KR100449194B1 - 라파마이신을포함하는,심근염,심근증,심내막염및심막염치료용약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라파마이신을 포유동물에게 경구, 비경구, 혈관내, 비강내, 기관지내, 경피 또는 직장내 투여함을 포함하여 심장의 염증성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

라파마이신을 포함하는, 심근염, 심근증, 심내막염 및 심막염 치료용 약제학적 조성물
심근염 및 심근증은 고혈압성, 선천성, 허혈성 또는 판막성 심장 질병이 아닌 일군의 주요 심근 질병이다. 심근염은 일반적으로 염증을 특징으로 하는 급성심근 질병으로 정의되며 심근증은 염증 특징이 두드러지지 않은 보다 만성적인 심근 질병으로 정의된다[참조: Concise Pathology, lst ed., Appleton ＆ Lange, 367(1991)]. 심근증은 생리병리학 유형에 따라 확장된 울혈성 심근증, 비후성 폐쇄 심근증, 비후성 비폐색 심근증, 선단 말소성 심근증, 산재성의 비말소성 제한 심근증 및 말소성 제한 심근증으로 분류될 수 있다. 심근염 및 심근증은 발열, 가슴통증, 백혈구 증가증, 적혈구 침강속도 증가, 좌심실 장애, 부정맥, 심블록, ECG 변화 및 점진적 심장 장애를 야기시킬 수 있다.
심근염 및 심근증은 림프구 침윤 및 염증을 포함하여 심근에 대한 면역 반응으로부터 발생된다. 면역 반응은 샤가스 질병(아메리카 트리파노소마증), 톡소플라스마증, 선모충증, 리케치아 감염(발진티푸스, 록키산 발진발열), 진균 감염 및 후생동물의 기생충과 같은 감염성 질병에 대해 2차적으로 또는 류마티스성 발열, 류마티스성 관절염, 전신계 낭창 홍반, 진행성 전신계 경화증 및 다발성 관절염 결절과 같은 자가면역 질병에 대해 2차적으로 발생할 수 있다. 심근염을 발병시키는 면역 반응은 특성이 피들러 심근염(Fiedler's myocarditis)에서 나타나는 바와 같이 특발증일 수 있다. 또한, 심근염은 예를 들어 페니실린 또는 설폰아미드에 대한 약제 반응에 의해 유발될 수 있다.
급성 심내막염은 내장 또는 체벽 심막염의 염증성 질병으로서 정의[참조: Pathology, J.B. Lippencott Co, 538 (1988)]되며, 세균, 바이러스(특히, 에코바이러스 및 콕삭키 그룹 B) 또는 진균 감염에 대해 2차적으로 발생할 수 있으며, 류마티스성 관절염, 전신계 낭창 홍반, 공피증 및 요독증과 같은 전신계 질병을 동반할 수 있다[참조: Merck Manual, 15th Ed. 537-8(1987)]. 심막염은 또한 심장외상후 또는 면역 과민성으로 인해 유발되는 것으로 제안되는 심장 외과수술후 발생할 수 있다. 급성 심막염은 만성 제한성 심막염, 삼출 및 출혈을 야기시킬 수 있으며, 이들 모두 심장 장애를 유발시킬 수 있다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 마크로사이클릭 트리엔 항생제이며, 이는 시험관내 및 생체내 모두에서 항진균 활성, 특히 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721(1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot 28, 727(1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31,539(1978); U. S. Patent 3,929,992, U. S. Patent 3,993,749].
라파마이신은 단독으로 사용(참조: 미합중국 특허 제4,885,171호)되거나 또는 피시바닐과의 배합물로 사용 (미합중국 특허 제4,401,653호)되어 항종양 활성을 나타낸다. 마텔(R. Martel)등에 의해 라파마이신이 실험적인 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증 모델, 보조적인 천식 모델, 류마티스성 천식 모델에 효과적이며 IgE 유사 항체 형성을 효과적으로 억제하는 것으로 기술되어 있다[참조: Can. J. Physiol Pharmacol . 55, 48(1977)].
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌에 기술되어 있다[참조: FASEB 3, 3411(1989)]. 사이클로스포린 A 및 FK-506, 기타 마크로사이클릭 분자도 면역억제제로서 유용하여 이식조직 거부증상을 방지하는데 유용한 것으로 나타났다[참조: FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183(1978); U.S, Patent 5,100,899].
