변수의 위치를 점유한다}이다. M is independently, a cation that is acceptable as a hydrogen atom, and pharmaceutically {a monovalent cation, a divalent cation occupies the position of two M variables while occupying the position of one of the M variable.

한 구체예에서, 화학식 (I)-(V)의 화합물 내에서 R 1 은 -C(O)- 또는 -C(O)-C 1 - 14 알킬-C(O)-이다. In one embodiment, Formula (I) - R 1 in the compounds of (V) is -C (O) - or -C (O) -C 1 - 14 alkyl, -C (O) -. 다른 구체예에서, 화학식 (I)-(V)의 화합물 내에서 R 1 은 -C(O)-이다. In other embodiments, the formula (I) - R 1 in the compounds of (V) is -C (O) -.

본 발명의 한 구체예에서, T는 화학식 (I)-(V)의 화합물 내에서 산소이다. In one embodiment of the invention, T has the formula (I) - the oxygen in the compound of (V).

다른 구체예에서, 화학식 (I)-(V)의 화합물 내에서 G 1 , G 2 , G 3 , G 4 는 각각 독립적으로, 산소, -NH-, -NH-C(O)- -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -OC(O)-, -0-C(O)-NH-, -0-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, 또는 -C(O)NH-이다. In other embodiments, the formula (I) - (V) in the compounds G 1, G 2, G 3 , G 4 are each independently oxygen, -NH-, -NH-C (O ) a - -C ( O) -O-, -C (O) -NH-, -OC (O) -, -0-C (O) -NH-, -0-C (O) -O-, -NH-C (O ) is an -NH-, or -C (O) NH-. 다른 구체예에서, 화학식 (I)-(V)의 화합물 내에서 G 1 , G 2 , G 3 , G 4 는 각각 독립적으로, 산소, -C(O)-O- 또는 -OC(O)- 이다. In other embodiments, the formula (I) - (V) G 1, G 2, in the compounds of G 3, G 4 is oxygen, -C (O) -O- or -OC (O) are each independently - to be. 다른 구체예에서, 화학식 (I)-(V)의 화합물 내에서 G 1 과 G 3 은 -OC(O)-이다. In other embodiments, the formula (I) - (V) compounds in the G 1 and G 3 is a -OC (O) - is a.

화학식 (I)-(V)의 화합물{바람직하게는, 화학식 (I)-(III)의 화합물}에 대한 한 구체예에서, R 2 와 R 5 는 각각 독립적으로, 앞서 기술된 R 2 와 R 5 의 정의에서 (a), (b), (c), (d), (f)에서 선택되는 치환기이고; Formula (I) - (V) compound of - in one embodiment for {Preferably, the formula (I) (III) The compounds of}, R 2 and R 5 are, each independently, a previously-described R 2 and R in the definition of the 5 (a), (b) , (c), (d), (f) substituents selected from and; R 3 과 R 6 은 각각 독립적으로, 앞서 기술된 R 3 과 R 6 의 정의에서 (a)와 (b)에서 선택되는 치환기이고; R 3 and R 6 are each independently, in the definition of R 3 and R 6 above techniques (a) and (b) substituents selected from and; R 4 와 R 7 은 각각 독립적으로, 앞서 기술된 R 4 와 R 7 의 정의에서 (a), (b), (c), (e)에서 선택되는 치환기이다. R 4 and R 7 is a substituent, each independently, from the definition of R 4 and R 7 above techniques (a), selected from (b), (c), (e).

화학식 (I)-(V)의 화합물{바람직하게는, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물}에 대한 다른 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 은 각각 독립적으로, 앞서 기술된 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 의 정의에서 (a), (b), (g), (h)에서 선택되는 치환기이다. Formula (I) - In another embodiment of the {compound of the preferably, formula (IV) or (V)} (V) a compound of, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 It is a substituent, each independently, a previously-described R 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, in the definition of R 7 (a), (b ), selected from the (g), (h).

화학식 (I)-(III)의 화합물에 대한 다른 구체예에서, 한가지이상의 아래와 같은 경우가 존재한다: a와 b는 각각 2이고; Formula (I) - In another embodiment of the compound of (III), it is present if: one or more: a and b are each 2; X 1 과 Y 1 은 각각 NH이고; X 1 and Y 1 are each NH; R 1 은 -C(O)- 또는 -C(O)-C 1 - 14 알킬-C(O)-이고; R 1 is -C (O) - or -C (O) -C 1 - 14 alkyl, -C (O) -; d'와 e'는 각각 1이고; d 'and e' are each 1; d"와 e"는 각각 1이고; d "and e" are each 1; X는 O 또는 NH, 더욱 바람직하게는, NH이고; X is O or NH, more preferably, NH and; W는 C(O)이고; W is C (O), and; 또는 d'와 e'는 각각 2이다. Or d 'and e' are each 2.

화학식 (I)-(III)에 대한 다른 구체예에서, R 1 은 -C(O)C 1- 14 알킬-C(O)-이고, 여기서 C 1 - 14 알킬은 예로써, C 1-5 알콕시 기로 치환된다. Formula (I) - In another embodiment of the (III), R 1 is -C (O) C 1- 14 alkyl, -C (O) -, wherein C 1 - 14 alkyl, C 1-5, for example It is substituted with an alkoxy group.

