JPWO2019009265A1 - 視細胞変性を伴う網膜変性疾患用薬 - Google Patents
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Abstract
Description
a) 桿体の小さな生存率の改善であっても錐体保護に繋がる
b) 機能不全の桿体であっても錐体の生存をサポートできる
c) 黄斑部のわずかな錐体だけでも残すことができれば、例えば自力歩行が十分出来る程度の、最低限の視力を保つことができる
等である。
[1] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物、又はその塩を含有することを特徴とする網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
[2] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[1]に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
[3] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[1]に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
[4] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[1]に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
[5] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテンである[1]に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
[6] 眼へ局所投与される[1]から[5]のいずれか1つに記載の治療剤及び/又は予防剤。
[8] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[7]に記載の組成物。
[9] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[7]に記載の組成物。
[10] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[7]に記載の組成物。
[12] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[11]に記載の化合物又はその塩。
[13] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[11]に記載の化合物又はその塩。
[14] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[11]に記載の化合物又はその塩。
[16] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[15]に記載の使用。
[17] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[15]に記載の使用。
[18]レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[15]に記載の使用。
[20] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[19]に記載の網膜色素変性症の治療方法及び/又は予防方法。
[21] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[19]に記載の網膜色素変性症の治療方法及び/又は予防方法。
[22] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[19]に記載の網膜色素変性症の治療方法及び/又は予防方法。
[24] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[23]に記載の桿体再生誘導剤。
[25] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[23]に記載の桿体再生誘導剤。
[26] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[23]に記載の桿体再生誘導剤。
[27] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテンである[23]に記載の桿体再生誘導剤。
[28] 眼へ局所投与される[23]から[27]のいずれか1つに記載の桿体再生誘導剤。
[30] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[29]に記載の組成物。
[31] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[29]に記載の組成物。
[32] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[29]に記載の組成物。
[34] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[33]に記載の化合物又はその塩。
[35] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[33]に記載の化合物又はその塩。
[36] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[33]に記載の化合物又はその塩。
[38] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[37]に記載の使用。
[39] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[37]に記載の使用。
[40] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[37]に記載の使用。
[42] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[41]に記載の誘導方法。
[43] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[41]に記載の誘導方法。
[44] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[41]に記載の誘導方法。
[46] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー及び中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択されるいずれか一つである[45]に記載の治療剤及び/又は予防剤。
