JPWO2016104584A1 - Intradermal influenza vaccine composition - Google Patents

Intradermal influenza vaccine composition Download PDF

Info

Publication number
JPWO2016104584A1
JPWO2016104584A1 JP2015085980A JP2016566432A JPWO2016104584A1 JP WO2016104584 A1 JPWO2016104584 A1 JP WO2016104584A1 JP 2015085980 A JP2015085980 A JP 2015085980A JP 2016566432 A JP2016566432 A JP 2016566432A JP WO2016104584 A1 JPWO2016104584 A1 JP WO2016104584A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inoculation
needle tube
needle
gmt
rate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015085980A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
文彦 武下
文彦 武下
晶子 高浜
晶子 高浜
良輔 安中
良輔 安中
本川 賢司
賢司 本川
玄 唐牛
玄 唐牛
匡志 榎本
匡志 榎本
由加利 萩原
由加利 萩原
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2014263457 priority Critical
Priority to JP2014263457 priority
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to PCT/JP2015/085980 priority patent/WO2016104584A1/en
Publication of JPWO2016104584A1 publication Critical patent/JPWO2016104584A1/en
Application status is Granted legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12Viral antigens
    • A61K39/145Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/42Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests having means for desensitising skin, for protruding skin to facilitate piercing, or for locating point where body is to be pierced
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/46Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests having means for controlling depth of insertion

Abstract

インフルエンザ感染予防において、インフルエンザワクチン抗原をヒト皮膚上層部に確実に送達することにより、早期かつ高いHI抗体価上昇を可能とし、かつ安全性の高い皮内投与インフルエンザワクチン製剤を提供すること。 In influenza infection, an influenza vaccine antigen by reliably delivered to human skin upper layer, and enables early and high HI antibody titer increased, and to provide a high intradermal influenza vaccine formulation safety.
針管の針先を皮膚上層部に確実にワクチン製剤を投与できるよう設計された皮内投与用デバイスを用いたインフルエンザワクチン製剤、及び該製剤を用いるインフルエンザの予防方法。 Influenza vaccine formulations needlepoint using intradermal administration device designed to be administered reliably vaccine formulations to the skin upper portion of the needle tube, and prevention of influenza using formulation.

Description

本発明は、皮内投与インフルエンザワクチン組成物、及びインフルエンザの予防又は治療に関する。 The present invention, intradermal influenza vaccine composition, and relates to the prevention or treatment of influenza.

インフルエンザウイルスは、オルソミクソウイルス科に属する直径約100nmの粒子サイズを有するRNAエンベロープウイルスであり、内部タンパクの抗原性に基づいて、A、B及びC型に分けられる。 Influenza virus is an RNA enveloped virus with a particle size diameter of about 100nm belonging to Orthomyxoviridae, based on the antigenicity of internal protein, A, divided into B and C. A型インフルエンザウイルスは、幅広い哺乳類及び鳥類の動物に感染するが、B及びC型は基本的にヒトのみに感染する。 Influenza A virus is infecting a wide range of mammals and birds animals, B and C essentially only infect humans. インフルエンザウイルスは、脂質二重層構造を有するウイルスエンベロープに取り囲まれた内部ヌクレオキャプシド又は核タンパク質と会合したリボ核酸(RNA)のコアと、外部糖タンパク質からなる。 Influenza virus has a core of lipid second internal surrounded by the viral envelope with a multilayer structure nucleocapsid or core protein and associated with a ribonucleic acid (RNA), consisting of an external glycoproteins. ウイルスエンベロープの内層は、主としてマトリックスタンパク質で構成され、外層は大部分が宿主由来脂質物質で構成される。 The inner layer of the viral envelope is mainly composed of matrix protein, the outer layer is comprised mostly a host-derived lipid material. インフルエンザウイルスのRNAは、分節構造をとる。 RNA of the influenza virus, taking the segment structure.

季節性に流行するインフルエンザの原因ウイルスとして、最近はA型のH1N1及びH3N2、並びにB型が報告されている。 As a causative virus of the influenza pandemic to seasonal, recently A type of H1N1 and H3N2, and type B have been reported. A型は、ウイルス粒子表面に存在する糖タンパク質であるヘムアグルチニン(hemagglutinin: HA)とノイラミニダーゼ(neuraminidase: NA)の抗原性の違いにより、HAには16種類、NAには9種類の亜型が同定されている。 A form is a glycoprotein present in the viral particle surface hemagglutinin (hemagglutinin: HA) and neuraminidase: by antigenic differences (neuraminidase NA), 16 types of HA, nine different subtypes in NA identification It is. B型にもHAとNAが存在するが、亜型に分類するほどの違いはない。 It exists HA and NA in B type, as the difference is not classified into subtypes. 同一の亜型内であってもHAとNA上のアミノ酸置換により抗原性が変化するため、インフルエンザウイルスはヒトの免疫機構から逃れ、規模に変動はあるものの毎年世界中で流行する。 Same for antigenicity is changed by amino acid substitutions on even within subtype HA and NA, influenza virus escape from the human immune system, it is prevalent in every world although there are variations in size.

インフルエンザは強い伝播力と高い罹患率を伴う疾患であり、呼吸器・循環器・腎臓の慢性疾患患者、糖尿病などの代謝疾患患者、免疫機能が低下している患者、高齢者が罹患すると、原疾患の増悪とともに、呼吸器に二次的細菌感染症を併発しやすくなることが報告されている(非特許文献1)。 Influenza is a disease with a strong propagation power and high morbidity, chronic disease patient respiratory and cardiovascular-renal, metabolic diseases patients, such as diabetes, patients with immune function is impaired, the elderly are affected, Hara with disease progression, it has been reported that easily complicated by secondary bacterial infections in the respiratory (non-Patent Document 1). また、小児が罹患した場合、中耳炎の合併、熱性けいれん、気管支喘息を誘発する頻度が高いこと、及びインフルエンザ脳炎、脳症等の発症リスクが報告されている(非特許文献2)。 Furthermore, if the child is suffering, merger otitis media, febrile seizures, it is frequently to induce bronchial asthma, and influenza encephalitis, risk of encephalopathy have been reported (Non-Patent Document 2). このため、インフルエンザ流行時には「超過死亡」が認められており、公衆衛生上及び医療経済の観点から、ワクチンをはじめとした予防対策は重要である。 For this reason, at the time of flu epidemic it has been recognized the "excess mortality", from the point of view of public health and health economics, prevention measures that, including the vaccine is important.

インフルエンザワクチンは弱毒化生ワクチン、不活化全粒子ワクチン、不活化成分ワクチン(不活化スプリットワクチンや不活化サブユニットワクチン等)の3種類に分類される。 Influenza vaccines are classified into three types of live attenuated vaccines, inactivated whole particle vaccine, inactivated component vaccine (inactivated split vaccine or inactivated subunit vaccines, etc.). 弱毒化生ワクチンは米国のみで認可されており、日本では不活化スプリットワクチンのみが使用されている。 Live attenuated vaccine has been approved in the United States only, in Japan only the inactivated split vaccine is being used.

現在のインフルエンザワクチンは筋肉内投与、皮下投与に大きく偏っており、またインフルエンザワクチンは供給不足となることが多いことから、近年、皮膚上層部を標的部位とする皮内投与が注目されている。 Current influenza vaccines intramuscularly, biased towards large subcutaneous administration, and since influenza vaccines often be a shortage, in recent years, intradermal administration to the skin upper layer portion and the target site has attracted attention. 皮膚上層部には真皮樹状細胞やランゲルハンス細胞などの免疫担当細胞が多く存在していることから(非特許文献3)、皮内にワクチンを接種することにより、抗原量の削減等が期待されるからである(非特許文献4、5)。 The skin layer portion since the immunocompetent cells such as dermal dendritic cells and Langerhans cells are abundant (non-patent document 3), by inoculating the vaccine intradermally, reduction or the like of the antigen amount is expected This is because that (non-Patent documents 4 and 5).

皮内投与の方法として知られるマントー法は、手技が難しく、その成功率は注射を行う接種者の技量によりバラつきが生じうるため(非特許文献6、7)、ワクチン接種としては一般的に用いられない。 Mantoux method known as a method of intradermal administration, the procedure is difficult, since variations may occur by inoculation the skill success rate of performing injections (6,7), commonly used as a vaccination It is not.

そこで、皮内に投与できる皮内投与用デバイスの開発が進められている(非特許文献8、特許文献1、2、3)。 Therefore, development of intradermal administration device that can be administered intradermally has been promoted (Non-Patent Document 8, Patent Documents 1, 2 and 3). 最初に開発に成功した皮内投与用デバイスとしてSoluvia(商標)(Becton, Dickinson and Company社製)が知られている。 First Soluvia (TM) (Becton, Dickinson and Company, Inc.) has been known as intradermal administration for the device that was successfully developed. 実際、Soluvia(商標)を用いた皮内投与インフルエンザワクチン(Intanza又はIDflu)は欧米をはじめ各国で承認されているが、ワクチン接種後21日目、28日目において筋肉内投与に比べ同等以上の免疫原性を示すことが分かっており(非特許文献9、10)、皮内投与の有用性が確認されている。 In fact, intradermal influenza vaccine (Intanza or IDflu) using Soluvia (TM) has been approved in various countries, including the United States and Europe, 21 days after vaccination, equal to or higher than that of compared to intramuscular administration in 28 days have been found to exhibit immunogenicity (non-Patent documents 9 and 10), it has been identified usefulness of intradermal administration.

その他、多くの皮内投与インフルエンザワクチン(特許文献4、5)が知られているが、承認されているものはない。 Others, many of intradermal administration of influenza vaccine (Patent Documents 4 and 5) are known, none have been approved.

しかしながら、インフルエンザワクチンは接種してから実際に予防効果を発揮するまでに約2〜3週間かかることが知られ、抗体価が十分上がる前に感染する可能性があることから、早い抗体価上昇が望まれる。 However, influenza vaccine is known to take about two to three weeks to exert actually prophylactic effect from the vaccination, from the fact that there is a possibility that the infection before the antibody titer increases enough, fast increased antibody titer desired. また、Soluvia(商標)はブタを用いた試験では薬剤の90%以上が皮内投与されていることが示されているが(非特許文献11)、ヒト臨床試験において皮膚上層部に投与されたことを示す膨疹の形成率が50%程度であり、かつ液漏れも確認されていることから(非特許文献9)、高い免疫原性及び薬効用量の低減にはより確実な皮内投与インフルエンザワクチンが望まれる。 Further, Soluvia (TM) is a test using pigs over 90% of the drug has been shown to be administered intradermally (Non-Patent Document 11), were administered to the skin layer part in human clinical trials it is about 50% rate of formation of wheal illustrating a and because it is confirmed leakage (non-patent Document 9), highly immunogenic and more reliable intradermal influenza vaccine in reducing medicinal doses It is desired.

EP1092444 EP1092444 US8663163 US8663163 US8622963 US8622963 WO2002/074336 WO2002 / 074336 WO2006/062637 WO2006 / 062637

本発明の課題は、インフルエンザ感染予防において、インフルエンザワクチン抗原を確実にヒト皮膚上層部に送達することにより、従来のインフルエンザワクチンに比べ、早期かつ高いHI抗体価の誘導、すなわちインフルエンザウイルスに対する感染防御を可能とし、かつ受容性の高い皮内投与インフルエンザワクチン製剤を提供することにある。 An object of the present invention, the influenza infection, by delivering to ensure human skin upper portion influenza vaccine antigen, compared with the conventional influenza vaccines, induction of early and high HI antibody titer, i.e. the infection defense against influenza virus possible and then, and to provide a highly receptive intradermal influenza vaccine formulations.

そこで本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、針管の針先をヒト皮膚上層部に確実にワクチン製剤を投与できるよう設計された皮内投与用デバイスを用いたインフルエンザワクチンの臨床試験において、ワクチン投与後7日、21日で高いHI抗体価(抗体陽転率、GMT、抗体保有率)かつワクチン組成物中に存在するすべての株で皮下投与に対する優越性(抗体陽転率の差、GMTの比)が確認され、従来のインフルエンザワクチンに比べ、早期かつ高い免疫原性を示すことを見出すとともに、皮膚上層部に投与されたことを示す膨疹形成を高確率で確認した。 Influenza The present inventors have found, after intensive studies to solve the above problems, the needlepoint of the needle tube using intradermal administration device designed to be administered reliably vaccine formulations to human skin upper portion in clinical trials of vaccines, 7 days after vaccination, a high HI antibody titer at 21 days (seroconversion rate, GMT, antibody prevalence) and superiority for subcutaneous administration in all strains present in the vaccine composition (seroconversion difference in rate, the ratio of GMT) was confirmed, as compared with the conventional influenza vaccines with finding exhibit early and high immunogenicity was confirmed wheal formation shown that it has been administered to the skin upper portion with high probability . また、本発明者らは前記試験の安全性試験において、皮下製剤と比較して全身性及び局所反応ともに受容性があり、かつ局所反応については重度の副作用発現率が低いことを見出した。 Further, the present inventors have in safety tests of the test, compared to subcutaneous formulation may receptive to both systemic and local reactions, and for the local reactions were found to be low severe side effects incidence.

