JPWO2011040574A1 - Method for producing azetidinylmethoxypyridine derivative and use thereof - Google Patents

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英郎 佐治
英郎 佐治
木村 寛之
寛之 木村
小野 正博
正博 小野
秀和 河嶋
秀和 河嶋
森 大輔
大輔 森
直弥 原田
直弥 原田
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Abstract

式(XI)の化合物又はその塩と式(II)の化合物とを反応させて式(XIII)のアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得ること、該得たものとキレート化合物とを反応させて式(XIV)の化合物又はその塩を得ること、及び、該得たものとレニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む、式(XV)のアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の簡便な製造方法の提供。P1:保護基、X0:結合,−(CH2)1−6−,−C≡C−(CH2)1−6−等、A1,2:Me,iPr、P2:H,保護基L0:キレート部、Z0:Re,94m/99/99mTc,186/188ReA compound of formula (XI) or a salt thereof and a compound of formula (II) are reacted to obtain an azetidinylmethoxypyridine derivative of the formula (XIII) or a salt thereof, and the obtained compound is reacted with a chelate compound. An azetidinini of the formula (XV) comprising: obtaining a compound of formula (XIV) or a salt thereof; and reacting the obtained compound with a rhenium compound, a radioactive technetium compound or a radioactive rhenium compound or a salt thereof. Provide a simple method for producing a rumethoxypyridine derivative. P1: protecting group, X0: bond, — (CH2) 1-6, —C≡C— (CH2) 1-6, etc., A1, 2: Me, iPr, P2: H, protecting group L0: chelate moiety , Z0: Re, 94m / 99 / 99mTc, 186 / 188Re

Description

本発明は、アゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法及びその使用に関する。   The present invention relates to a method for producing an azetidinylmethoxypyridine derivative and use thereof.

現在、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に結合する放射性化合物としては、ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有するエパチジンやA−85380((2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridine)などを母体骨格として、ポジトロン核医学断層撮像法(PET)用核種である11Cや18Fなどで標識された化合物(例えば、非特許文献1〜3)、あるいは単一光子放射型コンピュータ断層撮像法(SPECT)用核種である123Iで標識された化合物(例えば、非特許文献4)が報告されている。しかしながら、11Cや18FなどのPET用核種の製造には、院内サイクロトロンが必須であることから多大な設備投資が必要となる。このため、SPECTに比べるとPETは普及台数が少ない。一方、SPECTはPETに比べて汎用に優れるが、123Iは商業サイクロトロンによって製造されるため臨床での汎用性に劣るという問題がある。すなわち、現在使用されているニコチン受容体結合性放射性化合物は、撮像装置の普及率及び臨床での汎用性といった点で、臨床上、望まれる性質を満たしにくい。したがって、臨床での汎用性が高いニコチン受容体結合性放射性化合物の開発が望まれている。Currently, as a radioactive compound that binds to nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), epatidine having high affinity for nicotinic acetylcholine receptor, A-85380 ((2- (S) -azetidinylmethoxy) pyridine), etc. Compounds labeled with 11 C or 18 F, which are nuclides for positron nuclear medicine tomography (PET) (for example, Non-Patent Documents 1 to 3), or single photon emission computed tomography (SPECT) A compound labeled with 123 I which is a radionuclide for use (for example, Non-Patent Document 4) has been reported. However, the production of PET nuclides such as 11 C and 18 F requires a large capital investment because an in-hospital cyclotron is essential. For this reason, compared with SPECT, the number of popularized PET is small. On the other hand, SPECT is superior in general purpose compared to PET, but 123 I has a problem that it is inferior in clinical versatility because it is manufactured by a commercial cyclotron. That is, the currently used nicotine receptor-binding radioactive compounds are difficult to satisfy clinically desired properties in terms of the prevalence of imaging devices and clinical versatility. Therefore, development of a nicotine receptor-binding radioactive compound having high clinical versatility is desired.

SPECT用核種である99mTcは、ジェネレータによって用時溶出が可能であり、SPECT用核種として臨床用として最も多く使用されている。しかしながら、低分子の生体機能分子を標的とした金属キレート化合物としては、ドーパミントランスポータに結合する[99mTc]TRODAT−1(technetium,2-[[2-[[[[3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-2-yl]-methyl](2-mercaptoethyl)amino]ethyl]amino]ethanethiolato(3-)]-oxo-[1R-(exo-exo)]-)(例えば、非特許文献5)が唯一の成功例といっても過言ではなく、標的分子に高親和性を示す金属キレート低分子化合物の開発は世界的に見てもほとんど成功していない。 99m Tc, which is a nuclide for SPECT, can be eluted at the time of use by a generator, and is most frequently used as a SPECT nuclide for clinical use. However, as a metal chelate compound targeting a small biofunctional molecule, [ 99m Tc] TRODAT-1 (technetium, 2-[[2-[[[[3- (4-chlorophenylphenyl)] binds to a dopamine transporter. ) -8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct-2-yl] -methyl] (2-mercaptoethyl) amino] ethyl] amino] ethanethiolato (3-)]-oxo- [1R- (exo -exo)]-) (eg, Non-Patent Document 5) is the only successful example, and it is not an exaggeration to say that the development of low-molecular metal chelate compounds with high affinity for target molecules is almost universal Not successful.

J. Patt et al., Synthesis and in vivo studies of the stereoisomers of N-[11C]methyl-homoepibatidine, Nuclear Medicine and Biology 28 (2001) 645-655J. Patt et al., Synthesis and in vivo studies of the stereoisomers of N- [11C] methyl-homoepibatidine, Nuclear Medicine and Biology 28 (2001) 645-655 Y. Iida, Evaluation of 5-11C-Methyl-A-85380 as an Imaging Agent for PET Investigations of Brain Nicotinic Acetylcholine Receptors, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE 2004 May;45(5):878-84Y. Iida, Evaluation of 5-11C-Methyl-A-85380 as an Imaging Agent for PET Investigations of Brain Nicotinic Acetylcholine Receptors, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE 2004 May; 45 (5): 878-84 S. Chefer et al., 2-[18F]F-A-85380:a PET radioligand for α4β2 nicotinic acetylcholine receptors, Neuroreport. 1999 Sep 9;10(13):2715-21S. Chefer et al., 2- [18F] F-A-85380: a PET radioligand for α4β2 nicotinic acetylcholine receptors, Neuroreport. 1999 Sep 9; 10 (13): 2715-21 H. Saji et al., Evaluation of radioiodinated 5-iodo-3-(2(S)-azetidinylmethoxy)pyridine as a ligand for SPECT investigations of brain nicotinic acetylcholine receptors, Annals of Nuclear Medicine, 2002 May;16(3):189-200H. Saji et al., Evaluation of radioiodinated 5-iodo-3- (2 (S) -azetidinylmethoxy) pyridine as a ligand for SPECT investigations of brain nicotinic acetylcholine receptors, Annals of Nuclear Medicine, 2002 May; 16 (3): 189-200 H. Kung et al., Imaging of dopamine transporters in humans with technetium-99m TRODAT-1, European Journal of Nuclear Medicine, 1996 Nov;23(11):1527-30H. Kung et al., Imaging of dopamine transporters in humans with technetium-99m TRODAT-1, European Journal of Nuclear Medicine, 1996 Nov; 23 (11): 1527-30

A−85380に99mTc等の放射性金属核種で標識する場合、該核種をキレートするためのキレート部位をA−85380に結合させ、二官能性キレート化合物とすることが検討されている。しかしながら、キレート部位を効率よく結合可能なA−85380の誘導体はない。また、A−85380にキレート部位を結合させるためには、キレート部位を結合するための官能基をA−85380に導入する必要がある。しかしながら、A−85380に、キレート部位を結合するための官能基を安定に導入することが困難であった。In the case where A-85380 is labeled with a radionuclide such as 99m Tc, it has been studied to bind a chelate site for chelating the nuclide to A-85380 to form a bifunctional chelate compound. However, there is no derivative of A-85380 that can bind chelate sites efficiently. In order to bind a chelate moiety to A-85380, it is necessary to introduce a functional group for binding the chelate moiety to A-85380. However, it has been difficult to stably introduce a functional group for binding a chelate site to A-85380.

このため、キレート部位を結合可能なA−85380の誘導体及び該誘導体を効率よく製造する方法が望まれている。   For this reason, a derivative of A-85380 capable of binding a chelate site and a method for efficiently producing the derivative are desired.

本発明は、式(XV)
[式(XV)中、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、nは、1〜6の整数を示し、Z0は、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを含むキレート錯体を示す。]
で表される化合物の製造方法であって、以下の(A)〜(C)の工程を含む製造方法を提供する。
工程(A):式(XI)
[式(XI)中、P1は、保護基を示し、X0は、前記と同義である。]
で表される化合物又はその塩と、式(II)
[式(II)中、A1及びA2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。]
で表される化合物とを反応させて式(XIII)
[式(XIII)中、P2は、水素原子又は保護基を示し、X0は、前記と同義である。]
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程(B):式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式(XIV)
[式(XIV)中、P2及びX0は、前記と同義であり、L0はキレート部を示す。]
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程(C):式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む工程。
The present invention is represented by the formula (XV)
[In the formula (XV), X 0 represents a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n — (C≡C) —, - (CH = CH) - ( CH 2) n -, or - (CH 2) n - ( CH = CH) - indicates, n is an integer of 1 to 6, Z 0 is, Re, 94m / Chelate complexes containing 99 / 99m Tc or 186/188 Re are shown. ]
The manufacturing method of the compound represented by these, Comprising: The manufacturing method including the process of the following (A)-(C) is provided.
Process (A): Formula (XI)
[In Formula (XI), P 1 represents a protecting group, and X 0 has the same meaning as described above. ]
Or a salt thereof, and the formula (II)
[In Formula (II), A 1 and A 2 independently represent a methyl group or an isopropyl group. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (XIII)
[In the formula (XIII), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 0 is as defined above. ]
A step of obtaining an azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula:
Step (B): An azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula (XIII) or a salt thereof and a chelate compound are reacted to form the formula (XIV)
[In Formula (XIV), P 2 and X 0 are as defined above, and L 0 represents a chelate moiety. ]
A step of obtaining a compound represented by the formula:
Step (C): a step comprising reacting a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof with a rhenium compound, a radioactive technetium compound, a radioactive rhenium compound or a salt thereof.

本発明によれば、式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体を高い反応収率で製造できる。また、式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体は、キレート部位を効率よく結合可能であることから、本発明によれば、A−85380を有する二官能性キレート化合物を容易に提供できる。   According to the present invention, an azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula (XIII) can be produced with a high reaction yield. In addition, since the azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula (XIII) can bind a chelate site efficiently, according to the present invention, a bifunctional chelate compound having A-85380 is easily provided. it can.

図1は、実施例における脳内分布の経時変化の結果の一例を示すグラフである。FIG. 1 is a graph illustrating an example of a result of a temporal change in brain distribution in the example. 図2は、実施例におけるオートラジオグラムの結果の一例を示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing an example of an autoradiogram result in the example. 図3は、実施例におけるin vitroオートラジオグラフィの結果の一例を示す画像である。FIG. 3 is an image showing an example of the result of in vitro autoradiography in the example. 図4は、実施例におけるオートラジオグラムの結果のその他の例を示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing another example of the autoradiogram result in the example. 図5は、実施例における視床に集積した放射能と小脳に集積した放射能との比の経時的変化の結果の一例を示すグラフである。FIG. 5 is a graph showing an example of a result of a change over time in the ratio between the radioactivity accumulated in the thalamus and the radioactivity accumulated in the cerebellum in the example.

本発明は、式(XI)で表される化合物と式(II)で表される化合物とを反応させることにより、式(XIII)で表される化合物を安定に合成できるという知見に基づく。また、本発明は、式(XIII)で表される化合物をキレート化合物と反応させる前駆体として用いることにより、標的認識部位としてA−85380を有する二官能性キレート化合物(式(XIV)で表される化合物)を効率よく合成できるという知見に基づく。   The present invention is based on the finding that the compound represented by the formula (XIII) can be stably synthesized by reacting the compound represented by the formula (XI) with the compound represented by the formula (II). The present invention also provides a bifunctional chelate compound (expressed by the formula (XIV) having A-85380 as a target recognition site by using the compound represented by the formula (XIII) as a precursor for reacting with the chelate compound. Based on the knowledge that it can be synthesized efficiently.

すなわち、本発明は、
〔1〕 式(XV)
[式(XV)中、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、nは、1〜6の整数を示し、Z0は、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを含むキレート錯体を示す。]で表される化合物の製造方法であって、以下の(A)〜(C)の工程を含む製造方法。
工程(A):式(XI)
[式(XI)中、P1は、保護基を示し、X0は、前記と同義である。]で表される化合物又はその塩と、式(II)
[式(II)中、A1及びA2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。]で表される化合物とを反応させて式(XIII)
[式(XIII)中、P2は、水素原子又は保護基を示し、X0は、前記と同義である。]で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程(B):式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式(XIV)
[式(XIV)中、P2及びX0は、前記と同義であり、L0はキレート部を示す。]で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程(C):式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む工程;
〔2〕 工程(C)における式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩との反応を、マイクロ波照射下で行うことを含む〔1〕記載の製造方法;
〔3〕 式(XV)中、Z0は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す〔1〕又は〔2〕記載の製造方法、
[式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)中、Mは、前記と同義であり、式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。];
〔4〕 式(XIV)中、L0は、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の製造方法、
[式(La)中、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2は、前記と同義であり、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、前記と同義であり、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。];
〔5〕 式(XI)
[式(XI)中、P1及びX0は、前記と同義である。]で表される化合物又はその塩と、式(II)
[式(II)中、A1及びA2は、前記と同義である。]で表される化合物とを反応させることを含む、式(XIII)
[式(XIII)中、P2及びX0は、前記と同義である。]で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法;
〔6〕 式(XIII)
[式(XIII)中、P2及びX0は、前記と同義である。]で表される化合物又はその塩と、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)
[(La)、(Lb)、(Lc)、(Le)及び(Lh)中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11及びP12は、前記と同義である。]で表されるキレート部を有するキレート化合物とを反応させることを含む、式(XIV)
[式(XIV)中、P2及びX0は、前記と同義であり、Lは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。]で表される化合物の製造方法;
〔7〕 式(XVI)
[式(XVI)中、X0は、前記と同義であり、Z2は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す。]
[式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)中、Mは、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを示し、式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、式(Zi)中、Y3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。]で表される化合物;
〔8〕 〔7〕記載の式(XVI)で表される化合物を含む、イメージング剤;
〔9〕 〔8〕記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法;
〔10〕 〔7〕記載の式(XVI)で表される化合物を製造する方法であって、
式(XVII)
[式(XVII)中、P0は、水素原子又は保護基を示し、X3は、Br、I、Cl又はトリフラート基を示す。]で表される化合物又はその塩と、式(XVIII)
[式(XVIII)中、nは、1〜6の整数を示し、Lは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。]
[式(La)中、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2は、前記と同義であり、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、前記と同義であり、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。]で表される化合物とを反応させることを含む製造方法;
に関する。
That is, the present invention
(1) Formula (XV)
[In the formula (XV), X 0 represents a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n — (C≡C) —, - (CH = CH) - ( CH 2) n -, or - (CH 2) n - ( CH = CH) - indicates, n is an integer of 1 to 6, Z 0 is, Re, 94m / Chelate complexes containing 99 / 99m Tc or 186/188 Re are shown. ] The manufacturing method of the compound represented by these, Comprising: The manufacturing method including the process of the following (A)-(C).
Process (A): Formula (XI)
[In Formula (XI), P 1 represents a protecting group, and X 0 has the same meaning as described above. Or a salt thereof and the formula (II)
[In Formula (II), A 1 and A 2 independently represent a methyl group or an isopropyl group. And a compound represented by the formula (XIII)
[In the formula (XIII), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 0 is as defined above. A step of obtaining an azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula:
Step (B): An azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula (XIII) or a salt thereof and a chelate compound are reacted to form the formula (XIV)
[In Formula (XIV), P 2 and X 0 are as defined above, and L 0 represents a chelate moiety. A step of obtaining a compound represented by the formula:
Step (C): a step comprising reacting a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof with a rhenium compound, a radioactive technetium compound, a radioactive rhenium compound or a salt thereof;
[2] Including the reaction of the compound represented by the formula (XIV) in step (C) or a salt thereof with a rhenium compound, a radioactive technetium compound, a radioactive rhenium compound or a salt thereof under microwave irradiation [1] The production method described in;
[3] In the formula (XV), Z 0 represents the formula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) or (Zh) [1] Or the production method according to [2],
[In the formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) and (Zh), M is as defined above, and in the formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group, and in the formula (Zc), R 5 and R 6 each independently represent a methylene group or an isopropylene group. ];
[4] In the formula (XIV), L 0 is a chelate represented by the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or (Lh) The production method according to any one of [1] to [3], indicating a part,
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y 1 and Y 2 are as defined above, and P 5 , P 6 and P 7 are each independently a hydrogen atom or a protective group. In the formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lc), R 5 and R 6 are as defined above, and P 9 and P 10 are independent of each other. In the formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. ];
(5) Formula (XI)
[In formula (XI), P 1 and X 0 are as defined above. Or a salt thereof and the formula (II)
[In the formula (II), A 1 and A 2 are as defined above. And a compound represented by the formula (XIII)
[In Formula (XIII), P 2 and X 0 are as defined above. ] The manufacturing method of the azetidinyl methoxypyridine derivative represented by;
(6) Formula (XIII)
[In Formula (XIII), P 2 and X 0 are as defined above. Or a salt thereof and the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or (Lh)
[In (La), (Lb), (Lc), (Le) and (Lh), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y 1 , Y 2 , P 5 , P 6 , P 7 , P 8 , P 9 , P 10 , P 11 and P 12 are as defined above. And a chelate compound having a chelate moiety represented by the formula (XIV)
[In the formula (XIV), P 2 and X 0 are as defined above, and L is the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg ) Or a chelate moiety represented by (Lh). ] The manufacturing method of the compound represented by;
(7) Formula (XVI)
[In the formula (XVI), X 0 is as defined above, and Z 2 is the formula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) or (Zh) is shown. ]
[In the formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) and (Zi), M is Re, 94m / 99 / 99m Tc Or 186/188 Re, and in formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently In the formula (Zc), R 5 and R 6 independently represent a methylene group or an isopropylene group, and in the formula (Zi), Y 3 represents a sulfur atom or a methylamino group. Indicates. A compound represented by the formula:
[8] An imaging agent comprising a compound represented by the formula (XVI) according to [7];
[9] A method for imaging a nicotinic acetylcholine receptor using the imaging agent according to [8];
[10] A method for producing a compound represented by the formula (XVI) according to [7],
Formula (XVII)
[In Formula (XVII), P 0 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 3 represents Br, I, Cl or a triflate group. Or a salt thereof, and the formula (XVIII)
[In the formula (XVIII), n represents an integer of 1 to 6, and L represents the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or The chelate part represented by (Lh) is shown. ]
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y 1 and Y 2 are as defined above, and P 5 , P 6 and P 7 are each independently a hydrogen atom or a protective group. In the formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lc), R 5 and R 6 are as defined above, and P 9 and P 10 are independent of each other. In the formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. A process comprising reacting the compound represented by formula:
About.

また、本発明は、下記式(I)で表される化合物と下記式(II)で表される化合物とを反応させることにより、下記式(III)で表される化合物を安定に合成できるという知見に基づく。また、本発明は、下記式(III)で表される化合物を用いることにより、標的認識部位としてA−85380を有する二官能性キレート化合物を効率よく合成できるという知見に基づく。   In addition, the present invention can stably synthesize a compound represented by the following formula (III) by reacting a compound represented by the following formula (I) with a compound represented by the following formula (II). Based on knowledge. In addition, the present invention is based on the knowledge that a bifunctional chelate compound having A-85380 as a target recognition site can be efficiently synthesized by using a compound represented by the following formula (III).

