JPWO2013180066A1 - Pyridine derivatives having Tlr inhibitory effect - Google Patents

Pyridine derivatives having Tlr inhibitory effect

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JPWO2013180066A1
JPWO2013180066A1 JP2014518433A JP2014518433A JPWO2013180066A1 JP WO2013180066 A1 JPWO2013180066 A1 JP WO2013180066A1 JP 2014518433 A JP2014518433 A JP 2014518433A JP 2014518433 A JP2014518433 A JP 2014518433A JP WO2013180066 A1 JPWO2013180066 A1 JP WO2013180066A1
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俊司 竹村
俊司 竹村
達明 西山
達明 西山
裕一朗 天竺桂
裕一朗 天竺桂
正毅 山火
正毅 山火
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興和株式会社
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    • A61K31/33Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene

Abstract

TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種を阻害する、自己免疫疾患、炎症、アレルギー等の予防および治療効果に優れた、下記一般式(1)で表される化合物を提供することを目的とする。 TLR3, TLR7 and inhibit at least one selected from the group consisting of TLR9, autoimmune diseases, inflammation, excellent prophylactic and therapeutic effects of allergies, to provide a compound represented by the following general formula (1) With the goal.

[式中、X 、X 及びX は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC−R'を示す。 Wherein, X 1, X 2 and X 3 are any one of represents nitrogen atom, the remaining two represents a C-R '. R'は、水素原子又はアルキル基を示し、R は、水素原子又はアルキル基等を示し、R 及びR のどちらか一方は、水素原子又はアルキル基を示し、もう一方は置換アルキルカルボニルアミノ基又は置換アルキルカルバモイル基を示す。 R 'is a hydrogen atom or an alkyl group, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group, either one of R 2 and R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group, the other is a substituted alkyl carbonyl an amino group or a substituted alkylcarbamoyl group. ]

Description

本発明はToll様受容体(Toll−like receptor;TLR)阻害作用を有し、TLR下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤として有用な新規化合物に関する。 The present invention is Toll-like receptor; have (Toll-like receptor TLR) inhibitory action, diseases caused by the inhibition of TLR downstream signaling, for example, arthritis, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS ), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases vasculitis such as inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD ) or to novel compounds useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by sepsis.

病原体が生体に侵入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。 When pathogen enters the living body, the immune system will quickly identify eliminate those pathogens. 哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることができる。 In mammals can be divided into acquired immune and the immune system has a large natural immunity. 獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がT細胞やB細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する(非特許文献1)。 The acquired immunity, receptors having different antigenic specificities countless individual in a way that gene rearrangement is expressed on T cells and B cell surface, to deal with any unknown foreign antigens (non-patent document 1).

一方で、マクロファージや樹状細胞等によって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、TLRの発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた(非特許文献2)。 On the other hand, the innate immune system carried by macrophages and dendritic cells, etc. has been thought to eliminate microorganisms in a non-specific immune response is performed with a focus on TLR discoveries and dendritic cells studies the rapid progress, affinity and specificity of more antigen recognition in the adaptive immune system is not high, the characteristic microbial recognition mechanism that is present has become clear (non-patent document 2). とくにTLRに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。 Especially nucleic acid recognition receptors transduce signals into the cell represented by TLR serves not only as to catch in the early front infection, then transmitted a signal to the cell, switching on the innate immune system activation there is an important role to. その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるI型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった(非特許文献2)。 In this sense, hitherto known cytokines and chemokines, such as type I interferon induced by the natural activation of the immune system were then and gene expression induction of a group of molecules involved in antigen presentation, the subsequent adaptive immune system activity path of leads to specific immune responses triggered revealed in cooperation with the reduction (non-patent Document 2).

TLRのうちTLR3はウイルス由来の二本鎖RNAを認識し、TLR7は同様にウイルス由来の一本鎖RNAを認識することが明らかとなっている。 TLR3 of TLR recognizes a double-stranded RNA from viruses, TLR7 is found to recognize single-stranded RNA from a virus as well. TLR9は細菌のCpG(シトシン・グアニン)DNAを認識して活性化される。 TLR9 is activated by recognizing a bacterial CpG (cytosine-guanine) DNA. CpG DNAは細菌のゲノムDNAの特徴的な配列であり、メチル化されてないCpG配列がある頻度で繰り返されている。 CpG DNA is a characteristic sequence of bacterial genomic DNA, are repeated as often as is CpG sequence unmethylated. 哺乳類のゲノムDNAではCpG配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない(非特許文献3)。 Because it is methylated frequency less frequent mammalian genomic DNA in the CpG sequence, no immunostimulatory activity (Non-Patent Document 3).

これまでRNAやDNAセンサーとして報告されてきたTLR7、9に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。 So far a number of studies have been made with respect to TLR7,9 that have been reported as RNA and DNA sensors, the details are becoming quite clear. TLR7、9はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するRNAやDNAを認識する受容体として機能し、I型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。 TLR7,9 is a RNA or DNA present in the extracellular functions as recognizing receptor in endosomes and lysosomes, and induce gene expression of type I interferons and inflammatory cytokines. この両者ともMyD88依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がIRAK1/IKKα−IRF−7が関与するのに対し、後者では、NF−κBやIRF−5やMAPキナーゼの経路が関与する。 Although via this Both MyD88-dependent signaling pathway, the former whereas involving IRAK1 / IKKα-IRF-7, in the latter, the path of the NF-[kappa] B and IRF-5 and MAP kinases are involved. MyD88にはIRF−7やIRF−5の他に、IRF−1やIRF−4が会合することが知られているが(非特許文献4、5、6)、TLR9下流で関与するIRF転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。 Other IRF-7 and IRF-5 in MyD88, but IRF-1 and IRF-4 is known to associate (non-patent document 4, 5, 6), IRF transcription factors involved in TLR9 downstream the types and roles are different depending on the type of cell.

上記に示したようにTLRはRNAやDNAをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。 Recognized as a TLR ligand RNA or DNA, as indicated above is, self nucleic acids in a normal state is not recognized as a ligand, it does not activate innate immunity. これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼによりTLRにより認識される前に分解されるからである。 This is because the self-nucleic acid released by cell death are degraded before being recognized by TLR by nucleases in serum. またTLR3、7及び9の、細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も、自己核酸を認識しない機構として考えられている。 Also of TLR3,7 and 9, rather than the cell surface, even cellular localization in endosomes, are considered as a mechanism which does not recognize self nucleic acids. しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、TLRシグナルを活性化することが考えられる(非特許文献7)。 However, such protection mechanisms in situations where autoimmune reactions or inflammation has occurred collapsed, forms a complex with endogenous protein is thought to activate TLR signaling (Non-Patent Document 7) .

これらのことからTLRを阻害することにより、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症を改善することが可能であると考えられる。 By inhibiting TLR these reasons, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases vasculitis such as inflammation, allergy, asthma, graft rejection, it may be possible to improve the cardiomyopathy caused by graft versus host disease (GvHD) or sepsis. 以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはTLRと具体的な関係が示されている。 It is shown specific relationship with TLR for some diseases such as shown below.

関節リウマチ(RA)についてはTLR9阻害作用を有する核酸配列を用いて、TLR9を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている(非特許文献8)。 For rheumatoid arthritis (RA) by using a nucleic acid sequence having a TLR9 inhibitory activity, onset and pathology in pristane-induced rat arthritis model is reported to have been inhibited by inhibiting TLR9 (Non-Patent Document 8) . また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりTLR7及び9の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でRA及びSLEの治療薬として承認されている(非特許文献9)。 The hydroxychloroquine is an anti-malarial drugs are known to have inhibitory effects of TLR7 and 9 by acidification suppression of endosomes, it has been approved for the treatment of RA and SLE in most countries except Japan ( non-Patent Document 9).

全身性エリテマトーデス(SLE)についてはTLR9ノックアウトマウスにおいてSLE様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており(非特許文献10)、TLR9阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている(非特許文献11)。 For systemic lupus erythematosus (SLE) has been reported attenuation of antinuclear antibodies found in Byotai of SLE-like in TLR9 knockout mice (Non-Patent Document 10), the same also in experiments with nucleic acid having a TLR9 inhibitory action the results are reported (non-Patent Document 11). さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている(CPG52364:特許文献1)。 It has also been reported further low molecular weight compounds having a similar action (CPG52364: Patent Document 1).

TLR7ノックアウトマウス(SLE様の症状を自然発症するMRL/lprマウス)においても尿中タンパク質の減少、血中IgGの減少等SLE様の症状の発症が抑制されることが知られている(非特許文献12、13)。 Reduction of the protein in the urine even in TLR7 knockout mice (SLE-like MRL / lpr mice and spontaneously develops symptoms), the onset of the symptoms of a decline SLE-like blood IgG is known to be inhibited (Non-Patent literature 12, 13). さらに抑制性の核酸を投与することによりSLE様の症状の抑制も報告されている(非特許文献11)。 It has also been reported the suppression of symptoms of SLE-like by further administering an inhibitory nucleic acid (Non-Patent Document 11). これらの報告からはTLR7もSLEのターゲットとして非常に有用であることが推察される。 From these reports it is inferred that TLR7 is also very useful as a target for SLE. マウスにおけるMSのモデルであるEAEモデルにおいては、TLR2及びTLR9ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、TLRの関与が示されている(非特許文献14)。 In the EAE model, a model for MS in mice have reported that weak onset of pathology in TLR2 and TLR9 knockout mice, TLR involvement is shown (Non-Patent Document 14).

シェーグレン症候群(SS)患者の唾液腺上皮細胞では、TLR3の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、TLRの関与が考えられる(非特許文献15)。 In Sjogren's syndrome (SS) patients salivary gland epithelial cells, it has been made reports that susceptible to apoptosis by activation of TLR3, TLR involvement is considered (Non-Patent Document 15).

炎症性腸疾患(IBD)等の腸炎では様々なTLRが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、TLR阻害により病体に抑制的に働く場合、TLRの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、TLRとの関与は示されている(非特許文献16)。 The enterocolitis, such as inflammatory bowel disease (IBD) has been shown various TLR is using colitis model in mice to be involved in inflammation, if the work inhibitory to Byotai by TLR inhibition, activation of TLR There have been reported cases suppressively acting on Byotai, only unconditionally inhibiting effect is not believed to function in the pathology recovery, involvement with TLR is shown (non-Patent Document 16).

リガンドであるCpG−B DNAにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、TLR9ノックアウトマウスではその作用が減弱された(非特許文献17)。 By inflammatory cytokines produced by CpG-B DNA is a ligand, has been reported to contractility of the cardiac muscle cells is to be lost, its action in TLR9 knockout mice was attenuated (Non-Patent Document 17). このようなことから敗血症に起因する心筋症に関与していると考えられる。 It believed to be involved in cardiomyopathy due to sepsis from this.

ヒドロキシクロロキンはTLR9阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、TLR9阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いTLR9阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。 Hydroxychloroquine are known to have a TLR9 inhibitory activity, is a drug that is already also used in clinical, not so strong as TLR9 inhibition by agents with a stronger TLR9 inhibition, stronger efficacy is It can be expected. またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症等の副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。 The Hydroxychloroquine there are concerns of adverse effects of chloroquine retinopathy, etc., the compounds of different skeletal, such side effects concerns also conceivable possibility wiping.

したがって、強いTLR阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後の関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の治療において有用であると考えられる。 Thus, showed strong TLR inhibitory action, orally administrable low molecular agents, the future of rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammation sex bowel disease (IBD), psoriasis arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, in the treatment of cardiomyopathy due to graft versus host disease (GvHD) or sepsis it is considered to be useful.