従って、本皮内投与インフルエンザワクチンは、ワクチン接種後約1週間という早期にインフルエンザの発症防御レベルとして十分な抗体価上昇が確認され、かつ従来の皮下製剤と同様に受容性の高いインフルエンザワクチンとして利用できる。 Accordingly, the intradermal influenza vaccine, early enough antibody titer increased as onset protective levels of influenza of about 1 week after vaccination is confirmed and utilized as conventional subcutaneous formulation as well as receptive highly influenza vaccine it can. 本発明はかかる知見により完成されたものである。 The present invention has been completed by these findings.

即ち、本発明は以下の発明を包含する。 That is, the present invention includes the following inventions.
(1)インフルエンザ抗原を有効成分として含有し、針管の突出長が0.9〜1.4mmである皮内投与デバイスにより投与されることを特徴とするインフルエンザワクチン組成物。 (1) The influenza antigen as an active ingredient, an influenza vaccine compositions protruding length of the needle tube, characterized in that it is administered by intradermal administration device is 0.9~1.4Mm.
(2)前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、以下のEMA基準の少なくとも1つを満たす、(1)に記載の組成物: (2) all strains present in the vaccine composition may satisfy at least one of the following EMA reference composition according to (1):
1)20歳以上65歳未満の年齢層において、 In 1) age less than 20 years of age or 65 years of age,
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が40%を超えること; i) seroconversion rate (proportion of subjects antibody titer "first inoculation 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "first inoculation before 1:10 or higher and the rate of change is more than four times" (%)) that is greater than 40%;
ii) GMT(geometric mean titer:幾何平均抗体価)変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.5を超えること;及び ii) GMT (geometric mean titer: geometric mean titer) the rate of change (fold increase from the first pre-inoculation values ​​post-inoculation GMT) that is more than 2.5; and
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が70%を超えること; iii) antibody prevalence rate (ratio of antibody titer 1:40 or more subjects (%)) that more than 70%;
2)65歳以上の年齢層において、 In 2) 65 years of age or older,
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が30%を超えること; i) seroconversion rate (proportion of subjects antibody titer "first inoculation 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "first inoculation before 1:10 or higher and the rate of change is more than four times" (%)) that exceeds 30%;
ii) GMT変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.0を超えること;並びに ii) the GMT change rate (fold increase from the first pre-inoculation values ​​post-inoculation GMT) exceeds 2.0; and
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が60%を超えること。 iii) antibody prevalence rate (ratio of antibody titer 1:40 or more subjects (%)) be greater than 60%.
(3)前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMT(幾何平均抗体価)の比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の少なくとも一つの非劣性基準を満たす、(1)又は(2)に記載の組成物: (3) all strains present in the vaccine composition is the difference in seroconversion rate (intradermal inoculation group - subcutaneous inoculation group) and GMT (geometric mean titers) of the ratio (intradermal inoculation group / subcutaneous inoculation group ) satisfies the following at least one non-inferiority criteria for, (1) or composition according to (2):
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る;及び2)GMTの比: GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る。 1) the difference in seroconversion rate: the lower limit of the 95% CI of the difference between seroconversion rate exceeds -10%; and 2) GMT ratio: the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 2/3.
(4)前記ワクチン組成物中に存在する株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMTの比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の優越性基準の少なくとも1つを満たす、(1)〜(3)のいずれかに記載の組成物: (4) strain present in the vaccine composition is the difference in seroconversion rate (intradermal inoculation group - subcutaneous inoculation group) and of GMT ratio (intradermal inoculation group / sc inoculation group) of the following superiority criteria for satisfies at least one (1) to (3) a composition according to any one of:
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95% CIの下限が0%を上回る;及び2)GMTの比:GMTの比の95% CIの下限が1を上回る。 1) the difference in seroconversion rate: the lower limit of the 95% CI of the difference between seroconversion rate greater than 0%; and 2) GMT ratio: the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 1.
(5)前記各株がワクチン接種後5日〜14日目で少なくとも1つのEMA基準、非劣性基準又は優越性基準を満たす、(2)〜(4)のいずれかに記載の組成物。 (5) the at least one EMA reference in each strain vaccination after 5 days to 14 days, meeting the non-inferiority criterion or superiority reference composition according to any one of (2) to (4).
(6)前記各株あたりのHA含有量が3〜15μgのいずれかである、(1)〜(5)のいずれかに記載の組成物。 (6) The HA content per each strain is either 3~15Myug, composition according to any one of (1) to (5).
(7)前記ワクチン組成物が少なくともA型株(H1N1)、A型株(H3N2)及びB型株を含む、(1)〜(6)のいずれかに記載の組成物。 (7) the vaccine composition contains at least A-type strain (H1N1), including A-type strain (H3N2) and B strains, composition according to any one of (1) to (6).
(8)前記ワクチン組成物がアジュバントを含まない、(1)〜(7)のいずれかに記載の組成物。 (8) the vaccine composition without adjuvant composition according to any one of (1) to (7).
(9)前記デバイスが、以下の1)及び2)の特徴を有する注射針組立体を含むデバイスである、(1)〜 (8)のいずれかに記載の組成物。 (9) the device is a device including a needle assembly having the features of the following 1) and 2) A composition according to any one of (1) to (8).
1)a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、 1) a) and the needle tube 26~33G with pierceable needle tip to the living body,
b)前記針管を保持するハブと、 b) a hub for holding the needle tube,
c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有する調整部と、 c) provided around the needle tube, an adjustment unit having a needle projecting surface needlepoint of the needle tube protrudes,
d)前記針管の周囲を覆うように配置されて前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する筒形状の安定部と、 And stability of the cylindrical shape in contact with the skin when the d) are disposed so as to cover the periphery of the needle tube puncturing the needle tube in a living body,
e)前記安定部の外周面に設けられ、皮膚と接触する接触面を有し、前記針管を生体に穿刺する場合に前記接触面が皮膚と接触するまで前記安定部を皮膚に押し付けることで前記針管及び前記安定部の生体への押圧力を案内するガイド部と、を備え、 e) provided on the outer peripheral surface of the stabilizing portion has a contact surface in contact with the skin, the by pressing the stabilizer to the skin the needle tube up to the contact surface is in contact with the skin when puncturing the living body includes a guide portion for guiding the needle tube and the pressing force to the living body of the stabilizing portion,
2)前記ガイド部の前記接触面は、前記安定部における皮膚と接触する端面から所定の距離を保って設けられている。 2) the contact surface of the guide portion is provided with a predetermined distance from the end surface in contact with the skin of the stabilizer.
(10) 前記デバイスが以下a)〜d)を備えたことを特徴とする注射針を含むデバイスである、(1)〜(9)のいずれかに記載の組成物。 (10) said device is a device including a needle, characterized in that it comprises the following a) to d), the composition according to any one of (1) to (9).
a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、 A needle tube 26~33G having puncturable needlepoint a) biological,
b)前記針管を保持するハブと、 b) a hub for holding the needle tube,
c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有し、前記針管の針先が前記針突出面から突出する長さは、0.5〜3.0mmの範囲で形成されると共に該針突出面の周縁から前記針管の周面までの最短距離が0.3〜1.4mmの範囲となるように形成された調整部と、 c) provided around the needle tube has a needle projecting surface needlepoint of the needle tube protrudes, length needlepoint of the needle tube protrudes from the needle protruding surface is of 0.5~3.0mm an adjustment unit that the shortest distance from the periphery of the needle protruding surface to the circumferential surface of the needle tube is formed to be in the range of 0.3~1.4mm together are formed in a range,
d)前記調整部から所定の間隔を開けて前記針管の周囲に設けられ、前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する端面を有し、前記針管及び前記調整部の周囲を覆う筒形に形成され、その内壁面から前記調整部の外周面までの距離が4〜6mmの範囲となるように設定され、その内径が9〜13mmの範囲となるように設定されている安定部。 With a predetermined distance from d) the adjustment portion is provided around the needle tube has an end face that contacts the skin when puncturing the needle tube in a living body, cylindrical covering the periphery of the needle tube and the adjusting portion are formed on, is set such that the distance from the inner wall surface to the outer peripheral surface of the adjustment portion is in the range of 4 to 6 mm, stable portion inner diameter is set to be in the range of 9~13Mm.
(11)ヒト個体の投与部位において90%以上の膨疹の形成率を示す、(1)〜(10)のいずれかに記載の組成物。 (11) shows the formation of 90% or more of the wheal at the site of administration in a human individual, the composition according to any one of (1) to (10).
(12)前記投与の部位が、上腕の三角筋部である、(1)〜(11)のいずれかに記載の組成物。 (12) the site of the administration is deltoid region of the upper arm, the composition according to any one of (1) to (11).

本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2014-263457号の開示内容を包含する。 This description includes the disclosure of the priority document of the present application Japanese Patent Application No. 2014-263457.

本発明によれば、インフルエンザ感染予防において、インフルエンザワクチン組成物(抗原)を確実にヒト皮膚上層部に送達することにより、早期かつ高いHI抗体価上昇を可能とし、かつ受容性の高い皮内投与インフルエンザワクチン製剤を提供することができる。 According to the present invention, the influenza infection, by delivering influenza vaccine composition (antigen) to ensure human skin upper portion, to allow the early and high HI antibody titer increased, and the highly receptive skin administration it is possible to provide the influenza vaccine formulations.

注射針組立体を示す模式図である。 It is a schematic view showing a needle assembly. 注射針組立体を示す斜視図である。 It is a perspective view showing a needle assembly. 注射針組立体とシリンジを含む薬剤注射装置の針管を皮膚に穿刺した状態を示す図である。 The needle tube of the drug injection device comprising a needle assembly and the syringe is a view showing a state in which puncturing the skin. 注射針を示す模式図である。 It is a schematic view showing the injection needle. 第I/II相試験で用いた皮内投与用デバイスを示す図である。 Is a diagram showing an intradermal administration device used in the Phase I / II study. 注射針組立体(図6B)及びそのプロテクター(図6A)を示す図である。 Needle assembly is a diagram showing a (FIG. 6B) and its protector (Fig. 6A).

皮膚は、表皮と、真皮と、皮下組織の一部の3部分から構成される。 Skin and the skin, and the dermis, it consists of a portion of the third portion of the subcutaneous tissue. 表皮は、皮膚表面から50〜200μm程度の層であり、真皮は、表皮から皮下組織側に続く1.5〜3.5mm程度の層である。 Epidermis is a layer of about 50~200μm from the skin surface, the dermis is a layer of about 1.5~3.5mm following the subcutaneous tissue side from the epidermis. 現在の組成物の多くが皮下投与若しくは筋肉内投与であり、皮膚の下層部若しくはそれよりも深い部分に投与されている。 Many current composition are subcutaneous or intramuscular administration and is administered to the lower portion or a portion deeper than the skin. 本発明の組成物は皮内に投与される。 The compositions of the present invention may be administered intradermally.

本明細書における「皮内投与」という用語は、皮膚の真皮への組成物の投与を意味するが、組成物は、真皮だけに局在しない場合もある。 The term "intradermal administration" herein is meant the administration of the composition to the dermis of the skin, the composition may not be localized only in the dermis. 真皮の層の厚さは、個体間でいくらか差異が見られ、身体の部位によっても異なる。 The thickness of the layer of dermis is somewhat differences observed between individuals, varies depending on the site of the body. 組成物は、最終的に真皮内のみ若しくは主に真皮内に存在するか、又は表皮内に存在する可能性もある。 The composition is finally either present only or predominantly in the dermis within the dermis, or may be present in the epidermis. 本明細書において「皮内投与」と「皮膚上層部への投与(接種)」は同義である。 "Administration to the skin upper portion (inoculation)" "intradermal" and herein are synonymous.

皮膚上層部の厚みは、皮膚の表面から真皮層までの深さに相当し、概ね、0.5〜3.0mmの範囲内にある。 The thickness of the skin layer portion corresponds to the depth from the surface of the skin to the dermis layer, generally in the range of 0.5 to 3.0 mm. 従って、組成物を皮膚表面下0.5〜3.0mmの位置に投与することができる。 Therefore, it is possible to administer the composition to the position below the skin surface 0.5 to 3.0 mm.

インフルエンザワクチンの投与部位である三角筋の皮膚上層部の厚みは、小児で0.9〜1.6mm、成人では、遠位部で1.4〜2.6mm、中央部で1.4〜2.5mm、近位部で1.5〜2.5mmであり、三角筋における皮膚上層部の厚みは、小児の場合で0.9mm以上、成人の場合で1.4mm以上であることが確認されている(特許文献2、3)。 The thickness of the skin layer of the deltoid muscle is the site of administration of influenza vaccine, 0.9 to pediatric, in adults, at the distal portion 1.4~2.6Mm, in the central part 1.4 to 2 .5mm, an 1.5~2.5mm proximal portion, the thickness of the skin layer part of the deltoid muscle is more 0.9mm in the case of children, it is confirmed that in the case of an adult is 1.4mm or more and that (Patent documents 2 and 3). そのため、三角筋の皮膚上層部におけるワクチン投与において、皮膚表面下0.9〜1.4mmの位置に投与することが好ましい。 Therefore, in vaccination in the skin layer of the deltoid muscle, it is preferably administered to the position of the skin surface under 0.9~1.4Mm. 後記の皮内投与デバイスを用いることによりこの位置への投与が可能になる。 Administration to the position by using a below intradermal administration device becomes possible.

本明細書において、「予防」とは病気及び/又は病態を未然に防ぐことをいい、広くは重症化の防止、症状の軽減化や二次予防も含む。 In this specification, it refers to prevent disease and / or condition is a "prevention", broadly prevention of severe, even Mitigation and secondary prevention of symptoms including. 本明細書において、「治療」とは当業者には明らかであるが、症状の緩和や改善を含む意味である。 In this specification, the term "treatment" will be apparent to those skilled in the art, is meant to include alleviation of symptoms and improvement.