[47] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症又は加齢黄斑変性症である[45]に記載の治療剤及び/又は予防剤。
[48] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である[45]から[47]のいずれか1つに記載の治療剤及び/又は予防剤。
[49] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである[45]から[47]のいずれか1つに記載の治療剤及び/又は予防剤。
[50] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである[45]から[47]のいずれか1つに記載の治療剤及び/又は予防剤。
[51] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテンである[45]から[47]のいずれか1つに記載の治療剤及び/又は予防剤。
[52] 眼へ局所投与される[45]から[51]のいずれか1つに記載の治療剤及び/又は予防剤。
[54] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー及び中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択されるいずれか一つである[53]に記載の化合物又はその塩。
[55] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症又は加齢黄斑変性症である[53]に記載の化合物又はその塩。
[57] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー及び中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択されるいずれか一つである[56]に記載の使用。
[58] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症又は加齢黄斑変性症である[56]に記載の使用。
[60] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー及び中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択されるいずれか一つである[59]に記載の治療方法及び/又は予防方法。
[61] 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症又は加齢黄斑変性症である[59]に記載の治療方法及び/又は予防方法。
[63] レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を培養幹細胞に添加することを特徴とする再生医療用の網膜組織の製造方法。
[64] 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)。
[65] 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いる網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤のスクリーニング方法。
[66] 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いる桿体再生の誘導剤のスクリーニング方法。
[67] プラスミドpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2等である。
(1a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物、又はその塩を含有することを特徴とする網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
(2a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である(1a)に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
(3a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである(1a)に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
(4a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテン又はタミバロテンメチルエステルである(1a)に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
(6a) 網膜色素変性症の治療及び/又は予防に用いるためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩。
(7a) 網膜色素変性症の治療及び/又は予防のための医薬を製造するためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩の使用。
(8a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を投与することを特徴とする網膜色素変性症の治療方法及び/又は予防方法。
(10a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩及び薬学上許容される製剤成分とを含有することを特徴とする桿体再生の誘導に用いるための組成物。
(11a) 桿体再生の誘導に用いるためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩。
(12a) 桿体再生の誘導のための医薬を製造するためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩の使用。
(13a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を投与することを特徴とする桿体再生の誘導方法。
(15a) 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療及び/又は予防に用いるためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩。
(16a) 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療剤及び/又は予防剤の製造のためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩の使用。
(17a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を投与することを特徴とする桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療方法及び/又は予防方法。
