JPWO2012032609A1 - 治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法 - Google Patents

Abstract

【課題】短い時間で改良ＭＫＭ（マイクロドシメトリックキネティックモデル）を適用した治療計画を導出することのできる治療計画方法を提供する。
【解決手段】ＭＫＭを重粒子線用に改良した改良ＭＫＭを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画方法であって、着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出ステップＳ５と、算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出ステップＳ６と、算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出ステップＳ７と、を含む。
【選択図】図１

Description

本発明は、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を導出する治療計画方法、治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法に関する。

３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療では、治療を行う前にＣＴスキャンなどで得た画像や医学的所見などをもとに治療計画を作成している。

しかし、重粒子線治療で用いる重粒子線（ビームとも呼ばれる）を構成する重荷電粒子（一次粒子）は、患者の体内を飛行する際にそのエネルギーを損失したり、患者を構成する原子の原子核との間で生じる核反応にともなってその数を減らしたり、また、二次粒子を生成したりする。これらの重荷電粒子の相互作用は統計的に変動することからも、重粒子線には、図１８に示すように、深さｉ₁、ｉ₂、ｉ₃・・・ｉ_nに応じて様々な種類、運動エネルギーをもったＨ、Ｈｅ、Ｌｉ、Ｂｅ、ＢなどのＣ以外の核種も混在することになり、イベント毎に患者体内の微小領域（ドメインと呼ばれる）へ付与されるエネルギー（比エネルギーと呼ぶ）には大きな広がりが生じる。重荷電粒子に対する細胞の生残率は、そのエネルギーによって大きく変化するため、同じ吸収線量であってもエネルギーの大きさによって細胞生残率が大きく変化してしまう。

したがって、重粒子線治療における治療計画の作成にあたっては、一般的な光子線治療や陽子線治療のように物理的な吸収線量（物理線量とも呼ばれる）のみに基づいて作成することはできず、生物学的効果を考慮した線量に基づいて腫瘍に照射する放射線量を決定している。なお、生物学的効果を考慮した線量としては、臨床線量や生物線量などが挙げられる。臨床線量とは、吸収線量と臨床結果の生物学的効果比（ＲＢＥ；Relative Biological Effectiveness）との積で表される線量であり、生物線量とは、吸収線量と細胞照射実験のＲＢＥとの積で表される線量である。また、ＲＢＥとは、異なった放射線の間で効果を比較する場合において、同じ効果を生ずるに必要な線量の逆比で得られる値であり、一般的に、式（１）のように定義される。

式（１）において、Ｄ_stは基準Ｘ線によって目的とする効果（endpoint）を起こすのに必要な吸収線量であり、Ｄ_radは対象とする放射線によって同じendpointを起こすのに必要な吸収線量である。

前記した腫瘍に照射する放射線量の決定は、通常、重粒子治療のデータの少なさや臨床結果の評価の難しさなどの理由から、図１９に示すように、生物線量を算出した後、この生物線量に、細胞から組織の応答に変換する経験的な係数（例えば１．４５）を乗じて再スケールし、臨床線量としている。

最近、重粒子線治療におけるＲＢＥを推定する一つの方法として、マイクロドシメトリックキネティックモデル（ＭＫＭ）を重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデル（改良ＭＫＭ）が提案された（非特許文献１、２）。ＭＫＭは、放射線によってドメインと呼ばれる微小体積内に付与されるエネルギー（比エネルギー）から細胞生残率を予測するモデルである。これを重粒子線用に改良した改良ＭＫＭは、重粒子線のように高い比エネルギーを付与するイベントのエネルギー付与分布（比エネルギースペクトル）から過剰殺傷効果（overkill）を考慮して補正した飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*を導出し、重粒子線治療照射場での細胞生残率を予測するというものである。ここで、飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*は、式（２）で求めることができる。

式（２）において、ｚは過剰殺傷効果を考慮した補正を行っていない飽和未補正比エネルギーであり、ｆ₁(ｚ)はドメインの単一のエネルギー付与イベントによって付与される飽和未補正比エネルギーｚの確率密度であり、ｚ_satは式（３）によって導かれる飽和補正比エネルギーである。

式（３）におけるｚ₀は飽和係数であり、式（４）によって導き出すことができる。

式（４）において、Ｒ_nは細胞核の半径であり、ｒ_dはドメインの半径であり、βは放射線の種類に依存しない定数である。

図２０を参照して改良ＭＫＭについてさらに詳しく説明する。
図２０は、複数のペンシルビームが照射される混合照射場におけるＲＢＥを改良ＭＫＭによって求める従来の概念を説明する図である。なお、この図２０は、複数のビームとして最も簡単化した２つのビーム（ビーム１、ビーム２）の混合照射場について説明している。
図２０の（ａ）は、ビーム１の線量を示しており、（ｂ）はビーム２の線量を示している。そして、（ｄ）と（ｅ）はそれぞれ、ビーム１とビーム２の着目位置（深さ）ｉにおける比エネルギースペクトルである。

２つのビームの放射線照射場では、（ａ）に示すビーム１と（ｂ）に示すビーム２とが加算され、（ｃ）に示す線量となる。そして、着目位置ｉにおける比エネルギースペクトルは（ｄ）に示す比エネルギースペクトルと（ｅ）に示す比エネルギースペクトルとが加算され、（ｆ）に示す比エネルギースペクトルとなる。

そして、加算して得た（ｆ）の比エネルギースペクトルから過剰殺傷効果の補正を行った着目位置ｉにおける飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*（ｉ）を求め、重粒子線治療照射場での細胞生残率Ｓを予測し、予測した細胞生残率ＳからＲＢＥを推定する。ここで、細胞生残率Ｓは式（５）で算出することができる。

なお、式（５）における<Ｌ_ｎ>は細胞核内での致死傷害の平均数を表す指数であり、式（６）で算出することができる。

式（６）において、α₀は、線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数であり、Ｄは吸収線量であり、βはマイクロドシメトリックキネティックモデル（ＭＫＭ）における放射線の種類に依存しない定数である。

α₀＋βｚ_1D ^*≡α_MKMと定義すれば、式（５）、（６）より、着目位置ｉでの細胞生残率Ｓ_(i)は式（７）として計算することができる。なお、式（７）におけるＤ_(i)は着目位置ｉでの吸収線量である。

したがって、飽和補正線量平均比エネルギーがｚ^*である混合照射場での着目位置ｉにおいて細胞生残率Ｓ_(i)を達成したい場合は、式（８）で算出される吸収線量Ｄ_(i)を照射すればよい。

前述のとおり、ＲＢＥは目的となる放射線で細胞生残率Ｓを達成するのに要する吸収線量Ｄ_rad（ここではＤ_(i)）と基準放射線で細胞生残率Ｓ_(i)を達成するのに要する吸収線量Ｄ_stの比として式（１）で算出することができるので、着目位置ｉでのＲＢＥは式（９）によって算出することが可能である。

非特許文献１、２には、改良ＭＫＭによって推定したＲＢＥやこれを用いた治療計画方法で作成した治療計画が、測定によって得られた実験値とよい一致性をもって再現できたことが示されている。

Kase Y., et al, "Microdosimetric measurements and estimation of human cell survival for heavy-ion beams", Radiat. Res. 166, p.629-638 (2006) Kase Y., et al, "Biophysical calculation of cell survival probabilities using amorphous track structure models for heavy-ion irradiation", Phys. Med. Biol. 53, p.37-59 (2008)

しかしながら、非特許文献１、２に記載の改良ＭＫＭに従って重粒子線を用いた３次元スポットスキャニング法におけるＲＢＥを推定するためには、前述したように重粒子線照射場での細胞生残率Ｓを予測する必要があり、当該細胞生残率Ｓを予測するためには、図２０を参照して説明したように、全ての着目位置（標的となる腫瘍のサイズにもよるが、例えば１０００００個）について、複数のペンシルビームから与えられる単一イベントの比エネルギースペクトルを加算し、さらに加算した比エネルギースペクトルから飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*（ｉ）を求める必要があった。

３次元スポットスキャニング法の治療計画の導出には、逐次近似繰り返し演算が必要であり、逐次近似繰り返し演算に、加算した比エネルギースペクトルから飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*（ｉ）を求める手法を適用すると、治療計画の導出に数日（例えば２〜３日）というような実用に耐えない長い計算時間を要するという問題があった。

本発明は前記問題に鑑みてなされたものであり、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を導出するにあたり、従来よりも短い時間で改良ＭＫＭを適用した治療計画を導出することのできる治療計画方法、治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法を提供することを課題とする。

〔１〕本発明に係る治療計画方法は、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画方法であって、着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出ステップと、算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出ステップと、算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出ステップと、を含むことを特徴とする。

〔２〕本発明に係る治療計画方法は、前記臨床線量算出ステップに続いて、算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出ステップと、前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力ステップと、を含み、前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新ステップにてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値導出ステップにて前記評価指標値の導出を行う。

〔３〕本発明に係る治療計画方法は、予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、前記加重平均値算出ステップにおいて、前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を行う。

〔４〕本発明に係る治療計画方法は、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

〔５〕本発明に係る治療計画装置は、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画装置であって、着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出手段と、算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出手段と、算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出手段と、を有することを特徴とする。

〔６〕本発明に係る治療計画装置は、さらに、算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出手段と、前記評価指標値導出手段で導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出手段における計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力手段と、を有し、前記評価指標値導出手段で導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出手段における計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新手段にてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値算出手段にて前記評価指標値の導出を行う。

〔７〕本発明に係る治療計画装置は、予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、前記加重平均値算出手段において、前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を行う。

〔８〕本発明に係る治療計画装置は、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

〔９〕本発明に係る治療計画プログラムは、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画プログラムであって、コンピュータに、着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出ステップ、算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出ステップ、算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出ステップ、を実行させることを特徴とする。

〔１０〕本発明に係る治療計画プログラムは、前記臨床線量算出ステップに続いて、コンピュータに、算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出ステップ、前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力ステップ、を実行させ、前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新ステップにてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値導出ステップにて前記評価指標値の導出を実行させる。

〔１１〕本発明に係る治療計画プログラムは、予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、前記加重平均値算出ステップにおいてコンピュータに、前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を実行させる。

