KR100891148B1 - 의료용 표면의 생체적합성 코팅, 방법 및 그 용도 - Google Patents

의료용 표면의 생체적합성 코팅, 방법 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폴리머 층으로 적어도 부분적으로 코팅된 표면을 갖는 의료용 제품에 관한 것이다. 상기 폴리머 층은 바람직하게는 자동-중합 반응으로 형성된다. 하나 이상의 다중 결합을 포함하는 물질, 특히, 바람직하게는 7 내지 50개의 탄소 원자로 구성된 알킬 사슬을 포함하는 불포화 지방산이 중합된다. 중합 반응에 참여하지 않는 기타 물질을 중합 반응에 참여하는 물질에 첨가할 수 있다. 상기 물질은, 바람직하게는 포화 지방산 및 지방산 유도체이다. 본 발명은 또한 그러한 의료용 제품을 제조하는 방법 및 그 용도에 관한 것이다.

Description

의료용 표면의 생체적합성 코팅, 방법 및 그 용도 {Biocompatible coating, method, and use of medical surfaces}
본 발명의 목적은 의료용 제품의 혈액적합성 표면을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 그러한 표면은 또한 하나 이상의 항증식성, 항염증성, 혈관형성억제성 (antiangiogenic) 및/또는 항혈전성 활성제를 제어된 방법으로 방출할 수 있다. 본 발명의 목적은 특히 매트릭스로서의 생체적합성 표면을 제공하여, 스텐트의 혈관 벽으로의 내부 성장 (ingrowth)을 계속 제어하는 것을 보장하고, 존재하는 외래 표면 상에서, 장기적으로는 혈관의 재-협착을 초래할 수 있는, 열화 (degradation)로 인한 반응을 유발하지 않는 스텐트를 제공하는 것이다.
지난 몇 년간 혈관폐색에 풍선확장술을 사용하는 스텐트 (stent) 삽입술을 시술하는 것이 증가하였다. 비록 스텐트가 혈관폐색의 재발 위험을 줄이기는 하지만, 현재까지는 그러한 심장동맥 재협착 (restenosis)을 완전히 예방하지 못한다.
심장동맥 재협착의 정확한 개념 설명은 기술 문헌에서 찾을 수 없다. 가장 일반적으로 사용되는 심장동맥 재협착의 형태학상 정의 (morphologic definition)는 심장동맥 재협착을 성공적인 PTCA (경피적 경혈관 관상동맥확장술: percutaneous transluminal coronary angioplasty) 후에 정상적인 혈관의 50% 이하 로 혈관 직경이 감소하는 것으로 정의하는 것이다. 이는 실험적으로 정의된 값이고, 그 체액 (hemodynamic) 관련성 및 그 임상 병리학은 충분한 과학적 근거가 부족하다. 실제 상황에서는, 환자의 임상적 악화가 종종 이전에 시술된 혈관 단편의 심장동맥 재협착 징후로 본다.
스텐트에 의해 유발된 심장동맥 재협착에 대해 세 가지 다른 이유가 있다:
a.) 삽입 후 제1기 동안 스텐트 표면은 혈액과 직접 접촉하고, 급성 혈전이 발생할 수 있어서, 새로 존재하게 된 외래 물질의 표면 때문에 혈관이 다시 막힐 수 있다.
b.) 스텐트 삽입으로 혈관이 손상되고, 또한 염증 반응을 유발하여, 이는 처음 7일 동안 상기 언급한 혈전 형성에 대해서뿐만 아니라, 회복과정에서도 중대한 영향을 준다. 이때 상기 병발하는 작용은 무엇보다도 특히 연근육 세포의 빠른 증식을 개시하는 성장 인자의 방출과 연관되는데, 이러한 조절되지 않은 성장으로 인하여 새로운 혈관 폐색이 유도된다.
c.) 수 주 후에 혈관의 조직으로 스텐트가 성장하기 (grow) 시작한다. 이는 스텐트가 연근육 세포로 완전히 덮이고, 혈액과 더 이상 접촉하지 않음을 의미한다. 이러한 반흔화 (cicatrization)가 너무 지나치게 되어 (신생 내피의 과다 증식: neointima hyperplasia), 스텐트 표면만 덮을 뿐 아니라 스텐트 내부 공간 전체 폐색으로 유도될 수 있다.
스텐트를 헤파린으로 코팅하여 심장동맥 재협착 문제를 해결하고자 하는 시도가 있었으나 실패하였다 (J. Whorle 등의 European Heart Journal 2001, 22, 1808-1816). 헤파린은 단지 상기 첫 번째 원인에 대해서만 항응고제 (anti coagulant)로서 대처하고, 또한, 용액 내에서만 모든 효과를 발휘할 수 있다. 한편, 상기 첫 번째 문제는 항응고제를 투여함으로써 거의 전적으로 약물로 예방될 수 있다. 여기서, 두 번째, 세 번째 문제 발생은 스텐트 상의 연근육 세포의 성장을 국소적으로 억제하여 해결하고자 한다. 이는, 예를 들면, 약제학적으로 활성제를 방출하는 스텐트에 의해서 뿐만 아니라, 방사성 (radioactive) 스텐트 또는 그 표면이 생체적합성 물질로 덮힌 스텐트에 의해서 수행된다.
US-A-5 891 108은, 예를 들어 공동을 형성하여, 약제학적 활성제를 그 내부에 포함하여 스텐트의 다수의 배출구를 통해 방출될 수 있는 그러한 스텐트를 개시한다. 한편, EP-A-1 127 582는 스텐트 표면에 활성제를 수용하기에 적합한, 0.1 - 1 mm 깊이 및 7 - 15 mm 길이의 골 (ditch)을 낸 스텐트를 설명한다. 이러한 활성제 저장고는 공동을 갖는 스텐트의 배출구와 유사하게 그 포함된 약제학적 활성제를 규칙적으로 고 밀도로서 상대적으로 장기간에 걸쳐서 배출한다. 그러나, 이것은 연근육 세포가 더 이상 스텐트를 덮지 않거나, 또는 이를 매우 지연시키게 한다. 그 결과, 스텐트는 훨씬 오랫동안 혈액에 노출되고, 이는 또다시 혈전증 (thrombose)에 의한 혈관 폐색의 위험을 증가시킨다 (Liistro F., Colombo A.의 Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart 2001, 86, 262-4).
상기 문제에 대한 또 하나의 접근법은 생체적합성 표면의 포스포릴클로린 (phosphorylcholine) 코팅이다 (WO 0101957). 적혈구 세포막의 구성성분인 상기 포스포릴클로린은 스텐트 상의 비 생분해성 (non biodegradable) 고분자 코팅층의 구성성분으로서, 비 응고성 (non thrombogeneous) 표면을 생성할 것이다. 그 분자량에 따라서, 활성제가 포스포릴클로린 층을 포함하는 고분자에 의해서 흡수되거나, 표면 상에서 흡수된다.
글리세린 분자로 구성되고, 포스포글리세리드를 구성하는 막 집합체인 포스포릴클로린은 그 제1 및 제2 히드록실기 상에 에스테르화된 긴-사슬의 팔미트산 (C16) 및 스테아린산 (C18) 및 올레산 (C18:1)과 같은 포화 및 불포화 지방산을 운반하고, 제3 히드록실기는 인산을 결합한다. 인산은 또한, 예를 들어, 콜린과 같은 제2 알콜과 함께 에스테르를 형성하고, 이는 극성 헤드 (polar head part)로 불리운다.
지방산은 물, 효소 및 탄수화물을 제외한 수-불용성이거나, 유성이거나 지방성의 물질이고, 중요한 생체 분자로서 작용하는데, 화학 에너지를 얻기 위해 연소될 수 있고 저장될 수 있는 트리아실글리세린의 형태로서 기여하거나, 상기 언급한 포스포글리세리드 및 스핑고지질 (sphingolipid)과 같은 막 구성 화합물의 형태로서 셀을 형성 및 연속성을 보장한다.
EP 0 790 823은 이러한 지질을 예를 들어 활성제를 내포하고 있는 리포좀을 제조하는데 사용하며, 상기 리포좀으로 코팅된 의료용 표면 (medical surface) 상의 활성제를 유지하기 위한 폴리머성 약 전달 물질을 제공한다.
트리아실글리세린 및 인지질의 제조는 모든 세포에서 일어나는 매우 활발한 물질 대사 (metabolism)이다. 또한, 합성 지방산 팔미트산 (C16) 및 스테아린산 (C18) 모두 동물 조직에서 광범위하게 분포하는 팔미트올레산 (C16:1) 및 올레산 (C18:1)과 같은 단일-불포화 지방산의 전구체이다.
무엇보다 중요한 불포화 지방산은 필수 지방산으로 음식을 통해서 통합되어야 한다. 무엇보다도, 리놀레산, 오메가-6 지방산이 여기에 속하며, 이것은 최종적으로 유기체에 의해 아라키돈산 (C20)으로 변화되는데, 상기 아라키돈산은 여러 갖가지 중요한 세포 작용을 교대로 규제하는 트롬복산 (thromboxane) 및 프로스타글란딘 합성에 있어서 전구체로서 매우 중요하다.
EP 0 404 683 B1은 혈액과 접촉하는 의료용 표면 상의 지방산의 용도를 설명한다. 지방산 및, 특히 리놀레산은 그 혈액적합성 (hemocompatibility)을 개선하기 위해 사용되는 친수성 폴리머에 공유결합된다. 그 용도에 대한 공지된 예에는 인공 장기, 투석기, 혈액 필터 및 카테터 (catheter)가 있다. 그러나, 이러한 코팅 시스템의 제조 노력은 고도한 것이고, 요구되는 커플링 물질이 무해하지 않아서, 본 발명자들이 알고 있기로는, 아직 그러한 코팅은 아직 상업화되지 않았다. 또한, 지방산은 스페이서 (spacer)에 의해서 폴리머에 결합되어 있는 한편, 지방산은 아마이드 결합을 통해 스페이서에 결합된다.
WO-03039612는 또한 공지의 심장 혈관 시스템 상 불포화 지방산의 항혈전성 및 항증식성 효과에 관한 것이고, 올리브유, 해바라기유, 팜유 (palm-oil) 및 어유, 및 특히, 대구간유와 같은 상업적으로 입수가능한 오일로 스텐트를 코팅하는 것을 최초로 설명한다. 사용되는 유체 오일은 항혈전성 코팅으로서 이용되는 한편, 또한 활성제로 보충된 에멀젼이 도포된다. 그러나, 균질하게 유체 오일을 스 텐트 상에 분산시키는 것은 물론 매우 어려워서 스텐트의 상당한 정도가 코팅되지 않고 남아있다는 점에 문제가 있다. 또한, 물질을 더 코팅하면서, 스텐트가 그 목표 지점으로 가는 도중에 코팅 물질을 잃게 되어서 비-코팅 역역은 더욱 넓어지고, 실제 대상 (target)에 도달하여 이용가능한 활성제의 함량을 최종적으로 결정하기가 매우 어렵다.
게다가, 코팅의 저장 수명 및 그와 함께 첨가된 활성제의 가동 시간 역시 코팅 그 자체를 통해서 크게 제한되는데, 이는 매트릭스 자체가 일정 기간의 시간 후에 용해됨으로써, 삽입된 코팅되지 않은 스텐트의 심장동맥 재협착 속도가 또한 결정적인 역향을 주기 때문이다.
상기 목적은 본 발명의 독립항의 기술적 교시에 의해 해결될 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 구현예는 종속항, 발명의 상세한 설명 또는 실시예로부터 자명하다.
본 발명자들은 놀랍게도, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 선형 또는 분지형 및 치환 또는 비치환 알킬 모이어티를 포함하는 물질을 의료용 제품의 표면 상에 도포한 후 공기 중에서 수지로 중합할 수 있는데, 여기에, 예를 들어 약제학적 활성제 (active agent)가 더 포함될 수 있는 바, 이러한 방법으로써 의료용 표면의 생체적합성 코팅을 중합 반응으로 수행할 수 있다는 것을 알아내었다.
중합 반응에 활발히 참여하는, 하나 이상의 다중 결합을 갖고 하나 이상의 선형 또는 분지형 및 치환 또는 비치환 알킬 모이어티를 포함하는 이러한 물질은, 바람직하게는 하나 이상의 불포화 지방산 모이어티를 갖는 물질이다.
하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티, 즉, 바람직하게는 하나의 불포화 지방산 모이어티를 포함하는 물질의 예를 들면, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 유도체, 에테르, 디에테르, 테트라에테르, 지질, 오일, 지방, 글리세리드, 트리-글리세리드, 글리콜 에스테르, 글리세린 에스테르 및 상기 언급한 물질의 혼합물이다.
상기 불포화 알킬 모이어티는 7 내지 50, 바람직하게는 10 내지 35, 더욱 바람직하게는 14 내지 26, 특히 바람직하게는 17 내지 23 탄소 원자를 갖는다.