한 구체예에서, 화학식 (I)-(III)의 화합물은 “1형”인데, 여기서 a와 b의 수치가 동일하고; In one embodiment, Formula (I) - inde (III) compound is "type 1" of where the same values ​​of a and b, and; d와 e의 수치가 동일하고; Have the same value of d and e, and; d'와 e'의 수치가 동일하고; Have the same value of d 'and e', and; d"와 e"의 수치가 동일하고; d is equal to the value "and e", and; X 1 과 Y 1 이 동일하고; X 1 and Y 1 are the same and; X 2 와 Y 2 가 동일하고; X 2 and Y 2 are the same and; W 1 과 W 2 가 동일하고; W 1 and W 2 are equal, and; R 2 와 R 5 가 동일하고; R 2 and R 5 are the same and; G 1 과 G 3 이 동일하고; The G 1 and G 3 are the same; R 3 과 R 6 이 동일하고; R 3 and R 6 are the same and; G 2 와 G 4 가 동일하고; The G 2 and G 4 are the same; R 4 와 R 7 이 동일하다. The R 4 and R 7 are the same.

다른 구체예에서, 화학식 (I)-(III)의 화합물은 “2형”인데, 여기서 a와 b의 수치가 상이하고, d와 e의 수치가 동일하고, d'와 e'의 수치가 상이하고; In other embodiments, the formula (I) - (III) compounds are inde "Type 2", where a and b value is different, the same value of d and e, and different from the value of d 'and e' of the and; d"와 e"의 수치가 동일하고; d is equal to the value "and e", and; X 1 과 Y 1 이 상이하고; X 1 and Y 1 is different from; X 2 와 Y 2 가 상이하고; X 2 and Y 2 are different and; W 1 과 W 2 가 상이하고; W 1 and W 2 are different and; R 2 와 R 5 가 상이하고; R 2 and R 5 are different, and; G 1 과 G 3 이 상이하고; The G 1 and G 3 are different; R 3 과 R 6 이 상이하고; R 3 and R 6 are different and; G 2 와 G 4 가 상이하고; G 2 and G 4 are different and; 또는 R 4 와 R 7 이 상이하다. Or R 4 and R 7 are different.

다른 구체예에서, 화학식 (I)-(III)의 화합물은 “3형”인데, 여기서 a와 b의 수치가 상이하고, d와 e의 수치가 상이하고, d'와 e'의 수치가 상이하고; In other embodiments, the formula (I) - (III) compound is "type 3" inde, where a and b value are different, d and e value is different, different levels of d 'and e' of the and; d"와 e"의 수치가 상이하고; d "and e" in the figure is different from; X 1 과 Y 1 이 상이하고; X 1 and Y 1 is different from; X 2 와 Y 2 가 상이하고; X 2 and Y 2 are different and; W 1 과 W 2 가 상이하고; W 1 and W 2 are different and; R 2 와 R 5 가 상이하고; R 2 and R 5 are different, and; G 1 과 G 3 이 상이하고; The G 1 and G 3 are different; R 3 과 R 6 이 상이하고; R 3 and R 6 are different and; G 2 와 G 4 가 상이하고; G 2 and G 4 are different and; 또는 R 4 와 R 7 이 상이하다. Or R 4 and R 7 are different.

적절하게는, 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물은 아래와 같다: Suitably, in other embodiments, the compound of formula (I), (II) and / or (III) are:

ER 803022; ER 803022; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00008

ER 803058; ER 803058; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00009

ER 803732; ER 803732; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00010

ER 804053; ER 804053; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있 다: And / or at least one sodium cation shown below are all hydrogen atoms can be replaced:

Figure 112007076691606-pct00011

ER 804058; ER 804058; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00012

ER 804059; ER 804059; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있 다: And / or at least one sodium cation shown below are all hydrogen atoms can be replaced:

Figure 112007076691606-pct00013

ER 804442; ER 804442; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00014

ER 804680; ER 804680; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: 또는 And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms: or

Figure 112007076691606-pct00015

ER 804764; ER 804764; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00016

한 구체예에서, 바람직한 화합물은 112066; In one embodiment, preferred compounds are 112 066; 이의 입체이성질체; Stereoisomers thereof; 아래에 도시 된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 및/또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: And / or at least one sodium cation shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00017

한 구체예에서, 바람직한 화합물은 ER 804057이다; In one embodiment, preferred compounds are the ER 804057; 아래에 도시된 나트륨 염을 제외한 이의 제약학적으로 허용되는 염; Acceptable salt thereof with a pharmaceutically excluding the sodium salt shown below; 또는 아래에 도시된 하나이상의 나트륨 양이온이 수소 원자로 대체될 수 있다: Or the one or more sodium cations shown below can be replaced with hydrogen atoms:

Figure 112007076691606-pct00018

화학식 (IV)과 (V)에 대한 일부 구체예에서, 아래와 같은 하나이상의 제한이 존재한다: a와 b는 각각 2이고; In some embodiments the formula for the (IV) and (V), there are one or more restricted as follows: a and b are each 2; X 1 과 Y 1 은 각각 NH이고; X 1 and Y 1 are each NH; d와 e는 각각 1 또는 2이고; d and e are each 1 or 2; d'와 e' 각각은 0, 1, 또는 2이다. Each of d 'and e' is 0, 1, or 2; 특정의 바람직한 구체예에서, d와 e는 각각 1이고, d'와 e'는 각각 0이다. In certain preferred embodiments, d and e are each 1, and, d 'and e' is 0, respectively. 특정의 다른 바람직한 구체예에서, d와 e는 각각 1이고, d'와 e'는 각각 1 또는 2이다. In certain other preferred embodiments of a, d and e are each 1, d 'and e' are each 1 or 2;

