KR0167583B1 - Compositions and complex for skin permeation - Google Patents

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KR0167583B1
KR0167583B1 KR930071717A KR930071717A KR0167583B1 KR 0167583 B1 KR0167583 B1 KR 0167583B1 KR 930071717 A KR930071717 A KR 930071717A KR 930071717 A KR930071717 A KR 930071717A KR 0167583 B1 KR0167583 B1 KR 0167583B1
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KR
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Grant
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sorbitan
composition
active agent
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KR930071717A
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Korean (ko)
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디.에버트 찰스
파텔 다이네쉬
하이버 소니아
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디.에버트 찰스
데라테크 인코오퍼레이티드
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Abstract

경피적으로 투여되는 약학적 활성제에 대한 피부의 침투성을 증가시키는 피부 침투 촉진제 조성물들이 제공되었다. To the skin penetration enhancer composition for increasing the permeability of the skin for the pharmaceutically active agents are administered transdermally provided. 이 조성물들은 선택된 약학적 활성제와 소르비탄 에스테르를 포함하고 있으며, 또한 C 1 -C 4 지방족 알코올을 포함할 수 있다. The compositions contains the selected pharmaceutically active agent and sorbitan esters, and may include a C 1 -C 4 aliphatic alcohol. 적층의 매트릭스 혹은 의약저장기를 갖는 의약전달 시스템과 방법이 제공되었다. The pharmaceutical delivery systems and methods having a matrix or a medicament stored in the laminate has been provided.
제1도의 의약저장기타입(10으로 표시)에서, 받침층(12), 의약저장기(14) 그리고 투피스로 된 박리라이너(16a 와16b)가 제공되었다. In first-degree medicine storage other input (indicated by 10), the backing layer 12, a medicament reservoir (14) and was provided with a release liner (16a and 16b) to the two-piece. 제2도의 18로 표시되는, 적층타입에서는 받침막(20), 저장기(22), 접착제의 환형층(24), 멤브레인 층(26) 그리고 밀폐가능한 내부라이너가 제공되었다. In the multilayer type shown by 218 degrees backing film 20, the reservoir 22, and an annular layer 24, the membrane layer 26 and the sealable inner liner provided in the adhesive.

Description

[발명의 명칭] [Title of Invention]

경피투약을 위한 조성물 및 적층 복합체 Composition and a laminated composite for transdermal administration

[도면의 간단한 설명] BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

제1도는 본 발명의 적층의 매트릭스 타입의 경피적 시스템의 개략적인 단면도를 나타낸다. The first gives the schematic cross-sectional view of the transdermal system of the matrix type of lamination according to the present invention.

제2도는 본 발명의 적층의 액체 저장기 타입의 경피적 시스템을 나타낸다. 2 shows a turning system of the percutaneous liquid reservoir type of lamination according to the present invention.

[발명의 상세한 설명] [Detailed Description of the Invention]

[기술분야] [Technology]

본 발명은 약학적 활성제의 경피적 투여에 관계된 것이다. The present invention is related to the transdermal administration of pharmaceutically active agents.

더 상세히, 그러한 활성제에 대한 피부의 침투성을 촉진시키는 조성물에 관한 것이다. More specifically, the present invention relates to a composition which promotes the permeability of the skin to such active agent.

[발명의 배경] Background of the Invention

피부를 통한 의약의 전달은 많은 장점을 제공한다. Delivery of the drug through the skin provides many advantages. 주로, 그러한 전달수단은 안락하고, 편리하며, 비침해적인 의약의 투여법이다. Primarily, such a transfer means, and is comfortable, convenient, and administration method of the non-invasive medicine. 경구치료법에서 겪게 되는 흡수 및 물질대사 속도의 가변성을 피할 수 있고, 다른 고유의 불편들(예를 들면, 위장의 염증과 기타 같은 종류의 것)이 또한 제거된다. And avoids the variability in absorption and metabolism encountered in oral treatment rate at which, the inconvenience of the other specific (e. G., Inflammation, and other one of the same type of camouflage) are also removed. 경피적 의약전달은 어떤 특정의약의 혈중농도에 대한 고도의 컨트롤을 또한 가능하게 한다. Transdermal medicament delivery also allows a high degree of control of the blood level of a particular medicine.

피부는 구조적으로 복잡하고, 비교적 두꺼운 막(membrane)이다. Skin is a structurally complex, relatively thick membrane (membrane). 외계로부터 손상되지 않은 피부를 통과하여 움직이는 분자들은 첫 번째로 표피를 가질층과 각질층의 표면에 있는 어떤 재질을 통과해야 한다. Molecules moving through the undamaged skin from the outside world are required to pass through any material in the surface layer of the stratum corneum have a skin to the first. 그 다음에 그 분자들은 생육성의 표피, 유두모양의 진피, 그리고 모세관의 벽을 통과해서 혈류(blood stream)혹은 임파관을 관통해야 한다. Then the molecules are to pass through the dermis, and the capillary walls of the epidermal growth Castle, papillary must pass through the blood stream (blood stream) or on impagwan. 이와 같이 흡수되기 위해서는, 분자들은 각형태의 조직에서, 관통에 대한 다른 저항을 극복해야만 한다. To be so absorbed, molecules in each type of tissue, it must overcome a different resistance to penetration. 피부막을 통한 전달은 이와 같이 복잡한 현상인 것이다. Delivered through the skin membrane is thus a complex phenomenon. 그러나, 국소의 조성물 혹은 경피적 침투의약의 흡수에 대한 주된 장애물은 표피의 각질층이다. However, the main obstacle to absorption of topical compositions or transdermally pharmaceutical infiltration of the skin is the stratum corneum. 표피의 각질층은 신체의 대부분에 걸쳐 대략 10-15㎛두께의 밀도있고, 매우 각질화된 세포의 얇은 층이다. Epidermal stratum corneum, and density of about 10-15㎛ thickness over most of the body, a thin layer of a very keratinization cells.

피부침투성을 촉진시키기 위해, 그리고 특별히 표피의 각질층의 투과성을 증가시키기 위해(즉, 경피적으로 투여될 의약의 향상된 침투를 이루기 위해), 의약의 투여이전에 침투를 촉진시키는 작용물질(또는 여기서 침투촉진제라고 가끔 언급됨)로 사전처리될 수 있다. To promote skin penetration, and in particular (in order to achieve improved the pharmaceutical infiltration be administered in other words, transdermally) to increase the permeability of the skin stratum corneum, the action of promoting the penetration prior to administration of the drug substance (or, where a penetration promoting agent referred to sometimes called) it can be pre-treated. 바람직한 대안으로는, 의약과 침투촉진제가 동시에 투여되는 것이다. In a preferred alternative, it is a medicament and a penetration promoting agent is administered at the same time.

본 발명은 약학적 활성제의 피부를 통한 침투를 촉진시키기 위한 새로운 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a new composition for promoting the penetration through the skin of a pharmaceutically active agent. 그런데, 이 조성물은 소르비탄 에스테르에 근거를 둔 것으로서, 아래에서 설명이 될 것이다. However, as the composition based on a sorbitan ester, it will be described below. 이 조성물은 지방족 알코올을 추가성분으로 포함할 수도, 하지 않을 수도 있다. The composition may or may not contain an aliphatic alcohol as an additional ingredient. 본 발명가들은 소르비탄 에스테르 조성물이 피부를 통과하는 약학적 활성제의 침투를 향상함에 특히 효과가 있음을 발견했다. The inventors have found that this is particularly effective as improving the penetration of pharmaceutically active agents to the sorbitan ester composition through the skin.

의약의 경피적 투여와 피부침투 촉진제 조성물에 관계되는 수많은 특허와 간행물들이 있기는 하지만, 출원자들은 소르비탄 에스테르가 추가의 침투촉진복합제없이 침투촉진제로서 유용하다고 제안한다든지 혹은, 본 발명가들이 본원에서 서술하고 청구하는 것과 같은 소르비탄 에스테르/지방족 알코올 합성물을 서술하는 어떤 기술에 대해서도 알지 못한다. There are a number of patents and publications relating to transdermal administration of a skin permeation enhancer composition of a medicament, but the applicants have any suggests that sorbitan esters are useful as permeation promoter without further penetration promoting complexes of, or, the present inventors describe herein We do not know for any technique that describes the sorbitan ester / aliphatic alcohol compounds such as those claimed.

본 발명의 시스템과 방법은 다양한 의약 및 의약 종류들을 투여함에 유용하다. System and method of the present invention is useful as a medicament and various pharmaceutical dosage type.

예를 들어, 본 발명은 스테로이드의 촉진된 경피적 투여에도 초점을 맞추고 있다. For example, the present invention is focused to facilitate percutaneous administration of the steroid.

또 다른 구체적인 예에 있어서, 본 발명의 시스템과 발명은 향상된 경피적 선속(fluxes)으로 니트로글리세린의 경피적 투여에 관계된다. In another specific example, the system and the invention of the present invention is concerned with the transdermal administration of nitroglycerin, the enhanced transdermal flux (fluxes). 니트로글리세린은 협심증의 경감과 치료에서 신속하게 작용하는 혈관이완약으로서 투여되어 온 의약이다. Nitroglycerin is a medicament which has been administered as a vasodilator drug that acts on the rapid relief and treatment of angina pectoris.

니트로글리세린은 또한 울혈성 심장병의 치료에서 다소 높은 일회 복용량으로 사용되어 왔다. Nitroglycerin, have also been used in relatively high one-time dose in the treatment of congestive heart disease. 니트로글리세린의 주된 약리작용은 말초동맥과 정맥에 대한 혈관이완 효과를 낳기 위해 혈관의 평활근(smooth muscle)의 이완에 있다. The primary pharmacological action of nitroglycerin is the relaxation of smooth muscle (smooth muscle) of the vessel to lay a vasodilator effect on peripheral arteries and veins.

니트로글리세린은 본래 경구(orally)로 투여되었다가 나중에 볼쪽으로(buccally)투여되었다. Nitroglycerin was originally administered orally (orally) was administered into the (buccally) for later viewing. 더 최근에, 경피적 시스템이 개발되었는데, 이 시스템은 의약의 전신계의 생물유용성(systemic bioavailability)을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. More recently, transdermal systems have been developed, the system has been found to improve the biological availability (systemic bioavailability) of the general system of medicine. 현재 시중에 나와있는 경피적 니트로글리세린 시스템의 예로서는 Key제약회사(kenilworth, New Jersey)에 의해 제조.판매되는 Nitro-Dur 경피적 침제시스템, Searle제약회사(Chicago, Illinois)에 의해 제조된 Nitrodisc, Bolar 제약회사(Copiague, New York)의 니트로글리세린 경피적 시스템, CIBA제약회사(Summit, New Jersey)에 의해 공급되는 Transderm-Nitro Examples of transdermal nitroglycerin systems currently available on the market manufactured by Key Pharmaceuticals (kenilworth, New Jersey). Sold Nitro-Dur transdermal infiltrant systems, Searle Pharmaceutical Company (Chicago, Illinois) in the Nitrodisc, Bolar Pharmaceuticals manufactured by (Copiague, New York) of a nitroglycerin transdermal system, CIBA pharmaceutical company Transderm-nitro supplied by (Summit, New Jersey) 시스템, 그리고 Riker제약회사(St, Paul, Minnesota)의 Minitran Systems, and Riker Pharmaceuticals (St, Paul, Minnesota) Minitran of 시스템들이다. Systems are.

니트로글리세린의 경피적 투여의 여러 문제점들 중의 하나는 장기간의 투여에서 오는 의약에 대한 내성(tolerance) 이다. One of the many problems of the transcutaneous administration of nitroglycerin is a resistance (tolerance) for the medicament comes from the long-term administration. 장기간의 니트로글리세린 치료를 받는 환자들에 대하여는 더욱 많은 일회투여량이 요구되는데, 이로 말미암아 더욱 큰 경피용 패치(transdermal patches)의 상용이 필요하게 된다. There is a lot of one-time dosage amount is more required with respect to those patients receiving long-term nitroglycerin therapy, this means the compatibility of the larger a transdermal patch (transdermal patches) are required for. 이것은 분명히 불편하고 바람직하지 않다. This is certainly not uncomfortable and desirable. 따라서, 본 발명은 비교적 높은 경피적 선속으로, 더 편리한 크기의, 더 작은 패치를 사용하여 경피적으로 니트로글리세린을 투여하기 위한 방법과 시스템에 관한 것이다. Accordingly, the invention is a relatively high linear velocity transdermally, to a method and system for using a more conveniently sized, smaller patch for administering nitroglycerin transdermally.

본 발명은 니트로글리세린의 높은 일회투여량을 요구하는 협심증과 다른 징후(예를 들면, 울혈성 심장병 혹은 수술 및 외과적 주변처치중 조절된 저혈압의 생성)에 유용할 수도 있다. The present invention may be useful in one-time high-nitro angina and other indications that require the dose of glycerol (e. G., Congestive heart disease, or surgery, and the generation of a controlled hypotension during surgical peripheral scoring). 본 발명은 니트로글리세린의 경피적 투여와 저자극(low irritation)피부침투촉진제를 포함하며, 상세한 내용은 아래에서 설명될 것이다. The present invention comprises a transdermal dosage and mild (low irritation) skin penetration promoting nitroglycerin, details will be described below.

[기술의 설명] [Description of the Technology]

다음의 참고문헌들은 본 발명의 하나 혹은 그 이상의 일면들에 관계된다. The following referenced documents are related to the one of the invention or more aspects.

