JPWO2020069288A5 - - Google Patents

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JPWO2020069288A5
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別の態様では、本発明は、増殖性障害を処置するための方法であって、本明細書に記載のグラピプラント単位剤形を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、増殖性障害は本明細書に記載されている通りである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
約５０ｍｇ～約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物の単位剤形。
（項目２）
前記医薬組成物が、約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、項目１に記載の単位剤形。
（項目３）
前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約２４９００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、および
約１．５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２に記載の単位剤形。
（項目４）
前記単位剤形が、項目３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約３２３００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、
約１．３３の平均血清Ｒ ａｃ 、
約１．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約８．７６時間の平均血清ｔ １／２ 、
約８２．４ｍｇの平均尿Ａ Ｅ 、
約２７．５％の平均尿Ａ Ｅ ／用量、
約４４．５ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ 、および
約４８３８ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２または３に記載の単位剤形。
（項目５）
前記単位剤形が、項目３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０±約５３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約２４９００±約１０３００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、および
約０．５０～約４．００時間の血清Ｔ ｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２から４のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目６）
前記単位剤形が、項目３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００±約５０００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約３２３００±約１１９００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、
約１．３３±約０．３３４の血清Ｒ ａｃ 、
約０．５０～約４．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約８．７６±約２．３５時間の血清ｔ １／２ 、
約８２．４±約２７．１ｍｇの尿Ａ Ｅ 、
約２７．５％±約９．０５％の尿Ａ Ｅ ／用量、
約４４．５±約１０．０ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ 、および
約４８３８±約１０８５ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２から５のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目７）
前記医薬組成物が、約２５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、項目１に記載の単位剤形。
（項目８）
前記単位剤形が、小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第４日目から第１６日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１７日目の朝、絶食状態で１用量
での１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約３０１００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、
約１．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、および
約８．６３時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目７に記載の単位剤形。
（項目９）
前記単位剤形が、項目８に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約４０２００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、
約１．５４の平均血清Ｒ ａｃ 、
約１．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約５７．９ｍｇの平均尿Ａ Ｅ 、
約２３．２％の平均尿Ａ Ｅ ／用量、
約２５．０ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ 、および
約２７１９ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目７または８に記載の単位剤形。
（項目１０）
前記単位剤形が、項目８に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００±約５７１０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約３０１００±約１２８００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬのＡＵＣ τ 、
約０．５０～約１．５０時間のＴ ｍａｘ 、および
約８．６３±約２．２２時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目７から９のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１１）
前記単位剤形が、項目８に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００±約４０２０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約４０２００±約１７３００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、
約１．５４±約０．８４１の血清Ｒ ａｃ 、
約０．５０～約１．５０時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約５７．９±約１８．７ｍｇの尿Ａ Ｅ 、
約２３．２％±約７．４８％の尿Ａ Ｅ ／用量、
約２５．０±約４．６９ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ 、および
約２７１９±約５１０ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目７から１０のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１２）
前記医薬組成物が、約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、項目１に記載の単位剤形。
（項目１３）
前記単位剤形が、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、
約２９１００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、
約８９９０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約１時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、および
約９．４８時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１２に記載の単位剤形。
（項目１４）
前記単位剤形が、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００±約１３０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、
約２９１００±約１３０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、
約８９９０±約４２７０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５～約３時間の血清Ｔ ｍａｘ 、および
約９．４８±約１．８７時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１２または１３に記載の単位剤形。
（項目１５）
前記単位剤形が、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、
約２４８００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、
約５８４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約４時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、および
約８．５２時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１２から１４のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１６）
前記単位剤形が、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００±約８６６０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、
約２４８００±約８７２０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、
約５８４０±約２８９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．５～約４時間の血清Ｔ ｍａｘ 、および
約８．５２±約１．２９時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１２から１５のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１７）
前記医薬組成物が、約１５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、項目１に記載の単位剤形。
（項目１８）
前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約８９７０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、および
約１．５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１７に記載の単位剤形。
（項目１９）
前記単位剤形が、項目１８に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約１０３００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、
約１．２０の平均血清Ｒ ａｃ 、
約１．５０時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約９．７１時間の平均血清ｔ １／２ 、
約３３．３ｍｇの平均尿Ａ Ｅ 、
約２２．２％の平均尿Ａ Ｅ ／用量、
約５５．２ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ 、および
約６００４ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１７または１８に記載の単位剤形。
（項目２０）
前記単位剤形が、項目１８に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０±約１３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約８９７０±約３８８０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、および
約１．００～約３．００時間の血清Ｔ ｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１７から１９のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目２１）
前記単位剤形が、項目１８に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０±約１１６０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約１０３００±約３３５０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、
約１．２０±約０．１６５の血清Ｒ ａｃ 、
約０．５０～約４．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約９．７１±約１．１８時間の血清ｔ １／２ 、
約３３．３±約１１．２ｍｇの尿Ａ Ｅ 、
約２２．２％±約７．４８％の尿Ａ Ｅ ／用量、
約５５．２±約１２．１ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ 、および
約６００４±約１３１３ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目１７から２０のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目２２）
前記医薬組成物が、約５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、項目１に記載の単位剤形。
（項目２３）
前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約３１５０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、および
約１．５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２２に記載の単位剤形。
（項目２４）