그러한 알킬 모이어티는 분지형 또는 비-분지형일 수 있고, 또한, 예를 들면, 히드록실기, 알콕시기, 아미노기, 티올기, 에테르기, 티오에테르기, 할로겐, 니트로기, 카르보닐기, 카르복실기, 아마이드기, 에스테르기 및 기타 약제학적으로 적당한 관능기와 같은 치환체를 더 가질 수 있다.
또한, 알킬 모이어티는 하나 이상의 다중 결합, 즉, 이중 또는 삼중 결합을 특징으로 하지만, 하나의 이중 결합을 갖는 물질이 선호된다. 그러나, 알킬 모이어티는 또한 다중-불포화일 수 있고, 공액 또는 고립된 이중 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있거나, 이중 또는 삼중 결합이 혼합되어 있는 것을 특징으로 할 수 있고, 한편, 불포화 결합(들)은 알킬 모이어티의 분지쇄 또는 측쇄 내에 포함될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 중합 반응에 참여하는, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티 또는 지방산 모이어티를 포함하는 이러한 물질들은 열, 빛 및/또는 공기 중의 산소에 노출됨으로써 이러한 하나 이상의 다중 결합을 통해서 서로서로 중합된다. 이러한 중합 반응에, 촉매를 생물학적 및 약제학적으로 각각 적당한 농도로 사용할 수 있다. 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하는 물질이 자동-중합 반응 (auto-polymerization)할 수 있다면, 특히 바람직하다.
상기 중합 반응 동안에 생성된 이러한 매트릭스 내로, 또 다른 각종 물질을 투입할 수 있는데, 이들은 중합 반응에 활발하게 참여하지 않고, 생성된 폴리머 매트릭스 내에 갇힐 수 있다. 이에 관하여 더욱 상세하게 후술된다.
중합 반응에 참여하는 바람직한 물질은 하기 화학식들로 나타낼 수 있다:
Figure 112006060724111-pct00001
Figure 112006060724111-pct00002
Figure 112006060724111-pct00003
Figure 112006060724111-pct00004
Figure 112006060724111-pct00005
상기 식에서,
R, R', R", R* 및 R**은 각각 독립적으로 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 알킬-, 알레닐- (alenyl-), 알키닐-, 헤테로알킬-, 시클로알킬-, 헤테로알킬-, 시클로알킬-, 헤테로시클릴 모이어티, 3 내지 20 탄소 원자를 갖는 아릴-, 아릴알킬-, 알킬알릴- 또는 헤테로아릴 모이어티를 나타내거나, 바람직하게는 하기 모이어티를 의미하는 관능기를 나타낸다: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-시클로-C3H5, -O-CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-시클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-시클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-시클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-시클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(시클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-시클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-시클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -시클로-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH;
X는 에스테르기 또는 아마이드기를 나타내고, 특히 -O-알킬, -O-CO-알킬, -O-CO-O-알킬, -O-CO-NH-알킬, -O-CO-N-디알킬, -CO-NH-알킬, -CO-N-디알킬, -CO-O-알킬, -CO-OH, -OH이고;
m, n, p, q, r, s 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 10의 정수를 의미한다.
-CO-O-알킬의 경우에서와 같이 "알킬"이라는 용어는, 바람직하게는 상기 언급된 모이어티 R, R' 등에서 언급된 알킬 모이어티 중 하나를 의미하며, 예를 들면, -CH2-Ph이다. 상기 언급된 화학식의 화합물은 또한 그 염의 형태로, 라세미산 또는 부분입체 이성질체 (diastereomeric) 혼합물로서, 순수한 거울상 이성질체 (enantiomer) 또는 부분입체 이성질체, 및 혼합물, 올리고머, 코폴리머 또는 블록-코폴리머로서 존재할 수 있다. 또한, 상기 언급된 화합물은 중합 반응에 참여하지 않는 물질과의 혼합물로서, 특히 전술한 본 명세서에서 언급된 오일 및/또는 지방산과의 혼합물로서 사용될 수 있다. 중합 반응, 특히 자동-중합 반응에 적합한 그러한 혼합물 및 단독 물질들이 바람직하다.
중합 반응에 참여하는 물질은 특히, 오일, 지방, 지방산 및 지방산 에스테르를 포함하는데, 후술하여 상세하게 설명한다.
지질의 경우, 트리-글리세리드 형태 및/또는 비-글리세린 결합, 유리된 형태로서, 단일- 또는 다중- 불포화 지방산 및/또는 그 불포화 지방산 혼합물이 바람직하게 관련된다.
바람직하게는, 불포화 지방산은 올레산, 에이코사펜타에노산, 팀노돈산(timnodonic acid), 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid), 아라키돈산 (arachidonic acid), 리놀레산 (linoleic acid), α-리놀렌산 (α-linolenic acid), γ-리놀렌산 및 상기 언급한 지방산의 혼합물에서 선택된다. 이러한 혼합물은 특히 순수한 불포화 화합물의 혼합물을 포함한다.
오일로서는, 바람직하게는 아마씨유, 마실유 (hempseed oil), 옥수수유, 호두유 (walnut oil), 채종유 (rape oil), 대두유 (soy bean oil), 해바라기유 (sun flower oil), 양귀비씨유 (poppy-seed oil), 홍화유 (safflower oil, Farberdistelol), 밀배아유 (wheat germ oil), 사플로르 오일 (safflor oil), 포도씨유 (grape-seed oil), 달맞이꽂 종자유 (evening primrose oil), 서양자초유 (borage oil), 블랙 쿠민 오일 (black cumin oil), 조류유 (algae oil), 어유 (fish oil), 대구간유 (cod-liver oil) 및/또는 이들 오일의 혼합물이 사용된다. 특히 순수한 불포화 화합물의 혼합물이 적당하다.
어유 및 대구간유는 주로 에이코사펜타에노산 (EPA C20:5) 및 도코사헥사엔산 (DHA C22:6)을 포함하고, 이밖에도 약간의 α-리놀렌산 (ALA C18:3)을 포함한다. 세 가지 지방산의 모든 경우에 있어서, 오메가-3 지방산이 관계되는데, 이는 유기체에서 수 많은 세포 구조 (DHA and EPA)에 있어서의 중요한 생화학적 구성 물질로서 요구되어 지며, 예를 들면, 이미 언급하였듯이, 이들은 세포막 (스핑고지질, 세라마이드, 갱글리오사이드)을 형성하고 유지하는데 토대가 된다.
오메가-3 지방산은 어유에서 발견될 수 있으나, 또한 식물성 오일에서도 발견될 수 있다. 또한, 오메가-6 지방산과 같은 불포화 지방산은 허브 기원의 오일 내에 존재하고, 여기서는 동물 지방에서보다 더 높은 비율의 부분을 구성한다. 따라서, 결과적으로 높은 함량의 필수 지방산을 갖는 아마인유, 호두유, 아마씨유, 달맞이꽂 종자유와 같은 서로 다른 식물성 오일들이 특히 고-품질 및 고가치의 식용 오일로서 추천된다. 특히, 아마인유는 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 귀중한 공급원이고, 수년 동안 고-품질의 식용 오일로 알려져 있다.
중합 반응에 참여하는 물질로서 오메가-3 및 오메가-6 지방산은 또한, 하나 이상의 오메가-3 및/또는 오메가-6 지방산 모이어티를 갖는 모든 물질 중에서도 바람직하다. 그러한 물질들은 또한 자동-중합 반응에 대한 우수한 능력을 보여준다.
경화 능력, 즉, 자동-중합 반응은 오일의 조성물에 기초하고, 또한, 오일을 타월링하는 것 (toweling oil)으로서 불리우며, 고 함량의 필수 지방산으로, 더욱 정확하게는 불포화 지방산의 이중 결합으로 돌아간다.
공기에 노출되면, 지방산 분자의 이중 결합 사이트 (site) 상에서 산소에 의해 라디칼이 생성되고, 이 라디칼은, 지방산이 이중 결합을 잃으면서 그들 사이에서 교차 결합하도록, 라디칼 중합 반응을 개시하고 촉진한다. 지방 분자 내의 이중 결합을 제거하면, 녹는점이 증가하고, 지방산 분자의 교차 결합은 추가적인 경화를 일으킨다. 의료용 표면을 유연한 고분자 막으로서 균질하게 덮는 고분자 수지가 얻어진다.
자동-중합 반응은 또한 자가-중합 반응 (self-polymerization)으로 불리우며, 예를 들어, 산소, 특히, 공기 중의 산소에 의해 개시될 수 있다. 이러한 자동-중합 반응은 또한 빛을 배제한 조건 하에서 수행될 수 있다. 전자기적 조사, 특히 빛에 의한 자동-중합 반응이 개시될 수 있는 또 다른 가능성이 존재한다. 또 다른, 그러나, 덜 바람직한 경우로서, 화학적 분해 반응, 특히 중합될 물질의 분해 반응에 의해서 개시되는 자동-중합 반응으로 변형되어 질 수 있다.
더 많은 다중 결합이 지방산 모이어티에 존재할수록, 가교-결합의 정도가 고도해진다. 따라서, 알킬 모이어티 (지방산 모이어티) 및 하나의 분자에서 다중 결합의 밀도가 고도할수록, 중합 반응에서 활발하게 참여하는 물질의 양이 적어진다.
의료용 제품의 표면 상에 침착되는 모든 물질의 총 함량 기준으로, 중합 반응에 활발하게 참여하는 물질의 함량은 25 중량% 이상, 바람직하게는 35 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 45 중량% 이상 및 특히 바람직하게는 55 중량% 이상이다.
이하, 표 1은 본 발명에서 바람직하게 사용되는 상이한 오일에서 지방산 구성성분의 목록을 보여준다.
오일 종류 올레산 (C 18:1) 오메가-9 리놀레산 (linoleic acid) (C 18:2) 오메가-6 리놀렌산 (linolenic acid) (C 18:3) 오메가-3 에이코사-펜타엔산 (C 20:5) 오메가-3 도코사-헥사엔산 (C 22:6) 오메가-3
올리브유 70 10 0 0 0
옥수수유 30 60 1 0 0
아마인유 20 20 60 0 0
대구간유 25 2 1 12 8
어유 15 2 1 18 12
본 발명에 따른 코팅에 사용되는 오일 및 오일 혼합물은 각각 40 중량% 이상의 불포화 지방산, 바람직하게는 50 중량%, 더욱 바람직하게는 60 중량%, 더더욱 바람직하게는 70 중량%, 특히 바람직하게는 75 중량%의 불포화 지방산을 함유한다. 상업적으로 입수 가능한, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 화합물을 40 중량% 이하의 함량으로 포함하는 오일, 지방 또는 왁스가 사용되는 경우, 불포화 화합물 함량이 40 중량% 이상으로 증가하도록 불포화 화합물을 첨가할 수 있다. 40 중량% 이하의 함량인 경우, 중합 속도가 너무 심하게 감소하여, 코팅이 균질하게 되는 것을 더 이상 보장할 수 없다.
특히, 고함량의 다중-불포화 지방산을 갖는 지질은 그 중합 특성으로 인하여 본 발명에 사용하기에 우수한 물질이다.
이렇게, 리놀레인산 (옥타데카디엔산)은 두 개의 이중 결합을 갖고, 리놀렌산 (옥타데카트리엔산)은 세 개의 이중 결합을 갖는다. 에이코사펜타엔산 (EPA C20:5)은 하나의 분자 내에 다섯 개의 이중 결합을 갖고, 도코사헥사엔산 (DHA C22:6)은 여섯 개의 이중 결합을 갖는다. 이중 결합의 수는 또한 중합의 속도를 증가시킨다. 예를 들어, 어유, 대구간유 또는 아마인유 등은 이러한 불포화 지방산 및 그 혼합물의 특성과 자동-중합 반응 경향으로 인하여, 의료용 표면, 특히 스텐트의 생체적합성 및 유연성 (flexible) 코팅에 사용될 수 있다.
리놀레산은 또한, 각각, 시스-9, 시스-12-옥타데카디엔산 (화학적 명명) 또는 △9,12-옥타데카디엔산 또는 옥타데카디엔산 (18:2) 및 옥타데카디엔산 18:2 (n-6) (각각, 생화학적 및 생리학적 명명)으로 불린다. 옥타데카디엔산 18:2 (n-6)의 경우, n은 탄소 원자의 수를 나타내고, 수 "6"은 최종 이중 결합의 위치를 나타낸다. 따라서, 18:2 (n-6)은 18개의 탄소 원자, 두 개의 이중 결합 및 마지막 이중 결합으로부터 외부 메틸기까지 6개 탄소 원자의 거리를 갖는 지방산이다.
하기 불포화 지방산은 본 발명에서 중합 반응에 참여하는 물질 및 각각 이러한 지방산을 함유하는 물질 또는 이러한 지방산의 알킬 모이어티를 포함하는 물질, 즉, 카르복실산기 (-COOH)를 갖지 않는 물질로서, 바람직하게 사용된다.