〔１２〕本発明に係る治療計画プログラムは、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

〔１３〕本発明に係る生物学的効果比算出方法は、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出するために用いられる生物学的効果比算出方法であって、前記生物学的効果比を、着目する深さ位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和線量平均比エネルギーの線量加重平均値から算出することを特徴とする。

〔１４〕本発明に係る生物学的効果比算出方法は、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

本発明に係る治療計画方法、治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法はいずれによっても、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を導出するにあたり、従来よりも短い時間で改良ＭＫＭを適用した治療計画を導出することができる。

本発明に係る治療計画方法の一実施形態を説明するフロー図である。 原子番号が１〜６（同図中のＺ＝１〜６）の単一エネルギーを有するイオンの運動エネルギーと飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*の関係を示すデータ表である。なお、横軸は運動エネルギー［ＭｅＶ／ｕ］を示し、縦軸は飽和補正線量平均比エネルギーｚ^*［Ｇｙ］を示す。 （ａ）は深さ［ｍｍＷＥＬ］と相対線量のデータ表であり、（ｂ）は深さ［ｍｍＷＥＬ］と飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*［Ｇｙ］のデータ表である。なお、（ａ）および（ｂ）において横軸は深さ［ｍｍＷＥＬ］を示し、（ａ）の縦軸は相対線量を示し、（ｂ）の縦軸は飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*［Ｇｙ］を示す。 複数のペンシルビームが照射される混合照射場におけるＲＢＥを改良ＭＫＭによって求める本発明における概念を説明する図であって、（ａ）はビーム１（実線）とビーム２（破線）の相対線量を示し、（ｂ）はビーム１（実線）とビーム２（破線）の飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*を示し、（ｃ）はビーム１（実線）とビーム２（破線）の飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1D ^*)_iを算出する概念を示す。 本発明に係る治療計画装置の一実施形態を説明するブロック図である。 円柱状の有感体積（同図中のドメイン）に関する入射イオンの概略図である。 （ａ）および（ｂ）は、５０ＭｅＶ／ｕの炭素イオンに関する衝突パラメータと線量／比エネルギーとの関係を示すグラフである。なお、（ａ）および（ｂ）ともに横軸は衝突パラメータ［ｍ］を示し、縦軸は線量／比エネルギー［Ｇｙ］を示す。 ³Ｈｅ−、¹²Ｃ−および²⁰Ｎｅ−イオンビームに関する線量平均ＬＥＴ（線エネルギー付与）とＨＳＧ腫瘍細胞のＤ₁₀値との関係を示すグラフである。なお、横軸はＬＥＴ［ｋｅＶ／μｍ］を示し、縦軸はＤ₁₀［Ｇｙ］を示す。 ５０ＭｅＶ／ｕの炭素イオンに関して、Kiefer-Chatterjeeモデルで計算した原子番号が１〜６（Ｚ＝１〜６）のイオンのトラック構造を示すグラフである。なお、横軸は衝突パラメータ［ｍ］を示し、縦軸は線量／比エネルギー［Ｇｙ］を示す。 原子番号が１〜６（同図中のＺ＝１〜６）の単一エネルギーを有するイオンの運動エネルギーと飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*の関係を示すデータ表である。なお、横軸は運動エネルギー［ＭｅＶ／ｕ］を示し、縦軸は飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*［Ｇｙ］を示す。 （ａ）は深さ［ｍｍＷＥＬ］と相対線量のデータ表であり、（ｂ）は深さ［ｍｍＷＥＬ］と飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*［Ｇｙ］のデータ表である。 ２９０ＭｅＶ／ｕの単一エネルギー炭素ビームを用いて付与された７．３ｍｍ水等価深の深さにおけるＨＳＧの生残曲線を示すグラフである。なお、横軸は線量［Ｇｙ］を示し、縦軸は細胞生残率を示す。 （ａ）は１００ｍｍの直径と６０ｍｍの長さの円柱標的体積に対して計画された臨床線量分布、生物線量分布および物理線量分布を示すグラフであり、（ｂ）は水中での深さの関数として改良ＭＫＭに基づいて示された対応するα_MKMの分布図である。なお、（ａ）および（ｂ）における横軸は深さ［ｍｍＷＥＬ］を示し、（ａ）における縦軸は線量を示し、（ｂ）における縦軸はα値［Ｇｙ^-1］を示す。 （ａ）はビーム中心軸における吸収線量分布を示すグラフであり、（ｂ）は水平軸における線量分布を示すグラフである。なお、（ａ）における横軸は深さ［ｍＷＥＬ］を示し、（ｂ）における横軸は水平軸における位置ｘ［ｍｍ］を示し、（ａ）および（ｂ）における縦軸は吸収線量［Ｇｙ］を示す。 測定された細胞生残率（白いプロット□、○、△、▽）が改良ＭＫＭによって予測された細胞生残率（実線）と比較されている様子を示すグラフである。なお、横軸は深さ［ｍｍＷＥＬ］を示し、縦軸は細胞生残率を示す。 円柱標的容積のＳＯＢＰの領域の中心部におけるＨＳＧの生残曲線を示すグラフである。なお、横軸は線量［Ｇｙ］を示し、縦軸は細胞生残率を示す。 測定された細胞生残率（記号）と、“１０年前の”ＨＳＧの反応を使用した放射生物学モデル（Kanaiら（下記参照文献１５））に基づいて計画された生残曲線（破線）と、を比較したグラフである。なお、横軸は深さ［ｍｍＷＥＬ］を示し、縦軸は細胞生残率を示す。 深さに応じて様々な種類、運動エネルギーをもった核種が生じることにより、領域（ドメイン）に付与されるエネルギーに大きな広がりが生じることを説明する概念図である。 吸収線量と生物線量と臨床線量の関係を示すグラフである。なお、横軸は深さ［ｍｍＷＥＬ］を示し、縦軸は線量［Ｇｙ or ＧｙＥ］を示す。 複数のペンシルビームが照射される混合照射場におけるＲＢＥを改良ＭＫＭによって求める従来の概念を説明する図であって、（ａ）はビーム１の線量を示し、（ｂ）はビーム２の線量を示し、（ｃ）はビーム１とビーム２を加算した線量を示し、（ｄ）は（ａ）の着目位置ｉにおける比エネルギースペクトルを示し、（ｅ）は（ｂ）の着目位置ｉにおける比エネルギースペクトルを示し、（ｆ）は（ｅ）で加算した線量の着目位置ｉにおける比エネルギースペクトルを示す。

以下、適宜図面を参照して本発明に係る治療計画方法、治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法の一実施形態について説明する。

［治療計画方法］
はじめに、図１を参照して、本発明の一実施形態に係る治療計画方法について説明する。
本発明の一実施形態に係る治療計画方法は、マイクロドシメトリックキネティックモデル（ＭＫＭ）を重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデル（改良ＭＫＭ）を用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比（以下、ＲＢＥ）と、の積で表される臨床線量を算出し、算出した臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出するものである。

本発明の一実施形態に係る治療計画方法は、かかる治療計画を導出するため、図１のフロー図に示すように、加重平均値算出ステップＳ５と、生物学的効果比算出ステップＳ６と、臨床線量算出ステップＳ７と、を含み、これらのステップをこの順に行う。なお、本発明においては、生物学的効果比算出ステップＳ６を改良ＭＫＭにて行う。

具体的には、図１のフロー図に示すように、臨床線量算出ステップＳ７に引き続いて、評価指標値導出ステップＳ８、判定ステップＳ９、重み更新ステップＳ１０および出力ステップＳ１１を含んでいる。
また、同じく図１に示すように、加重平均値算出ステップＳ５の前に、情報入力ステップＳ１、ビーム照射位置決定ステップＳ２、カーネル作成ステップＳ３および初期値決定ステップＳ４を含んでいる。
これらのステップＳ１〜Ｓ４、Ｓ８〜Ｓ１１は、概ね公知の技術で実施することができる。

本発明の要部である加重平均値算出ステップＳ５、生物学的効果比算出ステップＳ６および臨床線量算出ステップＳ７の説明に先立って、情報入力ステップＳ１、ビーム照射位置決定ステップＳ２、カーネル作成ステップＳ３および初期値決定ステップＳ４について説明する。

（情報入力ステップ）
情報入力ステップＳ１では、治療計画を得るために必要な情報を、治療計画を導出するための装置に入力する。
治療計画を得るために必要な情報としては、例えば、照射部位および非照射部位と、ビームを照射する照射門数および照射方向と、前記した照射部位に対する目標線量および前記した非照射部位に対する線量制限（この目標線量と線量制限を総称して線量処方と呼ぶこともある）などがある。
なお、ビームの照射方法は、単門最適化された照射方法でも、多門最適化された照射方法のいずれでもよい。単門最適化された照射方法とは、複数の方向から腫瘍全体に均一な線量を与えるように計画され、それらを複数の方向から重ね合わせることで治療を行う照射方法をいい、多門最適化された照射方法とは、複数の方向から照射を行う際に各方向から均一に線量を与えるのではなく、（１）腫瘍に対して必要十分な線量を与える、（２）ＯＡＲへのダメージを線量制限（許容値）以下に抑える、という条件の下で複数の方向から部分的に線量を与え、全体として腫瘍全体に均一にダメージを与える照射方法をいう。

このような治療計画を得るために必要な情報は、医師や医学物理士などの治療計画者によって入力される。
治療計画者は、予め標的となる照射対象が撮影されたＣＴ画像などを基に医学的所見に基づいてペンシルビームを照射すべき部位（照射部位）、ペンシルビームを照射すべきではない部位（非照射部位）を特定し、特定した照射部位に対して効果的と思える照射門数およびその照射方向を決定し、さらに、照射部位に対する目標線量と非照射部位に対する線量制限とを決定し、情報として治療計画装置（電子計算機）に入力する。

照射部位は、一般にＰＴＶ（Planning Target Volume；計画標的体積）として設定されるものであり、例えば、腫瘍等のできた部位および腫瘍が浸潤している可能性のある部位などを含めた領域が設定される。また、非照射部位は、ＯＡＲ（Organ At Risk；重要臓器）として設定されるものであり、例えば、脳や視神経などの重要な臓器が設定される。照射部位に対する目標線量および非照射部位に対する線量制限は、治療計画者により適宜設定される。

