JPWO2020059892A1 - インスリン産生細胞 - Google Patents
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Abstract
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞。
Description
本発明は、最小限の製造期間で、純度の高い膵島様細胞を効率的に誘導することができるため、膵島の細胞治療を実現する上で最も適した手法を提供する。
[1] インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞(集団)。
[2] MafA遺伝子又はその遺伝子産物の発現量が、膵島におけるMafA遺伝子又はその遺伝子産物の発現量よりも低い、[1]のインスリン産生細胞(集団)。
[3] Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含む、[1]又は[2]のインスリン産生細胞(集団)。
[3−1] Ki67陽性細胞を1%未満の割合で含む、[1]又は[2]のインスリン産生細胞(集団)。
[4] グルカゴン陽性かつインスリン陰性の細胞を3%未満の割合で含む、[1]〜[3−1]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[5] グルコース刺激性インスリン分泌(GSIS)応答を示す、[1]〜[4]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[6] クロモグラニンA陽性細胞を45%超の割合で含む、[1]〜[5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[6−1] クロモグラニンA陽性細胞を80%超の割合で含む、[1]〜[5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[6−2] クロモグラニンA陽性細胞を85%超の割合で含む、[1]〜[5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[6−3] クロモグラニンA陽性細胞を90%超の割合で含む、[1]〜[5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[6−4] クロモグラニンA陽性細胞を93%超の割合で含む、[1]〜[5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[7] アルカリフォスファターゼ陽性の多能性幹細胞を0.01%未満の割合で含む、[1]〜[6−4]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[7−1] 生体内において膵島様細胞へと分化する[1]〜[7]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[7−2] 膵島様細胞が、クロモグラニンA陽性細胞を50%以上の割合で含む、[7−1]のインスリン産生細胞(集団)。
[7−2−1] 膵島様細胞が、クロモグラニンA陽性細胞を95%以上の割合で含む、[7−1]のインスリン産生細胞(集団)。
[7−3] 膵島様細胞が、Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含む、[7−1]〜[7−2−1]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[7−3−1] 膵島様細胞が、Ki67陽性細胞を1%未満の割合で含む、[7−1]〜[7−2−1]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[7−4] 膵島様細胞が、グルカゴン陽性かつインスリン陰性の細胞を10%以上の割合で含む、[7−1]〜[7−3−1]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[7−5] 膵島様細胞が、低血糖に応答したインスリン分泌作用を有する、[7−1]〜[7−4]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[8] [1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞を含む医薬。
[9] 前記インスリン産生細胞(集団)がデバイス中に収容されている、[8]の医薬。
[10] 前記インスリン産生細胞(集団)がハイドロゲル中に分散されている、[8]又は[9]の医薬。
[11] 生体内に移植して用いられる、[8]〜[10]のいずれかの医薬。
[12] 皮下移植して用いられる、[8]〜[11]のいずれかの医薬。
[13] 糖尿病の治療において使用するための[8]〜[12]のいずれかの医薬。
[14] 患者の空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び/又は維持に使用するための[8]〜[12]のいずれかの医薬。
[15] 糖尿病患者における低血糖症の危険性を低減するために用いられる、[8]〜[12]のいずれかの医薬。
[16] 生体内において膵島様細胞(集団)を分化誘導する方法において使用するための[8]〜[12]のいずれかの医薬。