一方、ピリジン誘導体としては、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療薬としての効果(特許文献2、3)や、抗肥満薬、アレルギー性鼻炎治療薬(特許文献4、5)、脳神経細胞保護薬(特許文献6)としての効果が知られている。 On the other hand, the pyridine derivatives, bronchial asthma, the effect as an agent for the prophylaxis or treatment of diseases such as atopic dermatitis (Patent Documents 2 and 3) or, anti-obesity drugs, allergic rhinitis therapeutic agents (Patent Documents 4 and 5) the effect is known as a brain cell protective agent (Patent Document 6). また、GLP-1(Glucagon-like peptide 1)受容体調節能に基づく糖尿病・脂質異常症治療薬としての効果(特許文献7)、およびSrcチロシンキナーゼ阻害能に基づく癌治療薬としての効果(特許文献8)が知られている。 The effects (Patent Document as GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) effect as diabetes, dyslipidemia based therapeutics receptor regulating ability (Patent Document 7), and Src tyrosine kinase inhibitors based on ability cancer drugs 8) it is known. しかし、本発明中に記載される化合物は、これらの文献に記載される化合物とはリンカー部の構造が異なる。 However, the compounds described in the present invention, the structure of the linker portion is different from the compounds described in these documents. さらに、これらいずれの文献においても、TLR阻害作用に関連する記載や示唆はない。 Further, in any of these documents, and suggests no description related to TLR inhibitory effect.

国際公開第2008/152471号 International Publication No. WO 2008/152471 特開2010−126496号公報 JP 2010-126496 JP 国際公開第2008/146914号 International Publication No. WO 2008/146914 国際公開第2007/003604号 International Publication No. WO 2007/003604 国際公開第2010/045306号 International Publication No. WO 2010/045306 国際公開第2007/020888号 International Publication No. WO 2007/020888 国際公開第2011/097300号 International Publication No. WO 2011/097300 国際公開第2011/129936号 International Publication No. WO 2011/129936

本発明の目的は、低分子性のTLR阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound having a TLR inhibitory effect of low molecular. さらに詳細には、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療に有用な医薬を提供することにある。 More particularly rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, etc. there autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, to provide a medicament useful for the prevention and / or treatment of cardiomyopathy due to graft versus host disease (GvHD) or sepsis.

上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意TLR3、7及び/又は9阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式(1)で表されるピリジン誘導体が、内在的にヒトTLR3を発現しているヒト血管内皮細胞由来のECV304を用いた試験、ヒトTLR7を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のHEK293細胞を用いた試験、ヒトTLR9を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のHEK293細胞を用いた試験においてTLR阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 In view of the above circumstances, the present inventors have conducted extensive TLR3,7 and / or 9 inhibitory effect results of the compound were probed with, the pyridine derivative represented by the following general formula (1), endogenously expressed human TLR3 use to which test using ECV304 from human vascular endothelial cells, studies using HEK293 cells derived from human embryonic kidney cells expressing human TLR7, HEK293 cells derived from human embryonic kidney cells expressing the human TLR9 It found to have a TLR inhibitory activity in the test had, and have completed the present invention.

即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。 That is, the present invention relates to inventions illustrated below.
[1]次の一般式(1): [1] the following general formula (1):

[式中、 [In the formula,
、X 及びX は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC−R'を示し、 X 1, X 2 and X 3 are any one of represents nitrogen atom, the remaining two represents a C-R ',
R'は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、 R 'is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
は、水素原子、C 1−6アルキル基、カルバモイルC 1−5アルキル基、C 1−6アルキルカルバモイルC 1−5アルキル基、カルボキシC 1−5アルキル基、C 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基又はフェニルC 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基を示し、 R 1 is hydrogen atom, C 1-6 alkyl, carbamoyl C 1-5 alkyl group, C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group, a carboxy C 1-5 alkyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 represents an alkyl group or a phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group,
及びR のどちらか一方は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、 Either one of R 2 and R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
もう一方は式(i)、(ii)、又は(iii): The other is the formula (i), (ii), or (iii):

{式中、 {In the formula,
及びY は、C−R”又は窒素原子を示し、但しY 及びY が同時にC−R”を示すことはなく、 Y 1 and Y 2 "indicates or nitrogen atom, provided that Y 1 and Y 2 are C-R simultaneously" C-R not to exhibit,
R”は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、 R "represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
は、6員飽和複素環基又はフェニルC 1−6アルキル基を示し、 R 4 represents a 6-membered saturated heterocyclic group, or a phenyl C 1-6 alkyl group,
m及びnはそれぞれ、1乃至4の整数を示す} Each m and n is an integer of 1 to 4}
から選択される基を示す] It represents a group selected from '
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 A compound represented by or a salt or solvate thereof.

[2] [2]
一般式(1)で表される化合物が、 Compound represented by the general formula (1) is,
N−{3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミド、 N- {3 - [(1- benzyl-piperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide,
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide,
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide,
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide,
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] picolinamide,
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide,
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino]-N-{4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide,
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {5- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide,
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl} acetamide,
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {2- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl} acetamide,
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−(4−{4−[6−(メチルアミノ)−6−オキソヘキシル]ピペラジン−1−イル}フェニル)ピコリンアミド、及びベンジル 6−{4−[4−(6−{[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル}ヘキサノエートからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物である、上記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- (4- {4- [6- (methylamino) -6-oxo-hexyl] piperazin-1-yl} phenyl) picolinamide and benzyl 6- {4- [4- (6 - {[3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] carbamoyl} pyridin-2-yl) phenyl] piperazine 1-yl} is at least one compound selected from the group consisting hexanoate, compound or a salt or solvate thereof, according to the above [1].

[3] [3]
上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤。 The above-mentioned [1] or [2] a compound or a salt thereof, or at least one inhibitor selected from TLR3, the group consisting of TLR7 and TLR9 as an active ingredient a solvate thereof according to.

[4] [4]
上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤。 Compound or a salt thereof according to [1] or [2], or an active ingredient a solvate thereof, autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease or septic prevention and / or therapeutic agent for the originating cardiomyopathy.

[5] [5]
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記[4]に記載の予防及び/又は治療剤。 Autoimmune disease, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, a Behcet's syndrome or vasculitis, prophylactic and / or therapeutic agent according to [4] .

また、本発明は、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患の予防及び/又は治療剤に関する。 Further, the present invention comprises at least one signal selected from the group consisting of the above-mentioned [1] or a compound according to [2] or its salt, or a solvate thereof as an active ingredient TLR3, TLR7 and TLR9 regarding the prevention and / or therapeutic agent for diseases caused by activation. より詳細には、本発明は、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療剤に関する。 More particularly, the present invention is the above-mentioned [1] or a compound according to [2], or rheumatoid arthritis and a salt thereof, or active ingredient solvate thereof (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease (GvHD) or relates to the prevention and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due sepsis.

また、本発明は、TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療剤の製造のための、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。 Further, the present invention is, TLR3, TLR7 and at least one disease caused by activation of a signal selected from the group consisting of TLR9, for example, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease (GvHD) or for the manufacture of an agent for preventing and / or treating cardiomyopathy due sepsis, compounds according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or the use of their solvates.

また、本発明は、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心気症等の予防及び/又は治療方法に関する。 Further, the present invention is characterized by administering the compound according to [1] or [2], or a salt thereof, or an effective amount of a solvate thereof to a patient, consisting of TLR3, TLR7 and TLR9 diseases caused by the activation of at least one signal selected from the group, for example, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, the prevention and / or treatment of hypochondriasis due graft versus host disease (GvHD) or sepsis a method for.

また、本発明は、医薬としての使用のための上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。 Further, the present invention provides a compound according to the above [1] or [2] for use as a medicament, or a salt thereof, or to their solvates.

また、本発明は、TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療における使用のための、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。 Further, the present invention is, TLR3, TLR7 and at least one disease caused by activation of a signal selected from the group consisting of TLR9, for example, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease (GvHD) or for use in the prevention and / or treatment of cardiomyopathy such as septic, compounds according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or to their solvates.

本発明のTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤の有効成分である、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、RA、SLE、SS、MS、IBD、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、GvHD又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療のために有用である。 At least an effective ingredient one inhibitor, a compound represented by the general formula (1) or a salt or solvate thereof, selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9 of the present invention, RA, SLE, useful SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, for the prevention and / or treatment of cardiomyopathy due GvHD or sepsis it is.

以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. 本発明における用語の定義は以下のとおりである。 Definition of the term in the present invention is as follows.

本明細書で使用するとき、「C 1−6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6の飽和炭化水素基を示す。 As used herein, "C 1-6 alkyl group" refers to a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. 具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられる。 Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, an isobutyl group, t- butyl group, n- pentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, hexyl group and the like.

本明細書で使用するとき、「カルバモイルC 1−5アルキル基」とは、末端にカルバモイル基が置換したC 1−5アルキル基を示す。 As used herein, the term "carbamoyl C 1-5 alkyl group" refers to a C 1-5 alkyl group a carbamoyl group substituted at the terminal. 具体的には、例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイル−n−プロピル基、カルバモイルイソプロピル基、カルバモイル−n−ブチル基、カルバモイルイソブチル基、カルバモイル−t−ブチル基、カルバモイル−n−ペンチル基、カルバモイル−2−メチルブチル基、カルバモイル−2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。 Specifically, for example, carbamoylmethyl group, carbamoylethyl group, a carbamoyl -n- propyl group, carbamoyl isopropyl group, a carbamoyl -n- butyl group, carbamoyl isobutyl group, a carbamoyl -t- butyl group, a carbamoyl -n- pentyl , carbamoyl-2-methylbutyl group, a carbamoyl-2,2-dimethylpropyl group and the like.

本明細書で使用するとき、「C 1−6アルキルカルバモイルC 1−5アルキル基」とは、末端にC 1−6アルキル基が置換したカルバモイルC 1−5アルキル基を示す。 As used herein, "C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group" refers to a carbamoyl C 1-5 alkyl group a C 1-6 alkyl group terminally substituted. 具体的には、例えば、メチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイル−n−プロピル基、メチルカルバモイルイソプロピル基、メチルカルバモイル−n−ブチル基、メチルカルバモイルイソブチル基、メチルカルバモイル−t−ブチル基、メチルカルバモイル−n−ペンチル基、メチルカルバモイル−2−メチルブチル基、メチルカルバモイル−2,2−ジメチルプロピル基、エチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイル−n−プロピル基、エチルカルバモイルイソプロピル基、エチルカルバモイル−n−ブチル基、エチルカルバモイルイソブチル基、エチルカルバモイル−t−ブチル基、エチルカルバモイル−n−ペンチル基、エチルカルバモイル−2−メチルブチ Specifically, for example, methylcarbamoyl methyl group, methylcarbamoyl ethyl, methylcarbamoyl -n- propyl, methylcarbamoyl isopropyl group, methylcarbamoyl -n- butyl group, methylcarbamoyl isobutyl group, methylcarbamoyl -t- butyl , methylcarbamoyl -n- pentyl, methylcarbamoyl-2-methylbutyl group, methylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl group, diethylcarbamoylmethyl group, ethylcarbamoyl ethyl, ethylcarbamoyl -n- propyl, ethylcarbamoyl isopropyl , ethylcarbamoyl -n- butyl group, ethylcarbamoyl isobutyl group, ethylcarbamoyl -t- butyl group, ethylcarbamoyl -n- pentyl, ethylcarbamoyl-2- Mechirubuchi 基、エチルカルバモイル−2,2−ジメチルプロピル基、n−プロピルカルバモイルメチル基、n−プロピルカルバモイルエチル基、n−プロピルカルバモイル−n−プロピル基、n−プロピルカルバモイルイソプロピル基、n−プロピルカルバモイル−n−ブチル基、n−プロピルカルバモイルイソブチル基、n−プロピルカルバモイル−t−ブチル基、n−プロピルカルバモイル−n−ペンチル基、n−プロピルカルバモイル−2−メチルブチル基、n−プロピルカルバモイル−2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。 Group, ethylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl group, n- propylcarbamoyl methyl, n- propylcarbamoyl ethyl, n- propylcarbamoyl -n- propyl, n- propylcarbamoyl isopropyl, n- propylcarbamoyl -n - butyl group, n- propylcarbamoyl isobutyl group, n- propylcarbamoyl -t- butyl group, n- propylcarbamoyl -n- pentyl, n- propylcarbamoyl-2-methylbutyl group, n- propylcarbamoyl 2,2 dimethylpropyl group and the like.

