JPWO2015147290A1 - オートタキシンに結合しオートタキシンの生理活性を阻害するアプタマー及びその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
最近、ブレオマイシン誘導による肺線維症モデルにおいて、LPA受容体LPA1のノックアウトマウスやLPA1阻害剤による線維化抑制効果が報告され、LPAと肺線維症との関わりが示唆されており、LPAの産生酵素であるオートタキシンについても肺線維症との関わりに注目が集まっている。
その中で抗オートタキシンモノクローナル抗体が間質性肺炎および/または肺線維症に対する予防および/または治療効果を有することが報告された。またオートタキシン低分子阻害剤によりブレオマイシン誘導による肺線維症モデルにおいての線維症抑制効果も報告された。いずれの報告でも、特発性肺線維症患者の肺胞洗浄液中にオートタキシンが存在し、健常人と比較してその濃度や活性が高いことが示されている。
特発性肺線維症は5年生存率が30%という極めて予後の悪い疾患である。そのメカニズムは不明な点が多いが、一般的に肺胞などが損傷を受けることで、組織修復機構が過剰に働き、肺間質部において、線維芽細胞の異常増殖や結合組織タンパク質の過剰生産が起こるとされている。現在、世界的な標準治療としてステロイド、免疫抑制剤などが使用されているが、2008年、世界に先駆けて日本において特発性肺線維症の治療薬として、ピレスパ(一般名:ピルフェニドン)が承認され、その有効性などが臨床の場でも検討されている。しかし、ピレスパが何を標的としているのかなど、その作用機序は不明な点が多い。
アプタマーは標的分子との結合特性が高く、同様な機能をもつ抗体と比較してもその親和性は高い場合が多い。さらに免疫排除を受けにくく、抗体特有の抗体依存性細胞障害(ADCC)や補体依存性細胞障害(CDC)などの副作用は起こりにくいとされる。デリバリーの観点では、アプタマーは抗体の1/10程度の分子サイズであるため組織移行が起こりやすく、目的の部位まで薬物を送達させることがより容易である。また同じ分子標的医薬の低分子においては、中には難溶性のものもあり、その製剤化には最適化が必要である場合もあるが、アプタマーは水溶性が高いため、その点でも有利である。さらに化学合成により生産されるので、大量生産すればコストダウンを図ることができる。その他、長期保存安定性や熱・溶媒耐性もアプタマーの優位な特徴である。一方で、一般にアプタマーの血中半減期は抗体よりも短い。しかし、この点も毒性を考慮した場合はメリットとなる場合がある。
2004年12月には世界初のRNAアプタマー医薬であるMacugenが加齢黄斑変性症の治療薬として米国で承認されており、RNAアプタマーの治療薬、診断薬、試薬への応用が注目され、次世代医薬品として期待されている。
アプタマーはRNAアプタマーが広く検討されてきたが、RNAは生体内で不安定であり製造コストが高いことから、近年では、生体内で安定であり、かつ安価に製造できるDNAアプタマーの研究開発も進められている(非特許文献1〜2)。
[1]下記式(I):
CGGAACC−N1−GGTC (I)
(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)
で表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。
[2]下記式(II):
X3X1CGGAACC−N1−GGTCX2X4 (II)
(式中、N1は7〜11個の任意のヌクレオチドであり、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X1およびX2あるいはX3およびX4の少なくとも一方はワトソン−クリック塩基対を形成する)
で表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。
[3]X1がA、X2がTであり、X3がG、X4がCである、[2]に記載のアプタマー。
[4]下記(a)、(b)あるいは(c):
(a)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列において、CGGAACC−N1−GGTC(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)におけるCGGAACCおよびGGTCで表わされる配列を除く1個又は数個のヌクレオチドが置換、欠失、挿入または付加されたヌクレオチド配列;あるいは
(c)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列と70%以上の同一性を有する(但し、CGGAACC−N1−GGTC(式中、N1は上記と同様である)におけるCGGAACCおよびGGTCで表わされる配列は同一である)ヌクレオチド配列;
のいずれかで表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。
[5]N1が、AGAATACTTTTで表わされるヌクレオチドである、[1]〜[4]のいずれか一項に記載のアプタマー。
[6]オートタキシンに結合するアプタマーであって、下記式(IV):
[7]X1がA、X2がTであり、X3がG、X4がCである、[6]に記載のアプタマー。
[8]塩基長が30以上である、[1]〜[7]のいずれか一項に記載のアプタマー。
[9]各ヌクレオチドのデオキシリボースの2’位の水素原子が、同一または異なって、無置換であるか、フッ素原子およびメトキシ基からなる群より選ばれる原子または基で置き換えられている、[1]〜[8]のいずれか一項に記載のアプタマー。
[10]アプタマーに含まれるリン酸基が、同一または異なって、無置換であるかP−アルキル化もしくはP−アルコキシ化されたものである、[1]〜[9]のいずれか一項に記載のアプタマー。
[11]下記式(I):
CGGAACC−N1−GGTC (I)
(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)
で表わされるヌクレオチド配列のCC間リン酸基に疎水性基を導入したヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。
[12]上記疎水性基が、アルキル基もしくはアルコキシ基である、[11]に記載のアプタマー。
[13]少なくとも一つのヌクレオチドが修飾されている、[1]〜[12]のいずれか一項に記載のアプタマー。
[14]inverted dTまたはポリエチレングリコールで修飾されている、[13]に記載のアプタマー。
[15]inverted dTまたはポリエチレングリコールが、アプタマーの5’末端もしくは3’末端に結合している、[14]に記載のアプタマー。
[16]アプタマーに含まれるリン酸基の少なくとも一つが、ホスホロチオエート化またはホスホロジチオエート化されたものである、[1]〜[15]のいずれか一項に記載のアプタマー。
[17][1]〜[16]のいずれか一項に記載のアプタマーと機能性物質とを含む複合体。
[18]機能性物質が、親和性物質、標識用物質、酵素、薬物、毒素又は薬物送達媒体である、[17]に記載の複合体。
[19][1]〜[16]のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは[17]または[18]に記載の複合体を含む医薬。
[20][1]〜[16]のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは[17]または[18]に記載の複合体を含む抗線維化剤。
[21][1]〜[16]のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは[17]または[18]に記載の複合体を含むオートタキシンの検出用プローブ。
[22][1]〜[16]のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは[17]または[18]に記載の複合体を用いることを特徴とする、オートタキシンの検出方法。
結合強度の測定にはGEヘルスケア社製のBiacore T100を用いる。一つの測定方法としては、まずセンサーチップにアプタマーを固定化する。固定化量は約1500RUとする。アナライト用のオートタキシン溶液は0.020μMに調製したものを20μLインジェクトし、オートタキシンのアプタマーへの結合を検出する。40ヌクレオチドからなるランダムなヌクレオチド配列を含むDNAをネガティブコントロールとし、該コントロールDNAと比較してオートタキシンが有意に強くアプタマーに結合した場合、該アプタマーはオートタキシンへの結合能を有すると判定することができる。
別の測定方法としては、まずセンサーチップにオートタキシンを固定化する。固定化量は約2700RUとする。アナライト用のアプタマー溶液は0.30μMに調製したものを20μLインジェクトし、アプタマーのオートタキシンへの結合を検出する。40ヌクレオチドからなるランダムなヌクレオチド配列を含むDNAをネガティブコントロールとし、該コントロールDNAと比較してアプタマーが有意に強くオートタキシンに結合した場合、該アプタマーはオートタキシンへの結合能を有すると判定する。
CGGAACC−N1−GGTC (I)
(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)
で表されるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマーである。N1のヌクレオチド数は、好ましくは5〜11個、より好ましくは7〜11個である。
X3X1CGGAACC−N1−GGTCX2X4 (II)
(式中、N1は7〜11個の任意のヌクレオチドであり、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X1とX2およびX3とX4のうち少なくとも一方はワトソン−クリック塩基対を形成する)