前記単位剤形が、項目２３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約３３７０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ τ 、
約１．１３の平均血清Ｒ ａｃ 、
約１．２５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約６．４７時間の平均血清ｔ １／２ 、
約１０．６ｍｇの平均尿Ａ Ｅ 、
約２１．２％の平均尿Ａ Ｅ ／用量、
約５６．３ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ 、および
約６１１８ｍＬ／分の平均尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２２または２３に記載の単位剤形。
（項目２５）
前記単位剤形が、項目２３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８±約３８１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約３１５０±約１４９０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、および
約０．５０～約３．００時間の血清Ｔ ｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２２から２４のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目２６）
前記単位剤形が、項目２３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１±約３１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約３３７０±約１４２０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ τ 、
約１．１３±約０．１５３の血清Ｒ ａｃ 、
約０．５０～約３．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約６．４７±約１．４０時間の血清ｔ １／２ 、
約１０．６±約３．１８ｍｇの尿Ａ Ｅ 、
約２１．２％±約６．３７％の尿Ａ Ｅ ／用量、
約５６．３±約１４．５ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ 、および
約６１１８±約１５８０ｍＬ／分の尿ＣＬ Ｒ ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目２２から２５のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目２７）
前記１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物（修飾）、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目２８）
前記賦形剤の量が、グラピプラント１ｍｇ当たり：
約１．８２ｍｇの微結晶性セルロース、
約０．８８ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、
約０．２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
約０．０８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および
約０．０２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
である、項目２７に記載の単位剤形。
（項目２９）
前記単位剤形が、１または複数の錠剤を含む、項目１から２８のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目３０）
１または複数の錠剤が、約１２５ｍｇのグラピプラント、約２２７．５ｍｇの微結晶性セルロース、約１１０．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約２５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、項目２９に記載の単位剤形。
（項目３１）
１または複数の錠剤が、約２５ｍｇのグラピプラント、約４５．５ｍｇの微結晶性セルロース、約２２．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、項目２９または３０に記載の単位剤形。
（項目３２）
患者において、増殖性障害を処置するための方法であって、項目１から３１のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む、方法。
（項目３３）
約１ｍｇ～約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤の医薬組成物の単位剤形。
（項目３４）
約１ｍｇ～約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、液体形態の医薬組成物の単位剤形。
（項目３５）
約１ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目３６）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６．５９ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約２．５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、および
約５９．１ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目３５に記載の単位剤形。
（項目３７）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６．５９±約１．８６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．５時間～約８．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、および
約５９．１±約１８．８ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目３５または３６に記載の単位剤形。
（項目３８）
約３ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目３９）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２３．１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約３．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約２４６ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目３８に記載の単位剤形。
（項目４０）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２３．１±約６．１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約２．５０時間～約６．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約２４６±約７６．７ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０±約８２．７ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４±約０．１４７時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目３８または３９に記載の単位剤形。
（項目４１）
約１０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目４２）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１１０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約２．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約９０１ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目４１に記載の単位剤形。
（項目４３）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１１０±約２１．０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．００時間～約２．５０時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約９０１±約１７９ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７±約１７８ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０±約１．９０時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目４１または４２に記載の単位剤形。
（項目４４）
約３０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目４５）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２６２ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約２１２０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目４４に記載の単位剤形。
（項目４６）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２６２±約８３．１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．００時間～約２．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約２１２０±約７５０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０±約７４０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４±約１．３６時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目４４または４５に記載の単位剤形。
（項目４７）
約１００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目４８）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１４４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．７５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約７１７０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目４７に記載の単位剤形。
（項目４９）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１４４０±約４８９ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間～約１．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約７１７０±約１７２０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０±約１７２０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１±約２．５７時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目４７または４８に記載の単位剤形。
（項目５０）
約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目５１）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１２０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．７５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約３１２００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５０に記載の単位剤形。
（項目５２）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１２０００±約３２４０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間～約１．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約３１２００±約７２７０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００±約７２６０ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８±約１．７３時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５０または５１に記載の単位剤形。
（項目５３）
約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目５４）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約４５０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約９２２００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５３に記載の単位剤形。
（項目５５）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約４５０００±約１１５００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間～約１．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約９２２００±約２０７００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００±約２０８００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３±約１．４６時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５３または５４に記載の単位剤形。
（項目５６）
約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目５７）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６４３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約１７４０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５６に記載の単位剤形。