本明細書で使用するとき、「カルボキシC 1−5アルキル基」とは、末端にカルボキシ基が置換したC 1−5アルキル基を示す。 As used herein, the term "carboxy C 1-5 alkyl group" refers to a C 1-5 alkyl group which carboxyl group is substituted at the terminal. 具体的には、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシ−n−プロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシ−n−ブチル基、カルボキシイソブチル基、カルボキシ−t−ブチル基、カルボキシ−n−ペンチル基、カルボキシ−2−メチルブチル基、カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。 Specifically, for example, carboxymethyl group, carboxyethyl group, a carboxy -n- propyl group, carboxy isopropyl group, a carboxy -n- butyl group, carboxy isobutyl group, a carboxy -t- butyl group, a carboxy -n- pentyl , carboxy-2-methylbutyl group, and carboxy-2,2-dimethylpropyl group and the like.

本明細書で使用するとき、「C 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基」とは、末端にC 1−6アルキル基が置換したカルボキシC 1−5アルキル基を示す。 As used herein, the term "C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group" refers to a carboxy C 1-5 alkyl group a C 1-6 alkyl group is substituted at the terminal. 具体的には、例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニル−n−プロピル基、メトキシカルボニルイソプロピル基、メトキシカルボニル−n−ブチル基、メトキシカルボニルイソブチル基、メトキシカルボニル−t−ブチル基、メトキシカルボニル−n−ペンチル基、メトキシカルボニル−2−メチルブチル基、メトキシカルボニル−2,2−ジメチルプロピル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニル−n−プロピル基、エトキシカルボニルイソプロピル基、エトキシカルボニル−n−ブチル基、エトキシカルボニルイソブチル基、エトキシカルボニル−t−ブチル基、エトキシカルボニル−n−ペンチル基、エトキシカルボニル−2−メチルブチ Specifically, for example, methoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, methoxycarbonyl -n- propyl, methoxycarbonyl isopropyl group, a methoxycarbonyl -n- butyl group, a methoxycarbonyl isobutyl group, a methoxycarbonyl -t- butyl , methoxycarbonyl -n- pentyl group, methoxycarbonyl-2-methylbutyl group, methoxycarbonyl-2,2-dimethylpropyl group, ethoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonyl -n- propyl group, an ethoxycarbonyl isopropyl , ethoxycarbonyl -n- butyl group, an ethoxycarbonyl isobutyl group, an ethoxycarbonyl -t- butyl group, an ethoxycarbonyl -n- pentyl group, ethoxycarbonyl-2 Mechirubuchi 基、エトキシカルボニル−2,2−ジメチルプロピル基、n−プロピルオキシカルボニルメチル基、n−プロピルオキシカルボニルエチル基、n−プロピルオキシカルボニル−n−プロピル基、n−プロピルオキシカルボニルイソプロピル基、n−プロピルオキシカルボニル−n−ブチル基、n−プロピルオキシカルボニルイソブチル基、n−プロピルオキシカルボニル−t−ブチル基、n−プロピルオキシカルボニル−n−ペンチル基、n−プロピルオキシカルボニル−2−メチルブチル基、n−プロピルオキシカルボニル−2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。 Group, ethoxycarbonyl-2,2-dimethyl propyl group, n- propyl oxycarbonyl methyl, n- propyl oxycarbonyl ethyl, n- propyl oxycarbonyl -n- propyl group, n- propyl oxycarbonyl isopropyl, n- propyloxycarbonyl -n- butyl group, n- propyl oxycarbonyl isobutyl group, n- propyl oxycarbonyl -t- butyl group, n- propyl oxycarbonyl -n- pentyl, n- propyl oxycarbonyl-2-methylbutyl group, n- propyl oxycarbonyl-2,2-dimethylpropyl group and the like.

本明細書で使用するとき、「フェニルC 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基」とは、末端にフェニル基が置換したC 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基を示す。 As used herein, the term "phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group" refers to a phenyl group at the end has been substituted C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group. 具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルエチル基、ベンジルオキシカルボニル−n−プロピル基、ベンジルオキシカルボニルイソプロピル基、ベンジルオキシカルボニル−n−ブチル基、ベンジルオキシカルボニルイソブチル基、ベンジルオキシカルボニル−t−ブチル基、ベンジルオキシカルボニル−n−ペンチル基、ベンジルオキシカルボニル−2−メチルブチル基、ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチルプロピル基、フェニルエトキシカルボニルメチル基、フェニルエトキシカルボニルエチル基、フェニルエトキシカルボニル−n−プロピル基、フェニルエトキシカルボニルイソプロピル基、フェニルエトキシカルボニル−n−ブチル基、フェニルエトキシカルボニルイソブチル Specifically, for example, benzyloxycarbonyl methyl group, benzyloxycarbonyl ethyl, benzyloxycarbonyl -n- propyl group, benzyloxycarbonyl isopropyl group, benzyloxycarbonyl -n- butyl group, benzyloxycarbonyl isobutyl group, benzyl oxycarbonyl -t- butyl group, benzyloxycarbonyl -n- pentyl group, benzyloxycarbonyl-2-methylbutyl group, benzyloxycarbonyl-2,2-dimethylpropyl group, a phenyl ethoxycarbonylmethyl group, phenyl ethoxycarbonylethyl group, phenylethoxycarbonyl -n- propyl, phenyl ethoxycarbonyl isopropyl, phenyl ethoxycarbonyl -n- butyl group, a phenyl ethoxycarbonyl isobutyl 、フェニルエトキシカルボニル−t−ブチル基、フェニルエトキシカルボニル−n−ペンチル基、フェニルエトキシカルボニル−2−メチルブチル基、フェニルエトキシカルボニル−2,2−ジメチルプロピル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニルメチル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニルエチル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニル−n−プロピル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニルイソプロピル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニル−n−ブチル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニルイソブチル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニル−t−ブチル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニル−n−ペンチル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニル−2−メチル , Phenylethoxycarbonyl -t- butyl group, phenylethoxycarbonyl -n- pentyl group, a phenyl-ethoxycarbonyl-2-methylbutyl group, a phenyl-ethoxycarbonyl-2,2-dimethyl propyl group, a phenyl -n- propyl oxycarbonyl methyl, phenyl -n- propyl oxycarbonyl ethyl, phenyl -n- propyl oxycarbonyl -n- propyl, phenyl -n- propyl oxycarbonyl isopropyl, phenyl -n- propyl oxycarbonyl -n- butyl group, a phenyl -n- propyloxycarbonyl isobutyl group, a phenyl -n- propyl oxycarbonyl -t- butyl group, a phenyl -n- propyl oxycarbonyl -n- pentyl group, a phenyl -n- propyl oxycarbonyl-2-methyl チル基、フェニル−n−プロピルオキシカルボニル−2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。 Butyl group, a phenyl -n- propyl oxycarbonyl-2,2-dimethylpropyl group and the like.

本明細書で使用するとき、「6員飽和複素環基」とは、隣接する環員原子間で多重結合を有さず、環員原子として1個以上のヘテロ原子を含有し、残りの環員原子が炭素原子である単環の6員の飽和複素環基を示す。 As used herein, the term "6-membered saturated heterocyclic group", no multiple bonds between adjacent ring member atoms, containing one or more hetero atoms as ring atoms, the remaining ring member atoms indicates saturated heterocyclic group having 6 membered monocyclic with a carbon atom. 具体的には、例えば、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,4−ジオキサニル基、1,4−オキサチアニル基、1,4−ジチアニル基等が挙げられる。 Specifically, for example, piperidyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,4-dioxanyl group, 1,4-oxathianyl group, 1,4-dithianyl group etc. the.

本明細書で使用するとき、「フェニルC 1−6アルキル基」とは、末端にフェニル基が置換したC 1−6アルキル基を示す。 As used herein, the term "phenyl C 1-6 alkyl group" refers to a C 1-6 alkyl group in which the phenyl group is substituted at the terminal. 具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニル−n−プロピル基、フェニルイソプロピル基、フェニル−n−ブチル基、フェニルイソブチル基、フェニル−t−ブチル基、フェニル−n−ペンチル基、フェニル−2−メチルブチル基、フェニル−2,2−ジメチルプロピル基、フェニルヘキシル基等が挙げられる。 Specifically, for example, benzyl group, phenethyl group, phenyl -n- propyl, phenyl isopropyl, phenyl -n- butyl group, a phenyl isobutyl group, a phenyl -t- butyl group, a phenyl -n- pentyl group, a phenyl 2-methylbutyl group, a phenyl-2,2-dimethylpropyl group, and a phenyl hexyl group and the like.

一般式(1)中、R'におけるC 1−6アルキル基としては、メチル基が好ましい。 In the general formula (1), as the C 1-6 alkyl group in R ', a methyl group is preferred.

一般式(1)中、R におけるC 1−6アルキル基としては、メチル基が好ましい。 In the general formula (1), as the C 1-6 alkyl group in R 1, a methyl group is preferred.

一般式(1)中、R としては、C 1−6アルキル基、C 1−6アルキルカルバモイルC 1−5アルキル基及びフェニルC 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基が好ましい。 In the general formula (1), the R 1, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group and a phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group is preferred.

一般式(1)中、R におけるC 1−6アルキルカルバモイルC 1−5アルキル基としては、メチルカルバモイル−n−ペンチル基が好ましい。 In the general formula (1), as the C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group in R 1, methylcarbamoyl -n- pentyl group.

一般式(1)中、R におけるフェニルC 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基としては、ベンジルオキシカルボニル−n−ペンチル基が好ましい。 In the general formula (1), the phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group in R 1, benzyloxycarbonyl -n- pentyl group.

一般式(1)中、R 'およびR ''は、いずれも水素原子が好ましい。 In the general formula (1), R 'and R' 'are both hydrogen atom.

一般式(1)においてR およびR のいずれか一方が式(ii)の基を示すとき、mは3が好ましい。 When either one of R 2 and R 3 represents a group of formula (ii) in the general formula (1), m is 3 are preferred.

一般式(1)においてR およびR のいずれか一方が式(iii)の基を示すとき、nは2が好ましい。 When either one of R 2 and R 3 represents a group of formula (iii) in the general formula (1), n is 2 is preferred.

一般式(1)においてR およびR のいずれか一方がC 1−6アルキル基を示すとき、当該C 1−6アルキル基はメチル基が好ましい。 When either one of R 2 and R 3 represents a C 1-6 alkyl group in the general formula (1), the C 1-6 alkyl group is preferably a methyl group.

一般式(1)中、R における6員飽和複素環基としては、ピペリジル基が好ましい。 In the general formula (1), as a 6-membered saturated heterocyclic group in R 4, piperidyl group.

一般式(1)中、R におけるフェニルC 1−6アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。 In the general formula (1), the phenyl C 1-6 alkyl group in R 4, benzyl groups are preferred.

本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピリジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。 Generally pyridine derivative represented by formula (1), or a salt or solvate thereof of the present invention not only pyridine derivatives of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydration of their various It encompasses substances, and the substances to be prodrugs of these substances with goods and solvates, and crystalline polymorphs.

本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)や有機酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)との酸付加塩等が挙げられる。 The acceptable salts pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention, specifically, an inorganic acid (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid etc.) or organic acids (e.g., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acid addition salts with p- toluenesulfonic acid and the like).

本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物(例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等)が挙げられる。 Solvates as solvates pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the general formula (1), hydrates and various solvates (e.g., an alcohol such as ethanol in the present invention etc.) and the like.