또한, 라파마이신은 전신계 남창 홍반[참조: 미합중국 특허 제5,078,999호], 폐의 염증[미합중국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존성 진성 당뇨병[참조: Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract) (1990)], 평활근 세포증식 및 혈관 상해후 혈관내막의 비후화[참조: Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11(pt. 2) : 197(1992)], 성인 T-세포 백혈병/림프종 [참조: 유럽 특허원 제525,960 A1호] 및 눈의 염증[참조: 유럽 특허원 제532,862 A1호]의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 나타났다.
본 발명은 유효량의 라파마이신을 심장 염증성 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 경구적으로, 비경구적으로, 혈관내, 비강내, 기관지내, 경피적으로 또는 직장내 투여함을 포함하여 위의 질병을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 적어도 부분적으로 동종 면역 또는 자가면역 증상 또는 질병에 기인한 심근염, 심근증, 심내막염 및 심막염의 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명은 샤가스 질병(아메리카 트리파노소마증), 톡소플라스마증, 선모충증, 리케치아 감염(발진티푸스, 록키산 발진발열), 진균 감염 및 후생동물의 기생충과 같은 감염성 질병으로부터 유발되거나 류마티스성 발열, 류마티스성 관절염, 전신계 낭창 홍반, 진행성 전신계 경화증 및 다발성 관절염 결절과 같은, 특성이 피들러 질병에서와 같이 특발증인 자가면역 질병으로부터 유발되거나 또는 페니실린 또는 설폰아미드에 대한 약물 반응에 의해 유발되는 심근염 및 심근증, 예를 들어 세균, 바이러스(특히, 에코바이러스 및 콕삭키 그룹 B) 또는 진균 감염으로부터 유발되는 심내막염, 또는 류마티스성 관절염, 전신계 낭창 홍반, 경피증 및 요독증과 같은 전신계 질병 및 심장외상후 또는 심장 외과수술후 발생하는 심막염의 치료에 유용하다.
치료방법에는 현재의 증상의 치료, 이러한 증상의 진행 또는 악화의 억제, 이러한 증상의 개선 및 이러한 증상의 완화가 포함된다.
심장의 염증성 질병에 대한 라파마이신의 효과는 사람의 면역 중재된 심근염에 필적하는 생체내 표준 약리학적 시험 과정에서 확립되어 있다.
요약하면, 체중이 300 내지 350g인 수컷 루이스 래트의 체중을 재고 기본 ECG 기록에 앞서 펜토바비탈 20mg을 복강내 주사하여 진정시킨다. 래트를 4개의 그룹으로 분류한다. 그룹 1의 래트는 심근염이 발전된 래트에 대한 대조군으로서 제공하며 아래 기술된 바와 같이 심장 마이오신만을 투여한다. 그룹 2의 래트는 라파마이신에 대한 대조군으로서 제공하며 아래 기술된 바와 같이 라파마이신만을 투여한다. 그룹 3 및 4의 래트는 아래 기술된 바와 같이 심장 마이오신으로 면역화하고 라파마이신으로 치료한다.
그룹 1,3 및 4의 래트에 0.1M 인산염 완충된 염수중에 현탁된 돼지의 심장마이오신 100μ g을 왼쪽 뒷 발바닥에 피하주사한다. 7일후, 그룹 1, 3 및 4의 래트를 발바닥의 반대측면에 동일한 마이오신 농도로 재면역화한다. 면역화 첫날, 비히클 (20% 디메틸 아세트아미드, 10% 트윈 80 및 70% 폴리에틸렌 글리콜)을 사용하여 라파마이신을 1mg/kg/일(그룹 3, n=10) 및 12mg/kg/일(그룹 4; n=6)의 양으로 복강내 투여하여 개시하고, 이를 14일동안 매일 유지시킨다. 그룹 1의 래트(n=10)에 14일동안 매일 이히클만을 복강내 주사한다. 그룹 2의 래트(n=7)는 면역화시키지 않으나, 14일동안 매일 1mg/kg/일의 라파마이신을 복강내 투여한다. 치료 섭생은 아래표에 요약한다.
투약 계획
모든 동물을 매일 혼수상태, 창백함 또는 기타 명백한 결핍증에 대해 평가하고 7, 14, 21 및 28일째 되는 날 ECG를 수득한다.