모노올레핀 지방산
계통명 (systematic name) 상용명 (trivial name) 축약형 (short form)
시스-9-테트라데센산(tetradecenoic acid) 미리스트올레산 (myristoleic acid) 14:1(n-5)
시스-9-헥사데센산(hexadecenoic acid) 팔미톨산 (palmitoleic acid) 16:1(n-7)
시스-6-옥타데센산(octadecenoic acid) 페트로셀린산 (petroselinic acid) 18:1(n-12)
시스-9-옥타데센산(octadecenoic acid) 올레산 (oleic acid) 18:1(n-9)
시스-11-옥타데센산(octadecenoic acid) 박센산 (vaccenic acid) 18:1(n-7)
시스-9-에이코센산(eicosenoic acid) 가돌레인산 (gadoleinic acid) 20:1(n-11)
시스-11-에이코센산(eicosenoic acid) 고도인산 (gondoinic acid) 20:1(n-9)
시스-13-도코센산(docosenoic acid) 에루신산 (erucinic acid) 22:1(n-9)
시스-15-테트라코센산(tetracosenoic acid) 네르본산 (nervonic acid) 24:1(n-9)
t9-옥타데센산(octadecenoic acid) 엘라이딘산 (elaidinic acid)
t11-옥타데센산(octadecenoic acid) t-박센산 (t-vaccenic acid)
t3-헥사데센산(hexadecenoic acid) 트랜스-16:1(n-13)
다중 -불포화 지방산
계통명 상용명 축약형
9,12-옥타데카디엔산(octadecadienoic acid) 리놀렌산 (linoleic acid) 18:2(n-6)
6,9,12-옥타데카트리엔산(octadecatrienoic acid) γ-리놀렌산 (γ-linoleic acid) 18:3(n-6)
8,11,14-에이코사트리엔산(eicosatrienoic acid) 디호모-γ-리놀렌산 (dihomo-γlinolenic acid) 20:3(n-6)
5,8,11,14-에이코사테트라엔산(eicosatetraenoic acid) (arachidonic acid) 20:4(n-6)
7,10,13,16-도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid) - 22:4(n-6)
4,7,10,13,16-도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid) - 22:5(n-6)
9,12,15-옥타데카트리엔산(octadecatrienoic acid) α-리놀렌산 (α-linolenic acid) 18:3(n-3)
6,9,12,15-옥타데카테트라엔산(octadecatetraenoic acid) 스테아리돈산 (stearidonic acid) 18:4(n-3)
8,11,14,17-에이코사테트라엔산(eicosatetraenoic acid) - 20:4(n-3)
5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid) EPA 20:5(n-3)
7,10,13,16,19-도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid) DPA 22:5(n-3)
4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid) DHA 22:6(n-3)
5,8,11-에이코사트리엔산(eicosatrienoic acid) 미드산 (meadic acid) 20:3(n-9)
9c,11t,13t-엘레오스테아린산(eleostearinoic acid)
8t,10t,12c-카렌딘산(calendinoic acid)
9c,11t,13c-카탈피코익산(catalpicoic acid)
4,7,9,11,13,16,19-도코사헵타-데칸산 스텔라헵타엔산 (stellaheptaenic acid)
탁솔산 (taxolic acid) 모두-시스-5,9-18:2
피놀렌산 (pinolenic acid) 모두-시스-5,9,12-18:3
시아돈산 (sciadonic acid) 모두-시스-5,11,14-20:3
아세틸렌 지방산
계통명 상용명
6-옥타데신산(6-octadecynoic acid) 타리린산 (taririnic acid)
t11-옥타데세-9-닌산 (t11-octadecen-9-ynoic acid) 산탈빈산 또는 지메닌산 (santalbinic or ximeninic acid)
9-옥타데신산 (9-octadecynoic acid) 스테아롤린산 (stearolinic acid)
6-옥타데세-9-닌산 (6-octadecen-9-ynoic acid) 6,9-옥타데세닌산 (6,9-octadeceninic acid)
t10-헵타데세-8-닌산(t10-heptadecen-8-ynoic acid) 피룰린산 (pyrulinic acid)
9-옥타데세-12-닌산 (9-octadecen-12-ynoic acid) 크레페닌 (crepenynic acid)
t7,t11-옥타데카디에-9-닌산 (t7,t11-octadecadiene-9-ynoic acid) 헤이스테린산 (heisterinic acid)
t8,t10-옥타데카디에-12-닌산 (t8,t10-octadecadiene-12-ynoic acid) -
5,8,11,14-에이코사테트라인산 (5,8,11,14-eicosatetraynoic acid) ETYA
하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나의 선형 또는 분지형 및 치환 또는 비치환 알킬 모이어티를 포함하는 물질의 전술한 중합 반응의 완료 후, 적어도 부분적으로 폴리머 층이 형성된 의료용 제품의 표면을 얻는다. 이상적인 경우라면, 균질하고 연속적으로 두꺼운 폴리머 층이 의료용 제품의 전체 외부 표면, 및 혈액 또는 혈액 제품과 접촉하게 되는 의료용 제품의 전체 표면 상에서 모두 형성된다. 의료용 제품 표면 상의 이러한 폴리머 층은 중합 반응에 참여하는 물질로 구성되고, 중합 반응에 활발하게 참여하지 않는 폴리머 매트릭스 내 물질을 포함한다. 바람직하게는, 중합 반응에 참여하지 않는 물질, 특히 폴리머 매트릭스로부터 확산시키기 위한 활성제를 포함하기 위해 가두는 방식 (occlusion)이 사용된다.
중합된 물질의 생체적합성 코팅은 의료용 제품, 특히 스텐트에 요구되는 혈액 적합성을 부여하고, 동시에 활성제에 대한 적당한 기층 (substrate)으로 기능한다. 의료용 제품, 특히 스텐트의 전체 표면에 균질하게 분산된 활성제 (또는 활성제 조합)는 세포, 특히, 연근육 및 내피세포의 표면 밀도가 조절될 수 있도록 작용한다. 따라서, 심장동맥 재협착을 초래할 수 있는 스텐트 표면 상에서 세포의 급속한 밀도 증가 및 과도 성장은 발생하지 않지만, 스텐트 표면 상의 세포 밀도는 혈전 형성의 위험을 내포하는 고농축 약물에 의해 충분히 예방되지는 않는다.
따라서, 이러한 매트릭스의 능동적 (active) 지원 하에서, 아래로 인접한 층에 공유 결합되거나 및/또는 접착되어 (adhesively) 결합되거나, 및/또는 상기 아래로 인접한 층으로 공유결합적으로 및/또는 접착되어 제공된 활성제 또는 활성제 조합이 소량 연속적으로 방출되어, 스텐트 표면의 세포 밀도가 억제되지 않지만, 과도한 밀도는 예방되게 하는 것이 보장된다. 이러한 두 가지 효과의 조합으로, 본 발명에 따른 의료용 제품의 표면, 특히 스텐트의 표면은, 신속하게 혈관 벽으로 성장하면서 (grow) , 동시에 심장동맥 재협착의 위험과 혈전 형성의 위험을 감소시킬 수 있게 된다. 활성제 또는 활성제들의 방출 수명은 시술 후 1 내지 12 개월, 바람직하게는 1 내지 2 개월이다.
항증식 물질, 항염증성 및 항혈전성, 항이동성 (antimigrative) 및/또는 항혈관형성성 (antiangiogenic) 제제가 활성제로서 사용된다. 활성제는 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 농도로 조합되어, 중합 반응에 참여하지 않는 물질로서 사용된다. 이러한 활성제는 의료용 제품 표면의 제1 하부 층의 형태로 침착될 수 있고, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티와의 중합 반응에 참여하는 물질 및 기타 중합 반응에 참여하지 않는 물질이 이러한 활성제 층 상으로 더 침착될 수 있고, 이어서, 중합, 바람직하게는 자동-중합될 수 있다. 중합 반응에 참여하는 물질에 활성제를 혼합하여, 활성제가 폴리머 매트릭스 내에 갇히게 할 수 있다. 이렇게 활성제를 가두어서, 이들이 폴리머 매트릭스로부터 상기 전술한 시간에 걸쳐서 연속적으로 방출되게 할 수 있다. 활성제의 방출 시간은 중합 정도에 따라 조절할 수 있다. 중합 정도가 높아질수록, 활성제 또는 활성제 조합이 방출되는 시간이 길어진다. 또한, 의료용 제품 표면 상의 폴리머 매트릭스에서의 중합 반응 완료 후에 활성제 또는 활성제 조합을 침착하거나, 또는, 폴리머 매트릭스를 팽창시킨 후 매트릭스 내로 활성제 또는 활성제 조합을 통합시킬 수 있다. 또 다른 구현예는 하나 이상의 활성제를 폴리머 매트릭스 및/또는 중합 반응에 활발하게 참여하지 않았던 물질과 공유 결합시키는 것을 포함한다. 또한, 하나 이상의 활성제를 각각 폴리머 매트릭스 하부에 및/또는 내부에 및/또는 상에 침착 및 통합할 수 있다.
특히 바람직한 활성제는 항증식성 효과 이외에도, 또한 면역 억제성 (immunosuppressive) 특성을 갖고, 실로리므스 (sirolimus: 라파마이신 (rapamycin)), 에베로리무스 (everolimus), 피메크롤리무스 (pimecrolimus), 소마토스타틴 (somatostatin), 태크로리무스 (tacrolimus), 록시스로마이신 (roxithromycin), 듀나이마이신 (dunaimycin), 아스코마이신 (ascomycin), 바필로마이신 (bafilomycin), 에리스로마이신 (erythromycin), 미데카마이신 (midecamycin), 조사마이신 (josamycin), 콘카나마이신 (concanamycin), 클래리스로마이신 (clarithromycin), 트로리안도마이신 (troleandomycin), 폴리마이신 (folimycin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 아토바스타틴 (atorvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드 (teniposide), 니무스틴 (nimustine), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 4-히드록시시클로포스파미드 (4-hydroxycyclophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 멜팔란 (melphalan), 이포스파미드 (ifosfamide), 트로포스파미드 (trofosfamide), 클로람부실 (chlorambucil), 벤다무스틴 (bendamustine), 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아지스로마이신 (azithromycin), 스피라마이신 (spiramycin), 세파란틴 (cepharantin), smc 증식 억제제-2w (smc proliferation inhibitor-2w), 에포틸론 A 및 B (epothilone A and B), 미톡산트론 (mitoxantrone), 아자티오프린 (azathioprine), 미코페놀아트모페틸 (mycophenolatmofetil), c-myc-안티센스 (c-myc-antisense), b-myc-안티센스 (b-myc-antisense), 베툴린산 (betulinic acid), 캄토테신 camptothecin, PI-88 (황화 올리고당), 멜라노사이트 자극 호르몬 (melanocyte stimulating hormone: α-MSH), 활성화된 단백질 C, IL-1β 억제제, 티모신 α-1 (thymosine α-1), 푸마린산 (fumaric acid) 및 그 에스테르, 칼시포트리올 (calcipotriol), 타칼시톨 (tacalcitol), 라파콜 (lapachol), β-라파콘 (β-lapachone), 포도필로톡신 (podophyllotoxin), 베툴린 (betulin), 포도필산 2-에틸하이드라지드 (podophyllic acid 2-ethylhydrazide), 몰그라모스팀 (molgramostim: rhuGM-CSF), 페긴터페론 α-2b (peginterferon α-2b), 레노그라스팀 (lenograstim: r-HuG-CSF), 필그라스팀 (filgrastim), 마크로골 (macrogol), 다카바진 (dacarbazine), 바실릭시맙 (basiliximab), 다클리쥬맙 (daclizumab), 셀렉틴 (selectin: 사이토카인 길항제 (cytokine antagonist), CETP 억제제, 카드헤라인 (cadherines), 사이토키닌 억제제 (cytokinin inhibitors), COX-2 억제제, NFkB, 안지오펩틴 (angiopeptin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 캄포테신 (camptothecin), 플루로블라스틴 (fluroblastin), 근육 세포 증식을 억제하는 모노클로널 항체 (monoclonal antibodies), bFGF 길항제, 프로부콜 (probucol), 프로스타글란딘 (prostaglandin), 1,11-디메톡시칸틴-6-온 (1,11-dimethoxycanthin-6-one), 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온 (1-hydroxy-11-methoxycanthin-6-one), 스코폴레틴 (scopoletin), 콜히친 (colchicine), 페타에리트리톨 테트라나이트레이트 및 신드노에이민 (syndnoeimine)과 같은 NO 공여체 (NO donor), S-니트로소 유도체 (S-nitrosoderivatives), 타목시펜 (tamoxifen), 스트라우로스포린 (staurosporine), β-에스트라디올 (β-estradiol), α-에스트라디올 (α-estradiol), 에스트리올 (estriol), 에스트론 (estrone), 에티닐에스트라디올 (ethinylestradiol), 포스페스트롤 (fosfestrol), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 시피온산에스트라디올 (estradiol cypionate), 안식향산에스트라디올 (estradiol benzoate), 트레닐라스트 (tranilast), 암 치료에 적용되는 카메바카우린 (kamebakaurin) 및 기타 테르페노이드 (terpenoid), 베라파밀 (verapamil), 티로신 키나제 억제제 (tyrosine kinase inhibitors: 티포스틴 (tyrphostines)), 시클로스포린 A (cyclosporine A), 6-α-히드록시-파클리탁셀 (6-α-hydroxy-paclitaxel)과 같은 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 그 유도체, 바카틴 (baccatin), 탁소테르 (taxotere), 천연 공급원 또는 합성하여 