（ビーム照射位置決定ステップ）
ビーム照射位置決定ステップＳ２では、予め入力された照射部位および非照射部位と、照射門数および照射方向と、に基づいて、照射対象に対するペンシルビームの照射位置を決定する。

（カーネル作成ステップ）
カーネル作成ステップＳ３では、ビーム照射位置決定ステップＳ２で決定したビームの照射位置で重ね合わせるスポット毎のビームの線量カーネルと飽和補正線量平均比エネルギーカーネルとを作成する。
カーネル作成ステップＳ３におけるビームの線量カーネルは、公知の重粒子線スキャニング照射用治療計画計算エンジンを用いることにより得ることができ、飽和補正線量平均比エネルギーカーネルは、ＣＴ画像と、予め記憶部に記憶させておいた飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*とから、例えばモンテカルロシミュレーションと、後記する図２（図１０）に示される核種毎の運動エネルギーと飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*との関連を表すデータ表により得ることができる。

（初期値決定ステップ）
そして、初期値決定ステップＳ４では、スポット毎のペンシルビームの重みの初期値を決定する。かかる初期値は、情報入力ステップＳ１で予め入力された照射部位に対する目標線量および非照射部位に対する線量制限に基づいて任意に設定される。後に詳述するように、より良い解を得るためペンシルビームの重みは特定の条件を満たすまで新たな値に更新されて演算が繰り返される。

なお、前記したビーム照射位置決定ステップＳ２と、カーネル作成ステップＳ３におけるビームの線量カーネルの作成と、初期値決定ステップＳ４とは、公知の重粒子線スキャニング照射用治療計画計算エンジンを用いることにより行うことができる。

次に、本発明の要部である加重平均値算出ステップＳ５から臨床線量算出ステップＳ７について、図１を参照して説明する。

（加重平均値算出ステップ）
加重平均値算出ステップＳ５は、混合照射場での着目する位置（以下、着目位置）ｉに影響する複数のペンシルビーム（以下、単にビームということがある）によって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iを算出するステップである。
位置ｉでの飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1D ^*)_iは、式（２）に基づいて次式（１０）の右辺のように表すことができる。なお、式（１０）に示す方程式の変換については、後に詳述する。

なお、式（１０）中、１は一回のイベントであることを表し、Ｄは線量平均であることを表し、ｍｉｘは混合照射場内で行ったことを表す。また、ｚ_satは飽和補正比エネルギーであり、既に説明した式（３）、式（４）で導き出すことができる。また、ｚは飽和未補正比エネルギーであり、(ｆ_1mix(ｚ))_iは混合照射場内の着目位置ｉでの飽和未補正比エネルギーｚの確率密度である。なお、補正、未補正の別は、過剰殺傷効果（overkill）を考慮して補正しているか否かをいう。
さらに、式（１０）中、Ｎ_spotは着目位置ｉに影響する複数のビームのビーム位置の合計数であり、ｗ_jは治療計画により決定されたビーム強度の重みであり、ｄ_ijはｊ番目のビームによって与えられる着目位置ｉで重ね合わされる線量であり、(ｚ_1D ^*)_ijはｊ番目のビームによって付与された着目位置ｉのドメインの飽和補正線量平均比エネルギーである。

なお、(ｚ_1D ^*)_ijの量は、式（１１）に表すように、ｋ番目のイベントによって生じるｊ番目のビームによる着目位置ｉへの全てのエネルギー付与を知ることで得ることができる。

式（１１）において、Ｎ_ijはｊ番目のビームによってもたらされるｉ番目の位置でのエネルギー付与イベントの数であり、ｅ_kはｋ番目のエネルギー付与イベント中にｉ番目のボクセルに与えられるエネルギーである。また、(ｚ_1D ^*)_kはｋ番目のエネルギー付与イベント中に付与された着目位置ｉのボクセル内にあるドメインの飽和補正線量平均比エネルギーである。なお、ボクセルとは、イオンが標的に対して照射された際に生じるさまざまな物理量の空間分布を記録するために、例えば、１ｍｍサイズの立方体に分けて設定される領域をいう。

これらの値は、シミュレーションにより得ることができる。特に限定されるものではないが、例えば、モンテカルロシミュレーションを用いることができる。モンテカルロシミュレーションを用いることで、さまざまなエネルギー付与イベントを発生させることができ、スキャニングされるビームに関するこれらの値を得ることができる。より具体的には、Ｇｅａｎｔ４（Agostinelliら（下記参照文献１））を粒子治療用に改良したモンテカルロシミュレーション（Asoら（下記参照文献２）を用いると好適である。

シミュレートされたイオンは、ボクセルへの入射毎に、例えば、イオン軌道番号、電荷と質量によって特徴付けられた粒子種、ボクセルの位置、イオンの運動エネルギー、およびボクセルに付与されたエネルギーｅ_kなどのデータを得ることができる。したがって、得られたこれらのデータを用いて前記式（１１）によりスキャニングされるビームに関する(ｚ_1D ^*)_ijの値を導き出すことができる。
(ｚ_1D ^*)_ijの値は、このイベントの原因となったイオンの運動エネルギー［ＭｅＶ／ｕ］と、その原子番号（Ｚ＝１〜６）を引数として（これらは、Ｇｅａｎｔ４シミュレーションによって出力される。）、図２に示すデータ表から得ることができる。なお、図２に示すデータ表の作成については実施例の項目にて説明する。

そして、図２に示すデータ表から、例えば、図３（ａ）に示す深さ［ｍｍＷＥＬ］と相対線量のデータ表と、図３（ｂ）に示す深さ［ｍｍＷＥＬ］と飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*［Ｇｙ］のデータ表と、を得ることができる。なお、図３（ａ）および（ｂ）のデータ表は、０ｍｍ（ＲＳＦ０）、３０ｍｍ（ＲＳＦ３０）、６０ｍｍ（ＲＳＦ６０）および９０ｍｍ（ＲＳＦ９０）の厚さのレンジシフターを用いて、２９０ＭｅＶ／ｕの炭素ビームをビーム軸方向にスキャニングした結果を示している。なお、図３に示すデータ表の作成については実施例の項目にて説明する。
図３（ａ）および（ｂ）に示すように、深さに対する線量と飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*は予め計算することができ、これらを前記した式（１０）に適用することで飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iを算出することができる。

以上に説明した飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1D ^*)_iを算出する概念について図４を参照して説明する。なお、この図４は、複数のビームとして最も簡単化した２つのビーム（ビーム１、ビーム２）の混合照射場について説明している。
図４の（ａ）は、ビーム１（実線）とビーム２（破線）の相対線量を示し、（ｂ）は、ビーム１（実線）とビーム２（破線）の飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*を示し、（ｃ）は、ビーム１（実線）とビーム２（破線）の飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1D ^*)_iを算出する様子を示している。

図４の（ａ）に示すビーム１とビーム２の着目位置ｉにおける相対線量は、（ｃ）に示した相対線量ｄ₁（ｉ）およびｄ₂（ｉ）となる。
他方、（ｂ）に示すように、ビーム１とビーム２の着目位置ｉにおける飽和補正線量平均比エネルギーはそれぞれｚ_1D1 ^*（ｉ）およびｚ_1D2 ^*（ｉ）となる。
本発明においては、（ｂ）に示すｚ_1D1 ^*（ｉ）およびｚ_1D2 ^*（ｉ）について、それぞれ（ｃ）に示した相対線量ｄ₁（ｉ）およびｄ₂（ｉ）を重みとして考慮した平均を算出するというものである（同図（ｃ）の下に示す式を参照）。

よって、本発明においては、ペンシルビームのビーム進行方向における着目位置ｉを、例えばｉ₁、ｉ₂、ｉ₃・・・ｉ_n（つまり深さ）などとして予め飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*と関連付けて求めておき、これをデータとして予めハードディスクドライブ（ＨＤＤ）などの記憶部に記憶させておくのがよい。

このようにすれば、加重平均値算出ステップＳ５において混合照射場での着目位置ｉに影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iの算出を行うにあたり、着目位置ｉ（深さ）という位置情報から記憶部に記憶させた飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*のデータを容易に得ることが可能となる。その結果、着目位置ｉに影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*の加重平均を迅速に算出することができるようになる。

つまり、本発明によれば、従来のように（前述した式（２）〜（９）参照）、混合照射場での着目位置ｉに影響する複数のペンシルビームから与えられる単一イベントの比エネルギースペクトルの導出およびこれらの加算と、当該加算した比エネルギースペクトルから過剰殺傷効果の補正を行った混合照射場での着目位置ｉについての飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*の算出と、当該着目位置ｉでの細胞生残率Ｓの予測と、予測した細胞生残率Ｓに基づくＲＢＥの推定と、を行う場合と比較すると、比エネルギースペクトルの加算と、これに基づく飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*の算出と、に替わって、前記したように混合照射場での着目位置ｉに影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iの算出を行うようにしたため、従来よりも迅速にＲＢＥの算出を行うことが可能である。

（生物学的効果比算出ステップ）
次いで行う生物学的効果比算出ステップＳ６は、式（１０）により算出した飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iからＲＢＥを算出するステップである。

飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iからのＲＢＥの算出は、次のようにして行うことができる。

まず、式（１０）で算出した飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iのｚ_1Dmix ^*を式（６）のｚ_1D ^*に代入するとともに当該式（６）を式（５）に代入し、また、α_MKM≡α₀＋βｚ_1Dmix ^*と定義すれば、式（１２）により着目位置ｉにおける細胞生残率Ｓ_iを算出することができる。なお、式（１２）中のＤ_iは着目位置ｉでの吸収線量を示す。

式（１２）から、飽和補正線量平均比エネルギーがｚ_1Dmix ^*である混合照射場での着目位置ｉについて細胞生残率Ｓ_iを達成したい場合は、式（１３）で算出される吸収線量Ｄ_iを照射する必要があるということになる。

