KR101084105B1 - 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 관절염 예방 및치료용 조성물 - Google Patents
어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 관절염 예방 및치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 함유하는 백화사설초 추출정제물을 포함하는 소염용 또는 진통 억제용 조성물이 개시된다. 상기 백화사설초 추출정제물의 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 함량은 80∼95중량％이고, 상기 어솔릭산(ursolic acid): 올레아놀릭산(oleanolic acid)의 비는 1:0.05∼0.6인 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 함유하는 백화사설초(Oldenlandia diffusa) 추출정제물을 포함하는 소염 또는 진통 억제용 조성물에 관한 것이다.
난치성 염증성 질환 중 대표적인 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis)은 관절강 내에 염증세포의 침윤으로 인한 이상 면역반응으로 유발되는 자가 면역성 염증질환으로서 심한통증과 관절의 변형, 극심한 통증 및 기능의 소실을 특징으로 하고 있다. 따라서 임상에서 이용되는 관절염 치료의 원칙은 통증과 염증을 억제하고 관절의 기능소실을 최소화하는데 목표를 두고 있다. 관절염에 대한 일차적인 약물치료요법으로 아스피린과 같은 비스테로이드성 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 소염제와 저용량 경구 스테로이드성 면역 억제제인 메소트렉세이트 및 이뮤란 등이 사용되며, 경우에 따라서 관절강 내로 스테로이드제를 주사하고 있다.
그러나 상기와 같은 약제들은 탁월한 소염 효능을 가지고 있는 것으로 알려 져 임상에서의 응용 빈도는 높으나, 심각한 부작용으로 인해 사용이 제한적일 수밖에 없다 (van Ede et al., Semin. Arthritis Rheum., 27:277, 1998; Peng S ＆ Duggan, Expert. Opin. Drug Saf., 4:157, 2005). 따라서 관절염을 효과적으로 치료하기 위한 의학적인 관심과 연구는 여전히 지속되고 있으며, 탁월한 치료효과를 가진 신약물의 개발에 막대한 예산이 소요되고 있는 실정이다.
상기와 같은 부작용을 해소하기 위하여, 현재 천연물을 이용한 관절염의 치료법 및 치료제들이 개발되어 현재 임상에서 활발히 적용되고 있다 (Darshan ＆ Doreswamy, Phytother, Res., 18:343, 2004). 일부 천연물 및 그것의 추출물을 이용한 치료제는 강력한 소염효과를 나타내는 것으로 입증되었으며, 부작용이 적기 때문에 매우 안전하다는 장점을 가진다.
한편, 백화사설초는 꼭두서니과(Rubiaceae)에 속하는 1년생 초본인 백운풀(Hedyotis lindleyanna var. hirsuta HARA or Oldenlandia diffusa L. ROXB.)의 일년생 전초로서 높이는 20∼40cm이고, 밑부분이 옆으로 자라면서 가지가 갈라져서 비스듬히 서며, 다세포로 된 백색털이 다소 있다 (Yoshida. Y. et al., Int. J. Immunopharmacol., 19:359, 1997). 백화사설초의 기미는 차가우나 독이 없고 맛은 달고 쓰며, 작용하는 경락은 위경, 대장경, 소장경 등이고, 본초학적으로 청열해독(淸熱解毒), 이수통림, 활혈화어(活血化瘀), 소옹(
癰)의 효능이 있어 폐열기침, 편도선염, 인후염, 충수염, 이질, 황달, 자궁부속기염, 관절염 등의 각종 염증 및 소화기암, 간암, 폐암, 임파암 및 인후암 등 각종 암에 활용되고 있다 (Tong, I.H. et al., Phytochemistry, 25:1988, 1986).
또한, 상기 천연물 추출물중 어솔릭산(ursolic acid)은 다양한 식물에서 추출되고 있는 pentacydic triterpenoid 계 compound로써 관절염 치료 효능 및 기전이 알려져 있다 (Miceli, N. et al., J. Ethnopharmacol., 97:261, 2005; Park et al., Phytother. Res., 18:930, 2004).
환부의 통증과 염증을 억제하고 관절의 기능소실을 최소화하는 것을 목표로 하는 기존 관절염 치료 약제들은 탁월한 소염 효능을 가지고 있으나, 위장관 계통의 질환 유발 등의 심각한 부작용이 있다는 문제점이 있다. 또한, 천연물을 이용한 관절염의 치료법 및 치료제들은 종래 관절염 치료 약제에 비해 소염 효과가 떨어진다는 문제가 있다. 따라서 당업계에서는 인체에 안전하면서도 효과가 우수한 소염 효과 및 진통 억제용 조성물 개발이 절실하게 요구되고 있는 상황이다.