で表されるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマーである。
好ましい一実施態様においては、少なくともX1とX2はワトソン−クリック塩基対を形成し、より好ましくは、X1とX2およびX3とX4の両方がワトソン−クリック塩基対を形成する。X1とX2がワトソン−クリック塩基対を形成する場合、(X1−X2)は、好ましくは(A−T)、(C−G)または(T−A)である。また、X3とX4がワトソン−クリック塩基対を形成する場合、(X3−X4)は、好ましくは(G−C)又は(C−G)である。X1とX2およびX3とX4の両方がワトソン−クリック塩基対を形成する場合、(X1−X2,X3−X4)は、好ましくは(A−T,G−C)、(C−G,G−C)または(T−A,C−G)であり、より好ましくは(A−T,G−C)である。
(a)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列において、CGGAACC−N1−GGTC(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)におけるCGGAACCおよびGGTCで表される配列を除く1個又は数個のヌクレオチドが置換、欠失、挿入または付加されたヌクレオチド配列;あるいは
(c)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列と70%以上の同一性を有する(但し、CGGAACC−N1−GGTC(式中、N1は上記と同様である)におけるCGGAACCおよびGGTCで表される配列は同一である)ヌクレオチド配列;のいずれかで表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマーであり得る。
(d)1以上の上記(a)および/または1以上の上記(b)および/または1以上の上記(c)の複数の連結物
であり得る。ここで連結はタンデム結合にて行われ得る。また、連結に際し、リンカーを利用してもよい。リンカーとしては、ヌクレオチド鎖(例、1〜約20ヌクレオチド)、非ヌクレオチド鎖(例、−(CH2)n−リンカー、−(CH2CH2O)n−リンカー、ヘキサエチレングリコールリンカー、TEGリンカー、ペプチドを含むリンカー、−S−S−結合を含むリンカー、−CONH−結合を含むリンカー、−OPO3−結合を含むリンカー)が挙げられる。上記複数の連結物における複数とは、2以上であれば特に限定されないが、例えば2個、3個又は4個であり得る。
上記(a)〜(d)における各ヌクレオチドはそれぞれ、同一又は異なって、デオキシリボースの2’位が水素原子であるデオキシリボヌクレオチドであるか、あるいはデオキシリボースの2’位において、水素原子が、任意の原子または基(例、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基)で置換されているヌクレオチドであり得る。
X5X7X9−N2−X10X8X6 (III)
(式中、N2は1〜5個の任意のヌクレオチドであり、X5〜X10はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X5とX6、X7とX8およびX9とX10のうち少なくとも1つはワトソン−クリック塩基対を形成し、X5とX6はワトソン−クリック塩基対もしくはG:T塩基対を形成する)で表される。好ましくは、X5とX6がワトソン−クリック塩基対を形成する場合、(X5−X6)は(A−T)であり、G:T塩基対を形成する場合、(X5−X6)は(G:T)である。X5とX6がG:T塩基対を形成する場合、X7とX8はワトソン−クリック塩基対を形成することが好ましい。一方、X5とX6がワトソン−クリック塩基対を形成する場合、X7とX8およびX9とX10のうち少なくとも一方がワトソン−クリック塩基対を形成することが好ましい。また、X7とX8がG:T塩基対を形成する場合、X9とX10はワトソン−クリック塩基対を形成することが好ましい。
N2のヌクレオチド数は、好ましくは3〜5個である。
特に好ましい実施態様においては、式(I)または(II)におけるN1は、AGAATACTTTT(配列番号30)である。
X3X1CGGAACC−N1−GGTCX2X4 (II)
(式中、N1、X1、X2、X3およびX4は上記と同義である)
で表わされる配列は、式(IV):
本発明のアプタマーが種々の活性を有するためには、上記潜在的2次構造で示されるようなステム−ループ構造が維持されることが望ましい。ステム構造は相補的な塩基対によって形成されるが、塩基対の数は特に限定されない。またステム構造においては、全体としてステム構造を構成する限りにおいて、その一部において塩基対を形成しなくてもアプタマー活性は維持される。
また糖残基については、2’位及び4’位で架橋構造を形成したBNA:Bridged nucleic acid(LNA:Linked nucleic acid)とすることもできる。このような糖残基の改変も、自体公知の方法により行うことができる(例えば、Tetrahedron Lett., 38, 8735−8738 (1997); Tetrahedron, 59, 5123−5128 (2003)、Rahman S.M.A., Seki S., Obika S., Yoshikawa H., Miyashita K., Imanishi T., J. Am. Chem. Soc., 130, 4886−4896 (2008)など参照)。
なかでもリン酸基たるP(O)O基の少なくとも一つが、P(O)S(チオエート)、P(S)S(ジチオエート)またはP(O)R、P(O)OR’(R又はR’は、置換されていないアルキル基である)で置換されている、いわゆるホスホロチオエート化、ホスホロジチオエート化、P−アルキル化またはP−アルコキシ化したものが好ましい。アプタマーに含まれるリン酸基の少なくとも一つがホスホロチオエート化、ホスホロジチオエート化、P−アルキル化またはP−アルコキシ化されることによって、本発明のアプタマーの活性が向上する。
ここで、特にP−メチル化またはP−アルコキシ化されたリン酸基は、共通配列の一部に導入されることが好ましい。このような疎水性の高い官能基(以下、「疎水性基」と記載)が共通配列部分に導入されることが、本発明のアプタマーがオートタキシンと直接作用して阻害活性を向上させるのに効果的である。疎水性基としては、本発明のアプタマーのオートタキシンに対する阻害活性が向上する限り特に限定されないが、アルキル基もしくはアルコキシ基が好ましいものとして挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基などが挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、プロポキシ基などが挙げられる。
CGGAACC−N1−GGTC (I)
(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)
で表わされるヌクレオチド配列、あるいは、下記式(II):
X3X1CGGAACC−N1−GGTCX2X4 (II)
(式中、N1は7〜11個の任意のヌクレオチドであり、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X1とX2およびX3とX4のうち少なくとも一方はワトソン−クリック塩基対を形成する)
で表されるヌクレオチド配列、あるいは式(IV):
改変はまた、キャッピングのような3’及び5’の改変を含んでもよい。
アプタマーはアミダイト法もしくはホスホアミダイト法などの化学合成法によって大量合成することができる。合成方法はよく知られている方法であり、Nucleic Acid(Vol.2)[1]Synthesis and Analysis of Nucleic Acid(Editor:Yukio Sugiura,Hirokawa Publishing Company)などに記載のとおりである。実際にはGEヘルスケアーバイオサイエンス社製のOligoPilot100やOligoProcessなどの合成機を使用する。精製はクロマトグラフィー等の自体公知の方法により行われる。
アプタマーはホスホアミダイト法などの化学合成時にアミノ基などの活性基を導入することで、合成後に機能性物質を付加することができる。例えば、アプタマーの末端にアミノ基を導入することで、カルボキシル基を導入したポリエチレングリコール鎖を縮合させることができる。
アプタマーは、リン酸基の負電荷を利用したイオン結合、リボースを利用した疎水結合及び水素結合、核酸塩基を利用した水素結合やスタッキング結合など多様な結合様式により標的物質と結合する。特に、構成ヌクレオチドの数だけ存在するリン酸基の負電荷を利用したイオン結合は強く、タンパク質の表面に存在するリジンやアルギニンの正電荷と結合する。このため、標的物質との直接的な結合に関わっていない核酸塩基は置換することができる。特に、ステム構造の部分は既に塩基対が作られており、また、二重らせん構造の内側を向いているので、核酸塩基は、標的物質と直接結合し難い。従って、塩基対を他の塩基対に置換してもアプタマーの活性は減少しない場合が多い。ループ構造など塩基対を作っていない構造においても、核酸塩基が標的分子との直接的な結合に関与していない場合に、塩基の置換が可能である。デオキシリボースの2’位の修飾に関しては、まれにデオキシリボースの2’位の官能基が標的分子と直接的に相互作用していることがあるが、多くの場合無関係であり、他の修飾分子に置換可能である。このようにアプタマーは、標的分子との直接的な結合に関与している官能基を置換又は削除しない限り、その活性を保持していることが多い。また、全体の立体構造が大きく変わらないことも重要である。