피부침투 촉진제(일반적으로):피부의 침투성을 향상시키는 여러 가지 화합물들이 기술문헌에 알려져 있다. Skin penetration promoting agent (in general): A number of compounds which enhance the permeability of skin are known in the technical literature. 미국특허 4,006,218과, 3,551,554와 3,472,931은 각각 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포르마이드(DMF). U.S. Patent 4,006,218 and, 3,551,554 and 3,472,931 are each dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethyl formyl polyimide (DMF). N,N-디메틸아세트아마이드(DMA) 가 표피의 각질층을 통과하는 약학적 활성제의 흡수를 향상시키는 것들로 사용되는 것을 보여준다. N, shows that the N- dimethyl acetamide (DMA) is used as those for improving the absorption of the pharmaceutically active agents through the stratum corneum of the epidermis.

피부침투를 향상시키는데 사용되어온 다른 화합물로는 데실메틸설폭사이드(C 10 MSO);디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; To another compound which has been used to enhance skin penetration are decyl methyl sulfoxide (C 10 MSO); diethylene glycol monoethyl ether; 폴리에틸렌 글리콜 모노로레이트(PEGML;예로서 미국 특허 4,568,343을 참조); With polyethylene glycol mono acrylate (PEGML; see U.S. Patent 4,568,343 for example); 글리세롤 모노로레이트(미국특허 4,746,515); Glycerol mono a rate (U.S. Patent 4,746,515); 프로필렌 글리콜 모노로레이트; Propylene glycol at a rate; 에탄올(예로서, 미국특허 4,379,454); Ethanol (e.g., U.S. Patent 4,379,454); 유칼립톨(미국특허 4,440,777); Eucalyptol (U.S. Patent 4,440,777); 레시틴(미국특허 4,783,450), 1-치환 아자시클로 헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클아자시클로 헵탄-2-온(Nelson Research Development Co., Irvine, CA에서 만든 상표면 Azone Lecithin (U.S. Patent 4.78345 million), 1-substituted aza-cycloheptane-2-one, particularly 1-n- dodecyl exemplary large-aza cycloheptane-2-one (a surface made from Nelson Research Development Co., Irvine, CA Azone 이 시중에 나와있다. It can be found in the market. 참고로 미국특허 3,989,816, 4,316,893, 4,405,616, 4,557,934); For reference, U.S. Patent 3,989,816, 4,316,893, 4,405,616, 4,557,934); 리놀레산과 같은 지방산과 병합한 프로필렌 글리콜 (유럽특허공고 261429); Merge propylene glycol and fatty acids such as linoleic acid (European Patent Publication 261,429); 메틸 라우르산염이나 올레산과 같은 세포 외막 파괴 화합물과 병합한 N-(히드록시에틸) 피롤리돈(미국특허 4,537,776); Methyl lauric acid or outer membrane destructive compounds and merge the N- (hydroxyethyl) pyrrolidone, such as oleic acid (U.S. Patent 4,537,776); C 3 -C 4 디올(미국특허 4,552, 872, 유럽특허출원공고 043738); C 3 -C 4 diol (U.S. Patent 4,552, 872, European Patent Publication 043 738); 혹은 올레산과 올레인(혹은 저급알코올과 병합한 올레일 알코올)의 이성분계들이 있다. Or there are oleic acid and oleic two-component (or a lower alcohol and merged oleyl alcohol).

침투촉진제로서의 소르비탄 유사체(특정적으로):Ogiso 등(J. Pharmacobio-Dyn. 9:517-525(1986))은 생체 내에서의 경피적 흡수와 생체외의 인도메타신의 침투에 관한 연구를 발표했다. Sorbitan analogs as a penetration enhancer (specifically): Ogiso, etc. (J. Pharmacobio-Dyn 9:. 517-525 (1986)) have published a study on percutaneous absorption, and other bio-indomethacin God penetration in vivo . 소르비탄 1 올레르산염이 디메틸설폭사이드(DMSO) 겔(gel)과 병합하여 침투향상제로서 시험되었는데, 그 결과 촉진효능이 없는 것으로 판명되었다. Sorbitan 1 ol allergic salt was tested as a penetration enhancer to merge with dimethyl sulfoxide (DMSO) gel (gel), as a result it was found that there is no facilitating effect.

1989년에 Ogiso등(J.Pharm. Sci., 78(4):319-323)은 소르비탄 1팔미트산염과 소르비탄3 올레르산염과 같은 여러 비이온성 계면활성제의 살리실산의 경피적 흡수에 대한 효과를 설명한다. In 1989. Ogiso, etc. (J.Pharm Sci, 78 (4):.. 319-323) is one sorbitan palmitate and sorbitan acid salt 3 all allergic on percutaneous absorption of salicylic acid in various non-ionic surfactants such as salts It describes the effect.

후자의 두 참고문헌에서는, 소르비탄 에스테르는 DMSO와 연계되어 사용된다. In the latter two references, the sorbitan esters are used in conjunction with DMSO. Konno 등의 미국특허 4,637,930은 요소(urea)와 추가의 화합물(소르비탄 중간사슬(6-12 탄소원자) 지방산 에스테르일 수도 있음)로 구성된 혼합액체를 함유하는 니카르디핀 히드로클로라이드의 투여를 위한 경피적 방법을 서술한다. Konno et al, US Patent element is 4.63793 million (urea) and additional compounds for percutaneous administration of nicardipine hydrochloride which contains a mixed liquid composed of (sorbitan medium chain (6-12 carbon atoms) which may be a fatty acid ester) describe the method.

니트로글리세린의 경피적투여:Wick가 낸 미국특허 4,751,087은 경피적으로 니트로글리세린을 전달하기 위한 아실산염에 근거를 둔 접착테이프를 서술하고 있다. Percutaneous administration of nitroglycerin: U.S. Patent 4,751,087 to embellish the Wick has described an adhesive tape based on the acylating acid for delivering nitroglycerin transdermally.

이 시스템은 선택적으로 (ⅰ) 지방산 에스테르와 (ⅱ) 글리세릴 1 라우르산염을 피부침투 촉진조합제로서 포함한다. The system is optionally (ⅰ) comprises a fatty acid ester and (ⅱ) glyceryl 1 lauric acid salt as a skin penetration promoting combination. Gale 등의 특허 4,615,699는 피부침투촉진제로서의 에탄올과 병합하여 니트로글리세린을 투여하기 위한 경피전달시스템을 서술한다. Patent 4,615,699 such as a Gale is merged with ethanol as a skin permeation enhancer describes a transdermal delivery system for administering nitroglycerin.

Bodor 등의 미국특허 4,764,381은 침투촉진제로서의 올레산을 함유하는, 경피적 투여를 위한 니트로글리세린 혼합물을 서술한다. U.S. Patent 4,764,381, such as are described in Bodor nitroglycerin mixture for, percutaneous administration containing oleic acid as the penetration accelerator. Enscore의 미국특허 4,559,222는 경피적 의약투여를 위한 매트릭스 혼합물을 서술하는데, 이 매트릭스는 광유, 폴리이소부틸렌, 그리고 콜로이드질 실리콘 디옥사이드로 구성되어 있다. U.S. Patent 4,559,222 of Enscore is to describe the matrix mixture for percutaneous administration of a medicament, the matrix is ​​composed of a mineral oil, polyisobutylene, and colloidal silicon dioxide quality. Gale 등의 미국특허 4,698,062는 환자에 대한 니트로글리세린의 맥동(pulsatile)전달에 영향을 주는 경피적 의약전달장치에 관한 것이다. U.S. Patent 4,698,062 such as a Gale, to a transdermal medicament delivery device that affects the pulsation of nitroglycerin (pulsatile) delivered to the patient. Saboltsky 등의 미국특허 4,814,168은 경피적 의약전달 시스템이 니트로글리세린의 투여에 유용하다고 밝혔는데, 이 시스템은 비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 고무, 그리고 점착화화는 작용물질(tackifying agents)의 다성분 고분자의 의약저장기를 포함한다. U.S. Patent 4,814,168, such as Saboltsky is announces that the transdermal pharmaceutical delivery system useful for the administration of nitroglycerin, the systems are vinyl acetate, polyethylene, rubber, and tackifying anger medicament storage of multi-component polymer of the functional substance (tackifying agents) It includes a.

PCT공보 WO83/00093은 니트로글리세린의 경피적 투여를 위한 중합에 의한 확산 매트릭스를 보여주는데, 이 매트릭스는 두 개의 폴리비닐 알코올 구성성분과 글리세롤을 포함한다. PCT publication WO83 / 00093 is to show a diffusion-matrix by polymerization for transdermal administration of nitroglycerin, the matrix includes two polyvinyl alcohol components and glycerol. 발명가 Sablotsky 등의 PCT 공보WO86/00814는 니트로글리세린의 투여를 위한 접착성의 이중층의 경피적 전달시스템을 보여준다. Inventors PCT publication WO86 / 00814, such as Sablotsky shows the transcutaneous delivery system of the double-layer adhesion for the administration of nitroglycerin.

[발명의 요약] SUMMARY OF THE INVENTION

따라서, 본 발명의 주된 목적은 피부를 통한 약학적 활성제의 통과속도를 촉진하는 방법을 제공하는 것이다. Therefore, the main object of the present invention to provide a method for promoting the passage rate of the pharmaceutical active agents through the skin. 본 발명의 또다른 목적은 치료적 효과량의 선택된 약학적 활성제를 소르비탄 에스테르를 함유하는 침투촉진제 혼합물과 병합하여 피부의 선택부위에 응용하는 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to merge and a penetration promoting agent a mixture containing a sorbitan ester, a pharmaceutically active agents selected of the therapeutically effective amount provides a composition for application to selected areas of the skin.

본 발명의 또 하나의 목적은 (1) 소르비탄 에스테르; Another object of the present invention comprises (1) sorbitan esters; 혹은(2) 본원에 상세히 설명이 될 지방족 알코올과 조합한 소르비탄 에스테르가 필수적 구성이 되는 침투촉진제를 생성하는 방법을 제공하는 것이다. Or (2) to an aliphatic alcohol and a combination of sorbitan esters to be described in detail in the present application provides a method for producing a penetration promoting agent which consists essentially.

본 발명의 또 다른 목적은 약학적 활성제와 (1)소르비탄 에스테르 혹은 (2) 지방족 알코올과 조합한 소르비탄 에스테르를 필수로 구성하고 있는 침투촉진제 혼합물을 제공하는 것이다. It is another object of the invention is to provide a penetration promoting agent mixtures that comprise the pharmaceutical active agent and (1) a sorbitan ester, or (2) an aliphatic alcohol and a combination of sorbitan esters are required.

본 발명의 또 다른 목적은 피부에 부착하도록 디자인된 적층혼합물의 형태로 된 경피적 시스템을 제공하는 것이다. It is another object of the invention to provide a transdermal system in the form of a laminated mixture designed to be attached to the skin. 이 합성물은 투여될 선택된 약학적 활성제뿐만 아니라 소르비탄 에스테르 및 선택적으로 지방족 알코올을 포함하는 침투촉진제 혼합물을 함유한다. The composition contains a penetration promoting mixture comprising an aliphatic alcohol with sorbitan esters, and optional selected pharmaceutically active agent, as well as be administered.

본 발명의 또 다른 목적은 저자극성의 피부침투촉진제와 함께 니트로글리세린의 경피적 투여방법을 제공하는 것이다. It is another object of the invention to provide a transdermal administration of nitroglycerin with a skin permeation accelerator of hypoallergenic.

본 발명의 또 하나의 목적은 본원에 정의내려질 피부침투촉진제 혼합물과 함께 니트로글리세린의 경피적 투여방법을 제공하는 것이다. Another object of the invention to provide a transdermal administration of nitroglycerin with a skin permeation enhancer mixture be made as defined herein.

본 발명의 또 다른 목적은 경피용 패치로서의 적층혼합물을 사용하여 니트로글리세린과 피부침투촉진제를 동시에 투여하는 것이다. A further object of the invention is the administration of nitroglycerin and a skin penetration enhancer at the same time by using the mixture as a stacked patch for transdermal. 그런데, 이 경피용 패치는 한 개 혹은 그 이상의 의약저장층에 의약과 선택된 침투촉진제를 포함하는 것이다. By the way, this is to a transdermal patch for containing the medicament and the selected one or a penetration promoting agent to more medicament storage layer.

본 발명의 또 하나의 목적은 피부침투촉진제의 부재하에 획득된 것보다 최소한 50% 높은 의약선속(drug flux)을 제공하는, 니트로글리세린의 투여를 위한 경피적 시스템을 제공하는 것이다. Another object of the invention to provide a transdermal system for the administration of nitroglycerin to provide at least 50% higher line speed a medicament (drug flux) than that obtained in the absence of skin penetration promoting agent.

본 발명의 또 하나의 목적은 스테로이드 의약의 향상된 경피적 투여를 위한 방법과 조성을 제공하는 것이다. Another object of the invention to provide methods for the enhanced transdermal administration of steroid and the pharmaceutical composition.

본 발명의 추가의 목적 및 장점과 새로운 특징은 뒤따르는 설명에서 부분적으로 다룰 것이다. Additional objects and advantages and novel features of the invention will be covered in part in the description that follows.

일면으로는, 본 발명은(1)작용물질과(2)소르비탄 에스테르이든, 혹은 C 1 -C 4 지방족 알코올과 조합된 소르비탄 에스테르를 포함하는 침투촉진제를 미리 정해진 피부부분을 통해, 미리 정해진 시간동안 투여함으로써 비교적 높은 경피적 선속을 얻기 위하여 약학적 활성제를 경피적으로 투여하기 위한 조성물인 것이다. Aspect, the present invention relates to (1) agonists and (2) sorbitol or sorbitan ester, or C 1 -C 4 through the skin penetration promoting agent to a predetermined portion including a sorbitan ester in combination with an aliphatic alcohol, predetermined by administration for a time to achieve a relatively high transdermal flux is a composition for administration of the pharmaceutically active agents transdermally.