이에 본 발명자들은 소염 효과 및 진통 억제 효과에 탁월한 효과가 있고, 위장관 계통의 질환 유발 등의 부작용 위험이 없는 소염 및 진통 억제용 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 천연 물질인 백화사설초로부터 추출한 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid)을 함유하는 조성물이 소염 및 진통 억제 효과가 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명은, 일 관점에서, 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid)을 함유하는 백화사설초 추출정제물을 포함하는 소염용 또는 진통 억제용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 관점에서, 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산 (oleanolic acid)을 함유하는 백화사설초 추출정제물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 소염용 또는 진통 억제용 건강기능성식품에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, (a) 백화사설초(Oldenlandia diffusa)를 파쇄한 다음, 저급알콜, 물, 저급 유기산, 저급알콜에스테르, 저급케톤, 할로겐화탄화수소 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매로 추출한 다음, 농축하는 단계; (b) 상기 수득된 농축물에 동량의 에틸아세테이트(ethylacetate)를 첨가한 후, 2회 분획시킨 다음, 농축시키는 단계; (c) 상기 수득된 농축물에 에틸아세테이트(ethylacetate) : 아세톤 (acetone) : 물을 4.25∼4.75 : 4.25∼4.75 : 0.5∼1.5의 비율로 첨가하여, 30∼60℃ 조건에서 용해시킨 다음, 1∼6℃에서 보관하여 침전물을 생성시키는 단계; 및 (d) 상기 침전물로부터 어솔릭산 및 올레아놀릭산 함유 추출정제물을 회수하는 단계를 포함하는 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 소염용 또는 진통 억제용 백화사설초(Oldenlandia diffusa) 추출정제물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 구현예는 다음의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 더욱 명백해 질 것이다.
FIG. 1은 본 발명에 따른 백화사설초 추출정제물의 HPLC 분석결과를 나타낸 것이다.
FIG. 2는 급성 염증을 유발한 다음, pouch 내의 삼출액을 채취하여, 유주한 백혈구수를 측정하여 염증의 지표로 삼아 분석한 그래프이다.
FIG. 3은 air pouch 삼출액을 원심분리한 다음, 상층액을 수거하여 측정한 PGE2의 양을 나타낸 그래프이다.
FIG. 4는 각각 오른쪽(A) 및 왼쪽(B) 발목의 부종을 측정하여 나타낸 그래프이다.
FIG. 5는 관절염이 유발된 지 21일이 경과한 다음, 마우스의 오른쪽 발목을 x-ray 촬영한 사진이다.
FIG. 6은 동물의 발 부위를 x-ray 촬영한 다음, 영상 분석을 통해 관절염으로 인한 연부조직의 종창 (soft swelling) 및 신생 골증식 (Bone proliferation)에 대한 백화사설초 추출정제물(OE)의 효과를 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
FIG. 7은 관절염이 유발된 지 21일이 경과한 다음, 각 그룹의 혈액을 채취하여 plasma PGE2의 농도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
FIG. 8은 관절염 유발된 후, 본 발명의 추출정제물의 투여가 물리적인 자극에 대해 민감도에 미치는 영향을 평가한 결과를 나타낸 그래프로, (A) 및 (B)는 각각 오른발 및 왼발에 대한 진통효과를 나타낸다.
FIG. 9는 관절염이 유발된 후, 유발되는 열자극에 대한 민감도에 백화사설초 추출정제물(OE)이 미치는 영향을 평가한 그래프로, (A) 및 (B)는 각각 오른발 및 왼발에 대한 열자극 민감도를 나타낸 것이다.
FIG. 10은 통증과 관련된 신경세포인 Fos 단백질의 발현 정도를 나타낸 사진 으로, A는 vehide을 투여한 것이고, B는 이부프로펜을 투여한 것이며, C는 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)을 투여한 것이다.
FIG. 11은 관절염을 일차적으로 유발한 오른쪽 발의 만성 통증으로 인한 오른쪽 척수의 Fos 단백질 함유 신경세포의 수(A) 및 관절염의 왼쪽 발로의 전이를 설명하는 왼쪽 척수의 Fos 함유 신경 세포수(B)를 나타낸 그래프이다.
FIG. 12는 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)이 처리된 실험군의 체중 증가율을 측정한 그래프이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
본 발명에 따른 백화사설초 추출정제물은 다음 단계를 거쳐 제조할 수 있다: (a) 백화사설초(Oldenlandia diffusa)를 파쇄한 다음, 저급알콜, 물, 저급 유기산, 저급알콜에스테르, 저급케톤, 할로겐화탄화수소 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매로 추출한 다음, 농축하는 단계; (b) 상기 수득된 농축물에 동량의 에틸아세테이트(ethylacetate)를 첨가한 후, 2회 분획시킨 다음, 농축시키는 단계; (c) 상기 수득된 농축물에 에틸아세테이트(ethylacetate) : 아세톤 (acetone) : 물을 4.25∼4.75 : 4.25∼4.75 : 0.5∼1.5의 비율로 첨가하여, 30∼60℃ 조건에서 용해시킨 다음, 1∼6℃에서 보관하여 침전물을 생성시키는 단계; 및 (d) 상기 침전물로부터 어솔릭산 및 올레아놀릭산 함유 추출정제물을 회수하는 단계.