（項目５８）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６４３００±約１７１００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間～約１．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約１７４０００±約５６７００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００±約５６７００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１±約１．４９時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５６または５７に記載の単位剤形。
（項目５９）
約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目６０）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約８３８００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．７５時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約２４２０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５９に記載の単位剤形。
（項目６１）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約８３８００±約２１８００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間～約１．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約２４２０００±約６４０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００±約６３９００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３±約２．１８時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目５９または６０に記載の単位剤形。
（項目６２）
約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、項目３４に記載の単位剤形。
（項目６３）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１３４０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃ ｍａｘ 、
約１．００時間の平均血清Ｔ ｍａｘ 、
約４７８０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５時間の平均血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目６２に記載の単位剤形。
（項目６４）
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１３４０００±約５１６００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃ ｍａｘ 、
約０．５０時間～約１．００時間の血清Ｔ ｍａｘ 、
約４７８０００±約２２８０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００±約２２９０００ｎｇ ＊ 時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５±約１．３８時間の血清Ｔ １／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、項目６２または６３に記載の単位剤形。
（項目６５）
１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアをさらに含む、項目３３から６５のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目６６）
１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、二酸化チタン、キシリトール、および３０％シメチコン乳剤を含む、項目３３から６５のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目６７）
１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、および約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤を含む、項目６６に記載の単位剤形。
（項目６８）
前記水が約１００ｍＬである、項目３４から６７のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目６９）
患者において増殖性障害を処置するための方法であって、項目３３から６８のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む、方法。 In another aspect, the invention provides a method for treating a proliferative disorder comprising administering a grapiprant unit dosage form as described herein. In some embodiments, the proliferative disorder is as described herein.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
A unit dosage form of a pharmaceutical composition comprising from about 50 mg to about 375 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 2)
The unit dosage form of item 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 300 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 3)
wherein said unit dosage form provides in a healthy adult subject:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 2 to day 13: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) 1 dose in the fasted state on the morning of Day 14
on day 1 after dosing by oral dosing at:
mean serum C max of about 8240 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 24900 ng * hr/mL , and
Mean serum T max of about 1.5 hours
3. The unit dosage form of item 2, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 4)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 3, on day 14 post-dosing:
mean serum C max of about 10400 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 32300 ng * hr/mL ,
an average serum R ac of about 1.33 ,
mean serum T max of about 1.00 hours ,
mean serum t 1/2 of about 8.76 hours ,
mean urinary A E of about 82.4 mg ,
a mean urine A E /dose of about 27.5%;
a mean urinary CL R of about 44.5 mL/min , and
Mean urine CL R /Fu of about 4838 mL/min
4. A unit dosage form according to items 2 or 3, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 5)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 3, on day 1 after dosing:
a serum C max of about 8240 ± about 5390 ng/mL ;
a serum AUC τ of about 24900±about 10300 ng * hr/mL , and
Serum T max of about 0.50 to about 4.00 hours
5. The unit dosage form of any one of items 2-4, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 6)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 3, on day 14 post-dosing:
a serum C max of about 10400 ± about 5000 ng/mL ;
Serum AUC τ of about 32300±about 11900 ng * hr/mL ,
a serum R ac of about 1.33 ± about 0.334 ,
a serum T max of about 0.50 to about 4.00 hours ,
serum t 1/2 of about 8.76 ± about 2.35 hours ,
Urine A E of about 82.4 ± about 27.1 mg ,
a urine A E /dose of about 27.5% ± about 9.05% ;
a urine CL R of about 44.5 ± about 10.0 mL/min , and
Urinary CL R /Fu of about 4838 ± about 1085 mL/min
6. A unit dosage form according to any one of items 2-5, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 7)
The unit dosage form of item 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 250 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 8)
The unit dosage form in elderly subjects with minor renal impairment:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 4 to day 16: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) 1 dose in the fasted state on the morning of Day 17
on day 1 post-dosing by oral dosing at 17 days:
mean serum C max of about 10300 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 30100 ng * hr/mL ,
a mean serum T max of about 1.00 hours , and
Mean serum T 1/2 of about 8.63 hours
8. The unit dosage form of item 7, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 9)
On Day 17 post-dosing, the unit dosage form was administered by oral administration on Day 17 in an elderly subject with minor renal impairment according to Item 8:
mean serum C max of about 12300 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 40200 ng * hr/mL ,
an average serum R ac of about 1.54 ,
mean serum T max of about 1.00 hours ,
mean urinary A E of about 57.9 mg ,
mean urine A E /dose of about 23.2%;
a mean urinary CL R of about 25.0 mL/min , and
Mean urine CL R /Fu of about 2719 mL/min
9. The unit dosage form of items 7 or 8, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 10)
The unit dosage form was administered on Day 1 after dosing by the 17-day oral administration in an elderly subject with minor renal impairment according to Item 8:
a serum C max of about 10300 ± about 5710 ng/mL ;
AUC τ of about 30100±about 12800 ng * hr/mL ,
a T max of about 0.50 to about 1.50 hours , and
Serum T 1/2 of about 8.63 ± about 2.22 hours
10. The unit dosage form of any one of items 7-9, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 11)
On Day 17 post-dosing, the unit dosage form was administered by oral administration on Day 17 in an elderly subject with minor renal impairment according to Item 8:
a serum C max of about 12300 ± about 4020 ng/mL ;
Serum AUC τ of about 40200±about 17300 ng * hr/mL ,
a serum R ac of about 1.54 ± about 0.841 ,
a serum T max of about 0.50 to about 1.50 hours ,
Urine A E of about 57.9 ± about 18.7 mg ,
a urine A E /dose of about 23.2% ± about 7.48% ;
a urine CL R of about 25.0 ± about 4.69 mL/min , and
Urinary CL R /Fu of about 2719 ± about 510 mL/min
11. The unit dosage form of any one of items 7-10, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 12)
The unit dosage form of item 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 375 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 13)
Said unit dosage form by single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state:
about 28900 ng * mean serum AUC(0-tlast) of time/mL,
about 29100 ng * mean serum AUC(0-inf) of time/mL,
mean serum C max of about 8990 ng/mL ,
mean serum T max of about 1 hour , and
Mean serum T 1/2 of about 9.48 hours
13. The unit dosage form of item 12, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 14)
Said unit dosage form by single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state:
Serum AUC (0-tlast) of about 28,900 ± about 13,000 ng * hr/mL;
about 29100 ± about 13000 ng * serum AUC (0-inf) of time/mL;
a serum C max of about 8990 ± about 4270 ng/mL ;
a serum T max of about 0.5 to about 3 hours , and
Serum T 1/2 of about 9.48 ± about 1.87 hours
14. The unit dosage form of item 12 or 13, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 15)
Said unit dosage form, by a single oral administration in fed healthy adult subjects:
about 24600 ng * mean serum AUC(0-tlast) of time/mL,
about 24800 ng * mean serum AUC(0-inf) of time/mL,
mean serum C max of about 5840 ng/mL ,
mean serum T max of about 4 hours , and
Mean serum T 1/2 of about 8.52 hours
15. A unit dosage form according to any one of items 12-14, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 16)
Said unit dosage form, by a single oral administration in fed healthy adult subjects:
Serum AUC (0-tlast) of about 24600 ± about 8660 ng * time/mL,
Serum AUC (0-inf) of about 24800±about 8720 ng * hr/mL,
a serum C max of about 5840±about 2890 ng/mL ,
a serum T max of about 1.5 to about 4 hours , and
Serum T 1/2 of about 8.52 ± about 1.29 hours
16. The unit dosage form of any one of items 12-15, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 17)
The unit dosage form of item 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 150 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 18)
wherein said unit dosage form provides in a healthy adult subject:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 2 to day 13: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) 1 dose in the fasted state on the morning of Day 14
on day 1 after dosing by oral dosing at:
mean serum C max of about 2150 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 8970 ng * hr/mL , and
Mean serum T max of about 1.5 hours
18. The unit dosage form of item 17, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 19)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 18, on day 14 post-dosing:
mean serum C max of about 2670 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 10300 ng * hr/mL ,
an average serum R ac of about 1.20 ,
mean serum T max of about 1.50 hours ,
mean serum t 1/2 of about 9.71 hours ,
mean urine A E of about 33.3 mg ,
a mean urine A E /dose of about 22.2%;
a mean urinary CL R of about 55.2 mL/min , and
Average urinary CL R /Fu of about 6004 mL/min
19. The unit dosage form of items 17 or 18, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 20)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject according to item 18, on day 1 after dosing:
a serum C max of about 2150 ± about 1390 ng/mL ;
a serum AUC τ of about 8970±about 3880 ng * hr/mL , and
Serum T max of about 1.00 to about 3.00 hours
20. The unit dosage form of any one of items 17-19, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 21)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 18, on day 14 post-dosing:
a serum C max of about 2670±about 1160 ng/mL ,
Serum AUC τ of about 10300±about 3350 ng * hr/mL ,
a serum R ac of about 1.20 ± about 0.165 ,
a serum T max of about 0.50 to about 4.00 hours ,
serum t 1/2 of about 9.71 ± about 1.18 hours ,
Urine A E of about 33.3 ± about 11.2 mg ,
a urine A E /dose of about 22.2% ± about 7.48% ;
a urine CL R of about 55.2 ± about 12.1 mL/min , and
Urinary CL R /Fu of about 6004 ± about 1313 mL/min
21. The unit dosage form of any one of items 17-20, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 22)
The unit dosage form of item 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 50 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 23)
wherein said unit dosage form provides in a healthy adult subject:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 2 to day 13: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) 1 dose in the fasted state on the morning of Day 14
on day 1 after dosing by oral dosing at:
mean serum C max of about 578 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 3150 ng * hr/mL , and
Mean serum T max of about 1.5 hours
23. The unit dosage form of item 22, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 24)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 23, on day 14 post-dosing:
mean serum C max of about 611 ng/mL ,
mean serum AUC τ of about 3370 ng * hr/mL ,
an average serum R ac of about 1.13 ,
mean serum T max of about 1.25 hours ,
mean serum t 1/2 of about 6.47 hours ,
mean urinary A E of about 10.6 mg ,
mean urine A E /dose of about 21.2%;
a mean urinary CL R of about 56.3 mL/min , and
Mean urine CL R /Fu of about 6118 mL/min
24. The unit dosage form of items 22 or 23, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 25)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject according to item 23, on day 1 after dosing:
a serum C max of about 578 ± about 381 ng/mL ,
a serum AUC τ of about 3150±about 1490 ng * hr/mL , and
Serum T max of about 0.50 to about 3.00 hours
25. The unit dosage form of any one of items 22-24, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 26)
wherein said unit dosage form is administered by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of item 23, on day 14 post-dosing:
a serum C max of about 611 ± about 316 ng/mL ,
Serum AUC τ of about 3370±about 1420 ng * hr/mL ,
a serum R ac of about 1.13 ± about 0.153 ,
a serum T max of about 0.50 to about 3.00 hours ,
serum t 1/2 of about 6.47 ± about 1.40 hours ,
urine A E of about 10.6 ± about 3.18 mg ,
a urine A E /dose of about 21.2% ± about 6.37% ;
a urine CL R of about 56.3 ± about 14.5 mL/min , and
Urinary CL R /Fu of about 6118 ± about 1580 mL/min
26. The unit dosage form of any one of items 22-25, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 27)
Item 1, wherein said one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise microcrystalline cellulose, lactose monohydrate (modified), croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate. 27. The unit dosage form of any one of paragraphs 1 to 26.