(19a) レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を培養幹細胞に添加することを特徴とする再生医療用の網膜組織の製造方法。
(20a) 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)。
(21a) 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いる網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤のスクリーニング方法。
(22a) 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いる桿体再生の誘導剤のスクリーニング方法。
本発明は、化合物によって桿体の再生を誘導して桿体を増加させることに基づく、網膜色素変性症を含む桿体再生の誘導により症状が改善する疾患(以下、「網膜色素変性症等」という)に対する治療及び/又は予防に関するものである。すなわち、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物を投与することによって桿体の再生が誘導されて桿体を増加させることができ、一旦は変性・脱落等した桿体を再生させることによって網膜色素変性症等を治療及び/又は予防するものである。
溶媒和物を形成しうる溶媒としては、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得るものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ギ酸、酢酸、ペンタン、ヘプタン、クメン、アニソール等が挙げられる。
B, Am J Ophthalmol. 2016 Aug;168:260-268.
C, Biochim Biophys Acta - Mol Cell Biol Lipid. 2009 Jul;1791(7):573-583.
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G, J Optom. 2013 Apr; 6(2): 114-122.
X, Nature. 2006 Nov 9;444(7116):203-207.
組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を作製するために、まず、In-Fusion(登録商標) HD Cloning Kitを用いてプラスミドpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2を作製した。ベクター作成方法はキットに添付のマニュアルに準拠した。導入した塩基配列を配列表の配列番号1から4に示した。
実施例1で作製したプラスミドpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2を用いて、I-SceI meganucleaseを用いた遺伝子導入方法により組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を作製した(Soroldoni D, Hogan BM, Oates AC., "Simple and efficient transgenesis with meganuclease constructs in zebrafish.", Methods Mol. Biol., 2009; 546: 117-130.)。具体的な手順は以下の通りである。
1) 1μLのpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2(712 ng/μL)、1.5μLのMeganuclease buffer(10X)、0.6μLのI-SceI(ニュー・イングランド・バイオラボ・ジャパン株式会社;5,000units/mL)、1.5μLの0.5% フェノールレッド(シグマアルドリッチジャパン合同会社)、10.4μLのdH2Oを混和し、インジェクション溶液とした。
2) 野生型ゼブラフィッシュから得た1細胞期受精卵の細胞質にFemtoJet(登録商標)(エッペンドルフ株式会社)を用いてインジェクション溶液を1nL注入した。
3) インジェクション当日の夕方に死卵を除去し、受精後3日目に蛍光顕微鏡下で心臓でのDsRed2発現を指標に一過性に発現が認められる組換え体を選抜した。
4) 一過性に心臓でのDsRed2発現が認められた組換え体が産卵できるまで飼育し、野生型ゼブラフィッシュとの交配によって受精卵を得た。得られた受精卵を蛍光顕微鏡下で観察し、心臓でDsRed2を発現する受精卵が確認できた場合、その親は導入された遺伝子を子に受け継ぐことができる事を示し、この組み換え体をファウンダーとして単離した。
5) 以降、ファウンダーと野生型のゼブラフィッシュを交配することによって得られる子は安定発現遺伝子組み換え体であり、これを親として、交配によって得られる組み換え体の稚魚を用いて試験を実施した。
In situ ハイブリダイゼーションの手法を用いて、ゼブラフィッシュ稚魚の網膜組織におけるntr-nanolucのmRNA発現を確認したところ、桿体が存在する網膜の外顆粒層で明確なシグナルが確認された。したがって、ntr-nanoluc遺伝子が目的の組織で特異的に発現していることが確認され、目的の組換え体が作成できていることが確認された(図1)。図1は、左眼球の切片で、上がゼブラフィッシュの背側、下が腹側である。Sはネガティブコントロール(センスRNAプローブ)である。ASの図(アンチセンスRNAプローブ)からntr-nanolucの発現が確認されている。
次に受精3日後の本組み換えゼブラフィッシュを10mMメトロニダゾール(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社)で24時間処理した後に、3-アミノ安息香酸エチル メタンスルホン酸塩(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社)の添加により安楽殺し、Nano-Glo(登録商標) Luciferase Assay System(プロメガ株式会社)に添付のマニュアルに準拠して桿体由来の発光を測定した。その結果、24時間の10mMメトロニダゾール処理により桿体が傷害され、桿体が13.5%まで死滅したことが確認された(図2)。さらに傷害後の組み換え体を飼育水で洗浄してメトロニダゾール由来の毒性ラジカルを除去し、24、48時間後の桿体由来の発光を測定した結果、48時間で桿体が緩やかに再生することが確認された(図3)。
[手順]
実施例2で得られた組み換えゼブラフィッシュを用いて化合物のスクリーニングを行った。
スクリーニングの手順は以下の通りである。