既に説明しているように、ＲＢＥは目的となる放射線で細胞生残率Ｓを達成するのに必要な吸収線量Ｄ_rad（式（１２）、（１３）ではＤ_i）と基準放射線で細胞生残率Ｓを達成するのに必要な吸収線量Ｄ_stとの比として式（１）で算出することができるので、着目位置ｉでのＲＢＥ_iは式（１４）で算出することができる。

（臨床線量算出ステップ）
次いで行う臨床線量算出ステップＳ７は、算出したＲＢＥ_iに基づいて臨床線量を算出するステップである。
なお、臨床線量は、前述したように吸収線量とＲＢＥとの積で算出することができる。

ここで、重粒子治療のデータが少なく、臨床結果の評価が十分になされていないために臨床線量が得られていない場合は、事前に、培養した細胞株に対して重粒子線を照射する実験（細胞照射実験）と、細胞照射実験による生物学的な評価と、を行って細胞照射実験におけるＲＢＥを得ておき、吸収線量と細胞照射実験におけるＲＢＥから一旦、生物線量を算出し、当該生物線量に、細胞から組織の応答に変換する経験的な係数（例えば１．４５）を乗じて再スケールし、臨床線量を算出するようにしてもよい。

本発明では、このようにして算出した臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する。治療計画を導出するにあたって、前記した臨床線量算出ステップＳ７以降の手順は常法により行うことができる。
例えば、図１のフロー図を参照して既に簡単に説明しているように、前記した臨床線量算出ステップＳ７に続いて、評価指標値導出ステップＳ８と、判定ステップＳ９と、重み更新ステップＳ１０と、出力ステップＳ１１と、を行い、治療計画を導出するのが好ましい。以下、評価指標値導出ステップＳ８から出力ステップＳ１１について説明する。

（評価指標値導出ステップ）
評価指標値導出ステップＳ８は、算出した臨床線量に基づいて評価指標値Ｆを導出するステップである。
ここで、評価指標値Ｆとは、例えば、位置決め誤差や臓器の移動や変形などに起因して線量分布が悪化し、粗密が生じるといった起こり得る誤差を仮定した値をいう。
この評価指標値導出ステップＳ８と、既に説明した加重平均値算出ステップＳ５と、生物学的効果比算出ステップＳ６と、臨床線量算出ステップＳ７とは、逐次近似繰り返し演算により行われる。

評価指標値Ｆは、照射部位に設定された目標線量に対して必要十分な線量（この線量が臨床線量に相当する）が与えられるという第一条件、および非照射部位に対しては線量制限以下に抑えるという第二条件から導出することができる。この第一条件および第二条件に基づく評価指標値Ｆは、式（１５）で算出することができる。
なお、式（１５）の第一項は前記した第一条件に相当するものであり、ＰＴＶへの線量制限を記述したものである。第二項は前記した第二条件に相当するものであり、ＯＡＲへの線量制限を記述したものである。

式（１５）において、Ｄ_i(ｗ)は位置ｉにおける全てのポートからの合計線量を表し、Ｔはターゲット内であることを意味し、Ｑはその項のペナルティーであり、oは過剰線量であり、Ｏは重要臓器を意味し、Ｐは治療標的を意味し、uは過少線量を意味する。

このようにして導出した評価指標値Ｆが予め設定された閾値Ｃ以上、かつ、評価指標値導出ステップＳ８における計算の繰り返し回数ｎが予め設定された回数Ｎ以下の場合（判定ステップＳ９においてＮｏ）、重み更新ステップＳ１０で繰り返し回数ｎを更新するとともに（ｎ＝ｎ＋１）重みを更新して新たな初期値とし、再度、評価指標値導出ステップＳ８を行う。なお、予め設定された閾値Ｃおよび予め設定された回数Ｎは、治療計画者によって任意に設定しておくことができる。

（出力ステップ）
他方、導出した評価指標値Ｆが予め設定された閾値Ｃよりも低いか、または、評価指標値導出ステップＳ８における計算の繰り返し回数ｎが予め設定された回数Ｎよりも多い場合（判定ステップＳ９においてＹｅｓ）、出力ステップＳ１１に移行し、決定または更新した重みを照射パラメータとして出力する。

本発明に係る治療計画方法の各ステップの内容は以上のとおりである。
以上に説明したように、本発明の一実施形態に係る治療計画方法によれば、着目位置ｉに影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iを算出する加重平均値算出ステップＳ５と、算出した飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値(ｚ_1Dmix ^*)_iからＲＢＥを算出する生物学的効果比算出ステップＳ６と、を含んでいるため、従来技術のように逐次近似繰り返し演算の中で、着目位置ｉでの比エネルギースペクトルを導出する必要がなく、計算時間およびメモリ使用領域を大幅に軽減することができる。したがって、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を逐次近似繰り返し演算を用いて導出する場合であっても、従来よりも短い時間（標的となる腫瘍のサイズにもよるが、例えば１０００００個程度のスポット位置（着目位置）を有するものであれば数分）で改良ＭＫＭを適用した治療計画を導出することができる。

また、本発明に係る治療計画方法によって改良ＭＫＭによってＲＢＥを予測した治療計画の導出が容易になったため、治療計画で推定される生物線量分布の検証を容易に行うことが可能となった。
治療計画で推定される生物線量分布を検証するためには、その治療計画にしたがって細胞株に対して細胞照射実験を行って得た実験値と、治療計画で導出された計画値との比較を行うのが好ましいとされている。ところが、細胞株の放射線感受性は経年変化することが知られており、過去に行われた細胞照射実験の実験値から得たパラメータ（すなわち、線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀、照射線の種類に依存しない定数β、ドメインの半径ｒ_d、細胞核の半径Ｒ_n）にしたがって治療計画を導出すると、計画値と実験値の間に差が生じてしまい、正当な比較、検証を行うことが難しいという問題があった。

改良ＭＫＭを用いて、式（１０）〜（１４）によりＲＢＥを算出する際に現れる４つのパラメータα₀、β、ｒ_d、Ｒ_nのうちの一つ、α₀についてのみ現在の細胞株を用いて細胞照射実験を行い、α₀のみを現在の細胞株の値に置き換え、過去に行われた細胞照射実験の実験値から得た他のパラメータβ、ｒ_d、Ｒ_nとともに改良ＭＫＭによってＲＢＥを予測することで、前述したように治療計画で推定される生物線量分布の検証を容易に行うことが可能となる。当該検証を容易に行うことができることについては後述する。これは既に説明しているとおり、本発明により改良ＭＫＭによってＲＢＥを予測した治療計画の導出が容易になったため可能になったものである。

［治療計画装置］
次に、本発明の一実施形態に係る治療計画装置について説明する。
本発明の一実施形態に係る治療計画装置１は、改良ＭＫＭを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出するものである。

かかる治療計画装置１は、かかる治療計画を導出するため、図５に示すように、加重平均値算出手段５と、生物学的効果比算出手段６と、臨床線量算出手段７と、を有している。

具体的には、図５に示すように、これらの手段の他にも評価指標値導出手段８と、判定手段９と、重み更新手段１０と、出力手段１１と、を有している。
また、同じく図５に示すように、ビーム照射位置決定手段２と、カーネル作成手段３と、初期値決定手段４と、を有している。

これらの各手段は、コンピュータにおいて、図示しないハードディスクドライブなどの記憶装置に格納されたプログラムをＣＰＵ（Central Processing Unit）が実行することで、前記した各ステップの内容を実現することにより達成される。

つまり、治療計画装置１の各手段は、前記した治療計画方法の各ステップに対応するものである。すなわち、ビーム照射位置決定手段２とビーム照射位置決定ステップＳ２とが対応し、カーネル作成手段３とカーネル作成ステップＳ３とが対応し、初期値決定手段４と初期値決定ステップＳ４とが対応し、加重平均値算出手段５と加重平均値算出ステップＳ５とが対応し、生物学的効果比算出手段６と生物学的効果比算出ステップＳ６とが対応し、臨床線量算出手段７と臨床線量算出ステップＳ７とが対応し、評価指標値導出手段８と評価指標値導出ステップＳ８とが対応し、判定手段９と判定ステップＳ９とが対応し、重み更新手段１０と重み更新ステップＳ１０とが対応し、出力手段１１と出力ステップＳ１１とが対応する。
したがって、各手段の内容についてのここでの詳細な説明は省略する。
なお、治療計画装置１は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードディスクドライブ（いずれも不図示）などの、通常のコンピュータが有する各種装置を備えており、また、例えば、キーボード、マウス、ＣＴ画像等を入力するための入力手段（不図示）、出力結果の表示を行う表示手段などを備えていることもいうまでもない。

［治療計画プログラム］
本発明の一実施形態に係る治療計画プログラムは、改良ＭＫＭを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画プログラムであって、コンピュータに、加重平均値算出ステップＳ５、生物学的効果比算出ステップＳ６、臨床線量算出ステップＳ７を実行させるものである。

具体的には、臨床線量算出ステップＳ７に引き続いて評価指標値導出ステップＳ８と、判定ステップＳ９と、重み更新ステップＳ１０と、出力ステップＳ１１と、を含み、コンピュータにこれらのステップを実行させる。
また、加重平均値算出ステップＳ５の前に、ビーム照射位置決定ステップＳ２と、カーネル作成ステップＳ３と、初期値決定ステップＳ４と、を含み、コンピュータにこれらのステップを実行させるものである。

これらのステップは順に、前記した本発明の一実施形態に係る治療計画方法のビーム照射位置決定ステップＳ２、カーネル作成ステップＳ３、初期値決定ステップＳ４、加重平均値算出ステップＳ５、生物学的効果比算出ステップＳ６、臨床線量算出ステップＳ７、評価指標値導出ステップＳ８、判定ステップＳ９、重み更新ステップＳ１０、出力ステップＳ１１、に対応するものである。したがって、ここでの詳細な説明は省略する。

本発明に係る治療計画プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ、フレキシブルディスク等のコンピュータ読み取り可能な記録媒体（不図示）に記録し、記録媒体駆動装置（不図示）によって、当該記録媒体から治療計画プログラムを読み出して図示しない記憶手段にインストールして実行するようにしてもよい。

