KR0177618B1

KR0177618B1 - Process for preparation of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid

Info

Publication number: KR0177618B1
Application number: KR1019950058700A
Authority: KR
Inventors: 최훈; 김세호; 장재혁; 남두현
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1999-03-20
Also published as: KR970042509A

Abstract

본 발명은 구조식 (1) 의 화합물을 진한 황산과 물로 처리하여 가수분해시킴을 특징으로 하여 1,8-나프티리딘퀴놀론계 항생제의 제조시에 중간체로 유용한 구조식 (2) 의 화합물을 간편하게 부산물이 없이 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention is characterized in that the compound of formula (1) is hydrolyzed by treatment with concentrated sulfuric acid and water, so that the compound of formula (2), which is useful as an intermediate in the preparation of 1,8-naphthyridinequinolone antibiotics, is simply free of by-products. It relates to a process for producing in high yield.

Description

Method for preparing 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid

본 발명은 약제학적으로 중요한 중간체, 더욱 구체적으로는 에녹삭신이나 토설플록삭신과 같은 1,8-나프티리딘퀴놀론계 항생제의 제조시에 필수적으로 사용되는 중간체인 피리딘 유도체중의 하나인 하기 구조식 (2) 의 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산의 효율적인 합성방법에 관한 것이다.The present invention provides the following structural formula (2) which is one of the pyridine derivatives which is an intermediate which is essential for the preparation of pharmaceutically important intermediates, more specifically 1,8-naphthyridinequinolone-based antibiotics such as enoxaxine or tosulfloxacin And a method for efficiently synthesizing 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid.

피리딘 유도체는 유기화학분야에서 매우 잘 연구가 되어진 분야이다. 예를 들어, 미합중국 특허 제 4,616,019 호에는 퀴놀론계 항생제에 관한 연구로 니코틴산 에스테르를 가수분해하여 상기의 화합물 (2) 를 중간체로 수득하는 방법이 보고되어 있다. 또 다른 피리딘 유도체에 대한 연구로는 1,3-디메틸우라실을 출발 물질로하여 화합물 (2)를 수득하는 방법이 보고되어 있으며 [참조: J. Org. Chem. 1981, 46, 846∼851], 화합물 (3) 과 같이 5 번 위치가 다양한 치환체에 의해 치환된 2,6-디클로로-3-메틸피리딘 유도체에 대한 연구도 보고되어 있다 [참조: Helv. Chim. Acts 1976, 59, 190; 독일연방공화국 특허 DE 3,508,816).Pyridine derivatives are well studied in the field of organic chemistry. For example, U. S. Patent No. 4,616, 019 reports a method for hydrolysis of nicotinic acid esters to obtain compound (2) as an intermediate in the study of quinolone antibiotics. Another study of pyridine derivatives has reported a method for obtaining compound (2) using 1,3-dimethyluracil as starting material, see J. Org. Chem. 1981, 46, 846 to 851], and 2,6-dichloro-3-methylpyridine derivatives in which position 5 is substituted by various substituents such as compound (3) have also been reported [Helv. Chim. Acts 1976, 59, 190; Federal Republic of Germany Patent DE 3,508,816.

또한 화합물 (3) 을 출발물질로하여 다음 반응도식 A 에 도시된 바와 같은 방법으로 상기의 목적화합물 (2) 를 제조하는 방법에 대한 연구도 함께 보고되었다 [참조: Helv. Chim. Acts. 1976, 59, 190].In addition, a study on the preparation of the target compound (2) by the method as shown in the following Scheme A using compound (3) as a starting material was also reported. Chim. Acts. 1976, 59, 190.

그러나 상기한 바와 같은 선행기술들은 매우 복잡하고 효율적이지 못한, 즉 복잡한 합성과정을 통하여 목적하는 화합물 (2)를 수득한다는 단점을 가지고 있다.However, the prior art as described above has the disadvantage of obtaining the desired compound (2) through a very complicated and inefficient process, that is, through a complicated synthesis process.

이와 같은 선행기술의 단점들을 보완한 합성방법이 아보트(Abbott)사의 연구진에 의하여 발표되었다 (참조: EP 0333020). 아보트의 연구진은 에틸플루오로아세테이트를 출발물질로 사용하여 다음의 반응도식 B 에 도시된 바와 같은 방법으로 목적화합물 (2) 를 합성하였다.A synthesis method that complements these shortcomings of the prior art has been presented by Abbott's team (see EP 0333020). Abbott's team synthesized the target compound (2) using ethylfluoroacetate as starting material, as shown in Scheme B below.