本発明は、さらに、
[1] 下記式(I)で表される化合物又はその塩を、下記式(II)で表される化合物と反応させることを含む下記式(III)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法、
[式(I)中、P1は、保護基を示し、式(II)中、A1及びA2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示し、式(III)中、P2は、水素原子又は保護基を示す。];
[2] 下記式(III)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を、下記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかで表されるキレート部を有するキレート化合物と反応させることを含む下記式(IV)で表される化合物の製造方法、
[式(III)中、P2は、水素原子又は保護基を示し、式(IV)中、P3は、水素原子又は保護基を示し、X1は、結合手、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH2−CH−、−CH2−C≡C−、及び−C≡C−CH2−のいずれかを示し、Lは、下記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかを示す。]
[式(La)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。];
[3] 下記式(IV)で表される化合物又はその塩を、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物及び放射性レニウム化合物のいずれか又はそれらの塩と反応させることを含む下記式(V)で表される化合物の製造方法;
[式(IV)中、P3は、水素原子又は保護基を示し、X1は、結合手、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH2−CH−、−CH2−C≡C−、及び−C≡C−CH2−のいずれかを示し、Lは、下記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかを示し、式(V)中、P4は、水素原子又は保護基を示し、X1は、結合手、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH2−CH−、−CH2−C≡C−、及び−C≡C−CH2−のいずれかを示し、Z1は、下記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)のいずれかを示す。]
[式(La)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。]
[式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)中、Mは、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを示し、式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。];
[4] 前記反応を、マイクロ波照射下で行うことを含む[3]記載の製造方法;
[5] 式(VI)で表される化合物、
[式(VI)中、X2は、結合手、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH2−CH−、−CH2−C≡C−、及び−C≡C−CH2−のいずれかを示し、Z2は、下記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)のいずれかを示す。]
[式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)中、Mは、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを示し、式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、式(Zi)中、Y3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。];
[6] [5]記載の式(VI)で表される化合物を含む、イメージング剤;
[7] [6]記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法;
[8] 下記式(I)で表される化合物又はその塩を、下記式(II)で表される化合物と反応させることを含む下記式(IV)で表される化合物の製造方法、
[式(I)、(II)及び(IV)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。];
[9] 下記式(I)で表される化合物又はその塩を、下記式(II)で表される化合物と反応させることを含む下記式(V)で表される化合物の製造方法、
[式(I)、(II)及び(V)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。];
[10] 上記式(I)で表される化合物と上記式(II)で表される化合物との反応を、ジクロロエタン存在下で行うことを含む[1]、[8]又は[9]記載の製造方法;
[11] A1及びA2が、イソプロピル基を示す[1]、[8]から[10]のいずれかに記載の製造方法;
[12] 下記式(III)で表される化合物又はその塩を、上記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかで表されるキレート部を有するキレート化合物と反応させることを含む下記式(V)で表される化合物の製造方法、
[式(III)及び(V)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。];
[13] さらに、下記式(III)で表される化合物又はその塩を、上記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかで表されるキレート部を有するキレート化合物と反応させることを含む[8]から[11]のいずれかに記載の製造方法、
[式(III)中、P2は前記定義と同意義を示す。];
[14] X1が、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、及び−CH2−C≡C−のいずれかを示す[2]、[3]及び[8]から[13]のいずれかに記載の製造方法;
[15] Lが、下記式(La-1)、(La-2)、(La-3)、(La-4)、(Lb-1)、(Lc-1)、(Ld)、(Le-1)及び(Lf)のいずれかを示す[2]、[3]及び[8]から[14]のいずれかに記載の製造方法、
[式(La-1)、(La-2)、(La-3)及び(La-4)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。];
[16] Z1が、下記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示す[3]及び[9]から[15]のいずれかに記載の製造方法、
[式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)中、Mは、前記定義と同意義を示す。];
[17] X2が、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、及び−CH2−C≡C−のいずれかを示す[5]記載の化合物;
[18] Z2が、上記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示す[5]又は[17]記載の化合物;
[19] 下記式(VIa)で表される化合物、
[式(VIa)中、Mは、前記定義と同意義を示す。];
[20] 下記式(VIb)で表される化合物、
[式(VIb)中、Mは、前記式と同意義を示す。];
[21] Mが、99mTcを示す[19]又は[20]記載の化合物;
[22] [17]から[21]のいずれかに記載の化合物を含む、イメージング剤;
[23] 上記化合物を注射液の形態で含有する[22]記載のイメージング剤;
[24] さらに、担体を含む[22]又は[23]に記載のイメージング剤;
[25] ニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法であって、予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた[5]及び[17]から[21]のいずれかに記載の化合物のシグナルを検出することを含む、ニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法;
等に関する。
The present invention further provides:
[1] An azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the following formula (III) comprising reacting a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof with a compound represented by the following formula (II): Production method,
[In the formula (I), P 1 represents a protecting group, in the formula (II), A 1 and A 2 independently represent a methyl group or an isopropyl group, and in the formula (III), P 2 represents Represents a hydrogen atom or a protecting group. ];
[2] An azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the following formula (III) or a salt thereof is converted into the following formulas (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), ( A method for producing a compound represented by the following formula (IV), which comprises reacting with a chelate compound having a chelate moiety represented by any of (Lg) and (Lh),
[In Formula (III), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in Formula (IV), P 3 represents a hydrogen atom or a protecting group, X 1 represents a bond, —CH 2 —, — C 2 H 4 -, - C 3 H 6 -, - CH 2 -CH = CH -, - CH = CH 2 -CH -, - CH 2 -C≡C-, and -C≡C-CH 2 - of L represents one of the following formulas (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg), and (Lh). ]
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group. , P 5 , P 6 and P 7 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Lc), R 5 and R 6 independently represents a methylene group or isopropylene group, P 9 and P 10 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protected group. In the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. ];
[3] A compound represented by the following formula (IV) or a salt thereof is represented by the following formula (V), which comprises reacting any of the rhenium compound, the radioactive technetium compound and the radioactive rhenium compound or a salt thereof. A method for producing the compound;
[In Formula (IV), P 3 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 1 represents a bond, —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, —CH 2 —CH = CH -, - CH = CH 2 -CH -, - CH 2 -C≡C-, and -C≡C-CH 2 - indicates either, L is the following formula (La), (Lb), Represents any one of (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) and (Lh), and in formula (V), P 4 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 1 represents a bond, -CH 2 -, - C 2 H 4 -, - C 3 H 6 -, - CH 2 -CH = CH -, - CH = CH 2 -CH -, - CH 2 -C≡C-, And —C≡C—CH 2 —, and Z 1 represents the following formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) and (Zg) Zh). ]
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group. , P 5 , P 6 and P 7 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Lc), R 5 and R 6 independently represents a methylene group or isopropylene group, P 9 and P 10 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protected group. In the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. ]
[In the formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) and (Zh), M is Re, 94m / 99 / 99m Tc and 186/188 In the formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently represent methylene. Represents a group or a carbonyl group, and in formula (Zc), R 5 and R 6 each independently represent a methylene group or an isopropylene group. ];
[4] The production method according to [3], comprising performing the reaction under microwave irradiation;
[5] a compound represented by formula (VI),
[In formula (VI), X 2 represents a bond, —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, —CH 2 —CH═CH—, —CH═CH 2 —CH— , —CH 2 —C≡C—, and —C≡C—CH 2 —, and Z 2 represents the following formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze) , (Zf), (Zg), (Zh) and (Zi). ]
[In the formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) and (Zi), M is Re, 94m / 99 / 99m Tc And 186/188 Re, wherein in formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 represent each other Independently represents a methylene group or a carbonyl group, and in formula (Zc), R 5 and R 6 independently represent a methylene group or an isopropylene group, and in formula (Zi), Y 3 represents a sulfur atom or A methylamino group; ];
[6] An imaging agent comprising a compound represented by formula (VI) according to [5];
[7] A method for imaging a nicotinic acetylcholine receptor using the imaging agent according to [6];
[8] A method for producing a compound represented by the following formula (IV), comprising reacting a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof with a compound represented by the following formula (II):
[In formulas (I), (II) and (IV), each symbol has the same meaning as defined above. ];
[9] A process for producing a compound represented by the following formula (V) comprising reacting a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof with a compound represented by the following formula (II):
[In formulas (I), (II) and (V), each symbol has the same meaning as defined above. ];
[10] The method according to [1], [8] or [9], wherein the reaction between the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II) is carried out in the presence of dichloroethane. Production method;
[11] The production method according to any one of [1], [8] to [10], wherein A 1 and A 2 represent an isopropyl group;
[12] The compound represented by the following formula (III) or a salt thereof is converted into the above formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) and (Lh). ), A method for producing a compound represented by the following formula (V), comprising reacting with a chelate compound having a chelate moiety represented by:
[In formulas (III) and (V), each symbol has the same meaning as defined above. ];
[13] Further, a compound represented by the following formula (III) or a salt thereof is converted into the above formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) and (8) The production method according to any one of [8] to [11], comprising reacting with a chelate compound having a chelate moiety represented by any of (Lh)
[In formula (III), P 2 is as defined above. ];
[14] X 1 is, -CH 2 -, - C 2 H 4 -, - C 3 H 6 -, - CH 2 -CH = CH-, and indicates one of -CH 2 -C≡C- [ 2], [3] and the production method according to any one of [8] to [13];
[15] L is represented by the following formulas (La-1), (La-2), (La-3), (La-4), (Lb-1), (Lc-1), (Ld), (Le -1) and (Lf) showing any one of [2], [3] and the production method according to any one of [8] to [14],
[In formulas (La-1), (La-2), (La-3) and (La-4), each symbol has the same meaning as defined above. ];
[16] Z 1 is represented by the following formulas (Za-1), (Za-2), (Za-3), (Za-4), (Zb), (Zc-1), (Zd) and (Zf) [3] and any one of [9] to the production method according to any one of [15],
[In the formulas (Za-1), (Za-2), (Za-3), (Za-4), (Zb), (Zc-1), (Zd) and (Zf), M is as defined above Is equivalent to ];
[17] X 2 are, -CH 2 -, - C 2 H 4 -, - C 3 H 6 -, - CH 2 -CH = CH-, and indicates one of -CH 2 -C≡C- [ 5] The compound according to
[18] Z 2 is the above formula (Za-1), (Za-2), (Za-3), (Za-4), (Zb), (Zc-1), (Zd) and (Zf) Or a compound according to [5] or [17],
[19] A compound represented by the following formula (VIa),
[In formula (VIa), M is as defined above. ];
[20] a compound represented by the following formula (VIb):
[In formula (VIb), M is as defined above. ];
[21] The compound according to [19] or [20], wherein M represents 99m Tc;
[22] An imaging agent comprising the compound according to any one of [17] to [21];
[23] The imaging agent according to [22], containing the compound in the form of an injection solution;
[24] The imaging agent according to [22] or [23], further comprising a carrier;
[25] A method for imaging a nicotinic acetylcholine receptor comprising detecting a signal of a compound according to any one of [5] and [17] to [21] previously bound to a nicotinic acetylcholine receptor A method of imaging a nicotinic acetylcholine receptor comprising:
Etc.

上記式(I)及び(XI)中、P1は保護基を示し、例えば、アミノ基の保護基として使用されている公知の保護基が使用できる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル−カルボニル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジエチルシリル基、1−アリル基等が挙げられる。C1-6アルキル−カルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。C1-6アルコキシ−カルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。中でも、P1は、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。In the above formulas (I) and (XI), P 1 represents a protecting group, and for example, a known protecting group used as a protecting group for an amino group can be used. Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, benzylcarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl. Group, trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, dimethylphenylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiethylsilyl group, 1-allyl group, etc. It is done. Examples of the C 1-6 alkyl-carbonyl group include acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, isobutanoyl group, pentanoyl group, isopentanoyl group, hexanoyl group and the like. Examples of the C 1-6 alkoxy-carbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group. Among these, P 1 is preferably a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.

式(II)中、A1及びA2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示し、好ましくはA1及びA2が同一であり、より好ましくはA1及びA2がイソプロピル基を示す。In formula (II), A 1 and A 2 independently represent a methyl group or isopropyl group, preferably A 1 and A 2 are the same, more preferably A 1 and A 2 represent an isopropyl group. .

上記式(III)、(XIII)及び(XIV)中、P2は、水素原子又は保護基を示す。保護基は、P1と同様のものが挙げられる。In the above formulas (III), (XIII) and (XIV), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group. Examples of the protecting group are the same as those for P 1 .

上記式(IV)中、P3は、水素原子又は保護基を示す。保護基は、P1と同様のものが挙げられる。In the above formula (IV), P 3 represents a hydrogen atom or a protecting group. Examples of the protecting group are the same as those for P 1 .

上記式(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)及び(XVII)中、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、好ましくは結合手、−(CH2n−又は−(C≡C)−(CH2n−、より好ましくは−(CH2n−又は−(C≡C)−(CH2n−、さらに好ましくは−(C≡C)−(CH2n−を示す。nは、1〜6の整数を示し、好ましくは2〜4の整数である。In the above formulas (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) and (XVII), X 0 is a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — ( CH 2) n -, - ( CH 2) n - (C≡C) -, - (CH = CH) - (CH 2) n -, or - (CH 2) n - ( CH = CH) - are shown , Preferably a bond, — (CH 2 ) n — or — (C≡C) — (CH 2 ) n —, more preferably — (CH 2 ) n — or — (C≡C) — (CH 2 ). n -, more preferably - (C≡C) - (CH 2 ) n - it shows a. n shows the integer of 1-6, Preferably it is an integer of 2-4.

上記式(IV)及び(V)中、X1は、結合手、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH2−CH−、−CH2−C≡C−、及び−C≡C−CH2−のいずれかを示し、好ましくは−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、及び−CH2−C≡C−のいずれかを示す。また、X1は、好ましくは−CH2−、−C24−、−C36−又は−C≡C−CH2−を示し、より好ましくは−C≡C−CH2−を示す。In the above formulas (IV) and (V), X 1 represents a bond, —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, —CH 2 —CH═CH—, —CH═CH. 2 -CH—, —CH 2 —C≡C—, and —C≡C—CH 2 —, preferably —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, One of —CH 2 —CH═CH— and —CH 2 —C≡C— is shown. X 1 preferably represents —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 — or —C≡C—CH 2 —, more preferably —C≡C—CH 2 —. Show.

上記式(VI)中、X2は、結合手、−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH2−CH−、−CH=CH2−CH2−CH2−、−CH=CH2−CH2−CH2−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C≡C−CH2−CH2−、及び−C≡C−CH2−CH2−CH2−のいずれかを示し、好ましくは−CH2−、−C24−、−C36−、−CH2−CH=CH−、及び−CH2−C≡C−のいずれかを示す。また、X2は、好ましくは−CH2−、−C24−、−C36−、−C≡C−CH2−、−C≡C−CH2−CH2−又は−C≡C−CH2−CH2−CH2−を示し、より好ましくは−C≡C−CH2−、−C≡C−CH2−CH2−又は−C≡C−CH2−CH2−CH2−を示す。In the above formula (VI), X 2 represents a bond, —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, —CH 2 —CH═CH—, —CH═CH 2 —CH—. , -CH = CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH = CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -C≡C -, - C≡C-CH 2 -, - C≡C- Any one of CH 2 —CH 2 — and —C≡C—CH 2 —CH 2 —CH 2 —, preferably —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, — One of CH 2 —CH═CH— and —CH 2 —C≡C— is shown. X 2 is preferably —CH 2 —, —C 2 H 4 —, —C 3 H 6 —, —C≡C—CH 2 —, —C≡C—CH 2 —CH 2 — or —C. ≡C—CH 2 —CH 2 —CH 2 —, more preferably —C≡C—CH 2 —, —C≡C—CH 2 —CH 2 — or —C≡C—CH 2 —CH 2 — CH 2 — is shown.

式(XVII)中、X3は、Br、I、Cl又はトリフラート基を示し、好ましくはBrである。In the formula (XVII), X 3 represents Br, I, Cl or a triflate group, preferably Br.

上記式(XIV)中、L0は、キレート部を示し、好ましくは式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)を示し、中でも、式(La-1)、(La-2)、(La-3)、(La-4)、(Lb-1)、(Lc-1)、(Ld)又は(Lf)を示すことがより好ましく、さらに好ましくは(Lb-1)、(Lc-1)又は(Ld)を示すことである。In the formula (XIV), L 0 represents a chelate moiety, preferably the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or (Lh) In particular, the formula (La-1), (La-2), (La-3), (La-4), (Lb-1), (Lc-1), (Ld) or (Lf) More preferably, it is more preferably (Lb-1), (Lc-1) or (Ld).

上記式(IV)及び(XVIII)中、Lは、上記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかを示し、中でも、上記式(La-1)、(La-2)、(La-3)、(La-4)、(Lb-1)、(Lc-1)、(Ld)及び(Lf)のいずれかを示すことが好ましい。式(XVIII)中、nは、1〜6の整数を示し、好ましくは2〜4の整数である。   In the above formulas (IV) and (XVIII), L is any one of the above formulas (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) and (Lh) Among them, the above formulas (La-1), (La-2), (La-3), (La-4), (Lb-1), (Lc-1), (Ld) and (Lf) It is preferable to show either of these. In the formula (XVIII), n represents an integer of 1 to 6, preferably an integer of 2 to 4.

上記式(La)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、好ましくはR1、R2、R3及びR4が同一であり、より好ましくはR1、R2、R3及びR4が水素原子を示す。式(La)中、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、好ましくはY1及びY2が同一であるか、又は、Y1がメチレン基かつY2がカルボニル基を示し、より好ましくはY1及びY2がメチレン基を示す。In the above formula (La), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, preferably R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same, More preferably, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom. In formula (La), Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group, preferably Y 1 and Y 2 are the same, or Y 1 is a methylene group and Y 2 is a carbonyl group More preferably Y 1 and Y 2 represent a methylene group.

上記式(La)、(La-1)、(La-2)、(La-3)及び(La-4)中、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示す。P5及びP6が保護基である場合、メルカプト基の保護基として使用されている公知の保護基が使用できる。メルカプト基の保護基として、例えば、トリチル基、C1-6アルキル基、C1-6アルキル−カルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニル基、フェニルオキシカルボニル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジエチルシリル基、1−アリル基等が挙げられる。C1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル等が挙げられる。C1-6アルキル−カルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。P7が保護基である場合、アミノ基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、P1と同様のものが使用できる。In the above formulas (La), (La-1), (La-2), (La-3) and (La-4), P 5 , P 6 and P 7 are each independently a hydrogen atom or a protecting group Indicates. When P 5 and P 6 are protecting groups, known protecting groups used as protecting groups for mercapto groups can be used. Examples of mercapto group protecting groups include trityl group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, benzyl group, benzoyl group, benzylcarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, phenyl group, phenyloxycarbonyl group. , Phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, dimethylphenylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiethylsilyl group, 1-allyl group and the like. Examples of the C 1-6 alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group. Group, hexyl group, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl and the like. Examples of the C 1-6 alkyl-carbonyl group include acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, isobutanoyl group, pentanoyl group, isopentanoyl group, hexanoyl group and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group. When P 7 is a protecting group, a known protecting group used as an amino-protecting group can be used. For example, the same protecting group as P 1 can be used.

上記式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示す。P8が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用できる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンジルカルボニル基、フェニル基、トリチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジエチルシリル基、1−アリル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。中でも、P8は、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジルカルボニル基及びベンジル基等が好ましい。In the above formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group. When P 8 is a protecting group, a known protecting group used as a protecting group for a carboxyl group can be used. Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, benzyl group, benzylcarbonyl group, phenyl group, trityl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, dimethylphenylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert -A butyl diethyl silyl group, 1-allyl group, etc. are mentioned. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group. Among these, P 8 is preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzylcarbonyl group, a benzyl group, or the like.

上記式(Lc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、好ましくはR5及びR6が同一であり、より好ましくはR5及びR6がメチレン基を示す。上記式(Lc)中、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示す。P9及びP10が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、P8と同様のものが使用できる。In the above formula (Lc), R 5 and R 6 independently represent a methylene group or an isopropylene group, preferably R 5 and R 6 are the same, more preferably R 5 and R 6 are methylene groups. Indicates. In the above formula (Lc), P 9 and P 10 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group. When P 9 and P 10 are protecting groups, a known protecting group used as a protecting group for a carboxyl group can be used. For example, those similar to P 8 can be used.

上記式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示す。P11が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、P8と同様のものが使用できる。In the above formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protecting group. When P 11 is a protecting group, a known protecting group used as a protecting group for a carboxyl group can be used, and for example, the same as P 8 can be used.

上記式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。P12が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、P8と同様のものが使用できる。In the above formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. When P 12 is a protecting group, a known protecting group used as a protecting group for a carboxyl group can be used, and for example, the same as P 8 can be used.

上記式(V)中、P4は、水素原子又は保護基を示す。保護基は、P1と同様のものが挙げられる。In the above formula (V), P 4 represents a hydrogen atom or a protecting group. Examples of the protecting group are the same as those for P 1 .

上記式(XV)中、Z0は、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを含むキレート錯体を示し、好ましくは式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)又は(Zi)を示し、中でも、式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)又は(Zf)を示すことが好ましく、より好ましくは(Zb)、(Zc-1)又は(Zd)を示すことである。In the above formula (XV), Z 0 represents a chelate complex containing Re, 94m / 99 / 99m Tc or 186/188 Re, preferably the formula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) or (Zi) is shown, among them the formulas (Za-1), (Za-2), (Za-3), (Za-4), ( Zb), (Zc-1), (Zd) or (Zf) is preferable, and (Zb), (Zc-1) or (Zd) is more preferable.