ECG는 아래 절차에 따라 수득한다. 모든 동물의 복부 경부 흉부, 오른쪽 척추 견갑대 및 복부 견갑대를 면도한다. 이들을 4가지 표준 ECG 수족 전극 부위(좌우 앞발, 좌우 뒷발) 및 표준 척추미부 전극 부위에서 태투 표지기(tattoo marker)를 사용하여 동일하게 표지하고 100mm/sec의 챠트 속도를 갖는 기록계를 사용하여 기준일인 0일째에 기선 II ECG를 수득한다. 태투 표지사항이 후속 기록에 대한 영구 참조사항으로 제공된다. 심전계 프로파일을 7, 14, 21 및 28일째 수득한다. 각각의 경우, 이들을 그룹 2의 상응하는 날의 ECG 및 개개의 기본 ECG와 비교한다. 최초 심박율 및 최종 심박율을 측정하고 후속 표준 ECG 변수의 평균값을 개개의 기록마다 4가지 상이한 심 콤플렉스를 캘리퍼로 측정하여 mm로 수득한다.
1) -ORS 콤플렉스 길이(msec)
2) -Qα T 분획 길이(msec)
3) -R-R 분획 길이(msec)
4) -심박율(박동 수/min)
28일째 되는날, 생존하는 모든 동물을 20mg의 펜토바비탈을 복강내 주사하여 마취시키고 체중을 재고 최종 ECG를 수득한다. 이어서, 이들을 과량의 CO2를 흡입시켜 안락사시키고 심장, 비장, 오른쪽 신장 및 간을 조사하고 분리하여 중량을 재고 10% 완충된 포르말린 25ml를 함유하는 멸균 용기내에 둔다. 모든 그룹에 대한 최종 심장 중량을 개개의 값 및 최종 체중에 대한 심장의 비율로서 기록한다. 아래의 총체적 병리 평점 시스템을 적용하여 기관을 육안으로 평가한다:
0) -명백한 비후증 또는 병변은 없음.
1) -비후증 및/또는 단일의 명백한 병변이 있음.
2) -비후증 및/또는 다발성 병변이 있음.
심장을 포르말린으로부터 분리하고 방실계 구(atrioventricular groove) 바로 아래를 횡단으로 절단한후 심실을 분할 및 염색을 위해 파라핀에 액침시킨다. 마이크로톰을 사용하여 5μ m 두께의 분획으로 절단한 직후 헤마토크실린 및 에오신으로 염색하고 현미경을 사용하여 100x 및 400x 배율로 조사한다. 심실마다 약 7개의 분획을 평가하여 균일성을 확보하고 대조군 및 실험군의 개개의 동물에 대한 평균 조직병리 평점을 판정한다. 조사된 개개의 동물에 대한 이들 분획간에는 구별가능한 차이가 없다. 광현미경 사진을 촬영한다. 아래 시스템을 적용시켜 심장 조직을 현미경으로 관찰 평가한다.
0) -심근을 통한 가시적 림프구 침윤은 없음
1) -0.25nmn2를 초과하지 않는 면적내에서 보통 정도로 침윤됨.
2) -4.0mm2 미만의 면적내에서 보통 정도로 또는 다발적으로 침윤됨.
3) -4.0mm2를 초과하는 면적내에서 다발적으로 침윤됨.
표준 약리시험 과정을 통해 수득된 결과는 라파마이신이 심장의 염증성 질병 치료에 유용하며 이들 결과는 아래에 요약한다.
그룹 1(심장 마이오신만 사용)의 모든 동물에서 개개에 대한 0일 및 28일째되는 날의 기록 또는 그룹 2의 래트(라파마이신을 투여하지 않은 면역화하지 않은 순수한 래트)와 비교한 ECG 파라미터 기록으로부터 솔직히 비정상적인 변화가 관찰된다. QRS, Qα T, R-R 길이 콤플렉스 및 심박율은 그룹 1의 래트에 대한 기본값(변화율: 각각 -32.6%, -17%, +19.6% 및 -14.3%)으로부터 상당히(p < 0.01) 변화된 평균값을 나타낸다. 그룹 1의 래트에 대한 ECG 콤플렉스 값의 % 기본 변화율의 분석에 의하면, 최초값 및 라파마이신 처리된 그룹(p < 0.01) 모두와 비교하면 이들은 통계적으로 유의하다. 이 그룹의 동물의 0일 및 28일째의 납 II ECG에 대한 모든 비교에 있어서 명백하게 가시적인 상당한 병리학적 차이가 나타난다.