(Item 28)
The amount of said excipient per mg of grapiprant is:
about 1.82 mg microcrystalline cellulose;
about 0.88 mg lactose monohydrate (modified),
about 0.2 mg croscarmellose sodium;
about 0.08 mg of hydroxypropylcellulose, and
About 0.02 mg magnesium stearate
28. The unit dosage form of item 27, wherein
(Item 29)
29. The unit dosage form of any one of items 1-28, wherein said unit dosage form comprises one or more tablets.
(Item 30)
One or more tablets containing about 125 mg grapiprant, about 227.5 mg microcrystalline cellulose, about 110.0 mg lactose monohydrate (modified), about 25.0 mg croscarmellose sodium, 10.0 mg of hydroxypropylcellulose, and about 2.5 mg magnesium stearate.
(Item 31)
one or more tablets containing about 25 mg grapiprant, about 45.5 mg microcrystalline cellulose, about 22.0 mg lactose monohydrate (modified), about 5.0 mg croscarmellose sodium, about 2.0 mg croscarmellose sodium; 31. The unit dosage form of items 29 or 30, comprising 0 mg hydroxypropylcellulose and about 0.5 mg magnesium stearate.
(Item 32)
32. A method for treating a proliferative disorder in a patient, comprising administering a unit dosage form according to any one of items 1-31.
(Item 33)
A unit dosage form of a pharmaceutical composition in oral powder for constitution (OPC) formulation comprising from about 1 mg to about 2000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 34)
A unit dosage form of a pharmaceutical composition in liquid form comprising from about 1 mg to about 2000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 35)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 1 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 36)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 6.59 ng/mL ,
a mean serum T max of about 2.5 hours , and
Approximately 59.1 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL
36. The unit dosage form of item 35, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 37)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 6.59 ± about 1.86 ng/mL ,
a serum T max of about 1.5 hours to about 8.00 hours , and
Serum AUC ( Tlast) of about 59.1 ± about 18.8 ng * time/mL
37. The unit dosage form of item 35 or 36, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 38)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 3 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 39)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 23.1 ng/mL ,
mean serum T max of about 3.00 hours ,
about 246 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 260 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 5.34 hours
39. The unit dosage form of item 38, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 40)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 23.1 ± about 6.16 ng/mL ;
a serum T max of about 2.50 hours to about 6.00 hours ,
Serum AUC ( Tlast) of about 246±about 76.7 ng * time/mL,
Serum AUC(inf) of about 260±about 82.7 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 5.34 ± about 0.147 hours
40. The unit dosage form of item 38 or 39, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 41)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 10 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 42)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 110 ng/mL ,
mean serum T max of about 2.00 hours ,
about 901 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 917 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 5.10 hours
42. The unit dosage form of item 41, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 43)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 110 ± about 21.0 ng/mL ;
a serum T max of about 1.00 hours to about 2.50 hours ;
Serum AUC ( Tlast) of about 901±about 179 ng * time/mL,
Serum AUC(inf) of about 917 ± about 178 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 5.10 ± about 1.90 hours
43. The unit dosage form of item 41 or 42, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 44)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 30 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 45)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 262 ng/mL ,
mean serum T max of about 1.00 hours ,
about 2120 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 2150 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 6.14 hours
45. The unit dosage form of item 44, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 46)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 262 ± about 83.1 ng/mL ;
a serum T max of about 1.00 hours to about 2.00 hours ;
Serum AUC of about 2120±about 750 ng * time/mL (Tlast),
Serum AUC(inf) of about 2150±about 740 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 6.14 ± about 1.36 hours
46. The unit dosage form of item 44 or 45, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 47)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 100 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 48)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 1440 ng/mL ,
mean serum T max of about 0.75 hours ,
about 7170 ng * mean serum AUC of time/mL (Tlast),
mean serum AUC(inf) of about 7220 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 6.91 hours
48. The unit dosage form of item 47, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 49)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 1440 ± about 489 ng/mL ;
a serum T max of about 0.50 hours to about 1.00 hours ;
about 7170±about 1720 ng * serum AUC (Tlast) of time/mL;
Serum AUC(inf) of about 7220±about 1720 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 6.91 ± about 2.57 hours
49. The unit dosage form of item 47 or 48, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 50)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 300 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 51)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a mean serum Cmax of about 12000 ng/mL ,
mean serum T max of about 0.75 hours ,
about 31200 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 31300 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 7.98 hours
51. The unit dosage form of item 50, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 52)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 12000±about 3240 ng/mL ;
a serum T max of about 0.50 hours to about 1.00 hours ;
Serum AUC ( Tlast) of about 31200±about 7270 ng * time/mL,
Serum AUC(inf) of about 31300±about 7260 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 7.98 ± about 1.73 hours
52. The unit dosage form of items 50 or 51, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 53)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 600 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 54)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a mean serum C max of about 45000 ng/mL ,
mean serum T max of about 0.50 hours ,
Approximately 92200 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 92500 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 8.03 hours
54. The unit dosage form of item 53, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 55)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 45,000 ± about 11,500 ng/mL ;
a serum T max of about 0.50 hours to about 1.00 hours ;
about 92200±about 20700 ng * serum AUC (Tlast) of time/mL;
Serum AUC(inf) of about 92500±about 20800 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 8.03 ± about 1.46 hours
55. The unit dosage form of items 53 or 54, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 56)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 1000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 57)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 64300 ng/mL ,