本発明のインフルエンザワクチンとして弱毒化生ワクチン、不活化全粒子ワクチン、不活化成分ワクチンが挙げられる。 Live attenuated vaccine as influenza vaccine of the present invention, inactivated whole particle vaccine include inactivated component vaccines. 生ワクチンは弱毒のウイルスを実際に感染させて免疫を獲得させるもので、強力かつ長期的に免疫記憶を持続させられる利点を持つ反面、安全性の問題が残る。 Live vaccines intended to acquired immunity by actually infected with attenuated virus, strong and although having the advantages to sustain long-term immunological memory, safety problems remain. 不活化ワクチンは、化学的若しくは物理的にウイルスを失活させてから使用するものである。 Inactivated vaccines involves the use of chemically or physically to inactivate the virus. 全粒子ワクチンは抗原物質だけでなく様々な微生物由来物質を含む。 All particle vaccine comprises various microbial materials well antigenic material. 不活化成分ワクチンは主に防御免疫に必須となる標的抗原を抽出した成分ワクチン(スプリットワクチンやサブユニットワクチンを含む)である。 Inactivated component vaccines are mainly protective immunity components were extracted target antigen is essential for vaccines (including split vaccines and subunit vaccines). 本発明のインフルエンザワクチンは、好ましくは、不活化全粒子ワクチン又は不活化成分ワクチンであり、最も好ましくは不活化スプリットワクチンである。 Influenza vaccines of the present invention is preferably a killed whole grains vaccine or inactivated component vaccine, most preferably inactivated split vaccine.

本発明において使用するための好適な不活化インフルエンザワクチン組成物の製造は、ワクチン株を培地や培地を含む培地基材(細胞等)又は動物で増殖させたものを必要に応じて検査の上プールし、原液を得る。 Preparation of suitable inactivated influenza vaccine composition for use in the present invention, the pool on the media substrate vaccine strains containing medium or medium (cells) or animals if necessary those grown inspection and, to obtain a stock solution. 原液は必要な各種試験を行い、更に原液から濃度調整、安定化剤等を添加する。 Stock performs various tests required, further density adjustment from a stock solution, adding a stabilizer or the like. 具体的には、以下の方法が挙げられる。 Specifically, the following methods are mentioned.
(i)インフルエンザウイルス株の培養(好ましくは、発育鶏卵を用いた培養);(ii)培養物からのウイルス含有物質の採取(例えば、尿膜腔液);(iii)採取した物質の精製(例えば、濃縮、精製、ウイルス粒子分解等);(iv)前記精製物の不活化処理;(v)濾過等による望ましくない物質の除去;(vi)希釈・混合;(vii)防腐剤・安定化剤等の添加。 (I) cultivation of influenza virus strains (preferably cultured using embryonated chicken eggs); (ii) collecting the virus-containing material from the culture (e.g., allantoic fluid); (iii) purification of the collected material ( for example, concentration, purification, viral particles decomposition); (v) removal of unwanted substances by filtration or the like;; (vi) diluting and mixing; (vii) a preservative and stabilizing (iv) inactivation treatment of the purified product the addition of such agents.

なお、上記ステップは記載順に行われるが、必ずしも連続的である必要はない。 Although the steps are performed in the order described, they need not necessarily be continuous.

本発明のインフルエンザワクチンは少なくとも3種類の異なったインフルエンザ株(通常、2種類のA株と1種類のB株)を含有し、通常三価以上である。 Influenza vaccines of the present invention contains at least three different influenza strains (usually two A strains and one B strain) is usually trivalent or more. 本発明のインフルエンザワクチンは2種以上のインフルエンザウイルス株由来のHA抗原を含み、好ましくは、3又は4種類の株、より好ましくは2種類のA型株並びに1又は2種類のB型株を含む。 Influenza vaccines of the invention comprise HA antigens from more than one influenza virus strain, preferably, 3 or 4 kinds of strains, more preferably from two A strains and one or two B strains . 一態様として国立感染症研究所によりワクチン製造用株に選定された3種のインフルエンザウイルス株(H1N1株、H3N2株、B株)を含有し、更に、もう一種類のB型株を含んでいても良い。 The three influenza virus strains were selected to strain for vaccine production by the National Institute of Infectious Diseases In one aspect (H1N1 strain, H3N2 strain, B strain) contain, additionally, comprise another type B strains it may be.

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は好ましくはヒトのインフルエンザワクチンウイルス感染予防に有用であり、前記有効成分(ウイルス株)に加え、製薬学的に許容される賦形剤、溶剤、安定化剤、緩衝液、分散剤等を含有しうる。 Influenza vaccine composition according to the present invention preferably are useful in the influenza vaccine virus infection of humans, the addition to the active ingredient (virus strain), pharmaceutically acceptable excipient, solvent, stabilizer, buffer may contain a dispersing agent or the like.

本発明に係るインフルエンザワクチンは、従来のワクチンに対し同等以下のヘマグルチニン(HA)を含有し、かつ早期抗体価上昇及び高い免疫原性を示す。 Influenza vaccine according to the present invention, with respect to conventional vaccines contain equivalent or lower hemagglutinin (HA), and shows an early increased antibody titer and high immunogenicity. 一回のワクチン投与用量においてそれぞれのインフルエンザ株のHA含量を3〜15μgとし、例えば、6〜15μg、具体的には、6、9若しくは15μg(好ましくは、15μg)のインフルエンザ株HAを含有する。 The HA content of each influenza strain and 3~15μg in a single vaccine dose, for example, 6~15Myug, specifically, 6,9 or 15 [mu] g (preferably, 15 [mu] g) containing influenza strain HA of. 本発明に係るインフルエンザワクチンは、アジュバント又は免疫刺激剤(アジュバント等)を含有しうるが、アジュバント等を含まなくとも早期抗体価上昇及び高い免疫原性を示す。 Influenza vaccine according to the present invention, but may contain adjuvants or immunostimulatory agent (adjuvant, etc.), it shows the early increased antibody titer and high immunogenicity without comprise an adjuvant or the like. 本明細書において、アジュバントとは免疫応答を促す補助剤のことであり、抗原とともに生体に投与されたとき、その抗原に対する免疫応答を非特異的に増強させる物質を意味する。 In this specification, an adjuvant is that adjuvants to promote immune response, when administered with a biological antigens, means a substance that non-specifically enhances the immune response against that antigen.

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物の1用量の容量は、0.025ml〜2.5ml、より好ましくは0.05ml〜0.5mlである。 1 dose volume of the influenza vaccine composition according to the present invention, 0.025ml~2.5ml, more preferably 0.05Ml~0.5Ml. 例えば、0.1ml用量は、従来の皮下注射インフルエンザワクチン用量の容量の約1/5である。 For example, 0.1 ml dose is approximately one fifth of the volume of conventional hypodermic influenza vaccine dose. 皮内に投与することのできる液体の容量は、場合によっては注射の部位によって決定される。 Volume of liquid that can be administered intradermally may optionally be determined by the site of injection. 三角筋部への注射では、最大0.1mlが好ましい容量であるが、腰部では、例えば約0.2mlを投与することができる。 The injection into the deltoid region, the maximum 0.1ml is the preferred capacity, the waist can be administered, for example, from about 0.2 ml.

本明細書において、「膨疹」とは上記組成物又はワクチン(薬剤等)の接種直後において、薬液等の注入に伴い物理的に皮膚に生じる隆起を差す。 In this specification, immediately after inoculation of the composition as a "wheal" or vaccine (pharmaceutical, etc.) refers to a physically raised occurring in the skin with the injection of the liquid medicine or the like. 皮膚上層部にワクチン等の薬剤が投与された場合、膨疹が形成されることが知られている(臨床免疫20:223-227 1988)。 When the drug of the vaccine or the like is administered to the skin layer part, it is known that wheal is formed (Clinical Immunology 20: 223-227 1988).

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物の投与によりヒト個体の接種部位に膨疹が形成されるが、膨疹の形成率は80%以上であり、好ましくは85%以上であり、より好ましくは90%以上であり、更に好ましくは95%以上である。 Although wheals site of inoculation of a human individual is formed by the administration of influenza vaccine composition according to the present invention, formation rate of the wheal is 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90% or more There, still more preferably 95% or more.

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物の投与回数は、通常、1回又は2回接種/年であるが、それに限定されない。 Number of administrations of influenza vaccine composition according to the present invention is usually a one or two vaccination / year, but is not limited thereto. 2回接種/年の場合、1-4週の間隔で接種することが望ましい。 In the case of 2 times inoculation / year, it is desirable to inoculate at intervals of 1-4 weeks.

季節性不活化インフルエンザワクチンの有効性(免疫原性)の評価基準として米国食品医薬品局(Food and Drug Administration:FDA)の季節性不活化インフルエンザワクチン評価ガイダンス(Guidance for Industry:Clinical data needed to support the licensure of seasonal inactivated influenza vaccines. May 2007)に示された評価基準、欧州医薬品庁(European Medicines Agency、以下、EMA)のインフルエンザワクチン評価ガイダンス(Note for guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccines.(CPMP/BWP/214/96)、以下、EMA ガイダンス)に示されたEMA評価基準並びに日本の厚生労働省の評価基準(薬食審査発0527第5号平成22年5月27日「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」)が知られている。 As the evaluation criteria of the effectiveness of the seasonal inactivated influenza vaccine (immunogenicity) US Food and Drug Administration: Season of the (Food and Drug Administration FDA) inactivated influenza vaccine evaluation guidance (Guidance for Industry: Clinical data needed to support the licensure of seasonal inactivated influenza vaccines. May indicated evaluation criteria in 2007), the European medicines Agency (European medicines Agency, the following, influenza vaccine evaluation guidance of EMA) (Note for guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccines. (CPMP / BWP / 214/96), below, EMA guidance) at the indicated EMA evaluation criteria as well as the Japanese Ministry of Health, Labor and welfare of the evaluation criteria (medicine diet examination onset 0527, No. 5, 2010 May 27, "clinical trials of infectious diseases prevention vaccine Guidelines ") is known.

現在、日本における季節性不活化インフルエンザワクチンの免疫原性の評価基準としては、前記FDAの季節性不活化インフルエンザワクチン評価ガイダンスに示された評価基準及び前記EMAガイダンスに示されたEMA評価基準が広く用いられており、特にEMA基準を参考にHI抗体価(免疫原性)が評価されることが多い。 Currently, as a measure of immunogenicity of seasonal inactivated influenza vaccine in Japan, wide EMA criteria shown in the FDA seasonal Criterion and the EMA guidance shown in inactivated influenza vaccines evaluated Guidance it is used, in particular HI antibody titer EMA criteria reference (immunogenicity) is often evaluated. 本発明に係るインフルエンザワクチン組成物の臨床試験においては、EMA評価基準を参考とした基準を用いて評価している。 In clinical trials of influenza vaccine composition according to the present invention, it has been evaluated using the criteria as reference the EMA criteria. すなわち20歳以上65歳未満の年齢層の評価に18歳以上60歳未満の年齢層、65歳以上の年齢層の評価に61歳以上の年齢層のEMA基準を採用している。 That age under 60 years of age or 18 years in the evaluation of 20 years of age or 65 under the age of age, have adopted the EMA criteria 61 years or older in the evaluation of 65 years or older. なお、日本における季節性インフルエンザワクチンの用法・用量は6か月〜3歳未満、3歳以上〜13歳未満、13歳以上で分類されている。 It should be noted that the dosage and administration of seasonal influenza vaccines in Japan is less than 6 months to 3 years old, less than 3 years of age or older to 13 years of age, have been classified in the 13 years of age or older. 欧州においてはインフルエンザワクチン組成物中に含まれる各株が上記EMA基準3項目のうち少なくとも1項目以上満たせば承認され得る。 Each strain contained in the influenza vaccine composition in Europe may be approved if it meets at least one item or more of the EMA reference three items.

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は、EMA基準を参考とした基準の一部分又は全部を満たす。 Influenza vaccine composition according to the present invention meets some or all of the criteria with reference to EMA reference. EMA評価基準を参考とした基準とは次の通りである。 And the criteria with reference EMA evaluation criteria are as follows.
1)20歳以上65歳未満の年齢層: 1) less than 20 years of age or 65 years of age:
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が40%を超えること。 i) seroconversion rate (proportion of subjects antibody titer "first inoculation 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "first inoculation before 1:10 or higher and the rate of change is more than four times" (%)) to be greater than 40%.
ii) GMT(geometric mean titer:幾何平均抗体価)変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.5を超えること。 ii) GMT (geometric mean titer: geometric mean titer) fold increase from the first pre-inoculation value of the rate of change (post-inoculation GMT) that is greater than 2.5.
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が70%を超えること。 iii) antibody prevalence rate (ratio of antibody titer 1:40 or more subjects (%)) be greater than 70%.
2)65歳以上の年齢層: 2) 65 years of age or older:
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が30%を超えること。 i) seroconversion rate (proportion of subjects antibody titer "first inoculation 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "first inoculation before 1:10 or higher and the rate of change is more than four times" (%)) be greater than 30%.
ii) GMT 変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.0を超えること。 ii) the GMT change rate (fold increase from the first pre-inoculation values ​​post-inoculation GMT) exceeds 2.0.
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が60%を超えること。 iii) antibody prevalence rate (ratio of antibody titer 1:40 or more subjects (%)) be greater than 60%.

