JPWO2021067460A5

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Publication number: JPWO2021067460A5
Application number: JP2022520091A
Authority: JP
Publication date: 2023-10-10

Claims

式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環式アリール基であり、任意選択で、Ｃ_１－５アルキルおよびＬ－Ｒ_６から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており、
Ｒ_１が、塩素、臭素、もしくはヨウ素であり、
Ｒ_２が、ＯＨもしくはＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＲであり、または
Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、（１）それらが結合している炭素間の二重結合を示すか、もしくは（２）それらが結合している炭素とβ－エポキシド環を形成し、
Ｒ_３およびＲ_４の各々が独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_０－６アルキレン－ＯＨ、もしくはＣ_０－６アルキレン－ＮＨ（Ｒ）であり、または
Ｒ_３およびＲ_４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロＣ_３－５シクロアルキルもしくは１個の窒素環原子を有するスピロ３～５員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_５が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_０－６アルキレン－ＯＨ、またはＣ_０－６アルキレン－ＮＨ（Ｒ）であり、
Ｒが、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、またはＬ－Ｒ_６であり、
Ｌが、リンカーであり、
Ｒ_６が、反応性化学基であり、
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＮＭｅであり、
但し、前記化合物または塩が０または１Ｌ－Ｒ_６を含むことを条件とする、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａｒが、任意選択で、メチルおよびイソプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されている、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、またはオキサゾリルを含む、請求項１に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、Ｈであり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、
（４）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、Ｈであり、
（５）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、Ｈであり、
（６）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、Ｈであり、
（７）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、
（８）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、
（９）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、Ｈであり、または
（１０）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、それらが結合している炭素間の二重結合を示す、請求項１、２、または３に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項４に記載の化合物または塩。
Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、それらが結合している炭素間にβ－エポキシド環を形成する、請求項１、２、または３に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項６に記載の化合物または塩。
Ｒ_１が、Ｃｌであり、Ｒ_２が、ＯＨである、請求項１、２、または３に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項８に記載の化合物または塩。
Ｒ_１が、Ｃｌであり、Ｒ_２が、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２である、請求項１、２、または３に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１０に記載の化合物または塩。
Ｒ_３が、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＣＨ_２－ＮＨ_２、またはＣＨ_２－ＮＨＭｅである、請求項１、２、４、６、８、および１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ_３が、ＯＨまたはＣＨ_２－ＯＨである、請求項１、２、４、６、８、および１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ_５が、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、（ＣＨ）ＣＨ_３ＮＨ_２、または（ＣＨ）ＣＨ_３ＮＨＭｅである、請求項１、２、４、６、８、１０、１２、および１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｘが、Ｏである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｘが、ＮＨまたはＮＭｅである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
前記構造が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
Ａｒが、
である、請求項１に記載の化合物または塩。
Ｒ_２が、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＬ（Ｒ_６）であり、Ｒ_１が、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１９に記載の化合物または塩。
Ｒ_３が、ＮＨ－ＬＲ_６であり、Ｒ_４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、二重結合もしくはβ－エポキシドを示し、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、二重結合もしくはβ－エポキシドを示し、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、二重結合もしくはβ－エポキシドを示し、Ｒ_５が、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項２１に記載の化合物または塩。
Ｒ_５が、ＮＨ－ＬＲ_６である、請求項１に記載の化合物または塩。
（１）Ａｒが、
であり、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、二重結合もしくはβ－エポキシドを示し、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、
（２）Ａｒが、
であり、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、二重結合もしくはβ－エポキシドを示し、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３であり、または
（３）Ａｒが、
であり、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に、二重結合もしくはβ－エポキシドを示し、Ｒ_３が、ＣＨ_３であり、Ｒ_４が、ＨもしくはＣＨ_３である、請求項２３に記載の化合物または塩。
Ｌが、（ａ）１～１０個のアミノ酸を有するペプチド、（ｂ）１～１５個のエチレングリコールモノマーを有するポリエチレングリコール、もしくは（ｃ）β－グルクロン酸、または上記の任意の組み合わせを含む、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
前記アミノ酸が、アラニン（Ａｌａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、リジン（Ｌｙｓ）、アセチル－リジン（ＡｃＬｙｓ）、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、およびバリン（Ｖａｌ）からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物または塩。
Ｌが、単結合、エステル結合、アミド結合、スルフィド結合、ジスルフィド結合、パラ－アミノベンジル（ＰＡＢ）基を介して、またはパラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）基を介して結合される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ_６が、マレイミド基、マレイミドカプロイル基、マレイミドＰＥＧ基、ブロモアセトアミド基、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｏ－アルキルヒドロキシルアミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物または塩を生成する方法であって、前記化合物または塩を形成するための大環状化に好適な条件下で、セコクリプトフィシン中間体をクリプトフィシンチオエステラーゼと接触させることを含む、方法。
前記大環状化が、大環状ラクトン化である、請求項２９に記載の方法。
前記クリプトフィシンチオエステラーゼが、ポリケチドシンターゼタンパク質複合体、非リボソームタンパク質シンテターゼタンパク質複合体、またはハイブリッドポリケチドシンターゼ／非リボソームペプチドシンテターゼタンパク質複合体に由来する、請求項３０に記載の方法。
前記クリプトフィシンチオエステラーゼが、ハイブリッドポリケチドシンターゼ／非リボソームペプチドシンテターゼタンパク質複合体に由来する、請求項３１に記載の方法。
前記セコクリプトフィシンをクリプトフィシンＰ４５０と接触させて、Ｒ_１、Ｒ_２、およびそれらが結合している炭素の間にβエポキシド環を形成することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
前記クリプトフィシンＰ４５０が、クリプトフィシンエポキシダーゼである、請求項３３に記載の方法。
請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
請求項１８～２８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、およびペプチド、タンパク質、または抗体を含む、コンジュゲート。
前記抗体および前記化合物または塩が、前記化合物または塩の前記反応性化学基および前記抗体上の相補的反応性基を介して共有結合されている、請求項３６に記載のコンジュゲート。
前記抗体上の前記相補的反応性基が、アミンを含む、請求項３７に記載のコンジュゲート。
前記アミンが、前記抗体上のリジンのε－アミンである、請求項３８に記載のコンジュゲート。
前記抗体が、モノクローナル抗体またはナノボディである、請求項３６～３９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
前記ナノボディが、単一ドメイン抗体またはラクダ科動物抗体である、請求項４０に記載のコンジュゲート。
前記モノクローナル抗体が、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、またはトラスツズマブである、請求項４０に記載のコンジュゲート。
がんの治療のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項３７～４２のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物。
前記がんが、結腸、乳房、白血病、前立腺、卵巣、中枢神経系、または非小細胞肺がんである、請求項４３に記載の医薬組成物。