[17] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、クロモグラニンA陽性細胞を50%以上の割合で含む、[16]の医薬。
[17−1] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、クロモグラニンA陽性細胞を95%以上の割合で含む、[16]の医薬。
[18] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含む、[16]〜[17−1]のいずれかの医薬。
[18] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、Ki67陽性細胞を1%未満の割合で含む、[16]〜[17−1]のいずれかの医薬。
[19] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、グルカゴン陽性かつインスリン陰性の細胞を10%以上の割合で含む、[16]〜[18]のいずれかの医薬。
[20] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、低血糖に応答したインスリン分泌作用を有する、[16]〜[19]のいずれかの医薬。
[21] インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞(集団)の製造方法であって、
多能性幹細胞を、低用量のアクチビンAの存在下にて培養を行い胚体内胚葉細胞(集団)を製造する工程、ならびに
内分泌前駆細胞を、FGFR1阻害剤を含む培地中で培養し前記インスリン産生細胞(集団)を製造する工程
を含む、方法。
[22] 膵島様細胞(集団)の生成方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞(集団)を生体内に移植して、膵島様細胞(集団)へと分化誘導することを含む、方法。
[23] 糖尿病を治療する方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞(集団)を生体内に移植して、膵島様細胞(集団)へと分化誘導することを含む、方法。
[24] 患者の空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールを改善及び/又は維持する方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞(集団)を生体内に移植して、膵島様細胞(集団)へと分化誘導することを含む、方法。
[25] 糖尿病患者における低血糖症の危険性を低減する方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞(集団)を生体内に移植して、膵島様細胞(集団)へと分化誘導することを含む、方法。
[26] 糖尿病の治療方法において使用するための[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[27] 患者の空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び/又は維持方法において使用するための[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[28] 糖尿病患者における低血糖症の危険性を低減する方法において使用するための[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[29] 生体内において膵島様細胞(集団)を分化誘導する方法において使用するための[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[30] デバイス中に収容されている、[26]〜[29]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[31] ハイドロゲル中に分散されている、[26]〜[30]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[32] 生体内に移植して用いられる、[26]〜[31]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[33] 皮下移植して用いられる、[26]〜[32]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)。
[34] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、クロモグラニンA陽性細胞を50%以上の割合で含む、[29]のインスリン産生細胞(集団)。
[34−1] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、クロモグラニンA陽性細胞を95%以上の割合で含む、[29]のインスリン産生細胞(集団)。
[35] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含む、[29]のインスリン産生細胞(集団)。
[35−1] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、Ki67陽性細胞を1%未満の割合で含む、[29]のインスリン産生細胞(集団)。