바람직한 실시예로서는, 피부침투촉진제와 의약이 단일혼합물로 투여된다는 것이다. Preferred examples, is that the skin penetration promoting agent and the medicament administered in a single mixture.

많은 의약의 신체로부터의 제거율이 매우 높기 때문에 패치 적용에 선택된 시간을 통하여 상당히 연속적으로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. Since the removal of the medicament from the body much so high, it is generally preferred that substantially continuously administered through the time selected for patching.

본 발명의 또 하나의 일면은, 물질의 조성이 제공되는데, 이것은 피부를 통해 약학적 활성제의 전달에 유용하다. Another aspect of the invention, there is provided a composition of matter, which is useful for delivery of pharmaceutically active agents through the skin. 이 물질조성의 구성은 다음과 같다. The configuration of this material composition is as follows.

(a) 치료적 유효량의 약학적 활성제; (A) a pharmaceutically active agent a therapeutically effective amount;

(b) 약학적 활성제의 피부를 통한 침투를 향상시키는데 효과적인 침투촉진제 혼합물의양. (B) an effective amount of a penetration promoting agent mixture to improve the penetration through the skin of a pharmaceutically active agent. 여기에서 침투촉진제는 필수적으로 소르비탄 에스테르 혹은 C 1 -C 4 지방족알코올과 조합된 소르비탄 에스테르로 구성되어 있다. Here, a penetration promoting agent essentially consists of a sorbitan ester, or C 1 -C 4 aliphatic alcohol in combination with a sorbitan ester.

본 발명의 또 하나의 일면은, 치료적 시스템이 피부 패치의 형태로서, 위에서 언급한 대로 비교적 높은 선속으로 경피적으로 의약을 투여하는데 사용되는 것이다. Another aspect of the invention, a therapeutic system in the form of skin patches, and is used for administering a pharmaceutical transdermally at a relatively high linear velocity as mentioned above.

이 피부 패치는 의약에 상당히 불투과성인 상부받침층(upper backing layer)과 최소한 한 개의 약/촉진제 저장기(여기서 약/ 촉진제 저장기중의 하나가 장치의 기저표면(basal surface)을 형성하고 사용중에 피부에 접착되도록 디자인되어 있음)를 포함하는 매트릭스 타입의 겹판혼합물의 형태가 바람직하다. The skin patch to form a substantially impermeable top backing layer (upper backing layer) and the group at least store a single drug / enhancer (where the base surface of a single drug / enhancer stored lifter (basal surface) the medicine during use Leaf the form of a mixture of the matrix-type comprising a that is designed to be adhered to the skin) are preferred. 이 저장기는 위에서 묘사된 대로 의약과 침투촉진제를 같이 함유하는 매트릭스이다. The reservoir is a matrix containing as a medicament and a penetration promoting agent as described above. 이러한 적충혼합물은 가급적 의약 저장기의 기저의 표면에 얇은 막으로 씌워진 제거가능한 바리라이너(release liner)를 포함한다. These jeokchung mixture should preferably include Barrier liner (release liner) is removable in a thin film overlaid on the surface of the bottom of the medicine storage group.

이 박리라이너는 사용 이전에 노출된 저장기 표면을 보호하기 위해 디자인된 폐기가능한 구성요소이다. The release liner is a disposable component designed to protect the exposed reservoir surface prior to use. 대안으로는, 경피적 치료시스템이 액체저장형의 적층혼합물로 제공되는데, 예를 들면 Chang 등의 미국특허 4,849,224에 서술되어 있는 바, 앞서 서술한 복합체의 발견이 이 참고문헌에 구체화되어 있다. Alternatively, there is a transdermal therapeutic system provides a laminated mixture of a liquid reservoir-type, for example, that described in U.S. Patent 4,849,224, such as Chang bar, the above-mentioned detection of the complex is specified in this reference.

또 하나의 일면으로는, 본 발명은 비교적 높은 경피적 선속을 얻기 위해 사전에 결정된 피부 부위를 통해, 사전에 정해진 시간동안(1) 니트로글리세린(2) 침투촉진제를 동시에 투여함으로써 경피적으로 니트로글리세린을 투여하는 방법이다. In addition to one aspect, the present invention is relatively high over the skin area is determined in advance to obtain the percutaneous flux, by administering for a time determined in advance (1) nitroglycerin, (2) a penetration promoting agent at the same time administering nitroglycerin transdermally a method for.

바람직한 구체적인 예로는, 피부침투촉진제와 의약이 두가지를 함께 포함하는 단일의 혼합물상태로 투여되는 것이다. Preferred specific examples, it will be administered as a single mixture to the state of skin penetration promoting agent and a medicament comprising the two together. 신체로부터 니트로글리세린의 제거속도가 상당히 높기 때문에, 패치 사용에 선택된 시간동안 계속적으로 투여되는 것이 선호된다. Since the removal rate of nitroglycerin from the body extremely high, it is preferred to be continuously administered in the period of time the patch used.

본 발명은, 일반적으로, 니트로글리세린 치료요법이 필요한 사람들에 대한 니트로글리세린의 투여에 관한 것이고, 따라서 여러 종류의 징후들(예: 협심증의 경감과 치료, 충혈성의 심장병, 기타 같은 종류의 것)을 위해 디자인된 경피적 방법과 시스템을 포함한다. (For relief and treatment of angina pectoris, congestive Castle disease, that the same type of other Examples) The present invention relates, in general, the nitroglycerin therapy relates to the administration of nitroglycerin for people need, therefore various types of signs to include percutaneous methods and system design.

본 발명의 또 하나의 일면으로는, 치료시스템이 경피적으로 니트로글리세린을 투여하기 위해 피부 패치의 형태로서, 위에서 언급한 바와같이 비교적 높은 선속으로 제공된다는 것이다. In addition to one aspect of the present invention, in the form of a skin patch for the treatment system is the administration of nitroglycerin transdermally, that will provide a relatively high linear velocity as mentioned above. 피부 패치는 의약에 상당히 불침투성인 상부 받침층과 최소한 하나의 의약/촉진제 저장기를 포함한다. Skin patch comprises substantially impermeable top backing layer and at least one group of the drug / enhancer stored in medicine. 그런데, 의약저장기나 촉진제 저장기 중의 하나가 장치의 기초표면을 형성하며, 사용중 피부에 접착되게 되어 있다. However, the medicine storage group or one of the promoters is the reservoir is to form a base surface of the apparatus, to be adhered to the skin during use. 이 저장기는 본원에 서술되대로 니트로글리세린과 침투촉진제를 포함한다. The reservoir comprises a nitroglycerin and permeation enhancer, as being described herein.

본 발명의 또하나의 일면으로는, 그런 겹판복합체에 의약저장기의 기본 표면에 얇은 막으로 씌워진 떼어낼 수 있는 보호적 박리라이너를 포함한다는 것이다. In addition to one aspect of the present invention is that such a complex Leaf include protective release liner which can be capped off with a thin film on a primary surface of the group stored in the medicine.

이 박리라이너는 사용전에 노출된 저장기 표면을 보호하기 위해 디자인된 폐기가능한 구성요소이다. The release liner is a disposable component designed to protect the exposed reservoir surface prior to use. 이 박리라이너는 이중의 구조가 제거를 용이하게 하기 위해 선호된다. This release liner is preferred in order to have a dual structure facilitate removal.

이 이중구조에서는, 첫 번째로 떼어낼 수 있는 보호판은 두 번째로 떼어낼 수 있는 보호판을 부분적으로 중첩하는데, 이로써 패치의 기초표면으로부터 연장되는 고리끈이 생기게 된다. This dual structure, the shroud can be removed first is to partially overlap the cover can be removed to a second, thereby causing a chain strap that extends from the base surface of the patch.

[본 발명의 상세설명] [Detailed description of the invention]

본 발명의 구성, 시스템과 방법을 상세히 서술하기에 앞서, 먼저 이해되어야 할 것은, 본 발명은 특정한 약품, 소르비탄 에스테르, 지방족 알코올, 혹은 본원에 소개된 적층물질(물론 다른 적층물질도 해당)에만 국한되는 것은 아니다. Prior to the construction of the invention, in detail describing the system and method, it should be understood, first, the present invention provides a specific drug, a sorbitan ester, an aliphatic alcohol, or a laminated material introduced in the present application (as well as other laminate material is also applicable) only It is not limited. 또한 이해되어야 할 것은, 본원에 사용되는 용어들은 특정한 실시예를 묘사하기 위한 것이지, 제한하기 위함이 아니다. It is also to be understood, the terms used herein are intended to describe particular embodiments, and is not intended to limit.

주목해야만 하는 것은, 본 명세서와 첨부된 특허청구의 범위에 사용되는 용어는 비록 단수형이더라도 특별히 단수형에 한정된다는 언급이 없는 한 복수지시대상물을 포함한다. It is to be noted, terms used in the specification and the appended claims is to, even though the singular includes the plural indication that the object is not mentioned specifically limited to singular. 그래서, 예를 들어, 의약을 포함하는 적층구조는 두가지 혹은 그 이상의 의약의 혼합물을 포함하고, 접착제란 한가지 혹은 그 이상의 접착제를 의미하며, 소르비탄 에스테르는 두가지 혹은 그 이상의 소르비탄 에스테르의 혼합물을 포함한다. Thus, for example, a laminate structure comprising a medicament comprising two or a mixture of more medicament, and adhesive means an adhesive one way or more, and a sorbitan ester comprises a mixture of two or more sorbitan esters do.

본 발명을 서술하고 권리주장함에 있어, 다음과 같은 용어들이 아래에 명기된 정의들과 부응하여 사용될 것이다. In describing the present invention, it asserts the right, will be used to meet with the following terms are specified in the following definitions:

투과성향상(penetration enhancement) 혹은 침투성향상(permeation enhancement)이라는 말은 피부의 약학적 활성제에 대한 침투성의 증가(즉, 피부를 관통하는 작용물질의 침투속도를 증가시키기 위하여)를 말한다. The term permeability improved (penetration enhancement) or improved permeability (permeation enhancement) means an increase in the permeability of the pharmaceutically active agents of the skin (that is, in order to increase the penetration rate of the active material to penetrate the skin). 침투촉진제(permeation enhancer)는 그러한 침투촉진을 이룩하는 물질을 의미한다. A penetration promoting agent (permeation enhancer); means a material that achieve such penetration promotion. 사용되는 침투촉진제의 침투촉진량(permeation enhancing amount)은 선택된 작용물질을 어떤 바람직한 정도까지 피부통과를 촉진시키기에 효과적인 양을 의미한다. Promote infiltration of the penetration promoting agent used (permeation enhancing amount) refers to an amount effective to promote the skin through to any desired degree of the selected agonists.

경피적(transdermal) 의약전달에 있어 전통적인 의미로 사용한다. In percutaneous (transdermal) delivery medicinal use in the traditional sense. 즉, 피부를 통과해서 혈류로 향하는 경로에 의한 의약의 전달을 지칭한다. That is, it passes through the skin; refers to delivery of a medicament by the route to the bloodstream. 경점막(transmucosal) 의약전달이란 점막을 통하여 혈류에 약을 전달하는 것을 뜻한다. It means that through the transmucosal (transmucosal) pharmaceutical drug delivery is a mucosal delivery to the bloodstream. 국소(topical) 의약전달이란 여러 가지의 피부질병의 치료에 쓰이는 국소의약의 국소투여를 의미한다. Local (topical) and a medicament delivery means for local administration of a topical medicament used in the treatment of various skin diseases. 이들 용어들은 때로는 상호교환적으로 사용될 것이다. These terms are sometimes used interchangeably. 즉, 경피적의약전달의 문맥으로 서술되는 본 발명의 일면은, 달리 명시되지 않는 한, 경점막 혹은 국소전달에도 역시 적용될 수 있다. That is, one aspect of the present invention is described in the context of transdermal pharmaceutical delivery, it can also be applied to one, transmucosal or topical delivery, unless otherwise specified.

다시 말해, 본 발명의 구성, 시스템, 방법들은 특별히 달리 명시되지 않는한, 의약전달의 이들 세방식 중에 어느 한 개의 방식과 동등히 적용될 수 있다. In other words, the configuration, the system, methods of the invention can equally be applied to a particular, any one of these three ways the method of the drug delivery, unless otherwise specified.

용어 의약(drug)이나 약학적 활성제(pharmacologically active agent) 는 어떤 복합물이나 물질의 혼합물을 의미하는데, 유기체 (인간 혹은 동물)에 투여될 때 국소 및/또는 계통적인 작용에 의해 바람직한 약학적 및/ 또는 생리학적 효과를 유도하는 복합물이나 물질의 혼합물을 의미한다. The term pharmaceutical (drug) or a pharmaceutically active agent (pharmacologically active agent) is to mean a mixture of any complexes or substances, organisms pharmaceutical preferred by topical and / or systematic action when administered to (human or animal) is less, and / or It means a mixture of complexes or substances to induce physiological effects. 일반적으로 이 용어들은 의약의 모든 주요한 치료요법/ 예방 요법 분야에서 치료 혹은 예방약품들을 포함한다. In general, these terms include the treatment or prevention of drugs in all major therapeutic / prophylactic therapy in the field of medicine.