제조된 아산화탄소 (carbon suboxide)의 매크로시클릭 올리고머 (MCS) 및 그 유도체, 모페부타존 (mofebutazone), 아세메타신 (acemetacin), 디클로페낙 (diclofenac), 로나졸락 (lonazolac), 댑손 (dapsone), o-카바모일페녹시아세트산 (o-carbamoylphenoxyacetic acid), 리도카인 (lidocaine), 케토프로펜 (ketoprofen), 메페남산 (mefenamic acid), 피록시캄 (piroxicam), 멜록시캄 (meloxicam), 인산클로로퀸 (chloroquine phosphate), 페니실라민 (penicillamine), 툼스타틴 (tumstatin), 아바스틴 (avstin), D-24851, SC-58125, 히드록시클로로퀸 (hydroxychloroquine), 오라노핀 (auranofin), 금치오사과산나트륨 (sodium aurothiomalate), 옥사세프롤 (oxaceprol), 셀레콕시브 (celecoxib), β-시토스테린 (β-sitosterin), 아데메티오닌 (ademetionine), 미르테카인 (myrtecaine), 폴리도카놀 (polidocanol), 노니바미드 (nonivamide), 레보멘톨 (levomenthol), 벤조카인 (benzocaine), 에스신 (aescin), 엘립티신 (ellipticine), D-24851 (칼비오켐 (Calbiochem)), 콜세미드 (colcemid), 시토칼라신 A-E (cytochalasin A-E), 인다노신 (indanocine), 노코다졸 (nocodazole), S 100 프로틴 (S 100 protein), 바시트라신 (bacitracin), 비트로넥틴 수용체 길항제 (vitronectin receptor antagonist), 아젤라스틴 (azelastine), 구아니딜 시클라제 자극제 (guanidyl cyclase stimulator), 금속 프로테이나아제-1 및 -2의 조직 억제제 (tissue inhibitor of metal proteinase-1 and -2), 유리 핵산, 바이러스 전달체 내로 통합된 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 (plasminogen activator inhibitor-1), 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (antisense oligonucleotides), VEGF 억제제, IGF-1; 세파드록실 (cefadroxil), 세파졸린 (cefazolin), 세파클러 (cefaclor), 세포탁심 (cefotaxim), 토브라마이신 (tobramycin), 젠타마이신 (gentamycin)과 같은 항생제, 디클록사실린 (dicloxacillin), 옥사실린 (oxacillin)과 같은 페니실린, 설폰아미드, 메트로니다졸 (metronidazol), 아르가트로반 (argatroban), 아스피린 (aspirin), 압식시맙 (abciximab), 합성 안티트롬빈 (synthetic antithrombin), 비발리루딘 (bivalirudin), 코우마딘 (coumadin), 에녹사파린 (enoxaparin), 탈황산화된 및 N-재아세틸화된 헤파린 (desulphated and N-reacetylated heparin)과 같은 항혈전제 (antithrombotic), 조직 플라스미노겐 활성제 (tissue plasminogen activator), GpIIb/IIIa 혈소판 막 수용체 (GpIIb/IIIa platelet membrane receptor), Xa 인자 억제제 항체, 헤파린 (heparin), 히루딘 (hirudin), r-히루딘 (r-hirudin), PPACK, 프로타민 (protamin), 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 나트륨염, 프로우로키나제 (prourokinase), 스트렙토키나제 (streptokinase), 와파린 (warfarin), 우로키나제 (urokinase), 디피라미돌 (dipyramidole), 트라피딜 (trapidil), 나이트로프루사이드 (nitroprusside)와 같은 혈관확장제 (vasodilator), 트리아졸로피리미딘 (triazolopyrimidine) 및 세라민 (seramin)과 같은 PDGF 항체, 캡토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 리시노프릴 (lisinopril), 에날라프릴 (enalapril), 로사탄 (losartan)과 같은 ACE 억제제, 티오-프로테아제 (thio-protease) 억제제, 프로스타시클린 (prostacyclin), 바피프로스트 (vapiprost), α, β 및 γ 인터페론, 히스타민 길항제 (histamine antagonist), 세로토닌 차단제 (serotonin blocker), 아포토시스 (apoptosis) 억제제, p65, NF-kB 또는 Bcl-xL 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 아포토시스 조절제 (apoptosis regulator), 할로퓨지논 (halofuginone), 니페디핀 (nifedipine), 토코페롤, 비타민 B1, B2, B6 및 B12, 폴산 (folic acid), 트래닐라스트 (tranilast), 몰시도민 (molsidomine), 티 폴리페놀 (tea polyphenol), 에피카테친 (epicatechin gallate), 몰식자산 에피갈로카테친 (epigallocatechin gallate), 보스웰린산 (Boswellinic acid) 및 그 유도체, 레플루노미드 (leflunomide), 아나킨라 (anakinra), 에타너셉트 (etanercept), 설파살라진 (sulfasalazine), 에토포시드 (etoposide), 디클록사실린 (dicloxacillin), 테트라시클린 (tetracycline), 트리암시놀론 (triamcinolone), 뮤타마이신 (mutamycin), 프로캐인아미드 (procainamid), D24851, SC-58125, 레티노산 (retinoic acid), 퀴니딘 (quinidine), 디소피라디드 (disopyramide), 플레캐이니드 (flecainide), 프로파펜논 (propafenone), 소탈롤 (sotalol), 아미도론 (amidorone), 브리오릴린 A (bryophyllin A), 이노토디올 (inotodiol), 마퀴로시드 A (maquiroside A), 갈라키노시드 (ghalakinoside), 만소닌 (mansonine), 스트레블로시드 (strebloside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 베타메타손 (betamethasone), 덱사메타손 (dexamethasone)과 같은 천연 및 합성되어 제조된 스테로이드, 페노프로펜 (fenoprofen), 이뷰프로렌 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 나프록센 (naproxen), 페닐부타존 (phenylbutazone)과 같은 비-스테로이드계 물질 (non-steroidal substances: NSAIDS) 및 아시클로비르 (acyclovir), 간시클로비르 (ganciclovir) 및 지도뷰딘 (zidovudine)과 같은 기타 항바이러스제, 클로트리마졸 (clotrimazole), 플루시토신 (flucytosine), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 케토코나졸 (ketoconazole), 미코나졸 (miconazole), 니스타틴 (nystatin), 테르비나핀 (terbinafine)과 같은 항진균제류 (antimycotics), 클로로퀸 (chloroquine), 메플로퀸 (mefloquine), 퀴닌 (quinine)과 같은 안티프로조알 제제 (antiprozoal agent), 또한 히포카데스쿨린 (hippocaesculin), 바링토게놀-C21-안겔레이트 (barringtogenol-C21-angelate), 14-디하이드로아그로스티스타친 (14-dehydroagrostistachin), 아그로스케린 (agroskerin), 아그로스티스타친 (agrostistachin), 17-히드록시아그로스티스타친 (17-hydroxyagrostistachin), 오바토디올리드 (ovatodiolid), 4,7-옥시시클로아니소멜산 (4,7-oxycycloanisomelic acid), 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7 (baccharinoids B1, B2, B3 and B7), 튜베이모시드 (tubeimoside), 브루세아놀 A, B 및 C (bruceanol A, B and C), 브루세안티노시드 C (bruceantinoside C), 야단지오시드 N 및 P (yadanziosides N and P), 이소데옥시엘레판토핀 (isodeoxyelephantopin), 토멘판토핀 A 및 B (tomenphantopin A and B), 코로나린 A, B, C 및 D (coronarin A, B, C and D), 우르솔산 (ursolic acid), 힙타틱산 A (hyptatic acid A), 제오린 (zeorin), 이소-이리도제르마날 (iso-iridogermanal), 매이텐폴리올 (maytenfoliol), 에퓨산틴 A (effusantin A), 엑시사닌 A 및 B (excisanin A and B), 론기카우린 B (longikaurin B), 스컬포네아틴 C (sculponeatin C), 카메바우닌 (kamebaunin), 루카메닌 A 및 B (leukamenin A and B), 13,18-디하이드로-6-α-세네시오일록시카파린 (13,18-dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin), 탁사마이린 A 및 B (taxamairin A and B), 레게닐롤 (regenilol), 트립톨리드 (triptolide)와 같은 천연 터페노이드 (terpenoid)로 이루어진 군으로부터 선택된 활성제; 또한, 시마린 (cymarin), 아포시마린 (apocymarin), 아리스톨로크산 (aristolochic acid), 아노프테린 (anopterin), 히드록시아노프테린 (hydroxyanopterin), 아네모닌 (anemonin), 프로토아네모닌 (protoanemonin), 베르베린 (berberine), 첼리뷰린 클로라이드 (cheliburin chloride), 식톡신 (cictoxin), 시노코큘린 (sinococuline), 밤브레스틴 A 및 B (bombrestatin A and B), 큐드라이소플라본 A (cudraisoflavone A), 커큐민 (curcumin), 디하이드로니티딘 (dihydronitidine), 니티딘 클로라이드 (nitidine chloride), 12-β-히드록시프레그나디엔-3,20-이온 (12-β-hydroxypregnadiene-3,20-dione), 빌로볼 (bilobol), 깅크골 (ginkgol), 깅크골산 (ginkgolic acid), 헬레날린 (helenalin), 인디신 (indicine), 인디신-N-옥사이드 (indicine-N-oxide), 라시오카르핀 (lasiocarpine), 이노토디올 (inotodiol), 글리코시드 1a (glycoside 1a), 포도필로톡신 (podophyllotoxin), 저스티시딘 A 및 B (justicidin A and B), 라레아틴 (larreatin), 말로테린 (malloterin), 말로토크로마놀 (mallotochromanol), 이소부틸말로토크로마놀 (isobutyrylmallotochromanol), 마키로시드 A (maquiroside A), 마칸틴 A (marchantin A), 매이탄신 (maytansine), 리코리디신 (lycoridicin), 마르게틴 (margetine), 판크라티스타틴 (pancratistatin), 리리오데닌 (liriodenine), 옥소우신수닌 (oxoushinsunine), 아리스토락탐-AII (aristolactam-AII), 비스파르테놀리딘 (bisparthenolidine), 페리플로코시드 A (periplocoside A), 갈라키노시드 (ghalakinoside), 우르솔산 (ursolic acid), 디옥시프소로스페르민 (deoxypsorospermin), 사이코루빈 (psychorubin), 리신 A (ricin A), 상귀나린 (sanguinarine), 만우 윗 산 (manwu wheat acid), 메틸소르비폴린 (methylsorbifolin), 스파넬리아크로멘 (sphatheliachromen), 스티조필린 (stizophyllin), 만조닌 (mansonine), 스트레블로시드 (strebloside), 아카게린 (akagerine), 디하이드러스암바렌신 (dihydrousambarensine), 히드록시우삼바린 (hydroxyusambarine), 스트리크노펜타민 (strychnopentamine), 스트리크노필린 (strychnophylline), 우삼바린 (usambarine), 우삼바렌신 (usambarensine), 베르베린 (berberine), 리리오데닌 (liriodenine), 옥소우신수닌 (oxoushinsunine), 다프노레틴 (daphnoretin), 라리시레시놀 (lariciresinol), 메톡시라리시레시놀 (methoxylariciresinol), 시린가레시놀 (syringaresinol), 움벨리페론 (umbelliferon), 아프로모손 (afromoson), 아세틸비스미온 B (acetylvismione B), 데스아세틸비스미온 A (desacetylvismione A), 비스미온 A 및 B (vismione A and B) 및 시스틴과 같은 황 포함 아미노산, 및 상기 언급한 활성제의 염 및/또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
수 개의 항증식성 활성 물질 또는 항증식성 활성제와 면역억제성 활성제의 조합이 더욱 바람직하다. 본 발명에서는, 태크로리무스, 피메크롤리무스, PI-88, 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 그 유도체, 트라피딜 (trapidil), α 및 β 에스트라디올 (α and β estradiol), 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 나트륨염, 매크로시클릭 카본 서브옥사이드 (macrocyclic carbon suboxide: MCS) 및 그 유도체, 실로리므스, 푸마르산 및 그 에스테르, 활성화된 단백질 C, 인터루킨-1β 억제제 및 멜라노사이트-자극 호르몬 (melanocyte-stimulating hormone) (α-MSH), 시스틴 (cystine), 엘리프티신 (ellipticine), 보헤민 (bohemine), 인다노신 (indanocine), 콜세미드 (colcemid) 및 그 유도체, 메티오닌 (methionine) 및 그 염 및/또는 상기 언급한 물질들의 혼합물이 바람직하다.