[35−2] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、グルカゴン陽性かつインスリン陰性の細胞を10%以上の割合で含む、[29]のインスリン産生細胞(集団)。
[36] 生体内において分化誘導された膵島様細胞(集団)が、低血糖に応答したインスリン分泌作用を有する、[29]のインスリン産生細胞(集団)。
[37]糖尿病を治療するための医薬の製造における[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)の使用。
[38]患者の空腹時および食後グルコースレベルのコントロールを改善及び又は維持するための医薬の製造における[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン産生細胞(集団)の使用。
[39]糖尿病患者における低血糖症の危険性を低減する医薬の製造における[1]〜[7−5]のいずれかのインスリン細胞(集団)の使用。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2018−175465号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
以下、本明細書において記載される用語について説明する。
本明細書において、本発明を規定する数値範囲は、「約」との記載がなくとも、その下限値及び上限値と実質的に同一視される数値を含む。
化合物Iは下記式1:
好ましくは、式中、環ABは、3個の置換基を有する2環式含窒素複素環を示す。置換基としては、以下で示した置換基もしくは化合物群Dが有している置換基が挙げられ、好ましくは化合物群Dが有している置換基を示す。
化合物IIは下記式2:
環D以外に1以上の含窒素複素環を含むことを示す。〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
好ましくは、式中、環Dは、置換基を有していてもよい、窒素を1または2含む芳香環を示す。
また、好ましくは、環D以外の1以上の含窒素複素環としては、置換基を有していてもよいピペラジンが挙げられる。
置換基としては、以下で示した置換基もしくは化合物群Dが有している置換基が挙げられ、好ましくは化合物群Dが有している置換基を示す。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
また、これらの化合物は、FGFR1阻害活性を有する限り、好ましくはFGFR1の50%阻害濃度(IC50)が100nM以下である限り、一部の部分構造(置換基、環等)が変換されていてもよい。
本発明の「インスリン産生細胞」とは、in vitroにて多能性幹細胞を分化誘導して得られたインスリンの発現によって特徴付けられる細胞を意味する。より詳細には、本発明の「インスリン産生細胞」は、インスリン及びNKX6.1の両方のマーカーを発現する細胞(すなわち、インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞)を約30%以上の割合で含み、かつマーカーとしてインスリン及びNKX6.1のうちインスリンのみを発現する細胞(すなわち、インスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞、以下、「Ins+NKX−細胞」と記載する)を約15%超の割合で含むことによって特徴付けられる。なお、本明細書中、「インスリン陽性」を「Ins+」、NKX6.1陽性を「NKX+」、NKX6.1陰性を「NKX−」と記載する場合がある。また、「インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞」を「Ins+NKX+細胞」、「インスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞」を「Ins+NKX−細胞」と記載する場合がある。
a. MafA遺伝子又はそのタンパク質の発現量が低いこと、
b. Ki67陽性細胞の割合が低いこと、
c. グルカゴン陽性かつインスリン陰性細胞の割合が低いこと、
d. グルコース刺激性インスリン分泌応答を示すこと、
e. クロモグラニンA陽性細胞の割合が高いこと、
f. アルカリフォスファターゼ陽性の多能性幹細胞の割合が低いこと、
から選択される一又は複数により特徴付けることができる。ここで「複数」とは、2,3,4,5又は6を意味する。
本発明のインスリン産生細胞は、MafA遺伝子又はそのタンパク質の発現量が、膵島におけるMafA遺伝子又はそのタンパク質の発現量と比べて低いことを特徴とする。
本発明のインスリン産生細胞は、Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含むことを特徴とする。
本発明のインスリン産生細胞は、グルカゴン陽性かつIns−細胞を3%未満の割合で含むことを特徴とする。以下、本明細書中において「グルカゴン陽性」を「Gcg+と記載する場合がある。また、「グルカゴン陽性かつインスリン陰性細胞」を「Gcg+Ins−細胞」と記載する場合がある。
本発明のインスリン産生細胞は、グルコース刺激性インスリン分泌(GSIS:Glucose Stimulated Insulin Secretion)応答を示す。