また、治療計画装置１として機能するコンピュータ（クライアント）が通信ネットワークなどの通信手段を備えている場合、本発明に係る治療計画プログラムが通信ネットワークを介して接続された他のコンピュータ（サーバ）に記憶され、当該コンピュータから通信ネットワークを介して治療計画プログラムをダウンロードして実行させたり、サーバに記憶された本発明に係る治療計画プログラムを実行させたりして、改良ＭＫＭを用いたＲＢＥの算出と、ＲＢＥに基づく臨床線量の算出と、を行うようにしてもよい。またさらに、評価指標値Ｆの導出と、照射パラメータの出力と、所定の条件を満たさない場合は重みの更新と、を行うようにしてもよい。なお、この場合、数値解析した結果をサーバに備えられた記憶手段（不図示）に記憶することとしてもよい。

本発明に係る治療計画方法、治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法の有用性を示すべく、次のような検討を行った。

［１．方法］
［１．１．改良マイクロドシメトリックキネティックモデル（改良ＭＫＭ）］
改良ＭＫＭによるイオン照射後の細胞生残率を予測するための数学的手順は、その理論的背景とともにKaseら（下記参照文献３）によって詳細に記載されている。したがって、手順の説明はここでは最小限にとどめる。
ＭＫＭでは、細胞生残率Ｓは、細胞核内での致死傷害の数がゼロであるという確率と等しく、また、細胞核内での致死傷害の平均数を表す指数<Ｌ_n>を用いて式（１６）として表すことができる。なお、Kaseら（下記参照文献３）によれば、<Ｌ_n>は式（１７）で計算することができる。

ここで、α₀は、ＬＥＴ＝０の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数であり、Ｄは吸収線量である。また、βは、ＭＫＭにおける放射線の種類に依存しない定数として扱われ、変数ｚ_1D ^*は一つのイベントで付与されるドメインの飽和補正線量平均比エネルギーを意味する。改良ＭＫＭでは、ｚ_1D ^*は式（１８）とされている。

ここで、ｆ₁(ｚ)はドメインの単一のエネルギー付与イベントによって付与されたｚの確率密度であり、ｚ_satは式（１９）によって導かれる飽和補正比エネルギーを示す。

式（１９）中のｚ₀は飽和係数であり、式（２０）によって導かれる。

式（２０）におけるＲ_nは細胞核の半径であり、ｒ_dはドメインの半径である。

ここでは、式（１７）に表れる量(α₀＋βｚ_１D ^*)をα_MKMとして示す。

［１．２．改良ＭＫＭのパラメータｒ_d、Ｒ_nおよびα₀の決定］
改良ＭＫＭでは、細胞生残率Ｓを予測するためにβ、Ｒ_n、ｒ_dおよびα₀が必要である。改良ＭＫＭによるＲＢＥの計算に先立って、これらのパラメータを決定しなければならない。今回の検討では、Kaseら（下記参照文献４）によるヒト顎下腺由来腺癌細胞株（ＨＳＧ）のパラメータβと同じ値を採用した（β＝０．０１６５Ｇｙ²）。他の３つのパラメータを決定するための手順を以下に述べる。

改良ＭＫＭでは、細胞生残率Ｓはドメインに与えられる飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*から計算される。ｚ_1D ^*の算出のため、細胞核を、半径Ｒ_nをもつ円柱体積と仮定し、ドメインを、半径ｒ_dをもつ円柱体積と仮定した。

Kiefer-Chatterjeeトラック構造モデル（下記参照文献５、６）はイオンの軌跡の周りの放射線量分布を表している。Kaseら（下記参照文献４）も同様にして飽和していない１つのイベントの平均線量比エネルギーｚ_1Dを算出している。

図６は、円柱状の有感体積（同図においてはドメイン）に関する入射イオンの概略図である。ドメインに与えられるエネルギーは、以下の（ａ）〜（ｄ）の仮定によって計算される。
（ａ）入射イオンの軌跡は、ドメインの円柱の軸と平行である；
（ｂ）イオン軌道と、ドメインを通過する間の速度の変化は無視することができる；
（ｃ）イオンは、常にイオン種とそれらのエネルギーに特有のいろいろな放射線量−トラック構造で近似されるエネルギーを付与する；そして、
（ｄ）全ターゲットは水で構成されていると仮定する。

図７に示す例では、ｚ−とｚ_sat−をドメインの中心からイオン軌道までの距離（すなわち衝突パラメータ）の関数として示している。
図７（ａ）中、飽和補正比エネルギーｚ_satおよび飽和未補正比エネルギーｚは、半径Ｒ_n５．０μｍの細胞核の中の２つの異なる半径ｒ_d０．１μｍと半径ｒ_d１．０μｍをもつ円柱状のドメインに、５０ＭｅＶ／ｕの運動エネルギーをもつ入射¹²Ｃによって付与される各エネルギーであり、入射¹²Ｃの衝突パラメータの関数として示されており、Kiefer-Chatterjeeモデル（Ｋ＆Ｃ ｍｏｄｅｌ（実線））のトラック構造に基づいて計算される。

他方、図７（ｂ）は、２つの異なる半径Ｒ_n２．０μｍおよび半径Ｒ_n５．０μｍの細胞核中に含まれる半径ｒ_d０．１μｍのドメインに付与した飽和補正比エネルギーｚ_satおよび飽和未補正比エネルギーｚを示している。

Furusawaら（下記参照文献７）による実験でそうであったように、単一エネルギーイオン照射を考慮するとき、飽和補正平均比エネルギーｚ_sat(ｘ)および飽和未補正平均比エネルギーｚ(ｘ)は、半径ｒ_dおよび半径Ｒ_nによって与えられた衝突パラメータｘの関数として表すことができる。

これらのケースでは、飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*の値は、ｘ−ｚ_sat(ｘ)およびｘ−ｚ(ｘ)の関係から、式（２１）により導き出すことができる。

ここで、式（２１）中のＸ_mはイオンが核内のドメインの一つにエネルギー付与で与えることのできる最大衝突パラメータである。なお、このＸ_m値はトラック構造のペナンブラ半径と円柱体状のドメインの半径ｒ_dの合計と等しい。

その結果、Ｄ₁₀値は、式（１６）とともに３つのパラメータＲ_n、ｒ_dおよびα₀の組み合わせが与えられた式（１７）〜（２１）によって計算される細胞生残率Ｓから導き出すことができる。

前記の手順に従って３つのパラメータのさまざまな組み合わせについてＤ₁₀値について計算した後、それらをFurusawaら（下記参照文献７）によって測定された³Ｈｅ−、¹²Ｃ−および²⁰Ｎｅ−イオンビームに関するin vitro ＨＳＧの公表されたＤ₁₀値と比較した。

その結果、Ｒ_nとして３．９μｍ、ｒ_dとして０．３２μｍ、およびα₀として０．１７２Ｇｙ^-1の値とすると、図８に示されるように加重最小二乗回帰により、公表されたデータに最良適合を与えることができることが確かめられた。なお、図８は、³Ｈｅ−、¹²Ｃ−および²⁰Ｎｅ−イオンビームに関する線量平均ＬＥＴ（線エネルギー付与）とＨＳＧ腫瘍細胞のＤ₁₀値との関係を示すグラフである。図８中のプロットされた点は実験結果（Furusawaら（下記参照文献７））を示し、２つの実線および１つの一点鎖線は加重最小二乗回帰で導き出されたパラメータを用いた改良ＭＫＭの結果を示す（α₀＝０．１７２Ｇｙ^-1、ｒ_d＝０．３２μｍおよびＲ_n＝３．９μｍ）。

［１．３．ｚ_1D ^*テーブルの準備］
Ｒ_nとｒ_dの値はともに前のサブセクションで決定しているので、ｘ−ｚ_sat(ｘ)およびｘ−ｚ(ｘ)の関係を用いることによって単一エネルギーイオンのどのような種類に関してもｚ_1D ^*を導き出すことができる。

一例として、図９に５０ＭｅＶ／ｕの運動エネルギーをもつ１〜６の原子番号のイオンに関するｘ−ｚ_sat（ｘ）およびｘ−ｚ（ｘ）の関係を示す。なお、図９は、５０ＭｅＶ／ｕの炭素イオンに関して、Kiefer-Chatterjeeモデルで計算した原子番号が１〜６（Ｚ＝１〜６）のイオンのトラック構造を示すグラフである。図９においては、全イオンの運動エネルギーは等しく５０ＭｅＶ／ｕであり、飽和補正比エネルギーｚ_satおよび飽和未補正比エネルギーｚと、細胞核の半径Ｒ_n３．９μｍおよびドメインの半径ｒ_d０．３２μｍは、セクション１．２．で決定されている値を用いた。

イオンエネルギースペクトルから細胞生残率Ｓを効率的に計算するため、これらのエネルギーの関数として１〜６の原子番号のイオンについて表にした単一エネルギーイオンに関するｚ_1D ^*のデータ表を作成した。当該データ表を図１０に示す。なお、この図１０が先に説明した図２に相当するものである。

［１．４．スキャニング炭素ビーム照射法におけるｚ_1D ^*の算出］
治療用イオンビームを用いたスキャニング照射法では、着目位置ｉに処方される線量分布は、ｊ番目のビームによって、着目位置ｉに与えられる線量ｄ_ijの重ね合わせによって達成される。

スキャニング照射法によって付与された混合照射場でのＲＢＥを改良ＭＫＭに基づいて予測するためには、混合照射場中の着目位置ｉにおける飽和補正線量平均比エネルギー(ｚ_1Dmix ^*)_iを求めなければならない。

後述するＡＰＰＥＮＤＩＸ Ａで説明する方程式変換によると、（ｚ_1Dmix ^*）_iは式（２２）のように書き換えることができる。なお、式（２２）と前述した式（１０）とは同じである。

式（２２）において、(ｆ_1mix(ｚ))_iは、混合照射場内の着目位置ｉでの飽和未補正比エネルギーｚの確率密度であり、(ｚ_1D ^*)_ijは、ｊ番目のビームによって付与された着目位置ｉのドメインにおける飽和補正線量平均比エネルギーである。また、Ｎ_spotは、スキャンされるビーム位置の合計数である。