1) 採卵前日に、組み換え体Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)と野生型の組み合わせで、雄と雌のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2) 翌朝(8:00-11:00)にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方(16:00-18:00)に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3) 受精3日後の稚魚を10mMメトロニダゾール(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社)および1% DMSO(和光純薬工業株式会社)を含む飼育水(60mgのインスタントオーシャン(ナプコ リミテッド(ジャパン))を1Lの蒸留水で溶解して調製)に移し変え、暗条件下で24時間飼育することで桿体特異的に障害を与えた。また、非障害のコントロールは1% DMSOを含む飼育水に移し変えて飼育した。
4) アッセイ用プレート(Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC(株式会社パーキンエルマージャパン)を使用)に試験化合物と対照となるDMSOを2.5μL/well ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。
5) 傷害を与えた受精4日後の稚魚をEgg waterでよく洗浄し、化合物を添加したアッセイ用プレートに100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
6) 2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチル メタンスルホン酸塩(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社;0.4mg/mL,10μL)を添加して安楽殺した。
7) Nano-Glo(登録商標) Luciferase assay Substrate(プロメガ株式会社)をNano-Glo(登録商標) Luciferase assay buffer(プロメガ株式会社)に1:50の割合で添加し、各wellに100μLずつ添加した。
8) BIO-Mixer(株式会社バイオテックジャパン)を用いて1時間振とうした後、EnVision(株式会社パーキンエルマージャパン)を用いてNanoLuc(登録商標)の発光を測定した。
[結果]
化合物刺激によるLuciferaseの活性率(Activation(%)と表記)を以下の式により算出した。
Activation(%) = (Sample wellの測定値÷ DMSO controlの平均値) × 100
上記のスクリーニングの結果、次式で示される4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)は、有効作用濃度2.5μMで、Activation(%)が150以上を示した。
[手順]
ヒット化合物であるTTNPBの有効作用濃度を0.3、1、3、10、30μM、N=4とし、上記1.の手順と同様にして、桿体再生誘導効果の評価試験を行った。
[データ処理法]
データ処理はMicrosoft Excel 2010(日本マイクロソフト株式会社)を用いて実施した。Dunnettの多重比較検定は、SAS9.3 for Microsoft Windows Workstation 32-bitおよびその連動システムEXSUS Ver. 8.0を使用した。
化合物の桿体再生誘導作用の評価では、化合物刺激によるLuciferaseの活性率(Activation(%)と表記)を以下の式により算出し、その平均値および標準誤差を表示した。
Activation(%) = (Sample wellの測定値÷ DMSO controlの平均値) × 100
Dunnett検定を用いて各濃度群とDMSO control群を比較した。
[結果]
結果を図4に示した。TTNPBはDMSOコントロールに比べて全ての濃度で統計学的に有意な桿体再生誘導活性を示したが、当該試験の濃度範囲において濃度依存性が認められなかったことから、TTNPBは最低濃度の0.3μMで既に薬効が飽和していると考えられた。
[手順]
実施例3の結果によってTTNPBが桿体再生の誘導作用を有することが判明したが、このものはRARアゴニストとして知られており、そこでRARに作用することが知られる化合物についての検証を実施した。この検証試験は、実施例3の1.化合物のスクリーニングの手順に準じてN=8として実施した。
データ処理はMicrosoft Excel 2010(日本マイクロソフト株式会社)を用いて実施した。Dunnettの多重比較検定は、SAS9.3 for Microsoft Windows Workstation 32-bitおよびその連動システムEXSUS Ver. 8.0を使用した。桿体再生作用の評価では、化合物刺激によるLuciferaseの活性率(Activation(%)と表記)を以下の式により算出し、その平均値および標準誤差を表示した。
Activation(%) = (Sample wellの測定値 ÷ DMSO controlの平均値) × 100
[結果]
実施例5の試験結果を図5に示した。内在性RARアゴニストであるAll-trans Retinoic acid(RA)は濃度依存的に有意な再生誘導活性を示し、RARを抑制するBMS493は桿体再生誘導作用を示さず、さらにDMSOコントロールよりも値を低下させた。BMS493は30μMで化合物の析出が認められ、100μMではすべての魚が死亡(心臓停止)し、毒性が認められた。
[手順]
以下の手順でRARアゴニスト活性を測定した。評価化合物には、タミバロテン(Tamibarotene, Combi-Blocks, Cat.No.QA-6963)、タミバロテンメチルエステル(Tamibarotene methyl ester, Sundia meditech, Cat.No.82569)、タミバロテンエチルエステル(Tamibarotene ethyl ester, Org.Lett.,15,3678−3681(2013)記載)、タザロテン(Tazarotene, 東京化成, Cat.No. T3108)、タザロテン酸(Tazarotenic acid, Tazarotene から US6344463記載の手法を参考に加水分解を行った。)、アダパレン(Adapalene, 東京化成, Cat.No. A2549)、パロバロテン(Palovarotene, Haoyuan Chemexpress Co., Ltd., Cat.No. HY-14799)の各化合物を用いた。
1) Lipofectamine(登録商標) 2000 Transfection Reagent(Thermo Fisher Scientific)を用い、キット添付のマニュアルに準拠した方法で、RAR synthetic response element luciferase reporter construct (3xDR5:luc)に加えて、Human RARα、Human RARβ、Human RARγをそれぞれ機能的に共発現するHEK293A細胞(Invitrogen)を作製した。導入した遺伝子を表1に記す。