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は、当該ワクチン組成物の投与(一株あたりHA含有量が6μg〜15μgのいずれかであり、好ましくは9〜15μg、最も好ましくは12〜15μg)により以下の(A)から(E)のいずれかの基準を満たす。 Influenza vaccine composition according to the present invention, administration of the vaccine composition (HA content per share is either 6Myuji~15myug, preferably 9~15Myug, most preferably 12~15Myug) by the following ( It meets one criterion from a) (E).
(A)該ワクチン組成物中のすべての株が上記1)又は2)の年齢層において3つのEMA基準のうち少なくとも1つを満たす。 All strains of (A) the vaccine composition satisfies at least one of the three EMA reference in age above 1) or 2).
(B)上記(A)の基準を満たし、且つワクチン組成物中のすべての株が上記1)又は2)の年齢層において3つのEMA基準のうち少なくとも2つを満たす。 (B) above satisfies the criteria of (A), and all strains in the vaccine composition satisfies at least two of the three EMA reference in age above 1) or 2).
(C)上記1)又は2)の年齢層において接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で該ワクチン組成物中のすべての株が上記(A)又は(B)のEMA基準を満たす。 (C) above 1) or 2 inoculation 5 days after the age of) (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably Day7~Day10 (e.g., Day7, Day10) in all strains of the vaccine composition is the meet EMA reference (a) or (B).
(D)上記 (C)の基準を満たし、且つ上記1)又は2)の年齢層において接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で少なくとも1種の株が3つのEMA基準を満たす。 (D) meet the criteria of the (C), and the 1) or 2 inoculated in age) after 5 days (Day 5) ~ 14 days (Day 14), at least preferably at Day7~Day10 (e.g., Day7, Day10) one strain satisfies three EMA criteria.
(E)上記(C)又は(D)の基準を満たし、且つ上記1)又は2)の年齢層において接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で少なくとも2種の株(例えば、H1N1株、H3N2株)が3つのEMA基準を満たす。 (E) meets the criteria of the (C) or (D), and the 1) or 2) inoculation 5 days after the age (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably Day7~Day10 (e.g., Day 7, at least two strains at Day10) (e.g., H1N1 strain, H3N2 strain) satisfies three EMA criteria.

上記基準のうち、好ましくは(B)を満たし、より好ましくは(C)を満たし、更に好ましくは(D)を満たし、最も好ましくは(E)を満たす。 Of the above criteria, preferably satisfies (B), more preferably satisfies the (C), more preferably satisfies the (D), most preferably satisfies (E).

なお、20歳以上65歳未満の被験者について基準を満たしたときに、高齢者(65歳以上)についての基準を満たさない、又は高齢者(65歳以上)について基準を満たしたときに、0歳以上65歳未満の被験者について基準を満たさないこともありうる。 Incidentally, when met criteria for less than 20 years old 65 years old subject, do not meet the criteria for the elderly (65 and over), or the elderly (65 and over) when met the criteria for, 0 years there may be that you do not meet the criteria for subjects under 65 years of age or older.

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は当該ワクチン組成物の投与(一株あたりHA含有量が6μg〜15μgのいずれかであり、好ましくは9〜15μg、最も好ましくは12〜15μg)により当該ワクチン中に存在する各株が、0歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、以下の非劣性基準の一部分又は全部を満たす。 Influenza vaccine composition according to the present invention (is either HA content per strain of 6Myuji~15myug, preferably 9~15Myug, most preferably 12~15Myug) administration of the vaccine composition to the vaccine by each strain present is less than 65 years of age or age 0, or in the age group of the elderly (65 and over), meet some or all of the following non-inferiority criterion.
1) 抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群):抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る2) GMTの比(皮内接種群/皮下接種群):GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る(CI:confidence interval(信頼区間)) 1) the difference in seroconversion rate (intradermal inoculation group - subcutaneous inoculation group) ratio of 2) GMT lower limit is greater than -10% of the 95% CI of the difference between seroconversion rate (intradermal inoculation group / sc inoculation group) : the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 2/3 (CI: confidence interval (CI))
すなわち、本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は、以下の(A)から(E)のいずれかの基準を満たす。 In other words, an influenza vaccine composition according to the present invention satisfies any of the following criteria: from (A) (E).
(A) 該ワクチン組成物中のすべての株が、20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において少なくとも一つの非劣性基準を満たす。 All strains in (A) the vaccine composition is less than 20 years old 65 years old, or satisfies at least one non-inferiority criterion in age elderly (65 and over).
(B) 上記(A)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、すべての株が2つの非劣性基準を満たす。 It meets the criteria of (B) above (A), and less than 20 years of age or 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), all strains meet the two non-inferiority criterion.
(C) 20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)ですべての株が上記(A)又は(B)の非劣性基準を満たす。 (C) less than 20 years of age or 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), inoculation 5 days after (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably all at Day7~Day10 (e.g., Day 7, Day10) strains meet the non-inferiority criterion above (a) or (B).
(D) 上記(C)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中のすべての株が3つのEMA基準のうち少なくとも2つを満たす。 Meets the criteria of (D) above (C), and less than 20 years of age or 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), inoculation 5 days after (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably Day7~ Day10 (e.g., Day7, Day10) all strains in the vaccine composition at satisfies at least two of the three EMA criteria.
(E)上記(C)又は(D)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中の少なくとも1種、より好ましくは少なくとも2種の株(例えば、H1N1株、H3N2株)が3つのEMA基準を満たす。 (E) (C) above or satisfy the criteria of (D), and less than 20 years of age or 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), after inoculation 5 days (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably Day7~Day10 (e.g., Day 7, Day10) at least one vaccine composition in, more preferably at least two strains (e.g., H1N1 strain, H3N2 strain) satisfies three EMA criteria.

上記基準のうち、好ましくは(B)を満たし、より好ましくは(C)を満たし、更に好ましくは(D)を満たし、最も好ましくは(E)を満たす。 Of the above criteria, preferably satisfies (B), more preferably satisfies the (C), more preferably satisfies the (D), most preferably satisfies (E).

本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は当該ワクチン組成物の投与(一株あたりHA含有量が6μg〜15μgのいずれかであり、好ましくは6、9、15μg、最も好ましくは15μg)により当該ワクチン中に存在する各株に対して、以下の優越性基準の一部分又は全部を満たす。 Influenza vaccine composition according to the present invention (is either HA content per strain of 6Myuji~15myug, preferably 6,9,15Myug, most preferably 15 [mu] g) administration of the vaccine composition to the vaccine by for each existing strain, it satisfies some or all of the following superiority reference.
1)抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群):抗体陽転率の差の95% CIの下限が0%を上回る。 1) the difference in seroconversion rate (intradermal inoculation group - subcutaneous inoculation group): the lower limit of the 95% CI of the difference between seroconversion rate greater than 0%.
2)GMTの比(皮内接種群/皮下接種群):GMTの比の95% CIの下限が1を上回る。 2) the ratio of GMT (intradermal inoculation group / sc inoculation group): the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 1.

すなわち、本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は、以下の(A)から(E)のいずれかの基準を満たす。 In other words, an influenza vaccine composition according to the present invention satisfies any of the following criteria: from (A) (E).
(A) 該ワクチン組成物中の株が、20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、少なくとも一つ、好ましくは2つの優越性基準を満たす。 Strain of (A) the vaccine composition is less than 20 years of age or older 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), at least one, preferably satisfies two superiority reference.
(B) 該ワクチン組成物中のすべての株が、20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、少なくとも一つ、好ましくは2つの優越性基準を満たす。 All strains in (B) the vaccine composition is less than 20 years old 65 years old, or at age elderly (65 and over), at least one, preferably satisfies two superiority reference.
(C) 20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で該ワクチン組成物中のすべての株が上記(A)又は(B)の優越性基準を満たす。 (C) less than 20 years of age or 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), inoculation 5 days after (Day 5) ~ 14 days (Day 14), the preferably Day7~Day10 (e.g., Day 7, Day10) all strains in the vaccine composition satisfies the superiority criteria above (a) or (B).
(D) 上記(C)の基準を満たし、且つ0歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中のすべての株が3つのEMA基準のうち少なくとも2つを満たす。 Meets the criteria of (D) above (C), and 0 over the age less than 65 years of age, or the age of the elderly (65 and over), inoculation 5 days after (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably Day7~ Day10 (e.g., Day7, Day10) all strains in the vaccine composition at satisfies at least two of the three EMA criteria.
(E) 上記(D)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中の少なくとも1種、より好ましくは少なくとも2種の株(例えば、H1N1株、H3N2株)が3つのEMA基準を満たす。 Meets the criteria of (E) above (D), and less than 20 years of age or 65 years, or in the age group of the elderly (65 and over), inoculation 5 days after (Day 5) ~ 14 days (Day 14), preferably Day7~ Day10 (e.g., Day 7, Day10) at least one vaccine composition in, more preferably at least two strains (e.g., H1N1 strain, H3N2 strain) satisfies three EMA criteria.

上記基準のうち、好ましくは(B)を満たし、より好ましくは(C)を満たし、更に好ましくは(D)を満たし、最も好ましくは(E)を満たす。 Of the above criteria, preferably satisfies (B), more preferably satisfies the (C), more preferably satisfies the (D), most preferably satisfies (E).

本発明に係る皮内投与デバイスは、針管の突出長が0.9〜1.4mmである皮内投与デバイスである。 Intradermal administration device according to the present invention, the protruding length of the needle tube is intradermal administration device is 0.9~1.4Mm.

本発明に係る皮内投与デバイスは、US8663163(特許第5430646号公報)に記載の注射針若しくは薬剤注射装置、又はUS8622963(特許第55366195号公報)に記載の注射針組立体若しくは薬剤注射装置(本明細書に組み入れられるものとする)を含む皮内投与デバイスである。 Intradermal administration device according to the present invention, US8663163 needle or medicament injection device according to (Patent No. 5430646 discloses), or US8622963 needle assembly or drug injection device according to (Japanese Patent No. 55366195) (the , which is incorporated herein) intradermal administration device comprising a. 薬剤注射装置は、注射針又は注射針組立体と薬剤を充填し得るシリンジ9を有する。 Drug injection device includes a syringe 9 capable of filling the needle or needle assembly and a drug. シリンジ9は皮内注射専用シリンジとも呼ぶ。 Syringe 9 is also referred to as an intradermal injection only syringe.

例えば、以下の1)及び2)の特徴を有する注射針組立体1を含む皮内投与デバイスAである。 For example, are the following 1) and 2) intradermal administration device A including the needle assembly 1 having the features of.
1) 1)
a)生体に穿刺可能な可能な針先を有する26〜33Gの針管2と、 A needle tube 2 of 26~33G having puncturable capable needlepoint a) biological,
b)前記針管2を保持するハブ3と、 b) a hub 3 for holding the needle tube 2,
c)前記針管2の周囲に設けられ、前記針管2の針先が突出する針突出面4bを有する調整部4と、 c) provided around the needle tube 2, and the adjustment unit 4 having a needle protruding surface 4b of the needle tip of the needle tube 2 is projected,
d)前記針管2の周囲を覆うように配置されて前記針管2を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する筒形状の安定部6と、 A stabilizing portion 6 of the cylindrical shape in contact with the skin when the d) are disposed so as to cover the periphery of the needle tube 2 to puncture the needle tube 2 to a living body,
e)前記安定部6の外周面に設けられ、皮膚と接触する接触面7aを有し、前記針管2を生体に穿刺する場合に前記接触面7aが皮膚と接触するまで前記安定部6を皮膚に押し付けることで前記針管2及び前記安定部6の生体への押圧力を案内するガイド部7と、 e) provided on the outer peripheral surface of the stabilizing portion 6, the skin the stabilizer 6 to the contact surface 7a comes into contact with the skin when has a contact surface 7a which contacts with the skin, puncturing the needle tube 2 in vivo a guide part 7 for guiding the pressing force to the living body of the needle tube 2 and the stabilization part 6 by pressing the,
を備え、 Equipped with a,
2)前記ガイド部7の前記接触面7aは、前記安定部6における皮膚と接触する端面6cから所定の距離を保って設けられている。 2) the contact surface 7a of the guide portion 7 is provided while maintaining a distance from the end face 6c of predetermined contact with the skin of the stabilizer 6.

さらに、本発明に係る皮内投与デバイスは、上記1)及び2)の特徴を有する注射針組立体1及び上記a)の針管2に接続されるシリンジ9を含むことを特徴とする薬剤注射装置を含む皮内投与デバイスAである。 Moreover, intradermal administration device according to the present invention, the above 1) and 2) drug injection device which comprises a syringe 9 which is connected to the needle tube 2 of the needle assembly 1 and a) above has the characteristics of intradermal administration device a including.

前記針管2の針先が前記針突出面4bから突出する長さ(突出長)Lは、0.9〜1.4mmであり、1.0〜1.2mmであることが好ましい。 The needlepoint of the needle tube 2 is a length protruding from the needle protruding surface 4b (protruding length) L is 0.9~1.4Mm, is preferably 1.0 to 1.2 mm.

前記針管2は、30〜33Gであることが好ましい。 The needle tube 2 is preferably 30~33G.