심장 마이오신으로 면역화하지 않은 경우, 라파마이신 처리된 동물(그룹 3 또는 4)은 0일 및 28일째의 개개의 기록 또는 그룹 2의 래트(라파마이신을 투여하지 않은 면역화되지 않은 래트)와 비교한 ECG 파라미터 기록에 있어서 상당한 변화를 보여준다. QRS, Qα T, R-R 길이 콤플렉스 및 심박율은 기본값 (그룹 3 변화율: 각각 +5.2%, +4.8%, +4.6% 및 -1.7%; 그룹 변화율: 각각 -0.27%, +6.7%, -2.8% 및 +0.09%)으로부터 심하지 않은 평균 변화(p > 0.01)를 보여준다. 그룹 3의 어떠한 동물에서 0일 및 28일째의 납 II ECG의 비교시 현저한 병리학적 차이는 측정되지 않는다.
전술한 과정에 따라, 동물의 체중을 재고 심장을 총체적인 병리학적 변화에 대해 조사한다. 결과를 아래표에 요약한다.
총체적인 병리학적 결과의 평균
* 그룹 1-심장 마이오신만 투여함; 그룹 2-라파마이신 1mg/kg/일; 그룹 3-심장 마이오신 면역화 및 라파마이신 1mg/kg/일; 그룹 4-심장 마이오신 면역화 및 라파마이신 12mg/kg/일.
그룹 1의 모든 동물에서, 거대한 심장 혈관의 약하거나 중간정도의 비종 및 전격적으로 발병하는 혈관염이 동반된 광범위한 심장 및 간의 비후증이 관찰된다(이는 국부적인 고혈압에 기인한 것일 수 있다) 대조그룹 기관에 대한 총체적 병리학 평점 시스템은 그룹 2의 기관과는 상당히 상이하다 (p < 0.001). 그룹 1의 래트의 심장 병리는 심실 구획 전체에 걸쳐 1 내지 4mm의 명확한 병변이 다발적으로 심하게 나타난다(평균 육안상 평점=1.8) 최종 심장중량, 체중에 대한 심장 중량의 비율 및 비장의 총체적 증대에 있어서의 상당한 증가(p < 0.01)가 그룹 1의 래트에서 일관적으로 관찰된다. 또한, 이 그룹은 현저한 혼수 행동, 자극 무반응을 보여주며, 21일째부터는 계속해서 불안동요를 나타낸다.
라파마이신을 처리한 그룹에서는, 총체적 심장, 간, 신장 또는 비장 병리(p > 0.01; 평균 육안상 평점=0)를 나타내지 않는다. 또한, 최종 심장 중량, 체중에 대한 심장 중량의 비율 및 비장 중량은 그룹 2의 래트와 비교가능한 통계학적 한계치 (p > 0.01)내에서 우수하다. 처리 그룹 3 및 4는 시험 전 과정동안 외관 또는 활성에 있어서의 명백한 변화는 없다.
수득된 조직병리학적 결과는 아래와 같이 요약된다. 그룹 1의 모든 동물에 있어서, 심장세포 결핍 영역에서의 섬유증 대체 및 회복과 함께 다발성 림프구 침윤 영역이 관찰된다 (평균 현미경상 평점=2.8). 그룹 3 및 4에 대한 그룹 1의 래트의 조직병리 차이를 모두 비교해 보면 상당히 크다(p < 0.001). 몇몇 경우에 있어서, 섬유증 플라크는 경벽이며 심실반구 전체를 포함한다. 또한, 그룹 1에서 관상동맥의 중막 및 혈관내막이 종종 제거되어 혈관 관강 준위에서 다수의 림프구 부착이 명백하게 나타난다.
라파마이신을 처리한 그룹은 현저한 현미경상의 병리를 나타내지 않는다(평균 현미경상의 평점 = 0) 그룹 3 및 4의 심외막 및 심근층은 연속적이며, 완전하고 뚜렷하며 심장세포가 건강하고 림프구 침윤 또는 섬유증 침착이 없다. 그룹 3 및 4의 조직병리학적 비교에 의하면 통계적으로 유의하지 않다(p > 0.001). 또한, 관상동맥의 튼튼한 중막 및 내막이 심근과 함께 뚜렷하고 연속적이며, 림프구 침윤 또는 섬유증 대체가 없다.