オートタキシンに結合したDNAはPCRで増幅後、エキソヌクレアーゼ(BioLabs社)によって一本鎖DNAを処理した。その後、λエキソヌクレアーゼ(BioLabs社)で処理することにより、二本鎖DNAを一本鎖DNAにし、その一本鎖DNAを次のラウンドのプールとして用いた。
プライマーFwd:5’−GTGGTCTAGCTGTACTC−3’(配列番号2)
プライマーRev:5’−p−TAGCTCGTTGACTGTGG−3’ (配列番号3)
DNAランダムプール配列(配列番号1)中のNはデオキシリボヌクレオチド(A,G,C又はT)の任意の組み合わせである。またプライマーRevの5’末端はリン酸化(p)されたものを使用した。
配列番号4:GTGGTCTAGCTGTACTCTCCGGAACCAGAGCAATTTGGTCGAGCGCTATCGGATGGTCCACAGTCAACGAGCTA
配列番号5:GTGGTCTAGCTGTACTCATGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCATTGAGTACGCCACAGTCAACGAGCTA
配列番号6:GTGGTCTAGCTGTACTCGGAACCGTACTCAACGGTCAGTACCTTTGCGCCGCAGCAAGCCACAGTCAACGAGCTA
配列番号7:GTGGTCTAGCTGTACTCGCCTGCCGGAACCGCCCCTGTGGTCGCATCGAGCAACGGCCCACAGTCAACGAGCTA
配列番号8:GTGGTCTAGCTGTACTCCGAAAGCCGGAACCGTGCCAATGGTCGCTACTTCAGCTCCCCACAGTCAACGAGCTA
配列番号9:GTGGTCTAGCTGTACTCAGGCCGGAACCGGTGAAATTGGTCGCCTAATAAGCGAAATCCACAGTCAACGAGCTA
配列番号10:GTGGTCTAGCTGTACTCGCCGGAACCGTACTATGGTCGCGTTGTATGACGCTTGTATCCACAGTCAACGAGCTA
共通配列:―X3X1CGGAACC−N1−GGTCX2X4(N1は7〜11個の任意のヌクレオチドであり、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X1とX2およびX3とX4のうち少なくとも一方はワトソン−クリック塩基対を形成する)−
測定結果を表1に示した。測定の結果、配列番号4〜10はオートタキシンに結合することがわかった。またネガティブコントロールとして使用した40ヌクレオチドのランダム配列を含む1ラウンド目に使用した配列番号1で表される核酸プール(40N)は、結合量が最も多かった配列番号10の10%以下であり、結合しない(“−”とした)ことがわかった。ここで結合量とは最大のレゾナンスユニット(RU)値を示す。
またこれらの核酸がオートタキシン阻害活性を示すかどうかを、下記の方法により評価した。オートタキシンの基質として、ホスホジエステル結合含有合成基質 p−nitrophenyl thymidine 5’−monophosphate(pNP−TMP)(SIGMA)を選択した(以下、NPP2阻害アッセイという)。加水分解によりホスホジエステル結合が切断され、p−ニトロフェノールが遊離する。このp−ニトロフェノールは黄色く発色し、それを検出する。アッセイには96ウェルプレート(6−Well EIAsurasshuRIA Polystyrene Plates、 Costar社)を使用し、反応液量200μLで行った。なお、反応液として溶液Aを用いた。核酸を溶液A 100μL中に用意し、そこに同じく反応液A中で10mMに調整したpNP−TMP 20μLを添加しよく混合した後、37℃で5分間加温した。一方で6ngのオートタキシンを溶液Aで希釈したものを80μL用意し、37℃で5分間加温した。加温後両者を混合し酵素反応を開始させた。反応溶液中の最終オートタキシン濃度は0.3nM、最終基質濃度は1mMである。反応液を含むプレートを37℃で24時間加温後、マイクロプレートリーダーSpectraMax190(モレキュラーデバイス社製)にセットし、波長405nmで吸光度を求めた。核酸をいれていないときの吸光度を100%(A0)とし、各被験物質の吸光度(A)から阻害率を次式から求めた。
配列番号5で表されるヌクレオチド配列を有するアプタマーの短鎖化と塩基置換を行った。改変体の配列を配列番号11〜16に示す。これらのうち配列番号11および12で表されるアプタマーの二次構造予測を図2に示す。図中、共通配列部分のヌクレオチドを丸(○)で囲った。またX1〜X4に該当するヌクレオチドを点線の丸(○)で囲った。特に言及がなければ、以下に挙げられる個々の配列は、5’から3’の方向で表し、全てデオキシリボヌクエレオチドを示す。
(配列番号5で表されるアプタマーを、共通配列を含む45ヌクレオチドの長さに短鎖化した配列)
GTACTCATGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCATTGAGTAC
配列番号12
(配列番号5で表されるアプタマーを、共通配列を含む34ヌクレオチドの長さに短鎖化し、ヌクレオチドを3カ所置換した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号13
(配列番号5で表されるアプタマーを、共通配列を含む30ヌクレオチドの長さに短鎖化した配列)
TGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCA
配列番号14
(配列番号5で表されるアプタマーを、共通配列を含む30ヌクレオチドの長さに短鎖化し、ヌクレオチドを2カ所置換した配列)
GGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCC
配列番号15
(配列番号5で表されるアプタマーを、共通配列を含む30ヌクレオチドの長さに短鎖化した配列)
CCTGGACGGAACCAATACTTGGTCTCCAGG
配列番号16
(配列番号5で表されるアプタマーを、共通配列を含む32ヌクレオチドの長さに短鎖化し、ヌクレオチドを2カ所置換した配列)
CTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAG
測定結果を表2に示した。表2では結合量が配列番号12で表されるヌクレオチド配列を有するアプタマーの10%以下であるものを結合しない(−)とし、それ以上のものは結合する(+)とした。ここで結合量とは最大のレゾナンスユニット(RU)値を示す。その結果、配列番号11〜14および16で表されるヌクレオチド配列を有するアプタマーはオートタキシンに結合することが分かった。
さらに配列番号15は共通二次構造1の上部ステムが欠損していた。このため、活性が大きく低下したと考えられる。
実施例1とは異なるランダム配列が40ヌクレオチドのDNAの鋳型を用いて、実施例1と同様のSELEXを行った。使用した鋳型とプライマーの配列を以下に示す。DNAの鋳型とプライマーは化学合成により作製した。
プライマーFwd:5’−ACACTCACAGGCGCTGG−3’:(配列番号18)
プライマーRev:5’−p−ACTAGCGGCCATGCACG−3’:(配列番号19)
DNAランダムプール(配列番号17)中のNはデオキシリボヌクレオチド(A,G,C又はT)の任意の組み合わせである。またプライマーRevの5’末端はリン酸化(p)されたものを使用した。
配列番号21:ACACTCACAGGCGCTGGCCACCACTGCACCGGAACCGCGAATGTGGTCGTGCATGGCCGCTAGT
配列番号22:ACACTCACAGGCGCTGGCCGGAACCGTGCATATGGTCGCCAGCACATCGTGCATGGCCGCTAGT
配列番号23:ACACTCACAGGCGCTGGCACGGACCGGAACCGGGACGCTCGGTCGACCGTGCATGGCCGCTAGT
配列番号24:ACACTCACAGGCGCTGGCGAGTCGGAACCGAGCCGATTGGTCACTCGCGTGCATGGCCGCTAGT
配列番号25:ACACTCACAGGCGCTGGCGACGTCGGAACCGTGTACCATGGTCACGTCGTGCATGGCCGCTAGT
またこれらの核酸がオートタキシン阻害活性を示すかどうか、実施例1と同様な方法で測定した。そのIC50値を表3に示す。その結果、配列番号20〜25で表わされるアプタマーはIC50値が100nM以下の高い阻害活性を示した。
配列番号20と22について短鎖化を行った。改変体の配列を配列番号26〜29に示す。
特に言及がなければ、以下に挙げられる個々の配列は、5’から3’の方向で表し、全てデオキシリボヌクエレオチドを示す。
配列番号27(配列番号20で表されるアプタマーを、共通配列を含む32ヌクレオチドの長さに短鎖化した配列):TACGCTCGGAACCGAGGCAATTGGTCAGCGTG
配列番号28(配列番号22で表されるアプタマーを、共通配列を含む31ヌクレオチドの長さに短鎖化した配列):ACAGGCGCTGGCCGGAACCGTGCATATGGTC
配列番号29(配列番号22で表されるアプタマーを、共通配列を含む31ヌクレオチドの長さに短鎖化した配列):GCTGGCCGGAACCGTGCATATGGTCGCCAGC
配列番号26と28は共通配列を含むものの、共通二次構造1とは異なっており、その阻害活性は著しく減少した(表4)。その反対に、共通二次構造を採るように短鎖化した配列番号27と29は高い阻害活性を有していることがわかった。