次に、治療計画に使用されるペンシルビームに(ｚ_1D ^*)_ijの値を割り当てる。(ｚ_1D ^*)_ijの量は、式（２３）としてｋ番目のイベントによって生じるｊ番目のビームによる着目位置ｉへのエネルギー付与の全てを知ることができれば得ることができる。

式（２３）において、ｊ番目のビームによってもたらされる着目位置ｉでのエネルギー付与イベントの数であり、ｅ_kは、ｋ番目のエネルギー付与イベント中にｉ番目のボクセルに与えられるエネルギーである。また、(ｚ_1D ^*)_kは、ｋ番目のエネルギー付与イベント中に付与されたｉ番目のボクセル内にあるドメインの飽和補正線量平均比エネルギーである。

なお、スキャニング炭素ビームに関するこれらの値を得るために、モンテカルロシミュレーションが採用された。

今回の検討では、Ｇｅａｎｔ４（下記参照文献１）に基づく粒子治療のためのシミュレーションコードであるモンテカルロシミュレーションソフトウェアＰＴＳｓｉｍ（下記参照文献２）を用いた。

また、スキャン磁石、真空チャンバー、レンジシフター、リッジフィルター、位置モニターおよび２つのビームモニターを含んでいる放射線医学総合研究所（ＮＩＲＳ）の重粒子線がん治療装置 (Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba；ＨＩＭＡＣ)で開発されているスキャン照射システムを表現するために新しいＣ＋＋ライブラリーを作成した。

今回の検討では、パッチ０１を当てたＧｅａｎｔ４バージョン９．２を用いた。そして、‘標準的な電磁気のプロセス’のパッケージを電磁相互作用のために用いた一方で、イオン非弾性核反応のためにパッケージ‘G4QMDReaction'に基づく量子分子動力学（ＱＭＤ）を核脱励起モデルの‘G4Evaporation’と組み合わせて用いた。

かかるシミュレーションでは、２３０ＭｅＶ／ｕ、２９０ＭｅＶ／ｕおよび３５０ＭｅＶ／ｕの３つの異なるエネルギーを有する単一エネルギー炭素イオンがスキャン磁石の直ぐ上流で生成されることとした。また、生成された炭素イオンは、スキャニングシステムを通ってシミュレーション内において１００×１００×２５５ｍｍ³の容積の標的に入射することとした。

標的は、シミュレートされたイオンの様々な量の空間分布を記録するため‘ボクセル’と呼ばれる１ｍｍサイズの立方体に分けられている。シミュレートされたイオンの履歴は、イオン軌道番号、電荷と質量によって特徴付けられた粒子種、ボクセルの位置、ボクセルへの入射毎にイオンの運動エネルギーとボクセルｅ_kへのエネルギーの付与といたデータ列として読み出した。

このようにしてシミュレートされたイオンの得られたデータから、式（２３）にしたがってスキャニング炭素ビームについての(ｚ_1D ^*)_ijの値を導き出すことができる。また、(ｚ_1D ^*)_ijの値は、運動エネルギーの指数とこのイベントの原因となったイオンの原子番号とともに図１０に示すデータ表から得ることができる。なお、運動エネルギーの指数とこのイベントの原因となったイオンの原子番号は、Ｇｅａｎｔ４シミュレーションの出力のうちの２つである。

図１１（ａ）は、深さ［ｍｍＷＥＬ］と相対線量のデータ表であり、図１１（ｂ）は、深さ［ｍｍＷＥＬ］と飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*［Ｇｙ］のデータ表である。つまり、図１１（ｂ）は、（ａ）で示したスキャンした炭素ビームに関して、ｊ番目のビームによって付与された着目位置ｉのドメインの飽和補正線量平均比エネルギー(ｚ_1D ^*)_ijを示している。なお、図１１（ａ）および（ｂ）のデータ表は、０ｍｍ（ＲＳＦ０）、３０ｍｍ（ＲＳＦ３０）、６０ｍｍ（ＲＳＦ６０）および９０ｍｍ（ＲＳＦ９０）の厚さのレンジシフターを用いて、２９０ＭｅＶ／ｕの炭素ビームでスキャニングした結果を示したものである。なお、この図１１が先に説明した図３に相当するものである。

モンテカルロシミュレーションの有効性は、シミュレートした水ファントム中のペンシルビームの物理線量分布と、２３０ＭｅＶ／ｕ、２９０ＭｅＶ／ｕおよび３５０ＭｅＶ／ｕでスキャンされる炭素ビームに関する実験測定値と、を比較することにより調べることができる。シミュレーションにより、Ｇｅａｎｔ４で電磁気のプロセスをシミュレートした２、３のパラメータを修正すると測定結果をよく再生できることが分かった（下記参照文献８）。

［１．５．ＨＳＧの反応のためのα₀の補正］
Furusawaら（下記参照文献７）による単一エネルギーイオンに関して公表されたＤ₁₀データから改良ＭＫＭのパラメータＲ_n、ｒ_dおよびα₀を決定し、また、決定されたパラメータＲ_nおよびｒ_dを用いてスキャニング炭素ビームに関する(ｚ_1D ^*)_ijを導き出した。

混合照射場でのＲＢＥを予測することを目的として提案されている手法を検証するために、スキャニング炭素ビームを用いた混合照射場中で細胞照射実験を行った。しかしながら、例えば、２００６年にKaseら（下記参照文献３）によって測定された５．１５Ｇｙ（α_x＝０．１９０Ｇｙ^-1、β_x＝０．００５００Ｇｙ^-2）、２００ｋＶｐのＸ線でのＨＳＧの１０％生残線量は、２０００年にFurusawaら（下記参照文献７）によって測定された４．０４Ｇｙ（α_x＝０．３３１Ｇｙ^-1、β_x＝０．０５９３Ｇｙ^-2）の値よりも若干高いというように、いくつかの実験結果はＨＳＧの放射線感受性が変わっていることを示唆している。

そのため、ＨＳＧの放射線感受性の変化を明らかにすべく、α₀の値を補正することとした。
まず、現在のＨＳＧのα₀の値を得るため、７．３ｍｍ水等価深の深さでレンジシフターを用いない２９０ＭｅＶ／ｕの炭素ビームによって１００×１００ｍｍ²のサイズの単一エネルギー均一場における生残曲線を測定した。

その結果、図１２に示すように、αの値は、β＝０．０６１５Ｇｙ^-2の値で固定してＬＱモデルで最小二乗フィットすれば、０．２８２Ｇｙ^-1であると決定された。なお、図１２は、２９０ＭｅＶ／ｕの単一エネルギー炭素ビームを用いて付与された７．３ｍｍ水等価深の深さにおけるＨＳＧの生残曲線を示すグラフである。図１２の適合曲線は、細胞生残率に関する対数スケールで最小二乗法を用いることによって得られ、また、０．０６１５Ｇｙ^-2のβ値で固定された線形二次モデルにより決定された。なお、図１２における記号□、○、△はそれぞれサンプル１〜３を示し、記号■はサンプル１〜３の平均を示す。

また、７．３ｍｍＷＥＬの深さでの飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*は３．４３Ｇｙであった。よって、α₀の値は、α₀＝α−βｚ_1D ^*＝０．０７０８Ｇｙ^-2と導き出すことができる。そのため、治療計画での深さ−線量および深さ−(ｚ_1D ^*)_ijをともに用いたペンシルビームのデータとしてα₀に関してこの値を用いることとした。

［１．６．生物線量最適化］
改良ＭＫＭに基づく計算方法は、Inaniwaら（下記参照文献９、１０）によって開発された治療計画ソフトウェアに統合されている。ＨＳＧに関する生物線量分布は、水の中で１１６ｍｍの中心位置に位置する１００ｍｍの直径と６０ｍｍの長さをもつ円柱を標的として最適化した。

所定の線量は、ＨＳＧにおける生物線量が３．９９ＧｙＥ（Gray Equivalent；グレイ等価線量（重粒子線の照射量をＸ線に換算して表した単位をいう））であるのに対応して標的体積内の臨床線量は５．７９ＧｙＥとなった。

また、ビーム中心軸に沿って計画された臨床線量分布、生物線量分布および物理線量分布は図１３（ａ）に示したとおりとなり、改良ＭＫＭによって計算されるα_MKM分布は図１３（ｂ）に示した通りとなった。なお、図１３の（ａ）は、１００ｍｍの直径と６０ｍｍの長さの円柱標的体積に対して計画された臨床線量分布、生物線量分布および物理線量分布を示すグラフであり、図１３の（ｂ）は、水中での深さの関数として改良ＭＫＭに基づいて示された対応するα_MKMの分布図である。

［１．７．細胞照射実験］
混合照射場におけるＲＢＥを予測することを目的として提案された方法を検証するため、前のサブセクション１．６．で決定された照射パラメータにしたがって細胞照射実験を行った。

今回の検討では、ヒト腫瘍細胞株としてＨＳＧ（ＪＣＲＢ１０７０：ＨＳＧｃ−Ｃ５）を用いた。ＨＳＧは、ＣＯ₂インキュベーター中で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Hyclone社製Lot No. KTC30729）および抗生物質（１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）を追加したイーグル最小必須培地（Ｅ−ＭＥＭ）にて培養した。

継代培養された細胞は採取後、３ｍＬの培地を用いておよび１．５〜２．０×１０⁵個／フラスコとなるようにスライドチャンバーフラスコ内に播種し、実験に先立って３７℃の５％ＣＯ₂インキュベーターで２日間インキュベートした。フラスコは、実験の１日前に培地を添加して満たし、それからインキュベーターに戻して保温した。

細胞照射実験をするにあたって、前記したフラスコをＨＩＭＡＣで開発された炭素イオンスキャニング照射システム（Furukawaら（下記参照文献１１））のアイソセンターに置いた。そして、混合照射場内での細胞照射の深さを調節するため、細胞の直ぐ上流に所定の厚さのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）で作製された吸収体を挿入した。深さ−生残曲線の測定においては、標的体積中で６つの深さを含む１２の異なる深さを選択した。また、深さ−生残曲線の測定に加えて、拡大ブラッグピーク（Spread-Out Bragg Peak；ＳＯＢＰ）（ここでは１１６ｍｍ水等価深）の領域の中心部における生残曲線を測定した。なお、細胞照射実験におけるコロニー形成実験において、６つのサンプルに対するコロニー形成率を得るため、非照射コントロール用として１つの追加サンプルを用意した。