상기 저급알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 사용할 수 있고, 상기 저급 유기산은 아세트산, 프로피온산, 숙신산 및 아디프산 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 저급알콜에스테르는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등을 사용할 수 있고, 상기 저급케톤은 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 추출용매로는 80％ 메탄올 수용액 또는 물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 백화사설초 추출정제물의 제조방법은 백화사설초로부터 소염 또는 진통억제 효과가 우수한 화합물을 간단한 방법으로 고수율로 획득할 수 있는 특징이 있다.
본 발명에 따른 백화사설초 추출정제물은 자이모산(zymosan)으로 유도된 air pouch 급성 염증 모델 및 프로인트 보강제 (Freund's adjuvant)를 이용한 만성 관절염 실험동물 모델에서 소염 및 진통효과를 나타냈다. Zymosan으로 유도하는 air pouch 염증모델은 관절염 환자에서 나타나는 여러 가지 염증반응과 유사한 병리학적인 증상을 나타냄으로써 관절염에 대한 효능평가 및 이와 관련된 기전연구에 널리 이용되고 있다. 본 발명자들은 본 발명에는 air pouch 실험을 선행하여 백화사설초 추출정제물의 소염효능을 다양한 투여용량으로 검증하였다. 그 결과, 25mg/kg의 dose 처치군부터, air pouch 내 백혈구 유주를 효과적으로 억제하였으며, 50mg/kg의 투여용량에서 최대 소염효능을 관찰할 수 있었다. 또한 50mg/kg의 투여용량에서는 염증반응으로 인해 증가하는 것으로 알려진 air pouch 내 삼출물의 PGE2 농도를 효과적으로 억제하였다.
만성 관절염 실험에서 본 발명에 따른 조성물의 투여는 양성 대조군으로 사용된 이부프로펜과 동일한 정도의 소염 및 진통 효능을 나타내는 것으로 관찰되었 다. 특히 x-ray 영상분석 결과, 신생골 증식 억제 효과는 매우 탁월하였으며, 물리적 자극 및 열자극에 대한 역치 실험(thermal hyperalgesia)에서도 탁월한 진통효과를 나타냄을 관찰할 수 있었다. 또한 말초 통증시에 척수에서 발현되는 Fos 단백질 함유 신경세포의 수도 음성 대조군(vehide)에 비해 급격히 감소시킴을 알 수 있었다. 특히 만성 관절염 군에서 증가된 plasma 내 PGE2의 농도는 본 발명의 백화사설초 추출정제물에 의해서 양성 대조군인 이부프로펜 처치군과 동일한 수준으로 억제되었다.
또한, 본 발명의 조성물의 약제로 사용여부를 판단하기 위하여, 생리 및 부작용에 관한 실험을 수행하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 백화사설초 추출정제물의 투여는 이부프로펜과는 달리 체중 증체율, 사료 섭취율 및 소화 흡수장해가 없음을 관찰할 수 있었다. 또한 위 손상(gastric damage) 실험에서 어솔릭산 및 올레아놀릭산 군은 위 손상 정도가 vehide 군과 통계적으로 차이를 나타내지 않았던 반면, 이부프로펜 군에서는 위점막의 손상이 대조군에 비해 현저히 증가됨을 알 수 있었다.
상기와 같은 결과를 종합해 볼 때, 본 발명에 따른 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 백화사설초 추출정제물은 NSAID계 약물인 이부프로펜과 동일한 효능을 나타내면서도 위장관계통의 부작용이 현저히 감소되어, 일차적인 안전성이 우수한 것을 알 수 있었다.
따라서 본 발명은 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 을 함유하는 백화사설초 추출정제물을 포함하는 소염용 또는 진통 억제용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 소염용 또는 진통 억제용 약학조성물에 있어서 상기 백화사설초 추출정제물의 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 함량은 80∼95중량％인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 어솔릭산(ursolic acid): 올레아놀릭산(oleanolic acid)의 비는 1:0.05∼0.6인 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 함량비를 갖는 백화사설초 추출정제물은 어솔릭산(ursolic acid) 또는 올레아놀릭산(oleanolic acid)을 단독으로 사용한 것보다 소염 또는 진통억제에 있어서, 효과가 더욱 우수하며, 이는 어솔릭산과 올레아놀릭산이 공동으로 작용함으로써 나타내는 시너지 효과(synergy effect)에 의한 것으로 판단된다.