mean serum T max of about 1.00 hours ,
Approximately 174000 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 175000 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 9.41 hours
57. The unit dosage form of item 56, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 58)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 64,300 ± about 17,100 ng/mL ;
a serum T max of about 0.50 hours to about 1.00 hours ;
about 174,000 ± about 56,700 ng * serum AUC (Tlast) of time/mL;
Serum AUC(inf) of about 175,000±about 56,700 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 9.41 ± about 1.49 hours
58. The unit dosage form of items 56 or 57, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 59)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 1500 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 60)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 83800 ng/mL ,
mean serum T max of about 0.75 hours ,
Approximately 242000 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 242000 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 8.13 hours
60. The unit dosage form of item 59, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 61)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 83,800 ± about 21,800 ng/mL ;
a serum T max of about 0.50 hours to about 1.00 hours ;
about 242,000 ± about 64,000 ng * serum AUC (Tlast) of time/mL;
Serum AUC(inf) of about 242000±about 63900 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 8.13 ± about 2.18 hours
61. The unit dosage form of items 59 or 60, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 62)
35. The unit dosage form of item 34, comprising about 2000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
(Item 63)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a mean serum C max of about 134000 ng/mL ,
mean serum T max of about 1.00 hours ,
about 478000 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 479000 ng * hr/mL, and
Mean serum T 1/2 of about 8.25 hours
63. The unit dosage form of item 62, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 64)
A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a serum C max of about 134,000 ± about 51,600 ng/mL ;
a serum T max of about 0.50 hours to about 1.00 hours ;
Serum AUC (Tlast) of about 478,000 ± about 228,000 ng * time/mL;
Serum AUC(inf) of about 479,000±about 229,000 ng * hr/mL, and
Serum T 1/2 of about 8.25 ± about 1.38 hours
64. The unit dosage form of items 62 or 63, which provides one or more pharmacokinetic results selected from:
(Item 65)
66. The unit dosage form of any one of items 33-65, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
(Item 66)
66. Any one of items 33-65, wherein the one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, titanium dioxide, xylitol, and 30% simethicone emulsion. unit dosage form.
(Item 67)
one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprising about 200 mg of hydroxypropylcellulose, about 300 mg of microcrystalline cellulose, about 50 mg of titanium dioxide, about 400 mg of xylitol, and about 33.3 mg of 30 67. A unit dosage form according to item 66, containing % simethicone emulsion.
(Item 68)
68. The unit dosage form of any one of items 34-67, wherein said water is about 100 mL.
(Item 69)
A method for treating a proliferative disorder in a patient, comprising administering a unit dosage form according to any one of items 33-68.

Claims (49)

約５０ｍｇ～約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物の単位剤形。 A unit dosage form of a pharmaceutical composition comprising from about 50 mg to about 375 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. 前記医薬組成物が、約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。 2. The unit dosage form of Claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 300 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. . 前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２４９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２に記載の単位剤形。 wherein said unit dosage form provides in a healthy adult subject:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 2 to day 13: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) on day 1 after dosing by oral administration of 1 dose in the fasted state on the morning of day 14:
mean serum C max of about 8240 ng/mL,
Mean serum AUC τ of about 24900 ng * hr/mL, and mean serum T max of about 1.5 hours
3. The unit dosage form of claim 2, which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記単位剤形が、請求項３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３２３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．３３の平均血清Ｒａｃ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約８．７６時間の平均血清ｔ１／２、
約８２．４ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２７．５％の平均尿ＡＥ／用量、
約４４．５ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約４８３８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２または３に記載の単位剤形。 4. The unit dosage form, by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of claim 3, on day 14 after dosing:
mean serum C max of about 10400 ng/mL,
mean serum AUC τ of about 32300 ng * hr/mL,
an average serum R ac of about 1.33,
mean serum T max of about 1.00 hours,
mean serum t 1/2 of about 8.76 hours,
mean urinary A E of about 82.4 mg,
a mean urine A E /dose of about 27.5%;
mean urine CL R of about 44.5 mL/min, and mean urine CL R /Fu of about 4838 mL/min
4. The unit dosage form of claim 2 or 3, which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記医薬組成物が、約２５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。 2. The unit dosage form of Claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 250 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. . 前記単位剤形が、小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第４日目から第１６日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１７日目の朝、絶食状態で１用量
での１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３０１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約８．６３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５に記載の単位剤形。 The unit dosage form in elderly subjects with minor renal impairment:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 4 to day 16: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) On Day 1 post-dosing by oral administration of 1 dose in the fasted state on the morning of Day 17:
mean serum C max of about 10300 ng/mL,
mean serum AUC τ of about 30100 ng * hr/mL,
mean serum T max of about 1.00 hours, and mean serum T 1/2 of about 8.63 hours
6. The unit dosage form of claim 5 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記単位剤形が、請求項６に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約４０２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．５４の平均血清Ｒａｃ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約５７．９ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２３．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約２５．０ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約２７１９ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５または６に記載の単位剤形。 7. On day 17 post-dosing, said unit dosage form by said 17-day oral administration in an elderly subject with minor renal impairment according to claim 6 :
mean serum C max of about 12300 ng/mL,
mean serum AUC τ of about 40200 ng * hr/mL,
an average serum R ac of about 1.54,
mean serum T max of about 1.00 hours,
mean urine A E of about 57.9 mg,
mean urine A E /dose of about 23.2%;
mean urine CL R of about 25.0 mL/min, and mean urine CL R /Fu of about 2719 mL/min