ＨＳＧへの照射は、１．５×１０⁸粒子／秒のビーム密度をもつ２９０ＭｅＶ／ｕの炭素ビームを用いた。放射線を照射した後、サンプルをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ^-）で２回リンスし、０．０２５％トリプシン中に１回浸し、そして、細胞を採取する前に、残っているトリプシンの中で４分間３７℃を保持した。

その後、細胞を適当な量（２〜３ｍＬ）の新鮮な培地で集め、粒子分析器（Coulter Z1）にて細胞濃度を計数した。培地を用いて細胞懸濁液を希釈し、生残している細胞が一皿あたりおよそ１００個存在するように、３つの６ｃｍ培養皿（Falcon社製3002）に播種し、その後、１３日間インキュベーターでインキュベートした。

インキュベート後、培養皿の中のコロニーをＰＢＳ^-でリンスし、１０〜１５分間１０％形成溶液を含むＰＢＳ^-で固定させ、水道水でリンスし、１％メチレンブルー溶液で染色し、再び水道水でリンスし、それから空気中で乾燥させた。
そして、立体顕微鏡下で５０以上の細胞からなるコロニーを生残細胞数としてカウントした。

［２．結果および考察］
［２．１．物理線量分布］
ビーム中心軸上と水ファントムの１１６ｍｍＷＥＬの深さにおける水平方向の吸収線量を平行平板電離箱（ＰＴＷ社製３４０３５）により測定した。また、当該水ファントムでの測定に加えて、１２の異なる厚みのあるＰＭＭＡ吸収体の直ぐ後ろに電離箱を設定して細胞照射と同じ条件で吸収線量を測定した。

図１４に、このようにして測定された吸収線量分布と、計画された吸収線量分布とを示す。なお、図１４の（ａ）は、ビーム中心軸における吸収線量分布を示すグラフであり、（ｂ）は、水平軸における線量分布を示すグラフである。図１４（ａ）および（ｂ）中の白丸（○）は水ファントム中で測定された線量であり、（ａ）に示される黒い四角（■）は、ＰＭＭＡ吸収体のすぐ後方の位置で測定された線量である。また、実線は、細胞照射のために計画された線量分布を示す。

治療計画に使用される正確な物理的なビームモデルにより（下記参照文献１２）、測定された吸収線量分布は、全領域で±１％以内の精度で計画されたものとよく一致していることが明らかとなった。

［２．２．深部生残および生残曲線］
図１５は、細胞照射実験に関する水等価深の関数として、測定された生残値と予測された生残値を示している。なお、エラーバーは、各深さにおける４つの測定値の中の最大または最小の生残値を示している。生残についての小さな過小評価がターゲットにみられた。なお、図１５は、測定された細胞生残率（白いプロット□、○、△、▽）が改良ＭＫＭによって予測された細胞生残率（実線）と比較されている様子を示すグラフである。図１５中の黒い四角（■）は４つの測定値の平均を示している。

ＳＯＢＰの領域で測定された細胞生残率の平均値は０．１５５であったのに対し、予測された細胞生残率の平均値は０．１４１であった。
これは、均一場プランのためのKramerとScholz（2000）による同様の測定（下記参照文献１３）および強度変調イオン療法プランのためのGemmelら（2008）による同様の測定（下記参照文献１４）と比較すると、予測された細胞生残率と測定された細胞生残率とが、プラトー部からテイル部までの全領域においてよく一致していることは明白である。

さらに、図１６に示されるように、ＳＯＢＰの領域の中心部で測定した生残曲線と予測された生残曲線α_MKMとの間でより高い一致性が確認された。測定された生残曲線に適する最小二乗法から算出されるα値は、０．６５２Ｇｙ^-1であり、α_MKMは０．６６４Ｇｙ^-1であった。なお、図１６は、円柱標的容積のＳＯＢＰの領域の中心部におけるＨＳＧの生残曲線を示すグラフである。図１６における適合曲線（破線）は細胞生残率の対数スケールに関する最小二乗法を用いることによって得られ、また、０．０６１５Ｇｙ^-2の固定β値を用いた線形二次モデルによって決定された。実線は、改良ＭＫＭを用いて推定された生残曲線を示す。

［２．３．α₀についての補正の妥当性］
サブセクション２．２．にみられた、予測された細胞生残率と測定された細胞生残率の間のよい一致は、細胞株の１０年前の反応を現在の反応に変換するパラメータとしてα₀の適用性を証明している。

α₀の適用性についてさらに検討するため、Furusawaら（下記参照文献７）によって測定されたＨＳＧのin vitroでの実験データ、すなわち“１０年前の”ＨＳＧの放射線感受性を考慮に入れた放射生物学モデル（Kanaiら（下記参照文献１５））に基づいて生物線量分布を最適化した。この最適化では、１０．０％という、“１０年前の”ＨＳＧ腫瘍細胞の細胞生残率が、生物線量４．０４ＧｙＥに対応するendpointとして選択された。

図１７に、予測された生残曲線を破線にて示すとともに、測定された細胞生残率を記号（□、○、▽、△）にて示した。なお、図１７は、測定された細胞生残率（記号）と、“１０年前の”ＨＳＧの反応を使用した放射生物学モデル（Kanaiら（下記参照文献１５））に基づいて計画された生残曲線（破線）と、を比較したグラフである。

最適化された照射パラメータによれば、細胞照射実験は“現在の”ＨＳＧを使用することで実行された。なお、実験の設定とその手順はサブセクション１．７．で記載したのと同じである。

図１７に示すように、横ばい状態の細胞生残率がＳＯＢＰの領域中に観測されるが、その平均細胞生残率は、計画された平均細胞生残率（すなわち１０．０％）よりもわずかに高い１３．４％であった。

次に、サブセクション１．５．で決定されたα₀の値を通してＨＳＧの現在の反応が反映された改良ＭＫＭに基づいて、細胞生残率を再計算した。図１７中の実線が当該再計算した生残曲線である。

改良ＭＫＭに基づく再計算は、測定された細胞生残率をよく再現することができた。再計算された細胞生残率の平均値はＳＯＢＰの領域中では１３．９％であった。
この実験結果は、少なくともＨＳＧについては、α₀がＨＳＧの１０年前の反応を現在の反応に変換するパラメータとなり得ることを示している。

サブセクション１．５．に記載されているように、α₀の値は、現在の客観的な細胞に対する単一エネルギー均一場中における一つの生残曲線の測定から決定することができる。また、入力データとして決定値α₀を使用することによって、治療用炭素ビームを用いた混合照射場中の現在の細胞に関する細胞生残率を予測することができ、また、これにより細胞照射実験に基づいて計画された混合照射場の検証が可能となる。

［３．結び］
細胞生残率を予測するための方法や改良ＭＫＭに基づいて治療用炭素ビームを用いた混合照射場のＲＢＥを予測するための方法を開発することができた。この方法は、炭素イオンスキャニング法のための治療計画ソフトウェアと完全に統合された。したがって、改良ＭＫＭによる生物線量分布は治療計画を通して最適化することができる。改良ＭＫＭに基づく治療計画の信頼性がＨＳＧに関する生残曲線の測定を通して確認された。細胞株の現在の反応は、単一エネルギー均一場での一つの生残曲線の測定を通して得られるパラメータα₀を用いて治療計画に反映することができる。そして、今回開発された方法は、臨床および研究に適用することができ、また、回顧的に患者の治療データを分析するのに用いることもできる。

［４．ＡＰＰＥＮＤＩＸ Ａ］
前述した式（２２）を導き出すのに用いられる方程式変換をここで記述する。なお、前述したように、式（２２）と式（１０）は同じものである。
混合照射場中の着目位置ｉにおける飽和補正線量平均比エネルギー（ｚ_1Dmix ^*）_iは、着目位置ｉでのｚの確率密度(ｆ_1mix(ｚ))_iとともに式（２２−１）として表すことができる。

炭素イオンスキャニング照射法を用いた混合照射場では、(ｆ_1mix(ｚ))_iは、ｊ番目のビームからの着目位置ｉの粒子流束量(Ｆ(ｚ))_ijを用いて表すことができ、得られる飽和未補正比エネルギーｚは式（２２−２）のとおりである。

式（２２−２）において、ｗ_jはスキャニング照射中のｊ番目のビームに関する重みである。

式（２２−１）を式（２２−２）に代入することによって、(ｚ_1Dmix ^*)_iを式（２２−３）に変換することができる。

ここで、式（２２−３）中に表れた関数

は、ドメインの一つのエネルギー付与イベントの着目位置ｉにｊ番目のビーム(ｆ(ｚ))_ijによって付与された飽和未補正比エネルギーｚの確率密度と等しい。

その結果、式（２２−３）は、式（２２−４）としてさらに変換することができる。

ここで、式（２２−４）中に表れる

は、ｊ番目のビームによる位置ｉについての頻度平均比エネルギーであり、

によって定義される。

と、ｊ番目のビームにより付与された着目位置ｉでのエネルギー付与イベントの総数の積（すなわち、

）は、着目位置ｉでのビームｊによる線量分布ｄ_ijに比例するので式（２２−４）は、

のｊ番目のビームによって付与された着目位置ｉのドメインの飽和補正線量平均比エネルギーｚ_1D ^*とともに最終的な形である式（２２）（式（１０））に変換することができる。