화학식 (IV)과 (V)에 대한 일부 구체예에서, R 1 은 -C(O)- 또는 -C(O)-C 1 - 14 알킬-C(O)-이고, 여기서 C 1 - 14 알킬은 하이드록시, C 1 - 6 알콕시, C 1 - 6 알킬디옥시, C 1 - 6 알킬아미노, 또는 (아릴)C 1 - 6 알킬에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 (아릴)C 1 - 6 알킬의 아릴 모이어티는 C 1 - 6 알킬, C 1 - 6 알콕시, C 1-6 알킬아미노, (C 1 - 6 알콕시)C 1 - 6 알킬아미노, (C 1 - 6 알킬아미노)C 1 - 6 알콕시, -OC 1 - 6 알킬-NH-C 1 - 6 알킬- OC 1 - 6 알킬, -OC 1 - 6 알킬-NH-C(O)-C 1 - 6 알킬-C(O)OH, 또는 -OC 1 - 6 알킬-NH-C(O)-C 1 - 6 알킬-C(O)-C 1 - 6 알킬로 선택적으로 치환된다. In some embodiments of the formula (IV) and (V), R 1 is -C (O) - or -C (O) -C 1 - 14 alkyl, -C (O) -, wherein C 1 - 14 alkyl, It is hydroxy, C 1 - is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from 6-alkyl, wherein - 6 alkoxy, C 1 - 6 alkyl-dioxy, C 1 - 6 alkylamino, or (aryl) C 1 (aryl) C 1 - 6 alkyl, an aryl moiety of the C 1 - 6 alkyl, C 1 - 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1 - 6 alkoxy) C 1 - 6 alkylamino, (C 1 - 6 alkylamino) C 1 - 6 alkoxy, -OC 1 - 6 alkyl, -NH-C 1 - 6 alkyl, - OC 1 - 6 alkyl, -OC 1 - 6 alkyl, -NH-C (O) -C 1 - 6 alkyl -C (O) OH, or -OC 1 - 6 alkyl is optionally substituted by - 6 alkyl, -NH-C (O) -C 1 - 6 alkyl -C (O) -C 1.

화학식 (IV)와 (V)에 대한 일부 구체예에서, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 는 각각 독립적으로, -NH-C(O)-와 -OC(O)-에서 선택된다. In some embodiments of the formula (IV) and (V), G 1, G 2, G 3, G 4 are each, independently, -NH-C (O) - is selected from - and -OC (O).

화학식 (IV)와 (V)에 대한 일부 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 중에서 적어도 2개는 C 6 -2O 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다; In some embodiments the formula for the (IV) and (V), R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 9, R 10 has at least two of the C 6 straight or branched -2O alkyl, alkenyl, or an alkynyl group; 이들 중에서 임의 하나는 할로, 옥소, 하이드록시 및/또는 알콕시에서 선택되는 하나이 상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. Any one of which may be optionally substituted by the substituent on the optionally replaced is selected from halo, oxo, hydroxy and / or alkoxy. 다른 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 중에서 적어도 2개는 C 8 -15 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다; In other embodiments, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 9, R 10 , at least two of the dog -15 C 8 straight or branched chain alkyl, alkenyl, or a alkynyl .; 이들 중에서 임의 하나는 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. Any one of which it may be optionally substituted with one or more substituents selected from halo, oxo, hydroxy, alkoxy.

화학식 (IV)와 (V)에 대한 일부 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 중에서 적어도 4개는 C 6 -2O 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다; In some embodiments the formula for the (IV) and (V), R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 9, R is at least 4 out of 10 C 6 straight or branched -2O chain alkyl, alkenyl or an alkynyl; 이들 중에서 임의 하나는 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. Any one of which it may be optionally substituted with one or more substituents selected from halo, oxo, hydroxy, alkoxy. 특정의 바람직한 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 중에서 적어도 4개는 C 8 -15 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다; In certain preferred embodiments, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 9, R 10 at least four from the -15 C 8 straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl to be; 이들 중에서 임의 하나는 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. Any one of which it may be optionally substituted with one or more substituents selected from halo, oxo, hydroxy, alkoxy.

화학식 (IV)와 (V)에 대한 일부 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 중에서 적어도 6개는 C 6 -2O 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다; In some embodiments the formula for the (IV) and (V), R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 9, R is at least six of the 10 C 6 straight or branched -2O alkyl, alkenyl, or an alkynyl group; 이들 중에서 임의 하나는 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. Any one of which it may be optionally substituted with one or more substituents selected from halo, oxo, hydroxy, alkoxy. 다른 구체예에서, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 중에서 적어도 6개는 C 8 -15 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다; In other embodiments, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 9, R 10 at least six in the C 8 -15 straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl; 이들 중에서 임의 하나는 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. Any one of which it may be optionally substituted with one or more substituents selected from halo, oxo, hydroxy, alkoxy.

다른 구체예에서, 본 발명에서는 T가 황인 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제시한다. In another embodiment, the invention proposes a compound of formula T is sulfur (I), (II), (III), (IV) or (V). 다른 구체예에서, 본 발명에서는 T가 황인 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제시하는데, 여기서, 상기 화합물은 화합물 No. In another embodiment, the present invention, T is sulfur general formula (I), (II), (III), to present the compound of the (IV) or (V), wherein the compound is compound No. 804678이 아니다. Not 804,678.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 아래의 화합물이 아니다: In another embodiment of the invention, compounds of formula (I), (II) or (III) is not a compound of the following:

Figure 112007076691606-pct00019

또는 or

Figure 112007076691606-pct00020

본 명세서에서, “알킬”은 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄 또는 분지쇄 일가 또는 이가 지방족 탄화수소 기를 포괄한다. As used herein, "alkyl" is intended to cover an optionally substituted, straight or branched chain monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon group. 당업자는 특정 치환기에 대한 정의에서 “알킬”의 배경에 비추어 일가 알킬 기와 이가 알킬 기를 구별할 수 있을 것이다. One skilled in the art will from the definition for a particular substituent can be a monovalent alkyl group and divalent alkyl groups distinguished in view of the background of "alkyl". 알킬이 말단 기이면, 이는 일가, 예를 들면, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 If the alkyl end groups, which, for the family, for example, -CH 3, -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 등이다. The like. 알킬이 R 1 의 정의에서 다른 모이어티 사이에 위치하면(가령, “-C(O)-C 1-14 알킬-C(O)-”), 알킬 기는 이가, 예를 들면 -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 등이다. When alkyl is positioned between the other moieties in the definition of R 1 (e.g., "-C (O) -C 1-14 alkyl, -C (O) -"), the alkyl group is divalent, for example, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - such as a -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2.