이러한 결과는 라파마이신이 사람의 심장의 염증성 질병을 모의하는 표준 약리학적 시험 과정에 있어서 면역 중재된 심근염 생성을 억제함을 증명한다. 이들 결과를 기본으로 하면, 라파마이신은 심장의 염증성 질병 치료에 유용하며 특히 적어도 부분적으로 동종면역 또는 자가면역 증상 또는 질병에 기인하는 심근염, 심근증, 심내막염 및 심막염 치료에 유용하다.
라파마이신은 단독으로 또는 약제학적 담체와 함께 제형화되어 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여될 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 경구적으로 제형화되는 경우, PHOSAL PG-50(1,2-프로필렌 글리콜을 포함하는 인지질 농축액; A. Nattermann ＆ Cie. GmbH)중의 0.01% 의 트윈 80이 허용가능한 경구 제제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
고체 담체는 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에 있어서, 활성성분은 필요한 압착 특성을 적합한 비율로 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체에는 예를들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭서르제 및 압축 조성물 제조에 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 방향제, 현탁제, 점증제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삽투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 적합한 예에는 물(부분적으로 전술한 바와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시 셀룰로즈 용액을 함유함), 알콜(1가 알콜및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 레시틴 및 오일(예: 분별화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함된다. 비경구 투여를 위해서는, 담체가 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체가 비경구투여용멸균 액체 형태의 조성물에 유용하다. 압축 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 추진제일 수 있다.
멸균액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다 멸균 액제 또한 정맥내 투여될 수 있다. 라파마이신은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다.
라파마이신은 통상의 좌제 형태로 직장내 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기법에 의한 투여를 위해서는 라파마이신은 이후에 에어로졸 형태로 이용할 수 있는 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화할 수 있다. 라파마이신은 또한 활성 화합물과 활성 화합물에 대해 불활성이며 피부에 무독성이고 전신계 흡수제를 피부를 통해 혈류로 수송하는 담체를 함유하는 경피성 패치를 사용하여 경피적으로 투여할 수 있다. 담체는 형태가 크림제 및 연고제, 페이스트제, 겔제 및 교합 장치(occulusive device)와 같은 다수 형태를 취할 수 있다. 크림제 및 연고제는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 산제로 이루어진 페이스트제가 또한 적합할 수 있다. 담체와 함께 또는 담체 부재하에 활성성분을 함유하는 저장고 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 피복한 반투막과 같은 각종의 교합 장치를 사용하여 활성성분을 혈류내로 방출시킬 수 있다. 기타 교합 장치는 문헌에 공지되어 있다.
또한, 라파마이신을 진균류에 의해 감염된 부위에 투여될 수 있는 활성 화합물을 0.1 내지 5%, 바람직하게는 2% 함유하는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 사용하여 제형화함으로써 액제, 크림제 또는 로션제로서 사용할 수 있다.
투여 필요조건은 사용된 특정 조성물, 투여 경로, 나타난 증상의 중증도 및 치료중인 특정 환자에 따라 다르다. 표준 약리학적 시험 과정에 따라 수득된 결과를 기준으로 하면, 예측되는 활성 화합물의 1일 정맥내 투여량은 0.1㎍/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 25mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg 일 것이다. 예측되는 라파마이신의 1일 경구 투여량은 0.005 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 25mg/kg, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg일 것이다. 치료는 일반적으로 당해 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시될 것이다. 이후에, 투여량은 주어진 상황하에 최적 효과에 도달할 때까지 증가시키며, 경구, 비경구, 비강내 또는 기관지내 투여에 적합한 투여량은 치료된 개별 환자의 경험을 기준으로 주치의에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태이다. 이러한 형태로, 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형태로 분할되며, 당해 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 산제, 바이알제, 앰풀제, 액체를 함유하는 예비충전된 주사제 또는 사쉐제일 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있으며, 적합한 수의 포장 형태의 조성물일 수 있다.

Claims (3)

  1. 유효량의 라파마이신과 약제학적 담체를 포함하는, 심근염, 심근증, 심내막염 및 심막염 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 경구, 비경구, 근육내, 비강내, 기관지내, 경피 또는 직장 투여용 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
KR1019960006008A 1995-03-09 1996-03-08 라파마이신을포함하는,심근염,심근증,심내막염및심막염치료용약제학적조성물 KR100449194B1 (ko)

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UA (1) UA29484C2 (ko)
ZA (1) ZA961927B (ko)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
IT1289815B1 (it) * 1996-12-30 1998-10-16 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
ES2313983T3 (es) 2000-09-19 2009-03-16 Wyeth Esteres hidrosolubles de rapamicina.