上記式(V)中、Z1は、上記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)のいずれかを示し、中でも、上記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示すことが好ましい。In the above formula (V), Z 1 is any one of the above formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), and (Zi). Among the above formulas (Za-1), (Za-2), (Za-3), (Za-4), (Zb), (Zc-1), (Zd) and (Zf) It is preferable to show either.

上記式(VI)中、Z2は、上記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)のいずれかを示し、中でも、上記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示すことが好ましい。In the above formula (VI), Z 2 is any one of the above formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), and (Zi). Among the above formulas (Za-1), (Za-2), (Za-3), (Za-4), (Zb), (Zc-1), (Zd) and (Zf) It is preferable to show either.

上記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)、(Zi)、(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)及び(Zc-1)中、Mは、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを示し、中でも99mTcを示すことが好ましい。本明細書において「94m/99/99mTc」は、94mTc、99Tc又は99mTcを意味し、「186/188Re」は、186Re又は188Reを意味する。The above formula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zi), (Za-1), (Za-2), In (Za-3), (Za-4) and (Zc-1), M represents any one of Re, 94m / 99 / 99m Tc and 186/188 Re, and preferably 99m Tc. In this specification, “ 94m / 99 / 99m Tc” means 94m Tc, 99 Tc or 99m Tc, and “ 186/188 Re” means 186 Re or 188 Re.

式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、好ましくはR1、R2、R3及びR4が同一を示し、より好ましくはR1、R2、R3及びR4が水素原子を示す。上記式(Za)中、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、好ましくはY1及びY2が同一であるか、又は、Y1がメチレン基かつY2がカルボニル基を示し、より好ましくはY1及びY2がメチレン基を示す。In the formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, preferably R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same, Preferably R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom. In the above formula (Za), Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group, and preferably Y 1 and Y 2 are the same, or Y 1 is a methylene group and Y 2 is Represents a carbonyl group, more preferably Y 1 and Y 2 represent a methylene group.

式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、好ましくはR5及びR6が同一であり、より好ましくはR5及びR6がメチレン基を示す。式(Zi)中、Y3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。In the formula (Zc), R 5 and R 6 each independently represent a methylene group or an isopropylene group, preferably R 5 and R 6 are the same, more preferably R 5 and R 6 are methylene groups. Show. In the formula (Zi), Y 3 represents a sulfur atom or a methylamino group.

本発明の製造方法を、以下のスキームを用いて説明する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。   The production method of the present invention will be described using the following scheme. However, the present invention is not limited to these.

(実施の形態1)
下記の反応式1から3において、化合物(Ia)は上記式(I)又は(XI)で表される化合物の一態様であり、化合物(IIa)は上記式(II)で表される化合物の一態様であり、化合物(IIIa)は上記式(III)又は(XIII)で表される化合物の一態様であり、化合物(IVa)は上記式(IV)で表される化合物の一態様であり、化合物(Va)は上記式(V)で表される化合物及び上記式(VI)で表される化合物の一態様である。
(Embodiment 1)
In the following reaction formulas 1 to 3, the compound (Ia) is an embodiment of the compound represented by the above formula (I) or (XI), and the compound (IIa) is a compound represented by the above formula (II). In one embodiment, compound (IIIa) is an embodiment of a compound represented by the above formula (III) or (XIII), and compound (IVa) is an embodiment of a compound represented by the above formula (IV). The compound (Va) is an embodiment of the compound represented by the above formula (V) and the compound represented by the above formula (VI).

下記の反応式1から3における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは、祖生成物として次の反応に用いることができ、また、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、公知の分離精製手段によって単離精製することができる。なお、下記の実施の形態2及び3についても同様である。   In each reaction in the following reaction formulas 1 to 3, the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a parent product, or can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method. It can be isolated and purified by known separation and purification means. The same applies to the following second and third embodiments.

[反応式1]
[Reaction Formula 1]

(1−1)反応1
化合物(a-2)は、化合物(a-1)若しくはその塩又はその反応誘導体の、例えば、還元反応によって製造することができる。還元反応は、化合物(a-1)を還元剤の存在下で不活性溶媒中反応させることによって行うことができる。
(1-1) Reaction 1
Compound (a-2) can be produced, for example, by a reduction reaction of compound (a-1) or a salt thereof or a reaction derivative thereof. The reduction reaction can be carried out by reacting compound (a-1) in an inert solvent in the presence of a reducing agent.

化合物(a-1)は、市販されているものを容易に入手できる。また、公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。   As the compound (a-1), a commercially available product can be easily obtained. Moreover, it can also manufacture according to a well-known method or the method according to these.

還元剤としては、例えば、ボラン(BH3)、金属水素錯化合物、金属水素化合物等が挙げられる。金属水素錯化合物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。金属水素化合物としては、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。中でも、還元剤は、ボラン(BH3)、水素化アルミニウムリチウムが好ましい。還元剤の量は、化合物(a-1)に対して、例えば、0.1〜20当量であり、好ましくは1〜5当量である。Examples of the reducing agent include borane (BH 3 ), metal hydride complex compounds, metal hydride compounds, and the like. Examples of the metal hydride complex include lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and the like. Examples of the metal hydride include sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride. Among them, the reducing agent is preferably borane (BH 3 ) or lithium aluminum hydride. The amount of the reducing agent is, for example, 0.1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (a-1).

不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等が挙げられる。ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。アミド系溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。これらは、単独で使用してもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。中でも、不活性溶媒は、THF、ジクロロメタン等が好ましい。   Examples of the inert solvent include alcohol solvents, nitrile solvents, amide solvents, halogenated hydrocarbon solvents, ether solvents, and aromatic hydrocarbon solvents. Examples of the alcohol solvent include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol and the like. Examples of the nitrile solvent include acetonitrile, propionitrile and the like. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like. Examples of the halogenated hydrocarbon solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like. Examples of the ether solvent include diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Examples of the aromatic hydrocarbon solvent include benzene, toluene, xylene and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, the inert solvent is preferably THF, dichloromethane or the like.

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

(1−2)反応2
化合物(a-3)は、化合物(a-2)の保護反応によって製造することができる。保護反応は、例えば、化合物(a-2)に公知の方法により保護基を導入することにより行うことができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合、化合物(a-2)とtert−ブトキシカルボニル化剤とを、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。tert−ブトキシカルボニル化剤としては、例えば、二炭酸ジ−tert−ブチル等が挙げられる。また、不活性溶媒に加えて、塩基共存下で行ってもよい。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。
(1-2) Reaction 2
Compound (a-3) can be produced by a protection reaction of compound (a-2). The protection reaction can be carried out, for example, by introducing a protecting group into compound (a-2) by a known method. For example, when the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group, the reaction can be carried out by reacting compound (a-2) with a tert-butoxycarbonylating agent in an inert solvent. Examples of the tert-butoxycarbonylating agent include di-tert-butyl dicarbonate. In addition to the inert solvent, the reaction may be performed in the presence of a base. As the inert solvent, those described above can be used.

塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。無機塩基類としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。塩基性塩類としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。   Examples of the base include inorganic bases and basic salts. Examples of inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and the like. Examples of basic salts include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like.

P’は、保護基を意味し、上記のアミノ基の保護基が挙げられる。   P 'means a protecting group, and examples thereof include the protecting groups for the above amino groups.

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

(1−3)反応3
化合物(a-5)は、化合物(a-3)と化合物(a-4)との光延反応によって製造することができる。光延反応は、化合物(a-3)と化合物(a-4)とをホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
(1-3) Reaction 3
Compound (a-5) can be produced by Mitsunobu reaction between compound (a-3) and compound (a-4). Mitsunobu reaction can be carried out by reacting compound (a-3) and compound (a-4) in an inert solvent in the presence of a phosphine compound and an azo compound.

ホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルピリジルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。アゾ化合物として、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。   Examples of the phosphine compound include trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, diphenylpyridylphosphine, cyanomethylenetributylphosphorane, and the like. Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperidine, and the like.

化合物(a-4)の量は、化合物(a-3)に対して、例えば、0.1〜20当量であり、好ましくは1〜5当量である。ホスフィン化合物及びアゾ化合物の量は、化合物(a-3)に対して、例えば、0.1〜20当量であり、好ましくは1〜5当量である。   The amount of compound (a-4) is, for example, 0.1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (a-3). The quantity of a phosphine compound and an azo compound is 0.1-20 equivalent with respect to a compound (a-3), Preferably it is 1-5 equivalent.

不活性溶媒は、上記のものが使用でき、中でも、反応に悪影響を及ぼさないものが好ましい。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。アミド系溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。   As the inert solvent, those described above can be used, and among them, those that do not adversely influence the reaction are preferable. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, amide solvents, and the like. Examples of the aromatic hydrocarbon solvent include benzene, toluene, xylene and the like. Examples of the ether solvent include tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and the like. Examples of the halogenated hydrocarbon solvent include chloroform, dichloromethane and the like. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide.

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは−20℃〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

(1−4)反応4
化合物(Ia)は、化合物(a-5)の還元反応によって製造することができる。還元反応は、化合物(a-5)を、還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
(1-4) Reaction 4
Compound (Ia) can be produced by a reduction reaction of compound (a-5). The reduction reaction can be carried out by reacting compound (a-5) in an inert solvent in the presence of a reducing agent.

不活性溶媒及び還元剤としては、上記のものが使用できる。還元剤の量は、化合物(a-5)に対して、例えば、0.1〜20当量であり、好ましくは1〜10当量である。   The above-mentioned thing can be used as an inert solvent and a reducing agent. The amount of the reducing agent is, for example, 0.1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (a-5).

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは−20℃〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

(1−5)反応5
化合物(IIIa)は、化合物(Ia)と化合物(IIa)との反応によって製造することができる。化合物(Ia)と化合物(IIa)とを反応させることにより、例えば、化合物(Ia)におけるアゼチニル基の開環を抑制しつつ、官能基である塩素原子を導入できる。このため、高い反応収率で化合物(IIIa)を合成できる。
(1-5) Reaction 5
Compound (IIIa) can be produced by reacting compound (Ia) with compound (IIa). By reacting compound (Ia) with compound (IIa), for example, a chlorine atom, which is a functional group, can be introduced while inhibiting the opening of the azetinyl group in compound (Ia). Therefore, compound (IIIa) can be synthesized with a high reaction yield.

上記反応は、化合物(Ia)を、化合物(IIa)の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。   The above reaction can be carried out by reacting compound (Ia) in the presence of compound (IIa) in an inert solvent. As the inert solvent, those described above can be used.

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは−20℃〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

[反応式2]
[Reaction Formula 2]

(2)反応6
化合物(IVa)は、例えば、化合物(IIIa)とキレート化合物との反応によって製造することができる。上記反応は、例えば、二官能性キレート法等に準じて行うことができる。上記反応は、1つの形態として、化合物(IIIa)とキレート化合物とを、アルカリ金属ヨウ化物及び塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
(2) Reaction 6
Compound (IVa) can be produced, for example, by reacting compound (IIIa) with a chelate compound. The said reaction can be performed according to the bifunctional chelate method etc., for example. In one form, the above reaction can be carried out by reacting compound (IIIa) with a chelate compound in the presence of an alkali metal iodide and a base in an inert solvent.

キレート化合物としては、下記化合物(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及び(b-8)等が挙げられる。アルカリ金属ヨウ化物としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム等が挙げられる。塩基及び不活性溶媒としては上記のものが挙げられる。   As the chelate compound, the following compounds (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) and ( b-8). Examples of the alkali metal iodide include potassium iodide, sodium iodide, lithium iodide and the like. Examples of the base and the inert solvent include those described above.

キレート化合物の量は、化合物(IIIa)に対して、例えば、0.1〜20当量であり、好ましくは1〜10当量である。   The amount of the chelate compound is, for example, 0.1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (IIIa).

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは−20℃〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

[式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)及び(b-8)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。] [In formulas (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) and (b-8), each symbol has the same meaning as defined above. ]

[反応式3]
[Reaction Formula 3]

(3−1)反応7
化合物(IVa')は、化合物(IVa)の脱保護反応によって製造することができる。保護基の除去は、公知の方法に準じて行うことができる。
(3-1) Reaction 7
Compound (IVa ′) can be produced by deprotection of compound (IVa). The protecting group can be removed according to a known method.

具体的には、酸(例えば、塩酸−メタノール)、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド等を使用する方法、還元法等により行うことができる。   Specifically, a method using acid (for example, hydrochloric acid-methanol), base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide, etc. It can be performed by a reduction method or the like.

反応温度は、例えば、−70℃〜150℃であり、好ましくは−20℃〜100℃である。反応時間は、例えば、5分間〜48時間であり、好ましくは15分間〜1時間である。   The reaction temperature is, for example, −70 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 48 hours, preferably 15 minutes to 1 hour.

(3−2)反応8
化合物(Va)は、化合物(IVa')に、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを導入することによって製造することができる。金属の導入は、公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物(IVa')と、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを含む溶液とを反応させることによって行うことができる。上記反応は、不活性溶媒又は水中で行ってもよい。また、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを含む溶液に、予め、緩衝液を添加していてもよい。
(3-2) Reaction 8
Compound (Va) can be produced by introducing any one of Re, 94m / 99 / 99m Tc and 186/188 Re into compound (IVa ′). The introduction of the metal can be performed by a known method, for example, by reacting the compound (IVa ′) with a solution containing any one of Re, 94m / 99 / 99m Tc and 186/188 Re. be able to. The above reaction may be performed in an inert solvent or water. Further, a buffer solution may be added in advance to a solution containing any one of Re, 94m / 99 / 99m Tc and 186/188 Re.

99mTcで標識された化合物(Va)は、例えば、[99mTc]過テクネチウム酸(99mTcO4-)又はその塩を含む溶液と化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。また、必要に応じて、過テクネチウム酸還元剤や市販の[99mTc]テクネチウムトリカルボニル物を合成するための市販のキットに含まれる試薬を添加してもよい。過テクネチウム酸還元剤としては、過テクネチウム酸を低原子価の状態に還元するために使用できるものであればよく、例えば、第一スズ塩、亜ニチオン酸ナトリウム等が挙げられる。第一スズ塩としては、例えば、塩化スズ(II)、フッ化スズ(II)、硫酸スズ(II)等が挙げられる。Compound (Va) labeled with 99m Tc can be produced, for example, by mixing a solution containing [ 99m Tc] pertechnetate ( 99m TcO 4− ) or a salt thereof with compound (IVa ′). If necessary, a reagent contained in a commercially available kit for synthesizing a pertechnetate reducing agent or a commercially available [ 99m Tc] technetium tricarbonyl compound may be added. Any pertechnetic acid reducing agent may be used as long as it can be used to reduce pertechnetic acid to a low valence state, and examples thereof include stannous salts and sodium nitrite. Examples of the stannous salt include tin (II) chloride, tin (II) fluoride, and tin (II) sulfate.

94mTcで標識された化合物(Va)は、例えば、[94mTc]過テクネチウム酸(94mTcO4-)若しくはその塩を含む溶液又は[99Tc]過テクネチウム酸(99TcO4-)又はその塩を含む溶液と、化合物(IVa’)とを混合することによって製造できる。必要に応じて塩化スズ(II)等の上記過テクネチウム酸還元剤を添加してもよい。99Tcで標識された化合物(Va)は、例えば、[99Tc]過テクネチウム酸(99TcO4-)又はその塩を含む溶液と化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。必要に応じて塩化スズ(II)等の上記過テクネチウム酸還元剤を添加してもよい。 The compound (Va) labeled with 94m Tc is, for example, [ 94m Tc] pertechnetic acid ( 94m TcO 4− ) or a salt-containing solution thereof, or [ 99 Tc] pertechnetic acid ( 99 TcO 4− ) or a salt thereof. And a compound (IVa ′). If necessary, the pertechnetate reducing agent such as tin (II) chloride may be added. The compound (Va) labeled with 99 Tc can be produced, for example, by mixing a solution containing [ 99 Tc] pertechnetic acid ( 99 TcO 4− ) or a salt thereof with the compound (IVa ′). If necessary, the pertechnetate reducing agent such as tin (II) chloride may be added.

186/188Reで標識された化合物(Va)は、例えば、[186Re]過レニウム酸(186ReO4-)若しくはその塩を含む溶液又は[188Re]過レニウム酸(188ReO4-)若しくはその塩を含む溶液と、化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。必要に応じて過レニウム酸還元剤等を添加してもよい。過レニウム酸還元剤としては、上記過テクニチウム酸還元剤と同様のものが使用できる。 The compound (Va) labeled with 186/188 Re is, for example, a solution containing [ 186 Re] perrhenic acid ( 186 ReO 4− ) or a salt thereof, or [ 188 Re] perrhenic acid ( 188 ReO 4− ) or It can be produced by mixing a solution containing the salt and compound (IVa ′). You may add a perrhenic acid reducing agent etc. as needed. As the perrhenic acid reducing agent, the same pertechnic acid reducing agent can be used.

Reを導入された化合物(Va)は、例えば、レニウム化合物又はその塩を含む溶液と化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。レニウム化合物としては、例えば、レニウムトリカルボニル化合物及びその塩、レニウムトリフェニルホスフィン化合物及びその塩等が挙げられる。   The compound (Va) into which Re is introduced can be produced, for example, by mixing a solution containing a rhenium compound or a salt thereof and the compound (IVa ′). Examples of the rhenium compound include a rhenium tricarbonyl compound and a salt thereof, a rhenium triphenylphosphine compound and a salt thereof, and the like.

緩衝液としては、例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、PBS緩衝液、トリス塩酸緩衝液、EPPS緩衝液、PIPES緩衝液等が挙げられる。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。   Examples of the buffer solution include acetate buffer solution, phosphate buffer solution, PBS buffer solution, Tris-HCl buffer solution, EPPS buffer solution, and PIPES buffer solution. As the inert solvent, those described above can be used.

金属の導入は、マイクロ波照射下で行うことが好ましい。中でも、式(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)で表されるトリカルボニル錯体を合成する際にマイクロ波照射下で行うことがより好ましい。これにより、化合物(IVa')への上記金属の導入を大幅に促進させ、反応時間を短縮できる。   The introduction of the metal is preferably performed under microwave irradiation. Among them, when synthesizing a tricarbonyl complex represented by the formula (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) or (Zh), it can be performed under microwave irradiation. More preferred. Thereby, the introduction of the metal into the compound (IVa ′) can be greatly promoted, and the reaction time can be shortened.

また、マイクロ波照射下で金属の導入を行うことにより、例えば、不要な副生成物の生成が抑制され、目的の錯体の収率を向上させることができる。さらに、マイクロ波照射下で金属の導入を行うことにより、化合物(IVa')と反応させるレニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物の濃度が低濃度であっても、例えば、目的の錯体を高い収率で得ることができる。したがって、マイクロ波照射による金属導入は、放射性テクネチウム及び放射性レニウムといった放射性金属核種のように低濃度で反応を行う場合に極めて有用である。   Further, by introducing a metal under microwave irradiation, for example, generation of unnecessary by-products can be suppressed, and the yield of the target complex can be improved. Furthermore, by introducing a metal under microwave irradiation, even if the concentration of the rhenium compound, radioactive technetium compound or radioactive rhenium compound to be reacted with the compound (IVa ′) is low, for example, the target complex is high. The yield can be obtained. Therefore, introduction of metal by microwave irradiation is extremely useful when a reaction is performed at a low concentration, such as radioactive metal nuclides such as radioactive technetium and radioactive rhenium.

照射するマイクロ波の波長は、例えば、2000〜3000MHzであり、好ましくは2400〜2500MHzである。照射するマイクロ波は、例えば、10〜500Wであり、好ましくは100〜300Wである。マイクロ波照射時の圧力は、例えば、1〜50bar(0.1〜5MPa)であり、好ましくは3〜20bar(0.3〜2MPa)である。マイクロ波発振装置は、市販の公知の発振装置が使用できる。   The wavelength of the microwave to irradiate is 2000-3000 MHz, for example, Preferably it is 2400-2500 MHz. The microwave to irradiate is 10-500W, for example, Preferably it is 100-300W. The pressure at the time of microwave irradiation is, for example, 1 to 50 bar (0.1 to 5 MPa), and preferably 3 to 20 bar (0.3 to 2 MPa). A commercially available known oscillation device can be used as the microwave oscillation device.