본 명세서에서, “알케닐”은 치환되거나 치환되지 않은, 직쇄 또는 분지쇄 불포화된 일가 또는 이가 지방족 탄화수소 기를 포괄한다. As used herein, "alkenyl" is intended to cover an optionally substituted, straight or branched chain unsaturated monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon group. “알케닐” 기는 다수의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 보유할 수 있다. "Alkenyl" group is a plurality of carbon-carbon double bond may have the - is the carbon-carbon double bond, preferably, one or two carbon. 당업자는 특정 치환기에 대한 정의에서 “알케닐”의 배경에 비추어 일가 알케닐 기와 이가 알케닐 기를 구별할 수 있을 것이다. One skilled in the art will be able to distinguish alkenyl group in view of the background of the "alkenyl" in the definition of the particular substituents monovalent alkenyl group lice eggs. 알케닐이 말단 기이 면, 이는 일가, 예를 들면, -CH=CH 2 , -CH=CHCH 3 등이다. If the terminal alkenyl odd, which is monovalent, for example, such as -CH = CH 2, -CH = CHCH 3. 알케닐이 R 1 의 정의에서 다른 모이어티 사이에 위치하면(가령, “-C(O)-C 1 - 14 알케닐-C(O)-”), 알케닐 기는 이가, 예를 들면, -CH=CH-, -CH=CHCH 2 -, -CH 2 CH=CHCH 2 - 등이다. If alkenylene is located in the definition of R 1, among other moieties divalent group (e.g., "-C (O) -C 1 - - 14 alkenyl, -C (O)"), an alkenyl, for example, - CH = CH-, -CH = CHCH 2 - , such as a -, -CH 2 CH = CHCH 2 .

본 명세서에서, “아릴”은 치환되거나 치환되지 않은, 일가 또는 이가 방향족 탄화수소 기를 포괄한다. As used herein, "aryl" encompasses an optionally substituted, monovalent or divalent aromatic hydrocarbon group. 당업자는 특정 치환기에 대한 정의에서 “아릴”의 배경에 비추어 일가 아릴 기와 이가 아릴 기를 구별할 수 있을 것이다. Those skilled in the art will be able to distinguish between an aryl group and a monovalent divalent aryl group in view of the background of the "aryl" in the definition of the particular substituents. 아릴이 말단 기이면, 이는 일가이다. If the aryl end groups, which is monovalent. 아릴이 R 1 의 정의에서 다른 모이어티 사이에 위치하면(가령, “-C(O)-C 6 - 12 아릴-C(O)-”), 아릴 기는 이가이다. If aryl is located between the other moieties in the definition of R 1 (e.g., "-C (O) -C 6 - 12 aryl -C (O) -"), the aryl group is divalent.

Boc는 t-부틸옥시카르보닐이다. Boc is t- butyloxycarbonyl.

소정의 치환기와 관련하여 공백(null)은 치환기가 부재함을 의미하고, 이러한 치환기가 내부에 위치하는 화학적 기는 공유 결합에 의해 서로에게 직접적으로 부착된다. Blank (null) in relation to a given substituent means that the substituent is absent, and chemical groups that the substituent located in the interior is directly attached to each other by a covalent bond.

화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물은 치환기에 따라, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유하고 입체이성질체를 보유할 수 있는데, 이들은 본 발명의 범위 내에 속한다. The compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V), depending on the substituents, there have one or more asymmetric carbon atoms and can have stereoisomers, which are within the scope of the invention . 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및/또는 (V)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태(가령, 여기서 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및/또는 (V)의 화합물에서 M은 제약학적으로 허용되는 양이온이다)로 투여될 수 있다. Formula (I), (II), (III), (IV) and / or a compound of (V) is a salt form (e.g., in which the formula (I) a pharmaceutically acceptable, (II), (III), ( in the compound of IV) and / or (V), M can be administered as a cation a pharmaceutically acceptable). 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및/또는 (V)의 화합물은 이들 화합물의 입체이성질체의 제약학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. The compounds of formula (I), (II), (III), (IV) and / or (V) may be administered in a pharmaceutically acceptable salt form of the stereoisomers of these compounds. “제약학적으로 허용되는 염”은 그들의 생물학적 효능을 유지하는 염을 의미한다. "Pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which retain their biological potency. 제약학적으로 허용되는 염기 부가염(base addition salt)은 무기와 유기 염기로부터 제조될 수 있다. Base addition salts (base addition salt) that is pharmaceutically acceptable can be prepared from inorganic and organic bases. 무기 염기로부터 유래되는 전형적인 제약학적으로 허용되는 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염이 포함된다. Typical pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic bases include sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium salts. 유기 염기로부터 유래되는 전형적인 염에는 일차, 이차, 삼차 아민의 염이 포함된다. Typical salts derived from organic bases include salts of primary, secondary, tertiary amines. 제약학적으로 허용되는 산 부가염(acid addition salt)은 무기와 유기 산으로부터 제조될 수 있다. The acid addition salts are pharmaceutically acceptable (acid addition salt) can be prepared from inorganic and organic acids. 무기산으로부터 유래되는 전형적인 염에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. Typical salts derived from inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. 유기산으로부터 유래되는 전형적인 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다. Typical salts derived from organic acids include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- toluene - include acid, salicylic acid and the like.