前記針管2の先端部には、針先を鋭角にするための刃面2aが形成されており、該刃面2aの針管2が延びる方向の長さをベベル長BLといい、該ベベル長BLは、0.5〜1.4mmであることが好ましい。 The distal end of the needle tube 2, the blade face 2a for the needle tip at an acute angle are formation, called the bevel length BL of the length in the direction the needle tube 2 of the blade surface 2a extends, the bevel length BL is preferably 0.5 to 1.4 mm. さらに好ましくは、皮膚上層部の最薄の厚さである0.9mm(小児)以下、すなわち、ベベル長BLが0.5〜0.9mmの範囲である。 More preferably, 0.9 mm in thickness of the thinnest skin layer portion (children) or less, i.e., the bevel length BL is in the range of 0.5~0.9Mm.

針管2の材料は限定されないが、ステンレス鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、その他の金属が挙げられる。 The material of the needle tube 2 is not limited, stainless steel, aluminum, aluminum alloys, titanium, titanium alloys, and other metals.

前記針管2は、少なくとも一部がテーパー構造であることが好ましい。 The needle tube 2 is preferably at least a portion is tapered structures.

針管2の筒孔は、ハブ3に連通している。 The cylindrical hole the needle tube 2 communicates with the hub 3. ハブ3はシリンジ9に接続することができればどのような形態でもよい。 Hub 3 may be in any form if it can be connected to a syringe 9.

調整部4は、円柱状に形成されている。 Adjusting portion 4 is formed in a cylindrical shape. 針管2は、調整部4を貫通しており、針管2の軸心と調整部4の軸心が一致している。 Needle tube 2 extends through the adjustment unit 4, the axis of the needle tube 2 and the axis of the adjusting part 4 are matched. 調整部4は、針管2の周面に密着して固定されている。 Adjusting portion 4 is fixed in close contact with the peripheral surface of the needle tube 2. 調整部4の一方の端面は、ハブ3に対向するハブ対向面4aとなっており、他方の端面は、針管2の針先が突出する平らな針突出面4bとなっている。 One end face of the adjusting part 4, has a hub facing surface 4a opposed to the hub 3, the other end face, needlepoint of the needle tube 2 is a flat needle protruding surface 4b which protrudes. 調整部4の針突出面4bは、針管2を皮膚上層部に穿刺するときに、皮膚の表面に接触して針管2を穿刺する深さを規定する。 Needle protruding surface 4b of the adjustment unit 4, when puncturing the needle tube 2 into the skin upper portion, defining the depth of the puncture needle tube 2 in contact with the surface of the skin. つまり、針管2が皮膚内に穿刺される深さは、針管2の針突出面4bから突出する長さ(以下、「突出長L」という。)によって決定される。 That is, the depth of the needle tube 2 is pierced into the skin, the length protruding from the needle tube 2 needles protruding surface 4b (hereinafter, referred to as. "Projection length L") is determined by. 調整部4は、針管2が貫通した状態で接着剤用凹部に接着剤5を塗布することにより、針管2の周面に密着して固定してもよいが、固定の方法は接着剤に限定されず、溶接等により固定してもよい。 Adjusting section 4, by the needle tube 2 is coated with the adhesive 5 to the recess for the adhesive in a state of penetrating, it may be fixed in close contact with the peripheral surface of the needle tube 2, but the method of fixing is limited to adhesive Sarezu, it may be fixed by welding or the like. 調整部4の前記針突出面4bは、該針突出面4bの周縁から前記針管2の周面までの距離Sが0.3〜1.4mmの範囲に設定されることが好ましい。 It said needle protruding surface 4b of the adjustment unit 4, it is preferable that the distance S from the periphery of the needle protruding surface 4b to the peripheral surface of the needle tube 2 is set in the range of 0.3~1.4Mm. 調整部4は、前記針管2とは別体に形成され、前記針管2の周面に密着して固定されることが好ましい。 Adjusting section 4, said the needle tube 2 are formed separately, it is preferably fixed in close contact with the peripheral surface of the needle tube 2. また、調整部4は、前記針管2とは別体に形成され、前記針管2の周面に密着して固定されることが好ましい。 The adjustment unit 4, said the needle tube 2 are formed separately, are preferably fixed in close contact with the peripheral surface of the needle tube 2.

安定部6は、直径の異なる2つの円筒が軸方向に連なった形状を有している。 Stabilizer 6 has a shape in which two cylinders having different diameters were continuous in the axial direction. この安定部6の筒孔には、針管2,ハブ3及び調整部4が配置されている。 The cylindrical hole of the stabilizer 6, the needle tube 2, the hub 3 and the adjusting portion 4 is disposed. また、安定部6は、ハブ3に固定される固定部6aと、針管2及び調整部4の周囲を覆う接触部6bとを有している。 Further, stabilizing portion 6 has a fixed portion 6a fixed to the hub 3, and a contact portion 6b covering the periphery of the needle tube 2 and the adjustment unit 4. そして、固定部6aの筒孔には、ハブ3が収納されている。 Then, the tubular bore of the fixed portion 6a, the hub 3 is housed. また、この固定部6aの軸方向の一側には、接触部6bが連続して設けられている。 Further, at one side in the axial direction of the fixing portion 6a, it is provided contacting portion 6b continuously.

安定部6における接触部6bの外周面には、ガイド部7が一体成形されている。 On the outer peripheral surface of the contact portion 6b in the stable section 6, the guide portion 7 is integrally molded. ガイド部7は、安定部6の外周面の周方向に沿って連続して設けられている。 Guide unit 7 is provided continuously along the circumferential direction of the outer circumferential surface of the stabilizer 6. そして、ガイド部7は、安定部6の外周面から半径方向の外側に向けて略垂直をなして突出するリング状のフランジとして形成されている。 The guide portion 7 is formed as a ring-shaped flange which projects a substantially perpendicular toward the outside of the radial direction from the outer circumferential surface of the stabilizer 6. このガイド部7は、皮膚と接触する接触面7aを有している。 The guide unit 7 has a contact surface 7a which contacts with the skin. ガイド部7の接触面7aが皮膚に接触するまで安定部6を押し付けることにより、安定部6及び針管2が皮膚を押圧する力を常に所定値以上に確保することができる。 By contacting surface 7a of the guide portion 7 is pressed against the stabilizer 6 until it contacts the skin, can be stable unit 6 and the needle tube 2 is always reserved to or greater than a predetermined value the force of pressing the skin. 前記押圧力は、0.5〜20Nであることが好ましい。 The pressing force is preferably 0.5~20N. 安定部6における皮膚と接触する端面6cと前記調整部4の前記針突出面4bは同一平面上に位置することが好ましい。 Wherein an end face 6c in contact with the skin in the stable section 6 the needle protruding surface 4b of the adjustment unit 4 is preferably positioned on the same plane. また、安定部6は、前記ハブ3と一体成形されていることが好ましい。 Further, stabilizing portion 6 is preferably formed integrally with the hub 3.

前記安定部6の内径dを12〜14mmに設定した場合、前記ガイド部7の前記接触面と前記安定部6の前記皮膚と接触する端面との距離をy(ガイド部高さ)とし、前記ガイド部7における前記安定部6からの略垂直方向の長さであるガイド部長さをxとすると、y及びxは、 Wherein when set to 12~14mm the inner diameter d of the stabilization unit 6, the distance between the end face in contact with the skin of the stabilizing portion 6 and the contact surface of the guide portion 7 and y (guide portion height), the When the length of the substantially vertical direction guide portion length from the stabilizer 6 in the guide section 7 and x, y and x are,
1.0Ln(x)+1.2<y<3.1Ln(x)+3.2 1.0Ln (x) +1.2 <y <3.1Ln (x) +3.2
の関係を満たすことが好ましい。 It is preferable to satisfy the relationship.

前記安定部6の内径を11mmに設定した場合において、前記ガイド部7の前記接触面7aと前記安定部6の前記皮膚と接触する端面6cとの距離は、前記ガイド部7における前記安定部6からの略垂直方向の長さであるガイド部7長さxが0.5mmのとき、0.75〜2.6mmの範囲に設定されることが好ましい。 In case of setting the inner diameter of the stabilizer 6 to 11 mm, the distance between the end face 6c in contact with the skin of said contact surface 7a and the stabilization part 6 of the guide portion 7, the stabilizer 6 in the guide section 7 when the length guide part 7 length x of substantially vertical direction is 0.5mm from, it is preferably set in a range of 0.75~2.6Mm.

前記安定部6の内壁面から前記調整部4の外周面までの距離Tは、4〜15mmの範囲に設定されることが好ましい。 Distance T from the inner wall surface of the stabilizer 6 to the outer peripheral surface of the adjusting part 4 is preferably set in the range of 4 to 15 mm.

本発明に係る皮内投与デバイスとして、以下a)〜d)を備えたことを特徴とする注射針1'を含む皮内投与デバイスBも挙げられる。 As intradermal administration device according to the present invention, is also listed below a) to d) intradermal administration device B including an injection needle 1 ', characterized in that it comprises a.
a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管2と、 A needle tube 2 of 26~33G having puncturable needlepoint a) biological,
b)前記針管2を保持するハブ3と、 b) a hub 3 for holding the needle tube 2,
c)前記針管2の周囲に設けられ、前記針管2の針先が突出する針突出面4bを有し、前記針管2の針先が前記針突出面4bから突出する長さは、0.5〜3.0mmの範囲で形成されると共に該針突出面4bの周縁から前記針管2の周面までの最短距離が0.3〜1.4mmの範囲となるように形成された調整部4と、 c) provided around the needle tube 2 has a needle protruding surface 4b of the needle tip of the needle tube 2 is projected, the length of the needle tip of the needle tube 2 protrudes from the needle protruding surface 4b is 0.5 an adjustment unit 4 for the shortest distance from the periphery of the needle protruding surface 4b to the peripheral surface of the needle tube 2 is formed to be in the range of 0.3~1.4mm together they are formed in a range of ~3.0mm ,
d)前記調整部4から所定の間隔を開けて前記針管2の周囲に設けられ、前記針管2を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する端面6cを有し、前記針管2及び前記調整部4の周囲を覆う筒形に形成され、その内壁面から前記調整部4の外周面までの距離Tが4〜6mmの範囲となるように設定され、その内径dが9〜13mmの範囲となるように設定されている安定部6とを備える。 d) with a predetermined gap from the adjustment unit 4 is provided around the needle tube 2 has an end face 6c in contact with the skin when puncturing the needle tube 2 to a living body, the needle tube 2 and the adjustment unit 4 It is formed in a cylindrical shape covering the periphery of the distance T from the inner wall surface to the outer peripheral surface of the adjusting part 4 is set to be in the range of 4 to 6 mm, so that the inner diameter d is in the range of 9~13mm and a stabilizing portion 6 is set to.

さらに、本発明に係る皮内投与デバイスは、上記a)〜d)を備える注射針1'及び上記a)の針管2に接続されるシリンジ9を含むことを特徴とする薬剤注射装置を含む皮内投与デバイスBである。 Moreover, intradermal intradermal administration device according to the present invention, comprising a drug injection device which comprises a syringe 9 which is connected to the needle tube 2 above a) to d) needle 1 'and the a comprises a) it is an internal administration device B.

皮内投与デバイスBにおいて、針管2、ハブ3、調整部4、安定部6は、上記の皮内投与デバイスAと同様である。 In intradermal administration device B, the needle tube 2, hub 3, the adjustment unit 4, stabilizing portion 6 is similar to the intradermal device A described above.

シリンジ9は前記の注射針組立体1又は注射針1'に接続される。 Syringe 9 is connected to the needle assembly 1 or the injection needle 1 '. シリンジ9は注射針組立体1又は注射針1'のハブ3にコネクターを介して接続される。 Syringe 9 is connected via a connector to a hub 3 of the needle assembly 1 or the injection needle 1 '.

注射針組立体1若しくは注射針1'並びにシリンジ9を含む皮内投与デバイスである前記デバイスA及びBは、使用するときにワクチンなどの薬剤を充填させるものでもよく、予め薬剤が充填されたプレフィルドシリンジであってもよい。 The devices A and B needle assembly 1 or the injection needle 1 'as well as the intradermal delivery device comprising a syringe 9 may be the one to fill the drug, such as a vaccine, when used, pre-medication filled prefilled it may be a syringe. 好ましくは、プレフィルドシリンジである。 Preferably, a pre-filled syringe.