본 발명에 따른 상기 약학조성물은 차가버섯, 상황버섯, 운지버섯, 동충하초, 노루궁뎅이버섯, 복령, 아가리쿠수, 장수버섯, 잎새버섯, 저령, 말굽버섯, 느타리버섯, 팽이버섯, 표고버섯, 신령버섯, 뽕나무버섯, 기와버섯, 송이버섯 및 목이버섯 추출정제물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 생약재 추출정제물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있고, 항히스타민제, 소염진통제, 항암제, 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상의 약제와 함께 제제화된 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 항히스타민제는 알레르기 질환의 한 원인인 히스타민의 작용에 길항(桔抗)하는 약제로, 본 발명의 조성물에 의해 알레르기 질환을 일으킬 수 있는 가능성을 봉쇄할 수 있게 되고, 소염진통제는 염증을 가라앉히는 약을 말하며, 본 발명의 조성물에 상기 소염진통제를 추가적으로 첨가할 경우, 소염 효과를 극대화 시킬 수 있다. 또한, 상기 항암제는 악성종양의 치료를 위하여 사용되는 화학요법제를 총칭하는 것이고, 상기 항생제는 미생물이 생산하는 대사산물로 소량으로 다른 미생물의 발육을 억제하거나 사멸시키는 물질을 말한다. 본 발명의 조성물에 상기 물질을 추가적으로 첨가하는 경우, 본 발명의 소염 또는 진통 억제 효과 외에 항알레르기 효과, 항암 효과 등의 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 소염 및 진통 억제용 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 소염 및 진통 억제용 조성물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함 되며, 이러한 고형제제는 상기 세프테졸에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 0.0001∼100 mg/kg/day로, 바람직하게는 0.001∼100 mg/kg/day로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 소염용 및 진통 억제용 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예 를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 함유하는 백화사설초 추출정제물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 소염용 또는 진통 억제용 건강기능성식품을 제공한다.
본 발명에 따른 소염용 또는 진통 억제용 건강기능성식품에 있어서, 상기 백화사설초 추출정제물의 어솔릭산(ursolic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid) 함량은 80∼95중량％인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 어솔릭산(ursolic acid): 올레아놀릭산(oleanolic acid)의 비는 1:0.05∼0.6인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능성식품은 차가버섯, 상황버섯, 운지버섯, 동충하초, 노루궁뎅이버섯, 복령, 아가리쿠수, 장수버섯, 잎새버섯, 저령, 말굽버섯, 느타리버섯, 팽이버섯, 표고버섯, 신령버섯, 뽕나무버섯, 기와버섯, 송이버섯 및 목이버섯 추출정제물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 생약재 추출정제물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 소염용 또는 진통 억제용 조성물은 기능성 식품 및 건강보조식품의 제조시 식품의 주성분 또는 첨가제 및 보조제로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 '기능성 식품'이란, 일반 식품에 본 발명의 조성물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성에는 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 조성물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식 품을 포괄적으로 '기능성 식품'이라 정의한다.
예를 들어, 본 발명의 조성물의 소염 또는 진통 억제 기능을 이용하여 소염용 또는 진통 억제용 건강기능성식품을 제조할 수 있고, 기능성 강화식품, 암 예방 음료 등을 제조할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 조성물은 관절염 환자를 위한 식이 요법 또는 건강보조식품의 제조에도 응용이 가능하다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등의 식품보조 첨가제를 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만, 본 발명의 소염 및 진통 억제를 위한 조성물 100중량부 당 0.01∼20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 백화사설초 추출정제물(OE) 의 제조
백화사설초 1kg에 10배의 80％ 메탄올(MeOH) 수용액을 첨가하여 상온에서 24시간 동안, 2회 추출하였다. 상기 추출액을 진공농축기에서 20배 농축한 다음, 동량의 에틸아세테이트(ethylacetate)를 첨가하여 2회 분획을 반복하였다. 에틸아세테이트 분획물을 최대 농축한 다음, 40∼50℃ 조건에서, 농축물에 ethylacetate : acetone : water = 4.5 : 4.5 : 1 용액을 첨가하여 용해시킨 후, 저온(4℃)에서 보관하여 침전을 확인하였다. 원심분리하여 어솔릭산 및 올레아놀릭산이 함유된 백화사설초 추출정제물(OE)(순도: 89.9％, 어솔릭산:올레아놀릭산=1:0.37)을 수득하였다.
상기 어솔릭산 및 올레아놀릭산이 함유된 백화사설초 추출정제물을 HPLC로 분석하였다. 분석 조건은 검출기 206nm에서 이동상 acetonitrile : water(in 1.25％ H3PO4) = 86 : 14, 유속 0.5㎖/min, 컬럼 phenomenex Luna C18, 250＊4.60mm이다. FIG. 1은 본 발명에 따른 백화사설초 추출정제물의 HPLC 분석결과를 나타낸 것으로서, 백화사설초 추출정제물 2mg을 칭량하여 100％ 메탄올 1㎖을 첨가 용해하여 분석한 것이다.
HPLC 분석결과, 15.95분 및 16.3833분에 각각 올레아놀릭산 및 어솔릭산 피크가 나타났다.
실시예 2: Air pouch 급성 염증 실험동물 모델에서의 소염 및 진통 효능
2-1: 실험동물 모델 준비
Air pouch 모델을 이용한 소염 효능 검증을 위해서, ICR 마우스(25g, 한림 실험동물)를 사용하였으며, 12시간 주기로 빛 조절을 하였고, 온도와 습도를 일정하게 유지하였으며, 사료와 물은 자유공급 하였다. 상기 마우스에 급성 염증을 유발시키기 위하여, 마우스의 등에 air pouch를 만들어 인위적인 독립공간을 형성한 다음, 0.1％ zymosan (yeast cell wall)을 500㎕ 용량으로 주사하여 급성 염증을 유발하였다.