本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体は、公知の方法により製造することができる。 Pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be prepared by known methods. ピリジン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。 Shows a method for producing pyridine derivatives in the following reaction scheme, the preparation is not limited thereto.

一般式(1)中、R もしくはR の一方が式(ii)又は(iii)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(2)又は(3)から製造することができる。 In the general formula (1), when one of R 2 or R 3 is showing the formula (ii) or (iii), the present compound (1) can be prepared from the pyridine derivative (2) or (3).

[式中、 [In the formula,
、R 、R 、R 、X 、X 、X 、Y 、Y 、m、nは、前記定義と同じものを示し、R 及びR は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、R とR が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P は保護基を示す。 R 1, R 2, R 3 , R 4, X 1, X 2, X 3, Y 1, Y 2, m, n have the same meanings as defined above, R 6 and R 7 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, may be R 6 and R 7 together form a ring, Z is shown chlorine, bromine, a leaving group such as iodine or a triflate group, P 1 is a protective a group. ]

[工程1]脱離基を有するピリジン誘導体(2)又は(3)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(5)又は(6)を製造することができる。 The coupling reaction of [Step 1] pyridine derivative having a leaving group (2) or (3) borane compound (4) is Suzuki - Miyaura pyridine derivative using a coupling reaction (5) or produce (6) can do. 使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995)等に記載されている方法を用いることができる。 Metal catalyst used, bases and reaction conditions, typically Suzuki -. Miyaura is not particularly limited as long as the reagents and conditions used in the coupling reaction, for example N. Miyaura, A. Suzuki, Chem Rev. 1995, 95, 2457-2483, can be used the method described in (1995) and the like. 使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(0)ジベンジリデンアセトン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム錯体であり、好ましくは、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。 It is not particularly limited as metal catalyst used, for example, palladium (II), palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri -t- butylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, a palladium complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably, [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0). 塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。 Is not particularly limited as bases, e.g., lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium or the like, preferably sodium carbonate, cesium carbonate. 溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。 There are no particular restrictions on the solvent, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; N, N- dimethylformamide, N- methylpyrrolidone amides such as s; dimethyl sulfoxide, water and the like alone or in combination may be used. 好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。 Preferably is tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, N, N- dimethylformamide, water, and mixed solvents thereof. 反応温度は、0℃〜200℃、好ましくは60℃〜150℃である。 The reaction temperature is, 0 ℃ ~200 ℃, preferably 60 ° C. to 150 DEG ° C.. 反応時間は、30分〜48時間、好ましくは1時間〜20時間である。 The reaction time is 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 20 hours. 上記反応で用いるボラン化合物(4)は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 Borane compound used in the above reaction (4), either directly use a commercial available, or can be appropriately prepared by a known method, but is not limited thereto.

[工程2]ピリジン誘導体(5)又は(6)の脱保護反応によって、ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)を製造することができる。 [Step 2] Deprotection reaction of pyridine derivative (5) or (6) can be produced pyridine carboxylic acid derivative (7) or (8). 保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。 Depending on the type of protecting group, it is possible to select the method of deprotection, the general methods used (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be is carried out with reference.

[工程3]ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)とアミン誘導体(9)又は(10)の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、本発明化合物(1)を製造することができる。 [Step 3] pyridinecarboxylic acid derivative (7) or (8) and the dehydration condensation reaction of the amine derivative (9) or (10), the presence or absence of a base in a solvent, with or without a condensation accelerator by performing using a condensing agent in the presence, it is possible to produce the compound of the present invention (1). 縮合反応は、ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)のカルボキシル基をアミン誘導体(9)又は(10)のアミノ基と直接縮合させる方法を利用してもよいし、ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)を酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、又はp−ニトロフェニルエステルなどのカルボン酸の反応性誘導体へと変換した後にアミン誘導体(9)又は(10)のアミノ基と反応させる方法を利用してもよい。 The condensation reaction is pyridine carboxylic acid derivative (7) or (8) a carboxyl group of the amine derivative (9) or (10) an amino group and a method of directly condensing may be utilized for, pyridine carboxylic acid derivative (7 ) or (8) the acid halide, amino mixed acid anhydride with pivalic acid, or p- nitro derivatives after converting into a reactive derivative of a carboxylic acid such as phenyl ester (9) or (10) a method of reacting a base may be utilized. 溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;水等を単独又は組み合わせて使用することができる。 There are no particular restrictions on the solvent, for example, 1,2-dichloroethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; an ester such as ethyl acetate or isopropyl acetate: toluene, aromatic hydrocarbons such as benzene; tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane; acetonitrile, nitriles such as propionitrile; N, N- dimethylformamide, amides such as N- methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination. 塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。 There are no particular restrictions on the base, for example, pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine,-diisopropylpentylamine, lithium hydride, sodium hydride and the like trimethylamine, hydrogenated alkali metal hydrides such as potassium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, it can be used alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate. 縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HONB、HOPfp、HOPht、HOSu等を使用することができる。 There are no particular limitations on the condensation accelerator may be used DMAP, HOAt, HOBt, HODhbt, HONB, HOPfp, HOPht, the HOSu and the like. 縮合剤としては特に制限はないが、DCC、DIPCI、WSCI、WSC・HCl、DEPC、BOP、PyBOP、TBTU等を使用することができる。 There are no particular limitations on the condensing agent, it may be used DCC, DIPCI, WSCI, WSC · HCl, DEPC, BOP, PyBOP, TBTU and the like. 反応温度は、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃である。 The reaction temperature is, -20 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 40 ° C.. 反応時間は、5分〜1日、好ましくは10分〜12時間である。 The reaction time is 5 minutes to a day, preferably from 10 minutes to 12 hours.

また、一般式(1)中、R もしくはR の一方が式(ii)又は(iii)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(11)又は(12)から以下のルートによっても製造することができる。 Further, in the general formula (1), when one of R 2 or R 3 is showing the formula (ii) or (iii), the following route present compounds (1) pyridine derivatives (11) or (12) it can also be produced.

[式中、 [In the formula,
、R 、R 、R 、X 、X 、X 、Y 、Y 、m、nは、前記定義と同じものを示し、R 及びR は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、R とR が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。 R 1, R 2, R 3 , R 4, X 1, X 2, X 3, Y 1, Y 2, m, n have the same meanings as defined above, R 6 and R 7 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, may be R 6 and R 7 together form a ring, Z is denotes chlorine, bromine, a leaving group such as iodine or a triflate group. ]

[工程4]ピリジンカルボン酸誘導体(11)又は(12)とアミン誘導体(9)又は(10)の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、ピリジン誘導体(13)を製造することができる。 [Step 4] pyridine carboxylic acid derivative (11) or (12) with the amine derivative (9) or a dehydration condensation reaction of (10), the presence or absence of a base in a solvent, with or without a condensation accelerator by performing using a condensing agent in the presence, it is possible to produce the pyridine derivative (13). 反応は、前述の工程3と同様に行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in Step 3 above.

[工程5]脱離基を有するピリジン誘導体(13)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いて本発明化合物(1)を製造することができる。 Coupling reaction [step 5] pyridine derivative (13) with borane compound having a leaving group (4), Suzuki - can be prepared present invention compounds (1) using Miyaura coupling reaction. 前述の工程1と同様に行うことができる。 It can be carried out in the same manner as the above-described step 1.

一般式(1)中、R もしくはR の一方が式(i)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(14)又は(15)から製造することができる。 In the general formula (1), when one of R 2 or R 3 represents a formula (i), the present compound (1) can be prepared from the pyridine derivative (14) or (15).

[式中、 [In the formula,
、R 、R 、R 、X 、X 、X 、Y 、Y は、前記定義と同じものを示し、R 及びR は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、R とR が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P は保護基を示す。 R 1, R 2, R 3 , R 4, X 1, X 2, X 3, Y 1, Y 2 have the same meanings as defined above, R 6 and R 7 is a hydrogen atom or C 1-6 an alkyl group may be R 6 and R 7 together form a ring, Z is shown chlorine, bromine, a leaving group such as iodine or a triflate group, P 1 represents a protecting group. ]

[工程6]脱離基を有するニトロピリジン誘導体(14)又は(15)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(16)又は(17)を製造することができる。 The coupling reaction of [Step 6] nitropyridine derivatives having a leaving group (14) or (15) borane compound (4) is Suzuki - Miyaura pyridine derivative using a coupling reaction (16) or (17) it can be produced. 前述の工程1と同様に行うことができる。 It can be carried out in the same manner as the above-described step 1.

[工程7]ニトロピリジン誘導体(16)又は(17)のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応し、アミノピリジン誘導体(18)又は(19)を製造することができる。 [Step 7] The nitro group of the nitro pyridine derivative (16) or (17), the presence of a reducing agent, and in a solvent, it is possible to produce the aminopyridine derivative (18) or (19). この還元方法は、(a)適当な不活性溶媒中、水素雰囲気下、接触水素還元触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加であるか、又は(b)適当な不活性溶媒中、金属若しくは金属塩と酸又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物若しくはアンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。 The reduction method, (a) in a suitable inert solvent, under hydrogen atmosphere, or a contact hydrogenation reduction of the nitro group using catalytic hydrogen reduction catalyst, or (b) a suitable inert solvent, metal or metal salt and an acid or a metal or metal salt and an alkali metal hydroxide is carried out by metal reduction reduction of the nitro group using mixtures of sulfides or ammonium salts such as the reducing agent. (a)接触水素付加の場合、溶媒としては、例えば、水;酢酸等の有機酸溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;n−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。 (A) if the contact hydrogenation, as the solvent, for example, water; organic acid solvent such as acetic acid; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; n-hexane, hydrocarbons such as cyclohexane; 1,4-dioxane , tetrahydrofuran, diethyl ether, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; esters such as ethyl acetate, methyl acetate and the like; N, N-aprotic polar solvent such as dimethylformamide or the like, or a mixed solvent thereof and the like can be used. 接触水素還元触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。 The catalytic hydrogen reduction catalyst, e.g., palladium, palladium - black, palladium - carbon, platinum - carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, can be used Raney nickel alone or in combination. 反応温度は、−20℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。 The reaction temperature is, -20 ℃ ~150 ℃, preferably 0 ° C. to 100 ° C.. 反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。 The reaction time is 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. (b)金属還元の場合、鉄、硫酸鉄、鉛、スズ、塩化スズと塩酸、硫酸等の無機酸類との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸類との混合物、又は鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。 For (b) metal reduction, iron, mixtures of iron sulphate, lead, tin, tin chloride and hydrochloric acid, a mixture of inorganic acids such as sulfuric acid, iron or zinc and organic acids such as acetic acid, or iron, ferrous sulfate, zinc or tin with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, a sulfide such as ammonium sulfide, a mixture of aqueous ammonia or ammonium salts such as ammonium chloride is used as the reducing agent. 溶媒としては、例えば、水;酢酸等の有機酸溶媒;メタノール又はエタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。 Examples of the solvent include water; alcohols such as methanol or ethanol; organic acids solvent such as acetic acid tetrahydrofuran, etc. ethers and 1,4-dioxane. 反応温度は、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、0℃〜150℃、好ましくは50℃〜120℃である。 The reaction temperature is, for example, when using zinc and acetic acid as the reducing agent, 0 ° C. to 150 DEG ° C., preferably from 50 ° C. to 120 ° C.. 反応時間は、1分〜12時間、好ましくは1分〜6時間である。 The reaction time is 1 minute to 12 hours, preferably 6 hours 1 minute.

[工程8]アミノピリジン誘導体(18)又は(19)とカルボン酸誘導体(20)の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、ピリジン誘導体(22)又は(23)を製造することができる。 [Step 8] condensation dehydration condensation reaction of the aminopyridine derivative (18) or (19) with a carboxylic acid derivative (20), the presence or absence of a base in a solvent, in the presence or absence of a condensation accelerator agent can be performed with the can be produced pyridine derivative (22) or (23). 反応は、前述の工程3と同様に行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in Step 3 above.