インスリン産生細胞におけるGSIS応答は、従来公知の手法(例えば、米国出願第11/773,944号)に準じて行うことができ、例えば、培地中に分泌されるC−ペプチドの量を測定することにより評価することができる。C−ペプチドは、プロインスリンの成熟化の間に、インスリンに対して等モル量にて産生される分解産物である。C−ペプチドの量を測定は、例えば、抗C−ペプチドモノクローナル抗体を用いたELISAにより行うことができる。
本発明のインスリン産生細胞は、クロモグラニンA陽性細胞を約45%超の割合で含むことを特徴とする。
本発明のインスリン産生細胞は、アルカリフォスファターゼ陽性の多能性幹細胞を約0.01%未満の割合で含むことを特徴とする。
本明細書において「膵島様細胞」とは、上述のインスリン産生細胞を分化誘導して得られる成熟細胞を意味しており、生体内での膵発生にて得られる「膵島」と同様に、膵β細胞の成熟マーカーであるMafA、UCN3、及びIAPPの少なくとも一つのマーカーを発現すること、また、膵α細胞の成熟マーカーであるグルカゴンを発現することによって特徴付けられる細胞を意味する。
(a)クロモグラニンA陽性細胞(Chga+細胞)の割合が高いこと、
(b)Ki67陽性細胞(Ki67+細胞)の割合が低いこと、
(c)グルカゴン陽性かつインスリン陰性細胞(Gcg+Ins−細胞)の割合が高いこと、
(d)低血糖に応答したインスリン分泌作用を有すること、
から選択される一又は複数により特徴付けることができる。ここで「複数」とは、2,3,又は4を意味する。
(a)〜(d)の特徴の有無は、インスリン産生細胞を分化誘導してから(例えば、生体内に移植してから)、1週間以降、好ましくは2週間以降に評価することができ、この期間の上限は特に限定されないが1年以内とすることとができる。また、膵島様細胞における所定の細胞の割合とは、移植片に由来する細胞塊の全細胞数に対する割合を意味する。
本発明の膵島様細胞は、Chga+細胞を約50%以上の割合で含むことを特徴とする。好ましくは、膵島様細胞における、Chga+細胞の割合は約60%以上であり、より好ましくは約70%以上、よりさらに好ましくは約90%以上、とりわけ好ましくは約95%以上(例えば、約97%以上、約98%以上)である。
本発明の膵島様細胞は、Ki67陽性細胞を約3%未満の割合で含むことを特徴とする。好ましくは、膵島様細胞における、Ki67陽性細胞の割合は約1%未満、より好ましくは約0.8%未満、さらに好ましくは約0.5%未満である。
本発明の膵島様細胞は、Gcg+Ins−細胞を約10%以上の割合で含むことを特徴とする。好ましくは、膵島様細胞における、Gcg+Ins−細胞の割合は約15%以上であり、より好ましくは約20%以上、よりさらに好ましくは約25%以上である。膵島様細胞におけるGcg+Ins−細胞の割合の上限は特に限定されないが、例えば、約50%以下、好ましくは約45%以下、より好ましくは約40%以下とすることができる。
本発明の膵島様細胞は、低血糖に応答したインスリン分泌作用を有することを特徴とする。「低血糖に応答したインスリン分泌作用」とは、低血糖時から1時間以内、2時間以内、3時間以内、4時間以内、又は5時間以内にインスリン分泌量が増加することを意味する。「低血糖」とは血中又は培地中のグルコース濃度が、約70mg/dL以下である場合を意味する。インスリン分泌量の測定は従来公知の任意の手段で行うことができ、特に限定はされないが、血中又は培地中のC−ペプチド量を測定することにより行うことができる。
本発明のインスリン産生細胞は、多能性幹細胞より分化誘導して得ることができる。多能性幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導は、以下の分化誘導工程を利用して行うことができる:
工程1)多能性幹細胞から胚体内胚葉細胞へと分化誘導する;
工程2)胚体内胚葉細胞から原腸管細胞へと分化誘導する;
工程3)原腸管細胞から後方前腸細胞へと分化誘導する;
工程4)後方前腸細胞から膵前駆細胞へと分化誘導する;
工程5)膵前駆細胞から内分泌前駆細胞へと分化誘導する;
工程6)内分泌前駆細胞からインスリン産生細胞へと分化誘導する。
以下、各工程を説明するが、各細胞への分化誘導はこれらの手法に限定されない。
多能性幹細胞は、低用量のアクチビンAを含む培地中で培養して、胚体内胚葉細胞に分化させる。
「インスリンが作用する条件」とは、インスリンによって細胞におけるインスリンシグナル伝達経路の活性化を生じる条件を意味する。通常、インスリンは、細胞膜表面上に存在するインスリンレセプターと結合し、レセプターに内在するチロシンキナーゼを活性化させ、インスリンレセプター基質タンパクファミリー(IRS:IRS−1,2,3)をチロシンリン酸化する。本明細書においては、インスリンとインスリンレセプターとの結合により開始されるこれら一連の反応が生じることを、「インスリンシグナル伝達経路の活性化を生じる」という。