2) 遺伝子導入した細胞を回収し、2x105 cells/mLとなるように384 well Plateに播種すると同時に、細胞と化合物(最高濃度25000 nMから4倍希釈系列を10段階作製)を接触させた。
3) 化合物暴露24時間後にピッカジーン(登録商標)発光キット(東洋ビーネット株式会社)を用いてEnVision(株式会社パーキンエルマージャパン)により各細胞の発光を測定した(N=4)。
[解析]
発光量(cps)の平均値およびECの算出には、Microsoft Excel 2010を使用した。
[データ処理]
RARアゴニスト活性の評価では、化合物非添加の細胞における発光量の測定値(Negative control)を100%として、被験物質のRARアゴニスト活性(%)を以下の式により算出し、その平均値を被験物質濃度に対してプロットした。
RARアゴニスト活性(%)= (Sample wellの測定値 ÷Negative controlの平均値) × 100
[結果]
実施例5の化合物での測定結果を表2に示した。それぞれの化合物は、いずれのRARに対しても濃度依存的にアゴニスト活性を示した。
[手順]
RARアゴニスト活性を示した化合物について、以下の手順で桿体再生誘導作用を評価することで一般性を検証した。評価化合物には、タミバロテン(Tamibarotene, Combi-Blocks, Cat.No.QA-6963)、タミバロテンメチルエステル(Sundia meditech, Cat.No.82569)、タミバロテンエチルエステル(Org.Lett.,15,3678−3681(2013)記載)、タザロテン(Tazarotene, 東京化成, Cat.No. T3108)、タザロテン酸(Tazarotenic acid, Tazarotene から US6344463記載の手法を参考に加水分解を行った。)、アダパレン(Adapalene, 東京化成, Cat.No. A2549)、パロバロテン(Palovarotene, Haoyuan Chemexpress Co., Ltd., Cat.No. HY-14799)の各化合物を用いた。
1) 採卵前日に、組み換え体Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)と野生型の組み合わせで、雄と雌のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2) 翌朝(8:00-11:00)にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方(16:00-18:00)に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3) 受精3日後の稚魚を10mMメトロニダゾール(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社)および1% DMSO(和光純薬工業株式会社)を含む飼育水(60mgのインスタントオーシャン(ナプコ リミテッド(ジャパン))を1Lの蒸留水で溶解して調製)に移し変え、暗条件下で24時間飼育することで桿体特異的に障害を与えた。また、非障害のコントロールは1% DMSOを含む飼育水に移し変えて飼育した。
4) アッセイ用プレート(Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC(株式会社パーキンエルマージャパン)を使用)に試験化合物(Activation(% of control)が50%を挟む2濃度のデータが得られるように3倍希釈系列を作製)と対照となるDMSOを2.5μL/well ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。
5) 傷害を与えた受精4日後の稚魚をEgg waterでよく洗浄し、化合物を添加したアッセイ用プレートに100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
6) 2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチル メタンスルホン酸塩(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社;0.4mg/mL,10μL)を添加して安楽殺した。
7) Nano-Glo(登録商標) Luciferase assay Substrate(プロメガ株式会社)をNano-Glo(登録商標) Luciferase assay buffer(プロメガ株式会社)に1:50の割合で添加し、各wellに100μLずつ添加した
8) BIO-Mixer(株式会社バイオテックジャパン)を用いて1時間振とうした後、EnVision(株式会社パーキンエルマージャパン)を用いてNanoLuc(登録商標)の発光を測定した。
[解析]
Luciferase活性の増加率(Activation (%))、平均値、EC50の算出は、Microsoft Excel 2010を使用した。
[データ処理]
桿体再生作用の評価では、陰性対象化合物であるDMSOを処理したゼブラフィッシュにおける発光量の測定値(Negative control)を0%、陽性対象化合物である1μM TTNPBを処理したゼブラフィッシュにおける測定値(Positive control)を100%として、以下の式により活性の指標としてActivation(% of control)を算出し、その平均値を被験物質濃度に対してプロットした。Activation(% of control)が50%を示す濃度をEC50と定義した。EC50は、被験物質による活性が50%を挟む2点間の直線回帰から算出した。
Activation (% of control) = (Sample wellの測定値 - Negative controlの平均値) ÷ (Positive controlの平均値 - Negative controlの平均値) × 100
[結果]
実施例6の試験結果を表3に示した。いずれのRARアゴニストも濃度依存的に有意な再生誘導活性を示した。アスタリスクで示したAdapaleneについては、評価した最高濃度の1000 nMでActivation (% of control)が50%に達しなかったが、この濃度で39%のActivationを示した。評価したRARアゴニストの中ではTamibarotene及びTamibarotene ethyl esterが強い桿体再生誘導作用を示した。
網膜色素変性症モデルとして知られるゼブラフィッシュを用いて桿体再生の観察が可能な病態モデルフィッシュを作製し、以下の手順で化合物の効果を検証した。評価化合物には、TTNPB(Sigma-Aldrich, Cat.No.T3757-10MG)を用いた。
[桿体再生の観察が可能な病態モデルゼブラフィッシュの作製]