前記デバイスの一態様としては、図1と図2に示す注射針組立体1、又は図4に示す注射針1'とこれらに接続するシリンジ9からなるデバイスが挙げられる。 As an embodiment of the device, the injection needle assembly 1 shown in FIG. 1 and FIG. 2, or devices comprising a syringe 9 connected thereto and the injection needle 1 'shown in FIG. 4. 図3に注射針組立体1にシリンジを接続したデバイスの模式図を示す。 It shows a schematic view of a device connected to syringe needle assembly 1 in FIG. 当該デバイスにおける注射針組立体1又は注射針1'は、針管2と針基から構成され、皮内注射に適切な穿刺深さとするための機構を設けて、皮膚に穿刺し、皮内注射を行うための滅菌済み注射針組立体又は注射針である。 Needle assembly 1 or the injection needle 1 in the device 'is constructed from the needle tube 2 and the hub, by providing a mechanism for the proper lancing depth into the intradermal injection, pierces the skin, the intradermal injections a sterile needle assembly or needle to do. 針基は針ハブ(ハブ3)、シリンジ9を接続するための後部コネクター、及び弾性部材から構成される。 Needle base needle hub (hub 3) is composed of the rear connector, and the elastic member for connecting the syringe 9. 針ハブ(ハブ3)は、針管2の皮膚への穿刺深さを規定するストッパー部、注射剤の皮内浸透を阻害せずに皮膚への押し当てを安定させるリミッター部、注射針組立体1又は注射針1'を皮膚に押し当てる力の目安となるフランジ部を有する。 Needle hub (hub 3), a stopper portion defining a lancing depth of the needle tube 2 into the skin, limiter to stabilize the pressing of the skin without inhibiting the intradermal penetration of injection, the injection needle assembly 1 or the injection needle 1 'having a flange portion which is a measure of the force pressing on the skin. 前記ストッパー部は調整部4ともいい、リミッター部は安定部6ともいい、フランジ部はガイド部7ともいう。 The stopper portion is also called adjustment unit 4, the limiter portion also called stable unit 6, the flange portion is also referred to as a guide unit 7. 注射針組立体1又は注射針1'は後部コネクター11により皮内注射専用シリンジ9と接続する。 Needle assembly 1 or the injection needle 1 'is connected to the intradermal injection dedicated syringe 9 by the rear connector 11. 後部コネクター11の基端部にめすねじ又はおすねじを設け、皮内注射の注射圧により注射針組立体1又は注射針1'と皮内注射専用シリンジ9の接続部から注射剤が漏れることを防ぐ構造とする。 Screws or male threaded female to the proximal end of the rear connector 11 is provided, the injection from leaking from the connection portion of the needle assembly 1 or the injection needle 1 'and intradermal injection dedicated syringe 9 by injection pressure intradermal injection a structure to prevent. また、注射針組立体1又は注射針1'と皮内注射専用シリンジ9とのルアーテーパー嵌合の間隙に生じるデッドスペース低減のための弾性部材を設ける。 Further, an elastic member for dead space reduction that occurs in the gap between the luer taper engagement between the needle assembly 1 or the injection needle 1 'and intradermal injection only syringe 9. 皮内注射専用シリンジ9は、主として注射等に使用するための注射筒である。 Intradermal injection only syringe 9 is a syringe for use mainly injection. 皮内注射専用シリンジ9は、皮膚に垂直に押し当てて注射する際に安定するように外筒を握って親指で押し子を押すための形状とし、皮内注射の注射圧により皮内注射針と皮内注射専用シリンジ9接続部から注射剤が漏れることを防ぐため、筒先部の基部におすねじを設ける。 Intradermal injection only syringe 9, a shape for pushing the pusher with the thumb holds the outer tube to be stable when injected by pressing vertically on the skin, intradermal injection needle by injection pressure intradermal injection to prevent an injection leaks from intradermal injection dedicated syringe 9 connecting portion, provided with a screw male at the base of the needle holder.

さらに、本発明の皮内投与デバイスは、注射針組立体1又は注射針1'を保持するためのプロテクター12(図6A)を有していてもよい。 Moreover, intradermal administration device of the present invention, the protector 12 may have a (FIG. 6A) for holding the needle assembly 1 or the injection needle 1 '. 注射針組立体1又は注射針1'はプロテクター12中に保持されており注射針組立体1又は注射針1'を保持したプロテクター12はトップフィルム13でふたがされ、中の注射針組立体1又は注射針1'は無菌的に保護される。 Needle assembly 1 or the injection needle 1 protector 12 which holds the 'is needle assembly 1 or the injection needle 1 is held in the protector 12' is top film 13 Defutagasa is, the injection needle assembly 1 in or injection needle 1 'is aseptically protection. 使用時にトップフィルム13を剥がし、注射針組立体1又は注射針1'の後部コネクターに皮内注射専用シリンジ9を接続し、皮内投与デバイスとして用いる。 Peeled top film 13 at the time of use, to the rear connector of the needle assembly 1 or the injection needle 1 'connecting the injected intradermally dedicated syringe 9 is used as the intradermal administration device. 注射針組立体1及び注射針1'は好ましくはディスポーザブルである。 Needle assembly 1 and the injection needle 1 'is preferably disposable.

本発明の皮内投与デバイス1は、US8663163(特許第5430646号公報)及びUS8622963(特許第55366195号公報)の記載に基づいて製造することができる。 Intradermal administration device 1 of the present invention can be produced based on the description of US8663163 (Japanese Patent No. 5430646) and US8622963 (Japanese Patent No. 55366195).

前記デバイスの他の態様としては、注射針組立体1又は注射針1'とこれに接続するあらかじめ注射剤が充填された皮内注射専用シリンジ9からなるデバイスが挙げられる。 Other aspects of the device, and the device comprising a needle assembly 1 or the injection needle 1 'and intradermal advance injection is filled is connected to the injection only syringe 9.

前記デバイスはワクチン等の各種医薬を皮内投与するのに有用である。 The device is useful for various medicaments such as vaccines for intradermal administration.

皮内投与は、以下のようにして行う。 Intradermal administration, carried out in the following manner.

ワクチン等の各種医薬が充填された皮内注射専用シリンジ9に、注射針組立体1又は注射針1'の後部コネクターを介して、注射針組立体1又は注射針1'を連結する。 For intradermal injection only syringe 9 which various pharmaceutical filled such as vaccines, 'through the rear connector, the injection needle assembly 1 or the injection needle 1' needle assembly 1 or the injection needle 1 connecting. 医薬を投与しようとする皮膚、例えばワクチンの場合三角筋部の皮膚に押し当て、注射する。 Pressing a pharmaceutical skin to be administered to the skin when the deltoid region of e.g. vaccines injected. この操作により、ワクチン等の医薬を皮内に投与することができる。 This operation, a pharmaceutical such as vaccines can be administered intradermally.

本発明に係る皮内投与デバイスにより投与される、各種抗原、タンパク質又は医薬有効成分を含有する組成物、該組成物を個体に投与するステップを含む感染症や癌等の各種疾患の治療又は予防方法、該治療又は予防のための各種抗原の使用等も本発明に包含される。 Administered by intradermal administration device according to the present invention, compositions containing various antigens, proteins or pharmaceutical active ingredient, the treatment or prevention of infections and various diseases such as cancer comprising administering the composition to an individual the method, use of various antigens for the treatment or prevention are also encompassed by the present invention.

本明細書における臨床試験は健康成人及び高齢者を対象とした第I/II相試験又は第III相試験をいう。 Clinical trials refers to phase I / II trial or phase III trials targeting healthy adults and the elderly herein.

第I/II相試験における主要評価項目は、HI抗体価とし、製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)に、抗体陽転率(「HI抗体価が接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「HI抗体価が接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」となった被験者の割合)、GMT変化率(GMTの接種前値からの増加倍率)、抗体保有率(HI抗体価が1:40以上の被験者の割合)を解析する。 The primary endpoint in Phase I / II study, the HI antibody titer, by producing strain (H1N1 strain, H3N2 strain, B strain) and age group (below 20 years of age over 65 years, over 65 years), antibodies proportion of subjects seroconverted ratio (the "HI titers inoculated 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "HI antibody titer 1:10 or higher and the rate of change prior to inoculation is four times or more" was the ) fold increase from pre-inoculation values ​​GMT change rate (GMT), antibody prevalence (HI titers to analyze the percentage) 1:40 or more subjects.

第III相試験又は製造販売後臨床試験はDay 21での各ウイルス株(H1N1型、H3N2型、及びB型)に対するHI抗体価の抗体陽転率の差及びGMTの比である。 Phase III trials or post-marketing clinical trials is the ratio of each virus strain (H1N1 type, H3N2 type and B-type) difference and GMT of HI antibody titer of seroconversion rate for at Day 21. 評価方法はDay 21での各ウイルス株(H1N1型、H3N2型、及びB型)に対するHI抗体価の抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMTの比(皮内接種群/皮下接種群)を免疫原性の主要評価項目として、皮下注射製剤に対するVN-100の非劣性を検証する。 Evaluation method Each virus strain at Day 21 (H1N1 type, H3N2 type and B-type) difference in HI antibody titer of seroconversion rates against (intradermal inoculation group - subcutaneous inoculation group) and GMT ratio (intradermal inoculation group / sc inoculation group) as a primary endpoint of immunogenicity, to verify the non-inferiority of VN-100 for subcutaneous injection formulation. 非劣性検証のための非劣性基準は、以下のように設定する。 Non-inferiority criteria for noninferiority verification is set as follows.
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る 1) the difference in seroconversion rate: the lower limit of the 95% CI of the difference between seroconversion rate greater than 10%
2)GMTの比: GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回るまた、非劣性が検証された場合には、副次的に以下の優越性の基準を評価する。 2) GMT ratio: the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 2/3 Further, when the non-inferiority was verified evaluates secondarily following superiority criteria.
1) 抗体陽転率の差:抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)の95%信頼区間の下限が0%を上回る 1) the difference in seroconversion rate: difference in seroconversion rate (intradermal inoculation group - the lower limit of the 95% confidence interval of subcutaneous inoculation group) exceeds 0%
2) GMTの比:GMTの比(皮内接種群/皮下接種群)の95%信頼区間の下限が1を上回る さらに副次評価項目として、Day 7での各ウイルス株(H1N1型、H3N2型、及びB型)に対するHI抗体価の抗体陽転率の差及びGMTの比など主要評価項目と同様の解析を実施する。 2) GMT ratio: as further secondary endpoints the lower limit of the 95% confidence interval of the ratio of GMT (intradermal inoculation group / sc inoculation group) exceeds 1, each virus strain (H1N1 type at Day 7, H3N2 type and carrying out the same analysis and the primary endpoint, such as the ratio of the difference and GMT of HI antibody titer of seroconversion rate for type B).

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention is specifically described by examples. ただし、これらの実施例は本発明の技術的範囲をなんら限定するものではない。 However, these examples are not intended to limit the scope of the present invention.
〔実施例1:治験薬の製造〕 Example 1: Production of study drug]
国立感染症研究所によりワクチン製造用株に選定された3種のインフルエンザウイルス株を、発育鶏卵の尿膜腔内に投与し、培養後に採取した尿膜腔液をウイルス浮遊液とした。 The three influenza virus strains that have been selected by the National Institute of Infectious Diseases in stock for vaccine production, administered into the allantoic cavity of embryonated chicken eggs, the allantoic fluid was collected after culture was a virus suspension. ウイルス浮遊液を濃縮(限外ろ過)、精製(ショ糖密度勾配遠心)、ウイルス粒子分解(エーテル処理)などにより精製したものをHA画分浮遊液とした。 Virus suspension concentrate (ultrafiltration), purified (sucrose density gradient centrifugation), viral particle degraded (ether treatment) those purified due to the HA fraction suspension. HA画分浮遊液をホルマリンで不活化したものを不活化HA画分浮遊液とした。 The HA fraction suspension those inactivated with formalin was inactivated HA fraction suspension. 不活化HA画分浮遊液の浸透圧を調整(限外ろ過)し、無菌ろ過したものをワクチン原液とする。 The osmotic pressure of inactivated HA fraction suspension was adjusted (ultrafiltration), those sterile filtered and vaccine stock solution. 3種の株に対しそれぞれ作製したワクチン原液を混合し、さらにリン酸塩緩衝塩化ナトリウム液(phosphate buffered saline: PBS)を加えHA抗原量を規定濃度に調整したものを最終バルクとした。 The vaccine stock solution were respectively prepared with respect to the three strains were mixed, further phosphate-buffered sodium chloride solution: was the final bulk obtained by adjusting the normal concentration of HA antigen amount added (phosphate buffered saline PBS). 最終バルクをガラス製バイアルに分注したものを製剤(0.1ml)とした。 What the final bulk was dispensed into glass vials was formulated (0.1 ml). 治験薬の製造にはA/California/7/2009(X-179A)株、A/Texas/50/2012(X-223)株、及びB/Massachusetts/2/2012(BX-51B)株を用いた。 Use for the preparation of study drug A / California / 7/2009 (X-179A) strain, A / Texas / 50/2012 (X-223) strain, and B / Massachusetts / 2/2012 a (BX-51B) strains It had.
〔実施例2:健康成人及び高齢者対象 第I/II相試験における免疫原性及び膨疹形成〕 Example 2: Healthy adults and immunogenicity and wheals formed in the elderly subject Phase I / II study]
健康成人及び高齢者を対象に、HA含量として1株当たり6、9、又は15μgの本治験薬を1回又は15μgの本治験薬を2回皮内接種し、用法用量を検討した。 Targeting healthy adults and the elderly, per share 6, 9, or the study drug 15 [mu] g 1 times or the study drug 15 [mu] g were inoculated in two hulls as HA content was investigated Dosage. 併せて、HA含量として1株当たり15μgのインフルエンザHAワクチン皮下注射製剤の1回又は2回接種を対照として、免疫原性を比較した。 In addition, as a control once or twice inoculation of influenza HA vaccine subcutaneous injection formulation of 15μg per share HA content was compared immunogenicity.

治験薬の各群では、HA含量として1株当たり6、9、又は15μgの本治験薬0.1 mLを上腕の三角筋部に図5及び6に示す皮内投与デバイス(US8663163(特許第5430646号公報)、US8622963(特許第55366195号公報))を用いて皮内接種(皮内接種群又は本治験薬接種群)した。 In each group of study drug, intradermal administration device illustrated per share HA content 6,9, or the study drug 0.1 mL of 15μg in FIGS. 5 and 6 in the deltoid region of the upper arm (US8663163 (Japanese Patent No. 5430646 ), US8622963 (Japanese Patent No. 55366195)) intradermal inoculation (intradermal inoculation group or the study drug inoculation group with) the. 一方、HAワクチン皮下接種群では、HA含量として1株当たり15μgの皮下注射製剤0.5mLを上腕伸側の皮下に接種した。 On the other hand, the HA vaccine subcutaneous inoculation group, and the subcutaneous injection preparation 0.5mL of 15μg per share HA content was inoculated subcutaneously into the upper arm extension side.