「インスリンが作用しない条件」とは、インスリンによる細胞におけるインスリンシグナル伝達経路の活性化が生じない条件を意味する。「細胞におけるインスリンシグナル伝達経路の活性化を生じない」とは、当該インスリンシグナル伝達経路の活性化が全く生じないことを意味するだけでなく、インスリン非存在下における当該インスリンシグナル伝達経路の活性化と比べて有意な差が認められない程度のわずかな活性化しか生じない場合も意味するものである。したがって、「インスリンが作用しない条件」とは、例えば、培地中にインスリンが含まれないこと、あるいは、培地中にインスリンが含まれる場合であっても、その量が前記有意な差が認められない程度のわずかな活性化しか生じない量で含まれる条件が挙げられる。あるいは、培地中にインスリンが含まれる場合であっても、一緒にインスリンシグナル阻害剤を含むことによって、前記インスリンシグナル伝達経路の活性化が生じない場合も意味する。「インスリンシグナル阻害剤」は、インスリンシグナル伝達経路をいずれかの位置で遮断することが可能な成分を意味する。このようなインスリンシグナル阻害剤としては、インスリン、インスリンレセプター、シグナル伝達物質として作用する各種タンパク質等に結合して又は競合し、これら因子が関与する分子間の相互作用を阻害するポリペプチドや化合物等が挙げられる。例えば、このようなインスリンシグナル阻害剤としては、PI3キナーゼの触媒サブユニットへのATP結合を競合阻害するLY294002[2−(4−モルホリニル)−8−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン]等が挙げられる。インスリンシグナル阻害剤はこれらに限定されるものではなく、インスリン、インスリンレセプター、シグナル伝達物質として作用する各種タンパク質に結合する抗体やそれらのドミナントネガティブ型変異体、ならびにインスリンレセプターやシグナル伝達物質として作用する各種タンパク質のmRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドやsiRNA等もインスリンシグナル阻害剤として使用することができる。インスリンシグナル阻害剤は、商業的に入手可能であるか公知の方法に従って合成することができる。
第1の培養及び第2の培養の培地には、アクチビンAを上記低用量にて含めることができる。第1の培養及び第2の培養の培地に含まれるアクチビンAの量は同じ量であってもよいし、異なっていてもよい。
工程1)で得られた胚体内胚葉細胞を、さらに増殖因子を含む培地で培養して原腸管細胞に分化誘導する。培養期間は2日〜8日、好ましくは約4日である。
工程2)で得られた原腸管細胞を、さらに増殖因子、シクロパミン、ノギン等を含む培地で培養し、後方前腸細胞に分化誘導する。培養期間は1日〜5日、好ましくは約2日程度である。
工程3)で得られた後方前腸細胞を、さらにCDK8/19阻害活性を有する因子を含む培地、好ましくはCDK8/19阻害活性を有する因子と増殖因子を含む培地で培養し、膵前駆細胞に分化誘導してもよい。培養期間は2日〜10日、好ましくは約5日程度である。
工程4)で得られた膵前駆細胞を、さらに増殖因子を含む培地で培養して内分泌前駆細胞に分化誘導する。培養期間は2日〜3日、好ましくは約2日である。
工程5)で得られた内分泌前駆細胞を、さらにFGFR1阻害剤を含む培地で培養してインスリン産生細胞に分化誘導する。培養期間は14日〜30日、好ましくは約14〜20日である。
FGFR1阻害剤を含む培地中で、細胞を培養することによって、得られるインスリン産生細胞におけるKi67陽性細胞の増殖を抑制することができる。
本発明のインスリン産生細胞は、動物生体内に移植することによって膵島様細胞に分化誘導することができる。
本発明のインスリン産生細胞は、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬とすることにより、それを必要とする患者に対して、安全に投与することができる。
1.方法
(1)インスリン産生細胞の作製
Ff−I14s04 iPS細胞株からインスリン産生細胞への分化誘導は、上記工程1)〜6)や既報(Nature Biotechnology 2014;32:1121−1133)に従い実施した。
すなわち、iPS細胞を10μMのROCK阻害剤(Y−27632)を含むiPS細胞培地に懸濁し、細胞計数装置NC200(ChemoMetec社)を用いて計数し、37.5×104cells/mLに調整し、2mL/well(75×104cells/well)でiMatrixをコートしたプレートに播種しインキュベートした。次いで、インスリンが作用する条件下、すなわち、分化誘導因子(GSK3β阻害剤(3μM CHIR99021)、低用量(10ng/mL)のアクチビンA)を含む培地(DMEM−high glucose−GlutaMAX−pyruvate/2%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin/1%ジメチルスルホキシド)で第1の培養を行い、続いて、インスリンが作用しない条件下、すなわち、分化誘導因子(低用量(10ng/mL)のアクチビンA)を含む培地(DMEM−high glucose−GlutaMAX−pyruvate/2%B27(インスリンを含まない)/Penisilin Streptomycin/1%ジメチルスルホキシド)で第2の培養を行い胚体内胚葉細胞を得た。