본 발명과 관련해서 유용한 의약들의 예로는, 항생제와 항 바이러스성의 약품과 같은 항전 염병약; Examples of useful in connection with the present invention is a medicament, such as antibiotics coercive plague about the antiviral drug; 진통제와 진통성의 화합물; Analgesics and analgesic compounds castle; 식욕감퇴제, 항구충제; Anorectic agents, wherein the anti-parasitic; 항관절염약; Anti-arthritis drug; 항천식제; Anti-asthmatic agents; 콜린억제 작용물질; Colin inhibiting substance; 항구토제; Emetic; 항우울제; Antidepressants; 항당뇨제; Antidiabetic agents; 항성사제; Priest stars; 항협압저하제; Wherein hyeopap lowering agent; 항염제; Antiinflammatory agents; 항편두통제; Antimigraine agents; 항동요병 의약; Hang Dong yobyeong medicament; 항배멀미제; Wherein the seasickness; 항종양제; Antitumor agents; 항파키슨병약; Anti-Parkinson's ailing; 항소양증약; Wherein about pruritus; 항정신병약; Antipsychotic drug; 해열제; fever remedy; 진정제; sedative; 콜린억제제; Choline inhibitors; 교감신경흥분제; Sympathomimetic agents; 크산틴 유도체; Xanthine derivatives; 심장혈관약; Cardiovascular medicine; 항부정맥제; Antiarrhythmics; 항고형압제; Anti - type pressure agent; 이뇨제; diuretic; 전신 관상. Tubular body. 말초. Peripheral. 대뇌에 쓰이는 혈관확장제; Vasodilator used in the brain; 충혈제거제; Decongestants; 스테로이드; steroid; 최면제; soporific; 면역억제제; Immunosuppressive agents; 근육이완제; Muscle relaxants; 부교감신경작용차단제; Parasympathetic nervous blockers; 정신흥분제, 진정제; Mental stimulant, a sedative; 정신안정제와 같은 것들이 있다. There are some things, such as tranquilizers. 앞서 언급항 용어 정의의 목적을 위해 본원에서 사용되는 의약은 또한 항균물질, 항진균제, 항균제, 피부성장촉진제, 항건선제, 항좌창약과 같은 종류의 것과 같은 국소적으로 투여되는 국소의약을 포함한다. Medicament that prior used herein for purposes of reference, wherein the definition also includes an antimicrobial material, antifungal agents, antimicrobial agents, skin growth promoters, anti-psoriasis agents, anti-acne topical topical medicament is administered in the same as the same type of medicine.

본원에서 사용되는 운반체(carriers) 나 부형제(vehicles)는 현재 발견되어 특허 청구되는 혼합물과 결부되어 투여함에 적절하며, 약학적 활동이 없는 전달물질을 말한다. A carrier (carriers) or excipient (vehicles) as used herein is currently found is suitable as administration in conjunction with the mixture to be appended claims, refers to the transfer material does not have a pharmaceutical activity.

이러한 운반체나 부형제는 액체, 겔, 용제, 액체희석제, 용해제, 기타 유사한 것을 말한다. Such carrier or excipient refers to a similar liquid, gel, solvent, liquid diluent, solubilizer, and other.

본원에서 적절한 운반체나 부형제는, 이들이 비독성이고, 의약전달을 방해하지 않고, 어떠한 이유로도 생물학적으로든 혹은 달리 바람직하지 않지 않기 때문에, 약학적으로 수용가능(pharmaceutically acceptable)하다. Appropriate carrier or excipient herein, and they are nontoxic, do not interfere with the medicament delivery, because any two euros also does not, or preferably biological serve anji otherwise, it is pharmaceutically acceptable can be (pharmaceutically acceptable). 본원에서 사용하기 위한 특정의 적합한 운반체나 부형제들의 예로는 물, 광유, 실리콘, 무기질겔, 액상의 유제(emulsions), 액설탕, 왁스, 석유젤리, 그리고 여러 종류의 다른 오일들과 고분자물질들이 있다. Examples of specific suitable carriers and excipients for use in the present application is that the emulsion (emulsions), liquid sugars, waxes, petroleum jelly, and a variety of other oils and polymeric materials of water, mineral oil, silicone, inorganic gels, liquid .

어떤 의약 혹은 약학적 활성제의 치료적으로 유효한(therapeutically effective)양이란 바람직한 치료효과를 주기위한 의약이나 작용물질의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. Any medicine or effective (therapeutically effective) amount of a drug is non-toxic or agonists to give the desired therapeutic effect in a therapeutically effective a pharmaceutically active agent, but means a sufficient amount.

니트로글리세린(nitroglycerine)은 1,2,3-프로판트리올 3질산염을 의미한다. Nitroglycerin (nitroglycerine); refers to 1,2,3-propanetriol 3 nitrate.

즉, 다음과, 같은 구조식을 가진 혼합물이다. That is, a mixture having the following, the same structural formula.

본 발명은 이와같이 피부를 통한 약학적 활성제의 통과속도를 촉진하는 방법을 말하며, 여기서 이 방법은 피부의 미리 결정된 부위를 통해, 미리 결정된 시간동안 약품과 주로 소르비탄 에스테르나, 소르비탄 에스테르와 C 1 -C 4 지방족 알코올의 복합물로 구성된 침투촉진제의 병합투여하는 방법을 말한다. The invention in this way refers to a method for facilitating the passage rate of the pharmaceutical active agents through the skin, wherein the method through a predetermined areas of the skin, drugs and mainly sorbitan esters, or sorbitan esters and C 1 for a predetermined time It refers to a combination therapy method for the penetration promoting agent consisting of a complex of -C 4 aliphatic alcohol. 본 발명과 관련하여 유용한 소르비탄 에스테르는 다음과 같은 구조를 가지고 있다. A sorbitan ester useful in connection with the present invention has the following structure:

식에서 치환기 R 1 은 -O(CO)R'구조를 가지고, 여기서 R'는 포화, 단일 불포화, 이중 불포화, 삼중 불포화 지방족 탄화수소 치환제(7-21 탄소원자를 가지며, 바람직하게는 11-21 탄소원자)를 포함하는 그룹에서 선택된다. Expression substituent R 1 is -O (CO) R 'has the structure, in which R' has cut saturated, monounsaturated, unsaturated double, triple unsaturated aliphatic hydrocarbon substituent (7-21 carbon atoms, preferably 11-21 carbon atoms, ) is selected from the group including. R'는 1-3 히드록실 군으로 치환될 수도 있다. R 'may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups. 치환제 R와 R는 같을 수도 다를 수 도 있다. Substituent R and R may be different can be the same. 그리고 히드록실 및 -O(CO)R'를 포함하는 군에서 선택된다. And it is selected from hydroxyl, and -O group comprising (CO) R '. R 1 ,R 2 ,R 3 는 예를들어, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아틸, 팔미토레일, 올레일, 리놀레일, 리놀레닐, 혹은 리시노레일 에스테르, 혹은 유사한 것일 수 있다. R 1, R 2, R 3 are, for example, lauryl, may be myristyl, palmityl, stearic butyl, palmitate Torre days, oleyl, linoleyl, linolenyl alkylenyl, or Li Sino rail ester, or similar. 전형적인 소르비탄 에스테르는 장쇄의 소르비탄 모노에스테르이다. Typical sorbitan ester is a sorbitan ester of a long chain.

식에서 R 1 은 위에서 정의된 대로이며, R'는 탄소 11-21개의 탄화수소이며 R 2 와 R 3 는 두 개 모두 수산기이다. Wherein R 1 is as defined above, R 'is a hydrocarbon group of 11-21 carbon, and R 2 and R 3 are both of a hydroxyl group. 소르비탄 모노에스테르 종류내에서 특별히 바람직한 화합물은 소르비탄 1올레산염과 소르비탄 1라우르산염이다. Especially preferred compounds within the sorbitan ester types, sorbitan oleate and sorbitan a 1 1 Lauric acid salt.

소르비탄 에스테르에 추가하여, 본 발명의 침투촉진제 혼합물은 지방족 알코올 성분을 포함할 수 있다. In addition to a sorbitan ester, a penetration promoting agent mixture of the present invention may include an aliphatic alcohol component.

바람직한 지방족 알코올들은, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 그리고 이들의 혼합물과 같은 C 1 -C 4 알코놀들이다. The preferred aliphatic alcohols are ethanol, n- propanol, isopropanol, t- butanol, and are C 1 -C 4 alcohol, such as playing a mixture thereof. 그러나, 올레일 알코올과 같은 더 긴사슬의 알코올(전형적으로 C 8 -2 2 )이 또한 본원에서 사용될 수 있다.(예를 들어 실시예8과 9참조). However, the more long chain alcohols such as oleyl alcohol (typically a C 2 8 -2) can also be used in the present application (see e.g. Examples 8 and 9).

본원의 혼합물의 전달방법은 다양할 수 있으나, 필수적으로 수반하는 것은 적절한 혈중농도(blood level)의 의약을 제공하기에 충반한 시간동안에 피부나 다른 조직의 선택된 표면에 의약과 촉진제를 적용하는 것이다. Delivery method of the mixture of the present application, but may vary, but essentially involves a to apply the medicament as promoter to a selected surface of the skin or other tissue during charging and inverse time to provide a medicament of the appropriate blood level (blood level). 본 방법은 의약과 촉진제의 단일혼합물상태로 투여되는 것이 바람직하다. The method may preferably be administered in a single state mixture of the drug and enhancer. 여기서 단일혼합물이란 연고, 겔, 크림 혹은 유사한 것의 상태로 만든다. The mixture is made of a single ointments, gels, creams or similar state of things. 혹은 미국특허 4,849,224, 4,983,395, 4,568,343, 3,797,494 혹은 3,742,951에 나타나 있는 의약전달기구의 사용을 포함할 수 있다. Or it may include the use of a drug delivery mechanism shown in U.S. Patent 4,849,224, 4,983,395, 4,568,343, 3,797,494 or 3,742,951.

투여될 의약과 위에 설명된 침투촉진제가 연고, 겔, 크림 혹은 유사한 것의 형태로 적용될때에, 혼합물안에 포함된 의약의 양은 다양한 요인에 의해 결정될 것이다. When the penetration promoting agent described above and a medicament to be administered to be applied in an ointment, gel, cream or similar types of things, the amount of medicament included in the mixture will be determined by various factors.

그 요인들로는, 바람직한 전달속도, 바람직한 일회투여량, 치료되는 질병, 의약의 성질과 활성도, 요망효과, 가능한 역반응, 그 의도된 목표에 도달되도록 선택된 의약의 능력과 속도, 그리고 환자와 의사의 특정한 지식내에 있는 다른 요인들이다. Those factors include, but are not limited to, desired delivery rate, a preferred one-time dose, the disease treated, the medicinal properties and activity, desired effect, possible adverse reactions, that of the drug selected to reach its intended target power and speed, and the particular knowledge of the patient and the doctor is other factors that are within. 촉진제의 양은 전형적으로 전 조성에 비교적으로 0.1-40(중량%)의 범위에 있고, 보다 바람직하다면, 2.5-15(중량%)범위이다. In the range of a relatively around the composition, the amount of accelerator typically 0.1 to 40 weight percent, and if more preferably, 2.5 to 15 weight percent range. 이 혼합물은, 의약과 촉진제 이외에도, 하나 혹은 그 이상의 선택된 운반체와 부형제(excipients)및/또는 피부병학적인 연고나 로션에 통상 사용되는 다양한 의약과 성분(ingredients)을 포함할 수 있다. The preparation may, in addition to medicines and promoters, and may include one, or usually as various pharmaceutical components to be used in more selected carriers and excipients (excipients) and / or a dermatological ointment or humorous Lotion (ingredients). 예를 들면, 향기, 불투명화제, 방부제, 산화방지제, 겔화제, 향수, 농축제, 안정화제, 계면활성제, 점활약, 착색제, 그리고 유사한 것들이, 이것들이 약학적으로 수용할 수 있고 그 의약과 촉진제와 양립할 수 있다면, 존재할 수 있다. For example, fragrances, opacifiers, preservatives, those anti-oxidants, gelling agents, perfumes, thickening agents, stabilizers, surfactants, that play an active part, a colorant, and similar, and these are able to accommodate the pharmaceutical a pharmaceutically and promoters If a compatible and can be present.

의약품의 투여를 위한 경피적 전달장치는 위에서 묘사된 의약/촉진제의 혼합물로 만들어 졌다. Percutaneous delivery device for the administration of the drug is made from a mixture of Medicine / promoter described above. 본원에서 사용을 위한 바람직한 경피적 의약전달시스템은 적층의 혼합물인데, 이것은 하나 혹은 그 이상의 의약/침투 촉진제 저장기와 받침층(backing layer)그리고, 선택적으로 하나 혹은 그 이상의 추가적은 층(예로는 추가의 의약 및/또는 촉진제 저장기)을 포함한다. Preferred transdermal medicament delivery system for use herein is a mixture of stacking, which is one or stored more pharmaceutical / penetration promoting tile backing layer (backing layer) and, optionally, adding one or more lower layers (e.g., add the drug of It includes and / or enhancer reservoirs). 이것은 경피적 의약전달기술 숙달자라면 쉽게 이해할 것이다. This is easily appreciated by percutaneous pharmaceutical delivery technology mastery party. 제1도는 전형적인 시스템10을 묘사하는데, 피부에 적용되면, 위에서 설명한 대로 선별된 약학적 활성제를 투여한다. Turning first to describe the exemplary system 10, when applied to the skin, the administration of the pharmaceutically active agent selected as described above. 시스템 10은 겹층의 혼합물이며, 거기서 상층 12는 받침층이며, 그 받침칭의 앞면이 혼합물의 상부표면을 이루고 있다. System 10 is a mixture of gyeopcheung, where the upper layer 12 is a backing layer, forms the upper surface of the front justification and the mixture support. 의약 저장기는 본문에 묘사된 의약과 촉진제 그리고 14에 나타나는 대로 받침층의 바로 밑에 인접해 있는 선택적인 운반체나 부형제를 포함한다. The medicament reservoir comprises a carrier or optional excipient is adjacent just under the backing layer as it appears in the pharmaceutical and accelerator 14 and described in the text.