1回目接種から事後検査までを治験薬接種期間とし、本治験薬の1回接種群間を二重盲検とした。 The time of the first vaccination until post-mortem and study drug inoculation period, between one inoculation group of the study drug was double-blind. 1回接種群ではDay 0に、2回接種群ではDay 0及びDay 21に接種した。 To Day 0 of once inoculation group were inoculated Day 0 and Day 21 at twice inoculation group.

治験薬は、各群100名(20歳以上65歳未満:50名、65歳以上:50名)、合計600名に接種された。 Study drug, each group 100 people (under 20 years of age over 65 years: 50 people, 65 years or more: 50 persons) were inoculated in the total 600.

主要評価項目は、HI抗体価とし、製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)に、抗体陽転率(「HI抗体価が接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「HI抗体価が接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」となった被験者の割合)、GMT変化率(GMTの接種前値からの増加倍率)、抗体保有率(HI抗体価が1:40以上の被験者の割合)を解析した。 The primary endpoint, the HI antibody titer, another production strains (H1N1 strain, H3N2 strain, B strain) and by age group (less than 20 years of age or 65 years of age, 65 years of age or older), the seroconversion rate ( "HI antibody titer There proportion of subjects less than 1:10 before inoculation and 1:40 or more after inoculation "or" 1:10 or more and the rate of change HI titers before vaccination becomes more than four times "), GMT change rate (GMT fold increase) from pre-inoculation values, antibody prevalence (HI antibody titers were analyzed ratio) 1:40 or more subjects.

なお、下記免疫原性評価項目は治験薬接種前(Day 0)、Day 10(1回接種群のみ)、Day 21、Day 42(2回接種群のみ)に採血が行われているが、Day10の実際の平均採血日は次の通りである。 Incidentally, the following immunogenic endpoint study drug prior to inoculation (Day 0), Day 10 (1 inoculations group only), but bled Day 21, Day 42 (2 inoculations group only) is being performed, Day10 the actual average blood collection date of which is as follows.
本治験薬 6μg接種群(皮内接種群):平均7.1日本治験薬 9μg接種群(皮内接種群):平均7.1日本治験薬 15μg接種群(皮内接種群):平均7.1日皮下15μg接種群: 平均7.1日本治験薬 6, 9, 15μg接種群(皮内接種群)及び皮下接種群(合計): 平均7.1日<試験結果> This investigational drug 6μg inoculation group (intradermal vaccination group):. An average of 7 1 Japan investigational drug 9μg inoculation group (intradermal vaccination group):. An average of 7 1 Japan investigational drug 15μg inoculation group (intradermal vaccination group):. An average of 7 per day subcutaneously 15μg inoculation group :. mean 7 1 Japanese investigational drug 6, 9, 15 [mu] g inoculation group (intradermal inoculation group) and subcutaneous inoculation group (total):. mean 7 day <test results>
1)HI抗体価の抗体陽転率 表1及び表2に製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)のHI抗体価の抗体陽転率を示した。 1) HI antibody titer of seroconversion rate table 1 and by producing strains in Table 2 (H1N1 strain, H3N2 strain, B strain) and age group (below 20 years of age over 65, the HI antibody titer of more than 65 years) It showed a seroconversion rate.

1回接種群のDay 21の抗体陽転率では、どちらの年齢層でも、本治験薬の6μg及び9μg接種群は皮下接種群と同程度、本治験薬の15μg接種群は皮下接種群より高い傾向が認められた。 The seroconversion rate of one inoculation group of Day 21, in both age groups, 6 [mu] g and 9μg inoculation group of the study drug subcutaneously inoculated group and the same degree, 15 [mu] g inoculation group of the study drug is higher than subcutaneous inoculation group tends It was observed. Day 10の抗体陽転率でも、65歳以上でのH1N1型を除き、同様の傾向であった。 Even in seroconversion rate of Day 10, except for the H1N1 type at 65 years of age or older, it had a similar trend.
2)HI抗体価のGMT変化率 表3及び表4に製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)のHI抗体価のGMT変化率を示した。 2) HI antibody titer of GMT change rate table 3 and by producing strains in Table 4 (H1N1 strain, H3N2 strain, B strain) and age group (below 20 years of age over 65, the HI antibody titer of more than 65 years) It showed GMT the rate of change.

1回接種群のDay 21のGMT変化率では、どちらの年齢層でも、本治験薬の6μg及び9μg接種群は皮下接種群と同程度、本治験薬の15μg接種群は皮下接種群より高い傾向が認められた。 The GMT rate of change of one inoculation group of Day 21, in both age groups, 6 [mu] g and 9μg inoculation group of the study drug subcutaneously inoculated group and the same degree, 15 [mu] g inoculation group of the study drug is higher than subcutaneous inoculation group tends It was observed. Day 10のGMT変化率でも、同様の傾向であった。 Even in GMT the rate of change of the Day 10, was a similar trend.

また、GMT推移は、1回接種群ではいずれの用量、いずれの型に対しても、Day 21がDay 10より上昇していたが、Day 10での本治験薬の15μg接種群は皮下接種群よりも大きな値を示しており、皮内接種での早期抗体価上昇が確認された。 Further, GMT transition is one one inoculation group dose for any type, but Day 21 were elevated from Day 10, 15 [mu] g inoculation group of the study drug at Day 10 subcutaneous inoculation group It shows a value greater than, early antibody titer rise in intradermal vaccination has been confirmed. なお、2回接種群ではどちらの群も、Day 21とDay 42のGMTは同程度に推移した。 It should be noted that in the two vaccination groups both of the group, GMT of Day 21 and Day 42 was transition to the same extent.
3)HI抗体価の抗体保有率 表5及び表6に製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)のHI抗体価の抗体保有率を示した。 3) HI antibody titer of antibody positive rate table 5 and another production strains in Table 6 (H1N1 strain, H3N2 strain, B strain) and age group (below 20 years of age over 65, the HI antibody titer of more than 65 years) It showed the antibody prevalence.

1回接種群のDay 21の抗体保有率では、A型(H1N1型及びH3N2型)はどちらの年齢層、いずれの接種群も同程度に高かった。 The antibody prevalence single inoculation group of Day 21, A-type (H1N1 type and H3N2 type) to either age, any inoculation group was also high at the same level. B型は20歳以上65歳未満の年齢層ではいずれの接種群も同程度であったが、65歳以上では本治験薬接種群(皮内接種群)は皮下接種群より高かった。 Form B is the age of less than 65 years of age or 20 years of age were comparable any of inoculation group, the study drug inoculation group at the age of 65 or more (intradermal inoculation group) was higher than subcutaneous inoculation group.
4)年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)の免疫原性 表1〜6に示すように、いずれの接種群も、20歳以上65歳未満より65歳以上の年齢層で免疫原性が低かったが、どちらの年齢層でも本治験薬の15μg接種群は皮下接種群より高い傾向が認められており、本治験薬接種群(皮内接種群)と皮下接種群との比較の観点では年齢層による違いはなかった。 4) age (under 20 years of age over 65, as shown in immunogenicity Table 1-6 over 65), any of the inoculation group, immunized with more than 65 years of age than less than 20 years old 65 years age but was less immunogenic, also comparison of 15μg inoculation group of the present study drug has been found more likely than subcutaneous inoculation group, the investigational drugs inoculation group (intradermal vaccination group) and subcutaneous inoculation group in both age groups There was no difference by age group in the point of view.
5)HI抗体価の適合結果(EMA評価基準) 5) HI antibody titer of fit result (EMA Evaluation Criteria)
A型(H1N1型、H3N2型)では、どちらの年齢層でもすべての群でDay10, Day21で3項目すべてが適合した。 A type (H1N1 type, H3N2 type) in, Day10, Day21 three items all matched in all groups in both age groups.

B型では、20歳以上65歳未満の集団におけるDay21では、すべての群で抗体陽転率及びGMT変化率が基準に適合し、抗体保有率は本治験薬の6μg接種群は基準に適合し、1回接種群での本治験薬の9μg及び15μg接種群で、EMA評価基準の70%をわずかに下回った。 In type B, the Day21 in a population of less than 20 years of age 65 years, all comply with the criteria seroconversion rate and GMT change rate in the group, the antibody positive rate 6μg inoculation group of the study drug complies with the standards, in 9μg and 15μg inoculation group of the study drug at once inoculation group was slightly below 70% of the EMA criteria. 65歳以上の集団ではEMA3基準すべてが適合した。 In the 65 years of age or older population EMA3 standard all-matched. 一方、Day10では、20歳以上65歳未満の集団において本治験薬の少なくとも15μg接種群で抗体陽転率及びGMT変化率が基準に適合し、65歳以上の集団ではすべての群で抗体陽転率及びGMT変化率が基準を満たしたのに対し、皮下接種群は3項目のいずれも適合しなかった。 On the other hand, in Day10, compatible with the criteria seroconversion rate and GMT change rate at least 15μg inoculation group of the study drug in a population of less than 20 years of age 65 years, with 65 years or older population seroconversion rate and in all groups while GMT change rate satisfies the criteria, subcutaneous inoculation group did not fit any of the three items.

なお、2回接種群では本治験薬(15μg)接種群及び皮下接種群ともに、Day 21、Day 42両方でEMA評価基準すべて適合した。 Note that in two vaccination groups in both the study drug (15 [mu] g) inoculation group and subcutaneous inoculation group, adapted all EMA criteria at Day 21, Day 42 both.
6)膨疹の形成 治験責任医師又は治験分担医師により接種直後の薬液注入に伴い物理的に皮膚に生じる隆起(膨疹)の有無が確認された。 The presence or absence of ridges (wheal) occurring physically skin with the liquid injection immediately after inoculation by forming investigator or sub-investigator 6) wheal was confirmed. その結果、本治験薬接種部位の膨疹の形成率は97.2%(483/497)であり、高確率に皮膚上層部へ接種されたことが確認された。 As a result, formation rate of the wheal of the study drug inoculation site is 97.2% (483/497), it was inoculated to the skin layer part was observed with high probability.
〔実施例3:健康成人及び高齢者対象 第I/II相試験における免疫原性〕 Example 3: Immunogenicity in healthy adults and the elderly subject Phase I / II study]
実施例2と同様に、健康成人及び高齢者を対象に、HA含量として1株当たり6、9、又は15μgの本治験薬を1回又は15μgの本治験薬を2回皮内接種し、用法用量を検討した。 As in Example 2, healthy adults and targeting elderly per share HA content 6,9, or the study drug 15 [mu] g 1 times or the study drug 15 [mu] g were inoculated in two skin, usage It was investigated dose. 併せて、HA含量として1株当たり15μgのインフルエンザHAワクチン皮下注射製剤の1回又は2回接種を対照として、安全性を比較した。 In addition, as a control once or twice inoculation of influenza HA vaccine subcutaneous injection formulation of 15μg per share HA content was compared safety.

治験薬接種後〜最終接種21日後(事後検査)までに発現した有害事象(有害事象、臨床検査値、体温)を収集した。 After study drug inoculation ~ final inoculum after 21 days (post-test) adverse events (AEs, clinical laboratory values, body temperature) expressed by was collected. なお、注射部位やその周辺に現れる有害事象を注射部位有害事象、注射部位有害事象以外の有害事象を全身性有害事象とした。 Incidentally, the injection site and injection site adverse events Adverse events appearing in the neighborhood, the adverse events other than injection site adverse events was systemic adverse events. 注射部位有害事象のうち注射部位発赤、注射部位腫脹、注射部位硬結、注射部位斑状出血、注射部位疼痛、注射部位熱感、注射部位そう痒感、及び全身性有害事象のうち発熱、悪寒、倦怠感、頭痛、発疹を特定有害事象とした。 Injection site redness of the injection site adverse events, injection site swelling, injection site induration, injection site ecchymosis, injection site pain, injection site warmth, injection site pruritus, and fever among systemic adverse events, chills, malaise feeling, headache, and a specific adverse event a rash.
<試験結果> <Test Results>
有害事象は600名中531名(本治験薬6μg接種群: 94%[94/100]、本治験薬9μg接種群: 96%[96/100]、本治験薬 15μg 1回接種群: 93%[93/100]、本治験薬 15μg 2回接種群: 96%[96/100]、皮下1回接種群: 72%[72/100]、皮下2回接種群: 80%[80/100])に発現した。 Adverse events 600 people in 531 people (this investigational drug 6μg vaccination groups: 94% [94/100], this investigational drug 9μg inoculation group: 96% [96/100], this investigational drug 15μg 1 times inoculation group: 93% [93/100], the study drug 15 [mu] g twice inoculation group: 96% [96/100], subcutaneously once inoculation group: 72% [72/100], subcutaneously twice inoculation group: 80% [80/100] It was expressed in). 注射部位有害事象は本治験薬接種群で高頻度に発現したが、重度の注射部位の発現率は、本治験薬接種群で皮下接種群より低く、いずれも無処置にて22日間以内に回復した。 Although injection site adverse events were expressed frequently in this investigational drug inoculation group, the incidence of severe injection site, lower than subcutaneous inoculation group in the present study drug inoculation group, both recovered within 22 days at untreated did. 全身性有害事象は本治験薬接種群と皮下接種群とで発現率に大きな違いはなかった。 Systemic adverse events big difference was no incidence in the present study drug inoculation group and the subcutaneous inoculation group.