화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물을 제조하는 방법은 US Publication No. Process for preparing a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (V) is US Publication No. 2004/0006242, US Publication No. 2004/0006242, US Publication No. 2003/0153532, US Publication No. 2003/0153532, US Publication No. 2002/0176861, US Publication No. 2002/0176861, US Publication No. 2002/0049314, US Patent No. 2002/0049314, US Patent No. 6,551,600, US Patent No. 6,551,600, US Patent No. 6,521,776, US Patent No. 6,521,776, US Patent No. 6,290,973, WO 03/099195에서 기술되는데, 이들 공보는 본 명세서에 순전히 참조로서 편입된다. There is described in 6,290,973, WO 03/099195, these publications are incorporated herein by reference as much. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 일부 화합물 및 이들을 제조하는 방법은 Hawkins et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 300(2):655-661 (2000); Formula (I), (II), (III), (IV), some of the compounds and method of manufacture thereof of (V) is Hawkins et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 300 (2): 655-661 ( 2000); Lien et al, The Journal of Biological Chemistry, 276(3):1873-1880 (2001); Lien et al, The Journal of Biological Chemistry, 276 (3): 1873-1880 (2001); Przetak et al, Vaccine, 21:961-970 (2003); Przetak et al, Vaccine, 21: 961-970 (2003); Seydel et al, Eur. Seydel et al, Eur. J. Immunol, 33:1586-1592 (2003)에서도 기술되는데, 이들 간행물은 본 명세서에 순전히 참조로서 편입된다. J. Immunol, 33: there is technology in 1586-1592 (2003), and these publications are incorporated herein by reference as much.

화학식 (I)-(V) 화합물의 범위 내에 속하는 전형적인 화합물은 아래에 열거된다. Formula (I) - A typical compound falling within the range of (V) compound are listed below.

Figure 112007076691606-pct00021

Figure 112007076691606-pct00022

Figure 112007076691606-pct00023

Figure 112007076691606-pct00024

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Figure 112007076691606-pct00026

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Figure 112007076691606-pct00053

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실시예 1: TLR 항진제의 복강내 투여는 백신의 치료 효능을 강화시킨다 Example 1: intraperitoneal administration of the TLR agonist will enhance the therapeutic efficacy of a vaccine

암 백신, 예를 들면, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 분비 종양 세포와 함께 복강내 투여되는 경우에 E6020의 효과를 결정하기 위하여, 흑색종 세포를 이용한 생쥐 모형을 이용하였다. G. A cancer vaccine, such as granulocyte-macrophage in order to determine the effect of E6020 on when administered intraperitoneally with a colony stimulating factor (GM-CSF) secretion of tumor cells, was used for mouse model using the melanoma cells. E6020은 TLR-4(톨-유사 수용체-4) 항진제이다. E6020 is a TLR-4 - is (toll-like receptor-4) agonists. B6 생쥐(C57BL/6 생쥐)는 1 x 10 6 동계 B16F10 뮤린 흑색종 세포를 피하 주입하였다. B6 mice (C57BL / 6 mice) is 1 x 10 6 were injected subcutaneously Winter B16F10 murine melanoma cells. 종양 세포 접종이후 3일 시점에, 생쥐는 (1) 뮤린 GM-CSF를 안정적으로 발현하고 분비하도록 유전자 변형된 1 x 10 6 B16F10 뮤린 세포(B16-GM-CSF 세포)로 피하(sc) 면역접종되거나; In 3 days time after tumor cell inoculation, the mice (1) subcutaneously (sc) with genetically modified 1 x 10 6 B16F10 murine cells (B16-GM-CSF cells) that stably express and secrete the murine GM-CSF immunization or; (2) E6020으로 복강내(ip) 면역접종되거나; (2) E6020 intraperitoneal (ip) vaccination or; 또는 (3) sc GM-CSF 세포 면역접종과 ip E6020 면역접종의 조합(GM-CSF 세포 예방접종과 E6020 면역접종은 생쥐 내에서 별개의 부위에 투여되었다)으로 처리되었다. Or (3) sc GM-CSF cells ip immunization with the combination of E6020 immune vaccination (GM-CSF cell vaccination and E6020 vaccine was administered in a separate area in the mouse) were treated with. 이들 실험에서, GM-CSF 세포는 접종에 앞서 감마-조사로 불활성화시켰다. In these experiments, GM-CSF cells prior to vaccination gamma - was inactivated by irradiation. 이들 동물의 생존을 모니터하였다. The survival of these animals was monitored.

이들 실험에서, B16 GM-CSF 세포와 ip E6020으로 동물의 면역접종은 GM-CSF 세포의 치료 효능을 강화시키는 것으로 밝혀졌다(도 1). In these experiments, immunization of an animal with B16 cells and GM-CSF ip E6020 has been shown to enhance the therapeutic efficacy of GM-CSF cells (Fig. 1).

실시예 2: TLR 항진제의 국소 투여는 암 백신의 치료 효능을 강화시킨다 Example 2: The topical administration of the TLR agonist will enhance the therapeutic efficacy of cancer vaccine

1 x 10 6 동계 B16F10 뮤린 흑색종 세포로 피하 주입된 B6 생쥐의 처리에 대한 E6020의 효과를 조사하였다. 1 x 10 6 investigated the effect of E6020 on the treatment of the subcutaneous injection B6 mice in winter B16F10 murine melanoma cells. 종양이 자극되기 시작하면, 이들 생쥐는 GM-CSF 세포 단독, 또는 E6020(대략 3-10 ㎍)과의 조합을 종양내 주입하였다. When the tumor starts to stimulation, these mice were injected with a combination of GM-CSF cells alone, or E6020 (approximately 3-10 ㎍) tumor. 이들 동물의 생존을 모니터하였다. The survival of these animals was monitored.