사용하기 전에 보면, 그 겹층은 또한 떼어낼 수 있는 보호용의 박리라이너를 가지고 있다. When prior to use, that gyeopcheung also has a release liner of a removable protection. 바람직하게는, 1990년 10월 10일에 출원되고, 동시 계속중인 공동으로 양도된 발명의 명칭 향상된 경피적 선속으로 경피적으로 니트로글리세린을 투여하기 위한 방법과 장치의 출원번호 07/625,906호에 기재된 바와같이, 박리라이너는 두 개의 판 16a 와 16b의 형태로 되어 있다. Preferably, it is filed on October 10, 1990, as described in Application No. 07/625 906 No. of a method and apparatus for designation of a transfer to the same time continue cavity being invention administration of nitroglycerin to percutaneously improved transdermal flux , the release liner is in the form of two plates 16a and 16b. 그런데, 첫 번째 판 16a는 두 번째 판 16b를 부분적으로 중첩하고 있다. However, the first plate 16a are partially overlapped by the second plate 16b.

추가의 구조층 및/ 또는 추가의 의약/ 촉진제 저장기를 또한 둘 수 있다. An additional structural layers and / or additional Pharmaceutical / promoter of the storage can also be two.

의약저장기는 장기간의 피부접촉에 적합한 감압성(感壓性:pressure-sensitive)인 밀착 접착제로 구성됨이 바람직하다. Medicament reservoir pressure sensitive suitable for long-term skin contact (感 壓 性: pressure-sensitive) is preferably configured as a contact adhesive. 청구범위를 포함한 본원 명세서에서 사용되는 '감압성' 또는 '감압접착성'이란 용어는 위에서 누름에 의해 잘 접착되는 성질을 의미한다. "Pressure-sensitive" or "pressure sensitive adhesive" is the term used in the present specification, including the claims, refers to the properties in a well-bonded by a press from above. 의약저장기는 또한 사용되는 의약 및 촉진제 그리고 의약/촉진제 혼합물에 적용되는 운반체 및 부형제와 물리적 및 화학적으로 병립할 수 있어야 한다. Medicament reservoir must also be peace on the peninsula and bilateral cooperation with medicinal and pharmaceutical promoter and / accelerator mixture carriers and excipients and used in the physical and chemical applied. 게다가, 저장기층으로 사용되는데 선택되는 접착제는, 의약과 촉진제가 접착제에 최소한 약간은 가용성이어야만 한다. In addition, the adhesive selected is used to store the base layer, and the promoter be a medicine and is at least somewhat soluble in the adhesive. 의약저장기는 두께 2-4mm의 범위가 일반적이다. Medicament reservoir is typically in the range of 2-4mm thickness. 의약저장기로서 사용될 적절한 접착제로는 폴리실록산, 폴리아크릴, 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌과 같은 끈적끈적한 고무들과 기타 유사한 것들이다. With suitable adhesive to be used as a medicine storage group is a sticky rubber and other similar ones, such as polysiloxanes, polyacrylates, polyurethanes, polyisobutylene. 의약저장기로서 쓰일 특별히 바람직한 접착제로는 소수성 접착제로서 교차결합한 아크릴인데, 이것은 National Strach Chemical사 (New York, NY)의 Durotak, 또는, Monsanto사(St. Louis, MO)의 Gelva라는 상표명으로 구입가능하다. A particularly preferred adhesive used as a medicament storage group is the acrylic combines cross as a hydrophobic adhesive, which is available under the trade name Gelva of Durotak, or, Monsanto Company (St. Louis, MO) of the National Strach Chemical Corporation (New York, NY) Do.

그림에서 보는 바와같이, 받침층은 의약저장기에 붙어 있으며, 사용중에는 장치의 상층역할을 하며, 장치의 주된 구조적 요소로 기능을 발휘한다. As shown in the figure, the backing layer is attached groups medicine storage, during use, and the role of the upper unit, exerts a function as a primary structural element of the device. 받침층은 의약/촉진제 혼합물에 대해 상당히 불침투성인 하나의 판이나 막(film)의 유연한 탄성중합물질로 되어 있다. The backing layer is a flexible elastomeric material, which is one of the plate or membrane (film) substantially impermeable to the medicinal / promoter mixture. 이 받침층은 대체로 두께 1-4mm정도이며, 피부의 윤곽을 따르도록 되어 관절이나 다른 굴곡부위와 같은 어떠한 피부부분에서도 안락하게 쓸 수 있도록 하는, 그러한 장치를 허용하는 재질로 되는 것이 바람직하다. The backing layer is typically a thickness of about 1-4mm, it is to follow the contours of the skin, preferably a material that allows for such a device, which allows you to use comfortably on any skin area, such as the joint bends and other sites.

이런 식으로, 정상적인 기계적 변형에 대응하여 피부와 장치 사이의 굴곡성이라든가 탄력성에서의 차이로 인해서, 피부로부터 장치가 이탈하는 가능성은 거의 혹은 전혀없는 것이다. In this way, due to the difference in the normal mechanical strain corresponding to yiradeunga bending between the skin and the elasticity of the device, the possibility that the device is detached from the skin, will have little or no. 본원에서 받침층에 유용한 고분자의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 비닐아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, PEBAX와 같은 블록 혼성중합체, 기타 유사한 것들이다. Examples of useful polymers for the backing layer herein are polyethylene, polypropylene, polyester, polyurethane, polyethylene, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, block copolymers, or other similar ones, such as PEBAX. 받침층은 또한 하나 혹은 그 이상의 앞서 언급한 고분자들의 겹층으로 구성될 수도 있다. The backing layer may also be composed of gyeopcheung of one or more of the aforementioned polymers.

박리라이너는 사용전에 장치를 보호하기 위한 역할만 하는, 사용후 폐기할 수 있는 부분이다. The release liner is a part that can be discarded after use, which only serves to protect the device prior to use. 대체로, 박리라이너는 의약, 부형제, 그리고 접착제에 대한 불침투성의 재료로 만들어진다. In general, the release liner is made of a material impermeable to the pharmaceutical, excipient, and adhesive. 그리고, 이 박리라이너는 의약저장기층의 역할을 하는 밀착접착제로부터 쉽게 벗겨질 수 있다. Then, the release liner can be easily peeled off from the contact adhesive that serves as a medicine storage base. 본원에서 사용될 바람직한 박리라이너는 감압성접착제와 함께 사용하기에 일반적으로 적합한 것이다. A preferred release liner is used herein, is generally suitable for use with pressure-sensitive adhesive. 현재는 실란화된 폴리에스터막이 바람직하다. Currently, it is preferred film silanized polyester.

위에서 언급한 대로, 바람직한 구체의 예로는, 이부의 (two-part) 박리라이너가 사용되는 것이 바람직하고, 여기에서 (제1도의 16a에서 보는 바와 같이)첫번째로 떼어낼 수 있는 보호판이 두 번째로 떼어낼 수 있는 보호판을 부분적으로 중첩하며, 이 중첩부분은 적층의 기저의 표면에서 뻗쳐 나오는 손잡이끈을 생기게 하는데, 이것은 저장기층으로부터 떼어낼 수 있는 판의 제거를 쉽게 해주기 위함이다. As noted above, examples of the preferred embodiment is preferably a (two-part) release liner of the chin to be used, the cover can be removed here in the first (as shown in the FIG. 1 16a) to the second and partially overlaps a removable cover, the overlapping part is causing the strap to stretched out on the surface of the base of the stack, which now is to ease the removal of the plates which can be detached from the storage base.

본 발명의 바람직한 적층의 혼합물이 제1도에 보이는데, 받침증, 의약저장기, 투피스의 박리라이너로 되어 있다. Mixtures of the preferred laminate of the present invention looks to FIG. 1, it is to support authentication, medicament reservoir, the two-piece release liner. 여기에서 의약저장기는 위에 서술된 대로 의약/촉진제 혼합물을 가지고 있으며, 그 안에 어떤 분량의 의약을 포함하며, 그리고 의약저장기의 나머지는 접착제, 선택적 운반체, 부형제 혹은 유사한 것들로 되어 있다 And where the medicament reservoir having a drug / enhancer mixture, as described above, includes a certain amount of the drug therein, and the rest of the medicine storage group is an adhesive, optional carriers, excipients, or similar ones

이 적층의 혼합물을 사용하기 위해서는, 이것을 환자의 피부에 직접 부착하여 의약/촉진제 혼합물을 피부에 방출하도록 하여 순환으로 의약이 침투되게 하는 것이다. In order to use a mixture of the laminate, this by direct attachment to the skin of the patient to make a medicament to penetrate the circulation so as to release a drug / enhancer mixture on the skin.

의약저장기로서의 역할을 하는 접착층은 피부와 접촉이 잘 되도록 해야 한다. An adhesive layer that serves as the group pharmaceutical stores must ensure proper contact with the skin.

일반적으로, 이런 장치들은 표준적인 기술방법으로 만든다. Typically, these devices are made of standard technology methods. 즉, 의약/촉진제 혼합물의 모든 요소들이 의약저장기로서의 역할을 하는 접착제와 혼합되어 받침층이나 박리라이너인 기질(substrate)위에 투하되는 용매-증발 필름캐스팅법을 써서 만들어진다. In other words, all the elements of the drug / enhancer mixture to the solvent to be dropped on the substrate (substrate) is mixed with an adhesive that serves as the group medicine storage backing layer or release liner - made using the evaporation film casting process.

다른 층들은 그 다음에 이 초기의 구조에 엷은 판으로 씌워진다. Other layers may be covered with a thin plate to the initial structure to the next.

대안으로 구체의 예로는, 미국특허 4,849,224에 서술된 대로, 의약을 포함하는 적층의 혼합물이 사용될 수도 있다. Examples of concrete as an alternative, there may also be a mixture of the laminate used, including, as medicinal described in U.S. Patent 4,849,224. 그 특허에 서술된 대로, 제2도에서의 18로 대체로 보여지는 그러한 장치는 열로 밀폐할 수 있는 받침막20의 최상층으로 구성이 되는데, 이 받침막은 의약-촉진제 포뮬러를 위한 저장기 22의 역할을 하는 역립의 컵모양의 오목한 곳을 가진다. As described in that patent, such a device which is generally shown as 18 in FIG. 2 is there is a configuration with the top layer of the can sealing backing film 20 with heat, and the backing film Medicine - acts as a reservoir 22 for an accelerator Formula It has a recess of a cup-shaped yeokrip. 받침막의 외곽끝의 밑바닥은 저장기의 주변에 있는 감압성접착제의 환형층 24가 위치하고 있다. The bottom of the backing film, the outer end is situated an annular layer 24 of pressure-sensitive adhesive in the vicinity of the reservoir. 저장기의 밑에, 접착제의 주변의 바로 안쪽으로, 의약-촉진제 포뮬라가 투과할 수 있는 멤브레인층 26이 있다. Under the reservoir, just inside the periphery of the adhesive, medicament-promoting agent has a formula a membrane layer 26 that can be transmitted. 이중봉함할 수 있는(peel sealable) 내부라이너 28은 멤브레인26과 일부의 받침막20의 하부에 위치하고 있다. Double to seal (peel sealable) the inner liner 28 is located in the lower part of the membrane 26 and backing film 20. 이중 봉함할 수 있는 박리라이너 30은 조립체의 전체 밑부분을 감싸고 있고 본 장치의 기저표면을 이루고 있다. Dual release liner 30 that can be sealed is surrounding the entire bottom of the assembly and forms the basal surface of the device.

본 장치 18은 맴브레인과 받침층 사이에 히트 실(heat seal)32를 가지고 있으며, 받침막과 내부라이너 28사이에는 떼어낼 수 없는 (일시적인)히트 실이 있다. This device 18 is has a heat seal (heat seal) 32 between the membrane and the backing layer, between the support film and the inner liner 28, there is not removable (temporary) heat seal. 본 화합물과 관련하여 사용될 수 있는 대안의 액체저장기타입의 장치는 미국특허 4,983,395에 서술되어 있고, 또한 본원에 참고로 구체화되어 있다. Of the liquid storing other input device of alternative that can be used in connection with the present compounds and are described in U.S. Patent 4,983,395, it is also embodied herein by reference.

바람직한 일회투여량은 투여되는 의약에 따라 다른 것이다. The preferred one-time dosage will vary depending on the medicament to be administered. 일일 투여목표량은 치료되는 개인, 나타난 징후, 그 개인이 그 약을 사용해온 시간의 길이, 그리고 유사한 것들에 의존할 것이다. Daily dose targets will depend on the individual being treated, symptoms appeared, the length of time the individual has been using the drug, and similar things.

이제 니트로글리세린의 투여에 관해 좀더 상세히 논하면, 의약과 선택된 침투촉진제 혹은 촉진제가 개인에게 동시에, 단일 혼합물로 투여됨이 바람직하다. Now in more detail nonhamyeon about the administration of nitroglycerin, at the same time the medicament and the selected permeation enhancer or promoter to an individual, preferably being administered in a single mixture. 그러나, 다른 의약과 마찬가지로, 바람직한 투여방법은 경피적 패치를 이용하는 것이다. However, as with other medicaments, the preferred method of administration is via the transdermal patch. 아래에 여러 요소들의 바람직한 양들의 요약될 것이다. It will be a summary of the desired amount of the several elements below.