以上より、治験薬接種期間での安全性では、本治験薬接種群の各用量間で有害事象の発現頻度に大きな違いはなく、インフルエンザHAワクチン皮下注射製剤と比べ、大きな問題は認められなかった。 From the above, the safety in study drug inoculation period, big difference is not in the incidence of adverse events between each dose of the study drug inoculation group, compared to the influenza HA vaccine subcutaneous injection formulation, major problems were observed . 特に、局所反応については重度の副作用発現率が低いことが分かった。 In particular, for the local reactions were found to be less severe side effects incidence.

1 注射針組立体1' 注射針2 針管2a 刃面3 ハブ4 調整部(ストッパー部) 1 needle assembly 1 'needle 2 needle tube 2a blade surface 3 hub 4 adjuster (stopper portion)
4a ハブ対向面4b 針突出面5 接着剤6 安定部(リミッター部) 4a hub facing surface 4b needle protruding surface 5 adhesive 6 stabilizer (limiter)
6a 固定部6b 接触部6c 端面7 ガイド部(フランジ部) 6a fixed portion 6b contact portion 6c end surface 7 the guide portion (flange portion)
7a 接触面9 シリンジ10 皮内投与デバイス11 後部コネクター12 プロテクター13 トップフィルムBL ベベル長L 突出長S 針突出面の周縁から針管の周面までの距離T 安定部の内壁面から調整部の外周面までの距離x ガイド部長さy ガイド部高さd 内径 本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。 The outer peripheral surface of the adjustment portion from the inner wall surface of the distance T stabilizer from the periphery of 7a contact surface 9 syringe 10 intradermal administration device 11 rear connector 12 protector 13 top film BL bevel length L projection length S needle protruding surface to the circumferential surface of the needle tube the distance x the guide portion length y guide portion height d inner diameter all publications cited herein to, patents and patent applications are intended to directly incorporated herein by reference.

Claims (12)

  1. インフルエンザ抗原を有効成分として含有し、針管の突出長が0.9〜1.4mmである皮内投与デバイスにより投与されることを特徴とするインフルエンザワクチン組成物。 Influenza antigen as an active ingredient, an influenza vaccine compositions protruding length of the needle tube, characterized in that it is administered by intradermal administration device is 0.9~1.4Mm.
  2. 前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、以下のEMA基準の少なくとも1つを満たす、請求項1に記載の組成物: Wherein all strains present in the vaccine composition may satisfy at least one of the following EMA reference composition of claim 1:
    1)20歳以上65歳未満の年齢層において、 In 1) age less than 20 years of age or 65 years of age,
    i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が40%を超えること; i) seroconversion rate (proportion of subjects antibody titer "first inoculation 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "first inoculation before 1:10 or higher and the rate of change is more than four times" (%)) that is greater than 40%;
    ii) GMT(geometric mean titer:幾何平均抗体価)変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.5を超えること;及び ii) GMT (geometric mean titer: geometric mean titer) the rate of change (fold increase from the first pre-inoculation values ​​post-inoculation GMT) that is more than 2.5; and
    iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が70%を超えること; iii) antibody prevalence rate (ratio of antibody titer 1:40 or more subjects (%)) that more than 70%;
    2)65歳以上の年齢層において、 In 2) 65 years of age or older,
    i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が30%を超えること; i) seroconversion rate (proportion of subjects antibody titer "first inoculation 1:40 or 1:10 below and after inoculation before" or "first inoculation before 1:10 or higher and the rate of change is more than four times" (%)) that exceeds 30%;
    ii) GMT変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.0を超えること;並びに ii) the GMT change rate (fold increase from the first pre-inoculation values ​​post-inoculation GMT) exceeds 2.0; and
    iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が60%を超えること。 iii) antibody prevalence rate (ratio of antibody titer 1:40 or more subjects (%)) be greater than 60%.
  3. 前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMT(幾何平均抗体価)の比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の非劣性基準の少なくとも1つを満たす、請求項1又は2に記載の組成物: All strains present in the vaccine composition, the difference in seroconversion rates - below (intradermal inoculation group inoculated subcutaneously group) and GMT ratio (geometric mean titer) (intradermal inoculation group / sc inoculation group) non-inferiority criterion satisfies at least one of claim 1 or 2 composition according to the:
    1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る;及び2)GMTの比:GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る。 1) the difference in seroconversion rate: the lower limit of the 95% CI of the difference between seroconversion rate exceeds -10%; and 2) GMT ratio: the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 2/3.
  4. 前記ワクチン組成物中に存在する株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMTの比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の優越性基準の少なくとも1つを満たす、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物: Strains present in the vaccine composition, the difference in seroconversion rate - at least one of the following superiority criteria for the ratio of (intradermal inoculation group inoculated subcutaneously group) and GMT (intradermal inoculation group / sc inoculation group) meet, according to claim 1 composition:
    1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95% CIの下限が0%を上回る;及び2)GMTの比:GMTの比の95% CIの下限が1を上回る。 1) the difference in seroconversion rate: the lower limit of the 95% CI of the difference between seroconversion rate greater than 0%; and 2) GMT ratio: the lower limit of the 95% CI of the ratio of GMT exceeds 1.
  5. 前記各株がワクチン接種後5日〜14日目で少なくとも1つのEMA基準、非劣性基準又は優越性基準を満たす、請求項2〜4のいずれか1項に記載の組成物。 Wherein the at least one EMA reference in each strain vaccination after 5 days to 14 days, meeting the non-inferiority criterion or superiority reference composition according to any one of claims 2-4.
  6. 前記各株あたりのHA含有量が6〜15μgのいずれかである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。 The HA content per each strain is either 6~15Myug, composition according to any one of claims 1 to 5.
  7. 前記ワクチン組成物が少なくともA型株(H1N1)、A型株(H3N2)及びB型株を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。 The vaccine composition contains at least A-type strain (H1N1), including A-type strain (H3N2) and B strains, composition according to any one of claims 1-6.
  8. 前記ワクチン組成物がアジュバントを含まない請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 7, wherein the vaccine composition does not comprise an adjuvant.
  9. 前記デバイスが、以下の1)及び2)の特徴を有する注射針組立体を含むデバイスである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 It said device is a device including a needle assembly having the features of the following 1) and 2) A composition according to any one of claims 1 to 8.
    1) 1)
    a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、 A needle tube 26~33G having puncturable needlepoint a) biological,
    b)前記針管を保持するハブと、 b) a hub for holding the needle tube,
    c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有する調整部と、 c) provided around the needle tube, an adjustment unit having a needle projecting surface needlepoint of the needle tube protrudes,
    d)前記針管の周囲を覆うように配置されて前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する筒形状の安定部と、 And stability of the cylindrical shape in contact with the skin when the d) are disposed so as to cover the periphery of the needle tube puncturing the needle tube in a living body,
    e)前記安定部の外周面に設けられ、皮膚と接触する接触面を有し、前記針管を生体に穿刺する場合に前記接触面が皮膚と接触するまで前記安定部を皮膚に押し付けることで前記針管及び前記安定部の生体への押圧力を案内するガイド部と、を備え、 e) provided on the outer peripheral surface of the stabilizing portion has a contact surface in contact with the skin, the by pressing the stabilizer to the skin the needle tube up to the contact surface is in contact with the skin when puncturing the living body includes a guide portion for guiding the needle tube and the pressing force to the living body of the stabilizing portion,
    2)前記ガイド部の前記接触面は、前記安定部における皮膚と接触する端面から所定の距離を保って設けられている。 2) the contact surface of the guide portion is provided with a predetermined distance from the end surface in contact with the skin of the stabilizer.
  10. 前記デバイスが以下a)〜d)を備えたことを特徴とする注射針を含むデバイスである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。 Wherein the device is a device including a needle, characterized in that it comprises the following a) to d), the composition according to any one of claims 1-9.
    a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、 A needle tube 26~33G having puncturable needlepoint a) biological,
    b)前記針管を保持するハブと、 b) a hub for holding the needle tube,
    c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有し、前記針管の針先が前記針突出面から突出する長さは、0.5〜3.0mmの範囲で形成されると共に該針突出面の周縁から前記針管の周面までの最短距離が0.3〜1.4mmの範囲となるように形成された調整部と、 c) provided around the needle tube has a needle projecting surface needlepoint of the needle tube protrudes, length needlepoint of the needle tube protrudes from the needle protruding surface is of 0.5~3.0mm an adjustment unit that the shortest distance from the periphery of the needle protruding surface to the circumferential surface of the needle tube is formed to be in the range of 0.3~1.4mm together are formed in a range,
    d)前記調整部から所定の間隔を開けて前記針管の周囲に設けられ、前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する端面を有し、前記針管及び前記調整部の周囲を覆う筒形に形成され、その内壁面から前記調整部の外周面までの距離が4〜6mmの範囲となるように設定され、その内径が9〜13mmの範囲となるように設定されている安定部。 With a predetermined distance from d) the adjustment portion is provided around the needle tube has an end face that contacts the skin when puncturing the needle tube in a living body, cylindrical covering the periphery of the needle tube and the adjusting portion are formed on, is set such that the distance from the inner wall surface to the outer peripheral surface of the adjustment portion is in the range of 4 to 6 mm, stable portion inner diameter is set to be in the range of 9~13Mm.
  11. ヒト個体の皮膚上層部において90%以上の膨疹の形成率を示す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。 In skin upper layer portion of the human individual showing the formation of 90% or more of the wheal composition according to any one of claims 1 to 10.
  12. 前記投与の部位が、上腕の三角筋部である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 The site of administration is the deltoid region of the upper arm, the composition according to any one of claims 1 to 11.
JP2015085980A 2014-12-25 2015-12-24 Intradermal influenza vaccine composition Granted JPWO2016104584A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014263457 2014-12-25
JP2014263457 2014-12-25
PCT/JP2015/085980 WO2016104584A1 (en) 2014-12-25 2015-12-24 Influenza vaccine composition for intradermal administration use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2016104584A1 true JPWO2016104584A1 (en) 2017-10-05

Family

ID=56150597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015085980A Granted JPWO2016104584A1 (en) 2014-12-25 2015-12-24 Intradermal influenza vaccine composition

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2016104584A1 (en)
TW (1) TW201628645A (en)
WO (1) WO2016104584A1 (en)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5208347B2 (en) * 2001-02-23 2013-06-12 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム The novel vaccine
PE01462009A1 (en) * 2007-04-20 2009-03-23 Glaxosmithkline Biolog Sa immunogenic composition against influenza virus
US8663163B2 (en) * 2008-09-30 2014-03-04 Terumo Kabushiki Kaisha Injection needle and drug injection device
JP5366195B2 (en) * 2009-01-30 2013-12-11 テルモ株式会社 Needle assembly and a drug injection device
GB0905570D0 (en) * 2009-03-31 2009-05-13 Novartis Ag Combined vaccines
WO2012153563A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 テルモ株式会社 Injection needle assembly and drug injection device
GB201205189D0 (en) * 2012-03-23 2012-05-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel medical use

Also Published As

Publication number Publication date
TW201628645A (en) 2016-08-16
WO2016104584A1 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mitragotri Immunization without needles
JP4125781B2 (en) vaccine
CN102112135B (en) Vaccine composition containing synthetic adjuvant
Vajo et al. Safety and immunogenicity of a 2009 pandemic influenza A H1N1 vaccine when administered alone or simultaneously with the seasonal influenza vaccine for the 2009–10 influenza season: a multicentre, randomised controlled trial
Alarcon et al. Preclinical evaluation of microneedle technology for intradermal delivery of influenza vaccines
Van Damme et al. Safety and efficacy of a novel microneedle device for dose sparing intradermal influenza vaccination in healthy adults
De Gregorio et al. Alum adjuvanticity: unraveling a century old mystery
Parkman et al. Summary of clinical trials of influenza virus vaccines in adults
Koutsonanos et al. Transdermal influenza immunization with vaccine-coated microneedle arrays
US20140302090A1 (en) Novel vaccine
US7473247B2 (en) Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula
JP6211555B2 (en) The novel vaccine
Kim et al. Delivery systems for intradermal vaccination
Glenn et al. Mass vaccination: solutions in the skin
Zhu et al. Immunization by vaccine-coated microneedle arrays protects against lethal influenza virus challenge
US20110177122A1 (en) Dna prime/activated vaccine boost immunization to influenza virus
PENTTINEN et al. Mumps vaccination in the Finnish defense forces
Amorij et al. Towards tailored vaccine delivery: needs, challenges and perspectives
US20050220854A1 (en) Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
Edens et al. Measles vaccination using a microneedle patch
RU2494769C2 (en) Package of hollow microneedles and method of using it
Nicolas et al. Intradermal, epidermal and transcutaneous vaccination: from immunology to clinical practice
Stokes et al. Trivalent combined measles-mumps-rubella vaccine: Findings in clinical-laboratory studies
Dumonteil et al. Accelerating the development of a therapeutic vaccine for human Chagas disease: rationale and prospects
US9693952B2 (en) Solid pharmaceutical and vaccine dose

Legal Events

Date Code Title Description
A625 Written request for application examination (by other person)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A625

Effective date: 20181225