得られた胚体内胚葉細胞を、50ng/mLKGFを含む培地(Improved MEM/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin)、次いで、50ng/mL KGF、100ng/mLノギン、0.5μMシクロパミン、10nM TTNPB及び250μMビタミンCを含む培地(Improved MEM/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin)で培養して得られた後方前腸細胞を回収し、0.1μM ROCK阻害剤、100ng/mL KGF、50ng/mL EGF、10mM ニコチンアミド及び250μMビタミンCを含む培地(Improved MEM/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin)に懸濁し、175×104cells/mLに調整し、350×104cells/wellでiMatrixをコートしたプレートに再播種して培養した。得られた細胞を再度回収し、0.25μM SANT−1、50nMレチノイン酸、10μM ALK5インヒビターII、100nM LDN、1μM T3、50ng/mL bFGF、1μM XAV、10μM Y−27632を含む培地(Improved MEM/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin)に懸濁し、20×104cells/mLに調整し、3×104cells/wellで細胞非接着96well plate(住友ベークライト)に再播種して培養した。
得られた細胞集団を10μM ALK5インヒビターII、1μM T3、100μM LDN、1μM γ−secretase阻害剤(RO−4929097)、250μM アスコルビン酸と1μM FGF受容体1阻害剤(PD−166866)を含む培地(Improved MEM/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin)で培養して、インスリン産生細胞を得た。
Ff−I14s04 iPS細胞株から作製したインスリン産生細胞及び健常人から単離されたヒト膵島(以下、「islet」と記載する)のタンパク質発現(インスリン(INS)、NKX6.1、グルカゴン(GCG)、Ki67)をフローサイトメトリーにより測定した。また、対照としてFGF受容体1阻害剤(PD−166866)の処置なしで調製されたインスリン産生細胞のプロトタイプ(以下、「プロトタイプ」と記載する)についても同様に測定した。
プロトタイプ、インスリン産生細胞及びisletの各サンプルより採取した全RNA分画から合成したcDNAを用いてインスリン、グルカゴン及び成熟膵β細胞マーカーとして知られるMafA、UCN3のmRNA発現量を定量PCR法により測定した。コントロール遺伝子として同様に測定したGAPDH mRNAの発現量によりノーマライズを行った。
(1)タンパク質発現の評価
フローサイトメトリーによる測定結果を図1に示す。また、インスリン陽性/NKX6.1陽性細胞率、インスリン陽性/NKX6.1陰性細胞率、クロモグラニンA陽性細胞率、Ki67陽性細胞率を表1に示す。インスリン産生細胞はisletと同等もしくはそれ以上のインスリン陽性/NKX6.1陽性細胞率を示した。一方で、インスリン陽性/NKX6.1陰性細胞率については、isletと比較し明らかに高いことが確認された。インスリン産生細胞とプロトタイプを比較すると、インスリン産生細胞においてインスリン陽性/NKX6.1陽性細胞率、インスリン陽性/NKX6.1陰性細胞率、及びクロモグラニンA陽性細胞率が上昇し、Ki67陽性細胞率については顕著に減少した。
プロトタイプ、インスリン産生細胞及びisletにおけるインスリン、グルカゴン、MafA及びUCN3の発現レベルを表2及び図2に示す。
上記フローサイトメトリーによるインスリン陽性細胞率、グルカゴン陽性細胞率の結果と一致して、プロトタイプに比べて、インスリン産生細胞においてインスリン、グルカゴン発現量の増加が認められisletの〜50%程度のレベルに達した。一方で、インスリン産生細胞におけるMafA及びUCN3の発現レベルはヒト膵島に比べて極めて低いことが判明した。
1.方法
未分化状態を維持したiPS細胞の高感度検出(High efficient culture cell assay)
Ff−I14s04 iPS細胞を分化誘導因子(GSK3β阻害剤、ROCK阻害剤及び低用量のアクチビンA)を含む培地(RPMI/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin/ジメチルスルホキシド)中で培養して得られた胚体内胚葉細胞より、膵前駆細胞(インスリン産生細胞生成過程の中間体細胞)を分化誘導し、6×105細胞の膵前駆細胞懸濁液に、0、6(0.001%)、30(0.005%)細胞の未分化状態を維持したiPS細胞をスパイクし、10cmディッシュに播種し、未分化状態を維持したiPS細胞にとって好条件であるAK03N培地およびiMatrix−511コーティング条件下で7日間培養した。また、同条件において、iPS細胞をスパイクしない6×105細胞の膵前駆細胞のみも培養した。培養終了後、アルカリホスフォターゼ染色により生成された未分化状態を維持したiPS細胞のコロニーを視覚化し、その数をカウントした。
結果を図3に示す。6細胞及び30細胞の未分化状態を維持したiPS細胞をスパイクした膵前駆細胞培養ディッシュにおいて、それぞれ平均3個及び16個のコロニーが観察された。一方、スパイクしていない膵前駆細胞培養ディッシュではコロニーはまったく観察されなかった。以上の結果から、現在の分化誘導法で生成された膵前駆細胞およびその後生成されるインスリン産生細胞において、未分化状態を維持したiPS細胞の混入は0.001%以下であることが示された。