GM-CSF 세포와 E6020의 조합으로 종양내 처리된 동물 개체군은 처리되지 않거나 GM-CSF 세포 단독으로 처리된 동물과 비교하여 생존율이 증가하였다(도 2). Combination with animal population within the treated tumor cells and E6020 of GM-CSF increased the survival rate to be processed or compared to the animals treated with GM-CSF cells alone (Fig. 2).

실시예 3: MUC -1/ E6020 백신 치료 효과 Example 3: MUC -1 / E6020 vaccine therapy

염증성 장 질환(EBD) 및 결장 선암종(colon adenocarcinoma)의 후속 발생을 치료하기 위한 E6020 어쥬번트와 함께 MUC-1 백신의 효과를 조사하기 위하여, IL-1O 유전자가 부재하고 유전자도입 인간 MUCl을 발현하는 조작된 생쥐 균주를 이용하였다. Inflammatory bowel disease (EBD), and colon adenocarcinoma in order to examine the effect of the MUC-1 vaccine together with E6020 adjuvant for the treatment of a subsequent occurrence of the (colon adenocarcinoma), IL-1O, which gene is expressed the member and transgenic human MUCl It was used for the operated mice strains. 이들 생쥐는 EBD와 유사한 장내 염증이 자발적으로 발생하고, 이후 결장 선암종이 발병한다. These mice intestinal inflammation similar EBD occurs spontaneously, and since the onset of colon adenocarcinoma. 이들 데이터는 Beatty et al., AACR Annual Meeting 2006, Washington DC, April 4, 2006에서 제시되고 공개되었다. These data Beatty et al., AACR Annual Meeting 2006, Washington DC, April 4, was proposed in 2006 and published.

이들 실험에서, 생쥐는 30 ㎎/nare의 Tn MUClOOmer(HGVTSAPDTRPAPGSTAPPA) x 5, SEQ ID NO:1)과 3 ㎎의 E6020으로 비강내 면역접종하였다. In these experiments, mice 30 ㎎ / nare Tn MUClOOmer (HGVTSAPDTRPAPGSTAPPA) x 5, SEQ ID NO: 1) and was immunized by intranasal E6020 of 3 ㎎. 동물은 대략 4.5 주 에 면역접종하고 대략 6.5주와 9주에 추가 접종하였다. Animals and immunization vaccination was approximately 4.5 weeks to about 6.5 weeks and 9 weeks.

백신과 E6020으로 처리된 MUC1 IL-10 -/- 생쥐는 실험 기간 동안 IBD 발병이 지연되거나 IBD가 발병하지 않았다(도 3). MUC1 IL-10-treated with the vaccine and E6020 - / - mice did not delay or onset of IBD is IBD disease during the experiment (Fig. 3). 백신과 E6020으로 처리된 생쥐는 생존율이 증가하였고 결장암이 발병하지 않았다(도 4와 표 1). Treated with a vaccine and E6020 mice it increased the survival rate did not develop colon cancer (Fig. 4 and Table 1).

치료/처리된 생쥐 개체수 The treatment / processing mice populations 연령(week) Age (week) 결장 종양 Colon cancer
백신/6마리 생쥐 Vaccine / 6 mice 14 - 35.5 14 to 35.5 0/6 0/6
어쥬번트/3마리 생쥐 Adjuvant / 3 mice 12.5 - 18 12.5 to 18 3/3 3.3
처리 없음/4마리 생쥐 No treatment / 4 Mouse 8 - 15.5 8 to 15.5 4/4 4.4

이들 데이터는 MUC-1 백신에 E6020의 추가가 IBD와 연관된 직장 탈출(rectal prolapse)로의 진행을 지연시키고, 조직학적으로 탐지되는 종양의 출현을 억제할 수 있다는 것을 입증한다. Demonstrate that these data are added is of E6020 and delay the progression to the job exit (rectal prolapse) associated with IBD in MUC-1 vaccine, it is possible to suppress the appearance of tumors detected histologically.