활성제는, 바람직하게는 의료용 제품 표면, 특히 스텐트의 cm2 표면 당 0.0001 내지 10 mg의 약제학적 활성 농도로 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 활성제는 동일한 또는 추가된 층에서 유사한 농도로 포함될 수 있다. 바람직하게는, 의료용 제품의 표면 상의 활성제의 농도는 의료용 제품의 cm2 표면 당 0.001 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 cm2 표면 당 0.005 내지 3 mg, 특히 바람직하게는 cm2 표면 당 0.01 내지 2 mg이다.
본 발명에 따라 코팅된 표면을 갖는 의료용 제품은 하기 방법에 따라서 제조될 수 있다:
a) 의료용 제품의 표면을 제공하는 단계,
b) 폴리머 층을 형성하기 위한 물질을 도포하는 단계, 및
c) 하나 이상의 다중 결합을 포함하는 하나 이상의 알킬 모이어티 함유 물질을 열, 빛 및/또는 공기 중의 산소에 노출하거나, 및/또는 생체적합성 농도로 함유된 촉매에 의해서 중합하는 단계.
상기에서, 폴리머 층을 형성하기 위한 물질을 맨 처음 혼합하고, 이어서 의료용 제품의 표면 상에 도포한다. 중합 반응에 참여하는 물질은 상기 폴리머 층을 형성하기 위한 물질, 즉, 중합 반응에 활발하게 참여하는 물질로서, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하고, 한편, 이러한 물질들은 서로 상기 하나 이상의 다중 결합의 중합 반응을 통하여 공유 결합된다. 또한, 폴리머 층을 형성하기 위한 물질은 중합 반응에 활발하게 참여하지 않는 물질을 더 포함한다. 중합 반응에 참여하지 않는 물질은, 예를 들면, 중합 반응에 활발하게 참여하는 물질의 알킬 모이어티와 탄소 원자의 수 및 치환체의 면에서 유사한, 하나의 알킬 모이어티를 특징으로 하는 전술한 활성제, 화합물을 포함하나, 상기 중합 반응에 참여하지 않는 물질의 알킬 모이어티는 다중 결합을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 점이 다르다. 이러한 알킬 모이어티의 경우에 있어서, 바람직하게는 포화 지방산 모이어티가 포함된다. 또한, 포화 지방산, 포화 지방산 에스테르, 포화 지방산 유도체, 포화 에테르, 포화 지질, 리포이드 (lipoid), 포화 지방 및 오일, 포화 글리세리드, 포화 트리글리세리드, 포화 글리콜 에스테르, 포화 글리세린 에스테르, 왁스, 생물학적으로 안정한 (biostable) 또는 생분해성 폴리머 또는 상기 언급한 물질의 혼합물은 중합 반응에 참여하지 않는 물질로 간주되지 않는다.
왁스로서, 예를 들면, 밀랍 (beeswax), 카나우바 왁스 (carnauba wax), 칸델릴라 왁스 (candelilla wax ) 및 이들 왁스의 혼합물이 적당하다.
바람직하게는, 12 이상의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산이 사용된다.
포화 지방산
계통명 상용명 축약형
도데칸산 (dodecanoic acid) 로린산 (laurinic acid) 12:0
테트라아데칸산 (tetradecanoic acid) 미리스틴산 (myristinic acid) 14:0
헥사데칸산 (hexadecanoic acid) 팔미트산 (palmitinic acid) 16:0
헵타데칸산 (heptadecanoic acid) 마르가린산 (margarinic acid) 17:0
옥타데칸산 (octadecanoic acid) 스테아린산 (stearinic acid) 18:0
에이코사노익산 (eicosanoic acid) 아라킨산 (arachinic acid) 20:0
도코사노익산 (docosanoic acid) 베헨산 (behenic acid) 22:0
테트타코사노익산 (tetracosanoic acid) 리그노세린산 (lignocerinic acid) 24:0
포화 지방산 및/또는 팜 커넬 지방 (palm kernel fat) 및 코코넛 지방과 같은 천연 리포이드 (lipoid)의 혼합물도 또한 바람직하다.
특히 하기 생물학적으로 안정한 (biostable) 폴리머가 적당하다: 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트과 같은 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로겐화물, 폴리비닐리덴할로겐화물, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아로메이트 (polyvinylaromates), 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 검 (EPDM gum), 플루오로실리콘, 카르복시케틸키토산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발러레이트 (polyvalerate), 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 레이온, 레이온트리아세테이트, 셀룰로스나이트레이트, 셀룰로스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스부티레이트, 셀룰로스아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 코폴리머, 폴리술폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 폴리실록산과 같은 실리콘, 폴리비닐할로겐 및 코폴리머, 셀룰로스에테르, 셀룰로스트리아세테이트, 키토산 및 코폴리머 및/또는 상기 물질들의 혼합물.
생분해성 폴리머로서, 예를 들면, 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드 및 폴리글리콜리드의 코폴리머, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부탄산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발러레이트, 폴리히드록시부티레이트-co-발러레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레익 안하이드라이드와 같은 폴리안하이드라이드, 폴리히드록시메타크릴레이트, 피부린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-b-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 예를 들어, 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올과 같은 다중 블록 폴리머, 예를 들어 PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트)와 같은 폴리에테르에스테르 다중 블록 폴리머, 폴리피보토락톤 (polypivotolactone), 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-co-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르소에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜화된 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠 (polyphosphazene), 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 소프트 폴리우레탄 (soft polyurethanes), 백본에 아미노산 모이어티를 갖는 폴리우레탄, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르소에스테르 및 이들의 코폴리머와 같은 폴리에테르에스테르, 카라기난 (carrageenan), 피브리노겐, 녹말, 콜라겐, 단백질계 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인 (zein), 개질된 제인, 폴리히드록시알카노에이트, 펙트산, 액티닉산 (actinic acid), 개질 및 개질되지 않은 피브린 및 카제인, 카르복시메틸술페이트, 알부민, 또한 히알루론산 (hyaluronic acid), 헤파란술페이트, 헤파린, 콘드로이틴술페이트, 덱스트란, b-시클로덱스트린 및 PEG 및 폴리프로필렌글리콜의 코폴리머, 거미 아라비쿰 (gummi arabicum), 구아 (guar), 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시숙신이미드, 상기 언급한 물질들의 개질체 및 공중합체 및/또는 혼합물이 적당하다.
이러한 물질들은 중합 반응에 활발하게 참여하지 않는다. 즉, 폴리머 매트릭스 내에서 또는 폴리머 매트릭스로 공유 결합되지 않고, 폴리머 매트릭스 내에 갇혀 있어서, 공유 결합을 해리하지 않고도 매트릭스로부터 녹여낼 수 있다. 이는 특히, 폴리머 매트릭스 내에 침착되어 제어된 방식으로 확산되어 나오는, 전술한 활성제에 대하여 적용된다.
폴리머 층을 형성하는 물질이 침착하여, 중합 반응에 참여하는 물질 및 참여하지 않는 물질의 혼합물이 된 후, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하는 물질을 열, 빛 및/또는 공기중의 산소에 노출시켜 이 다중 결합을 통한 중합 반응에 의해, 폴리머 매트릭스를 생성한다. 이러한 중합 반응에서, 촉매는 생체적합성, 즉, 약제학적으로 적정한 농도로 사용될 수 있다. 예를 들면, 퍼옥사이드 또는 디아조화합물과 같은 라디칼로 해리되는 유기 화합물 또는 유기 라디칼을 촉매로 고려할 수 있다. 또한, 과망간산칼륨, 요오드 또는 브롬과 같은 무기 촉매도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 방법에서, 항증식성, 항염증성 및/또는 항혈전성 활성제 또는 상기 언급한 활성제 조합의 한 개의 층을, 먼저 폴리머 층을 형성하는 물질의 침착에 적용할 수 있다. 폴리머 층을 형성하기 위하여, 상기 층 상으로, 상기에 언급한 하나 이상의 활성제를 또한 포함할 수 있는 상기 물질들을 이어서 침착시키고, 중합시킨다.
바람직하게는, 중합 반응에 자동-중합하는 그러한 물질이 사용된다.
폴리머 층의 형성 후에, 또 다른 활성제 층이 이러한 층 상으로 또는 층 내에서 침착되거나 통합될 수 있다. 침착은 접착적으로 (adhesively) 또는 공유 결합적으로 수행될 수 있다. 이미 하부 층 또는 폴리머 층 내에 포함된 활성제 또는 활성제 조합을 사용하여야만 하는 것은 아니다. 폴리머 층 내로 하나 이상의 활성제의 통합이 뒤따르는 경우, 폴리머 층을 팽창시키는 방법 및 활성제(들)의 확산에 의해서 수행될 수 있다.
폴리머 층 상에 또는, 바람직하게는 이러한 외부 활성제 층 상에, 생물학적으로 안정하고 및/또는 생분해성 폴리머의 제2, 제3 또는 제4 층이 직접 더 침착될 수 있다. 상기 언급한 생물학적으로 안정하거나 생분해성 폴리머 중 하나로 된 이러한 외부 층은 하부에 연결된 층들로부터 활성제의 방출을 제어하는 보호층으로서 작용한다.
이러한 외부 폴리머 층 대신, 하부에 연결된 층을 형성하는 물질들의 또 다른 층을 본 발명의 방법의 단계 b) 및 c)에 따라서 침착될 수 있다.
폴리머 층 및 본 발명의 방법의 단계 b) 및 c)에 따른 선택적인 추가적 폴리머 층을 딥핑 (dipping) 및/또는 스프레이법으로 침착할 수 있다. 이때, 활성제 또는 활성제 혼합물을, 완전히 중합되지 않은 폴리머 층을 형성하는 물질로 이루어진 스프레이 또는 딥핑 용액과 혼합한다.
상기 언급한 활성제는 접착적으로 및/또는 공유 결합으로 층 내부로, 층 상으로 및/또는 층 하부로 연결될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 방법 중 하나에 따라 그 표면이 코팅된 의료용 제품에 관한 것이다. 이러한 의료용 제품은, 바람직하게는 혈액 또는 혈액 제품과 직접 접촉하기에 적당한다. 특히, 스텐트가 이러한 의료용 제품과 관련된다. 바람직하게는, 이러한 스텐트는 본 발명에 따른 혈액적합성 (hemocompatible) 표면을 특징으로 할 뿐 아니라, 상기 언급한 하나 이상의 항증식성, 항염증성 및/또는 항혈전성 활성제를, 스텐트 면적 단위 cm2 당 0.0001 to 10 mg, 바람직하게는 스텐트 면적 단위 cm2 당 0.001 to 5 mg, 더욱 바람직하게는 스텐트 면적 단위 cm2 당 0.005 to 3 mg, 특히 바람직하게는 스텐트 면적 단위 cm2 당 0.01 to 2 mg의 약제학적 활성 농도로 포함한다.
직접 스텐트를 코팅하는 혈액적합성 층은, 바람직하게는 다중-불포화 지방산 폴리머 네트워크로 구성되어 있다. 이러한 스텐트는, 통상적으로 보통 코팅되지 않은 스텐트를 제공하는 단계 및 공기 중에서 중합하는 생체적합성 층을, 바람직하게는 접착적으로 침착하는 단계, 및 필요에 따라서는, 전체 스텐트를 균질하게 코팅하는 스텐트 상의 유연하고 얇은 필름 내로, 인체에 독성이 되지 않는 수준의 농도의 촉매를 첨가하는 단계에 의해서 제조된다. 활성제 또는 활성제 조합을 첨가하는 경우라면, 지방산 용액으로 혼합하거나, 또는 이미 중합된 매트릭스 내로 뒤이어서 팽창 공정에 의해 확산하거나, 또는 별도의 공정 단계에서 초기에 지방산으로 코팅된 것에 침착시켜서 이를 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 코팅될 수 있는 통상적인 스텐트는 스테인레스 스틸, 니티놀 또는 기타 금속 및 합금, 또는 합성 폴리머로 이루어진다.
본 발명에 따른 스텐트의 바람직한 또 다른 구현예는 두 개 이상의 층으로 이루어진 코팅을 특징으로 한다. 또한 다층 시스템을 사용한다. 다층 시스템과 같은 경우, 스텐트 상에 직접 침착되는 층은 제1 층으로 불린다. 제1 층 상에 침착된 층은 제2 층, 등으로 불린다.