マイクロ波照射による金属の導入における反応温度は、マイクロ波を照射することなく導入する場合と同程度であり、例えば、−50℃〜200℃であり、好ましくは0℃〜150℃である。反応時間は、導入する金属及びキレート部の構造等に応じて適宜決定できる、通常、マイクロ波を照射することなく導入する場合の1/5〜1/10程度の時間であり、例えば、30秒間〜90分間であり、好ましくは1分間〜60分間、より好ましくは1分〜10分間である。また、マイクロ波照射は、例えば、市販のマイクロ波加熱装置を用いて行ってもよい。   The reaction temperature in introducing the metal by microwave irradiation is about the same as that in the case of introducing without irradiating the microwave, and is, for example, −50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C. The reaction time can be appropriately determined according to the structure of the metal to be introduced and the chelate portion, etc., and is usually about 1/5 to 1/10 when introducing without irradiation with microwaves, for example, 30 seconds It is -90 minutes, Preferably it is 1 minute-60 minutes, More preferably, it is 1 minute-10 minutes. Moreover, you may perform microwave irradiation using a commercially available microwave heating apparatus, for example.

なお、上記反応式3では、脱保護後、金属を結合させているが、脱保護及び金属との結合の順序はこれに限られるものではなく、金属を結合させた後、脱保護反応を行ってもよい。   In the reaction formula 3, the metal is bonded after deprotection, but the order of deprotection and bonding with the metal is not limited to this, and after the metal is bonded, the deprotection reaction is performed. May be.

上記反応式1から3に示すように、化合物(IIIa)、すなわち、式(III)で表される化合物は式(IV)で表される化合物及び式(V)で表される化合物の製造における反応中間体に相当する。化合物(IVa)、すなわち、式(IV)で表される化合物は、式(V)で表される化合物及び式(VI)で表される化合物の標識前駆体として使用できる。   As shown in the reaction formulas 1 to 3, the compound (IIIa), that is, the compound represented by the formula (III) is used in the production of the compound represented by the formula (IV) and the compound represented by the formula (V). Corresponds to the reaction intermediate. The compound (IVa), that is, the compound represented by the formula (IV) can be used as a compound represented by the formula (V) and a labeling precursor of the compound represented by the formula (VI).

上記反応式1から3により得られる化合物、例えば、化合物(IIIa)、(IVa)及び(Va)等は、公知の分離精製手段により単離精製でき、各化合物を容易に高純度で得ることができる。公知の分離精製手段としては、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶及びクロマトグラフィー等が挙げられる。   Compounds obtained by the above reaction formulas 1 to 3, such as compounds (IIIa), (IVa) and (Va), can be isolated and purified by known separation and purification means, and each compound can be easily obtained with high purity. it can. Known separation and purification means include, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer and chromatography.

また、上記反応式1から3により得られる化合物、例えば、化合物(IIIa)、(IVa)及び(Va)等が、光学異性体を含有する場合は、個々の光学異性体およびそれらの混合物の何れも本発明の範囲に含まれる。また、これらの異性体は、公知の手段に従い、光学分割したり、個別に製造することができる。上記化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割法によりS体およびR体に分離することができる。光学分割法としては、公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が挙げられる。なお、後述する反応式2−1及び3−1により得られる化合物についても同様である。   In addition, when the compounds obtained by the above reaction formulas 1 to 3, such as compounds (IIIa), (IVa) and (Va), contain optical isomers, any of the individual optical isomers and mixtures thereof may be used. Are also included within the scope of the present invention. These isomers can be optically resolved or individually produced according to known means. When the compound is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution method. Examples of the optical resolution method include known methods such as a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like. The same applies to compounds obtained by reaction formulas 2-1 and 3-1 described later.

(実施の形態2)
下記の反応式2−1において、化合物(XIa)は式(XI)で表される化合物の一態様であり、化合物(IIa)は式(II)で表される化合物の一態様であり、化合物(XIIIa)は式(XIII)で表される化合物の一態様であり、化合物(XIVa)は式(XIV)で表される化合物の一態様であり、化合物(XVa)は式(XV)で表される化合物及び上記式(XVI)で表される化合物の一態様である。
(Embodiment 2)
In the following reaction formula 2-1, compound (XIa) is one embodiment of the compound represented by formula (XI), compound (IIa) is one embodiment of the compound represented by formula (II), and compound (XIIIa) is one embodiment of a compound represented by formula (XIII), compound (XIVa) is one embodiment of a compound represented by formula (XIV), and compound (XVa) is represented by formula (XV). And a compound represented by the above formula (XVI).

[反応式2−1]
[Reaction Formula 2-1]

(2−1)反応2−3
化合物(c-5)は、化合物(a-3)と化合物(c-4)との光延反応によって製造することができる。光延反応は、上述した実施の形態1における反応3と同様に行うことができる。
(2-1) Reaction 2-3
Compound (c-5) can be produced by Mitsunobu reaction between compound (a-3) and compound (c-4). The Mitsunobu reaction can be performed in the same manner as the reaction 3 in the first embodiment described above.

(2−2)反応2−4
化合物(XIa)は、薗頭カップリング反応によって化合物(c-6)を化合物(c-5)に結合させることによって製造することができる。薗頭カップリング反応は、化合物(c-6)と化合物(c-5)とを、パラジウム触媒、塩基及び/又は銅触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
(2-2) Reaction 2-4
Compound (XIa) can be produced by binding compound (c-6) to compound (c-5) by Sonogashira coupling reaction. The Sonogashira coupling reaction can be carried out by reacting compound (c-6) and compound (c-5) in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and / or a copper catalyst.

パラジウム触媒としては、カップリング反応に使用されるパラジウム化合物が使用でき、例えば、テトラキス(トリフェニルホルフィン)パラジウム等が挙げられる。銅触媒としては、例えば、ハロゲン化銅(I)が挙げられ、好ましくはヨウ化第1銅である。塩基としては、例えば、第2級又は第3級アミン化合物が挙げられる。アミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。また、溶媒として、例えば、ジエチルアミン又はトリエチルアミンを使用し、これらを溶媒及び塩基として使用してもよい。   As a palladium catalyst, the palladium compound used for a coupling reaction can be used, for example, tetrakis (triphenylformine) palladium etc. are mentioned. Examples of the copper catalyst include copper (I) halide, preferably cuprous iodide. Examples of the base include secondary or tertiary amine compounds. Examples of amine compounds include triethylamine, diisopropylamine, diethylamine, and triethylamine. As the inert solvent, those described above can be used. Moreover, as a solvent, for example, diethylamine or triethylamine may be used, and these may be used as a solvent and a base.

(2−3)反応2−5
化合物(XIIIa)は、化合物(XIa)と化合物(IIa)との反応によって製造することができる。化合物(IIa)を用いることにより、例えば、化合物(XIa)におけるアゼチニル基の開環を抑制しつつ、官能基である塩素原子を化合物(XIa)に導入できる。このため、高い反応収率で化合物(XIIIa)を合成できる。化合物(XIa)と化合物(IIa)との反応は、上述した実施の形態1における反応5と同様に行うことができる。
(2-3) Reaction 2-5
Compound (XIIIa) can be produced by reacting compound (XIa) with compound (IIa). By using the compound (IIa), for example, a chlorine atom as a functional group can be introduced into the compound (XIa) while suppressing the azetinyl group ring-opening in the compound (XIa). Therefore, compound (XIIIa) can be synthesized with a high reaction yield. The reaction between compound (XIa) and compound (IIa) can be carried out in the same manner as in reaction 5 in the above-described first embodiment.

(2−4)反応2−6
化合物(XIVa)は、例えば、化合物(XIIIa)とキレート化合物との反応によって製造することができる。化合物(XIIIa)とキレート化合物との反応は、上述した実施の形態1における反応6と同様に行うことができる。
(2-4) Reaction 2-6
Compound (XIVa) can be produced, for example, by reacting compound (XIIIa) with a chelate compound. The reaction between the compound (XIIIa) and the chelate compound can be carried out in the same manner as in the reaction 6 in the first embodiment.

(2−5)反応2−8
化合物(XVa)は、例えば、化合物(XIVa)又は脱保護した化合物(XIVa)に、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを導入することによって製造することができる。金属の導入は、上述した実施の形態1における反応8と同様に行うことができる。
(2-5) Reaction 2-8
Compound (XVa) can be produced, for example, by introducing Re, 94m / 99 / 99m Tc or 186/188 Re into compound (XIVa) or deprotected compound (XIVa). The introduction of the metal can be performed in the same manner as in the reaction 8 in the first embodiment described above.

(実施の形態3)
下記の反応式3−1において、化合物(XIIIa)は式(XIII)で表される化合物の一態様であり、化合物(XVb)は式(XV)で表される化合物及び上記式(XVI)で表される化合物の一態様である。
(Embodiment 3)
In the following reaction formula 3-1, compound (XIIIa) is one embodiment of a compound represented by formula (XIII), and compound (XVb) is a compound represented by formula (XV) and the above formula (XVI). 1 is one embodiment of a represented compound.

[反応式3−1]
[Reaction Formula 3-1]

(3−1)反応3−4
化合物(d-1)は、薗頭カップリング反応によって化合物(XVIIIa)を化合物(c-5)に結合させることによって製造することができる。薗頭カップリング反応は、上述した実施の形態2における反応2−4と同様に行うことができる。
(3-1) Reaction 3-4
Compound (d-1) can be produced by coupling compound (XVIIIa) to compound (c-5) by Sonogashira coupling reaction. The Sonogashira coupling reaction can be performed in the same manner as in Reaction 2-4 in Embodiment 2 described above.

(3−2)反応3−8
化合物(XVb)は、例えば、化合物(d-1)又は脱保護した化合物(d-1)に、Re、94m/99/99mTc及び186/188Reのいずれかを導入することによって製造することができる。金属の導入は、上述した実施の形態1における反応8と同様に行うことができる。
(3-2) Reaction 3-8
Compound (XVb) is produced, for example, by introducing any of Re, 94m / 99 / 99m Tc and 186/188 Re into compound (d-1) or deprotected compound (d-1). Can do. The introduction of the metal can be performed in the same manner as in the reaction 8 in the first embodiment described above.

式(V)で表される化合物及び式(VI)で表される化合物は、A−85380と同様の構造を有する二官能性キレート化合物である。また、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物は、A−85380と同様の構造を有する二官能性キレート化合物である。A−85380は、下記構造を有する化合物である。A−85380は、ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有することが知られており、特に、脳内に多く存在するα4β2サブタイプに選択的に結合することが知られている。
The compound represented by formula (V) and the compound represented by formula (VI) are bifunctional chelate compounds having the same structure as A-85380. In addition, the compound represented by the formula (XV) and the compound represented by the formula (XVI) are bifunctional chelate compounds having the same structure as A-85380. A-85380 is a compound having the following structure. A-85380 is known to have a high affinity for the nicotinic acetylcholine receptor, and in particular, it is known to selectively bind to the α 4 β 2 subtype that is abundant in the brain.

本明細書において「ニコチン性アセチルコリン受容体」は、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類のニコチン性アセチルコリン受容体であって、好ましくは神経系のニコチン性アセチルコリン受容体、より好ましくは脳内ニコチン性アセチルコリン受容体、特にヒトの脳内ニコチン性アセチルコリン受容体である。また、神経系のニコチン性アセチルコリン受容体には、α2〜α9とβ2〜β4のサブユニットがあることが知られているが、中でも、脳内に最も多く分布しているα4β2サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体であることが好ましい。As used herein, the term “nicotinic acetylcholine receptor” refers to a human and / or non-human mammal nicotinic acetylcholine receptor, preferably a nicotinic acetylcholine receptor of the nervous system, more preferably a nicotinic acetylcholine receptor in the brain. Nicotinic acetylcholine receptors in the body, especially the human brain. Moreover, the nicotinic acetylcholine receptors of the nervous system, but that there is a subunit of the alpha 2 to? 9 and β 24 are known, among others, alpha is most distributed in the brain 4 it is preferably a nicotinic acetylcholine receptor beta 2 subtypes.

式(V)で表される化合物及び式(VI)で表される化合物又はそれらの塩は、ニコチンと比較してニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有する。また、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物又はそれらの塩は、ニコチンと比較してニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有する。このため、式(V)で表される化合物、式(VI)で表される化合物、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物又はそれらの塩は、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体が関与しうる疾患、好ましくは脳神経疾患の診断、病態把握及び治療において有用である。式(V)で表される化合物、式(VI)で表される化合物、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物又はそれらの塩は、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング剤、好ましくは脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング、より好ましくは非侵襲のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージングに有用である。脳神経疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群等が挙げられる。   The compound represented by the formula (V) and the compound represented by the formula (VI) or a salt thereof have higher affinity for the nicotinic acetylcholine receptor than nicotine. In addition, the compound represented by the formula (XV), the compound represented by the formula (XVI), or a salt thereof has higher affinity for the nicotinic acetylcholine receptor than nicotine. Therefore, the compound represented by the formula (V), the compound represented by the formula (VI), the compound represented by the formula (XV), the compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof is, for example, It is useful in diagnosis, pathophysiology and treatment of diseases that can involve nicotinic acetylcholine receptors, preferably cranial nerve diseases. The compound represented by the formula (V), the compound represented by the formula (VI), the compound represented by the formula (XV), the compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof is, for example, nicotinic acetylcholine It is useful for imaging of a receptor imaging agent, preferably imaging of nicotinic acetylcholine receptor in the brain, more preferably non-invasive nicotinic acetylcholine receptor. Examples of the cranial nerve disease include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome and the like.

中でも、上記式(VIa)で表される化合物、好ましくは上記式(VIa)においてMが99mTcである化合物は、高い脳移行性を示すため、例えば、非侵襲的に脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング剤や、脳神経疾患の診断、病態把握及び治療において極めて有用である。また、99mTcは123Iと比較して物理的半減期が短いことから、123Iで標識した薬剤と比較して、例えば、投与対象の被曝を低減するという効果を好ましくは奏する。Among them, a compound represented by the above formula (VIa), preferably a compound in which M is 99m Tc in the above formula (VIa) exhibits high brain migration, and thus, for example, non-invasively nicotinic acetylcholine in the brain. It is extremely useful in receptor imaging agents, cranial nerve disease diagnosis, pathophysiology and treatment. Further, the 99m Tc since the physical half-life shorter than the 123 I, compared with a labeled drug in 123 I, for example, preferably an effect of reducing the exposure of the subject of administration to do so.

また、式(XVa)又は(XVb)で表される化合物、好ましくは式(XVa)又は(XVb)においてZ1が式(Zc-1)である化合物、より好ましくは式(XVa)又は(XVb)においてZ1が式(Zc-1)であり、nが2であり、Mが99mTcである化合物は、高い脳移行性を示すため、例えば、非侵襲的に脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング剤や、脳神経疾患の診断、病態把握及び治療において極めて有用である。Further, a compound represented by the formula (XVa) or (XVb), preferably a compound in which Z 1 is the formula (Zc-1) in the formula (XVa) or (XVb), more preferably the formula (XVa) or (XVb) ) In which Z 1 is the formula (Zc-1), n is 2, and M is 99m Tc exhibits a high brain migration property, for example, non-invasively accepts nicotinic acetylcholine receptor in the brain. It is extremely useful in body imaging agents, cranial nerve disease diagnosis, pathophysiology and treatment.

[イメージング剤]
本発明は、さらにその他の態様として、式(VI)で表される化合物及び/又は式(XVI)で表される化合物を含むイメージング剤に関する。本発明のイメージング剤は、有効成分として式(VI)で表される化合物及び/又は式(XVI)で表される化合物を含み、さらに、例えば、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。また、本発明のイメージング剤の形態は、特に制限されず、例えば、溶液及び粉末等が挙げられる。放射性核種の半減期及び放射能減衰の点からは、溶液が好ましく、より好ましくは注射液である。取扱及び保存安定性の点からは、粉末が好ましく、より好ましくは凍結乾燥された粉末(凍結乾燥製剤)である。本明細書において医薬品添加物は、日本薬局方、アメリカ薬局方及び/又はヨーロッパ薬局方等で医薬品添加物として許認可を受けている化合物のことをいう。担体としては、例えば、水性溶媒及び非水性溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、例えば、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、ポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキサイド、プロピレングリコール等が挙げられる。
[Imaging agent]
In still another aspect, the present invention relates to an imaging agent comprising a compound represented by formula (VI) and / or a compound represented by formula (XVI). The imaging agent of the present invention contains a compound represented by the formula (VI) and / or a compound represented by the formula (XVI) as an active ingredient, and may further contain, for example, a pharmaceutical additive such as a carrier. . The form of the imaging agent of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include solutions and powders. From the viewpoint of the half-life and radioactivity decay of the radionuclide, a solution is preferable, and an injection solution is more preferable. From the viewpoint of handling and storage stability, a powder is preferable, and a freeze-dried powder (lyophilized preparation) is more preferable. In the present specification, a pharmaceutical additive refers to a compound that has been approved as a pharmaceutical additive in the Japanese Pharmacopoeia, the American Pharmacopoeia, and / or the European Pharmacopoeia. Examples of the carrier include an aqueous solvent and a non-aqueous solvent. Examples of the aqueous solvent include potassium phosphate buffer, physiological saline, Ringer's solution, distilled water and the like. Examples of the non-aqueous solvent include polyethylene glycol, vegetable oil, ethanol, glycerin, dimethyl sulfoxide, propylene glycol and the like.

[イメージング方法]
本発明は、その他の態様として、式(VI)で表される化合物及び/又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を用いてニコチン性アセチルコリン受容体、好ましくは脳内のニコチン性アセチルコリン受容体をイメージングする方法に関する。また、本発明は、さらにその他の態様として、予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物のシグナルを検出することを含むニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法に関する。イメージング方法において、イメージングするために十分な量を予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた式(VI)で表される化合物のシグナルを検出することが好ましい。本発明イメージング方法は、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法であることが好ましい。
[Imaging method]
In another aspect, the present invention provides a nicotinic acetylcholine receptor, preferably in the brain, using the imaging agent of the present invention comprising the compound represented by formula (VI) and / or the compound represented by formula (XVI). The present invention relates to a method for imaging nicotinic acetylcholine receptors. Further, the present invention, as yet another aspect, includes detecting a signal of a compound represented by formula (VI) or a compound represented by formula (XVI) previously bound to a nicotinic acetylcholine receptor. The present invention relates to an imaging method for sex acetylcholine receptors. In the imaging method, it is preferable to detect a signal of the compound represented by formula (VI) in which a sufficient amount for imaging is previously bound to the nicotinic acetylcholine receptor. The imaging method of the present invention is preferably an imaging method of a nicotinic acetylcholine receptor in the brain.

式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物のシグナルの検出は、例えば、SPECTを用いた測定等により行うことができる。SPECTを用いた測定には、例えば、イメージの撮影等を含む。   Detection of the signal of the compound represented by formula (VI) or the compound represented by formula (XVI) can be performed, for example, by measurement using SPECT. The measurement using SPECT includes, for example, taking an image.

SPECTを用いた測定は、例えば、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた対象から放出されるγ線をガンマカメラにより測定することを含む。ガンマカメラによる測定は、例えば、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の標識に使用した上記金属核種から放出される放射線(γ線)を一定時間単位で測定することを含み、好ましくは放射線が放出される方向及び放射線数量を一定時間単位で測定することを含む。本発明のイメージング方法は、さらに、放射線の測定により得られた式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の分布を断面画像として表すこと、及び、得られた断面画像を再構成することを含んでいてもよい。対象としては、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。   The measurement using SPECT is, for example, released from a subject in which the imaging agent of the present invention containing a compound represented by formula (VI) or a compound represented by formula (XVI) is bound to a nicotinic acetylcholine receptor in advance. Including measuring gamma rays with a gamma camera. The measurement by a gamma camera is, for example, radiation (γ-rays) emitted from the metal nuclide used for labeling the imaging agent of the present invention containing the compound represented by the formula (VI) or the compound represented by the formula (XVI). ) In units of constant time, preferably including measuring the direction in which radiation is emitted and the quantity of radiation in units of constant time. The imaging method of the present invention further represents the distribution of the imaging agent of the present invention containing a compound represented by the formula (VI) or a compound represented by the formula (XVI) obtained by measurement of radiation as a cross-sectional image. And reconstructing the obtained cross-sectional image. Subjects include humans and / or non-human mammals.

本発明のイメージング方法において、SPECTの測定とあわせて、X線CTやMRIの測定を行ってもよい。これにより、例えば、SPECTにより得られた画像(機能画像)と、CTにより得られた画像又はMRIにより得られた画像(形態画像)とを融合させた融合画像を得ることができる。   In the imaging method of the present invention, X-ray CT or MRI measurement may be performed together with SPECT measurement. Thereby, for example, a fused image obtained by fusing an image (functional image) obtained by SPECT and an image obtained by CT or an image (morphological image) obtained by MRI can be obtained.