［５．参照文献］
［参照文献１］Agostinelli S. et al, “Geant4 - a simulation toolkit”, Nucl. Instrum. Methods. Phys. Res., A 506, p.250-303 (2003)
［参照文献２］Aso T. et al, “GEANT4 Based Simulation Framework for Particle Therapy System”, Nuclear Science Symposium IEEE, Conference Record, 4, p.2564-2567 (2007)
［参照文献３（非特許文献１）］Kase Y, Kanai T, Matsumoto Y, Furusawa Y, Okamoto H, Asaba T, Sakama M and Shinoda H, “Microdosimetric measurements and estimation of human cell survival for heavy-ion beams”, Radiat. Res., 166, p.629-638 (2006)
［参照文献４（非特許文献２）］Kase Y, Kanai T, Matsufuji N, Furusawa Y, Elsasser T and Scholz M, “Biophysical calculation of cell survival probabilities using amorphous track structure models for heavy-ion irradiation”, Phys. Med. Biol., 53, p.37-59 (2008)
［参照文献５］Kiefer J and Straaten H, “A model of ion track structure based on classical collision dynamics” Phys. Med. Biol., 31, p.1201-1209 (1986)
［参照文献６］Chatterjee A and Schaefer H J, “Microdosimetric structure of heavy ion tracks in tissue”, Radiat. Environm. Biophys., 13, p.215-227 (1976)
［参照文献７］Furusawa Y, Fukutsu K, Aoki M, Itsukaichi H, Eguchi-Kasai K, Ohara H, Yatagai F, Kanai T and Ando K, “Inactivation of aerobic and hypoxic cells from three different cell lines by accelerated He-, C- and Ne-ion beams”, Radiat. Res., 154, p.485-496 (2000)
［参照文献８］Toshito T, Inaniwa T, Furukawa T, Takeshita E, Himukai T, Sato S, Noda K, Kanematsu N and Kase Y, “Introduction of Monte Carlo method to treatment planning for scanning carbon beam therapy “, Proc of the 99^thScientific Meeting of JSMP, p.125-126 (2010)
［参照文献９］Inaniwa T, Furukawa T, Tomitani T, Sato S, Noda K and Kanai T, “Optimization for fast-scanning irradiation in particle therapy”, Med. Phys., 34, p.3302-3311 (2007)
［参照文献１０］Inaniwa T, Furukawa T, Sato S, Tomitani T, Kobayashi M, Minohara S, Noda K and Kanai T, “Development of treatment planning for scanning irradiation at HIMAC”, Nucl. Instrum. Methods. Phys. Res., B 266, p.2194-2198 (2008)
［参照文献１１］Furukawa T, Inaniwa T, Sato S, Shirai T, Takei Y, Takeshita E, Mizushima K, Iwata Y, Himukai T, Mori S, Fukuda S, Minohara S, Takada E, Murakami T and Noda K, “Performance of NIRS fast scanning system for heavy-ion radiotherapy”, Med. Phys. submitted (2010)
［参照文献１２］Inaniwa T, Furukawa T, Nagano A, Sato S, Saotome N, Noda K and Kanai T, “Field-size effect of physical doses in carbon-ion scanning using range shifter plates”, Med. Phys., 36, p.2889-2897 (2009)
［参照文献１３］Kramer M, and Scholz M, “Treatment planning for heavy-ion radiotherapy: calculation and optimization of biologically effective dose”, Phys. Med. Biol., 45, p.3319-3330 (2000)
［参照文献１４］Gemmel A, Hasch B, Ellerbrock M, Weyrather W K, and Kramer M, “Biological dose optimization with multiple ion fields”, Phys. Med. Biol., 53, p.6991-7012 (2008)
［参照文献１５］Kanai T et al, “Biophysical characteristics of HIMAC clinical irradiation system for heavy-ion radiation therapy”, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 44, p.201-210 (1999)

Ｓ１ 情報入力ステップ
Ｓ２ ビーム照射位置決定ステップ
Ｓ３ カーネル作成ステップ
Ｓ４ 初期値決定ステップ
Ｓ５ 加重平均値算出ステップ
Ｓ６ 生物学的効果比算出ステップ
Ｓ７ 臨床線量算出ステップ
Ｓ８ 評価指標値導出ステップ
Ｓ９ 判定ステップ
Ｓ１０ 重み更新ステップ
Ｓ１１ 出力ステップ
１ 治療計画装置
２ ビーム照射位置決定手段
３ カーネル作成手段
４ 初期値決定手段
５ 加重平均値算出手段
６ 生物学的効果比算出手段
７ 臨床線量算出手段
８ 評価指標値導出手段
９ 判定手段
１０ 重み更新手段
１１ 出力手段

本発明は、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を導出する治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法に関する。

本発明は前記問題に鑑みてなされたものであり、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を導出するにあたり、従来よりも短い時間で改良ＭＫＭを適用した治療計画を導出することのできる治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法を提供することを課題とする。

〔１〕本発明に係る治療計画装置は、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画装置であって、着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出手段と、算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出手段と、算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出手段と、を有することを特徴とする。

〔２〕本発明に係る治療計画装置は、さらに、算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出手段と、前記評価指標値導出手段で導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出手段における計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力手段と、を有し、前記評価指標値導出手段で導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出手段における計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新手段にてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値算出手段にて前記評価指標値の導出を行う。

〔３〕本発明に係る治療計画装置は、予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、前記加重平均値算出手段において、前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を行う。

〔４〕本発明に係る治療計画装置は、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

〔５〕本発明に係る治療計画プログラムは、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画プログラムであって、コンピュータに、着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出ステップ、算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出ステップ、算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出ステップ、を実行させることを特徴とする。

〔６〕本発明に係る治療計画プログラムは、前記臨床線量算出ステップに続いて、コンピュータに、算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出ステップ、前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力ステップ、を実行させ、前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新ステップにてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値導出ステップにて前記評価指標値の導出を実行させる。

〔７〕本発明に係る治療計画プログラムは、予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、前記加重平均値算出ステップにおいてコンピュータに、前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を実行させる。

〔８〕本発明に係る治療計画プログラムは、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

〔９〕本発明に係る生物学的効果比算出方法は、マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出するために用いられる生物学的効果比算出方法であって、前記生物学的効果比を、着目する深さ位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から算出することを特徴とする。

〔１０〕本発明に係る生物学的効果比算出方法は、前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる。

本発明に係る治療計画装置、治療計画プログラムおよび生物学的効果比算出方法はいずれによっても、３次元スポットスキャニング法を用いた重粒子線治療の治療計画を導出するにあたり、従来よりも短い時間で改良ＭＫＭを適用した治療計画を導出することができる。

Claims (14)

1. マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画方法であって、
   着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出ステップと、
   算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出ステップと、
   算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出ステップと、
   を含む
   ことを特徴とする治療計画方法。
2. 前記臨床線量算出ステップに続いて、
   算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出ステップと、
   前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力ステップと、を含み、
   前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新ステップにてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値導出ステップにて前記評価指標値の導出を行う
   ことを特徴とする請求項１に記載の治療計画方法。
3. 予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、
   前記加重平均値算出ステップにおいて、
   前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を行う
   ことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の治療計画方法。
4. 前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる
   ことを特徴とする請求項１から請求項３のうちのいずれか一項に記載の治療計画方法。
5. マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画装置であって、
   着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出手段と、
   算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出手段と、
   算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出手段と、
   を有する
   ことを特徴とする治療計画装置。
6. さらに、算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出手段と、
   前記評価指標値導出手段で導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出手段における計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力手段と、を有し、
   前記評価指標値導出手段で導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出手段における計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新手段にてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値算出手段にて前記評価指標値の導出を行う
   ことを特徴とする請求項５に記載の治療計画装置。
7. 予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、
   前記加重平均値算出手段において、
   前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を行う
   ことを特徴とする請求項５または請求項６に記載の治療計画装置。
8. 前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる
   ことを特徴とする請求項５から請求項７のうちのいずれか一項に記載の治療計画装置。
9. マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出する治療計画プログラムであって、
   コンピュータに、
   着目する位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値を算出する加重平均値算出ステップ、
   算出した前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値から前記生物学的効果比を算出する生物学的効果比算出ステップ、
   算出した前記生物学的効果比に基づいて前記臨床線量を算出する臨床線量算出ステップ、
   を実行させる
   ことを特徴とする治療計画プログラム。
10. 前記臨床線量算出ステップに続いて、
    コンピュータに、
    算出した前記臨床線量に基づいて評価指標値を導出する評価指標値導出ステップ、
    前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値よりも低いか、または、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数よりも多い場合は、算出した前記生物学的効果比を照射パラメータとして出力する出力ステップ、を実行させ、
    前記評価指標値導出ステップで導出した前記評価指標値が予め設定された閾値以上、かつ、前記評価指標値導出ステップにおける計算の繰り返し回数が予め設定された回数以下の場合は、重み更新ステップにてペンシルビームの重みを更新して、再度、前記評価指標値導出ステップにて前記評価指標値の導出を実行させる
    ことを特徴とする請求項９に記載の治療計画プログラム。
11. 予め記憶部に前記飽和補正線量平均比エネルギーがペンシルビームのビーム進行方向における位置と関連付けられて記憶されており、
    前記加重平均値算出ステップにおいて、
    コンピュータに、
    前記記憶部に記憶されている前記飽和補正線量平均比エネルギーを読み出して、前記着目する位置における前記飽和補正線量平均比エネルギーの線量加重平均値の算出を実行させる
    ことを特徴とする請求項９または請求項１０に記載の治療計画プログラム。
12. 前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる
    ことを特徴とする請求項９から請求項１１のうちのいずれか一項に記載の治療計画プログラム。
13. マイクロドシメトリックキネティックモデルを重粒子線用に改良した改良マイクロドシメトリックキネティックモデルを用いて、吸収された放射線のエネルギーを示す吸収線量と、放射線の生体に対する作用の程度を示す生物学的効果比と、の積で表される臨床線量を算出し、当該臨床線量を用いて３次元スポットスキャニング法における治療計画を導出するために用いられる生物学的効果比算出方法であって、
    前記生物学的効果比を、着目する深さ位置に影響する複数のペンシルビームによって与えられる飽和線量平均比エネルギーの線量加重平均値から算出する
    ことを特徴とする生物学的効果比算出方法。
14. 前記生物学的効果比の算出にあたり、事前の細胞照射実験によって求められた線エネルギー付与がゼロ（ＬＥＴ＝０）の極限における生残率曲線の初期の傾きを示す定数α₀を用いる
    ことを特徴とする請求項１３に記載の生物学的効果比算出方法。

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