配列番号12で表されるアプタマーの末端を修飾した改変体や、配列中のプリンヌクレオチドのリボースの2’位に修飾を導入した改変体を作製した。それらの配列を配列番号12(1)〜12(148)に示す。核酸は全て、化学合成で作製した。特に言及がなければ、以下に挙げられる個々の配列はデオキシリボヌクレオチドであり、5’から3’の方向で表す。ヌクレオチドにおける括弧はその2’位の修飾を示し、Mはメトキシ基を示す。またUはウラシルを、小文字のsはホスホロチオエート化を示す。Nj及びN(M)j(NはA、G、C又はT)は、順にP−メチル化、P−メチル化かつ2’メトキシ化されたヌクレオチドを示す(下記構造式を参照)。
C(M)C(M)T(M)GGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(2):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTC(M)C(M)AGG
配列番号12(3):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)
配列番号12(4):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAAC(M)C(M)AGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(5):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTT(M)T(M)GGTCTCCAGG
配列番号12(6):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTG(M)G(M)TCTCCAGG
配列番号12(7):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCA(M)G(M)AATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(8):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGA(M)CGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(9):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCT(M)CCAGG
配列番号12(10):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAA(M)CCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGT(M)CTCCAGG
配列番号12(12):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGAC(M)GGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(13):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACG(M)GAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(14):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGG(M)AACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(15):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGA(M)ACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(16):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAA(M)TACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(17):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAAT(M)ACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(18):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATA(M)CTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(19):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATAC(M)TTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(20):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACT(M)TTTGGTCTCCAGG
CCTG(M)G(M)ACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(22):(配列番号12で表されるアプタマーの両末端にidTを導入した配列)
idT−CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG−idT
配列番号12(23):(配列番号12(22)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG−idT
配列番号12(24):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(25):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)C(M)T(M)G(M)G(M)AC(M)GG(M)AAC(M)C(M)A(M)G(M)AA(M)T(M)A(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(26):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTC(M)TCCAGG
配列番号12(27):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGA(M)ATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(28):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTT(M)TTGGTCTCCAGG
配列番号12(29):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGG(M)TCTCCAGG
配列番号12(30):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTG(M)GTCTCCAGG
CCTGGACGGAAC(M)CAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(32):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACC(M)AGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(33):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTT(M)GGTCTCCAGG
配列番号12(34):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTT(M)TGGTCTCCAGG
配列番号12(35):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTG(M)GACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(36):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGG(M)ACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(37):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTC(M)CAGG
配列番号12(38):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCC(M)AGG
配列番号12(39):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CCT(M)GGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(40):(配列番号12で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
CC(M)TGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
C(M)CTGGACGGAACCAGAATACTTTTGGTCTCCAGG