また、アミノピリジン誘導体(18)又は(19)とカルボン酸誘導体(21)の縮合反応は、溶媒中塩基の存在下で行うことで、ピリジン誘導体(22)又は(23)を製造することができる。 Further, the condensation reaction of the amino pyridine derivative (18) or (19) with a carboxylic acid derivative (21), by performing in the presence of a base in a solvent, it is possible to produce the pyridine derivative (22) or (23) . 溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;水等を単独又は組み合わせて使用することができる。 There are no particular restrictions on the solvent, for example, 1,2-dichloroethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; an ester such as ethyl acetate or isopropyl acetate: toluene, aromatic hydrocarbons such as benzene; tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane; acetonitrile, nitriles such as propionitrile; N, N- dimethylformamide, amides such as N- methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination. 塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。 There are no particular restrictions on the base, for example, pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine,-diisopropylpentylamine, lithium hydride, sodium hydride and the like trimethylamine, hydrogenated alkali metal hydrides such as potassium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, it can be used alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate. 反応温度は、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃である。 The reaction temperature is, -20 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 40 ° C.. 反応時間は、5分〜1日、好ましくは10分〜12時間である。 The reaction time is 5 minutes to a day, preferably from 10 minutes to 12 hours.

[工程9]ピリジン誘導体(22)又は(23)の脱保護反応によって、本発明化合物(1)を製造することができる。 Deprotection reaction of [Step 9] pyridine derivative (22) or (23) can be prepared the compound of the present invention (1). 保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。 Depending on the type of protecting group, it is possible to select the method of deprotection, the general methods used (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be is carried out with reference.

また、アミノピリジン誘導体(18)又は(19)はアミノピリジン誘導体(24)又は(25)から製造することができる。 Further, aminopyridine derivative (18) or (19) can be prepared from the amino pyridine derivative (24) or (25).

[式中、 [In the formula,
、R 、X 、X 、X は、前記定義と同じものを示し、R 及びR は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、R とR が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。 R 1, R 3, X 1 , X 2, X 3 have the same meanings as defined above, R 6 and R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 6 and R 7 together is in the may form a ring, Z is denotes chlorine, bromine, a leaving group such as iodine or a triflate group. ]

[工程10]脱離基を有するアミノピリジン誘導体(24)又は(25)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(18)を製造することができる。 Coupling reactions [Step 10] aminopyridine derivatives having a leaving group (24) or (25) borane compound (4) is, Suzuki - be produced pyridine derivative (18) using Miyaura coupling reaction it can. 反応は、前述の工程1と同様に行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in Step 1 described above.

また、一般式(1)中、R もしくはR の一方が式(i)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(24)又(25)から製造することができる。 Further, in the general formula (1), when one of R 2 or R 3 represents a formula (i), the present compound (1) can be prepared from the pyridine derivative (24) or (25).

[式中、 [In the formula,
、R 、R 、R 、X 、X 、X 、Y 、Y は、前記定義と同じものを示し、R 及びR は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、R とR が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P は保護基を示す。 R 1, R 2, R 3 , R 4, X 1, X 2, X 3, Y 1, Y 2 have the same meanings as defined above, R 6 and R 7 is a hydrogen atom or C 1-6 an alkyl group may be R 6 and R 7 together form a ring, Z is shown chlorine, bromine, a leaving group such as iodine or a triflate group, P 1 represents a protecting group. ]

[工程11]アミノピリジン誘導体(24)又は(25)とカルボン酸誘導体(20)の脱水縮合反応もしくは、アミノピリジン誘導体(24)又は(25)とカルボン酸誘導体(21)の縮合反応によって、ピリジン誘導体(26)又は(27)を製造することができる。 [Step 11] dehydration condensation reaction or the aminopyridine derivatives (24) or (25) with a carboxylic acid derivative (20), by a condensation reaction of an amino pyridine derivative (24) or (25) with a carboxylic acid derivative (21), pyridine can be produced derivative (26) or (27). 反応は、前述の工程8と同様に行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in Step 8 above.

[工程12]脱離基を有するアミノピリジン誘導体(26)又は(27)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(28)又は(29)を製造することができる。 Coupling reaction [step 12] and borane compounds aminopyridine derivative having a leaving group (26) or (27) (4), Suzuki - Miyaura coupling reaction pyridine derivative with (28) or (29) it can be produced. 反応は、前述の工程1と同様に行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in Step 1 described above.

[工程13]ピリジン誘導体(28)又は(29)の脱保護反応によって、本発明化合物(1)を製造することができる。 Deprotection reaction of [Step 13] pyridine derivative (28) or (29) can be prepared the compound of the present invention (1). 保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。 Depending on the type of protecting group, it is possible to select the method of deprotection, the general methods used (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be is carried out with reference.

また、一般式(1)中、R もしくはR の一方が式(ii)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(13)から製造することができる。 Further, in the general formula (1), when one of R 2 or R 3 represents a formula (ii), the present compound (1) can be prepared from the pyridine derivative (13).

[式中、 [In the formula,
、R 、R 、R 、X 、X 、X 、Y 、Y は、前記定義と同じものを示し、R 及びR は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、R とR が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P は保護基を示す。 R 1, R 2, R 3 , R 4, X 1, X 2, X 3, Y 1, Y 2 have the same meanings as defined above, R 6 and R 7 is a hydrogen atom or C 1-6 an alkyl group may be R 6 and R 7 together form a ring, Z is shown chlorine, bromine, a leaving group such as iodine or a triflate group, P 1 represents a protecting group. ]

[工程14]脱離基を有するピリジン誘導体(13)とボラン化合物(30)のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(31)を製造することができる。 Coupling reaction [step 14] pyridine derivative (13) with borane compound having a leaving group (30), Suzuki - can be produced pyridine derivative (31) using Miyaura coupling reaction. 反応は、前述の工程1と同様に行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in Step 1 described above.

[工程15]ピリジン誘導体(31)の脱保護反応によって、ピリジン誘導体(32)を製造することができる。 Deprotection reaction of [Step 15] pyridine derivative (31) can be produced pyridine derivative (32). 保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。 Depending on the type of protecting group, it is possible to select the method of deprotection, the general methods used (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be is carried out with reference.

[工程16]ピリジン誘導体(32)とアルキルハライド(33)のアルキル化反応によって、本発明化合物(1)を製造することができる。 By alkylation reaction of [Step 16] pyridine derivative (32) with an alkyl halide (33) can be prepared the compound of the present invention (1). アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下により行うことができる。 Alkylation can be carried out in a solvent in the presence of a base, in the presence or absence of a reaction accelerator. 溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウム As the solvent, not particularly limited, but, for example N, N- dimethylformamide, amides such as N- methyl pyrrolidone; dimethyl sulfoxide; 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like; acetonitrile, nitriles such as propionitrile s can be used alone or in combination. as the base, although not particularly limited, for example, lithium hydride, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal lithium, metal sodium, metal alkali metals such as potassium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide amide, potassium イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。 Isopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, n- butyl lithium, s- butyl lithium, t-butyl lithium, etc. it can be used. 反応促進剤としては、特に制限は無いが、例えば、ヨウ化カリウム、トリメチルシリルヨージド等を使用することができる。 The reaction accelerator is not particularly limited, for example, can be used potassium iodide, trimethylsilyl iodide and the like. 反応温度は、−10℃〜200℃、反応条件によって異なるが好ましくは0℃〜120℃である。 The reaction temperature is, -10 ℃ ~200 ℃, varies depending on the reaction conditions and is preferably 0 ° C. to 120 ° C.. 反応時間は、1時間〜72時間、反応条件によって異なるが好ましくは1時間〜36時間である。 The reaction time is 1 hour to 72 hours, varies depending on the reaction conditions and is preferably 1 to 36 hours.

上記一般式におけるR ,R ,R ,R 等は必要に応じ一般に用いられる方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。 R 1 in the general formula, R 2, R 3, R 4 or a method is generally used as required (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.) and the reference oxidation, reduction, alkylation, amidation, esterification, hydrolysis, by appropriately converted by reductive amination, etc., the desired product is obtained. また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。 When using a protecting group is not particularly limited as a protecting group generally used method to (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be appropriately used which can be introduced by such but, the present invention is not limited to this.

前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。 Intermediates and target product obtained in each reaction above, purification methods commonly used in the field of synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, should be subjected to various chromatography isolation can be purified in accordance with the. また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。 The intermediates may also be subjected to the subsequent reaction without particular purification.

さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。 Furthermore, various isomers can be isolated by applying conventional methods utilizing the difference in the physicochemical properties between isomers. 例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。 For example, a racemic mixture, for example, a method of optical resolution leads to diastereomer salts with a general optically active acid or tartaric acid, or, by a general racemic resolution method such as a method using an optically active column chromatography, it can lead to optically pure isomers. また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。 Also, diastereomeric mixtures, for example, can be resolved by fractional crystallization or various chromatography. また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 Moreover, optically active compounds can also be prepared by using a suitable optically active starting material.

本発明のTLR3、7、9阻害剤、又は自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびGvHDの予防及び/又は治療剤は、一般式(1)で表されるピリジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。 TLR3,7,9 inhibitors of the present invention, or autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection and GvHD prophylaxis and / or therapeutic agents are pyridine derivative represented by the general formula (1), a salt thereof , or be one that contains a solvate thereof as an active ingredient, it can be used as a pharmaceutical composition. その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び/又は希釈剤を配合して使用される。 In that case, the compounds of the present invention may be used alone, usually used by blending pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents.

投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。 Route of administration is not particularly limited, it can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose. 例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。 For example, oral agents, injections, suppositories, may be any of such inhalants. これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。 Pharmaceutical compositions suitable for these administration forms can be prepared by utilizing known preparation methods.

経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。 When preparing oral solid preparations, the general formula (1) acceptable excipients to the compound as a pharmaceutical represented by a binder, if necessary, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents after the addition of flavoring such as, by using a conventional method, tablets, coated tablets, granules, powders, it is possible to produce a capsule or the like. 添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。 Additives may be those commonly used in the art. 例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。 For example, as the excipient, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like. 結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 As the binder, for example, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, and shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, and . 崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose and the like. 滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。 Examples of lubricants include purified talc, stearate salts, borax, polyethylene glycol, and the like. 矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。 The flavoring agent, for example, white sugar, orange peel, citric acid, and tartaric acid.

経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。 When preparing oral liquid preparations, the compound represented by the general formula (1), flavoring agents, buffers, stabilizers, using conventional methods by adding a flavoring agent such as oral solutions, syrups, it can be produced elixirs. 矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。 The flavoring agents may be those listed above, as the buffering agent, such as sodium citrate, and examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.

注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。 When preparing injections, the formula pH adjusting agent to the compound represented by Formula (1), buffering agents, stabilizing agents, tonicity agents, adding a local anesthetic, etc., by using conventional methods subcutaneous , it can be produced intramuscular and intravenous injections. pH調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。 The pH adjusting agents and buffering agents such as sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. 安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA(エデト酸ナトリウム)、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。 Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA (disodium edetate), thioglycolic acid, and thiolactic acid. 局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。 The local anesthetic, for example, procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride is. 等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。 Examples of the tonicity agent include sodium chloride, dextrose, and the like.

坐剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤(例えば、ツイーン(登録商標))等を加えた後、常法を利用して製造することができる。 For preparing suppositories, general formula (1) known suppository carrier compound represented by, for example, polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride or the like, a surfactant optionally (e.g. after the addition of Tween (registered trademark)) and the like, it can be produced by utilizing conventional methods.

上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。 In addition to the above, it is also possible to appropriately preferred formulations using conventional methods.

本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式(1)で表わされる化合物として1日あたり0.1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜1000mg、より好ましくは1mg〜500mgを、1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 The dosage of the pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention is age, body weight, symptoms, administration form and administration times, etc., usually as a compound represented by the general formula (1) to an adult per day 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg, preferably orally or parenterally administered in single or divided doses.