바람직한 구체의 예를 들자면, 니트로글리세린과 선택된 침투촉진제 혹은 촉진제들은 선속이 침투촉진제의 부재시에 얻어지는 것보다 비교적으로 최소한 50% 정도 증가되며, 대체로 이 선속은 최소 약 10㎍/㎠/hr이며, 바람직하게는 20㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 약 30㎍/㎠/hr이 되도록 투여된다. As an example of the preferred embodiments, the nitroglycerin and the selected permeation enhancer or promoters is increased at least about 50% at a relatively than the linear velocity is obtained in the absence of a penetration accelerator, usually a linear velocity is at least about 10㎍ / ㎠ / hr, preferably Advantageously the 20㎍ / ㎠ / hr, more preferably is administered such that about 30㎍ / ㎠ / hr. 경피적 의약전달기술 숙련자들은 앞서 언급한 숫자들이 개략적이라는 것을 이해할 것이다. Percutaneous pharmaceutical delivery technology expert will understand that the numbers are schematically mentioned above. 왜냐하면, 피부침투선속이 치료를 받는 환자와 경피적 의약전달에 선택된 특정의 피부위치에 따라 달라질지도 모르기 때문이다. This is because they do not know the map vary depending on the specific location of the skin selected for the skin penetration speed in the patients receiving treatment with transdermal pharmaceutical delivery.

또한, 니트로글리세린 투여에 대한 시간대는 12-36 시간이 바람직하고, 12-24시간이 최적이고, 이 투여시간동안에 의약전달은 대체로 연속적인 것이 바람직하다. Further, the time for the administration of nitroglycerin is 12-36 hours are preferred, and the optimal 12-24 hours, pharmaceutical delivery while the administration time is preferably substantially continuous.

본 발명의 방법과 시스템에서 얻어지는 바람직한 일일 투여량은 니트로글리세린에 대하여 대체로 2.5-50mg의 범주에 있고, 더 일반적으로는 2.5-20mg의 범위에 있다. A preferred daily dose is obtained from the method and system of the present invention and the scope of 2.5-50mg substantially against nitroglycerin, more usually in the range of 2.5-20mg.

그러나, 일일 목표투여량은 투여되는 특정의 약, 치료받는 개인, 나타나는 징후, 그 의약을 써온 개인의 시간의 기간, 기타에 달려있다. However, the daily dose will depend on the target period, the other for a given drug, treated individuals, symptoms appear, individual time sseoon the medicament to be administered. 위에서 언급했듯이, 본 발명의 방법과 시스템은 니트로글리세린의 경피적 투여선속이 대부분의 기존의 경피적 니트로글리세린 시스템 보다 더 신속하고, 따라서 기존의 보편적인 것보다 높은 일일 투여량을 요구하는 질환(예; 울혈성 심장질환)이나, 그 의약에 대해 어떤 내성이 생긴 환자를 치료하기에 유용하다. As mentioned above, the method and system of the present invention is transdermally administered flux of nitroglycerin more rapidly than most conventional transdermal nitroglycerin system and thus disease requiring daily dose higher than those of conventional general (eg, congestive heart disease), or it is useful for treating patients which are tolerant looking for that drug.

본 발명은 또한 편리한 크기의 작은 패치를 사용할 수 있다. The invention can also use a small patch of a convenient size.

본 발명의 침투촉진제 및 니트로글리세린의 경피적 전달은 의약투여를 위한 피부면적 범위가 1㎠-약 100㎠이다. Percutaneous delivery of a permeation enhancer and nitroglycerin of this invention is from about 100㎠ the skin area range for pharmaceutical administration 1㎠-. 좀 더 높은 선속이 되면, 앞서 언급한 범위내에서 더욱 피부 면적이 작아진다. When a higher linear velocity, the smaller the more skin area within the aforementioned range. 즉, 25㎠이하든지, 더 바람직하게는 10㎠이하이다. That is, any 25㎠ less, and more preferably less than 10㎠.

실험 Experiment

다음 예들은 기술방면의 보통 숙련자들에게 본 발명의 조성과 시스템이 어떻게 구성되어 있는가에 대해 완전히 공개하고 서술하는 것이고, 본 발명가들이 본 발명을 어떻게 간주하고 있는가 하는 범위를 한정할 의도는 아니다. The following examples will fully disclose and describe the How is the compositions and systems of the present invention to the ordinary person skilled in the technical fold configuration, and are not intended to limit the scope of the present inventor there are and how to consider the present invention. 사용된 숫자들(예;양, 온도, 기타)에 관해 정확을 기하려 노력했으나, 어느 정도의 실험오차와 편차는 어쩔 수 없는 것이다. The use of numbers; but try to group (for example, amounts, temperature, etc.) accurately with respect to some extent experimental error and deviation is unavoidable.

달리 언급이 없는 한, 부(parts)는 중량부이며, 온도는 섭씨도이며, 압력은 대기압 혹은 그 근방이다. Unless otherwise mentioned, part (parts) are parts by weight, temperatures are in degrees Celsius, pressure is atmospheric pressure or near.

에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 프로게스테론과 핀도롤은 Sigma Chemical 사(St. Louis, MO)에서 구입했으며, 폴리아크릴 접착용액은 National Starch Chemical사(New Jersey, Durotak Estradiol, norethindrone acetate, progesterone and pindolol were purchased from the Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), polyacrylic adhesive solution is National Starch Chemical Co. (New Jersey, Durotak 880-1194, 80-1054,80-1070)와 Monsanto사(St. Louis, MO, Gelva 880-1194, 80-1054,80-1070) and Monsanto Company (St. Louis, MO, Gelva 737)에서 구입했다. 737) was purchased from. 소르비탄 1올레산염, 소르비탄 1라우르산염, 그리고 소르비탄 3올레산염은 모두 ICI Americas사로부터 구입했다. Sorbitan oleate 1, one sorbitan lauric acid, oleic acid and sorbitan three were all purchased from ICI Americas Company. 에탄올(USP 95%)은 Fisher Scientific사에서 구입했다. Ethanol (USP 95%) were purchased from Fisher Scientific Company.

접착층은 선택된 폴리아크릴용액과 의약 및 / 또는 촉진제를 혼합한 후 용매를 증발시킨후에 얻어진다. The adhesive layer is obtained after evaporation of the solvent after mixing the selected polyacrylate solutions with a medicinal and / or promoter. 농축된 용액은 10mm갭의 Gardner칼을 사용하여 폴리에스터 박리라이너(Release Technologies, 2-EST-A-S242M)의 실란화된 표면에 주조된다. The concentrated solution was cast on a silanized surface using a Gardner knife gap of 10mm polyester release liner (Release Technologies, 2-EST-A-S242M).

그런 다음, 주조접착제는 대류오븐에서 최종 0.05인치 두께의 접착제코팅을 내도록 15분동안 80℃에서 건조된다. Then, the adhesive is cast to pay a final adhesive coating of 0.05 inch thick in a convection oven and dried at 80 ℃ for 15 minutes. 그리고 나서, 0.0075인치 두께의 저밀도의 폴리에틸렌필름(Schoeller Technical Paper Co., New York)이 건조된 접착제 표면에 3층의 경피적 매트릭스 시스템 구조가 생기게 된다. Then, it is causing the transdermal matrix system structure of a three-layer on the dried adhesive surface of the low density polyethylene film 0.0075 inches (Schoeller Technical Paper Co., New York) in thickness. Merritt와 Cooper가 J. Controlled Release(1984) 1:161에서 HPLC분석을 사용하여 서술한 대로 시험된 특정의약의 체외 피부 선속이 인간의 시체피부를 통하여 평가되었는데, 이 연구에서, 박리라이너는 위에 언급한 경피적 매트릭스 구조의 사전에 절단한 부위로부터 제거되었다. The Merritt and Cooper J. Controlled Release (1984) 1: was the in vitro skin flux of the particular medicament and tested as described in 161. HPLC analysis using the evaluation by the human body skin, in this study, the release liner is described above It was removed from the cutting area in advance of the transcutaneous matrix structure. 그리고 나서, 접착기질(matrix)은 열로 분리된 인간의 표피의 각질층 표면 위에 배치되었다. Then, the bonded substrate (matrix) was placed on the stratum corneum surface of the skin of the human heat separated.

그 다음에, 피부는 접착하고 있는 경피시스템과 함게, 즉시 확산용기 위에 고정되었다. Then, the skin was fixed on in conjunction with the transdermal adhesive system, which immediately spread vessel.

의약의 정상상태선속(㎍/㎠/hr)은 의약이 피부를 통과하는 누적량(㎍/㎠)을 시간의 함수로 선형회기분석(linear regression analysis) 법에 의해 결정되었다. The steady state flux (㎍ / ㎠ / hr) of the drug was determined by the accumulation (㎍ / ㎠) a linear regression analysis as a function of time (linear regression analysis) method for the medicament through the skin.

[실시예 1] Example 1

아크릴 접착제로부터의 에스트라디올 선속에 대한 증가하는 소르비탄 에스테르 수준의 효과를 측정하는데 앞에서 언급한 진행절차를 사용하였다. To measure the effect of increasing sorbitan ester levels on estradiol flux from which an acrylic adhesive was used as an advance procedure mentioned earlier. 사용된 소르비탄에스테르는 소르비탄 1라우르산염(SML)이었고, 사용된 아크릴 접착제는 Durotak The sorbitan ester used was sorbitan lauric acid 1 (SML), the acrylic adhesive used was Durotak 80-1194(1194)이었다. It was 80-1194 (1194).

표1에 결과가 나와 있듯이, 얻어진 선속은 소르비탄 1라우르산염의 양이 증가함에 따라 함께 증가함을 발견하였다. As shown the results in Table 1, the flux obtained was found to be increased as the amount of sorbitan with lauric acid 1 increases.

[실시예 2] Example 2

실시예1의 진행절차를 따라 소르비탄 1올레르산염(SMO)과 소르비탄 1라우르산염의 세가지 다른 아크릴 접착기질인 Durotak Carried out according to the procedure of Example 1 proceeds sorbitan 1 ol allergic salt (SMO) and sorbitan lauric acid 1 three different acrylic adhesive matrix of the Durotak 80-1194(1194), Durotak 80-1194 (1194), Durotak 80-1054(1054)그리고 Durotak 80-1054 (1054) and Durotak 80-1070(1070)의 에스트라디올의 선속에 대한 효과를 측정하였다. The effect on the flux of estradiol 80-1070 (1070) was measured.

시험된 모든 시스템은 4 중량% 에스트라디올을 포함하고 있었다. All systems tested was included in the 4% by weight of estradiol. 다음 표에 나와 있는 결과로부터 유추할 수 있듯이, 두가지의 소르비탄 에스테르가 모든 세가지 타입의 접착기질 중에서 현저히 선속을 증가시키는 것으로 나타났다. As can be inferred from the results shown in the following table, it showed that the two kinds of sorbitan esters to increase the linear velocity significantly in the adhesive matrix of all three types.

[실시예 3] Example 3

상기의 절차를 따라, 에스트라디올 선속에 대한 의약 부하(loading)의 영향을 측정하기 위해, 아크릴 접착기질(소르비탄 에스테르를 함유하는 것과 함유하지 않은 것)을 추가로 준비했다. According to the procedure in order to measure the effect of the drug loading (loading) on ​​estradiol flux, the acrylic adhesive substrate (that did not contain those containing sorbitan ester) was added to the preparation. 사용된 아크릴 접착제는 Durotak The acrylic adhesive used was Durotak 80-1070이었고, 사용된 소르비탄 에스테르는 소르비탄 1 올레르산염이었다. Was 80-1070, a sorbitan ester used was sorbitan 1 ol allergic salts. 표3에 결과가 나와 있다. The results are shown in Table 3.

소르비탄 1 올레르산염이 테스트된 두 개의 시스템에서 에스트라디올 선속을 증가시키는 것으로 나타났다. Sorbitan one year Sultanahmet salts have been shown to increase the flux of estradiol from the two systems tested.

[실시예 4] Example 4

상기 절차를 따라, 에스트라디올을 함유하는 아크릴 접착기질(Durotak According to the above procedure, the acrylic adhesive matrix containing estradiol (Durotak 80-1194)을 추가로 준비하였다. The 80-1194) was added to the preparation. 소르비탄 3올레르산염(STO)를 촉진제로 하는 하나의 시스템을 준비했고, 소르비탄 3올레르산염없이 또 하나의 시스템을 준비하였다. Sorbitan have prepared a single system for all three allergens acid (STO) to the promoter to prepare a three-year sorbitan allergy acid, another system without.

소르비탄 3 올레르산염 시스템을 사용하여 얻어진 선속은 컨트롤 시스템(즉, 소르비탄 3올레르산염이 없는 시스템)에서 얻어진 선속보다 약52% 높았다. Sorbitan all three linear velocity obtained by using valeric acid system was higher about 52% than the linear speed obtained by the control system (i. E., Sorbitan valeric acid 3-ol-free system).

표 4에 결과가 나와 있다. The results are shown in Table 4.

[실시예 5] Example 5

상기 절차를 따라 10중량% 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 아크릴 접착기질(Durotak Acrylic adhesive matrix containing 10% by weight of norethindrone acetate according to the procedure (Durotak 80-1194 80-1054)을 준비하였다. 80-1194 to 80-1054) was prepared. 15중량% 소르비탄 에스테르를 포함하는 것과 포함하지 않는 시스템을 준비하였고, 소르비탄 1 올레르산염과 소르비탄1라우르산염을 표5에 나타난대로 테스트하였다. Was prepared that does not contain a system as containing 15% by weight of sorbitan esters, was tested as shown sorbitan the first all-valeric acid and a sorbitan lauric acid 1 are shown in Table 5. The 표에 요약된 결과로부터 결론지을 수 있듯이, 소르비탄 올레르산염과 소르비탄 1라우르산염이 두 개의 접착시스템에서 노르에틴드론 아세테이트를 현저히 증가시켰다. As it can be concluded from the results summarized in the table, were significantly increased norethindrone acetate acid and a sorbitan come Sultanahmet sorbitan lauric acid in one of two adhesive systems.