실시예 4: 어쥬번트와 함께 EGFRvIII 치료 효과 Example 4: Treatment with EGFRvIII adjuvant

어쥬번트가 종양 항원(즉, 암으로부터 동물을 면역접종하는데 이용될 수 있는 항원)의 효과를 강화시킬 수 있는 지를 결정하기 위하여, C57/BL6J 생쥐는 E6020 또는 면역 반응을 증가시키기 위하여 암 백신 시험에 이용되는 사이토킨, 뮤린 GM-CSF와 함께, 또는 이런 물질 없이, 단백질 담체 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, KLH)에 공액된 종양-연관된 펩티드, LEEKKGNYVVTDHC(SEQ ID NO: 2)(EGFR의 변이체, EGFRvIII으로부터 유래됨)로 피하 면역하였다. To adjuvant the determining whether for enhancing the effect of the tumor antigen (i.e., antigens that can be used for immunization of animals from the cancer), C57 / BL6J mice are a cancer vaccine tested in order to increase the E6020 or immune response associated peptide, LEEKKGNYVVTDHC - with cytokines, murine GM-CSF is used, or without such substances, the protein carrier keyhole rimpet hemocyanin (keyhole limpet hemocyanin, KLH) tumor conjugate in (SEQ ID nO: 2) (of the EGFR mutant was subcutaneously into immune-derived search) from the EGFRvIII. E6020은 3 ㎍으로 투여하고, GM-CSF는 5 ㎍로 투여하고, 펩티드-KLH 공액체는 1회 분량으로 25 ㎍을 투여하였다. E6020 was administered, and 3 ㎍, GM-CSF is administered in 5 ㎍ and -KLH peptide conjugate was administered to 25 ㎍ with one dose. 생쥐는 3주 간격으로 3회 면역하였다. Mice were immune three times with three week intervals. 혈청은 각 면역화(immunization)이후 2주 시점에 생쥐로부터 준비하고, 소 혈청 알부민에 공액된 EGFRvIII 펩티드로 코팅된 평판 상에서 ELISA를 이용하여 EGFRvIII 펩티드-특이적인 항체를 검사하였다. Each immunization serum (immunization) with EGFRvIII peptide prepared from mice after a two-week time point, and using the ELISA on the plate coated with the EGFRvIII peptide conjugated to bovine serum albumin-specific antibodies was examined. 표 2에서 결과는 개별 동물로부터 역가로서 제시된다. In Table 2 results are shown as the titer from an individual animal. 역가(titer)는 배경에 비하여 0.25 OD unit 이상의 신호가 관찰되는 마지막 혈청 희석도로서 정의된다. Potency (titer) is defined as the last serum dilution that is also observed that more than 0.25 OD unit signal compared to background.

이들 실험으로부터 데이터는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)에 관여하는 높은 친화성 Fc 수용체에 결합하는 항원-특이적 IgG2a의 평균 역가를 E6020이 강화시킨다는 것을 입증한다. From these experimental data the antibody-antigen binding to the high affinity Fc receptors involved in mediated cytotoxicity (ADCC) - - dependent cell the average titers of specific IgG2a demonstrates that sikindaneun E6020 enhanced. IgG2a는 현재 시판중인 인간 항-종양 단클론 항체에 이용되는 인간 IgGl 아이소타입(isotype)의 생쥐 상관물(correlate)인데, 그 이유는 이것이 종양 사멸(tumor killing)에 가장 유효하기 때문이다. IgG2a is on the market human anti-inde mice correlates (correlate) of human IgGl isotype (isotype) for use in tumor monoclonal antibody, since this is the most effective to kill the tumor (tumor killing).

EGFRvIII 펩티드로 면역접종에서 E6020과 GM-CSF의 조합은 IgG2a 역가에 대해 이들 물질 단독보다 더욱 높은 효과를 나타냈다. The combination of E6020 and GM-CSF in the vaccine to EGFRvIII peptide showed a higher effect than these materials alone for IgG2a titers. 이들 데이터는 E6020 및 다른 면역강화제(immunoenhancer)의 조합의 유용성을 입증한다. These data demonstrate the utility of the combination of E6020 and other immune enhancing agent (immunoenhancer).

EGFRvIII 펩티드에 대한 항체 역가가 E6020에 의해 강화된다. Antibody titers to EGFRvIII peptide is enhanced by the E6020.

공동 투여되는 항원 It is co-administered antigen PBS PBS E6020 E6020 GM-CSF GM-CSF E6020/GMCSF E6020 / GMCSF
항체 하위분류: Antibody subclass: IgG1 IgG1 IgG2a IgG2a IgG1 IgG1 IgG2a IgG2a IgG1 IgG1 IgG2a IgG2a IgG1 IgG1 IgG2a IgG2a
6000 6000 3000 3000 3000 3000 1500 1500 12000 12000 750 750 12000 12000 3000 3000
12000 12000 3000 3000 24000 24000 6000 6000 12000 12000 750 750 12000 12000 6000 6000
24000 24000 6000 6000 24000 24000 6000 6000 12000 12000 3000 3000 24000 24000 24000 24000
24000 24000 6000 6000 24000 24000 12000 12000 24000 24000 3000 3000 24000 24000 24000 24000
24000 24000 6000 6000 24000 24000 12000 12000 24000 24000 6000 6000 48000 48000 24000 24000
24000 24000 6000 6000 24000 24000 12000 12000 48000 48000 6000 6000 48000 48000 48000 48000
48000 48000 6000 6000 24000 24000 24000 24000 48000 48000 6000 6000 48000 48000 48000 48000
48000 48000 24000 24000 48000 48000 48000 48000 48000 48000 24000 24000 48000 48000 48000 48000
기하학적 평균 역가: The geometric mean titers: 22008 22008 6000 6000 20182 20182 10091 10091 24000 24000 3568 3568 28541 28541 20182 20182

등가물 Equivalents

당업자는 통상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기술된 특이적인 물질과 절차에 대한 다수의 등가물을 인지할 수 있을 것이다. Those skilled in the art using routine experimentation, will be able to recognize a number of equivalents to the specific substances and procedures described herein. 이들 등가물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되고, 아래의 특허청구범위에 의해 포섭된다. These equivalents are considered to be within the scope of the present invention, there is subsumed by the claims below.