配列番号12(42):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)CTGG(M)AC(M)GG(M)AAC(M)C(M)A(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(43):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)CTGG(M)AC(M)GG(M)AAC(M)CA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(44):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)CTGG(M)AC(M)GG(M)AACC(M)A(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(45):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)CTGGAC(M)GG(M)AAC(M)CA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(46):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)CTGGAC(M)GG(M)AACC(M)A(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(47):(配列番号12(22)で表されるアプタマーにメトキシ修飾を導入した配列)
idT−C(M)CTGG(M)AC(M)GG(M)AAC(M)C(M)A(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTC(M)CA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(48):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(49):(配列番号12(42)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−C(M)CTGG(M)AC(M)GG(M)AAC(M)C(M)A(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(50):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに80kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
80P−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
80PP−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(52):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに配列番号12(50)と12(51)とは異なる80kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
80PPP−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(53):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに配列番号12(50)〜12(52)とは異なる80kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
80PPPP−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(54):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの3’末端idTの代わりにC12を導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−C12
配列番号12(55):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりにC12を導入した配列)
C12−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(56):(配列番号12(48)で表されるアプタマーの3’末端idTの代わりにC6を導入した配列)
40P−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−C6
配列番号12(57):(配列番号12(48)で表されるアプタマーの3’末端idTの代わりにC12を導入した配列)
40P−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−C12
配列番号12(58):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCjTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(59):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGjGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(60):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATjA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACjCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(62):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCjTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(63):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCAjG(M)G(M)−idT
配列番号12(64):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)GjAATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(65):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)CjTTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(66):(配列番号12(48)で表されるアプタマーの5’末端に配列番号12(48)とは異なる40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列。)
40PP−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(67):(配列番号12(48)で表されるアプタマーの5’末端に配列番号12(48)と12(66)とは異なる40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列。)
40PPPP−Y−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(68):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCU(M)GGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(69):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTU(M)GGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(70):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTU(M)TGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCU(M)CCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(72):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGU(M)CTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(73):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TU(M)TTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(74):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)U(M)TTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(75):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所のTをU(M)に置換した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AAU(M)A(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(76):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAsC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(77):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GsG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(78):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AsACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(79):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AAsCCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(80):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACsCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCsA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(82):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTsGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(83):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGsGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(84):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGsTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(85):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTsCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(86):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCsTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(87):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTsTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(88):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち2か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACjCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCjTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(89):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGjTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(90):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGjGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCjA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(92):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GjG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(93):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AjACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(94):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AAjCCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(95):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAjC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(96):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTjCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(97):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTjCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(98):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)sAATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(99):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AsATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(100):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AAsTA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATsA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(102):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)sTTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(103):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TsTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(104):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTsTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(105):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)sAACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(106):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)sGG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(107):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CsCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(108):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCsTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(109):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTsGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(110):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGsGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGsAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(112):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTsCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(113):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCsCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(114):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCsA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(115):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)sG(M)G(M)−idT
配列番号12(116):(配列番号12(24)で表されるアプタマーにホスホロチオエートを導入した配列)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)sG(M)−idT
配列番号12(117):(配列番号12(77)で表されるアプタマーに5 ’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CCTGGAC(M)GsG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(118):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち2か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(119):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち3か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCjTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(120):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTjGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTjTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(122):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTjTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(123):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TjTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(124):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(125):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AAjTA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(126):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(127):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCjCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(128):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTGGjAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(129):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CCTjGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(130):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
40P−Y−CCTGGAC(M)GjG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(132):(配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列のうち10か所をP−メチルヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(133):(配列番号12(119)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CCTGGAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCjTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(134):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(135):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2‘メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)j−idT
配列番号12(136):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)jG(M)−idT
配列番号12(137):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)jG(M)G(M)−idT
配列番号12(138):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)jTjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(139):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)jC(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(140):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)jAjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)jG(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(142):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)GjG(M)jAACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(143):(配列番号12(132)で表されるアプタマーの配列のうち1か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
idT−CjCTGGjAC(M)jGjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(144):(配列番号12(135)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)j−idT
配列番号12(145):(配列番号12(139)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)jC(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(146):(配列番号12(141)で表されるアプタマーの5’末端idTの代わりに40kDaのポリエチレングリコールを導入した配列)
40P−Y−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)jG(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(147):(配列番号12(134)で表されるアプタマーの配列のうち3か所をP−メチル−2’メトキシヌクレオチドに置換した配列。)
40P−Y−CjCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)jG(M)AjATA(M)jC(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)j−idT
配列番号12(148):(配列番号12で表されるアプタマーの配列にメトキシ修飾と、3’末端にidTを導入した配列)
CCTGGAC(M)GG(M)AACCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
反応溶液量は36μLとし、測定方法は下記のように行った。溶液Aで調製した14:0LPCが最終濃度0.5mMになるように添加されたヒトプール血清(コージンバイオ社製)33μLに溶液A3μL中に溶解したアプタマーを添加し(最終血清濃度は約92%)、37℃で加温した。3時間後にオートタキシン活性を停止させるため、100mM EDTA溶液を4μL加えた後、LPA濃度測定を行った。LPA濃度測定はKishimotoらの方法(Kishimoto、Clinica Chimica Acta 333,59−69,2003)で行った。アプタマーの代わりに溶液Aを加えた血清中で産生されるLPA濃度をコントロール(L0)とし、アプタマーを加えた血清中のLPA濃度(L)から各アプタマーの阻害率を次式から求めた。
配列番号12(48)で表わされるアプタマーがFGF2(ぺプロテック社)に対して結合活性を有しているかどうか表面プラズモン共鳴法で確認した。測定には、GEヘルスケア社製のBiacore T100を用い、以下に示す方法で測定を行った。CM4チップのセンサーチップ表面に、アミノカップリングキットを使用し、約2700RUのオートタキシンをフローセル2に固定化、FGF2をフローセル3に固定化した(約1100RU)。流速20μL/minで、アナライトとして0.3μMに調製した核酸を20μLインジェクトした。ランニングバッファーには溶液Aを用いた。
測定の結果、配列番号12(48)で表されるアプタマーはFGF2には結合しないことがわかった(図3)。これは本発明のアプタマーがオートタキシンに特異的に結合することを示している。
実施例4で作製した配列番号12(48)で表わされるアプタマーをブレオマイシン誘導型肺線維症モデルマウスに腹腔内投与し、その効果を検証した。