本発明のイメージング方法は、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を対象に投与することを含んでいてもよく、画像化のために所望のコントラストを得るために十分な量の式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を投与することが好ましい。式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤のシグナル検出は、イメージング剤の投与から一定時間経過後行うことが好ましい。投与対象としては、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。対象への投与は、局所的であってもよく、全身的であってもよい。投与経路は、対象の状態等に応じて適宜決定できるが、例えば、静脈、動脈、皮内、腹腔内への注射又は輸液等が挙げられる。式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物は、担体とともに投与することが好ましい。担体としては、例えば、水性溶媒及び非水性溶媒が使用できる。水性溶媒及び非水性溶媒は、上記のとおりである。式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物の投与量は、従来の診断剤と同様であり、例えば、30MBq/kg〜2000MBq/kg、好ましくは170MBq/kg〜800MBq/kg程度である。投与量は化合物の種類、使用する放射性核種の種類、患者の年齢、体重、症状、投与方法、他剤との併用等により適宜増減される。投与から測定までの時間は、例えば、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の結合時間、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の種類及び分解時間等に応じて適宜決定できる。   The imaging method of the present invention may comprise administering an imaging agent of the present invention comprising a compound represented by the formula (VI) or a compound represented by the formula (XVI) to a subject for imaging. It is preferable to administer the imaging agent of the present invention containing a sufficient amount of the compound represented by formula (VI) or the compound represented by formula (XVI) to obtain a desired contrast. The signal detection of the imaging agent of the present invention containing the compound represented by the formula (VI) or the compound represented by the formula (XVI) is preferably performed after a lapse of a certain time from the administration of the imaging agent. Administration subjects include humans and / or mammals other than humans. Administration to the subject may be local or systemic. The administration route can be appropriately determined according to the condition of the subject, and examples thereof include intravenous, arterial, intradermal, intraperitoneal injection or infusion. The compound represented by formula (VI) or the compound represented by formula (XVI) is preferably administered together with a carrier. As the carrier, for example, an aqueous solvent and a non-aqueous solvent can be used. The aqueous solvent and the non-aqueous solvent are as described above. The dose of the compound represented by the formula (VI) or the compound represented by the formula (XVI) is the same as that of the conventional diagnostic agent, for example, 30 MBq / kg to 2000 MBq / kg, preferably 170 MBq / kg to 800 MBq. / Kg or so. The dosage is appropriately increased or decreased depending on the type of compound, the type of radionuclide used, the age, weight, symptoms, administration method, combined use with other agents, etc. The time from administration to measurement is, for example, the binding time of the imaging agent of the present invention containing the compound represented by formula (VI) or the compound represented by formula (XVI), the compound represented by formula (VI) or It can be determined as appropriate according to the type and decomposition time of the imaging agent of the present invention containing the compound represented by the formula (XVI).

[本発明のキット]
本発明は、さらにその他の態様として、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含むキットに関する。本形態のキットの実施形態としては、本発明のイメージング方法を行うためのキット、アルツハイマーの診断又は治療のキット等が挙げられる。これらの各実施形態において、それぞれの形態に応じた取扱い説明書を含むことが好ましい。
[Kit of the present invention]
In still another aspect, the present invention relates to a kit containing a compound represented by formula (VI) or a compound represented by formula (XVI). Examples of the kit of this embodiment include a kit for performing the imaging method of the present invention, a kit for diagnosis or treatment of Alzheimer, and the like. In each of these embodiments, it is preferable to include an instruction manual according to each form.

本発明のキットにおいて、式(VI)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物は、注射液の形態で含むことが好ましい。したがって、本発明のキットは、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含有する注射液を含むことが好ましい。注射液は、有効成分とする式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含み、さらに、例えば、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。担体及び医薬品添加物は、上記のとおりである。また、本発明のキットは、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を入れるための容器をさらに含んでいてもよく、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含有する注射液が充填された容器を含んでいてもよい。容器としては、例えば、シリンジやバイアル瓶等が挙げられる。   In the kit of the present invention, the compound represented by the formula (VI) and the compound represented by the formula (XVI) are preferably contained in the form of an injection solution. Therefore, the kit of the present invention preferably includes an injection solution containing a compound represented by formula (VI) or a compound represented by formula (XVI). The injection solution contains the compound represented by formula (VI) or the compound represented by formula (XVI) as an active ingredient, and may further contain a pharmaceutical additive such as a carrier. The carrier and the pharmaceutical additive are as described above. Further, the kit of the present invention may further include a container for containing the compound represented by the formula (VI) or the compound represented by the formula (XVI), the compound represented by the formula (VI) or A container filled with an injection solution containing the compound represented by the formula (XVI) may be included. Examples of the container include a syringe and a vial.

本発明は、キットのさらなるその他の態様として、式(IV)で表される化合物、式(XIV)で表される化合物又はその塩を含むキットに関する。該形態のキットによれば、例えば、院内でジェネレータ等を用いて溶出した99mTc等の金属放射性核種を用いることにより放射性標識薬剤を製造できるため、臨床汎用性に優れる。The present invention relates to a kit comprising a compound represented by the formula (IV), a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof as still another embodiment of the kit. According to the kit of this form, for example, a radiolabeled drug can be produced by using a metal radionuclide such as 99m Tc eluted with a generator or the like in the hospital, and therefore, it is excellent in clinical versatility.

該形態のキットは、さらに、取扱い説明書、式(IV)で表される化合物の配位子と多配位の錯体を形成する金属核種を含む試薬及び/又は式(XIV)で表される化合物の配位子と多配位の錯体を形成する金属核種を含む試薬、金属の導入に使用する試薬、脱保護に使用する試薬等を含んでいてもよい。金属核種としては、例えば、Re、94m/99/99mTc、186/188Re等が挙げられる。取扱い説明書には、例えば、式(IV)で表される化合物及び/又は式(XIV)で表される化合物への金属放射性核種導入方法、脱保護方法、標識した化合物を用いてイメージングを行う方法等が記載されていてもよい。The kit in this form is further represented by an instruction manual, a reagent containing a metal nuclide that forms a multi-coordination complex with a ligand of the compound represented by formula (IV), and / or the formula (XIV). A reagent containing a metal nuclide that forms a multi-coordination complex with a ligand of the compound, a reagent used for introducing a metal, a reagent used for deprotection, and the like may be included. Examples of the metal nuclide include Re, 94m / 99 / 99m Tc, 186/188 Re, and the like. In the instruction manual, for example, imaging is performed using a compound represented by formula (IV) and / or a method for introducing a metal radionuclide into a compound represented by formula (XIV), a deprotection method, and a labeled compound. The method etc. may be described.

本発明のキットは、例えば、緩衝液、浸透圧調整剤等のイメージング剤を調製するための成分や、注射器等のイメージング剤の投与に使用する器具等をさらに含むことができる。   The kit of the present invention can further include, for example, a component for preparing an imaging agent such as a buffer solution and an osmotic pressure adjusting agent, a device used for administration of the imaging agent such as a syringe, and the like.

以下に、実施例を用いて本発明をさらに説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定して解釈されない。   The present invention will be further described below with reference to examples. However, the present invention is not construed as being limited to the following examples.

なお、本明細書の記載において、以下の略語を使用する。
Boc:Tert−ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
Et:エチル基
Me:メチル基
Trt:トリフェニルメチル基
A−85380:3−(2−(S)−アゼチジニルメトキシ)ピリジン
BAT:ビスアミノエタンチオール
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
GH:グルコヘプトン酸
MAMA:S,S’−ビス(トリフェニルメチル)N−モノアミンモノアミド
Ph3P:トリフェニルホスフィン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Et3N:トリエチルアミン
Pd(PPh34:palladium tetrakis
IDA:dimethyl iminodiacetate hydrochloride
DPA:N,N’−dipicolylamine
In the description of the present specification, the following abbreviations are used.
Boc: Tert-butoxycarbonyl group
Cbz: benzyloxycarbonyl group
Et: Ethyl group
Me: Methyl group
Trt: triphenylmethyl group A-85380: 3- (2- (S) -azetidinylmethoxy) pyridine BAT: bisaminoethanethiol DEAD: diethyl azodicarboxylate DMF: N, N-dimethylformamide GH: glucoheptonic acid MAMA : S, S′-bis (triphenylmethyl) N-monoamine monoamide Ph 3 P: triphenylphosphine TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran Et 3 N: triethylamine Pd (PPh 3 ) 4 : palladium tetrakis
IDA: dimethyl iminodiacetate hydrochloride
DPA: N, N'-dipicolylamine

(実施例1)
5−クロロメチル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(1))の合成
Example 1
Synthesis of 5-chloromethyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (1))

(S)−2−アゼチン−カルボン酸(1.0g、9.9mmol)のTHF溶液(15.0ml)に、ボラン(1.0M、25.0ml、24.7eq)を0℃で加え、90℃に加熱して90分間攪拌し、反応溶液にpotassium hydrogen sulphate(10%,15.0ml)水溶液を加え、さらに15分間還流を行い、(S)−2−アゼチン−メタノールを得た。(S)−2−アゼチン−メタノール(862mg、9.9mmol)の1,4−ジオキサン:水(1:1)溶液(40ml)にジ−tert−ブチルジカルボネート(2.4g、11.9mmol)を0℃で加え、反応混合物を徐々に室温まで温めながら30分間攪拌し、ついで1N NaOH(20.0ml)を加えて室温で24時間攪拌し、(S)1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチン−メタノールを得た。(S)1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチン−メタノール(500mg、2.67mmol)のTHF溶液(18.0ml)に、DEAD(698mg、1.87mmol、1.5eq)を0℃で加え、ついでPh3P(613mg、4.01mmol)を加えた。30分後、3−ヒドロキシ−5−カルボキシメチルピリジン(490mg、3.20mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。これにより、5−メトキシカルボニル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンを得た。To a THF solution (15.0 ml) of (S) -2-azetine-carboxylic acid (1.0 g, 9.9 mmol), borane (1.0 M, 25.0 ml, 24.7 eq) was added at 0 ° C., and 90 The mixture was heated to ° C. and stirred for 90 minutes, an aqueous solution of potassium hydrogen sulphate (10%, 15.0 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further refluxed for 15 minutes to obtain (S) -2-azetin-methanol. (S) -2-azetin-methanol (862 mg, 9.9 mmol) in 1,4-dioxane: water (1: 1) (40 ml) in di-tert-butyl dicarbonate (2.4 g, 11.9 mmol) Was added at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred for 30 minutes while gradually warming to room temperature, then 1N NaOH (20.0 ml) was added and stirred at room temperature for 24 hours. (S) 1- (tert-butoxycarbonyl)- 2-azetin-methanol was obtained. (S) 1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetin-methanol (500 mg, 2.67 mmol) in THF (18.0 ml) was charged with DEAD (698 mg, 1.87 mmol, 1.5 eq) at 0 ° C. Then, Ph 3 P (613 mg, 4.01 mmol) was added. After 30 minutes, 3-hydroxy-5-carboxymethylpyridine (490 mg, 3.20 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. This gave 5-methoxycarbonyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine.

5−メトキシカルボニル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(858mg、2.66mmol)のTHF溶液(25.0ml)に、LiAlH4(121mg、3.19mmol)を加え、0℃で1時間攪拌し、5−ヒドロキシメチル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンを得た。5−ヒドロキシメチル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(427.0mg、1.45mmol)のジクロロメタン溶液(14.0ml)に、N,N−ジイソプロピル−1−クロロ−2−メチル−1−プロペニルアミン(233mg、1.74mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chloroform:methanol=30:1)で精製して、表題化合物(1)(362mg、無色油状物)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz 1H), 4.57 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 155.8, 154.8, 141.5, 138.1, 133.5, 120.9, 79.7, 68.5, 59.8, 46.9, 42.7, 28.1 (3), 18.8.
IR (CHCl3) cm-1: 3034, 3007, 2974, 2897, 1688, 1591, 1435, 1394, 1367, 1296, 1236, 1150, 908, 866. FAB-MS m/z: 313.1324 (Calcd for C15H22N2O3Cl: 313.1319).
MS (FAB) m/z:313 (M++H, 32).
[α]D 22 = -63.07 (c=1.42, CHCl3)
To a solution of 2-methoxycarbonyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (858 mg, 2.66 mmol) in THF (25.0 ml) was added LiAlH 4 (121 mg, 3.19 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour to obtain 5-hydroxymethyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine. To a solution of 5-hydroxymethyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (427.0 mg, 1.45 mmol) in dichloromethane (14.0 ml) was added N, N -Diisopropyl-1-chloro-2-methyl-1-propenylamine (233 mg, 1.74 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to give the title compound (1) (362 mg, colorless oil). .
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz 1H), 4.57 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 155.8, 154.8, 141.5, 138.1, 133.5, 120.9, 79.7, 68.5, 59.8, 46.9, 42.7, 28.1 (3), 18.8.
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3034, 3007, 2974, 2897, 1688, 1591, 1435, 1394, 1367, 1296, 1236, 1150, 908, 866. FAB-MS m / z: 313.1324 (Calcd for C 15 H 22 N 2 O 3 Cl: 313.1319).
MS (FAB) m / z: 313 (M + + H, 32).
[α] D 22 = -63.07 (c = 1.42, CHCl 3 )

(実施例2)
5−[[N−[2−[(トリフェニルメチル)チオ]エチル]−2−[2−[(トリフェニルメチル)チオ]エチル](tert−ブトキシカルボニル)]アミノエチル]アミノメチル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(2))の合成
(Example 2)
5-[[N- [2-[(triphenylmethyl) thio] ethyl] -2- [2-[(triphenylmethyl) thio] ethyl] (tert-butoxycarbonyl)] aminoethyl] aminomethyl-3- Synthesis of ((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (2))

実施例1で得られた化合物(1)(318.8mg、1.0192mmol)の溶液に、BAT−Boc(1169.7mg、1.5288mmol)、炭酸カリウム(211.3mg)及びヨウ化カリウム(253.8mg)を加えた。得られた混合物を2時間還流させた。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー(YAMAZEN)で精製して、表題化合物(2)(226.7mg)を得た(収率:21.36%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39-7.16 (m, 31H), 4.44 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.09 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ : 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3061, 2980, 2932, 1726, 1601, 1477, 1445, 1435, 1412, 1393, 1368, 1288, 1159.
FAB-MS m/z: 1041.5022 (Calcd for C64H73N4O5S2: 1041.5027).
MS (FAB) m/z:1041 (M++H, 100).
To a solution of the compound (1) obtained in Example 1 (318.8 mg, 1.0192 mmol), BAT-Boc (1169.7 mg, 1.5288 mmol), potassium carbonate (211.3 mg) and potassium iodide (253 .8 mg) was added. The resulting mixture was refluxed for 2 hours. The product was then purified by medium pressure preparative liquid chromatography (YAMAZEN) to obtain the title compound (2) (226.7 mg) (yield: 21.36%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39-7.16 (m, 31H), 4.44 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.09 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3061, 2980, 2932, 1726, 1601, 1477, 1445, 1435, 1412, 1393, 1368, 1288, 1159.
FAB-MS m / z: 1041.5022 (Calcd for C 64 H 73 N 4 O 5 S 2 : 1041.5027).
MS (FAB) m / z: 1041 (M + + H, 100).

(実施例3)
5−ビス(メトキシカルボニルメチル)アミノメチル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(3))の合成
(Example 3)
Synthesis of 5-bis (methoxycarbonylmethyl) aminomethyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (3))

実施例1で得られた化合物(1)(1710mg、5.465mmol)のDMF溶液(20ml)に、N−(メトキシカルボニルメチル)グリシンメチル(1620mg、8.198mmol)、炭酸カリウム(1.130g)及びヨウ化カリウム(1.360g)を加え、80℃で48時間攪拌した。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー(YAMAZEN)で精製して、表題化合物(3)(1.24g)を得た(収率:51%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ : 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3009, 2955, 2934, 2897, 1743, 1690, 1601, 1476, 1456, 1436, 1410, 1395, 1368, 1290, 1180, 1157, 1009.
EI-MS m/z: 437.2164 (Calcd for C18H31N2O3Sn: 437.2162).
MS (EI) m/z: 437 (M+, 0.03), 378 (17), 322 (24).
Boiling Point:990.91[K]、Melting Point:670.93[K]、Critical Temp:929.44[K]、Critical Pres:13[Bar]、Critical Vol:1230.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:-445.19[kJ/mol]、Log P:0.14、MR:114.35[cm3/mol]、Henry's Law:18.6、Heat of Form:-1103.87[kJ/mol]、CLogP:2.647、CMR:11.1778
To a DMF solution (20 ml) of the compound (1) obtained in Example 1 (1710 mg, 5.465 mmol), N- (methoxycarbonylmethyl) glycine methyl (1620 mg, 8.198 mmol), potassium carbonate (1.130 g) And potassium iodide (1.360 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 48 hours. The product was then purified by medium pressure preparative liquid chromatography (YAMAZEN) to obtain the title compound (3) (1.24 g) (yield: 51%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H) , 4.33 (br s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3009, 2955, 2934, 2897, 1743, 1690, 1601, 1476, 1456, 1436, 1410, 1395, 1368, 1290, 1180, 1157, 1009.
EI-MS m / z: 437.2164 (Calcd for C 18 H 31 N 2 O 3 Sn: 437.2162).
MS (EI) m / z: 437 (M + , 0.03), 378 (17), 322 (24).
Boiling Point: 990.91 [K], Melting Point: 670.93 [K], Critical Temp: 929.44 [K], Critical Pres: 13 [Bar], Critical Vol: 1230.5 [cm 3 / mol], Gibbs Energy: -445.19 [kJ / mol], Log P: 0.14, MR: 114.35 [cm 3 / mol], Henry's Law: 18.6, Heat of Form: -1103.87 [kJ / mol], CLogP: 2.647, CMR: 11.1778

(実施例4)
5−[(2−ピリジルメチル)(エトキシカルボニルメチル)アミノメチル]−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(4))の合成
Example 4
Synthesis of 5-[(2-pyridylmethyl) (ethoxycarbonylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (4))

実施例1で得られた化合物(1)(1.080mg、3.444mmol)のDMF溶液(10ml)に、N−(2−ピリジルメチル)グリシンエチル(1.00g、5.166mmol)、炭酸カリウム(0.71g)及びヨウ化カリウム(0.86g)を加え、80℃で95時間攪拌した。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー(YAMAZEN)で精製して、表題化合物(4)(198mg)を得た(収率:12.2%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ : 8.54 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.1 Hz 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.02, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ : 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3034, 3007, 2978, 2930, 1688, 1583, 1456, 1406, 1394, 1367, 1290, 1240, 1180, 1157, 1094, 1005, 866.
EI-MS m/z: 470.2533 (Calcd for C25H34N4O5: 470.2529).
MS (EI) m/z: 470 (M++H, 2.2), 397 (19), 378 (80), 322 (100).
Boiling Point:1081.71[K]
Melting Point:760.37[K]、Critical Temp:979.47[K]、Critical Pres:13.37[Bar]、Critical Vol:1313.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:79.9[kJ/mol]、Log P:1.43、MR:124.81[cm3/mol]、Henry's Law:19.95、Heat of Form:-579.19[kJ/mol]、CLogP:2.7974、CMR:12.3615
To a DMF solution (10 ml) of the compound (1) obtained in Example 1 (1.080 mg, 3.444 mmol), N- (2-pyridylmethyl) glycine ethyl (1.00 g, 5.166 mmol), potassium carbonate (0.71 g) and potassium iodide (0.86 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 95 hours. Subsequently, purification by medium pressure preparative liquid chromatography (YAMAZEN) gave the title compound (4) (198 mg) (yield: 12.2%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.54 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.1 Hz 1H) , 7.68 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.02, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3034, 3007, 2978, 2930, 1688, 1583, 1456, 1406, 1394, 1367, 1290, 1240, 1180, 1157, 1094, 1005, 866.
EI-MS m / z: 470.2533 (Calcd for C 25 H 34 N 4 O 5 : 470.2529).
MS (EI) m / z: 470 (M + + H, 2.2), 397 (19), 378 (80), 322 (100).
Boiling Point: 1081.71 [K]
Melting Point: 760.37 [K], Critical Temp: 979.47 [K], Critical Pres: 13.37 [Bar], Critical Vol: 1313.5 [cm 3 / mol], Gibbs Energy: 79.9 [kJ / mol], Log P: 1.43, MR: 124.81 [cm 3 / mol], Henry's Law: 19.95, Heat of Form: -579.19 [kJ / mol], CLogP: 2.7974, CMR: 12.3615

(実施例5)
5−[ビス(2−ピリジルメチル)アミノメチル]−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(5))の合成
(Example 5)
Synthesis of 5- [bis (2-pyridylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (5))

実施例1で得られた化合物(1)(934mg、2.986mmol)のDMF溶液(20ml)に、ビス(2−ピリジルメチル)アミン(892.5mg、4.479mmol)、炭酸カリウム(619.1mg)及びヨウ化カリウム(743.6mg)を加え、75℃で24時間攪拌した。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー(YAMAZEN)で精製して、表題化合物(5)(249.1mg)を得た(収率:17.5%)。
IR (CHCl3) cm-1 : 3368, 2970, 2930, 1674, 1591, 1572, 1476, 1456, 1435, 1406, 1393, 1368, 1288, 1150, 1092, 997, 978, 862.
EI-MS m/z: 475.2592 (Calcd for C27H33N5O3: 475.2583).
MS (EI) m/z: 475 (M++H, 3), 383 (94), 327 (98).
Boiling Point:1172.51[K]、Melting Point:849.81[K]、Critical Temp:1029.68[K]、Critical Pres:13.76[Bar]、Critical Vol:1396.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:604.99[kJ/mol]、Log P:2.72、MR:135.27[cm3/mol]、Henry's Law:21.3、Heat of Form:-54.51[kJ/mol]、CLogP:2.9758、CMR:13.5452
To a DMF solution (20 ml) of the compound (1) obtained in Example 1 (934 mg, 2.986 mmol), bis (2-pyridylmethyl) amine (892.5 mg, 4.479 mmol), potassium carbonate (619.1 mg). ) And potassium iodide (743.6 mg) were added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 24 hours. Subsequently, purification was performed by medium pressure preparative liquid chromatography (YAMAZEN) to obtain the title compound (5) (249.1 mg) (yield: 17.5%).
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3368, 2970, 2930, 1674, 1591, 1572, 1476, 1456, 1435, 1406, 1393, 1368, 1288, 1150, 1092, 997, 978, 862.
EI-MS m / z: 475.2592 (Calcd for C 27 H 33 N 5 O 3 : 475.2583).
MS (EI) m / z: 475 (M + + H, 3), 383 (94), 327 (98).
Boiling Point: 1172.51 [K], Melting Point: 849.81 [K], Critical Temp: 1029.68 [K], Critical Pres: 13.76 [Bar], Critical Vol: 1396.5 [cm 3 / mol], Gibbs Energy: 604.99 [kJ / mol], Log P: 2.72, MR: 135.27 [cm 3 / mol], Henry's Law: 21.3, Heat of Form: -54.51 [kJ / mol], CLogP: 2.9758, CMR: 13.5452

(実施例6)
5−[ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル)アミノメチル]−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(6))の合成
(Example 6)
5- [Bis (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (6 ))

3,5−ジメチルピラゾール(5g、52.0mmol)のDMF溶液(100ml)に、ビス(2−クロロエチルアミン)(4.6g、26.0mmol)及び水素化ナトリウム(3.1g、78mmol)を加え、60℃で24時間攪拌し、ビス[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミンを得た。   To a DMF solution (100 ml) of 3,5-dimethylpyrazole (5 g, 52.0 mmol) was added bis (2-chloroethylamine) (4.6 g, 26.0 mmol) and sodium hydride (3.1 g, 78 mmol). The mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours to obtain bis [2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] amine.