[실시예 6] Example 6

상기 절차를 따라 5중량% 핀도롤을 함유하는 Gelva According to the procedure Gelva containing a roll pin 5% by weight 737을 사용하는 아크릴 접착기질을 준비하였다. The acrylic adhesive substrate using a 737 were prepared. 15중량% 소르비탄 1올레르산염, 15중량% 소르비탄 1라우르산염, 그리고 15중량% 소르비탄 3올레르산염을 함유하는 시스템을 준비하여, 어떠한 소르비탄 에스테르도 포함하지 않는 시스템과 비교하였다. 15% by weight of sorbitan 1 ol allergic salts, 15% by weight sorbitan 1 lauric acid, and systems containing 15% by weight of sorbitan 3 come allergic salt preparation was compared with a system that does not contain any sorbitan ester . 재차, 의약의 선속은 소르비탄 에스테르를 포함하여 조성된 모든 시스템이 그렇지 않은 경우(즉, 컨트롤 시스템)에 비해 훨씬 높은 것으로 나타났다. Again, the flux of the drug was found to be much higher than if all of the composition system, including the sorbitan esters, otherwise (that is, the control system). 결과가 표6에 나타나 있다. The results are shown in Table 6 below.

[실시예 7] Example 7

의약의 에탄올 용액으로부터의 프로게스테론 선속을 아래와 같이 측정하였다. The progesterone flux from the ethanol solution of the drug was determined as follows.

에탄올/물/글리세린/소르비탄 에스테르 연고를 표7에 요약된 대로 준비하였고, 그로부터 의약의 선속을 측정하였다. Was prepared in ethanol / water / glycerin / sorbitan ester ointments, as summarized in Table 7, the flux of the drug was determined therefrom.

표7에 요약되어 있는 데이터는 에탄올이 소르비탄 1라우르산염이나 소르비탄1 올레르산염과 조합하게 될 때, 프로게스테론에 대한 상승적인 향상을 분명히 나타내고 있다. Data summarized in Table 7, when the ethanol is combined with sorbitan 1 lauric acid or sorbitan 1 ol allergic salts, clearly indicates a synergistic enhancement for progesterone.

[실시예 8] Example 8

에탄올에 함유된 니트로글리세린(10부피%)은 ICI Americas사 (Delaware)로부터 구입되었고, 폴리아크릴 접착용액(Durotak The nitroglycerin-containing ethanol (10 vol%) was obtained from ICI Americas Inc. (Delaware), polyacrylic adhesive solution (Durotak 80-1194)는 National Starch Chemical사 (New Jersey)에서 구입되었다. 80-1194) was purchased from National Starch Chemical Company (New Jersey). 올레일 알코올은 Henkel사(La Grange, Illinois;HD유탄올, 초순정품)에서 구입하였다. Oleyl alcohol, Henkel Corporation; was purchased from (La Grange, Illinois HD grenade came, early activation). 폴리아크릴 접착용액과 니트로글리세린 용액, 그리고 올레일 알코올을 요구되는 비율로 혼합시켜 최종용액을 준비하는데, 용매증발한후에 니트로글리세린 37.5중량%, 올레일 알코올 5중량%, 폴리아크릴 접착제 57.5중량%를 포함한다. Polyacrylate adhesive solution with the nitroglycerin solution and oleyl to be mixed in the ratio required for the alcohol prepared the final solution, a solvent evaporation hanhue Nitroglycerin 37.5% by weight, oleyl alcohol 5% by weight, 57.5% by weight of polyacrylate adhesive do. 필름으로서의 주조(casting)를 용이하게 하기 위해 그 용액의 점도를 높여주는 방법으로서 이 용액을 회전증발시키었다. A method that in order to facilitate the casting (casting) as the film increases the viscosity of the solution was evaporated to rotate the solution. 농축용액을 10mm갭 Gardner칼을 사용하여 폴리에스터 박리라이너(Release Technologies, 2-EST-A-S242M)의 실란화된 표면위에 부었다. The concentrated solution using the 10mm gap Gardner knife and poured over silanized surface of a polyester release liner (Release Technologies, 2-EST-A-S242M). 그리고 나서, 이 주조된 접착제를 대류 오븐에서 최종 0.0025인치 두께의 접착 코팅을 만들기 위해 80℃에서 15분간 건조하였다. Then, the adhesive for the cast was dried at 80 ℃ 15 minutes to make the adhesive coating of the final 0.0025 inch thick in a convection oven. 그런후, 0.0025인치 두께의 저밀도 폴리에틸렌 필름(Schoeller Thchnical Paper Co., New York) 을 건조된 접착표면에 얇은 막으로 씌웠는데, 그 결과 3층으로 된 경피적 매트릭스 시스템이 만들어졌다. Then, the I ssuiwot a thin film on the dried adhesive surface to 0.0025 inches low density polyethylene film (Schoeller Thchnical Paper Co., New York) in thickness, were made as a result the matrix transdermal systems of three layers. 상기 절차를 따라, 35중량 % 니트로글리세린과 65중량% 폴리아크릴의 최종조성을 갖는 또 다른 경피적 매트릭스 시스템을 준비하였다. According to the above procedure, it was prepared Another transdermal matrix system having 35 weight% of nitroglycerin and 65% by weight of the final composition of the acrylic. 이 매트릭스는 어떠한 촉진제도 포함하지 않았다. This matrix did not include any promoter.

컨트롤로서 촉진제를 함유하지 않은 니트로글리세린 패치(NitroDur II, Key Pharma-ceuticals)와 촉진제를 함유한 니트로글리세린 패치(Minitran Containing nitroglycerin patch (NitroDur II, Key Pharma-ceuticals) and the promoter as a control which did not contain the promoter of nitroglycerin patch (Minitran , Riker Pharmaceuticals) 을 병행하여 측정하였다. It was measured in parallel, Riker Pharmaceuticals).

표9는 위에 묘사된 방법에 따라, 컨트롤 시스템과 경피적 매트릭스 패치를 준비하여 얻은 두가지 다른 실험에서의 피부선속을 보여준다. Table 9 according to the process described above, by preparing a control system and a matrix transdermal patch shows the skin flux in two different experiments obtained. 올레일 알코올 기질로 부터 얻는 선속은 위에서 서술된 대로 준비된 촉진제르 포함하지 않은 NitroDur II컨트롤 패치와 촉진제를 포함하지 않은 니트로글리세린 패치로부터 얻은 선속보다 훨씬 높았다. Oleyl speed in obtaining from the alcohol substrate is much higher than the linear velocity obtained from the nitroglycerin patch containing no NitroDur II control patch and the promoter are not included ISERE facilitate prepared as described above. 더구나, 올레일 알코올 기질은 촉진제를 포함한 컨트롤 패치(Minitran)보다 훨씬 높은 니트로글리세린 피부 선속을 주었다. Moreover, the oleyl alcohol matrix gave a much higher nitroglycerin skin flux than the control patches (Minitran), including the promoter.

[실시예 9] Example 9

니트로글리세린과 Atlas Powder사 제품인 National Starch Dorotak Nitroglycerin and Atlas Powder Company products, National Starch Dorotak 80-1194 폴리아크릴을 섞어서 22.1중량% 니트로글리세린, 35.8중량% 고형 아크릴 접착제와 42.1중량% 전용매를 포함하는 최종액을 준비하였다. 80-1194 a polyacrylate mixed to prepare a final solution containing 22.1 wt.% Nitroglycerin, 35.8% solid acrylic adhesive and 42.1% by weight only every weight. 올레일 알코올(Henkel)혹은 소르비탄 1 올레르산염(Arlacel 80; ICI Americas)을 니트로글리세린/접착제 용액에 여러 수준으로 용해시켰는데, 최종기질의 혼합물은 건조후 촉진제가 0-7.5 중량%의 범위이었다. Oleyl alcohol (Henkel) or sorbitan 1 ol allergic salt (Arlacel 80; ICI Americas) nitroglycerin / I ordered dissolved at several levels in the adhesive solution and the mixture of the final substrate and then drying accelerator in the range of 0-7.5% by weight respectively. 그런후에, 이 용액들을 실란화된 박리라이너에 붓고, 80℃에서 15분간 건조하여, 최종으로 앞선 실시예에 서술되어 있는대로 폴리에틸렌 받침막위에 이 용액들을 얇은 막으로 씌웠다. Thereafter, the poured into a silanized release liner of the solution, and dried at 80 ℃ 15 minutes, the solution was capped over the polyethylene support film, as described in the previous embodiment the end of a thin film. 그리고 난후, 경피적 니트로글리세린 전달을, 컨트롤시스템으로 Minitran 패치(Riker Labs)를 사용하여 실시예8에서 서술된대로, 촉진제 부하의 함수로서 결정하였다. And nanhu was determined percutaneous nitroglycerine delivered, as the control system using the Minitran Patch (Riker Labs) described in Example 8, as a function of promoter load. 결과가 표3에 나타나 있다. The results are shown in Table 3.

일반적으로, 니트로글리세린 선속은 촉진제(올레일 알코올 혹은 Arlacel In general, nitroglycerin flux was enhancer (oleyl alcohol or Arlacel 80)의 양이 증가할수록 따라서 증가하는 것으로 나타났다. As 80) there is a greater volume of the thus been shown to increase. 게다가, 실험적 매트릭스 혼합물에서 촉진제를 함유하는 모든 경우가 Minitran컨트롤의 경우에서보다 높은 니트로글리세린 선속 값을 보였다. In addition, all cases containing a promoter in the experimental matrix mixture was higher nitroglycerin flux values ​​than in the case of the Minitran control.

[실시예 10] Example 10

실시예9의 절차를 반복하되, 소르비탄 1올레르산염 대신에, 소르비탄 1라우르산염(ICI Americas사의 Arlacel Embodiment, repeat the procedure of Example 9, sorbitan 1 comes to the place of allergic salts, sorbitan lauric acid 1 (ICI Americas, Inc. Arlacel 20)을 사용하였다. 20) it was used. 촉진제를 함유하지 않은 니트로글리세린 시스템과 비교할 때, 향상된 경피선속을 얻었따. Compared with nitroglycerin system not containing the accelerator, depending scored better transdermal flux.

[실시예 11] Example 11

실시예9의 절차를 반복하되, 소르비탄 1올레르산염 대신에 소르비탄 1 팔미트산염(ICI Americas사의 Arlacel Embodiment, repeat the procedure of Example 9, sorbitan acid salt instead of 1 ol allergic sorbitan one palmitic acid (ICI Americas, Inc. in Arlacel 40)이 사용되었다. 40) it was used. 촉진제를 함유하지 않은 니트로글리세린 시스템에서 얻어진 것과 비교하여, 상대적으로 향상된 경피선속을 얻었다. Compared to that obtained from nitroglycerin system containing no promoter, to obtain a relatively improved transdermal flux.

[실시예 12] Example 12

실시예9의 절차를 반복하되, 단 소르비탄 1 올레르산염 대신에 소르비탄 3올레르산염(ICI Americas사의 Arlacel Embodiment, repeat the procedure of Example 9, with the proviso that 1 ol sorbitan acid salt instead of allergic sorbitan all three allergens acid (ICI Americas, Inc. in Arlacel 85)을 사용하였다. 85) it was used. 앞서의 실시예들에서와 같이, 얻어진 경피선속이 촉진제를 함유하지 않는 니트로글리세린 패치에 대해 얻어진 값보다 더 높았다. As in the prior embodiments, higher than the value obtained for nitroglycerin transdermal patches it is obtained flux which does not contain an accelerator.

[실시예 13] Example 13

5중량%의 촉진제(올레일 알코올 혹은 Arlacel Promoter of the 5% by weight (oleyl alcohol or Arlacel 80)를 함유하는 아크릴 기질로부터 니트로글리세린의 촉진된 경피전달을 세사람의 다른 기증자의 피부들을 사용하여 측정하였다. 80) to facilitate the transdermal delivery of nitroglycerin from acrylic substrate containing the skin was measured using a different donor of three people.

촉진된 니트로글리세린 기질을, 실시예9에서 서술한대로, 준비하였다. Embodiment As described in Example 9, the nitroglycerin matrix promoting, was prepared.

니트로글리세린 피부선속을 NitroDur II 와 Minitran을 컨트롤들로 하여, 실시예 8에 서술된대로 결정하였다. Nitroglycerin skin flux to the NitroDur II and Minitran as the control, was determined as described in Example 8. 체내의 피부선속결과가 표10에 나와있다. The skin flux results in the body are shown in Table 10.

올레일 알코올과 Arlacel Oleyl alcohol and Arlacel 80의 촉진제를 포함한 기질로부터의 얻어진 선속이 촉진제를 포함하지 않은 NitroDur II컨트롤패치에서 얻어진 것보다 거의 두배이었다. The flux obtained from the substrate 80 including the promoter was almost double than that obtained from NitroDur II control patch that does not contain an accelerator.

게다가, 촉진제를 포함한 기질방식을 두 개 모두 촉진제를 포한 컨트롤 패치(Minitran) 보다 일률적으로 높은 니트로글리세린 피부선속을 내었다. In addition, the matrix approach, including promoters both are issued a uniformly higher nitroglycerin skin flux than the control patches (Minitran) pohan the promoters.