7. The unit dosage form of claim 5 or 6 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記医薬組成物が、約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。 2. The unit dosage form of Claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 375 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. . 前記単位剤形が、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、
約２９１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、
約８９９０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約９．４８時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項８に記載の単位剤形。 Said unit dosage form by single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state:
about 28900 ng * mean serum AUC(0-tlast) of time/mL,
about 29100 ng * mean serum AUC(0-inf) of time/mL,
mean serum C max of about 8990 ng/mL,
mean serum T max of about 1 hour, and mean serum T 1/2 of about 9.48 hours
9. The unit dosage form of claim 8 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記単位剤形が、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｔｌａｓｔ）、
約２４８００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、
約５８４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約４時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約８．５２時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項８または９に記載の単位剤形。 Said unit dosage form, by a single oral administration in fed healthy adult subjects:
about 24600 ng * mean serum AUC(0-tlast) of time/mL,
about 24800 ng * mean serum AUC(0-inf) of time/mL,
mean serum C max of about 5840 ng/mL,
mean serum T max of about 4 hours, and mean serum T 1/2 of about 8.52 hours
10. The unit dosage form of claim 8 or 9 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記医薬組成物が、約１５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。 2. The unit dosage form of Claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 150 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. . 前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約８９７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１１に記載の単位剤形。 wherein said unit dosage form provides in a healthy adult subject:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 2 to day 13: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) on day 1 after dosing by oral administration of 1 dose in the fasted state on the morning of day 14:
mean serum C max of about 2150 ng/mL,
mean serum AUC τ of about 8970 ng * hr/mL, and mean serum T max of about 1.5 hours
12. The unit dosage form of claim 11, which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記単位剤形が、請求項１２に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．２０の平均血清Ｒａｃ、
約１．５０時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９．７１時間の平均血清ｔ１／２、
約３３．３ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２２．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約５５．２ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約６００４ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１１または１２に記載の単位剤形。 wherein said unit dosage form, by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of claim 12 , on day 14 post-dosing:
mean serum C max of about 2670 ng/mL,
mean serum AUC τ of about 10300 ng * hr/mL,
an average serum R ac of about 1.20,
mean serum T max of about 1.50 hours,
mean serum t 1/2 of about 9.71 hours,
mean urine A E of about 33.3 mg,
a mean urine A E /dose of about 22.2%;
mean urinary CL R of about 55.2 mL/min, and mean urinary CL R /Fu of about 6004 mL/min
12. The unit dosage form of claim 11 or 12 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記医薬組成物が、約５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。 2. The unit dosage form of Claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises about 50 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. . 前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１４に記載の単位剤形。 wherein said unit dosage form provides in a healthy adult subject:
i) 1 dose in the fasted state in the morning of Day 1;
ii) twice daily (BID, approximately every 12 hours) from day 2 to day 13: 1 fasted dose in the morning and 1 fasted dose in the evening;
iii) on day 1 after dosing by oral administration of 1 dose in the fasted state on the morning of day 14:
mean serum C max of about 578 ng/mL,
Mean serum AUC τ of about 3150 ng * hr/mL, and mean serum T max of about 1.5 hours
15. The unit dosage form of claim 14 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記単位剤形が、請求項１５に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３３７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．１３の平均血清Ｒａｃ、
約１．２５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約６．４７時間の平均血清ｔ１／２、
約１０．６ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２１．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約５６．３ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約６１１８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１４または１５に記載の単位剤形。 16. The unit dosage form, by said 14-day oral administration in a healthy adult subject of claim 15 , on day 14 after dosing:
mean serum C max of about 611 ng/mL,
mean serum AUC τ of about 3370 ng * hr/mL,
an average serum R ac of about 1.13,
mean serum T max of about 1.25 hours,
mean serum t 1/2 of about 6.47 hours,
mean urinary A E of about 10.6 mg,
mean urine A E /dose of about 21.2%;
mean urine CL R of about 56.3 mL/min, and mean urine CL R /Fu of about 6118 mL/min
16. The unit dosage form of claim 14 or 15 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 前記１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物（修飾）、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の単位剤形。 4. The claim wherein said one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise microcrystalline cellulose, lactose monohydrate (modified), croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate. The unit dosage form of any one of 1-16 . 前記賦形剤の量が、グラピプラント１ｍｇ当たり：
約１．８２ｍｇの微結晶性セルロース、
約０．８８ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、
約０．２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
約０．０８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および
約０．０２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
である、請求項１７に記載の単位剤形。 The amount of said excipient per mg of grapiprant is:
about 1.82 mg microcrystalline cellulose;
about 0.88 mg lactose monohydrate (modified),
about 0.2 mg croscarmellose sodium;
18. The unit dosage form of claim 17, which is about 0.08 mg hydroxypropylcellulose and about 0.02 mg magnesium stearate. 前記単位剤形が、１または複数の錠剤を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の単位剤形。 19. The unit dosage form of any one of claims 1-18, wherein said unit dosage form comprises one or more tablets. １または複数の錠剤が、約１２５ｍｇのグラピプラント、約２２７．５ｍｇの微結晶性セルロース、約１１０．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約２５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１９に記載の単位剤形。 One or more tablets containing about 125 mg grapiprant, about 227.5 mg microcrystalline cellulose, about 110.0 mg lactose monohydrate (modified), about 25.0 mg croscarmellose sodium, 10.0 mg of hydroxypropylcellulose, and about 2.5 mg magnesium stearate. １または複数の錠剤が、約２５ｍｇのグラピプラント、約４５．５ｍｇの微結晶性セルロース、約２２．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１９または２０に記載の単位剤形。 one or more tablets containing about 25 mg grapiprant, about 45.5 mg microcrystalline cellulose, about 22.0 mg lactose monohydrate (modified), about 5.0 mg croscarmellose sodium, about 2.0 mg croscarmellose sodium; 21. The unit dosage form of claim 19 or 20 , comprising 0 mg hydroxypropylcellulose and about 0.5 mg magnesium stearate. 患者において増殖性障害を処置するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の単位剤形。 22. A unit dosage form according to any one of claims 1 to 21 for treating a proliferative disorder in a patient. 約１ｍｇ～約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤の医薬組成物の単位剤形。 A unit dosage form of a pharmaceutical composition in oral powder for constitution (OPC) formulation comprising from about 1 mg to about 2000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 約１ｍｇ～約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、液体形態の医薬組成物の単位剤形。 A unit dosage form of a pharmaceutical composition in liquid form comprising from about 1 mg to about 2000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 約１ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24, comprising about 1 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６．５９ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２．５時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約５９．１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２５に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 6.59 ng/mL,