以上の結果より、インスリン産生細胞には未分化状態を維持したiPS細胞の混入がない、又は極めて少ないことが確認された。
1.方法
(1)インスリン産生細胞の凍結融解後の再凝集
Ff−I14s04 iPS細胞を分化誘導因子(GSK3β阻害剤、ROCK阻害剤及び低用量のアクチビンA)を含む培地(RPMI/1%B27(インスリンを含む)/Penisilin Streptomycin/ジメチルスルホキシド)中で培養して胚体内胚葉細胞を得たこと以外は実施例1に記載の方法と同じ方法により作製したインスリン産生細胞を市販の凍結保存液(CryoStor CS10(BioLifeSolutions社))を利用した緩慢凍結法により凍結した。具体的には、1mLの凍結保存液に3×106細胞を懸濁し、凍結バイアルに注入した。凍結処理容器(バイセル、日本フリーザー(株))にバイアルを入れ、−80℃で保存した。
ストレプトゾトシンによりインスリン欠乏性の糖尿病を誘発させた免疫不全NOD/SCIDマウスの腎被膜下に、凍結融解後にインスリン産生細胞を移植した。移殖後の経過観察は血中ヒトC−ペプチド濃度と血糖値を測定した。
(1)インスリン産生細胞の凍結融解後の再凝集
解凍直後の細胞生存率は80.9%であった。また、凍結バイアルに注入した細胞の77.0%の生細胞を回収することができた。3次元培養により4日培養した細胞の位相差顕微鏡像を図4に示す。図4に示す通り、凍結保存を行った細胞は、生存し細胞凝集体を形成する能力を保持する事は明らかである。
移殖後の経過観察として測定した血中ヒトC−ペプチド濃度と血糖値の結果を表4に示す。腎被膜下移植した凍結融解後のインスリン産生細胞は、移植4ヶ月後において血液中にヒトC−ペプチド分泌が確認され、高血糖改善作用を示した。
1.方法
(1)生体内へのインスリン産生細胞の移植
実施例3と同様の方法により作製されたインスリン産生細胞を、ストレプトゾトシン(STZ)により糖尿病を誘発した免疫不全NOD/SCIDマウスの腎被膜下、及び糖尿病を自然発症するAkita遺伝子変異を有するNOD/SCIDマウスの皮下にそれぞれ移植した。皮下への移植には、インスリン産生細胞の担体としてFibrinゲルを使用した。移植後、血液中のヒトC−ペプチド(インスリン産生細胞由来インスリンの指標)の濃度及び血糖値を測定し、インスリン産生細胞の生着を評価した。
移植されたインスリン産生細胞が生着したマウスを用いて、一過的に血糖値を上昇させるためにグルコース強制経口投与、あるいは低血糖を誘発するためにインスリン製剤グラルギンを皮下投与し、その後のインスリン産生細胞の応答を血中ヒトC−ペプチド濃度及び血中グルカゴン濃度を測定して評価した。対照として非移植・非糖尿病NOD/SCIDマウスを用い、内因性膵島由来のマウスC−ペプチドやグルカゴンの血中濃度を測定した。
(1)生体内に移植したインスリン産生細胞の生着評価
移植後の血中ヒトC−ペプチド濃度及び血糖値の測定結果を表5に示す。いずれの動物及び移植部位においても移植から3−4ヶ月後には血液中にヒトC−ペプチドを検出した。マウスにおいては移植から3ヶ月後までに高血糖が改善し、血糖値は5−6ヶ月後まで正常レベルを維持し、移植したインスリン産生細胞が長期生着していることが示された。
グルコース負荷後の血中ヒトC−ペプチド濃度を図6に、グラルギン投与後の血中ヒトC−ペプチド濃度及び血中グルカゴン濃度を図7に示す。インスリン産生細胞の移植から3−4.5ヶ月後において、血中ヒトC−ペプチド濃度はグルコース負荷により一過的に上昇し、一方でグラルギン投与により低血糖を誘発した際には低下した。これらの変化は非移植・非糖尿病マウスにおける内因性マウスC−ペプチドの血中濃度の変化と同様だった。また、インスリン産生細胞の移植マウスでは非移植・非糖尿病マウスに比べて血中グルカゴン濃度が高値を示し、インスリン産生細胞がグルカゴンを血液中に放出していることが示唆された。
1.方法
(1)インスリン産生細胞の生体内移植
ストレプトゾトシンによりインスリン欠乏性の糖尿病を誘発させた免疫不全NOD/SCIDマウスに、アルギン酸ハイドロゲルに分散させたインスリン産生細胞を皮下移植した。移殖後の経過観察は血中ヒトC−ペプチド濃度と血糖値を測定することにより実施した。移植3ヶ月後の時点で移植片を摘出した。
摘出した移植片を単一細胞化処理後、固定し、インスリン産生細胞のタンパク質発現(インスリン、NKX6.1、グルカゴン、クロモグラニンA)をフローサイトメトリーにより測定した。また摘出した移植片及び移植時点のインスリン産生細胞を固定、脱水後に凍結切片を作製し、目的タンパク質発現(インスリン、グルカゴン)を免疫組織染色により評価した。
(1)インスリン産生細胞の生体内移植
移殖後の経過観察として測定した血中ヒトC−ペプチド濃度と血糖値の結果を表6に示す。皮下移植したインスリン産生細胞は、移植1−3ヶ月後において血液中にヒトC−ペプチド分泌が確認され、高血糖改善作用を示した。