2-2: 소염효능 평가
(1) Air pouch로 유주된 백혈구 수 평가
ICR 마우스(25g, 한림 실험동물) 70마리를 선발하여, 하기 표 1에 기재된 약제를 투여하였다. 10마리는 vehide만을 투여하였고, 10마리는 이부프로펜을 투여하였으며, 나머지 50마리(12.5mg/kg, 25mg/kg, 50mg/kg, 100mg/kg, 200mg/kg; 각각 10마리)는 실시예 1에서 제조된 어솔릭산(ursorlic acid) 및 올레아놀릭산(oleanolic acid)을 함유하는 백화사설초 추출정제물(OE)을 투여하였다.
표 1
상기와 같은 양의 vehide, 이부프로펜, 백화사설초 추출정제물(OE)을 zonde를 이용하여 50㎕/10g 용량으로 투여했으며, 상기 약제를 투여하고 1시간이 경과한 다음, air pouch를 만들어 인위적인 독립공간을 형성한 다음, 0.1％ zymosan (yeast cell wall)을 500㎕ 용량으로 주사하여 급성 염증을 유발시켰다. 급성 염증을 유발한 다음, pouch 내의 삼출액을 채취하여, 유주한 백혈구수를 측정하여 염증의 지표로 삼아 분석하였다 (FIG. 2). 그 결과, FIG. 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)을 이용한 소염효능 평가실험 결과, 백화사설초 추출정제물(OE) 25mg/kg부터 vehide 대조군에 비해 염증성 세포의 air pouch내 유주를 억제하는 것으로 관찰되어 탁월한 소염효능을 관찰할 수 있었다. 특히, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) 50mg/kg에서 최대 소염 효능을 나타내었으며, 이 효능은 약물 대조군인 이부프로펜 처치(100mg/kg)에서 관찰되는 소염 효능과 유사하였다.
(2) Air pouch 삼출물에서의 PGE2 양 측정
Vehide을 투여한 마우스 10마리와, 이부프로펜을 투여한 마우스 10마리 및 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) (50mg/kg)을 투여한 마우스 10마리의 상기 2-2-1에서 추출한 삼출액을 원심분리한 다음, 상층액을 수거하여 PGE2의 양을 측정하였다 (FIG. 3). 그 결과, FIG. 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) 50mg/kg의 경구 투여군은 이부프로펜에 비해서는 PGE2 방출량이 많았으나, vehide 대조군에 비해 PGE2 방출량이 유의적으로 감소되어 관찰되었음을 알 수 있었다.
상기, (1) 및 (2)의 결과를 종합할 때, 본 발명의 백화사설초 추출정제물 (OE)에 의해 유도되는 소염효능은 급성 염증반응에서 중요한 역할을 담당하는 cycloxygenase 활성억제에 기인하는 것을 확인할 수 있었다. 나아가 차후에 실시된 만성 관절염 실험동물을 이용한 항 관절염 효능평가 실험에 50mg/kg의 백화사설초 추출정제물(OE)을 적용하였다.
실시예 3: 만성 관절염 실험동물 모델에서의 소염 및 진통 효능
3-1: 실험동물 모델 준비
만성 관절염 모델을 이용한 소염 효능 검증을 위해서는 Sprague-Dawley rat(180g, 서울대학교 실험동물 연구소)를 사용하였으며, 12시간 주기로 빛을 조절하였고, 온도와 습도를 일정하게 유지하였으며, 사료와 물은 자유공급하였다.
Sprague-Dawley rat 24마리를 선발하여, 표 2에 기재된 바와 같은 약제를 투여하였다. 8마리는 vehide만을 투여하였고, 8마리는 이부프로펜을 투여하였으며, 나머지 8마리는 50mg/kg의 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE)을 투여하였다.
표 2
상기와 같은 양의 vehide, 이부프로펜, 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE)을 zonde를 이용하여 50㎕/10g 용량으로 투 여하였다. 상기 약제를 투여하고 1시간이 경과한 다음, air pouch를 만들어 인위적인 독립공간을 형성한 다음, 관절염을 유발하기 위하여 준비된 프로인트 보강제 (Freund's adjuvant, Mycobacterium butyricum을 mineral oil에 20mg/㎖ 농도로 부유함)를 rat의 발바닥에 50㎕씩 주사하였다.
3-2: 소염 평가
약물은 관절염을 유발한 후, 12일째부터 21일까지 투여하였다. 관절염에 대한 통증 및 염증에 대한 지표로 아래와 같은 항목을 측정 하였으며 관절염을 유발하기 전에 base-line 값 (day 0)을 측정하였다. 실험은 관절염 유발 후, 21일에 종료하였다.
(1) 발목 부종 측정
Freund's adjuvant을 주입하여 만성 관절염을 유도한 후, 약 3일이 경과한 후부터, 오른쪽 발에서는 일차 염증반응에 의해 발목 부종을 관찰할 수 있었다 (FIG. 4(A)). 관절염 유발 후 약 12일이 경과한 후부터는 전신적인 면역 반응에 의한 이차 염증 반응으로 왼쪽 발에서도 발목 부종이 관찰되었다 (FIG. 4(B)). 관절염 유발 12일 째부터 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)을 경구투여하여 소염 효능을 검증한 결과, FIG. 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) 50mg/kg 투여군은 일차 염증인 오른쪽 발과 전이된 왼쪽 발 모두에서 발목의 부종을 효과적으로 억제하는 것으로 평가되었다.