Mean serum T max of about 2.5 hours, and mean serum AUC (Tlast) of about 59.1 ng * hr/mL
26. The unit dosage form of claim 25, which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約３ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24, comprising about 3 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２３．１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２４６ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２７に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 23.1 ng/mL,
mean serum T max of about 3.00 hours,
about 246 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 260 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 5.34 hours
28. The unit dosage form of claim 27 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約１０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24 , comprising about 10 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１１０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９０１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２９に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 110 ng/mL,
mean serum T max of about 2.00 hours,
about 901 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 917 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 5.10 hours
30. The unit dosage form of claim 29 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約３０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of Claim 24 , comprising about 30 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２６２ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２１２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３１に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 262 ng/mL,
mean serum T max of about 1.00 hours,
about 2120 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 2150 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 6.14 hours
32. The unit dosage form of claim 31 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約１００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24, comprising about 100 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１４４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約７１７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３３に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 1440 ng/mL,
mean serum T max of about 0.75 hours,
about 7170 ng * mean serum AUC of time/mL (Tlast),
mean serum AUC(inf) of about 7220 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 6.91 hours
34. The unit dosage form of claim 33 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of Claim 24 , comprising about 300 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１２０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約３１２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３５に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 12000 ng/mL,
mean serum T max of about 0.75 hours,
about 31200 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 31300 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 7.98 hours
36. The unit dosage form of claim 35 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of Claim 24 , comprising about 600 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約４５０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９２２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３７に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
a mean serum C max of about 45000 ng/mL,
mean serum T max of about 0.50 hours,
Approximately 92200 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 92500 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 8.03 hours
38. The unit dosage form of claim 37 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24, comprising about 1000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６４３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約１７４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３９に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 64300 ng/mL,
mean serum T max of about 1.00 hours,
Approximately 174000 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 175000 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 9.41 hours
40. The unit dosage form of claim 39 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24, comprising about 1500 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約８３８００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４１に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 83800 ng/mL,
mean serum T max of about 0.75 hours,
about 242000 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 242000 ng * hr/mL, and mean serum T 1/2 of about 8.13 hours
42. The unit dosage form of claim 41 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: 約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項２４に記載の単位剤形。 25. The unit dosage form of claim 24, comprising about 2000 mg of grapiprant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water. 絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１３４０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約４７８０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４３に記載の単位剤形。 A single oral administration in healthy adult subjects in the fasting state resulted in
mean serum C max of about 134000 ng/mL,
mean serum T max of about 1.00 hours,
about 478000 ng * mean serum AUC (Tlast) of time/mL,
mean serum AUC(inf) of about 479000 ng * hr/mL and mean serum T 1/2 of about 8.25 hours
44. The unit dosage form of claim 43 , which provides one or more pharmacokinetic results selected from: １または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアをさらに含む、請求項２３から４４のいずれか一項に記載の単位剤形。 45. The unit dosage form of any one of claims 23-44 , further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. １または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、二酸化チタン、キシリトール、および３０％シメチコン乳剤を含む、請求項２３から４５のいずれか一項に記載の単位剤形。 46. Any one of claims 23-45 , wherein the one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, titanium dioxide, xylitol, and 30% simethicone emulsion. A unit dosage form as described in . １または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、および約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤を含む、請求項４６に記載の単位剤形。 one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprising about 200 mg of hydroxypropylcellulose, about 300 mg of microcrystalline cellulose, about 50 mg of titanium dioxide, about 400 mg of xylitol, and about 33.3 mg of 30 47. The unit dosage form of claim 46 , comprising % simethicone emulsion. 前記水が約１００ｍＬである、請求項２４から４７のいずれか一項に記載の単位剤形。 47. The unit dosage form of any one of claims 24-47 , wherein said water is about 100 mL. 患者において増殖性障害を処置するための、請求項２３から４８のいずれか一項に記載の単位剤形。 49. A unit dosage form according to any one of claims 23-48 for treating a proliferative disorder in a patient.
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