インスリン陽性/NKX6.1陽性細胞率、インスリン陽性/NKX6.1陰性細胞率、グルカゴン陽性/インスリン陰性細胞率、クロモグラニンA陽性率の測定結果を表7、図8に示す。移植時点と比較して、移植3ヶ月後の移植片においてグルカゴン陽性/インスリン陰性細胞率の上昇及びインスリン陽性/NKX6.1陰性細胞率の減少が確認された。また移植3ヶ月後の移植片は高い割合のクロモグラニンA陽性の内分泌細胞で構成されることが確認された。摘出した移植片の免疫組織染色の結果を図9に示す。移植時点と比較して、移植3ヶ月後の移植片においてグルカゴン単陽性細胞率の上昇が確認され、生体内で成熟した膵島様細胞へ分化したことが示唆された。
また、生体内で成熟した膵島様細胞は、増殖性を有する目的外細胞(Ki67陽性細胞)の混入が極めて少ないこと(例えば3%未満)が確認された。
Claims (25)
- インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞。
- MafA遺伝子又はその遺伝子産物の発現量が、膵島におけるMafA遺伝子又はその遺伝子産物の発現量よりも低い、請求項1に記載のインスリン産生細胞。
- Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含む、請求項1又は2に記載のインスリン産生細胞。
- グルカゴン陽性かつインスリン陰性の細胞を3%未満の割合で含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のインスリン産生細胞。
- グルコース刺激性インスリン分泌(GSIS)応答を示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載のインスリン産生細胞。
- クロモグラニンA陽性細胞を45%超の割合で含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のインスリン産生細胞。
- アルカリフォスファターゼ陽性の多能性幹細胞を0.01%未満の割合で含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のインスリン産生細胞。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のインスリン産生細胞を含む医薬。
- 前記インスリン産生細胞がデバイス中に収容されている、請求項8に記載の医薬。
- 前記インスリン産生細胞がハイドロゲル中に分散されている、請求項8又は9に記載の医薬。
- 生体内に移植して用いられる、請求項8〜10のいずれか1項に記載の医薬。
- 皮下移植して用いられる、請求項8〜11のいずれか1項に記載の医薬。
- 糖尿病の治療において使用するための請求項8〜12のいずれか1項に記載の医薬。
- 患者の空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び/又は維持に使用するための請求項8〜12のいずれか1項に記載の医薬。
- 糖尿病患者における低血糖症の危険性を低減するために用いられる、請求項8〜12のいずれか1項に記載の医薬。
- 生体内において膵島様細胞を分化誘導する方法において使用するための請求項8〜12のいずれか1項に記載の医薬。
- 生体内において分化誘導された膵島様細胞が、クロモグラニンA陽性細胞を50%以上の割合で含む、請求項16に記載の医薬。
- 生体内において分化誘導された膵島様細胞が、Ki67陽性細胞を3%未満の割合で含む、請求項16又は17に記載の医薬。
- 生体内において分化誘導された膵島様細胞が、グルカゴン陽性かつインスリン陰性の細胞を10%以上の割合で含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載の医薬。
- 生体内において分化誘導された膵島様細胞が、低血糖に応答したインスリン分泌作用を有する、請求項16〜19のいずれか1項に記載の医薬。
- インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞の製造方法であって、
多能性幹細胞を、低用量のアクチビンAの存在下にて培養を行い胚体内胚葉細胞を製造する工程、ならびに
内分泌前駆細胞を、FGFR1阻害剤を含む培地中で培養し前記インスリン産生細胞を製造する工程
を含む、方法。 - 膵島様細胞の生成方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞を生体内に移植して、膵島様細胞へと分化誘導することを含む、方法。 - 糖尿病を治療する方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞を生体内に移植して、膵島様細胞へと分化誘導することを含む、方法。 - 患者の空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールを改善及び/又は維持する方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞を生体内に移植して、膵島様細胞へと分化誘導することを含む、方法。 - 糖尿病患者における低血糖症の危険性を低減する方法であって、
インスリン陽性かつNKX6.1陽性の細胞を30%以上の割合で、かつインスリン陽性かつNKX6.1陰性の細胞を15%超の割合で含む、インスリン産生細胞を生体内に移植して、膵島様細胞へと分化誘導することを含む、方法。
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