1) 桿体再生の観察が可能な病態モデルを作製するために、ゼブラフィッシュTg(rho:EGFP)(Hamaoka T1, Takechi M, Chinen A et al. Visualization of rod photoreceptor development using GFP-transgenic zebrafish. Genesis. 2002; 34(3): 215-220.;桿体のレポーターフィッシュとして使用)及びゼブラフィッシュTg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)(Nakao T, Tsujikawa M, Notomi S, Ikeda Y, Nishida K., "The role of mislocalized phototransduction in photoreceptor cell death of retinitis pigmentosa.", PLoS One., 2012; 7(4): e32472.;網膜色素変性症モデルのゼブラフィッシュRH1:hRhodopsin(Q344X)を別法で命名し直したもの。)の組み合わせで掛け合わせたゼブラフィッシュ(病態ゼブラフィッシュ1)を作製することとした。コントロール(非病態ゼブラフィッシュ)は、ゼブラフィッシュTg(rho:EGFP)と野生型ゼブラフィッシュの組み合わせで掛け合わせたゼブラフィッシュとした。採卵前日に雄と雌のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2) 翌朝(8:00-11:00)にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方(16:00-18:00)に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3) アッセイ用プレートに試験化合物と対照となるDMSOを2.5μL/well(DMSO終濃度1%)ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。スクリーニングでは各濃度でN=8で試験を実施した。
4) 化合物添加したアッセイ用プレートに受精3日後の稚魚を100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
5) 2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチル メタンスルホン酸塩(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社;0.4mg/ml,10μL)を添加して安楽殺した。
[共焦点レーザー顕微鏡による桿体再生の確認]
桿体で特異的に発現するEGFPの発光を共焦点レーザー顕微鏡にて観察した。手順は以下のとおりである。
1) 上記の安楽殺したゼブラフィッシュを4% Paraformaldehyde Phosphate Buffer Solutionの入ったエッペンチューブに移し、4°Cにて一晩振とうすることで固定化した。
2) 固定化したゼブラフィッシュを加温して溶解した0.75% SeaPlaque(登録商標) agaroseの入ったエッペンチューブに移し、0.75% SeaPlaque(登録商標) agaroseとともに、スライドガラス上で包埋した。
3) アガロースが固まった後に封入剤を添加し、カバーガラスで封入することで、共焦点レーザー顕微鏡の標本とした。
4) 共焦点レーザー顕微鏡による撮像は以下の条件で実施した。
Format:1024 x 1024
Speed:400Hz
Mode:Photon counting
z-step size:3μm
z-volume:250μm
[結果]
結果は、図6に示した。
網膜色素変性症モデルとして知られるゼブラフィッシュを用いて桿体再生の定量的評価が可能な新たな病態モデルゼブラフィッシュを作製し、以下の手順で化合物の効果を定量的に検証した。評価化合物には、Tamibarotene(Combi-Blocks, Cat.No.QA-6963)、TTNPB(Sigma-Aldrich, Cat.No.T3757-10MG)の各化合物を用いた。
[定量的評価が可能な病態モデルフィッシュの作製と化合物評価の手順]
1) 桿体再生の定量的評価には組み換え体Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)とTg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)の組み合わせで掛け合わせたゼブラフィッシュ(病態ゼブラフィッシュ2)で行うこととし、採卵前日に雄と雌の各々のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2) 翌朝(8:00-11:00)にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方(16:00-18:00)に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3) アッセイ用プレートに試験化合物と対照となるDMSOを2.5μL/well(DMSO終濃度:1%)ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。スクリーニングでは各濃度でN=8で試験を実施した。
4) 化合物添加したアッセイ用プレートに受精3日後の稚魚を100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
5) 2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチル メタンスルホン酸塩(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社;0.4mg/mL,10μL)を添加して安楽殺した。
[桿体再生の定量的評価]
1) Nano-Glo(登録商標) Luciferase assay SubstrateをNano-Glo(登録商標) Luciferase assay bufferに1:50の割合で添加し、実施例3に準拠して作成したプレートの各wellに100μLずつ添加した。
2) BIO-Mixerを用いて1時間振とうした後、EnVisionを用いてNanoLuc(登録商標)の発光を測定した。
[解析]
データ処理はMicrosoft Excel 2010(日本マイクロソフト株式会社)を用いて実施した。Dunnettの多重比較検定は、SAS9.3 for Microsoft Windows Workstation 32-bitおよびその連動システムEXSUS Ver. 8.0を使用した。
発光量(cps, count per second)の平均値及びその標準誤差を算出して表示した。
[結果]
TTNPB、Tamibaroteneはいずれも、網膜色素変性症モデルにおいて、用量依存的に統計学的に有意な桿体の再生を誘導することが確認された(図7)。
タミバロテン(6g)、デキストロース一水和物(等張となるよう適量)、クエン酸一水和物(1.05g)、水酸化ナトリウム(0.18g)、及び注射用水(全体が1000mLとなるよう適量)を、常法に従って混合する。