상기의 반응도식 B 에 따르면 화합물 (1) 의 니트릴기를 진한 황산으로 처리하여 아미드 유도체인 화합물 (6) 을 제조하고, 다시 화합물 (6) 을 진한 염산으로 처리하여 목적화합물 (2) 를 제조하였다. 그러나, 이러한 합성방법은 두가지면에서 단점을 가지고 있다. 첫째, 니트릴기를 카르복실기로 전환시키기 위하여 진한 황산과 진한 염산으로 처리하는 두과정을 거쳐야 하고, 둘째로, 진한 염산과의 반응 후에 폐액을 처리하기 위하여 다량의 염기를 사용하여야 함은 물론 진한 염산은 가스를 발생하므로 제조과정에서 안전에 대한 많은 주의와 함께 어려운 작업환경을 유발하는 단점을 갖고 있다. 이러한 두가지 단점중 첫 번째 문제에 대해서는 아보트의 연구진이 개선을 시도한 연구결과를 같이 보고하였다. 즉, 동일한 특허문헌에서 그들은 화합물 (1) 을 진한 황산으로 처리한 후에, 생성된 아미드화합물 (6) 을 분리하지 않고 바로 진한 염산을 첨가하여 가수분해, 즉 두번째 반응을 시도하였다. 그러나 이러한 방법은 많은 열을 발생시키며 무엇보다도 목적화합물 (2) 를 매우 낮은 수율(19.5%)로 수득할 수밖에는 없다는 단점이 있다.According to Scheme B, the nitrile group of Compound (1) was treated with concentrated sulfuric acid to prepare Compound (6), which is an amide derivative, and then Compound (6) with concentrated hydrochloric acid to prepare the target Compound (2). However, this synthesis method has disadvantages in two respects. First, two steps are needed to convert the nitrile group to a carboxyl group with concentrated sulfuric acid and concentrated hydrochloric acid. Since it generates a lot of safety in the manufacturing process and has the disadvantage of causing a difficult working environment. For the first of these two drawbacks, Abbott's team reported their findings in an attempt to improve. That is, in the same patent document, they attempted hydrolysis, that is, a second reaction, by treating compound (1) with concentrated sulfuric acid, and then immediately adding concentrated hydrochloric acid without separating the resulting amide compound (6). However, this method generates a lot of heat, and above all, there is a disadvantage that the target compound (2) can only be obtained in a very low yield (19.5%).

이러한 단점이 있음에도 불구하고 아보트의 합성방법은 이 분야에서 널리 알려지고 많이 사용되는 방법이다. 그 이유는 아보트의 합성방법이 다른 방법보다 간편하고 재현성이 우수하기 때문이다. 이에 아보트의 방법보다 우수한 방법을 개발하고자 하는 노력들이 많이 있었으나 아직 중요한 진전은 보고되지 않았다.Despite these drawbacks, Abbott's synthesis is well known and widely used in the art. This is because the method of synthesizing Abbott is simpler and more reproducible than other methods. Many efforts have been made to develop better methods than Abbott's, but no significant progress has been reported.

니트릴기를 카르복실기로 전환시키는 방법은 유기화학분야에서 잘 알려진 반응중의 하나이다. 가장 많이 사용되는 방법으로는 염기를 이용한 가수분해 방법을 들 수 있다 [참조: J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7967; Or. Syn. Coll. Vol. 2, 292(1943); J. Org. Chem., 1986, 51, 4169; Org. Syn. Coll. Vol 4, 93(1963)]. 그러나 이와 같이 염기를 이용하는 가수분해는 화합물(1)의 피리딘환이 매우 활성화되어 있기 때문에 목적화합물 (2) 이외에 여러가지 부산물이 함께 생성되는 문제점이 있다.The conversion of nitrile groups to carboxyl groups is one of the reactions well known in the organic chemistry art. The most commonly used method is a hydrolysis method using a base. See J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7967; Or. Syn. Coll. Vol. 2, 292 (1943); J. Org. Chem., 1986, 51, 4169; Org. Syn. Coll. Vol 4, 93 (1963). However, the hydrolysis using the base in this way has a problem that various by-products are produced together with the target compound (2) because the pyridine ring of compound (1) is very active.