SEQUENCE LISTING <110> EISAI CO., LTD ROSSIGNOL, DANIEL P. ISHIZAKA, SALLY T. HAWKINS, LYNN D. FIELDS, SCOTT <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY <130> 9626-13KR <140> PCT/US2006/015668 <141> 2006-04-26 <150> 60/674,680 <151> 2005-04-26 <160> 2 <170> PatentIn Ver. SEQUENCE LISTING <110> EISAI CO., LTD ROSSIGNOL, DANIEL P. ISHIZAKA, SALLY T. HAWKINS, LYNN D. FIELDS, SCOTT <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY <130> 9626-13KR <140> PCT / US2006 / 015668 <141> 2006-04-26 <150> 60 / 674,680 <151> 2005-04-26 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 3.3 <210> 1 <211> 100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Peptide <400> 1 His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr 1 5 10 15 Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala 20 25 30 Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp 35 40 45 Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr 50 55 60 Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala 65 70 75 80 His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr 85 90 95 Ala Pro Pro Ala 100 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Peptide <400> 2 Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val Val Thr Asp His Cys 1 5 10 3.3 <210> 1 <211> 100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Peptide <400> 1 His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr 1 5 10 15 Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala 20 25 30 Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp 35 40 45 Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr 50 55 60 Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala 65 70 75 80 His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr 85 90 95 Ala Pro Pro Ala 100 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Peptide <400> 2 Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val Val Thr Asp His Cys 1 5 10

Claims (21)

  1. 아래의 성분을 함유하는 암을 치료 또는 예방하기 위한 조성물: The composition for treating or preventing cancer comprising the following components:
    하나 이상의 암 항원, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 하나 이상의 항원, 하나 이상의 항암 항체, 또는 항암 항체에 대한 하나 이상의 항-이디오타입 항체에서 선택되는 최소한 하나의 면역치료제; At least one cancer antigen, one or more antigens derived from a virus associated with cancer, one or more anti-cancer antibody, or one or more anti-cancer antibodies for - at least one immunotherapeutic agent is selected from idiotypic antibodies;
    화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에서 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합. Formula (I), (II), (III), (IV), or one or more compounds selected from (V), or acceptable salts thereof pharmaceutically, hydrates, solvates, stereoisomers, amorphous solid, or any combination thereof.
  2. 청구항 1에 있어서, 면역치료제는 하나 이상의 암 항원인 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 1, the immune therapeutic agent composition, characterized in that one or more cancer antigens.
  3. 청구항 2에 있어서, 암 항원은 MUC-1인 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 2, the cancer antigen is a composition, wherein the MUC-1.
  4. 청구항 2에 있어서, 암 항원은 변이 B-raf, HER-2/neu, EGFR(변이체 1-4), VEGFR(변이체 1-2), PSA, PSMA, GP-100, CEA, CA 19.9, MART-1, K-ras, N-ras, H-ras, 그리고 p53으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 2, the cancer antigen is a mutant B-raf, HER-2 / neu, EGFR (variant 1-4), VEGFR (variant 1-2), PSA, PSMA, GP-100, CEA, CA 19.9, MART- 1, K-ras, N-ras, H-ras, and the composition being selected from the group consisting of p53.
  5. 청구항 1에 있어서, 암과 연관된 바이러스로부터 유래된 항원은 인간 유두종 바이러스(HPV); The method according to claim 1, derived from a virus antigen associated with the cancer is human papilloma virus (HPV); B형 또는 C형 간염 바이러스(HBV 또는 HCV); B-type or C-type hepatitis virus (HBV or HCV); 엡스타인-바르 바이러스(EBV); Epstein-Barr virus (EBV); 인간 포진 바이러스-8(HHV-8), HTLV-1, 또는 HTLV-2인 것을 특징으로 하는 조성물. Human herpes virus -8 (HHV-8), HTLV-1, HTLV-2 or of the composition as described.
  6. 청구항 1에 있어서, 항암 항체는 트라스투주맙(trastuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 리툭시맙(rituximab), 페르투주맙(pertuzumab), 세툭시맙(cetuximab), IMC-1Cl1, BEXXAR, ZEVALIN, EMD 7200, SGN-30, SGN-15, SGN-30, SGN-40, SGN-35, 또는 SGN-17/19인 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 1, anti-cancer antibodies trad Stu jumap (trastuzumab), bevacizumab (bevacizumab), rituximab (rituximab), Peer-to-jumap (pertuzumab), setuk when Thank (cetuximab), IMC-1Cl1, BEXXAR, ZEVALIN , EMD 7200, SGN-30, SGN-15, SGN-30, SGN-40, SGN-35, or SGN-17/19 of the composition according to claim.
  7. 청구항 1에 있어서, 항-이디오타입 항체는 MUC-1, 변이 B-raf, HER-2/neu, EGFR(변이체 1-4), VEGFR(변이체 1-2), PSA, PSMA, GP-100, CEA, CA 19.9, MART-1, K-ras, N-ras, H-ras, 또는 p53에 대한 항체의 항원-결합 부위를 인식하는 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 1, wherein the anti-idiotypic antibody MUC-1, mutant B-raf, HER-2 / neu, EGFR (variant 1-4), VEGFR (variant 1-2), PSA, PSMA, GP-100 , CEA, CA 19.9, MART-1, K-ras, N-ras, H-ras, or the antibody for the antigen p53 - composition characterized by recognizing the binding site.
  8. 청구항 1에 있어서, 화합물은 ER 803022, ER 803058, ER 803732, ER 804053, ER 804058, ER 804059, ER 804442, ER 804680, ER 804764, ER 112066, ER 804057, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 1, the compounds are acceptable salt ER 803022, ER 803058, ER 803732, ER 804053, ER 804058, ER 804059, ER 804442, ER 804680, ER 804764, ER 112066, ER 804057, or a pharmaceutically, hydrates, solvates, stereoisomers, amorphous solid, or a composition comprising thereof in any combination.
  9. 청구항 8에 있어서, 화합물은 ER 804057, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 입체이성질체, 무정형 고체, 또는 이들의 임의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 8, compounds ER 804057, or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical, hydrates, solvates, stereoisomers, amorphous solid, or a composition comprising thereof in any combination.
  10. 청구항 1에 있어서, 면역치료제는 하나 이상의 암 항원이고, 두 번째 면역치료제를 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물. The method according to claim 1, the immune therapeutic agent is at least one cancer antigen, a composition characterized by further containing a second immunotherapeutic agent.
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