또한, 이러한 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)의 발목 부종의 억제 효능은 약물대조군인 이부프로펜 투여 군과 유사한 효과를 나타내는 것으로 보아 매 우 우수한 소염 효능을 지니는 것으로 평가되었다.
FIG. 5는 관절염 유발 21일 후에 마우스의 오른쪽 발목을 x-ray 촬영한 사진으로, 이부프로펜 100mg/kg 투여군(B)과 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) 50mg/kg 투여군(C)은 발목 부종 억제능이 유의적으로 높음을 알 수 있었다. FIG. 6은 상기와 같이, 동물의 발 부위를 x-ray 촬영한 후 영상 분석을 통해 관절염으로 인한 연부조직의 종창 (soft tissue swelling) 및 신생 골증식 (bone proliferation)에 대한 약물의 효과를 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
그 결과, FIG. 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)을 경구투여한 실험동물군의 오른쪽 발목의 경우, 관절염으로 유발되는 연부조직의 종창 및 신생골 증식이 현저히 억제되는 것을 알 수 있었다. 또한, 이차 염증반응으로 유발되는 왼쪽 발의 신생 골증식도 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)의 투여에 의해 감소되는 것을 알 수 있었다. 특히 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)은 신생 골증식에 대한 효능이 아주 탁월하였으며, 약물대조군인 이부프로펜 처치군에서 관찰되는 억제효과와 유사함을 알 수 있었다.
(2) Plasma 내의 PGE2 농도 측정
관절염 유발 21일 후에 각 그룹에서 혈액을 채취하여 plasma PGE2를 농도를 측정한 결과, FIG. 7에 나타난 바와 같이, 음성대조군 (vehide)에 비해 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE)을 투여한 군은 PGE2 농도가 현저히 감소하였다. 이러한 결과는 양성 대조군인 이부프로펜 처치군에 서 관찰되는 억제효과와 유사하였으며, 따라서 본 발명의 조성물이 탁월한 소염 효능이 있음을 재검증할 수 있었다.
3-3: 진통 평가
(1) Mechanical threshold test
관절염 유발된 후, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)의 투여가 기계적·물리적 자극의 민감도에 미치는 영향을 평가하였다. 기계적 자극에 대한 통각과민 반응은 Analgesiameter(LE7356, LETICA, Germany)를 이용하여 회피반응 또는 통증호소시까지 가해진 graded mechanical force(g)를 5분 간격으로 2번씩 측정 하였으며, 측정 실험값으로 평균값을 적용하였다(Randall-Selitto method). 정상 rat 에서 기계적 통각 역치 (mechanical threshold)는 140∼160g 이었다. 실험 결과 백화사설초 추출정제물(OE)의 투여군은 오른쪽 발과 왼쪽 발 모두에서 관절염 유발 21일이 경과한 다음부터 물리적 자극에 의해 유도되는 통증에 탁월한 진통효과를 나타내었다 (FIG. 8). 또한, FIG. 8(A)에 나타난 바와 같이, 오른 발의 경우, 양성 대조약물인 이부프로펜 보다도 우수한 진통효과를 관찰할 수 있었다. 상기와 같은 결과를 종합해 볼 때, 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE)은 관절염 유발 시, 물리적인 자극에 의한 통증에 대해 탁월한 진통효과를 가지고 있는 것을 알 수 있었다.
(2) Thermal threshold test
관절염이 유발된 후, 백화사설초 추출정제물(OE)이 유발되는 열자극에 대한 민감도에 미치는 영향을 평가하였다. 실험 동물의 열자극에 대한 통각과민을 측정 하기 위해 Hargreaves' method를 이용하였다(Hargreaves 등, 1988). rat를 유리표면 위의 플라스틱 챔버 안에 5분 동안 순응시킨 다음 radiant heat(복사열)로 발바닥과 접촉하는 유리표면 아래 초점을 맞추어 자극을 주었다. 회피반응을 보이는데 걸리는 시간인 withdrawal latency (sec)는 디지털 시간과 연결되어 있는 광민감 전지를 통해 측정된다. 빛의 강도는 정상 rat에서 9∼10초에 회피반응을 보이게 조절하였다. 실험 간격은 5분으로 하였으며, 2번씩 측정하여 평균값을 적용하였다. 관절염 유발 후 실험 결과, 음성 대조군 (vehide)에 비해 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE) 처치군은 오른쪽 다리와 왼쪽 다리 모두에서 관절염시 관찰되는 열자극에 대한 민감도 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었다 (FIG. 9). 상기와 같은 결과로부터, 관절염에 의해 발생하는 열자극 민감 증상에 대해 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)은 양성 대조군인 이부프로펜과 동일한 정도의 진통효과가 있음을 알 수 있었다.