상기의 조건을 변화시키기 위하여 과산화수소(H₂O₂)와 상전이촉매(phase transfer catalyst)를 함께 사용하여도[참조: Syn. 243(1980)] 상기와 같은 부산물의 생성은 방지하기가 어렵다.Hydrogen peroxide (H ₂ O ₂ ) and a phase transfer catalyst may be used together to change the above conditions. Syn. 243 (1980)] such by-products are difficult to prevent.

또 다른 일반적인 가수분해 방법은 무기산을 이용하는 방법이다. 일반적으로 잘 사용되는 무기산은 염산[참조: Org. Syn. Coll. Vol I, 21, 289, 336, 451(1941); III, 84, 114, 591, 851(1951); IV 496, 804(1963)], 브롬화수소산[참조: Org. Syn. Coll. Voll 131 (1941)], 인산 [참조: Rec. Trav. Chim. 1927, 46, 600] 등이다. 그러나 화합물 (1) 의 경우, 진한 염산을 사용하면 반응이 전혀 진행이 되지 않으며, 브롬화수소산을 사용하면 목적화합물이외에 여러가지 부산물이 생성되는 문제점이 있다.Another common hydrolysis method is using inorganic acids. Commonly used inorganic acids are hydrochloric acid [Org. Syn. Coll. Vol I, 21, 289, 336, 451 (1941); III, 84, 114, 591, 851 (1951); IV 496, 804 (1963)], hydrobromic acid [Org. Syn. Coll. Voll 131 (1941)], phosphoric acid [Rec. Trav. Chim. 1927, 46, 600]. However, in the case of compound (1), the reaction does not proceed at all using concentrated hydrochloric acid, and there is a problem that various by-products are produced in addition to the target compound when hydrobromic acid is used.

본 발명자들은 이러한 선행기술의 문제점을 해결하기 위한 연구를 계속한 결과, 화합물 (1) 의 니트릴기를 황산과 물을 이용하여 가수분해시켜 카르복실기로 전환시킴으로써 목적하는 화합물 (2) 를 1 단계의 매우 간편한 방법으로 고수율로 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have continued the research to solve the problems of the prior art, and as a result, the nitrile group of the compound (1) is hydrolyzed using sulfuric acid and water to be converted into a carboxyl group, thereby converting the desired compound (2) into a very simple step. It has been found that the process can be produced in high yield and the present invention has been completed.

따라서, 본 발명은 구조식 (1) 의 화합물을 진한 황산 및 물로 처리함으로써 구조식 (2) 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 방법은 다음의 반응도식 C 로 나타낼 수 있다.Accordingly, the present invention relates to a method for producing the compound of formula (2) by treating the compound of formula (1) with concentrated sulfuric acid and water. The process according to the invention can be represented by the following scheme C.

본 발명의 방법에 대하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 즉, 화합물 (1) 을 공지의 조건[참조: EP 0333020; J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5416; 1957, 79, 2530]하에서 진한 황산으로 처리하여 아미드 유도체로 전환시킨 후, 생성물을 반응용액으로부터 분리하지 않고 반응용액에 바로 물을 첨가하여 가수분해시켜 목적하는 화합물 (2)를 고수율로 수득할 수 있다.The method of the present invention will be described in detail as follows. That is, compound (1) is subjected to known conditions [see EP 0333020; J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5416; 1957, 79, 2530] was converted to an amide derivative by treatment with concentrated sulfuric acid, and then the product was hydrolyzed by adding water directly to the reaction solution without separation from the reaction solution to obtain the desired compound (2) in high yield. Can be.

본 반응에서 진한 황산은 일반적으로 화합물 (1) 1 당량에 대하여 3 내지 4 당량의 비로 사용된다. 또한 본 반응에서는 물을 첨가할 때 심한 발열반응이 일어나지 않도록 조절하는 것이 중요하다. 첨가되는 물의 양은 황산의 사용량과 비교하여 부피기준으로 1 내지 3 배, 특히는 1.5 내지 2 배 정도를 첨가하는 것이 바람직하며, 이때 반응용액의 온도는 30 내지 70℃ 를 유지하도록 하는 것이 중요하다. 이렇게 하여 반응을 진행하면 부산물의 형성없이 고수율(86 내지 93%)로 목적화합물 (2) 를 수득할 수 있다.The concentrated sulfuric acid in this reaction is generally used in a ratio of 3 to 4 equivalents to 1 equivalent of compound (1). In addition, in this reaction, it is important to control so that severe exothermic reaction does not occur when water is added. The amount of water added is preferably 1 to 3 times, especially 1.5 to 2 times, based on volume compared to the amount of sulfuric acid used, and it is important that the temperature of the reaction solution is maintained at 30 to 70 ℃. By proceeding in this manner, the desired compound (2) can be obtained in high yield (86 to 93%) without the formation of byproducts.