次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 Then, further illustrate the present invention through examples thereof, the present invention is not limited to these examples. なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。 Incidentally, abbreviations used in the following examples have the following meanings.
s:シングレット(singlet) s: singlet (singlet)
d:ダブレット(doublet) d: doublet (doublet)
t:トリプレット(triplet) t: triplet (triplet)
q:カルテット(quartet) q: Quartet (quartet)
m:マルチプレット(multiplet) m: multiplet (multiplet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet) brs: broad singlet (broad singlet)
J:カップリング定数(coupling constant) J: coupling constant (coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz) Hz: Hertz (Hertz)
CDCl :重クロロホルムDMSO-d :ジメチルスルホキシド−d CDCl 3: deuterated chloroform DMSO-d 6: dimethylsulfoxide -d 6
H-NMR:プロトン核磁気共鳴TEA:トリエチルアミンDMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジンWSC・HCl:1−エチル3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩HOBt・H O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物THF:テトラヒドロフランDMF:N,N−ジメチルホルムアミドPLC:分取用薄層クロマトグラフィーquant. 1 H-NMR: proton nuclear magnetic resonance TEA: triethylamine DMAP: N, N-dimethyl-4-aminopyridine WSC · HCl: 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride HOBt · H 2 O : 1-hydroxybenzotriazole hydrate THF: tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide PLC: preparative thin layer chromatography quant. :定量的crude:粗生成物 : Quantitative crude: crude product

実施例1 Example 1
N−{3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造 工程1: N- {3 - [(1- benzyl-piperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide Step 1: Preparation of
エチル 2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチネートの製造 Production of ethyl 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinate

エチル 2−クロロイソニコチネート(540 mg, 2.91 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(336 mg, 0.29 mmol)、1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジン(1.05 g, 3.49 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)をTHF(10 mL)に混合し、一晩加熱還流した。 Ethyl 2-chloro isonicotinate (540 mg, 2.91 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (336 mg, 0.29 mmol), 1- methyl-4- [4- (4,4,5,5 - tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (1.05 g, 3.49 mmol), and mixed aqueous 2M sodium carbonate (5 mL) in THF (10 mL), was heated at reflux overnight . 室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 Returned to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:4→1:9、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物(853 mg, 90%)を黄色固体として得た。 The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ethyl acetate = 1: 4 → 1: 9, gradient) to give the give the title compound (853 mg, 90%) as a yellow solid.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.64 (4H, m), 3.28-3.38 (4H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 5.1 Hz) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.64 (4H, m), 3.28-3.38 (4H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 5.1 Hz)

工程2: Step 2:
2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチン酸の製造 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] Production of isonicotinic acid

エチル 2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチネート(453 mg, 1.39 mmol)のメタノール(5 mL) 溶液に、4M水酸化ナトリウム水溶液(0.70 mL) を加えた。 Ethyl 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinate (453 mg, 1.39 mmol) in methanol (5 mL) solution of was added 4M aqueous sodium hydroxide solution (0.70 mL). 室温で1時間攪拌した。 And the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 氷冷下で、4N塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、中性にした。 Under ice-cooling, with 4N hydrochloric / ethyl acetate solution was neutral. 酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、表題化合物(492 mg, crude)を黄褐色固体として得た。 Ethyl acetate was added and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (492 mg, crude) as a tan solid.

1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.32 (3H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 3.23-3.35 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 4.9 Hz). 1 H-NMR (400MHz, DMSO -d6) δ: 2.32 (3H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 3.23-3.35 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 4.9 Hz).

工程3: Step 3:
N−{3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造 2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチン酸(100 mg, 0.34 mmol)、3−アミノ−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド (88 mg, 0.34 mmol)、WSC・HCl(77 mg, 0.40 mmol)、HOBt・H O(62 mg, 0.41 mmol)、TEA (34 mg, 0.34 mmol) を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。 N- {3 - [(-4- 1- benzyl-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] Production of isonicotinamide 2- [ 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinic acid (100 mg, 0.34 mmol), 3- amino-N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) propanamide (88 mg, 0.34 mmol) , WSC · HCl (77 mg, 0.40 mmol), HOBt · H 2 O (62 mg, 0.41 mmol), was dissolved in TEA (34 mg, 0.34 mmol) in methylene chloride (3 mL), and stirred overnight at room temperature . 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto, followed by extraction with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をクロロホルム:ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物(141 mg, 77%)を白色固体として得た。 The resulting residue chloroform: Recrystallization from hexane to give the title compound (141 mg, 77%) as a white solid.

実施例2 Example 2
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造 2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチン酸と3−([1,4'-ビピペリジン]−1'−イル)プロパン−1−アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(63%)を白色固体として得た。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] Production of isonicotinamide 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinic acid and 3 - ([1,4'-bipiperidin] -1'-yl) propan-1 with an amine, of step 3 of example 1 Similarly, to give the title compound (63%) as a white solid.

実施例3 Example 3
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミドの製造 工程1: N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide Step 1: Preparation of
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−クロロニコチンアミドの製造 N- production of [3 - - ([1,4 'bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6-chloro-nicotinamide

6−クロロニコチン酸と3−([1,4'-ビピペリジン]−1'−イル)プロパン−1−アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色油状物として得た。 6-chloronicotinic acid and 3 - ([1,4'-bipiperidin] -1'-yl) by using the 1-amine In the same manner as in step 3 of Example 1, the title compound (crude) It was obtained as a pale yellow oil.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.40-1.52 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.73-1.82 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 5.9, 5.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.40-1.52 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.73-1.82 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.26- 2.40 (1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 5.9, 5.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, brs).

工程2: Step 2:
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミドの製造 N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−クロロニコチンアミドと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率57%)を灰色固体として得た。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] Production of nicotinamide N- [3- ( [1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6-chloro-nicotinamide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) phenyl] with piperazine, in a manner similar to step 1 of example 1 to give the title compound (57% 2 steps yield) as a gray solid.

実施例4 Example 4
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミドの製造 工程1: N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide Step 1: Preparation of
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−5−ブロモニコチンアミドの製造 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -5-bromo-nicotinamide

5−ブロモニコチン酸と3−([1,4'-ビピペリジン]−1'−イル)プロパン−1−アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色油状物として得た。 5-bromo-nicotinic acid and 3 - ([1,4'-bipiperidin] -1'-yl) by using the 1-amine In the same manner as in step 3 of Example 1, the title compound (crude) It was obtained as a pale yellow oil.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.40-1.68 (8H, m), 1.70-1.87 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.44-2.60 (6H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 4.9, 4.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.86 (1H, brs), 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.40-1.68 (8H, m), 1.70-1.87 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.44- 2.60 (6H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 4.9, 4.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.86 (1H, brs), 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz).

工程2: Step 2:
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミドの製造 N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−5−ブロモニコチンアミドと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率46%)を褐色固体として得た。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] Production of nicotinamide N- [3- ( [1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -5-bromo-nicotinamide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) phenyl] with piperazine, in a manner similar to step 1 of example 1 to give the title compound (46% 2 steps yield) as a brown solid.

実施例5 Example 5
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミドの製造 工程1: N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] picolinamide Step 1: Preparation of
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−クロロピコリンアミドの製造 N- production of [3 - - ([1,4 'bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6-chloro picolinamide

6−クロロピコリン酸と3−([1,4'-ビピペリジン]−1'−イル)プロパン−1−アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色油状物として得た。 6-chloro-picolinic acid and 3 - ([1,4'-bipiperidin] -1'-yl) by using the 1-amine In the same manner as in step 3 of Example 1, the title compound (crude) It was obtained as a pale yellow oil.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.56-1.98 (12H, m), 2.28-2.48 (3H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, dt, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.56-1.98 (12H, m), 2.28-2.48 (3H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 2.98- 3.06 (2H, m), 3.53 (2H, dt, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.13 (1H , d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, brs).

工程2: Step 2:
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミドの製造 N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−クロロピコリンアミドと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率35%)を淡褐色固体として得た。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] Production of picolinamide N- [3- ( [1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6-chloro picolinamide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl) phenyl] with piperazine, in a manner similar to step 1 of example 1 to give the title compound (35% 2 steps yield) as a light brown solid.

実施例6 Example 6
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 工程1: 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide Step 1:
メチル 2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]アセテートの製造 Methyl 2 - [(1-Benzyl-piperidin-4-yl) amino] Production of acetate

4−アミノ−N−ベンジルピペリジン(50 g, 263 mmol)のアセトニトリル(500 mL)/DMF(200 mL)溶液に、炭酸カリウム(27.2 g, 197 mmol)を加えた。 In acetonitrile (500 mL) / DMF (200 mL) solution of 4-amino -N- benzylpiperidine (50 g, 263 mmol), was added potassium carbonate (27.2 g, 197 mmol). ブロモ酢酸メチル(20.1 g, 131 mmol)を加え、60℃で5時間攪拌した。 Methyl bromoacetate (20.1 g, 131 mmol) and the mixture was stirred for 5 hours at 60 ° C.. 室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 Returned to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=97:3→90:10、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物(34.7 g, crude)を淡黄色油状物として得た。 The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ammonia saturated methanol = 97: 3 → 90: 10, gradient) to give the give the title compound (34.7 g, crude) as a pale yellow oil.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80- 2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m).

工程2: Step 2:
メチル 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]アセテートの製造 Preparation of methyl 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetate

メチル 2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]アセテート(34.7 g, crude)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、トリエチルアミン(26.5 g, 262 mmol)を加えた。 Methyl 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] acetate (34.7 g, crude) in methylene chloride (200 mL) solution of triethylamine was added (26.5 g, 262 mmol). 氷冷下で、2−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(40.6 g, 183 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液を加え、室温で一晩攪拌した。 Under ice cooling, 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (40.6 g, 183 mmol) in methylene chloride (200 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 水を加え、クロロホルムで抽出した。 Water was added and extracted with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:9、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物(54.2 g, 2工程収率93%)を青緑色油状物として得た。 The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 9, gradient) to give the give the title compound (54.2 g, 2 steps 93% yield) as a blue-green oil It was.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m).

工程3: Step 3:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸の製造 2- preparation of [N- (-4- 1- benzyl-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetic acid

メチル 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]アセテート(54.2 g, 121 mmol)のメタノール(700 mL)溶液に、4M水酸化ナトリウム水溶液(60.5 mL, 242 mmol)を加えた。 Methyl 2-methanol of [N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetate (54.2 g, 121 mmol) (700 mL) solution, 4M aqueous sodium hydroxide (60.5 mL, 242 mmol) was added. 室温で4時間攪拌した。 And the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 氷冷下で、4N塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をした。 Under ice-cooling, with 4N hydrochloric / ethyl acetate solution, neutralized, and concentrated under reduced pressure. クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 Was extracted with chloroform, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 表題化合物(48.2 g, crude)を黄褐色アモルファスとして得た。 The title compound (48.2 g, crude) as a tan amorphous.

工程4: Step 4:
1−メチル4−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジンの製造 Preparation of 1-methyl-4- [4- (5-nitropyridin-2-yl) phenyl] piperazine

2−クロロ−5−ニトロピリジンと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(quant., crude)を褐色固体として得た。 And 2-chloro-5-nitropyridine 1-methyl-4 using [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine, performed in a similar manner to step 1 of example 1 to give the title compound (quant., crude) as a brown solid.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 2.37 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m), 3.35-3.41 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.42 (1H, d, J = 2.7 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.37 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m), 3.35-3.41 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).

工程5: Step 5:
6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−アミンの製造 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine-3-amine To

1−メチル4−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジン(376 mg)のTHF(6 mL)溶液に、10%Pd−C(100 mg)を加えた。 1-methyl 4-THF (6 mL) solution of [4- (5-nitropyridin-2-yl) phenyl] piperazine (376 mg), was added 10% Pd-C (100 mg). 系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。 Replacing the reaction system with hydrogen and stirred overnight at room temperature. 系中をアルゴンで置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(215 mg, 2工程収率64%)を黄色固体として得た。 The reaction system was replaced with argon, the reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (215 mg, 2 steps 64% yield) as a yellow solid.