두 개의 층을 형성하는 일 구현예에 따르면, 제1 층은 중합된 지방산 함유 층으로 이루어지고, 하나 이상의 항증식성, 항염증성 및/또는 항혈전 활성제가 포함된 층으로 공유 결합적으로 및/또는 접착적으로 결합되여 실질적으로 완전히 덮힌다. 동일한 방법으로, 상호 그 효과를 서로서로 지속시키고 보충하는 활성제 조합을 또한 사용한다. 중합 가능한 오일로서, 고함량의 불포화 지방산을 포함하는 허브 및 동물 지방이 사용된다. 그와 같은 것에는 아마인유, 마실유, 옥수수유, 채종유, 대두유, 해바라기유, 밀배아유, 홍화유, 포도씨유, 달맞이꽂 종자유, 블랙 큐민유 (black cumin oil), 조류유, 어유, 대구간유 및/또는 상기 언급한 물질의 혼합물이 있고, 또한 특히 이러한 혼합물의 기초가 되는 중합가능한 지방으로서 리놀렌산 (ALA), 리노산 (linoic acid), 에이코사헥사엔산 (eicosahexaenoic acid: EPA), 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid: DHA)을 순수한 물질로서 또는 임의의 혼합비로 사용한다. 활성제를 포함하는 층(들)에 혈액의 구성 성분이 천천히 침착되고, 층의 열화 속도에 따라 활성제가 방출되거나, 또는 그 용리 거동 (elution behavior)에 따라 매트릭스로부터 용해되어 나온다. 이러한 생물학적 열화 및 각 활성제 방출에 의해, 세포의 증식은 단지 일정 기간 동안만 강하게 감소하고, 외래 층이 이미 광범위하게 열화되어 있는 곳에서 소정의 제어된 증식이 가능하게 된다. 폴리머 층의 생물학적 열화 주기는, 바람직하게는 1 내지 36 개월, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개월이다. 이러한 시간 동안, 중요한 치료 프로세스가 일어난다.
이러한 스텐트는 하기 기본 원리를 따라서, 스텐트를 생체적합성 코팅하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
a) 코팅되지 않은 스텐트를 제공하는 단계,
b) 딥핑 및/또는 스프레이법으로 중합되지 않은 오일로써 상기 표면을 실질적으로 완전히 코팅하는 단계,
또는
b') 딥핑 및/또는 스프레이법으로, 하나 이상의 활성제를 포함하는 중합되지 않은 오일로써 상기 표면을 실질적으로 완전히 코팅하는 단계,
c) 공기 중 및 실온에서 또는 상승된 온도에서 상기 침착된 층을 중합하는 단계.
오일을 표면 상에 침착하고, 중합 반응 및 경화를 완료한 후에 팽창에 의하여 활성제 또는 활성제 조합을 코팅 내부로 확산시켜서, 생체적합성 스텐트의 또 다른 구현예를 얻을 수 있다. 또한, 순수한 제2 활성제 층을 활성제를 포함하지 않거나 활성제를 포함하는 제1 지질 층 상에 침착할 수 있다.
균질한 코팅을 성공적으로 얻기 위해서, 증발하기에 용이한 유기 용매에 오일을 용해시킨다. 촉매 및 중합하기 전에 오일이 표면에서 떨어지지 않게 할 합성 폴리머는 이러한 방법으로 용이하게 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 스텐트는 급성 혈전증 (도 4 참조) 및 스텐트 삽입 후의 신생 내피의 과다 증식 (neointima hyperplasia)의 문제를 모두 해결한다. 또한, 본 발명의 스텐트는 그 코팅으로 인하여, 단층 또는 다층 시스템으로서든 어느 경우에 있어서도, 하나 이상의 항침착성, 면역억제성 (immuno-suppressive) 및/또는 항혈전성 활성제의 연속적인 방출에 특히 적합하다. 필요한 양만큼 원하는 정도로 연속적으로 활성제를 방출할 수 있는 그러한 성능을 갖기 때문에 본 발명에 따라 코팅된 스텐트는 심장동맥 재협착의 위험을 예방한다.
도 1 및 2는 아마인유 - PVP (0.1%)로 코팅된 스텐트의 광학 현미경 이미지 (light microscopic images)를 나타낸다. 상기 코팅은 또한 디자인의 변화에도 연속적이었고, 예를 들어, 아치 (arches)에서 쉽게 발생할 수 있는 어떠한 응집도 나타나지 않는다.
도 3은 아마인유 - PVP (0.1%) 매트릭스로부터 β-에스트라디올 용리의 측정을 보여준다.
도 4는 체외에서 글래스, 내피세포 헤파란 술페이트 (ESHS), 아마인 - PVP (0.1%) 및 아마인유 (100 %) 상의 혈소판 접착의 정도를 보여준다. 측정은 Baumgartner-chamber (Sakarassien에 따라 개조됨) 다이나믹 시스템에서 인간의 전혈을 사용하여 수행되었다.
PVP가 첨가되거나 첨가되지 않은 아마인 매트릭스를 공지의 강력한 혈전 호발 글래스 표면 (thrombogenic glass surface) 및 항혈전성으로 분류되는 내피세포 헤파란 술페이트와 비교하였다. 도표는 PVP가 첨가되거나 첨가되지 않은 아마인 매트릭스가 비교 대상 중에서 최소한으로 혈전 부착이 일어난 표면으로 명백하게 구별되어짐을 명확하게 보여준다. 이로써, 아마인유가 혈액에 접촉하는 이식물의 코팅용 혈액적합성 매트릭스로서 뛰어나다는 것을 알 수 있다. 또한, PVP가 첨가되지 않는 경우, 더욱 효과가 향상되는데, 이는 혈액적합성이 있는 것으로 증명된 PVP는 평균적으로 혈소판 접착을 약간 증가시키는 것으로 보이기 때문이다.
실시예 1
80℃에서 100% 아마인유 (linseed oil) 중합 반응
아마인유를 슬라이드 상에 박막으로 침착하고, 이어서, 80℃ 건조 오븐에 보관하였다. 이틀 후에, 중합 반응이 완료되었다. 상기 표면에 잘 접착된 균질한 옅은 노랑색의 건조된 폴리머 층을 얻었다.
실시예 2
실온에서 100% 아마인유 중합 반응
아마인유를 슬라이드 상에 박막으로 침착하고, 대기 중에서 UV 조사 (빛) 노출 하에 보관하였다. 14일 후에 중합 반응을 완료하였고, 상기 오일을 경화하였다.
실시예 3
아마인유 및 올리브유 (4 : 1) 혼합물의 중합 반응
80% 아마인유 및 20% 올리브유 혼합물을 준비하였고, 슬라이드 상에 박막으로 침착하고, 이어서, 80℃ 건조 오븐에 보관하였다. 이틀 후에, 상기 오일이 고체가 되었지만, 여전히 끈적끈적한 표면을 보였다. 올리브유 함량이 높아지는 경우, 액체 점성이 남아있었다.
실시예 4
촉매 및 합성 폴리머 , 특히 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 조건 하, 아마인유로써 스텐트의 생체적합성 코팅
의료용 스테인레스 스틸 LVM 316으로 이루어진 팽창되지 않은 스텐트를 아세톤 및 에탄올이 담긴 초음파 바스 (bath)에서 15분 간 지방을 제거하였고, 100℃ 건조 오븐에서 건조하였다. 이어서, 스텐트를 탈염수로 밤새 세척하였다. 약 10 mg의 KMnO4을 500㎕ 물에 용해시키고, 충분한 양의 PVP를 첨가하였다. 상기 혼합물을 폴리프로필렌 기층 (substrate) 상에 얇은 층으로 펴바르고, 밤새 실온에서 건조하였다. 이러한 불안정한 혼합물 2.5mg을 1ml 클로로포름에 용해시키고, 10.5㎕의 아마인유를 첨가한 후, 결과물인 용액을 에어브러쉬 스프레잉 피스톨 (airbrush spraying pistol: EVOLUTION from Harder & Steenbeck)로 6cm 거리를 두고, 18 mm LVM 스테인레스 스틸 스텐트 상에 분사하였다. 그 후에, 상기 코팅된 스텐트를 80℃에서 24시간 동안 보관하였다.
실시예 5
딥핑 방법에 의한 활성제의 코팅된 스텐트로의 첨가
실시예 4의 코팅된 스텐트를 1ml 에탄올 내의 600㎍ 파클리탈셀 용액에 딥핑하여, 팽창시켰다. 팽창 프로세스를 완료한 후, 스텐트를 꺼내어 건조하였다.
실시예 6
아마인유 및 파클리탁셀에 의한 스텐트의 생체적합성 코팅
의료용 스테인레스 스틸 LVM 316으로 이루어진 팽창되지 않은 스텐트를 아세톤 및 에탄올이 담긴 초음파 바스 (bath)에서 15분 간 지방을 제거하였고, 100℃ 건조 오븐에서 건조하였다. 이어서, 스텐트를 탈염수로 밤새 세척하였다. 아마인유 및 파클리탁셀 (80 : 20)을 1:1 혼합비로 클로로포름에 용해시켰고, 이어서, 연속적으로 회전하는 스텐트 상으로 분사하였다. 부드러운 에어 스트림 (soft air stream)에서 클로로포름을 증발시킨 후, 상기 스텐트를 80℃에서 보관하였다.
실시예 7
0.25% 에탄올 아마인유 분사 용액에 의한 스텐트의 생체적합성 코팅
의료용 스테인레스 스틸 LVM 316으로 이루어진 팽창되지 않은 스텐트를 아세톤 및 에탄올이 담긴 초음파 바스 (bath)에서 15분 간 지방을 제거하였고, 100℃ 건조 오븐에서 건조하였다. 이어서, 스텐트를 탈염수로 밤새 세척하였다. 0.25 중량% 아마인유 및 에탄올 분사 용액을 제조하였고, 그 축을 따라서 회전하는 스텐트 상으로 분사 피스톨 (spraying pistol)을 사용하여 연속적으로 분사하였다. 코팅된 스텐트를 70℃ 건조 오븐에서 밤새 건조하였다. 평균 코팅 질량은 0.15mg ± 0.02mg이었다.
실시예 8
아마인유 및 합성 폴리머 폴리비닐피롤리돈 ( PVP )의 에탄올 분사 용액에 의한 스텐트의 생체적합성 코팅
전술한 실시예들에서 설명한 바와 같이 스텐트들을 세척한 후, 0.25% 아마인유 및 0.1% PVP를 포함하는 에탄올 분사 용액을 제조하였고, 그 축을 따라서 회전하는 스텐트 상으로 스프레잉 피스톨을 사용하여 연속적으로 분사하였다. 이어서, 70℃에서 밤새 건조하였다. 평균 코팅 질량은 0.2mg ± 0.02mg이었다.
실시예 9
심장동맥 재협착 억제 활성제를 첨가한 2층 시스템에서 아마인유 및 합성 폴리머 폴리비닐피롤리돈 ( PVP )에 의한 스텐트의 생체적합성 코팅
상기 스텐트들을 세척한 후, 클로로포름에 용해된 0.25 중량% 파클리탁셀 제 1 층을 스텐트 상에 분사하였다. 상기 층을 실온에서 건조한 후, 0.25% 아마인유 및 0.1% PVP를 포함하는 클로로포름 용액의 제2 층을 상기 층 위로 분사하였다. 70℃에서 밤새 건조한 후, 코팅 질량은 0.3mg ± 0.02mg이었다.
실시예 10
심장동맥 재협착 억제 활성제를 첨가한 2층 시스템에서 아마인유 및 합성 폴리머 폴리비닐피롤리돈 ( PVP )에 의한 스텐트의 생체적합성 코팅
상기 스텐트들을 세척한 후, 0.25 중량% 아마인유 및 에스트라디올 및 0.1% PVP 용해된 에탄올 제1 층을 스텐트 상에 분사하였다. 상기 층을 70℃에서 밤새 건조한 후, 0.25% 아마인유 및 0.1% PVP를 포함하는 클로로포름 용액의 제2 층을 상기 층 위로 분사하였다. 70℃에서 밤새 건조한 후, 코팅 질량은 0.37mg ± 0.05mg이었다.
실시예 11
아마인유 및 α-리놀렌산에 의한 스텐트의 생체적합성 코팅
상기 스텐트들을 아세톤 및 에탄올로 세척한 후, 0.20% 아마인유 및 0.5% 리놀렌산을 포함하는 에탄올에 용해된 전술하여 설명된 혼합물을 제조하였고, 스텐트 상으로 연속적으로 분사하였다. 이어서, 70℃에서 밤새 건조하였다. 평균 코팅 질량은 0.2mg ± 0.02mg이었다.㎍

Claims (29)

  1. 표면이 적어도 부분적으로 폴리머 층을 포함하는 스텐트로서,
    상기 폴리머 층은 25 중량% 이상의 중합 반응에 참여하는 물질로 구성되고,
    상기 폴리머 층은 중합 반응에 참여하지 않는 물질을 포함하고,
    상기 중합 반응에 참여하는 물질은, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 및 치환 또는 비치환된 알킬 모이어티를 포함하고, 상기 하나 이상의 다중 결합을 포함하는 알킬 모이어티는 7 내지 50개의 탄소 원자를 갖고,
    상기 중합 반응에 참여하는 물질은, 자동-중합 반응 (auto-polymerization)을 하고,
    상기 자동-중합 반응이 상기 스텐트 표면이 코팅된 후에 일어나며,
    상기 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하는 물질이 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 유도체, 에테르, 디에테르, 테트라에테르, 지질, 오일, 지방, 글리세리드, 트리-글리세리드, 글리콜 에스테르, 글리세린 에스테르 및 상기 언급한 물질의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하는 상기 물질은, 상기 하나 이상의 다중 결합의 중합 반응을 통해서 서로 공유 결합된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 지질은 트리-글리세리드 형태 또는 비-글리세린 결합 (non glycerin bound), 유리된 형태로서, 단일- 또는 다중- 불포화 지방산 또는 그 불포화 지방산 혼합물인 것을 특징으로 하는 스텐트.