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US6534693B2 (en) * 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US20040241211A9 (en) * 2000-11-06 2004-12-02 Fischell Robert E. Devices and methods for reducing scar tissue formation
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
JP2005501868A (ja) 2001-08-22 2005-01-20 ワイス ラパマイシン２９−エノール
CN1545512A (zh) 2001-08-22 2004-11-10 惠氏公司 雷帕霉素二醛化合物
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
DE60235775D1 (de) 2001-11-08 2010-05-06 Ziscoat N V Intraluminale Vorrichtung mit einer therapeutisches-mittel enthaltenden Beschichtung
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
DK1478648T3 (da) 2002-02-01 2014-07-28 Ariad Pharma Inc Phosphorholdige forbindelser og anvendelser deraf
JP4265888B2 (ja) * 2002-06-12 2009-05-20 株式会社リコー 画像形成装置
RU2344821C2 (ru) * 2002-07-30 2009-01-27 Уайт Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина
US7438925B2 (en) * 2002-08-26 2008-10-21 Biovention Holdings Ltd. Drug eluting coatings for medical implants
NZ538781A (en) * 2002-09-17 2007-11-30 Wyeth Corp Oral formulations
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
MXPA05010582A (es) * 2003-04-22 2005-11-23 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas.
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1819297B1 (en) 2004-09-28 2015-01-14 Atrium Medical Corporation Uv cured gel and method of making
US8001922B2 (en) 2004-09-28 2011-08-23 Atrium Medical Corporation Application of a coating on a medical device
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
BRPI0610818A2 (pt) * 2005-05-16 2010-07-27 Novartis Ag uso de derivados de rapamicina para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
JP2009511215A (ja) 2005-10-15 2009-03-19 アトリウム メディカル コーポレーション 生体吸収性薬物担体コーティング用の疎水性架橋ゲル
AU2006315512B2 (en) 2005-11-14 2012-11-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer
WO2008022256A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
BRPI0716950A2 (pt) 2006-09-13 2013-10-29 Elixir Medical Corp Composição farmacêutica, dispositivo para uso intracorpóreo, método para inibir proliferação celular, composto, e, método para preparar um composto
EP2626091B1 (en) 2006-11-06 2016-09-28 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
BRPI0919794A2 (pt) * 2008-10-03 2015-12-15 Elixir Medical Corp dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto
EP2965763B8 (en) 2009-04-10 2018-08-15 Haiyan Qi Anti-aging agents
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US10328045B2 (en) 2014-09-12 2019-06-25 Children's Medical Center Corporation, Inc. Dietary emulsion formulations and methods for using the same
CN105663027B (zh) * 2016-04-01 2018-12-18 中国人民解放军广州军区武汉总医院 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途
WO2019210073A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-inflammatory therapy in arrhythmogenic cardiomyopathy (acm)
US20220401421A1 (en) 2019-12-19 2022-12-22 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5321009A (en) * 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
IL101353A0 (en) * 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5288711A (en) * 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. R. GREGORY et al''Rapamycin inhibits arterial intimal thickening caused by both alloimmune and mechanical injury. Its effect on cellular, growth factor, and cytokine response in injured vessels''(1993.6공개) *

Also Published As

Publication number Publication date
DK0730864T3 (da) 2004-03-01
NZ286148A (en) 2000-02-28
IL117417A0 (en) 1996-07-23
HUP9600596A3 (en) 1998-07-28
ATE252901T1 (de) 2003-11-15
EP0730864B1 (en) 2003-10-29
EP0730864A1 (en) 1996-09-11
KR960033460A (ko) 1996-10-22
HUP9600596A2 (en) 1997-01-28
CN1180774C (zh) 2004-12-22
TW431887B (en) 2001-05-01
AU695664B2 (en) 1998-08-20
AU4798396A (en) 1996-09-19
HU9600596D0 (en) 1996-05-28
CY2436B1 (en) 2004-11-12
US5496832A (en) 1996-03-05
HK1009939A1 (en) 1999-06-11
DE69630479D1 (de) 2003-12-04
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