1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.22 (3H, s), 2.43-2.50 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 5.27 (2H, s), 6.91-6.95 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz). 1 H-NMR (400MHz, DMSO -d6) δ: 2.22 (3H, s), 2.43-2.50 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 5.27 (2H, s), 6.91-6.95 (3H , m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz).

工程6: Step 6:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide

2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸(150 mg, 0.30 mmol)の塩化メチレン(2 mL)溶液に、氷冷下、DMF(10μL)、二塩化オキザリル(76 mg, 0.6 mmol)を加えた。 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetate (0.99 mg, 0.30 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added under ice-cooling, DMF (10 [mu] L), dichloride oxalyl (76 mg, 0.6 mmol) was added. 室温に戻し、2時間攪拌した。 Returned to room temperature and stirred for 2 hours. 反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]アセチルクロライドを黄褐色アモルファス(150 mg, crude)として得た。 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give perform toluene azeotrope, 2- [N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetyl chloride tan amorphous (0.99 mg, crude) as a It was.

上記2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]アセチルクロライドを塩化メチレン(2 mL)に溶かし、6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−アミン(72 mg, 0.25 mmol)、TEA (0.2 mL, 1.13 mmol)、DMAP (1 mg) 、DMF (1 mL) を加えた。 The 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetyl chloride was dissolved in methylene chloride (2 mL), 6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl ) phenyl] pyridin-3-amine (72 mg, 0.25 mmol), TEA (0.2 mL, 1.13 mmol), DMAP (1 mg), was added DMF (1 mL). 室温にて一晩攪拌した。 And the mixture was stirred overnight at room temperature. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム:メタノール=10:1で抽出した。 Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, chloroform: methanol = 10: extracted with 1. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3→90:10、クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(45 mg, crude)を赤色固体として得た。 The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 97: 3 → 90: 10, chloroform: ammonia saturated methanol = 90: 10) to give the give the title compound (45 mg, crude) as a red solid It was.

工程7: Step 7:
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド(45 mg, 0.07 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)、チオフェノール(15 mg, 0.13 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。 2 - [(1-Benzyl-piperidin-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide 2- [N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide (45 mg, the 0.07 mmol) was dissolved in DMF (1 mL), potassium carbonate (18 mg, 0.13 mmol), thiophenol (15 mg, 0.13 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をPLC(クロロホルム:アンモニウム飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(22 mg, 2工程収率67%)を淡褐色固体として得た。 The resulting residue PLC (chloroform: saturated ammonium methanol = 90: 10) as eluents, to give the title compound (22 mg, 2 steps yield 67%) as a light brown solid.

実施例7 Example 7
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 工程1: 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino]-N-{4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide Step 1:
1−メチル−4−[4−(4−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジンの製造 Preparation of 1-methyl-4- [4- (4-methyl-5-nitropyridin-2-yl) phenyl] piperazine

2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジンと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(quant., crude)を褐色固体として得た。 And 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine using, in the same manner as in step 1 of example 1 to give the title compound (quant., crude) as a brown solid.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 2.37 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.32-3.40 (4H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.23 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.37 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.32-3.40 (4H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.23 (1H, s).

工程2: Step 2:
4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−アミンの製造 Preparation of 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-amine

1−メチル−4−[4−(4−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジンを用いて、実施例6の工程5と同様にして、表題化合物(2工程収率61%)を褐色固体として得た。 Using 1-methyl-4- [4- (4-methyl-5-nitropyridin-2-yl) phenyl] piperazine, in the same manner as in Step 5 of Example 6, the title compound (2 step yield 61% ) as a brown solid.

1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.14 (3H, s), 3.10-3.37 (8H, m), 2.77 (3H, s), 5.17 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, DMSO -d6) δ: 2.14 (3H, s), 3.10-3.37 (8H, m), 2.77 (3H, s), 5.17 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s).

工程3: Step 3:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 2-[N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide]-N-{4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine - preparation of 3-yl} acetamide

4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−アミンと2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(crude)を黄色油状物として得た。 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-amine and 2-[N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] with acetic acid in the same manner as in step 6 of example 6 to give the title compound (crude) as a yellow oil.

工程4: Step 4:
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(2工程収率54%)を褐色固体として得た。 2 - [(1-Benzyl-piperidin-4-yl) amino]-N-{4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide 2 - [N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide]-N-{4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine -3 - using yl} acetamide in the same manner as in step 7 of example 6, to give the title compound (54% 2 steps yield) as a brown solid.

実施例8 Example 8
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 工程1: 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {5- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide Step 1:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−(5−ブロモピリジン−3−イル)アセトアミドの製造 2- [N- (-4- 1- benzyl-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide]-N-(5-bromopyridin-3-yl) acetamide

5−ブロモピリジン−3−アミンと2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(87%)を褐色油状物として得た。 5-bromo-3-amine and 2- [N- (-4- 1- benzyl-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] with the acetic acid, in the same manner as in Step 6 of Example 6, the title compound (87%) was obtained as a brown oil.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.71-1.83 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94-4.06 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.63-7.75 (4H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.28-8.40 (3H, m), 8.60 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.71-1.83 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94-4.06 ( 1H, m), 4.13 (2H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.63-7.75 (4H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.28-8.40 (3H, m), 8.60 ( 1H, s).

工程2: Step 2:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- {5- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide

2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−(5−ブロモピリジン−3−イル)アセトアミドと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(44%)を黄色アモルファスとして得た。 2-[N-(1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide]-N-(5-bromopyridin-3-yl) acetamide and 1-methyl-4- [4- (4, 4,5,5- using a tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine, in a manner similar to step 1 of example 1, the title compound (44%) as a yellow amorphous Obtained.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.73-1.87 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.61 (4H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.31 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 8.08-8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.73-1.87 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.61 (4H, m), 2.88-2.95 ( 2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 -7.31 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 8.08-8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).

工程3: Step 3:
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(76%)を褐色固体として得た。 2 - [(1-Benzyl-piperidin-4-yl) amino] -N- {5- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide 2- [N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- using {5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide, in a similar manner to step 7 of example 6, to give the title compound (76%) as a brown solid.

実施例9 Example 9
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造 工程1: 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl} acetamide Step 1:
6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−アミンの製造 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine-2-amine

6−クロロピリジン−2−アミンと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(crude)を黄色固体として得た。 6-chloro-2-amine and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] with piperazine, in a similar manner to step 1 of example 1 to give the title compound (crude) as a yellow solid.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 2.37 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 4.44 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.37 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 4.44 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz).

工程2: Step 2:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl} acetamide

6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−アミンと2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(crude)を淡褐色アモルファスとして得た。 Using the 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-amine and 2-[N-(-4-1-benzyl-piperidin-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetic acid Te, in a similar manner to step 6 of example 6 to give the title compound (crude) as a pale brown amorphous.

工程3: Step 3:
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(3工程収率15%)を淡黄色固体として得た。 2 - [(1-Benzyl-piperidin-4-yl) amino] -N- manufacture of {6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl} acetamide 2- [N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- using {6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl} acetamide, in a similar manner to step 7 of example 6, to give the title compound (15% 3 steps yield) as a pale yellow solid.

実施例10 Example 10
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル}アセトアミドの製造 工程1: 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {2- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl} acetamide Step 1:
2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−アミンの製造 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine-4-amine

2−クロロピリジン−4−アミンと1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(23%)を淡褐色固体として得た。 And 2-chloro-4-amine 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] with piperazine, in a similar manner to step 1 of example 1 to give the title compound (23%) as a light brown solid.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 2.36 (3H, s), 2.54-2.61 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 4.15 (2H, brs), 6.43 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.36 (3H, s), 2.54-2.61 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 4.15 (2H, brs), 6.43 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz).

工程2: Step 2:
2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル}アセトアミドの製造 2- [N- (1- benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- {2- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl} acetamide

2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−アミンと2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(30%)を黄褐色油状物として得た。 Using the 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-amine and 2- [N-(4- 1-Benzyl-piperidin-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] acetic acid Te, in a similar manner to step 6 of example 6 to give the title compound (30%) as a tan oil.

1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 )δ: 1.73-1.86 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.28-3.33 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.02-4.11 (1H, m), 4.12 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.50 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.73-1.86 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 2.89-2.96 ( 2H, m), 3.28-3.33 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.02-4.11 (1H, m), 4.12 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.50 (1H, brs).

工程3: Step 3:
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル}アセトアミドの製造 2−[N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ニトロフェニルスルホンアミド]−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(50%)を淡黄色固体として得た。 2 - [(1-Benzyl-piperidin-4-yl) amino] -N- preparation of {2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl} acetamide 2- [N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -2-nitrophenyl sulfonamide] -N- using {2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl} acetamide, in a similar manner to step 7 of example 6, to give the title compound (50%) as a pale yellow solid.

実施例11 Example 11
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−(4−{4−[6−(メチルアミノ)−6−オキソヘキシル]ピペラジン−1−イル}フェニル)ピコリンアミドの製造 工程1: N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- (4- {4- [6- (methylamino) -6-oxo-hexyl] piperazin-1-yl} production process 1 phenyl) picolinamide:
t−ブチル 4−[4−(6−{[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレートの製造 t- butyl 4- preparation of [4- (6 - {[3 - - ([1,4 'bipiperidin] -1'-yl) propyl] carbamoyl} pyridin-2-yl) phenyl] piperazine-1-carboxylate

N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−クロロピコリンアミドとt−ブチル 4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレートとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(crude)を褐色油状物として得た。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6-chloro picolinamide and t- butyl 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl -1 , 3,2-dioxaborolan-2-yl) by using the phenyl] piperazine-1-carboxylate in the same manner as in step 1 of example 1 to give the title compound (crude) as a brown oil.

工程2: Step 2:
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミドの製造 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6 preparation of [4- (piperazin-1-yl) phenyl] picolinamide

t−ブチル 4−[4−(6−{[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート (630 mg, 1.07 mmol)のメタノール(6 mL)溶液に、4N 塩酸/酢酸エチル (3 mL) を加え、室温にて一晩攪拌した。 t- butyl 4- [4- (6 - {[3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] carbamoyl} pyridin-2-yl) phenyl] piperazine-1-carboxylate (630 mg, in methanol (6 mL) solution of 1.07 mmol), 4N hydrochloric / ethyl acetate (3 mL) was added, followed by stirring at room temperature overnight. 減圧濃縮をし、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 Was concentrated under reduced pressure and the residue aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, followed by extraction with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール = 95:5→100:10) を用いて精製し、表題化合物(300 mg, crude)を淡黄色アモルファスとして得た。 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 95: 5 → 100: 10) as eluents, to give the title compound (300 mg, crude) as a pale yellow amorphous.

工程3: Step 3:
N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−(4−{4−[6−(メチルアミノ)−6−オキソヘキシル]ピペラジン−1−イル}フェニル)ピコリンアミドの製造 N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミド(50 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル(2 mL) 溶液に、炭酸カリウム(17 mg, 0.12 mmol)、6−ブロモ−N−メチルヘキサンアミド(23 mg, 0.11 mmol)、ヨウ化カリウム(20 mg, 0.12 mmol) を加え、80℃で4時間攪拌した。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- (4- {4- [6- (methylamino) -6-oxo-hexyl] piperazin-1-yl} phenyl) preparation of picolinamide N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] picolinamide (50 mg, 0.10 in acetonitrile (2 mL) solution of mmol), potassium carbonate (17 mg, 0.12 mmol), 6- bromo -N- methyl hexanamide (23 mg, 0.11 mmol), potassium iodide (20 mg, a 0.12 mmol) was added and stirred for 4 hours at 80 ° C.. 室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 Returned to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をPLC(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(46 mg, 3工程収率27%)を黄色油状物として得た。 The resulting residue PLC (chloroform: ammonia saturated methanol = 90: 10) as eluents, to give the title compound (46 mg, 3 steps yield 27%) as a yellow oil.