상기에서 언급한 바와 같이 본 발명의 방법은 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 합성하는데 있어서 선행기술의 방법보다 몇 가지 장점을 갖고 있어 실제 생산에 있어서 간편하고 경제적인 방법이다. 첫째, 선행기술에서는 화합물 (1) 로부터 2 단계에 거쳐 화합물 (2)를 수득하는 반면에, 본 발명의 방법에 따르면 중간체의 분리없이 1 단계로 반응이 진행되기 때문에 공정이 단축되어 많은 생산비용을 절감할 수 있다. 둘째, 진한 염산을 사용하지 않기 때문에 제조과정상 위험한 가스의 발생을 걱정하지 않아도 되어 작업의 어려움을 피할 수 있게 되었다. 셋째, 진한 염산의 사용을 피하여 폐용매 처리에 있어서 다량의 염기를 사용하는 중화과정을 거치지 않아 제조경비의 절감과 제조과정을 단축시킬 수 있게 되었다. 따라서 본 발명은 해당 기술분야에서 선행기술에 비해 명백한 기술적 진보를 제공하는 것이다.As mentioned above, the method of the present invention has several advantages over the prior art methods for synthesizing 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid, which is a simple and economical method in actual production. First, in the prior art, compound (2) is obtained in two steps from compound (1), whereas according to the method of the present invention, since the reaction proceeds in one step without separation of the intermediate, the process is shortened and a large production cost Can be saved. Second, because the concentrated hydrochloric acid is not used, there is no need to worry about the generation of dangerous gases in the manufacturing process, thereby avoiding the difficulty of work. Third, avoiding the use of concentrated hydrochloric acid in the waste solvent treatment does not go through the neutralization process using a large amount of base can reduce the manufacturing cost and shorten the manufacturing process. The present invention therefore provides a clear technical advance over the prior art in the art.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples, but the present invention is not limited in any way by this.

[실시예: 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산의 합성]EXAMPLES Synthesis of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid

온도계 및 교반기가 장치된 250ml 반응기에서 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘 50.8g(0.27 몰)을 진한 황산 46.5ml(0.87 몰)와 혼합하고, 반응용액을 70 내지 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 내부온도를 30℃ 로 냉각시킨 후, 물 70ml를 조금씩 첨가하였다. 이때 반응용액의 내부온도는 65℃ 가 넘지 않도록 조절하였다. 첨가가 끝난 후, 반응용액의 온도를 100∼110℃ 가 되도록 가열하고, 교반하면서 4 시간 동안 가열하였다. 반응용액을 냉각시킨 후 물 50ml를 더 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 감압하에서 여과하여, 물 50ml 씩으로 2 회 세척하고 공기중에서 건조시켜 목적하는 표제화합물 50.02g(89%)을 수득하였다.In a 250 ml reactor equipped with a thermometer and a stirrer, 50.8 g (0.27 mol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-3-cyanopyridine is mixed with 46.5 ml (0.87 mol) of concentrated sulfuric acid, and the reaction solution is 70 to 80 Heated at < RTI ID = 0.0 > After cooling the internal temperature to 30 ° C., 70 ml of water was added little by little. At this time, the internal temperature of the reaction solution was adjusted not to exceed 65 ℃. After the addition was completed, the temperature of the reaction solution was heated to 100 ~ 110 ℃, and heated for 4 hours while stirring. After cooling the reaction solution, 50 ml of water was further added, and the mixture was stirred for 1 hour. The resulting precipitate was filtered under reduced pressure, washed twice with 50 ml of water and dried in air to give 50.02 g (89%) of the title compound.

Claims

The compound of formula (1) is characterized by hydrolysis by treatment with concentrated sulfuric acid and water, wherein 1 to 3 times the volume of the concentrated sulfuric acid is added while maintaining the internal temperature of the reaction solution at 30 to 70 ℃ To prepare a compound of formula (2):

The method according to claim 1, wherein concentrated sulfuric acid is used in a ratio of 3 to 4 equivalents to 1 equivalent of compound (1).

The process according to claim 1 or 2, wherein 1.5 to 2 times the volume of water is used for concentrated sulfuric acid.