ICR系SPFマウス(10週齢、雄、日本チャールズリバー)に対し、PBSで770μg/mLに調製したブレオマイシン50μLを麻酔下、気管内投与した。ブレオマイシンを投与した翌日から毎日1回、1mM塩化マグネシウム入りPBSに溶かしたオートタキシンアプタマー溶液、又は1mM塩化マグネシウム入りPBSのみ(ビークル群)を1回の投与量100μLを腹腔内投与した。アプタマー投与量は1および3mg/kg/日の2用量とした。また、無処置のコントロール群も同じ試験期間飼育した。ブレオマイシン投与後から21日目に試験を終了し、肺を摘出、左肺をヒドロキシプロリン測定用に凍結保存した。ヒドロキシプロリンの測定はバイオビジョン社のHydroxyproline Colorimetric Assay キットを用いて測定した。
以上より、配列番号12(48)で表わされるアプタマーは肺線維症治療薬として使用可能であることが示唆された。
配列番号12(144)および12(149)で表されるアプタマーがオートタキシンのリゾホスホリパーゼD活性を阻害するかどうか、下記の方法により評価した。オートタキシンの基質として14:0リゾホスファチジルコリン(LPC、Avanti社)を選択した(以下LysoPLD阻害アッセイとした)。LPCはオートタキシンがもつリゾホスホリパーゼD活性により加水分解され、リゾホスファチジン酸(LPA)とコリンに分解される。コリンはコリンオキシダーゼにより酸化され過酸化水素が産生する。この過酸化水素とペルオキシダーゼ存在下でN−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3−メトキシアニリン(TOOS)と4−アミノアンチピリン(4−AA)が酸化縮合反応を起こし、紫色に呈色するのを検出する。
idT−CCTGGjAC(M)GjG(M)AACjCA(M)G(M)AjATA(M)C(M)TjTTjTGGTCjTCjCjA(M)G(M)G(M)j−idT
実施例5において、1ヶ所のみP−メチル修飾された改変体を作製し、LPA産生阻害実験で阻害活性を確認した。その結果、配列番号12(24)で表されるアプタマーの12番目のCと13番目のCの間のリン酸基にP−メチル修飾を加えることで活性が向上することがわかった。12番目のCと13番目のCは共通配列の一部なので、メチル基がオートタキシンと直接作用して阻害活性が向上したと推測された。そこで、メチル基よりも大きく、疎水性の高い官能基を導入することで阻害活性が更に向上するかどうか検討した。
配列番号12(24)で表されるアプタマーの12番目のCと13番目のCの間のリン酸基を修飾したアプタマーを化学合成で作製した。それらの配列を配列番号12(150)〜12(152)に示す。特に言及がなければ、個々の配列はデオキシリボヌクレオチドであり、5’から3’の方向で表す。ヌクレオチドにおける括弧はその2’位の修飾を示し、Mはメトキシ基を示す。CαC、CβC及びCγCはリン酸基の部分を修飾したもので、順にP−イソプロポキシ化、P−プロポキシ化、P−ブトキシ化されたものを示す(下記構造式を参照)。末端修飾におけるidTはinverted−dTを示す。
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACαCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(151):配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列の12番目のCと13番目のCの間のリン酸基をP−プロポキシに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACβCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
配列番号12(152):配列番号12(24)で表されるアプタマーの配列の12番目のCと13番目のCの間のリン酸基をP−ブトキシに置換した配列。)
idT−CCTGGAC(M)GG(M)AACγCA(M)G(M)AATA(M)C(M)TTTTGGTCTCCA(M)G(M)G(M)−idT
本出願は、日本で出願された特願2014−067289(出願日:平成26年3月27日)を基礎としており、その内容はすべて本明細書に包含されるものとする。
Claims (22)
- 下記式(I):
CGGAACC−N1−GGTC (I)
(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)
で表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。 - 下記式(II):
X3X1CGGAACC−N1−GGTCX2X4 (II)
(式中、N1は7〜11個の任意のヌクレオチドであり、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X1およびX2あるいはX3およびX4の少なくとも一方はワトソン−クリック塩基対を形成する)
で表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。 - X1がA、X2がTであり、X3がG、X4がCである、請求項2に記載のアプタマー。
- 下記(a)、(b)あるいは(c):
(a)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列において、CGGAACC−N1−GGTC(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)におけるCGGAACCおよびGGTCで表わされる配列を除く1個又は数個のヌクレオチドが置換、欠失、挿入または付加されたヌクレオチド配列;あるいは
(c)配列番号4〜14、16、20〜25、27および29のいずれかから選択されるヌクレオチド配列と70%以上の同一性を有する(但し、CGGAACC−N1−GGTC(式中、N1は上記と同様である)におけるCGGAACCおよびGGTCで表わされる配列は同一である)ヌクレオチド配列;
のいずれかで表わされるヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。 - N1が、AGAATACTTTTで表わされるヌクレオチドである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のアプタマー。
- オートタキシンに結合するアプタマーであって、下記式(IV):
(式中、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ任意のヌクレオチドであり、X1およびX2あるいはX3およびX4の少なくとも一方はワトソン−クリック塩基対を形成する)で表わされる潜在的二次構造を有する、アプタマー。 - X1がA、X2がTであり、X3がG、X4がCである、請求項6に記載のアプタマー。
- 塩基長が30以上である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のアプタマー。
- 各ヌクレオチドのデオキシリボースの2’位の水素原子が、同一または異なって、無置換であるか、フッ素原子およびメトキシ基からなる群より選ばれる原子または基で置き換えられている、請求項1〜8のいずれか一項に記載のアプタマー。
- アプタマーに含まれるリン酸基が、同一または異なって、無置換であるかP−アルキル化もしくはP−アルコキシ化されたものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のアプタマー。
- 下記式(I):
CGGAACC−N1−GGTC (I)
(式中、N1は3〜11個の任意のヌクレオチドである)
で表わされるヌクレオチド配列のCC間リン酸基に疎水性基を導入したヌクレオチド配列を含む、オートタキシンに結合するアプタマー。 - 上記疎水性基が、アルキル基もしくはアルコキシ基である、請求項11に記載のアプタマー。
- 少なくとも一つのヌクレオチドが修飾されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載のアプタマー。
- inverted dTまたはポリエチレングリコールで修飾されている、請求項13に記載のアプタマー。
- inverted dTまたはポリエチレングリコールが、アプタマーの5’末端もしくは3’末端に結合している、請求項14に記載のアプタマー。
- アプタマーに含まれるリン酸基の少なくとも一つが、ホスホロチオエート化またはホスホロジチオエート化されたものである、請求項1〜15のいずれか一項に記載のアプタマー。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載のアプタマーと機能性物質とを含む複合体。
- 機能性物質が、親和性物質、標識用物質、酵素、薬物、毒素又は薬物送達媒体である、請求項17に記載の複合体。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは請求項17または18に記載の複合体を含む医薬。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは請求項17または18に記載の複合体を含む抗線維化剤。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは請求項17または18に記載の複合体を含むオートタキシンの検出用プローブ。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載のアプタマー、あるいは請求項17または18に記載の複合体を用いることを特徴とする、オートタキシンの検出方法。
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