実施例1で得られた化合物(1)(97mg、0.31mmol)のDMF溶液(3.0ml)に、ビス[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミン(121mg、0.46mmol)、炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)及びヨウ化カリウム(76mg、0.46mmol)を加え、80℃で48時間攪拌した。ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chloroform:methanol=30:1)で精製して、表題化合物(6)(151mg)を得た(収率:90%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ : 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3325, 2972, 1688, 1601, 1553, 1458, 1406, 1393, 1368, 1288, 1258, 1229, 1148, 1018, 866.
EI-MS m/z: 537.3433 (Calcd for C18H31N2O3Sn: 537.3227).
MS (EI) m/z: 537 (M++H, 3), 441 (70), 428 (100).
Log P:3.42、MR:156.65[cm3/mol]、Henry's Law:13.4、CLogP:4.424、CMR:15.187
To a DMF solution (3.0 ml) of compound (1) (97 mg, 0.31 mmol) obtained in Example 1, bis [2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] amine was added. (121 mg, 0.46 mmol), potassium carbonate (64 mg, 0.46 mmol) and potassium iodide (76 mg, 0.46 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 48 hours. Subsequently, purification was performed by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to obtain the title compound (6) (151 mg) (yield: 90%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.53-4.52 (m , 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz , 4H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3325, 2972, 1688, 1601, 1553, 1458, 1406, 1393, 1368, 1288, 1258, 1229, 1148, 1018, 866.
EI-MS m / z: 537.3433 (Calcd for C 18 H 31 N 2 O 3 Sn: 537.3227).
MS (EI) m / z: 537 (M + + H, 3), 441 (70), 428 (100).
Log P: 3.42, MR: 156.65 [cm 3 / mol], Henry's Law: 13.4, CLogP: 4.424, CMR: 15.187

(実施例7)
5−ビス(ヒドロキシカルボニルメチル)アミノメチル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(7))の合成
(Example 7)
Synthesis of 5-bis (hydroxycarbonylmethyl) aminomethyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (7))

実施例3で得られた化合物(3)(100mg、0.2286mmol)に、2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、40℃で20分間攪拌し、表題化合物(7)を得た。
Boiling Point:1119.73[K]、Melting Point:884.93[K]、Critical Temp:1008.54[K]、Critical Pres:17.16[Bar]、Critical Vol:1114.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:-529.11[kJ/mol]、Log P:-0.38、MR:103.48[cm3/mol]、Henry's Law:23.61、Heat of Form:-1128.57[kJ/mol]、CLogP:0.5862、CMR:10.2502
To the compound (3) obtained in Example 3 (100 mg, 0.2286 mmol) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 20 minutes to obtain the title compound (7).
Boiling Point: 1119.73 [K], Melting Point: 884.93 [K], Critical Temp: 1008.54 [K], Critical Pres: 17.16 [Bar], Critical Vol: 1114.5 [cm 3 / mol], Gibbs Energy: -529.11 [kJ / mol], Log P: -0.38, MR: 103.48 [cm 3 / mol], Henry's Law: 23.61, Heat of Form: -1128.57 [kJ / mol], CLogP: 0.5862, CMR: 10.25502

(実施例8)
5−[(2−ピリジルメチル)(メトキシカルボニルメチル)アミノメチル]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(8))の合成
(Example 8)
Synthesis of 5-[(2-pyridylmethyl) (methoxycarbonylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (Compound (8))

実施例4で得られた化合物(4)に10%塩化水素/メタノール溶液(1ml)を加えて60℃で15分間攪拌し、表題化合物(8)を得た。
APCI(+)-MS;338 [M+H]+
Boiling Point:1017.11[K]、Melting Point:835.31[K]、Critical Temp:969.42[K]、Critical Pres:23.87[Bar]、Critical Vol:971.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:268.2[kJ/mol]、Log P:0.06、MR:93.93[cm3/mol]、Henry's Law:20.89、Heat of Form:-198.19[kJ/mol]、CLogP:-1.6596、CMR:9.3899
To the compound (4) obtained in Example 4, 10% hydrogen chloride / methanol solution (1 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 15 minutes to obtain the title compound (8).
APCI (+)-MS; 338 [M + H] +
Boiling Point: 1017.11 [K], Melting Point: 835.31 [K], Critical Temp: 969.42 [K], Critical Pres: 23.87 [Bar], Critical Vol: 971.5 [cm 3 / mol], Gibbs Energy: 268.2 [kJ / mol], Log P: 0.06, MR: 93.93 [cm 3 / mol], Henry's Law: 20.89, Heat of Form: -198.19 [kJ / mol], CLogP: -1.6596, CMR: 9.3899

(実施例9)
5−[ビス(2−ピリジルメチル)アミノメチル]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(9))の合成
Example 9
Synthesis of 5- [bis (2-pyridylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (9))

実施例5で得られた化合物(5)に10%塩化水素/メタノール溶液(1ml)を加えて60℃で15分間攪拌し、表題化合物(8)を得た。
APCI(+)-MS;376 [M+H]+
Boiling Point:1043.5[K]、Melting Point:817.75[K]、Critical Temp:986.69[K]、Critical Pres:20.89[Bar]、Critical Vol:1112.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:835.25[kJ/mol]、Log P:1.62、MR:109.82[cm3/mol]、Henry's Law:19.73、Heat of Form:338.84[kJ/mol]、CLogP:1.0014、CMR:11.0374
To the compound (5) obtained in Example 5, 10% hydrogen chloride / methanol solution (1 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 15 minutes to obtain the title compound (8).
APCI (+)-MS; 376 [M + H] +
Boiling Point: 1043.5 [K], Melting Point: 817.75 [K], Critical Temp: 986.69 [K], Critical Pres: 20.89 [Bar], Critical Vol: 1112.5 [cm 3 / mol], Gibbs Energy: 835.25 [kJ / mol], Log P: 1.62, MR: 109.82 [cm 3 / mol], Henry's Law: 19.73, Heat of Form: 338.84 [kJ / mol], CLogP: 1.0014, CMR: 11.0374

(実施例10)
5−[ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル)アミノメチル]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(10))の合成
(Example 10)
Synthesis of 5- [bis (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (10))

実施例6で得られた化合物(6)に10%塩化水素/メタノール溶液(1ml)を加えて60℃で15分間攪拌し、表題化合物(10)を得た。
APCI(+)-MS;438 [M+H]+
Log P:2.31、MR:131.21[cm3/mol]、Henry's Law:12.25、CLogP:2.4496、CMR:12.6792
A 10% hydrogen chloride / methanol solution (1 ml) was added to the compound (6) obtained in Example 6, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 minutes to give the title compound (10).
APCI (+)-MS; 438 [M + H] +
Log P: 2.31, MR: 131.21 [cm 3 / mol], Henry's Law: 12.25, CLogP: 2.4496, CMR: 12.6792

(実施例11)
5−[[N−[2−[(トリフェニルメチル)チオ]エチル]−2−[2−[(トリフェニルメチル)チオ]エチル](tert−ブトキシカルボニル)]アミドメチル]アミド−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(11))の合成
(Example 11)
5-[[N- [2-[(triphenylmethyl) thio] ethyl] -2- [2-[(triphenylmethyl) thio] ethyl] (tert-butoxycarbonyl)] amidomethyl] amido-3-(( Synthesis of S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (11))

実施例1にて中間産物として得られた5−メトキシカルボニル−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンに1,4−ジオキサン(4.0ml)、2N NaOH(25ml)を0℃で加え、24時間室温で攪拌した。得られた粗生成物(830mg、2.69mmol)をメタノール(27.0ml)に溶解後、MAMA(3.65g、5.38mmol)、DMT−MM(1.49g、5.38mmol)を0℃で加え、24時間室温で攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chloroform:methanol=30:1)で精製し、表題化合物(11)(2.03g)を得た(収率:78%)。   5-methoxycarbonyl-3-((S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine obtained as an intermediate product in Example 1 and 1,4-dioxane (4.0 ml) 2N NaOH (25 ml) was added at 0 ° C. and stirred for 24 hours at room temperature. The obtained crude product (830 mg, 2.69 mmol) was dissolved in methanol (27.0 ml), then MAMA (3.65 g, 5.38 mmol) and DMT-MM (1.49 g, 5.38 mmol) were added at 0 ° C. And stirred at room temperature for 24 hours. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to obtain the title compound (11) (2.03 g) (yield: 78%).

(実施例12)
[99mTc]テクネチウム 5−[(2−チオエチル)アミノ]アセチル]−2−アミノエタンチオラート−[((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン]−オキソ−[1R−(エキソーエキソ)]−(化合物(12))の合成
(Example 12)
[ 99m Tc] Technetium 5-[(2-thioethyl) amino] acetyl] -2-aminoethanethiolate-[(((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine] -oxo- [1R- (exo-exo)]-( Synthesis of compound (12))

自前のキット(GHキット)に、99mTcO4 -溶出液(0.6ml)を加え、室温で10分間インキュベートし、99mTc−GHを得た。なお、GHキットは、グルコヘプトン酸ナトリウム10mg及び塩化スズ1mgを含む。The own kit (GH kit), 99m TcO 4 - eluate (0.6 ml) was added, and incubated at room temperature for 10 minutes to obtain a 99m Tc-GH. The GH kit contains 10 mg of sodium glucoheptonate and 1 mg of tin chloride.

実施例2で得られた化合物(2)(1mg、0.00096mol)に、トリフルオロ酢酸(0.1ml)を加えて5℃で5分間攪拌した後、トリエチルシラン(0.1ml)を加えて5℃で10分間攪拌した。得られた5−[N−[2−[(トリフェニルメチル)チオ]エチル]−2−[[2−[(トリフェニルメチル)チオ]エチル](tert−ブトキシカルボニル)]アミノエチル−アミノメチル−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(0.5ml)をH2O(0.5ml)で希釈し、99mTc−GHを含む溶液を加えて、80℃で60分間加熱した。逆相HPLC法により精製し、表題化合物(12)を得た(溶出時間:29.8分、放射化学的収率:61%)。To the compound (2) obtained in Example 2 (1 mg, 0.00096 mol), trifluoroacetic acid (0.1 ml) was added and stirred at 5 ° C. for 5 minutes, and then triethylsilane (0.1 ml) was added. Stir at 5 ° C. for 10 minutes. 5- [N- [2-[(triphenylmethyl) thio] ethyl] -2-[[2-[(triphenylmethyl) thio] ethyl] (tert-butoxycarbonyl)] aminoethyl-aminomethyl obtained Dilute 3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (0.5 ml) with H 2 O (0.5 ml), add a solution containing 99m Tc-GH and heat at 80 ° C. for 60 minutes. did. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (12) (elution time: 29.8 minutes, radiochemical yield: 61%).

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜30分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=80:20、50分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=60:40とした。流速は、2.0ml/minとした。COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. The mobile phase is 0.01 min-30 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 80: 20, 50 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 60: 40. The flow rate was 2.0 ml / min.

(実施例13)
5−[トリカルボニル[99mTc]テクネチウム(I)−((S)−(ビスメトキシカルボニル)アミノメチル)]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(13))の合成
(Example 13)
5- [tricarbonyl [ 99m Tc] technetium (I)-((S)-(bismethoxycarbonyl) aminomethyl)]-3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (13)) Composition

市販のキット(IsoLink(登録商標)(Mallinckrodt Medical B.V.))に、99mTcO4 -溶出液(1ml)を加え、100℃で20分間加熱した後、室温に冷却し、[99mTc(CO)3(H2O)3+を得た。なお、IsoLink(登録商標)は、8.5mg酒石酸ナトリウム、2.85mg四ホウ酸ナトリウム、7.15mg炭酸ナトリウム及び4.5mg ボラノカルボン酸ナトリウム(Na[H3BCO2H])を含む。Commercially available kits (IsoLink (TM) (Mallinckrodt Medical BV)), 99m TcO 4 - eluate (1 ml) was added and after heating at 100 ° C. 20 minutes, cooled to room temperature, [99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 ] + was obtained. IsoLink (registered trademark) contains 8.5 mg sodium tartrate, 2.85 mg sodium tetraborate, 7.15 mg sodium carbonate, and 4.5 mg sodium boranocarboxylate (Na [H 3 BCO 2 H]).

実施例3で得られた化合物(3)(1.8mg、0.0041mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液(0.5ml)を加えて60℃で15分間攪拌した。得られた5−ビス(メトキシカルボニルメチル)アミノメチル−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンをメタノール(0.2ml)で希釈し、ついで[99mTc(CO)3(H2O)3+を含む溶液を加えて、75℃で60分間加熱した。逆相HPLC法により精製し、表題化合物(13)を得た(溶出時間:22.0分、放射化学的収率:26%)。A 10% hydrogen chloride / methanol solution (0.5 ml) was added to the compound (3) obtained in Example 3 (1.8 mg, 0.0041 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 minutes. The resulting 5-bis (methoxycarbonylmethyl) aminomethyl-3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine was diluted with methanol (0.2 ml) and then [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 A solution containing O) 3 ] + was added and heated at 75 ° C. for 60 minutes. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (13) (elution time: 22.0 minutes, radiochemical yield: 26%).

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=85:15、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=30:70とした。流速は、2.0ml/minとした。COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. Mobile phase is 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 85: 15, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 30: 70. The flow rate was 2.0 ml / min.

(実施例14)
5−[トリカルボニル[99mTc]テクネチウム(I)−((S)−(ピリジン−2−イルメチル)(メトキシカルボニル)アミノメチル)]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(14))の合成
(Example 14)
5- [tricarbonyl [ 99m Tc] technetium (I)-((S)-(pyridin-2-ylmethyl) (methoxycarbonyl) aminomethyl)]-3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine ( Synthesis of compound (14))

実施例4で得られた化合物(4)(0.67mg、0.0014mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液(0.6ml)を加えて60℃で15分間攪拌した。得られた5−[(ピリジルメチル)(メトキシカルボニルメチル)アミノメチル]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンをメタノール(0.2ml)で希釈し、ついで[99mTc(CO)3(H2O)3+を含む溶液を加えて、75℃で60分間加熱した。逆相HPLC法により精製し、表題化合物(14)を得た(溶出時間:34.7分、放射化学的収率:22%)。To the compound (4) obtained in Example 4 (0.67 mg, 0.0014 mmol), a 10% hydrogen chloride / methanol solution (0.6 ml) was added and stirred at 60 ° C. for 15 minutes. The resulting 5-[(pyridylmethyl) (methoxycarbonylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine was diluted with methanol (0.2 ml) and then [ 99m Tc (CO ) 3 (H 2 O) 3 ] + was added and heated at 75 ° C. for 60 minutes. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (14) (elution time: 34.7 minutes, radiochemical yield: 22%).

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=85:15、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=30:70とした。流速は、2.0ml/minとした。COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. Mobile phase is 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 85: 15, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 30: 70. The flow rate was 2.0 ml / min.

(実施例15)
5−[トリカルボニル[99mTc]テクネチウム(I)−((S)−6−(8−(ビス(ピリジン−2−イルメチル)アミノメチル)−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(15))の合成
(Example 15)
5- [Tricarbonyl [ 99m Tc] technetium (I)-((S) -6- (8- (bis (pyridin-2-ylmethyl) aminomethyl) -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) Synthesis of pyridine (compound (15))

実施例5で得られた化合物(5)(3mg、0.0063mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液を加えて60℃で15分間攪拌した。得られた5−[ビス(2−ピリジルメチル)アミノメチル]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンをメタノール(1.5ml)で希釈し、ついで[99mTc(CO)3(H2O)3+を含む溶液を加えて、75℃で60分間加熱した。逆相HPLC法により精製し、表題化合物(15)を得た(溶出時間:41.7分、放射化学的収率:57%)。To the compound (5) obtained in Example 5 (3 mg, 0.0063 mmol), a 10% hydrogen chloride / methanol solution was added and stirred at 60 ° C. for 15 minutes. The obtained 5- [bis (2-pyridylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine was diluted with methanol (1.5 ml) and then [ 99m Tc (CO) 3 A solution containing (H 2 O) 3 ] + was added and heated at 75 ° C. for 60 minutes. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (15) (elution time: 41.7 minutes, radiochemical yield: 57%).

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=80:20、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=50:50とした。流速は、2.0ml/minとした。COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. Mobile phase is 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 80: 20, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 50: 50. The flow rate was 2.0 ml / min.

(実施例16)
5−[トリカルボニル[99mTc]テクネチウム(I)−((S)−6−(8―(ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル)アミノメチル)−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(16))の合成
(Example 16)
5- [tricarbonyl [ 99m Tc] technetium (I)-((S) -6- (8- (bis (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl) aminomethyl) -3-((S ) -2-Azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (16))

実施例6で得られた化合物(6)(0.6mg、0.0011mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液を加えて60℃で15分間攪拌した。得られた5−[ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル)アミノメチル]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジンをメタノール(0.2ml)で希釈し、ついで[99mTc(CO)3(H2O)3+を含む溶液を加えて、75℃で60分間加熱した。逆相HPLC法により精製し、表題化合物(16)を得た(溶出時間:26.1分、放射化学的収率:15%)。A 10% hydrogen chloride / methanol solution was added to the compound (6) obtained in Example 6 (0.6 mg, 0.0011 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 minutes. The obtained 5- [bis (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl) aminomethyl] -3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine was diluted with methanol (0.2 ml). Then, a solution containing [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 ] + was added and heated at 75 ° C. for 60 minutes. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (16) (elution time: 26.1 minutes, radiochemical yield: 15%).

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=30:70、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=10:90とした。流速は、2.0ml/minとした。COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. The mobile phase was 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 30: 70, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 10: 90. The flow rate was 2.0 ml / min.