(3) 척수내의 Fos 단백질의 수적 변동 검색
본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE)의 통증 감소 효과를 알아보기 위하여, 통증과 관련된 신경세포인 Fos 단백질의 발현 정도를 조사해 보았다. 실험방법은 다음과 같다. 실험이 종료된 후 (21일) 척수내 c-Fos 단백의 면역조직화학염색 (immunohistochemistry)을 위해 동물을 5％ isoflurane으로 흡입 마취시키고, 심장을 통하여 calcium-free tyrode 용액으로 관류한 후, Lana s 고정액 (4％ paraformaldehyde, 0.2％ picric acid, 0.1 M phosphate buffer, pH 6.9, TPBS)으로 관류 고정하였다. 관류 후 즉시 척수를 분리 하여 동일한 고정액에 4시간 동안 후고정 (post fixation) 하였다. 그리고 냉장온도에서 48시간 동안 30％ 슈크로오즈(sucrose in PBS, pH 7.4)로 동결보호 (cryoprotection)를 실시하였다. 척수를 Siphon 가스로 급속 냉동한 후, cryostat(Microm, Germany)를 이용하여 L3∼L5 척수부분을 40m 두께의 절편으로 만들었다. 이후 TPBS로 5분씩 6회 세정하고, 내재성 peroxidase의 활성을 없애기 위하여 0.3％ H2O2/TPBS로 quenching하고 1％ normal goat serum/ 0.3％ triton X-100로 상온에서 1시간 동안 반응시켜 비특이적 반응을 차단 하였다(preblock 과정). 부유 절편을 다클론성 토끼 c-Fos항체 (Calbiochem, 1:10,000)와 4℃에서 24시간 반응시킨 후, TPBS로 5분씩 6회 세정하고, 이 절편을 2차 항체인 goat anti-Rb IgG (Vector, 1％ NGS/triton-X 100/TPBS 1:200 희석)와 상온에서 1시간 반응시켰다. 그 후 TPBS로 5분씩 6회 세정하고 Streptoavidin (avidin-biotin reaction, 0.3％ tritons X/TPBS 1:200 희석액) 반응을 상온에서 1시간 동안 실시한 후, TPBS로 5분씩 6회 세정하였다. C-Fos의 발현은 3-3 diamino-benzidine (Sigma Chemicals, U.S.A) 반응을 통해 검증하였다. 이후 TPBS로 5분씩 6회 세정하고, 조직 절편은 알코올을 이용하여 탈수 과정을 거친 후, xylene으로 투명화 과정을 실시하였다. 관절염이 유발된 후, 백화사설초 추출정제물(OE)이 척수내 Fos 단백질 발현에 미치는 영향을 평가한 결과, FIG. 10에 나타난 바와 같이, 음성 대조군 (A)에 비해, 이부프로펜(B) 및 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) 투여군(C)에서 Fos 단백질이 적게 관찰되는 것을 알 수 있었다. 또한, FIG. 10 과 FIG. 11 에 나타난 바와 같이, 음성 대조군(Vehide)에서는 관절염을 일차적으로 유발한 오른쪽 발의 만성 통증으로 인한 오른쪽 척수의 FLI (Fos-like immunoreactivity, Fos 단백질 발현성) 신경세포의 수 및 관절염의 왼쪽 발로의 전이를 설명하는 왼쪽 척수의 FLI 신경 세포수가 각각 얕은 층 (superficial dorsal horn, SDH), 척수고유핵 (nucleus proprius, NP), 목 (neck of dorsal horn, NECK) 부위에서 모두 급격히 증가하는 것을 알 수 있었다(Kwon et al., Pain, 90:271, 2001; Kwon et al., Life Sciences, 71:191, 2002), 그에 반해, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)은 오른쪽과 왼쪽 척수 모두에서 FLI 신경세포의 수가 얕은 층 (SDH), 척수고유핵 (NP), 목(NECK) 부위에서 모두 비슷하게 감소하였으며 관절염이 유발된 오른쪽보다 왼쪽 척수의 NP 부위에서 더욱 감소하였다 (FIG. 11).
상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)이 일차적으로 관절염에 의한 통증 자극을 감소시킬 뿐만 아니라, 관절염의 왼쪽발로의 전이와 함께 야기되는 척수 내로의 신경성 통증자극을 효과적으로 억제하고 있음을 알 수 있었다. 또한 이러한 통증관련 신경세포의 활성 억제효과는 양성대조군인 이부프로펜 처치군과 유사하였으며, 이는 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)의 진통 억제 효능이 우수함을 재확인시켜 주는 결과임을 알 수 있었다.