  6. 제1항에 있어서, 상기 지방산은 올레산 (oleic acid), 에이코사펜타엔산 (eicosapentaenoic acid), 팀노돈산 (timnodonic acid), 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid), 아라키돈산 (arachidonic acid), 리놀레산 (linoleic acid), α-리놀렌산 (α-linolenic acid), γ-리놀렌산 및 상기 언급한 지방산의 혼합물에서 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  7. 제1항에 있어서, 상기 오일이 아마인유, 마실유, 옥수수유, 호두유, 채종유, 대두유, 해바라기유, 양귀비씨유, 홍화유, 밀배아유, 포도씨유, 달맞이꽂 종자유, 보라지유 (borage oil), 블랙 큐민유 (black cumin oil), 조류유, 어유, 대구간유 및 상기 언급한 물질의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 스텐트.
  8. 제7항에 있어서, 상기 오일 및 상기 오일의 혼합물이 각각 40 중량% 이하의 불포화 지방산을 함유하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 중합 반응에 참여하지 않는 물질이 항증식성, 항염증성 또는 항혈전성 활성제, 포화 지방산, 포화 지방산 에스테르, 포화 지방산 유도체, 포화 에테르, 포화 지질, 리포이드 (lipoid), 포화 지방 및 오일, 포화 글리세리드, 포화 트리글리세리드, 포화 글리콜 에스테르, 포화 글리세린 에스테르, 왁스, 상기 언급한 물질의 생물학적으로 안정한 (biostable) 또는 생분해성 폴리머 또는 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 포화 지방산이 12개 이상의 탄소 원자의 사슬 길이를 초과하는 긴-사슬 지방산과 그 혼합물, 및 팜 커넬 지방 (palm kernel fat), 코코넛 지방과 그 혼합물들과 같은 천연 리포이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 스텐트.
  11. 제9항에 있어서, 상기 왁스가 밀랍 (beeswax), 카나우바 왁스 (carnauba wax), 칸델릴라 왁스 (candelilla wax ) 및 이들 왁스의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 스텐트.
  12. 제9항에 있어서, 상기 생물학적으로 안정한 (biostable) 폴리머가 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트과 같은 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로겐화물, 폴리비닐리덴할로겐화물, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아로메이트 (polyvinylaromates), 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 검 (EPDM gum), 플루오로실리콘, 카르복시케틸키토산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발러레이트 (polyvalerate), 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 레이온, 레이온트리아세테이트, 셀룰로스나이트레이트, 셀룰로스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스부티레이트, 셀룰로스아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 코폴리머, 폴리술폰, 에폭시 수지, ABS 수지, 폴리실록산과 같은 실리콘 (silicone), 폴리비닐할로겐 및 코폴리머, 셀룰로스에테르, 셀룰로스트리아세테이트, 키토산 및 코폴리머 및 상기 물질들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  13. 제9항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드 및 폴리글리콜리드의 코폴리머, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부탄산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발러레이트, 폴리히드록시부티레이트-co-발러레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레익 안하이드라이드와 같은 폴리안하이드라이드, 폴리히드록시메타크릴레이트, 피부린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-b-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올과 같은 다중 블록 폴리머, PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트)와 같은 폴리에테르에스테르 다중 블록 폴리머, 폴리피보토락톤 (polypivotolactone), 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-co-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르소에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜화된 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠 (polyphosphazene), 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 소프트 폴리우레탄 (soft polyurethanes), 백본에 아미노산 모이어티를 갖는 폴리우레탄, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르소에스테르 및 이들의 코폴리머와 같은 폴리에테르에스테르, 카라기난 (carrageenan), 피브리노겐, 녹말, 콜라겐, 단백질계 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인 (zein), 개질된 제인, 폴리히드록시알카노에이트, 펙트산, 액티닉산 (actinic acid), 개질 및 개질되지 않은 피브린 및 카제인, 카르복시메틸술페이트, 알부민, 또한 히알루론산 (hyaluronic acid), 헤파란술페이트, 헤파린, 콘드로이틴술페이트, 덱스트란, b-시클로덱스트린 및 PEG 및 폴리프로필렌글리콜의 코폴리머, 거미 아라비쿰 (gummi arabicum), 구아 (guar), 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시숙신이미드, 상기 언급한 물질들의 개질체, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  14. 제9항에 있어서, 상기 항증식성, 항염증성 또는 항혈전성 활성제가 실로리므스 (sirolimus: 라파마이신 (rapamycin)), 에베로리무스 (everolimus), 피메크롤리무스 (pimecrolimus), 소마토스타틴 (somatostatin), 태크로리무스 (tacrolimus), 록시스로마이신 (roxithromycin), 듀나이마이신 (dunaimycin), 아스코마이신 (ascomycin), 바필로마이신 (bafilomycin), 에리스로마이신 (erythromycin), 미데카마이신 (midecamycin), 조사마이신 (josamycin), 콘카나마이신 (concanamycin), 클래리스로마이신 (clarithromycin), 트로리안도마이신 (troleandomycin), 폴리마이신 (folimycin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 아토바스타틴 (atorvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드 (teniposide), 니무스틴 (nimustine), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 4-히드록시시클로포스파미드 (4-hydroxycyclophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 멜팔란 (melphalan), 이포스파미드 (ifosfamide), 트로포스파미드 (trofosfamide), 클로람부실 (chlorambucil), 벤다무스틴 (bendamustine), 다크르바진 (dacarbazine), 부설판 (busulfan), 프로카르바진 (procarbazine), 트레오설판 (treosulfan), 테모졸로마이드 (temozolomide), 타이오테파 (thiotepa), 도노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 아클라루비신 (aclarubicin), 에피루비신 (epirubicin), 미톡산트론 (mitoxantrone), 이다루비신 (idarubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 플루다라빈 (fludarabine), 플루다라-5'-디하이드로젠포스페이트 (fludarabine-5'-dihydrogenphosphate), 클라드리빈 (cladribine), 머캡토퓨린 (mercaptopurine), 티오구아닌 (thioguanine), 시타라빈 (cytarabine), 플루오로우라실 (fluorouracil), 젬시타빈 (gemcitabine), 카페시타빈 (capecitabine), 도세탁셀 (docetaxel), 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 암사크린 (amsacrine), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 히드록시카바마이드 (hydroxycarbamide), 밀테포신 (miltefosine), 펜토스타틴 (pentostatin), 알데스루킨 (aldesleukin), 트레티노인 (tretinoin), 아스파라기나제 (asparaginase), 페가스파르가제 (pegaspargase), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑스메스탄 (exemestane), 레트로졸 (letrozole), 포르메스탄 (formestane), 아미노글루테티마이드 (aminoglutethimide), 아드리아마이신 (adriamycin), 아지스로마이신 (azithromycin), 스피라마이신 (spiramycin), 세파란틴 (cepharantin), smc 증식 억제제-2w (smc proliferation inhibitor-2w), 에포틸론 A 및 B (epothilone A and B), 미톡산트론 (mitoxantrone), 아자티오프린 (azathioprine), 미코페놀아트모페틸 (mycophenolatmofetil), c-myc-안티센스 (c-myc-antisense), b-myc-안티센스 (b-myc-antisense), 베툴린산 (betulinic acid), 캄토테신 camptothecin, PI-88 (황화 올리고당), 멜라노사이트 자극 호르몬 (melanocyte stimulating hormone: α-MSH), 활성화된 단백질 C, IL-1β 억제제, 티모신 α-1 (thymosine α-1), 푸마린산 (fumaric acid) 및 그 에스테르, 칼시포트리올 (calcipotriol), 타칼시톨 (tacalcitol), 라파콜 (lapachol), β-라파콘 (β-lapachone), 포도필로톡신 (podophyllotoxin), 베툴린 (betulin), 포도필산 2-에틸하이드라지드 (podophyllic acid 2-ethylhydrazide), 몰그라모스팀 (molgramostim: rhuGM-CSF), 페긴터페론 α-2b (peginterferon α-2b), 레노그라스팀 (lenograstim: r-HuG-CSF), 필그라스팀 (filgrastim), 마크로골 (macrogol), 다카바진 (dacarbazine), 바실릭시맙 (basiliximab), 다클리쥬맙 (daclizumab), 셀렉틴 (selectin: 사이토카인 길항제 (cytokine antagonist), CETP 억제제, 카드헤라인 (cadherines), 사이토키닌 억제제 (cytokinin inhibitors), COX-2 억제제, NFkB, 안지오펩틴 (angiopeptin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 캄포테신 (camptothecin), 플루로블라스틴 (fluroblastin), 근육 세포 증식을 억제하는 모노클로널 항체 (monoclonal antibodies), bFGF 길항제, 프로부콜 (probucol), 프로스타글란딘 (prostaglandin), 1,11-디메톡시칸틴-6-온 (1,11-dimethoxycanthin-6-one), 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온 (1-hydroxy-11-methoxycanthin-6-one), 스코폴레틴 (scopoletin), 콜히친 (colchicine), 페타에리트리톨 테트라나이트레이트 및 신드노에이민 (syndnoeimine)과 같은 NO 공여체 (NO donor), S-니트로소 유도체 (S-nitrosoderivatives), 타목시펜 (tamoxifen), 스트라우로스포린 (staurosporine), β-에스트라디올 (β-estradiol), α-에스트라디올 (α-estradiol), 에스트리올 (estriol), 에스트론 (estrone), 에티닐에스트라디올 (ethinylestradiol), 포스페스트롤 (fosfestrol), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 시피온산에스트라디올 (estradiol cypionate), 안식향산에스트라디올 (estradiol benzoate), 트레닐라스트 (tranilast), 암 치료에 적용되는 카메바카우린 (kamebakaurin) 및 기타 테르페노이드 (terpenoid), 베라파밀 (verapamil), 티로신 키나제 억제제 (tyrosine kinase inhibitors: 티포스틴 (tyrphostines)), 시클로스포린 A (cyclosporine A), 6-α-히드록시-파클리탁셀 (6-α-hydroxy-paclitaxel)과 같은 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 그 유도체, 바카틴 (baccatin), 탁소테르 (taxotere), 천연 공급원 또는 합성하여 제조된 아산화탄소 (carbon suboxide)의 매크로시클릭 올리고머 (MCS) 및 그 유도체, 모페부타존 (mofebutazone), 아세메타신 (acemetacin), 디클로페낙 (diclofenac), 로나졸락 (lonazolac), 댑손 (dapsone), o-카바모일페녹시아세트산 (o-carbamoylphenoxyacetic acid), 리도카인 (lidocaine), 케토프로펜 (ketoprofen), 메페남산 (mefenamic acid), 피록시캄 (piroxicam), 멜록시캄 (meloxicam), 인산클로로퀸 (chloroquine phosphate), 페니실라민 (penicillamine), 툼스타틴 (tumstatin), 아바스틴 (avstin), D-24851, SC-58125, 히드록시클로로퀸 (hydroxychloroquine), 오라노핀 (auranofin), 금치오사과산나트륨 (sodium aurothiomalate), 옥사세프롤 (oxaceprol), 셀레콕시브 (celecoxib), β-시토스테린 (β-sitosterin), 아데메티오닌 (ademetionine), 미르테카인 (myrtecaine), 폴리도카놀 (polidocanol), 노니바미드 (nonivamide), 레보멘톨 (levomenthol), 벤조카인 (benzocaine), 에스신 (aescin), 엘립티신 (ellipticine), D-24851 (칼비오켐 (Calbiochem)), 콜세미드 (colcemid), 시토칼라신 A-E (cytochalasin A-E), 인다노신 (indanocine), 노코다졸 (nocodazole), S 100 프로틴 (S 100 protein), 바시트라신 (bacitracin), 비트로넥틴 수용체 길항제 (vitronectin receptor antagonist), 아젤라스틴 (azelastine), 구아니딜 시클라제 자극체 (guanidyl cyclase stimulator), 금속 프로테이나아제-1 및 -2의 조직 억제제 (tissue inhibitor of metal proteinase-1 and -2), 유리 핵산, 바이러스 전달체 내로 통합된 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 (plasminogen activator inhibitor-1), 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (antisense oligonucleotides), VEGF 억제제, IGF-1; 