(実施例17)
レニウム 5−[[(2−チオエチル)アミノ]アセチル]−2−アミノエタンチオラート−[((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン]−オキソ−[1R−(エキソーエキソ)]−(化合物(17))の合成
(Example 17)
Rhenium 5-[[(2-thioethyl) amino] acetyl] -2-aminoethanethiolate-[((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine] -oxo- [1R- (exo-exo)]-(compound (17 ))

実施例2で得られた化合物(2)(26.2mg、0.025mmol)に、トリフルオロ酢酸(0.3ml)を加えて5℃で5分間攪拌し、トリエチルシラン(0.3ml)を加えて5℃で10分間攪拌した。ついで(Ph3P)2ReOCl3(21.0mg)を加え、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波(17bar(1.7MPa)、300W)を照射して80℃で5分間加熱し、表題化合物(17)を得た(収率:16.7%)。逆相HPLC法により定性を行ったところ、溶出時間は29.4分であった。To the compound (2) obtained in Example 2 (26.2 mg, 0.025 mmol), trifluoroacetic acid (0.3 ml) was added and stirred at 5 ° C. for 5 minutes, and triethylsilane (0.3 ml) was added. And stirred at 5 ° C. for 10 minutes. Subsequently, (Ph 3 P) 2 ReOCl 3 (21.0 mg) was added, and microwave (17 bar (1.7 MPa), 300 W) was irradiated using a microwave heating apparatus and heated at 80 ° C. for 5 minutes to give the title compound. (17) was obtained (yield: 16.7%). When qualitative analysis was performed by a reverse phase HPLC method, the elution time was 29.4 minutes.

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜30分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=80:20、50分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=60:40とした。流速は、2.0ml/minとした。
MS (APCI, positive) m/z:557 (M++H, 100).
COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. The mobile phase is 0.01 min-30 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 80: 20, 50 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 60: 40. The flow rate was 2.0 ml / min.
MS (APCI, positive) m / z: 557 (M + + H, 100).

(実施例18)
5−[トリカルボニルレニウム(I)−((S)−(ビスメトキシカルボニル)アミノメチル)]]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(18))の合成
(Example 18)
Synthesis of 5- [tricarbonylrhenium (I)-((S)-(bismethoxycarbonyl) aminomethyl)]]-3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (18))

実施例3で得られた化合物(3)(20mg、0.0457mmol)を1,4−ジオキサン0.5mlに溶解し、2N NaOH(1ml)を加えて40℃で20分間攪拌し、[Re(CO)3(H2O)3]Br(20.3mg)を加えて、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波(17bar、300W)を照射して110℃で60分間加熱した。ついで10%塩化水素/メタノール溶液を加えて60℃で15分間攪拌し、表題化合物(18)を得た(収率:11%)。逆相HPLCにより定性を行ったところ、溶出時間は24分であった。Compound (3) obtained in Example 3 (20 mg, 0.0457 mmol) was dissolved in 0.5 ml of 1,4-dioxane, 2N NaOH (1 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 20 minutes. CO) 3 (H 2 O) 3 ] Br (20.3 mg) was added, and microwave (17 bar, 300 W) was irradiated using a microwave heating apparatus and heated at 110 ° C. for 60 minutes. Then, 10% hydrogen chloride / methanol solution was added and stirred at 60 ° C. for 15 minutes to obtain the title compound (18) (yield: 11%). When qualitative analysis was performed by reversed-phase HPLC, the elution time was 24 minutes.

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=85:15、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=30:70とした。流速は、2.0ml/minとした。
MS (ESI, negative) m/z:578 (M-, 100).
COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. Mobile phase is 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 85: 15, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 30: 70. The flow rate was 2.0 ml / min.
MS (ESI, negative) m / z: 578 (M -, 100).

(実施例19)
5−[トリカルボニルレニウム(I)−((S)−(ピリジン−2−イルメチル)(メトキシカルボニル)アミノメチル)]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(19))の合成
(Example 19)
5- [Tricarbonylrhenium (I)-((S)-(pyridin-2-ylmethyl) (methoxycarbonyl) aminomethyl)]-3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (19) ) Synthesis

実施例4で得られた化合物(4)(13.4mg、0.028mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液を加えて60℃で15分間攪拌し、[Re(CO)3(H2O)3]Br(13.8mg)を含む溶液を加えて、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波(17bar、300W)を照射して110℃で40分間加熱し、リサイクルHPLCで精製し、表題化合物(19)を得た(収率:25.1%)。逆相HPLCにより定性を行ったところ、溶出時間は35.3分であった。A 10% hydrogen chloride / methanol solution was added to the compound (4) obtained in Example 4 (13.4 mg, 0.028 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 minutes, and [Re (CO) 3 (H 2 O 3 ) A solution containing Br (13.8 mg) was added, and the mixture was irradiated with microwave (17 bar, 300 W) using a microwave heating apparatus and heated at 110 ° C. for 40 minutes, purified by recycle HPLC, and purified by the title compound. (19) was obtained (yield: 25.1%). When qualitative analysis was performed by reversed phase HPLC, the elution time was 35.3 minutes.

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=85:15、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=30:70とした。流速は、2.0ml/minとした。
MS (APCI, positive) m/z:613 (M+, 100).
COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. Mobile phase is 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 85: 15, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 30: 70. The flow rate was 2.0 ml / min.
MS (APCI, positive) m / z: 613 (M + , 100).

(実施例20)
5−[トリカルボニルレニウム−((S)−6−(8―(ビス(ピリジン−2−イルメチル)アミノメチル)))]−3−((S)−2−アゼチジニル−メトキシ)ピリジン(化合物(20))の合成
(Example 20)
5- [Tricarbonylrhenium-((S) -6- (8- (bis (pyridin-2-ylmethyl) aminomethyl))]]-3-((S) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound ( 20))

実施例5で得られた化合物(5)(120mg、0.273mmol)に、10%塩化水素/メタノール溶液を加えて60℃で15分間攪拌し、[Re(CO)3(H2O)3]Br(110.5mg)を含む溶液を加えて、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波(17bar、300W)を照射して110℃で5分間加熱し、リサイクルHPLCで精製し、表題化合物(20)を得た(収率:8.8%)。逆相HPLCにより定性を行ったところ、溶出時間は39.3分であった。To the compound (5) obtained in Example 5 (120 mg, 0.273 mmol), a 10% hydrogen chloride / methanol solution was added and stirred at 60 ° C. for 15 minutes, and [Re (CO) 3 (H 2 O) 3 ] A solution containing Br (110.5 mg) was added, irradiated with microwave (17 bar, 300 W) using a microwave heating apparatus, heated at 110 ° C. for 5 minutes, purified by recycle HPLC, and purified with the title compound (20 (Yield: 8.8%). When qualitative analysis was performed by reversed phase HPLC, the elution time was 39.3 minutes.

逆相HPLCカラムは、COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(10mmI.D.×250mm、ナカライテスク株式会社製)を用いた。移動相は、0.01分〜60分/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=80:20、60分〜/0.1%TFA−NANOpure(R) Water:0.1%TFA−メタノール=50:50とした。流速は、2.0ml/minとした。
MS (APCI, positive) m/z:646 (M++H, 100).
COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (10 mm ID × 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was used as the reverse phase HPLC column. Mobile phase is 0.01 min-60 min / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 80: 20, 60 min- / 0.1% TFA-NANOpure (R) Water: 0.1% TFA-methanol = 50: 50. The flow rate was 2.0 ml / min.
MS (APCI, positive) m / z: 646 (M + + H, 100).

(実施例21)
3 H]シチジンを放射性リガンドとする結合阻害実験
Wistar系雄性ラットの大脳皮質を摘出し、粗シナプス画分を調製した。5nMの[3H]シチジンと、10-13,10-12,10-11,10-10,10-9,10-8,10-7,10-6,10-5,10-4Mのニコチン及びA−85380、並びに、10-12,10-11,10-10,10-9,10-8,10-7,10-6,10-5,10-4,10-3Mの下記表1の化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)のいずれかと、1mgのタンパク質に相当する粗シナプス画分ホモジェネートとを含む50mMTris−HCl緩衝液0.25mlを、2℃で75分間インキュベートした。氷冷したTris−HCl緩衝液を加えて反応を止め、WhatmannGF/Cフィルター上で吸引ろ過した。フィルターを4mlのTris−HCl緩衝液で2回洗浄した。このフィルターにACSIIを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。得られた結果をLIGAND曲線適合コンピュータプログラム(Graph pad Prism)を用いて解析し、Kiを求めた。その結果を下記表1に示す。
(Example 21)
Binding inhibition experiment using [ 3 H] cytidine as a radioligand The cerebral cortex of Wistar male rats was excised, and a crude synaptic fraction was prepared. 5 nM [ 3 H] cytidine and 10 −13 , 10 −12 , 10 −11 , 10 −10 , 10 −9 , 10 −8 , 10 −7 , 10 −6 , 10 −5 , 10 −4 M Nicotine and A-85380, and 10 −12 , 10 −11 , 10 −10 , 10 −9 , 10 −8 , 10 −7 , 10 −6 , 10 −5 , 10 −4 , 10 −3 M 0.25 ml of 50 mM Tris-HCl buffer solution containing any one of the compound (17), compound (18) and compound (19) in Table 1 and a crude synapse fraction homogenate corresponding to 1 mg of protein at 2 ° C. for 75 minutes Incubated. The reaction was stopped by adding ice-cooled Tris-HCl buffer, and suction filtration was performed on a Whatmann GF / C filter. The filter was washed twice with 4 ml Tris-HCl buffer. ACSII was added to this filter, and measurement was performed using a liquid scintillation counter. The obtained results were analyzed using a LIGAND curve fitting computer program (Graph pad Prism) to determine K i . The results are shown in Table 1 below.

化合物(17)、化合物(18)及び化合物(19)は、表1に示す親和性を示し、中でも、化合物(17)が最も高い親和性を示した。   Compound (17), Compound (18) and Compound (19) showed the affinity shown in Table 1, and among them, Compound (17) showed the highest affinity.

(実施例22)
脳内への分布の確認
[99mTc]で標識した化合物(12)及び[99mTc]で標識した化合物(13)をそれぞれWistar系雄性ラットの尾静脈より投与した。投与5分後、10分後、20分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出し、各部に分け、各組織あたりの放射能の集積を測定した(n=5)。化合物(13)の結果を、図1に示す。図1は、脳への化合物(13)の集積の経時変化の一例を示すグラフである。図1において、三角のマーカで示すグラフが化合物(13)の集積を示すグラフである。
(Example 22)
Confirmation of distribution in the brain
It was administered through the tail vein of [99m Tc] compound labeled (12) and [99m Tc] compound labeled (13) Male Wistar rats, respectively. 5 minutes, 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes after administration, each organ was removed, divided into parts, and the accumulation of radioactivity per tissue was measured (n = 5). . The result of the compound (13) is shown in FIG. FIG. 1 is a graph showing an example of the time course of accumulation of compound (13) in the brain. In FIG. 1, a graph indicated by triangular markers is a graph indicating the accumulation of the compound (13).

化合物(13)は、図1に示すように、投与後2〜15分の時間帯で約0.06%dose/brainを超える量で脳に取り込まれた。このため、化合物(13)の脳への移行性が確認できた。また、化合物(12)についても、脳への移行性が確認できた。   As shown in FIG. 1, compound (13) was taken into the brain in an amount exceeding about 0.06% dose / brain in the 2-15 minute period after administration. Therefore, the transferability of the compound (13) to the brain could be confirmed. In addition, migration to the brain was also confirmed for compound (12).

(実施例23)
In vitro autoradiographyによる脳内局所分布の確認
In vitro autoradiography法を用いて、[99mTc]で標識した化合物(12)及び[99mTc]で標識した化合物(13)をそれぞれについての脳内局所分布の測定を行った。その結果、化合物(12)及び化合物(13)のいずれも、nAChR発現密度の高い視床に最も高い集積を示した。図2に、化合物(13)の投与120分後のオートラジオグラムの一例を示す。図2に示すように、化合物(13)は、nAChR発現密度の高い視床に最も高い集積を示し、ついで線条体、皮質となり、nAChR発現密度の低い小脳には最も低い集積を示した。
(Example 23)
Confirmation of local distribution in the brain by in vitro autoradiography
Using an In vitro autoradiography methods, it was measured brain regional distribution of the labeled compound (12) and [99m Tc] labeled compounds (13), respectively [99m Tc]. As a result, both compound (12) and compound (13) showed the highest accumulation in the thalamus with a high nAChR expression density. FIG. 2 shows an example of an autoradiogram 120 minutes after administration of compound (13). As shown in FIG. 2, compound (13) showed the highest accumulation in the thalamus with a high nAChR expression density, followed by the striatum and cortex, and the lowest accumulation in the cerebellum with a low nAChR expression density.

(参考例)
マイクロ波又は油浴を用いて様々な条件で金属錯体の合成を行った。
(Reference example)
Metal complexes were synthesized under various conditions using a microwave or an oil bath.

(参考例1)
上記スキームに従い、ベンジルーイミノ2酢酸(Bn−IDA)30mMと99mTc(CO)3とを下記表2に示す条件で反応させた。反応時のpHは8とした。反応後にHPLCで分析してHPLC変換収率(%)を求めた。マイクロ波照射条件は、17bar、300Wとした。HPLC条件は下記の条件とした。得られた変換収率の一例を下記表2に示す。
HPLC条件
カラム:逆相カラムCososil 5C18−AR−II 10×250mm(ナカライテスク株式会社製)
移動相:80%MeOH(0.1%TFA)
流速:2ml/min
溶出時間tR=11.4min
(Reference Example 1)
According to the above scheme, benzyliminodiacetic acid (Bn-IDA) 30 mM and 99m Tc (CO) 3 were reacted under the conditions shown in Table 2 below. The pH during the reaction was 8. After the reaction, the product was analyzed by HPLC to determine the HPLC conversion yield (%). Microwave irradiation conditions were 17 bar and 300 W. The HPLC conditions were as follows. An example of the obtained conversion yield is shown in Table 2 below.
HPLC conditions <br/> Column: Reverse phase column Cososil 5C 18 -AR-II 10 × 250mm ( manufactured by Nacalai Tesque, Inc.)
Mobile phase: 80% MeOH (0.1% TFA)
Flow rate: 2 ml / min
Elution time t R = 11.4 min

表2に示すように、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、油浴と比較して反応が迅速に進行し、高い収率で目的の錯体(99mTc−IDA−Bn)が得られた。As shown in Table 2, by heating using microwaves, the reaction proceeded more quickly than in the oil bath, and the target complex ( 99m Tc-IDA-Bn) was obtained with a high yield. .

2-picolyl-amine-N-acetic acid(PAMA)及びbis(2-methylpyridyl)amine(DPA)を用いて同様の実験を行ったところ、PAMA及びDPAにおいても、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、油浴と比較して反応が迅速に進行し、短時間で高い収率で目的とする錯体が得られた(date not shown)。また、PAMA又はDPAと[Re(CO)3(H2O)3]Brとの反応においても、同様の結果が得られた(date not shown)。A similar experiment was conducted using 2-picolyl-amine-N-acetic acid (PAMA) and bis (2-methylpyridyl) amine (DPA). In PAMA and DPA, heating was performed using microwaves. As a result, the reaction proceeded more rapidly than in the oil bath, and the target complex was obtained in a high yield in a short time (date not shown). Similar results were obtained in the reaction of PAMA or DPA with [Re (CO) 3 (H 2 O) 3 ] Br (date not shown).

(参考例2)
上記スキームに従い、下記表3に示す条件で、Bn−IDA300μMと99mTc(CO)3とを反応させた。反応時のpHは8とした。反応後に上述の条件でHPLCで分析してHPLC変換収率(%)を求めた。得られた変換収率の一例を下記表3に示す。表3の括弧内の数字はSEMを示す。
(Reference Example 2)
According to the above scheme, Bn-IDA 300 μM and 99m Tc (CO) 3 were reacted under the conditions shown in Table 3 below. The pH during the reaction was 8. After the reaction, HPLC conversion yield (%) was determined by HPLC analysis under the above-mentioned conditions. An example of the obtained conversion yield is shown in Table 3 below. The numbers in parentheses in Table 3 indicate SEM.

表3に示すように、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、油浴加熱と比較して反応が迅速に進行した。110℃のマイクロ波の条件では、10分の加熱時間で99%を超える高い収率で目的とする錯体が得られた。また、同じ温度条件の場合、マイクロ波を用いた加熱は、油浴加熱と比較して有意に高い収率で目的の錯体が得られた。   As shown in Table 3, the reaction proceeded more rapidly by heating using microwaves compared to oil bath heating. Under the condition of microwaves at 110 ° C., the desired complex was obtained with a high yield exceeding 99% in a heating time of 10 minutes. Moreover, in the case of the same temperature conditions, the target complex was obtained with a significantly higher yield in heating using microwaves than in oil bath heating.

(参考例3)
上記スキームに従い、下記表4に示す条件で、Bn−IDAと99mTc(CO)3とを反応させた。反応時のpHは8とした。反応後に上述の条件でHPLCで分析してHPLC変換収率(%)を求めた。得られた変換収率の一例を下記表4に示す。
(Reference Example 3)
According to the above scheme, Bn-IDA and 99m Tc (CO) 3 were reacted under the conditions shown in Table 4 below. The pH during the reaction was 8. After the reaction, HPLC conversion yield (%) was determined by HPLC analysis under the above-mentioned conditions. An example of the obtained conversion yield is shown in Table 4 below.

表4に示すように、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、Bn−IDA(標識前駆体)の濃度が低濃度であっても、油浴と比較して反応が容易に進行し、高い収率で目的とする錯体が得られた。   As shown in Table 4, by heating using microwaves, even when the concentration of Bn-IDA (labeling precursor) is low, the reaction easily proceeds as compared with the oil bath and is high. The desired complex was obtained in a yield.

PAMA及びDPAを用いて同様の実験を行ったところ、PAMA及びDPAにおいても、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、Bn−IDAと同様に、標識前駆体の濃度が低濃度であっても、油浴と比較して反応が容易に進行し、高い収率で目的とする錯体が得られた(date not shown)。   When the same experiment was performed using PAMA and DPA, the PAMA and DPA were heated using microwaves, so that the labeling precursor concentration was low as in the case of Bn-IDA. The reaction proceeded more easily than in the oil bath, and the target complex was obtained in high yield (date not shown).

上記結果より、マイクロ波による加熱を行うことで、錯体形成を迅速に行うことができ、さらには目的とする錯体を高い収率で得ることができることが確認できた。   From the above results, it was confirmed that complex formation can be rapidly performed by heating with microwaves, and further, the target complex can be obtained in high yield.