3-4: 부작용 평가
(1) 체중측정
본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)이 생리 현상에 부작용을 나타내는지 여부를 확인하기 위하여, adjuvant 주입 후부터 실험이 종료될 때까지 3일간격으로 체중의 변화를 측정하여 체중 증가율에 대한 실험을 하였다. 그 결과, FIG. 12에 나타난 바와 같이, 음성 대조군(vehide)에서는 관절염이 유발된 후, 9일째를 기점으로 체중 증체율이 급격히 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 관절염이 심해짐에 따라 사료 섭취량이 줄고 사료를 섭취하여도 질병에 따른 사료 증체율 저하가 나타나고 있음을 시사한다. 또한, 이부프로펜 처치군도 관절염 유발 21일 째에는 관절염 유발 9일째에 비교하여 현격히 체중이 감소하였는데, 이는 관절염이 심해지며 나타나는 증체율 저하라기보다는 endogenous cyclooxygenase의 활성 저하에 따른 위장 장해에 기인할 것이라고 판단된다(Whittle, Fundam. Clin. Pharmacol., 17:301, 2003). 반면에 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE) 처치군의 체중증체율은 관절염 유발 21일 째까지 유발 9일째와 비교하여 통계적으로 유의할 만한 차이를 보이지 않았으며, 9일째의 체중을 유지함을 알 수 있었다.
상기와 같은 결과들로 비추어 볼 때, 본 발명의 백화사설초 추출정제물(OE)은 비슷한 소염작용을 나타내는 이부프로펜에 비하여 체중 증체율 같은 기본적인 생리 현상에 부작용이 없음을 알 수 있었다.
(2) Gastric ulcer 형성 검사
또한, 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 함유하는 백화사설초 추출정제물(OE)이 위장관 계통에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 실험 종료일인 21일째에 쥐를 부검하여 gastric damage 소견을 관찰하였다 (표 3). 병변의 빈도(incidence of lesions)는 각 그룹당 위 병변을 가진 동물의 수로 측정하였다(n=8). 다음에 따라 위점막의 병변 정도의 단계를 나누었다. 점상출혈 병변 (petechiae lesions)의 경우 1점, 병변 부위가 1mm보다 작으면 2점, 병변 부위가 1에서 2mm 사이면 3점, 병변 부위가 2에서 4mm 사이면 4점, 병변 부위가 4mm보다 크면 5점으로 정하였다 (Meeroff등, 1975). 총 병변의 점수 (total lesion score)는 손상의 정도에 따른 병변의 점수를 합산하였다.
표 3
그 결과, 표 3에 나타난 바와 같이, 기존에 위장장해를 유발하는 것으로 알려진 이부프로펜은 vehide 군과 비교하였을 때 상당히 높은 수치의 gastric damage의 소견을 보였으나, 본 발명의 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 포함하는 백화사설초 추출정제물(OE)을 처치한 군은 vehide 군과 통계적으로 유의한 차이를 관찰할 수 없었다. 상기와 같은 결과를 종합하여 볼 때, 본 발명의 조성물이 기존에 임상에서 쓰이는 약물과 유사한 효능을 보이면서도 위장관내 부작용이 낮게 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
이상 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 소염 및 진통 억제용 조성물은, 천연 물질 유래의 물질로써 합성물질인 이부프로펜(ibuprofen)과 동일한 소염 및 진통 억제 효능을 나타내면서도, 위장관 계통의 질환 유발 등의 부작용 발생율이 낮으므로, 지속적으로 치료받아야 하는 환자에게 장기 투여해도 안전하다. 또한, 본 발명에 따른 백화사설초 추출정제물의 제조방법은 백화사설초로부터 소염 또는 진통억제 효과가 우수한 화합물을 간단한 방법을 통하여 고수율로 획득할 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따른 어솔릭산 및 올레아놀릭산을 일정비율로 함유하는 백화사설초 추출정제물은 두 화합물이 공동으로 작용함으로써 시너지 효과(synergy effect)를 나타내어, 어솔릭산(ursolic acid) 또는 올레아놀릭산(oleanolic acid)을 단독으로 사용할 때보다 소염 또는 진통억제 효과가 더욱 우수하다.
따라서, 본 발명의 조성물은 관절염 등 소염 및 진통억제를 위한 건강기능식품 및 의약품으로 유용하게 이용될 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (13)
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- 다음의 단계를 포함하는 어솔릭산 및 올레아놀릭산 함유하는 소염용 또는 진통억제용 백화사설초(Oldenlandiadiffusa)추출정제물의 제조방법:(a) 백화사설초(Oldenlandiadiffusa)를 파쇄한 다음, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 물, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 아디프산, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매로 추출한 다음, 농축하는 단계;(b) 상기 수득된 농축물에 동량의 에틸아세테이트(ethylacetate)를 첨가한 후, 2회 분획시킨 다음, 농축시키는 단계;(c) 상기 수득된 농축물에 에틸아세테이트(ethylacetate) : 아세톤 (acetone) : 물을 4.25~4.75 : 4.25~4.75 : 0.5~1.5의 부피비율로 첨가하여, 30~60℃ 조건에서 용해시킨 다음, 1~6℃에서 보관하여 침전물을 생성시키는 단계; 및(d) 상기 침전물로부터 어솔릭산 및 올레아놀릭산 함유 추출정제물을 회수하는 단계.
- 제12항에 있어서, 상기 용매는 메탄올과 물의 부피비가 8:2인 혼합액 또는 물인 것을 특징으로 하는 방법.
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