[실시예 14] Example 14

박리고리끈을 쉽게 열려면, 두 부분으로 된 박리라이너를 약 1/8 인치만큼 중첩시키면 된다. To easily peel open a chain strap, nesting is a two-part release liner by about 1/8 inch. 그런후에, 접착제/의약/촉진제 용액을 첫 번째 박리라이너위에 붓고, 말린다음 위의 실시예들에서 서술된대로 받침막에 얇은 막으로 씌운다. After that, the adhesive / medical / promoter solution is poured over the first release liner, dried and then crowned in a thin film on the support film, as described in the above embodiments. 그리고 나서, 첫 번째 박리라이너를 제거하고, 그 자리에서 중첩되어 있던 박리라이너가 접착제 표면위로 얇은 막으로 씌워진다. Then, removing the first release liner, and is covered by the spot a release liner that has been superimposed over the adhesive surface of the thin film on the. 그런후, 최종의 적층패치는 최종의 패치내에서 공간적으로 박리라이너부분을 중첩하면서, 다이절단(die cut)하게 된다. Then, the laminated patch is the final cutting die is (die cut), and a release liner superposed portions spatially within the final patch. 다른 대안으로는, 첫 번째 박리라이너는 받침막을 적층화한 다음에 계속되는 컨트롤 뎁스 스릿(depth slit)일 수도 있다. Alternatively, the first release liner may be control depth seurit followed by a laminated film support, and then (slit depth). 그런 다음, 스릿 라이너(slit liner)의 한 부분이 제거되고, 새로운 부분이 노출된 접착제 부분위에 재적층(relaminated)된다. Then, a part of the liner seurit (slit liner) is removed, and a new section is registered layer (relaminated) on the exposed adhesive portions. 여기에서 새로운 라이너 부분이 원래의 적층물로부터 제거되지 않았던, 나머지의 스릿 프라이어 라이너(slit prior linner)를 중첩하게 된다. This was a new liner section is not removed from the original laminate in, thereby superposing the other seurit fryer liner (slit prior linner).

Claims (31)

  1. 피부를 통한 약학적 활성제의 침투속도를 촉진시키기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물은 (a)치료적 유효량의 상기 약학적 활성제 및 (b)유효량의 소르비탄 에스테르를 포함하며, 상기 소르비탄 에스테르의 양은 약학적 활성제 및 소르비탄 에스테르를 포함하는 상기 조성물에 대하여 0.1중량% 내지 40중량% 범위이고, 상기 소르비탄 에스테르는 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물. In the composition for promoting the penetration rate of the pharmaceutically active agents through the skin, the composition comprising the sorbitan esters of the pharmaceutically active agent, and (b) an effective amount of a therapeutically effective amount of (a), the amount of the sorbitan ester pharmaceutically active agents, and sorbitan, and 0.1% to 40% by weight relative to the composition comprising the ester, the sorbitan ester is a composition characterized in that it contains the following structural formula.
    상기 식에서, R 1 은 -O(CO)R'구조를 가지며, 여기서 R'는 7 내지 21개의 탄소원자를 가지는 포화, 단일-불포화, 이중-불포화, 삼중-불포화 지방족 탄화수소기 또는 1 내지 3개의 수산기를 포함하는 이들의 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 및 R 3 는 수신기 및 -O(CO)R'로 이루어지는 군으로 부터 독립적으로 선택된다. Wherein, R 1 is, has a structure, in which R '-O (CO) R 7 is saturated having from to 21 carbon atoms, mono-unsaturated, di- unsaturated, tri-unsaturated aliphatic hydrocarbon groups or one to three hydroxyl groups is selected from the group consisting of those substituents containing, R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of a receiver and -O (CO) R '.
  2. 제1항에 있어서, R'가 1내지 3개의 수산기를 포함하는 11 내지 21개의 탄소원자를 가지는 포화, 단일-불포화, 이중-불포화, 삼중-불포화 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 및 R 3 는 모두 수산기인 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 1, wherein, R 'is 1 to 3 Saturated having from 11 to 21 carbon atoms containing hydroxyl group, a mono-unsaturated, di- unsaturated, tri-is selected from unsaturated aliphatic hydrocarbon group the group consisting of, R 2 and R 3, all compositions wherein the hydroxyl group.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소르비탄 에스테르가 소르비탄 1 올레르산염, 소르비탄 1라우르산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 1 wherein the sorbitan ester is sorbitan 1 ol allergic salts, sorbitan lauric acid 1, and a composition being selected from the group consisting of a mixture thereof.
  4. 제1항에 있어서, C 1 -C 4 지방족 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. According to claim 1, C 1 -C 4 composition according to claim 1, further comprising an aliphatic alcohol.
  5. 제4항에 있어서, 상기 C 1 -C 4 지방족 알코올이 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 4, wherein the composition is characterized in that the C 1 -C 4 aliphatic alcohol is selected from ethanol, n- propanol, isopropanol, t- butanol and mixtures thereof.
  6. 제1항 및 제2항 내지 제5항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성제 및 상기 소르비탄 에스테르가 단일 약학 조성물로 존재하고, 상기 조성물은 약학적 비활성 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. Of claim 1 and claim 2 to claim 5 according to any one of the preceding, wherein the pharmaceutically active agent, and the sorbitan esters present in a single pharmaceutical composition, and the composition is a composition further comprising a pharmaceutically inert excipient .
  7. 제1항 및 제2항 내지 제5항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 스테로이드인 것을 특징으로 하는 조성물. Of claim 1 and of claim 2, wherein any one of to claim 5, wherein the composition, it characterized in that the pharmaceutical active agent is a steroid.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 스테로이드인 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 6, wherein the composition, characterized in that the pharmaceutical active agent is a steroid.
  9. 제7항에 있어서, 상기 스테로이드가 에스트라디올, 프로게스테론, 노레틴드론 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 7 wherein the composition is characterized in that the steroid is selected from estradiol, progesterone, retinoic furnace drone acetate and mixtures thereof.
  10. 제8항에 있어서, 상기 스테로이드가 에스트라디올, 프로게스테론, 노레틴드론 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 8 wherein the composition is characterized in that the steroid is selected from estradiol, progesterone, retinoic furnace drone acetate and mixtures thereof.
  11. 제1항 및 제2항 내지 제5항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 니트로글리세린인 것을 특징으로 하는 조성물. Wherein the first and in the second to fifth, wherein any one of the preceding claim, which composition is characterized in that the pharmaceutically active agent is nitroglycerine.
  12. 제6항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 니트로글리세린인 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 6, wherein the composition is characterized in that the pharmaceutically active agent is nitroglycerine.
  13. 지속적인 시간에 걸쳐서 선택된 피부의 영역을 통하여 약학적 활성제를 투여하기 위한 적층 복합체에 있어서, (a) 상기 약학적 활성제에 대하여 불투과성인 받침층, (b)그 기저표면이 피부에 접착되기에 적합하며, 소수성 감압 접작성 폴리머를 포함하는 수용층, (c)치료적 유효량의 상기 약학적 활성제, 및 (d)소르비탄 에스테르를 포함하며, 상기 소르비탄 에스테르의 양은 약학적 활성제 및 소르비탄 에스테르를 포함하는 조성물에 대하여 0.1중량% 내지 40중량% 범위이고, 상기 소르비탄 에스테르는 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. Over a constant time through an area of ​​the selected skin in the laminated composite for administering a pharmaceutically active agent, (a) a backing layer impermeable to said pharmaceutically active agent, (b) suitable for the underlying surface is adhered to the skin and comprises a receiving layer, (c) ever the pharmaceutical therapeutically effective amount of active agent, and (d) sorbitan comprising the ester, the sorbitan amount of pharmaceutically active agent, and sorbitan esters of the ester containing hydrophobic pressure-contact write polymer a composition of 0.1 wt% to 40 wt% with respect to that, the sorbitan ester is a laminated composite, characterized in that having the structure.
    상기 식에서, R 1 은 -O(CO)R'구조를 가지며, 여기서 R'는 7 내지 21개의 탄소원자를 가지는 포화, 단일-불포화, 이중-불포화, 삼중-불포화 지방족 탄화수소기 또는 1 내지 3개의 수산기를 포함하는 이들의 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 및 R 3 는 수산기 및 -O(CO)R'로 이루어지는 군으로 부터 독립적으로 선택된다. Wherein, R 1 is, has a structure, in which R '-O (CO) R 7 is saturated having from to 21 carbon atoms, mono-unsaturated, di- unsaturated, tri-unsaturated aliphatic hydrocarbon groups or one to three hydroxyl groups is selected from the group consisting of those substituents containing, R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of a hydroxyl group and a -O (CO) R '.
  14. 제13항에 있어서, R'가 1내지 3개의 수산기를 포함하는 11 내지 21개의 탄소원자를 가지는 포화, 단일-불포화, 이중-불포화, 삼중-불포화 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 및 R 3 는 모두 수산기인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. 14. The method of claim 13 wherein, R 'is 1 to 3 Saturated having from 11 to 21 carbon atoms containing hydroxyl group, a mono-unsaturated, di- unsaturated, tri-is selected from unsaturated aliphatic hydrocarbon group the group consisting of, R 2 and R 3 are all laminated composite, characterized in that the hydroxyl group.
  15. 제13항에 있어서, 상기 소르비탄 에스테르가 소르비탄 1 올레르산염, 소르비탄 1라우르산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 13, wherein the sorbitan ester is sorbitan 1 ol allergic salts, sorbitan lauric acid 1, and laminated composite, characterized in that the mixtures thereof.
  16. 제13항에 있어서, C 1 -C 4 지방족 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 13, wherein the laminated composite according to claim 1, further including a C 1 -C 4 aliphatic alcohol.
  17. 제16항에 있어서, 상기 C 1 -C 4 지방족 알코올이 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 16, wherein the laminated composite, characterized in that the C 1 -C 4 aliphatic alcohol is selected from ethanol, n- propanol, isopropanol, t- butanol and mixtures thereof.
  18. 제13항 및 제14항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성제 및 상기 소르비탄 에스테르가 단일 약학 조성물로 존재하고, 상기 조성물은 약학적 비활성 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. Claim 13 and claim 14 according to to claim 17, claim any one of the preceding, wherein the composition is the pharmaceutically active agent, and the sorbitan esters are present in a single pharmaceutical composition, are laminated, it characterized in that it further comprises a pharmaceutically inert excipient complex.
  19. 제13항 및 제14항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 스테로이드인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. Claim 13 and claim 14 to claim 17 according to any one of the preceding claim, it laminated composite, characterized in that the pharmaceutical active agent is a steroid.
  20. 제18항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 스테로이드인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 18, wherein the laminated composite, characterized in that the pharmaceutical active agent is a steroid.
  21. 제19항에 있어서, 상기 스테로이드가 에스트라디올, 프로게스테론, 노레틴드론 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 19, wherein the laminated composite, characterized in that the steroid is selected from estradiol, progesterone, retinoic furnace drone acetate and mixtures thereof.
  22. 제20항에 있어서, 상기 스테로이드가 에스트라디올, 프로게스테론, 노레틴드론 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 20, wherein the laminated composite, characterized in that the steroid is selected from estradiol, progesterone, retinoic furnace drone acetate and mixtures thereof.
  23. 제13항 및 제14항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 니트로글리세린인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. Claim 13 and claim 14 to claim 17 according to any one of the preceding claim, it laminated composite, characterized in that the pharmaceutically active agent is nitroglycerine.
  24. 제18항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 니트로글리세린인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 18, wherein the laminated composite, characterized in that the pharmaceutically active agent is nitroglycerine.
  25. 제13항 및 제14항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 감압 접착성 폴리머가 가교된 소수성 감압 접착성 폴리머인 것을 특징을 하는 적층 복합체. Claim 13 and claim 14 to claim 17 according to any of the preceding, the laminated composite of the wherein the hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer is a crosslinked hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer.
  26. 제19항에 있어서, 상기 소수성 감압 접착성 폴리머가 가교된 소수성 감압 접착성 폴리머인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 19, wherein the laminated composite, characterized in that the hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer is a crosslinked hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer.
  27. 제22항에 있어서, 상기 소수성 감압 접착성 폴리머가 가교된 소수성 감압 접착성 폴리머인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 22, wherein the laminated composite, characterized in that the hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer is a crosslinked hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer.
  28. 제23항에 있어서, 상기 소수성 감압 접착성 폴리머가 가교된 소수성 감압 접착성 폴리머인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 23, wherein the laminated composite, characterized in that the hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer is a crosslinked hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer.
  29. 제24항에 있어서, 상기 소수성 감압 접착성 폴리머가 가교된 소수성 감압 접착성 폴리머인 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 24, wherein the laminated composite, characterized in that the hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer is a crosslinked hydrophobic pressure sensitive adhesive polymer.
  30. 제13항 및 제14항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, 상기 접착성 폴리머가 폴리실록산, 폴리아크릴레이크, 폴리우레탄 및 점착성 고무로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. Claim 13 and claim 14 to claim 17 according to any of the preceding, it laminated composite, characterized in that the adhesive polymer is selected from the group consisting of polysiloxane, polyacrylate Lake, polyurethane, and rubber adhesive.
  31. 제19항에 있어서, 상기 접착성 폴리머가 폴리실록산, 폴리아크릴레이크, 폴리우레탄 및 점착성 고무로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체. The method of claim 19, wherein the laminated composite, characterized in that the adhesive polymer is selected from the group consisting of polysiloxane, polyacrylate Lake, polyurethane, and rubber adhesive.
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