세파드록실 (cefadroxil), 세파졸린 (cefazolin), 세파클러 (cefaclor), 세포탁심 (cefotaxim), 토브라마이신 (tobramycin), 젠타마이신 (gentamycin)과 같은 항생제, 디클록사실린 (dicloxacillin), 옥사실린 (oxacillin)과 같은 페니실린, 설폰아미드, 메트로니다졸 (metronidazol), 아르가트로반 (argatroban), 아스피린 (aspirin), 압식시맙 (abciximab), 합성 안티트롬빈 (synthetic antithrombin), 비발리루딘 (bivalirudin), 코우마딘 (coumadin), 에녹사파린 (enoxaparin), 탈황산화된 및 N-재아세틸화된 헤파린 (desulphated and N-reacetylated heparin)과 같은 항혈전제 (antithrombotic), 조직 플라스미노겐 활성제 (tissue plasminogen activator), GpIIb/IIIa 혈소판 막 수용체 (GpIIb/IIIa platelet membrane receptor), Xa 인자 억제제 항체, 헤파린 (heparin), 히루딘 (hirudin), r-히루딘 (r-hirudin), PPACK, 프로타민 (protamin), 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 나트륨염, 프로우로키나제 (prourokinase), 스트렙토키나제 (streptokinase), 와파린 (warfarin), 우로키나제 (urokinase), 디피라미돌 (dipyramidole), 트라피딜 (trapidil), 나이트로프루사이드 (nitroprusside)와 같은 혈관확장제 (vasodilator), 트리아졸로피리미딘 (triazolopyrimidine) 및 세라민 (seramin)과 같은 PDGF 항체, 캡토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 리시노프릴 (lisinopril), 에날라프릴 (enalapril), 로사탄 (losartan)과 같은 ACE 억제제, 티오-프로테아제 (thio-protease) 억제제, 프로스타시클린 (prostacyclin), 바피프로스트 (vapiprost), α, β 및 γ 인터페론, 히스타민 길항제 (histamine antagonist), 세로토닌 차단제 (serotonin blocker), 아포토시스 (apoptosis) 억제제, p65, NF-kB 또는 Bcl-xL 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 아포토시스 조절제 (apoptosis regulator), 할로퓨지논 (halofuginone), 니페디핀 (nifedipine), 토코페롤, 비타민 B1, B2, B6 및 B12, 폴산 (folic acid), 트래닐라스트 (tranilast), 몰시도민 (molsidomine), 티 폴리페놀 (tea polyphenol), 에피카테친 (epicatechin gallate), 몰식자산 에피갈로카테친 (epigallocatechin gallate), 보스웰린산 (Boswellinic acid) 및 그 유도체, 레플루노미드 (leflunomide), 아나킨라 (anakinra), 에타너셉트 (etanercept), 설파살라진 (sulfasalazine), 에토포시드 (etoposide), 디클록사실린 (dicloxacillin), 테트라시클린 (tetracycline), 트리암시놀론 (triamcinolone), 뮤타마이신 (mutamycin), 프로캐인아미드 (procainamid), D24851, SC-58125, 레티노산 (retinoic acid), 퀴니딘 (quinidine), 디소피라디드 (disopyramide), 플레캐이니드 (flecainide), 프로파펜논 (propafenone), 소탈롤 (sotalol), 아미도론 (amidorone), 브리오릴린 A (bryophyllin A), 이노토디올 (inotodiol), 마퀴로시드 A (maquiroside A), 갈라키노시드 (ghalakinoside), 만소닌 (mansonine), 스트레블로시드 (strebloside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 베타메타손 (betamethasone), 덱사메타손 (dexamethasone)과 같은 천연 및 합성되어 제조된 스테로이드, 페노프로펜 (fenoprofen), 이뷰프로렌 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 나프록센 (naproxen), 페닐부타존 (phenylbutazone)과 같은 비-스테로이드계 물질 (non-steroidal substances: NSAIDS) 및 아시클로비르 (acyclovir), 간시클로비르 (ganciclovir) 및 지도뷰딘 (zidovudine)과 같은 기타 항바이러스제, 클로트리마졸 (clotrimazole), 플루시토신 (flucytosine), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 케토코나졸 (ketoconazole), 미코나졸 (miconazole), 니스타틴 (nystatin), 테르비나핀 (terbinafine)과 같은 항진균제류 (antimycotics), 클로로퀸 (chloroquine), 메플로퀸 (mefloquine), 퀴닌 (quinine)과 같은 안티프로조알 제제 (antiprozoal agent), 또한 히포카데스쿨린 (hippocaesculin), 바링토게놀-C21-안겔레이트 (barringtogenol-C21-angelate), 14-디하이드로아그로스티스타친 (14-dehydroagrostistachin), 아그로스케린 (agroskerin), 아그로스티스타친 (agrostistachin), 17-히드록시아그로스티스타친 (17-hydroxyagrostistachin), 오바토디올리드 (ovatodiolid), 4,7-옥시시클로아니소멜산 (4,7-oxycycloanisomelic acid), 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7 (baccharinoids B1, B2, B3 and B7), 튜베이모시드 (tubeimoside), 브루세아놀 A, B 및 C (bruceanol A, B and C), 브루세안티노시드 C (bruceantinoside C), 야단지오시드 N 및 P (yadanziosides N and P), 이소데옥시엘레판토핀 (isodeoxyelephantopin), 토멘판토핀 A 및 B (tomenphantopin A and B), 코로나린 A, B, C 및 D (coronarin A, B, C and D), 우르솔산 (ursolic acid), 힙타틱산 A (hyptatic acid A), 제오린 (zeorin), 이소-이리도제르마날 (iso-iridogermanal), 매이텐폴리올 (maytenfoliol), 에퓨산틴 A (effusantin A), 엑시사닌 A 및 B (excisanin A and B), 론기카우린 B (longikaurin B), 스컬포네아틴 C (sculponeatin C), 카메바우닌 (kamebaunin), 루카메닌 A 및 B (leukamenin A and B), 13,18-디하이드로-6-α-세네시오일록시카파린 (13,18-dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin), 탁사마이린 A 및 B (taxamairin A and B), 레게닐롤 (regenilol), 트립톨리드 (triptolide)와 같은 천연 터페노이드 (terpenoid)로 이루어진 군으로부터 선택된 활성제; 또한, 시마린 (cymarin), 아포시마린 (apocymarin), 아리스톨로크산 (aristolochic acid), 아노프테린 (anopterin), 히드록시아노프테린 (hydroxyanopterin), 아네모닌 (anemonin), 프로토아네모닌 (protoanemonin), 베르베린 (berberine), 첼리뷰린 클로라이드 (cheliburin chloride), 식톡신 (cictoxin), 시노코큘린 (sinococuline), 밤브레스틴 A 및 B (bombrestatin A and B), 큐드라이소플라본 A (cudraisoflavone A), 커큐민 (curcumin), 디하이드로니티딘 (dihydronitidine), 니티딘 클로라이드 (nitidine chloride), 12-β-히드록시프레그나디엔-3,20-이온 (12-β-hydroxypregnadiene-3,20-dione), 빌로볼 (bilobol), 깅크골 (ginkgol), 깅크골산 (ginkgolic acid), 헬레날린 (helenalin), 인디신 (indicine), 인디신-N-옥사이드 (indicine-N-oxide), 라시오카르핀 (lasiocarpine), 이노토디올 (inotodiol), 글리코시드 1a (glycoside 1a), 포도필로톡신 (podophyllotoxin), 저스티시딘 A 및 B (justicidin A and B), 라레아틴 (larreatin), 말로테린 (malloterin), 말로토크로마놀 (mallotochromanol), 이소부틸말로토크로마놀 (isobutyrylmallotochromanol), 마키로시드 A (maquiroside A), 마칸틴 A (marchantin A), 매이탄신 (maytansine), 리코리디신 (lycoridicin), 마르게틴 (margetine), 판크라티스타틴 (pancratistatin), 리리오데닌 (liriodenine), 옥소우신수닌 (oxoushinsunine), 아리스토락탐-AII (aristolactam-AII), 비스파르테놀리딘 (bisparthenolidine), 페리플로코시드 A (periplocoside A), 갈라키노시드 (ghalakinoside), 우르솔산 (ursolic acid), 디옥시프소로스페르민 (deoxypsorospermin), 사이코루빈 (psychorubin), 리신 A (ricin A), 상귀나린 (sanguinarine), 만우 윗 산 (manwu wheat acid), 메틸소르비폴린 (methylsorbifolin), 스파넬리아크로멘 (sphatheliachromen), 스티조필린 (stizophyllin), 만조닌 (mansonine), 스트레블로시드 (strebloside), 아카게린 (akagerine), 디하이드러스암바렌신 (dihydrousambarensine), 히드록시우삼바린 (hydroxyusambarine), 스트리크노펜타민 (strychnopentamine), 스트리크노필린 (strychnophylline), 우삼바린 (usambarine), 우삼바렌신 (usambarensine), 베르베린 (berberine), 리리오데닌 (liriodenine), 옥소우신수닌 (oxoushinsunine), 다프노레틴 (daphnoretin), 라리시레시놀 (lariciresinol), 메톡시라리시레시놀 (methoxylariciresinol), 시린가레시놀 (syringaresinol), 움벨리페론 (umbelliferon), 아프로모손 (afromoson), 아세틸비스미온 B (acetylvismione B), 데스아세틸비스미온 A (desacetylvismione A), 비스미온 A 및 B (vismione A and B), 시스틴과 같은 황 포함 아미노산, 및 상기 언급한 활성제의 염 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 스텐트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 활성제가 태크로리무스, 피메크롤리무스, PI-88, 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 그 유도체, 트라피딜 (trapidil), α 및 β 에스트라디올 (α and β estradiol), 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 나트륨염, 매크로시클릭 카본 서브옥사이드 (macrocyclic carbon suboxide: MCS) 및 그 유도체, 실로리므스, 푸마르산 및 그 에스테르, 활성화된 단백질 C, 인터루킨-1β 억제제 및 멜라노사이트-자극 호르몬 (melanocyte-stimulating hormone) (α-MSH), 시스틴 (cystine), 엘리프티신 (ellipticine), 보헤민 (bohemine), 인다노신 (indanocine), 콜세미드 (colcemid) 및 그 유도체, 메티오닌 (methionine) 및 그 염 및 상기 언급한 물질들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  16. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 항증식성, 항염증성 또는 항혈전성 활성제가 상기 폴리머 층 하부, 폴리머 층 내부, 폴리머 층 상 또는 이들 중 하나 이상에서 공유 결합되거나, 접착되어 (adhesively) 결합되거나 또는 두 가지 모두의 방법으로 결합되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  17. 제9항에 있어서, 상기 항증식성, 항염증성 또는 항혈전성 활성제가 스텐트의 cm2 표면 당 0.001 내지 10 mg의 약제학적 활성 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  18. 제1항, 제3항 또는 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 층을 형성하는 물질이 생체적합성 농도의 중합 반응 촉매를 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
  19. a) 스텐트의 표면을 제공하는 단계,
    b) 폴리머 층을 형성하기 위한 물질을 도포하는 단계, 및
    c) 물질을 열, 빛 또는 공기 중의 산소, 또는 이들 중 하나 이상에 노출하는 방법 또는 생체적합성 농도로 함유된 촉매에 의한 방법 또는 이 두 방법 모두에 의해서 자동-중합하는 단계를 포함하는 스텐트의 생체적합성 코팅 방법으로서,
    상기 물질은 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하고, 상기 하나 이상의 다중 결합을 포함하는 알킬 모이어티는 7 내지 50개의 탄소 원자를 갖으며,
    상기 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하는 물질이 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 유도체, 에테르, 디에테르, 테트라에테르, 지질, 오일, 지방, 글리세리드, 트리-글리세리드, 글리콜 에스테르, 글리세린 에스테르 및 상기 언급한 물질의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트의 생체적합성 코팅 방법.
  20. a) 스텐트의 표면을 제공하는 단계,
    a') 제14항에 기재된, 항증식성, 항염증성, 항혈전성 물질 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 층의 침착 단계.
    b) 폴리머 층을 형성하기 위한 물질의 침착 단계, 및
    c) 열, 빛, 공기 중의 산소, 또는 이들 중 하나 이상에 노출하는 방법, 또는 생체적합성 농도로 함유된 촉매에 의한 방법 또는 이 두 방법 모두에 의해서, 물질을 자동-중합하는 단계를 포함하는 스텐트의 생체적합성 코팅 방법으로서,
    상기 물질은 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하고, 상기 하나 이상의 다중 결합을 포함하는 알킬 모이어티는 7 내지 50개의 탄소 원자를 갖으며,
    상기 하나 이상의 다중 결합을 갖는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함하는 물질이 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 유도체, 에테르, 디에테르, 테트라에테르, 지질, 오일, 지방, 글리세리드, 트리-글리세리드, 글리콜 에스테르, 글리세린 에스테르 및 상기 언급한 물질의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트의 생체적합성 코팅 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    d) 제14항에 기재된, 항증식성, 항염증성, 항혈전성 물질 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 층을 상기 폴리머 층 상으로 침착, 통합, 또는 침착 및 통합 모두 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트의 생체적합성 코팅 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제19항 또는 제20항에 따른 방법에 의해 제조된 스텐트.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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