タミバロテン(0.6g)、に適量の流動パラフィンを加えて混合した後、全体量が100gとなる様に眼科用ワセリンを加え混合する。
配列番号2:セブラフィッシュmyl7プロモーター部位の塩基配列
配列番号3:NTR-NanoLuc proteinの塩基配列
配列番号4:DsRed2 proteinの塩基配列
配列番号5:ヒトRARαの塩基配列
配列番号6:ヒトRARβの塩基配列
配列番号7:ヒトRARγの塩基配列
Claims (31)
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物、又はその塩を含有することを特徴とする網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である請求項1に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである請求項1に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである請求項1に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテンである請求項1に記載の網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤。
- 眼へ局所投与される請求項1から5のいずれか1項に治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩及び薬学上許容される製剤成分とを含有することを特徴とする網膜色素変性症の治療及び/又は予防に用いるための組成物。
- 網膜色素変性症の治療及び/又は予防に用いるためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩。
- 網膜色素変性症の治療及び/又は予防のための医薬を製造するためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩の使用。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を投与することを特徴とする網膜色素変性症の治療方法及び/又は予防方法。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を含有することを特徴とする桿体再生誘導剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩及び薬学上許容される製剤成分とを含有することを特徴とする桿体再生の誘導に用いるための組成物。
- 桿体再生の誘導に用いるためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩。
- 桿体再生の誘導のための医薬を製造するためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩の使用。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を投与することを特徴とする桿体再生の誘導方法。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を含有することを特徴とする桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
- 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー及び中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択されるいずれか一つである請求項16に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患が、網膜色素変性症又は加齢黄斑変性症である請求項16に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、レチノイド化合物又はレチノイド様作用化合物である請求項16から18のいずれか1項に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル、タミバロテンエチルエステル、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、パロバロテン、レチノール、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、又はベキサロテンである請求項16から18のいずれか1項に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物が、タミバロテン、タミバロテンメチルエステル又はタミバロテンエチルエステルである請求項16から18のいずれか1項に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物がタミバロテンである請求項16から18のいずれか1項に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 眼へ局所投与される請求項16から22のいずれか1項に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療及び/又は予防に用いるためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩。
- 桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療剤及び/又は予防剤の製造のためのレチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩の使用。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を投与することを特徴とする桿体再生の誘導により症状が改善する疾患の治療方法及び/又は予防方法。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を培養幹細胞に添加することを特徴とする網膜組織の製造方法。
- レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物又はその塩を培養幹細胞に添加することを特徴とする再生医療用の網膜組織の製造方法。
- 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)。
- 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いる網膜色素変性症の治療剤及び/又は予防剤のスクリーニング方法。
- 組み換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いる桿体再生の誘導剤のスクリーニング方法。
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