実施例12 Example 12
ベンジル 6−{4−[4−(6−{[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル}ヘキサノエートの製造 N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミドとベンジル 6−ブロモヘキサノエートとを用いて、実施例11の工程3と同様にして、表題化合物(66%)を褐色油状物として得た。 Benzyl 6- {4- [4- (6 - {[3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] carbamoyl} pyridin-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl} hexanoate manufacturing N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] picolinamide and benzyl 6-bromo-hexanoate and using, in the same manner as in step 3 of example 11 to give the title compound (66%) as a brown oil.

上記実施例によって得られた化合物を以下に示す。 The above-mentioned embodiments the obtained compound are shown below.

[試験例1]TLR9発現レポーター細胞を用いたTLR9活性化阻害試験 1)TLR9発現レポーター細胞の樹立 ヒトTLR9発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にヒトTLR9を発現させた細胞をInvivogen社より購入した(hTLR9/293xL)。 Establishment human TLR9 expressing cells [Test Example 1] TLR9 expressing reporter cell TLR9 activation inhibition test using 1) TLR9 expression reporter cells, Invivogen company to HEK293 human embryonic kidney cell line was expressed human TLR9 cells more were purchased (hTLR9 / 293xL). hTLR9/293xLは10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM(sigma))を用いて継代培養した。 hTLR9 / 293xL were subcultured using Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal calf serum, penicillin, streptomycin (DMEM (sigma)). NFκB認識配列の4回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したpGL4.28(Promega)を、Fugene6(Roche)を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。 pGL4.28 linked firefly luciferase gene repeated four NFκB recognition sequence (Promega), was genetically introduced by lipofection using Fugene 6 (Roche). ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、TLR9発現レポーター細胞とした(hTLR9 NFκB−luc/293xL)。 Hygromycin to select blasticidin-resistant cell clones, was TLR9 expressing reporter cell (hTLR9 NFκB-luc / 293xL).

2)TLR9活性化阻害試験 hTLR9 NFκB−luc/293xLを96ウェルホワイトマイクロタイタープレートに1.0×10 /80μLで播き、CO インキュベータ中で37℃、1晩培養した。 2) TLR9 plated at activation inhibition test hTLR9 NFκB-luc / 96 well-white 293xL microtiter plate 1.0 × 10 4 / 80μL, 37 ℃ in CO 2 incubator, and cultured overnight. DMEMにより希釈した被検化合物(10μL)を添加し、終濃度0.01,0.03,0.1,0.3,1μMとした。 Test compound diluted with DMEM to (10 [mu] L) was added to a final concentration of 0.01,0.03,0.1,0.3,1MyuM. 1時間後にTLR9リガンドであるCpG−B DNA(ODN2006)(Invivogen)を終濃度1μMとなるように添加した(10μL)。 CpG-B DNA after 1 hour a TLR9 ligand (ODN2006) (Invivogen) was added to a final concentration of 1 [mu] M (10 [mu] L). 合計100μLとして4時間CO インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をTLR9活性として測定した。 Luciferase activity was measured as TLR9 activity after incubation for 4 hours CO 2 incubator as the total 100 [mu] L. ルシフェラーゼ活性はBright Glo(Promega)を60μL添加し、マルチマイクロプレートリーダーARVO(Perkin Elmer)により発光量を測定した。 Luciferase activity was added 60μL of Bright Glo (Promega), and luminescence was measured by a multi microplate reader ARVO (Perkin Elmer). 被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC 50値)を計算した。 As 100% luciferase activity when no addition of test compound, was calculated 50% inhibition concentration of each test compound (IC 50 value).

3)結果 上記実施例によって得られた化合物の活性値(IC 50値)を表1に示す。 3) Results activity of the above-mentioned embodiments obtained compound (IC 50 value) shown in Table 1.

[試験例2]TLR7発現レポーター細胞を用いたTLR7活性化阻害試験 1)TLR7発現レポーター細胞の樹立 ヒトTLR7発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にヒトTLR7を発現させた細胞をInvivogen社より購入した(hTLR7/293xL)。 Establishment Human TLR7 expressing cell Test Example 2] TLR7 expressing reporter cell TLR7 activation inhibition test using 1) TLR7 expressing reporter cells, Invivogen company to HEK293 human embryonic kidney cell line was expressed human TLR7 cells more were purchased (hTLR7 / 293xL). hTLR7/293xLは10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM(sigma))を用いて継代培養した。 hTLR7 / 293xL were subcultured using Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal calf serum, penicillin, streptomycin (DMEM (sigma)). NFκB認識配列の4回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したpGL4.28(Promega)を、Fugene6(Roche)を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。 pGL4.28 linked firefly luciferase gene repeated four NFκB recognition sequence (Promega), was genetically introduced by lipofection using Fugene 6 (Roche). ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、TLR7発現レポーター細胞とした(hTLR7 NFκB−luc/293xL)。 Hygromycin to select blasticidin-resistant cell clones were the TLR7 expressing reporter cell (hTLR7 NFκB-luc / 293xL).

2)TLR7活性化阻害試験 hTLR7 NFκB−luc/293xLを96ウェルホワイトマイクロタイタープレートに1.0×10 /80μLで播き、CO インキュベータ中で37℃、1晩培養した。 2) The TLR7 activation Inhibition Test hTLR7 NFκB-luc / 293xL plated at 1.0 × 10 4 / 80μL in a 96 well white microtiter plate, 37 ° C. in a CO 2 incubator, and cultured overnight. DMEMにより希釈した被検化合物(10μL)を添加し、終濃度0.03,0.1,0.3,1,3,10μMとした。 Test compound diluted with DMEM to (10 [mu] L) was added to a final concentration of 0.03,0.1,0.3,1,3,10MyuM. 1時間後にTLR7リガンドであるImiquimod(Invivogen)を終濃度10μMとなるように添加した(10μL)。 A TLR7 ligand Imiquimod the (Invivogen) was added to a final concentration of 10μM after 1 hour (10 [mu] L). 合計100μLとして4時間CO インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をTLR7活性として測定した。 After incubation for 4 h CO 2 incubator as the sum 100μL luciferase activity was measured as a TLR7 activity. ルシフェラーゼ活性はBright Glo(Promega)を60μL添加し、マルチマイクロプレートリーダーARVO(Perkin Elmer)により発光量を測定した。 Luciferase activity was added 60μL of Bright Glo (Promega), and luminescence was measured by a multi microplate reader ARVO (Perkin Elmer). 被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC 50値)を計算した。 As 100% luciferase activity when no addition of test compound, was calculated 50% inhibition concentration of each test compound (IC 50 value).

3)結果 上記実施例によって得られた化合物の活性値(IC 50値)を表2に示す。 3) Results activity of the above-mentioned embodiments obtained compound (IC 50 value) shown in Table 2.

以上より、本発明の化合物は強いTLR7及び9阻害作用を有していることが確認された。 Thus, compounds of the present invention was confirmed to have strong TLR7 and 9 inhibitory activity. したがって、本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体は、TLR7及び9阻害剤として、TLR7及び9シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、RA、SLE、SS、MS、IBD、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびGvHDの病態の予防剤や治療剤の有効成分として有用であることがわかった。 Accordingly, the pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention, as TLR7 and 9 inhibitors, diseases associated with the activation of TLR7 and 9 signal, for example, RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriasis sex arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, to be useful as an active ingredient of a prophylactic agent or therapeutic agent for pathological conditions of transplant rejection and GvHD was found.

本発明は、一般式(1)で表されるピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたTLR3、7及び/又は9阻害作用を有していることを初めて見出し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤を提供するものである。 The present invention, pyridine derivatives or salts thereof represented by the general formula (1), or a solvate thereof, found for the first time to have excellent TLR3,7 and / or 9 inhibitory action, autoimmune diseases, there is provided inflammation, allergy, asthma, graft rejection, the prevention and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to graft versus host disease (GvHD) or sepsis. 本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。 The present invention, autoimmune disease, inflammation, provide allergy, asthma, graft rejection, the prevention and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to graft versus host disease (GvHD) or sepsis are useful in the pharmaceutical industry , and has industrial applicability.

Claims (5)

  1. 次の一般式(1): The following general formula (1):
    [式中、 [In the formula,
    、X 及びX は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC−R'を示し、 X 1, X 2 and X 3 are any one of represents nitrogen atom, the remaining two represents a C-R ',
    R'は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、 R 'is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    は、水素原子、C 1−6アルキル基、カルバモイルC 1−5アルキル基、C 1−6アルキルカルバモイルC 1−5アルキル基、カルボキシC 1−5アルキル基、C 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基又はフェニルC 1−6アルコキシカルボニルC 1−5アルキル基を示し、 R 1 is hydrogen atom, C 1-6 alkyl, carbamoyl C 1-5 alkyl group, C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group, a carboxy C 1-5 alkyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 represents an alkyl group or a phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group,
    及びR のどちらか一方は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、 Either one of R 2 and R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    もう一方は式(i)、(ii)、又は(iii): The other is the formula (i), (ii), or (iii):
    {式中、 {In the formula,
    及びY は、C−R”又は窒素原子を示し、但しY 及びY が同時にC−R”を示すことはなく、 Y 1 and Y 2 "indicates or nitrogen atom, provided that Y 1 and Y 2 are C-R simultaneously" C-R not to exhibit,
    R”は、水素原子又はC 1−6アルキル基を示し、 R "represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    は、6員飽和複素環基又はフェニルC 1−6アルキル基を示し、 R 4 represents a 6-membered saturated heterocyclic group, or a phenyl C 1-6 alkyl group,
    m及びnはそれぞれ、1乃至4の整数を示す} Each m and n is an integer of 1 to 4}
    から選択される基を示す] It represents a group selected from '
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 A compound represented by or a salt or solvate thereof.
  2. 一般式(1)で表される化合物が、 Compound represented by the general formula (1) is,
    N−{3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−3−オキソプロピル}−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミド、 N- {3 - [(1- benzyl-piperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide,
    N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソニコチンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide,
    N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide,
    N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ニコチンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide,
    N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピコリンアミド、 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] picolinamide,
    2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide,
    2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{4−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino]-N-{4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide,
    2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {5- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl} acetamide,
    2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {6- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl} acetamide,
    2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド、 2 - [(1-benzyl-4-yl) amino] -N- {2- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl} acetamide,
    N−[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]−6−(4−{4−[6−(メチルアミノ)−6−オキソヘキシル]ピペラジン−1−イル}フェニル)ピコリンアミド、及びベンジル 6−{4−[4−(6−{[3−([1,4 '−ビピペリジン]−1'−イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル}ヘキサノエートからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 N- [3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6- (4- {4- [6- (methylamino) -6-oxo-hexyl] piperazin-1-yl} phenyl) picolinamide and benzyl 6- {4- [4- (6 - {[3 - ([1,4 '- bipiperidin] -1'-yl) propyl] carbamoyl} pyridin-2-yl) phenyl] piperazine 1-yl} is at least one compound selected from the group consisting hexanoate, compound or a salt or solvate thereof, as claimed in claim 1.
  3. 請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤。 A compound according to claim 1 or 2 or a salt thereof, or at least one inhibitor selected from TLR3, the group consisting of TLR7 and TLR9 as an active ingredient a solvate thereof.
  4. 請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤。 A compound according to claim 1 or 2 or a salt thereof, or an active ingredient a solvate thereof, autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, myocardial caused by graft-versus-host disease or septic prevention and / or therapeutic agent for diseases.
  5. 自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項4に記載の予防及び/又は治療剤。 Autoimmune disease, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, a Behcet's syndrome or vasculitis, prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 4.
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