(実施例24)
5-[4-chlorobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine(化合物(24))の合成
(Example 24)
Synthesis of 5- [4-chlorobut-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinylmethoxy) pyridine (compound (24))

上記スキームに従い、化合物(24)を合成した。まず、N2気流下、化合物(21)(3.59g,19.8mmol)のTHF溶液(20.0ml)に、Ph3P(7.8g,29.7mmol)、40%DEADトルエン溶液(5.2mg,29.7mmol)を0℃にて加え10分間攪拌し、徐々に室温まで昇温させ24時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(petroleum ether:酢酸エチル=1:1)で精製し、5-bromo-3-((S)-2-azetidinylmethoxy)pyridine(化合物(22))(4.35g,64%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.29 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 342.0585 (Calcd for C21H31N3O7: 342.0578).
MS (EI) m/z: 344 (M++2, 1.97), 342 (M+, 1.92), 329 (0.37), 327 (0.38), 271 (5.59), 269 (5.81), 243 (5.83), 241 (6.09), 156 (28), 113 (22), 100 (34), 57 (100).
[α]D 30 = -59.63 (c = 2.24, CHCl3)
Compound (24) was synthesized according to the above scheme. First, a THF solution (20.0 ml) of compound (21) (3.59 g, 19.8 mmol), Ph 3 P (7.8 g, 29.7 mmol), 40% DEAD toluene solution (5 under N 2 stream. 0.2 mg, 29.7 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes, gradually warmed to room temperature, and stirred for 24 hours. After completion of the reaction, the crude product obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 5-bromo-3-((S) -2-azetidinylmethoxy ) pyridine (compound (22)) (4.35 g, 64%) was obtained.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.29 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m / z: 342.0585 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 342.0578).
MS (EI) m / z: 344 (M + +2, 1.97), 342 (M + , 1.92), 329 (0.37), 327 (0.38), 271 (5.59), 269 (5.81), 243 (5.83) , 241 (6.09), 156 (28), 113 (22), 100 (34), 57 (100).
[α] D 30 = -59.63 (c = 2.24, CHCl 3 )

つぎに、N2気流下、化合物(22)(2.01g,5.87mmol)のEt3N溶液(4.0ml)に、3−butyne-1-ol(618mg,8.81mmol)、Pd(PPh34(69.3mg,0.06mmol)及びCuI(11.4mg,0.06mmol)を室温にて加え10分間攪拌し、徐々に85℃まで昇温させ1.3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、5-[4-Hydroxybut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine(化合物(23))(1.95g,99%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.11 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23-2.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 3424, 2976, 1688, 1584, 1560, 1420, 1406, 1368, 1298.
EI-MS m/z: 332.1733 (Calcd for C21H31N3O7: 332.1736).
MS (EI) m/z: 332 (M+, 8.5), 302 (9.6), 232 (36), 176 (28), 100 (34), 57 (100).
[α]D 28 = -51.27(c = 0.27, CHCl3)
Next, to a Et 3 N solution (4.0 ml) of compound (22) (2.01 g, 5.87 mmol) under N 2 stream, 3-butyne-1-ol (618 mg, 8.81 mmol), Pd ( PPh 3 ) 4 (69.3 mg, 0.06 mmol) and CuI (11.4 mg, 0.06 mmol) were added at room temperature and stirred for 10 minutes. The temperature was gradually raised to 85 ° C. and stirred for 1.3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the resulting crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate) to give 5- [4-Hydroxybut-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinylmethoxy) pyridine (compound (23)) (1.95 g, 99%) was obtained.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.11 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23-2.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3424, 2976, 1688, 1584, 1560, 1420, 1406, 1368, 1298.
EI-MS m / z: 332.1733 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 332.1736).
MS (EI) m / z: 332 (M + , 8.5), 302 (9.6), 232 (36), 176 (28), 100 (34), 57 (100).
[α] D 28 = -51.27 (c = 0.27, CHCl 3 )

得られた化合物(23)(1.72g、5.17mmol)のジクロロメタン溶液(6.0ml)に、N,N−ジイソプロピル−1−クロロ−2−メチル−1−プロペニルアミン(830mg、6.21mmol)を加え、室温で28時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して、表題化合物(24)(1.81g、99%)を得た。
ESI(+)-MS; 351[M+H]+
N, N-diisopropyl-1-chloro-2-methyl-1-propenylamine (830 mg, 6.21 mmol) was added to a dichloromethane solution (6.0 ml) of the obtained compound (23) (1.72 g, 5.17 mmol). ) And stirred at room temperature for 28 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain the title compound (24) (1.81 g, 99%). It was.
ESI (+)-MS; 351 [M + H] +

(実施例25)
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(25))の合成
(Example 25)
Synthesis of 5- [Bis (methoxycarbonylmethyl) aminobut-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (25))

上記スキームに従い、化合物(25)を合成した。化合物(24)(394mg,1.13mmol)のDMF溶液(5ml)に、IDA、K2CO3、KIを加え、80℃で95時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、化合物(25)(309mg,58%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 461.2160 (Calcd for C21H31N3O7: 461.2162).
MS (EI) m/z: 437 (M+, 0.03), 378 (17), 322 (24).
Compound (25) was synthesized according to the above scheme. To a DMF solution (5 ml) of compound (24) (394 mg, 1.13 mmol), IDA, K 2 CO 3 and KI were added and stirred at 80 ° C. for 95 hours. After completion of the reaction, saturated ammonium chloride was poured into the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off. The resulting crude product was subjected to medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate). ) To give compound (25) (309 mg, 58%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H) , 4.33 (br s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m / z: 461.2160 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 461.2162).
MS (EI) m / z: 437 (M + , 0.03), 378 (17), 322 (24).

(実施例26)
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(26))の合成
(Example 26)
Synthesis of 5- [Bis (tricarbonylrhenium) aminobut-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (26))

上記スキームに従い、化合物(26)を合成した。化合物(25)(51mg、0.11mmol)に1N NaOH1.0mlを加えて、40℃で15分間加熱した。次に、反応溶液中に塩酸メタノールを加えて60℃で15分間加熱した。最後に、[Re(CO)3(H2O)3]Br(1.0eq.)を加えてマイクロ波(17bar、300W)を用いて110℃で5分間加熱した。HPLCで化合物(26)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(26)を収率22%で得た。
ESI(−)-MS; 616[M-]
Compound (26) was synthesized according to the above scheme. To the compound (25) (51 mg, 0.11 mmol) was added 1.0 ml of 1N NaOH, and the mixture was heated at 40 ° C. for 15 minutes. Next, methanolic hydrochloric acid was added to the reaction solution and heated at 60 ° C. for 15 minutes. Finally, [Re (CO) 3 (H 2 O) 3 ] Br (1.0 eq.) Was added and heated at 110 ° C. for 5 minutes using microwaves (17 bar, 300 W). Compound (26) was isolated by HPLC and lyophilized. Compound (26) was obtained as a white powder in a yield of 22%.
ESI (−)-MS; 616 [M ]

(実施例27)
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminoprop-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(27))の合成
(Example 27)
Synthesis of 5- [Bis (methoxycarbonylmethyl) aminoprop-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (27))

上記スキームに従い、化合物(27)を合成した。N2気流下、化合物(22)(1.7g,4.95mmol)のEt3N溶液(15.0ml)に、Bis(methoxycarbonylmethyl)aminoprop-1-yne(化合物(27a))(1.48g,7.93mmol)、Pd(PPh34(570mg,0.50mmol)及びCuI(0.09mg,0.50mmol)を室温にて加え10分間攪拌し、徐々に70℃まで昇温させ3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、化合物(27)(2.03g,89%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.29 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152. EI-MS m/z: 461.2160 (Calcd for C21H31N3O7: 461.2162).
MS (EI) m/z: 461 (M+, 29), 404 (99.7), 346 (30), 332 (13), 100 (6.03), 57 (100).
[α]D 29 = -37.15 (c = 0.47, CHCl3)
Compound (27) was synthesized according to the above scheme. Under an N 2 stream, Bis (methoxycarbonylmethyl) aminoprop-1-yne (compound (27a)) (1.48 g,) was added to an Et 3 N solution (15.0 ml) of compound (22) (1.7 g, 4.95 mmol). 7.93 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (570 mg, 0.50 mmol) and CuI (0.09 mg, 0.50 mmol) were added at room temperature, stirred for 10 minutes, gradually warmed to 70 ° C. and stirred for 3 hours. did. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the resulting crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain Compound (27) (2.03 g, 89%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.29 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.EI-MS m / z: 461.2160 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 461.2162).
MS (EI) m / z: 461 (M + , 29), 404 (99.7), 346 (30), 332 (13), 100 (6.03), 57 (100).
[α] D 29 = -37.15 (c = 0.47, CHCl 3 )

化合物(27a)は、下記のようにして合成した。Propargyl chloride(4.0g,20.2mmol)のDMF溶液(20ml)に、IDA、K2CO3、及びKIを加え、80℃で5時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、化合物(27a)(4.9g,99%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 3.73 (s, 6H), 3.67 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 170.7 (2), 78.1, 73.8, 54.1 (2), 51.7 (2), 43.4
IR (CHCl3) cm-1 : 3306, 3007, 2955, 2851, 1744, 1672, 1437, 1387. EI-MS m/z: 199.0839 (Calcd for C21H31N3O7: 199.0844).
MS (EI) m/z: 199 (M+, 1.3), 140 (100), 126 (6.9), 112 (23.4), 82 (8.7).
Compound (27a) was synthesized as follows. IDA, K 2 CO 3 , and KI were added to a DMF solution (20 ml) of propargyl chloride (4.0 g, 20.2 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, saturated ammonium chloride was poured into the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off. The resulting crude product was subjected to medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate). To obtain compound (27a) (4.9 g, 99%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.73 (s, 6H), 3.67 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 170.7 (2), 78.1, 73.8, 54.1 (2), 51.7 (2), 43.4
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 3306, 3007, 2955, 2851, 1744, 1672, 1437, 1387.EI-MS m / z: 199.0839 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 199.0844).
MS (EI) m / z: 199 (M + , 1.3), 140 (100), 126 (6.9), 112 (23.4), 82 (8.7).

(実施例28)
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminoprop-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(28))の合成
(Example 28)
Synthesis of 5- [Bis (tricarbonylrhenium) aminoprop-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (28))

化合物(28)は、化合物(25)に替えて化合物(27)を使用した以外は、実施例26と同様の方法で合成した(収率:5.7%)。
ESI(−)-MS; 602[M-]
Compound (28) was synthesized in the same manner as in Example 26 except that compound (27) was used instead of compound (25) (yield: 5.7%).
ESI (−)-MS; 602 [M ]

(実施例29)
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(29))の合成
(Example 29)
Synthesis of 5- [Bis (methoxycarbonylmethyl) aminopent-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (29))

化合物(29)は、化合物(27a)に替えて、Bis(methoxycarbonylmethyl)aminopent-1-yneを使用した以外は、実施例27と同様の方法で合成した(766mg,89%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.24 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.58 (s, 4H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1.78 (pentet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 171.5 (2), 156.0, 154.4, 144.6, 136.9, 123.3, 121.1, 93.2, 79.6, 77.3, 68.6, 59.9, 54.8 (2), 53.2, 51.4 (2), 28.3 (3), 26.8, 18.9, 16.8
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 1742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 489.2473 (Calcd for C21H31N3O7: 489.2475).
MS (EI) m/z: 489 (M+, 4.3), 430 (34.0), 416 (4.9), 401 (2.4), 389 (8.1), 374 (16.9), 360 (6.2), 330 (8.8), 316 (8.6), 273 (30.8), 259 (1.8), 174 (21.5), 160 (14.9), 146 (11.8), 116 (100), 100 (4.4).
Compound (29) was synthesized in the same manner as in Example 27 except that Bis (methoxycarbonylmethyl) aminopent-1-yne was used instead of compound (27a) (766 mg, 89%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.24 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.58 (s, 4H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1.78 (pentet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 171.5 (2), 156.0, 154.4, 144.6, 136.9, 123.3, 121.1, 93.2, 79.6, 77.3, 68.6, 59.9, 54.8 (2), 53.2, 51.4 (2) , 28.3 (3), 26.8, 18.9, 16.8
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 2976, 2955, 2234, 1742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m / z: 489.2473 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 489.2475).
MS (EI) m / z: 489 (M + , 4.3), 430 (34.0), 416 (4.9), 401 (2.4), 389 (8.1), 374 (16.9), 360 (6.2), 330 (8.8) , 316 (8.6), 273 (30.8), 259 (1.8), 174 (21.5), 160 (14.9), 146 (11.8), 116 (100), 100 (4.4).

(実施例30)
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(30))の合成
(Example 30)
Synthesis of 5- [Bis (tricarbonylrhenium) aminopent-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (30))

化合物(30)は、化合物(25)に替えて化合物(29)を使用した以外は、実施例26と同様の方法で合成した(収率:3.1%)。
ESI(−)-MS; 630[M-]
Compound (30) was synthesized in the same manner as in Example 26 except that compound (29) was used instead of compound (25) (yield: 3.1%).
ESI (−)-MS; 630 [M ]

(実施例31)
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(31))
(Example 31)
5- [Bis (methoxycarbonylmethyl) aminohex-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (31))

化合物(31)は、化合物(27a)に替えて、Bis(methoxycarbonylmethyl)aminohex-1-yneを使用した以外は、実施例27と同様の方法で合成した(766mg,89%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.28 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.57 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25-2.39 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 171.5 (2), 156.0, 154.4, 144.7, 137.0, 13.2, 121.2, 93.4, 79.6, 77.4, 77.2, 68.7, 59.7, 60.0, 54.7(2), 53.4, 51.4 (2), 28.3 (3), 26.9, 25.8, 19.1, 19.0
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 503.2629 (Calcd for C21H31N3O7: 503.2631).
MS (EI) m/z: 503 (M+, 6.1), 444 (48), 430 (13), 403 (8.5), 388 (32), 374 (18), 344 (25), 330 (18), 287 (76), 200 (100), 174 (76), 146 (30), 100 (9.6).
Compound (31) was synthesized in the same manner as in Example 27 except that Bis (methoxycarbonylmethyl) aminohex-1-yne was used instead of compound (27a) (766 mg, 89%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.28 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.57 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25-2.39 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ: 171.5 (2), 156.0, 154.4, 144.7, 137.0, 13.2, 121.2, 93.4, 79.6, 77.4, 77.2, 68.7, 59.7, 60.0, 54.7 (2), 53.4, 51.4 (2), 28.3 (3), 26.9, 25.8, 19.1, 19.0
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m / z: 503.2629 (Calcd for C 21 H 31 N 3 O 7 : 503.2631).
MS (EI) m / z: 503 (M + , 6.1), 444 (48), 430 (13), 403 (8.5), 388 (32), 374 (18), 344 (25), 330 (18) , 287 (76), 200 (100), 174 (76), 146 (30), 100 (9.6).

(実施例32)
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(32))の合成
(Example 32)
Synthesis of 5- [Bis (tricarbonylrhenium) aminopent-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (32))

化合物(32)は、化合物(25)に替えて化合物(31)を使用した以外は、実施例26と同様の方法で合成した(収率:8.3%)。
ESI(−)-MS; 644[M-]
Compound (32) was synthesized in the same manner as in Example 26 except that compound (31) was used instead of compound (25) (yield: 8.3%).
ESI (−)-MS; 644 [M ]

(実施例33)
下記スキームに従い、化合物(33)及び化合物(33a)を合成した。
(Example 33)
Compound (33) and compound (33a) were synthesized according to the following scheme.

5-[Bis(2-pyridylmethyl)aminobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(33))の合成
化合物(24)のDMF溶液にDPA(1.5eq.)、K2CO3(1.5eq.)、及びKI(1.5eq.)を加えて、85℃で20時間還流した。反応後に酢酸エチルで抽出してシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール)で化合物(33)を単離した。褐色油状物質として化合物(33)を収率12.7%で得た。
EI-MS; 514.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.41 (s, 9H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.91 (bs, 2H), 3.88 (5, J = 7.45 Hz, 3H), 3.92 (s, 4H), 4.10 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 7.16 (t, J = 6.30, 5.73 Hz, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.45, 6.30 Hz, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.86, 1H), 8.53 (d, J = 5.16, 1H).
13C-NMR (CDCl3)δ: 18.1, 19.0, 28.3, 52.7, 60.0, 60.1, 68.7, 77.2, 78.0, 79.7, 92.1, 121.0, 122.0, 122.8, 123.2, 136.4, 137.2, 144.7, 148.9, 154.4, 156.0, 159.4.
5- [Bis (2-pyridylmethyl) aminobut-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (Compound (33)) Synthesis of Compound (24) DPA (1.5 eq.), K 2 CO 3 (1.5 eq.), And KI (1.5 eq.) Were added to the DMF solution, and the mixture was refluxed at 85 ° C. for 20 hours. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the compound (33) was isolated by silica gel column chromatography (chloroform: methanol). Compound (33) was obtained as a brown oily substance in a yield of 12.7%.
EI-MS; 514.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.41 (s, 9H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.91 (bs, 2H), 3.88 (5, J = 7.45 Hz, 3H), 3.92 (s, 4H), 4.10 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 7.16 (t, J = 6.30, 5.73 Hz, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.45, 6.30 Hz, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.86, 1H), 8.53 (d, J = 5.16, 1H).
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 18.1, 19.0, 28.3, 52.7, 60.0, 60.1, 68.7, 77.2, 78.0, 79.7, 92.1, 121.0, 122.0, 122.8, 123.2, 136.4, 137.2, 144.7, 148.9, 154.4, 156.0, 159.4.

5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-6-(8-(bis(pyridine-2-ylmethyl))))aminobut-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy]pyridine(化合物(33a))の合成
化合物(33)のメタノール溶液に[Re(CO)3(H2O)3]Br(1.0eq.)を加えて75℃で40分間加熱した。反応溶液中に塩酸メタノールを加えて60℃で15分間加熱した。2N NaOH水溶液で中和して、HPLCで化合物(33a)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(33a)を収率36.3%で得た。なお、HPLCは、下記の条件で行った。
ESI(+)-MS; 685.
HPLC条件
カラム:逆相カラムCososil 5C18−AR−II 10×250mm(ナカライテスク株式会社製)
移動相:MeOH(0.1%TFA):30%→45%(15分)
流速:2ml/min
溶出時間tR=7.2min
5- [Bis (tricarbonylrhenium-((S) -6- (8- (bis (pyridine-2-ylmethyl)))) aminobut-1-ynyl) -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl)- Synthesis of 2-azetidinyl-methoxy] pyridine (Compound (33a)) [Re (CO) 3 (H 2 O) 3 ] Br (1.0 eq.) Was added to a methanol solution of Compound (33) at 75 ° C. for 40 minutes. Heated for minutes. Methanol hydrochloride was added to the reaction solution and heated at 60 ° C. for 15 minutes. Neutralizing with 2N aqueous NaOH, compound (33a) was isolated by HPLC and lyophilized. Compound (33a) was obtained as a white powder in a yield of 36.3%. The HPLC was performed under the following conditions.
ESI (+)-MS; 685.
HPLC conditions <br/> Column: Reverse phase column Cososil 5C 18 -AR-II 10 × 250mm ( manufactured by Nacalai Tesque, Inc.)
Mobile phase: MeOH (0.1% TFA): 30% → 45% (15 minutes)
Flow rate: 2 ml / min
Elution time t R = 7.2 min

(実施例34)
下記スキームに従い、化合物(34)及び化合物(34a)を合成した。
(Example 34)
Compound (34) and compound (34a) were synthesized according to the following scheme.

まず、N2気流下、化合物(22)(2.47g,7.19mmol)のEt3N溶液(4.0ml)に、4−pentyne-1-ol(907mg,10.8mmol)、Pd(PPh34(80.9mg,0.07mmol)及びCuI(19.3mg,0.07mmol)を室温にて加え10分間攪拌し、徐々に85℃まで昇温させ4.7時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、5-[4-Hydroxyhex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine(化合物(34-1))を得た。つぎに、化合物(34-1)(1.69g、5.09mmol)のジクロロメタン溶液(7.0ml)に、N,N−ジイソプロピル−1−クロロ−2−メチル−1−プロペニルアミン(814mg、6.09mmol)を加え、室温で3.4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して、5-[4-chlorohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine(化合物(34-2))(1.76g、94.6%)を得た。
APCI(+)-MS; 528.35[M+H]+
First, under a stream of N 2 , 4-pentyne-1-ol (907 mg, 10.8 mmol), Pd (PPh) were added to an Et 3 N solution (4.0 ml) of compound (22) (2.47 g, 7.19 mmol). 3 ) 4 (80.9 mg, 0.07 mmol) and CuI (19.3 mg, 0.07 mmol) were added at room temperature and stirred for 10 minutes. The temperature was gradually raised to 85 ° C. and stirred for 4.7 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the resulting crude product was purified by medium pressure column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give 5- [4-Hydroxyhex-1-ynyl] -3- ( (S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinylmethoxy) pyridine (compound (34-1)) was obtained. Next, N, N-diisopropyl-1-chloro-2-methyl-1-propenylamine (814 mg, 6 ml) was added to a dichloromethane solution (7.0 ml) of the compound (34-1) (1.69 g, 5.09 mmol). .09 mmol) and stirred at room temperature for 3.4 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give 5- [4-chlorohex-1-ynyl] -3- ( (S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinylmethoxy) pyridine (compound (34-2)) (1.76 g, 94.6%) was obtained.
APCI (+)-MS; 528.35 [M + H] +

5-[Bis(2-pyridylmethyl)aminohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(34))の合成
化合物(34-2)のDMF溶液にDPA(1.5eq.)、K2CO3(1.5eq.)、及びKI(1.5eq.)を加えて、85℃で10時間還流した。反応後に酢酸エチルで抽出してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で化合物(34)を単離した。褐色油状物質として化合物(34)を収率79.6%で得た。
FAB(+)-MS; 529, HR-MS; 528.2972 ([M+H]+) caluculated 528.2969.
1H-NMR (CDCl3)δ:1.42 (s, 9H), 1.85 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.44 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.71 (bs, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.89 (t, J = 8.02, 7.45 Hz, 3H), 4.09 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 5.73, 1.72 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.86 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.73 Hz, 2H)
13C-NMR (CDCl3) δ:17.2, 19.1, 26.2, 28.4, 53.1, 60.1, 60.5, 68.8, 77.3, 77.4, 79.7, 93.4, 121.2, 122.0, 122.9, 123.3, 136.4, 137.1, 144.9, 149.0, 154.4, 156.1, 159.7.
Synthesis of 5- [Bis (2-pyridylmethyl) aminohex-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (Compound (34)) Compound (34-2 ), DPA (1.5 eq.), K 2 CO 3 (1.5 eq.), And KI (1.5 eq.) Were added and refluxed at 85 ° C. for 10 hours. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the compound (34) was isolated by silica gel column chromatography (chloroform: methanol). Compound (34) was obtained as a brown oily substance in a yield of 79.6%.
FAB (+)-MS; 529, HR-MS; 528.2972 ([M + H] + ) caluculated 528.2969.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.42 (s, 9H), 1.85 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.44 (t , J = 6.87 Hz, 2H), 2.71 (bs, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.89 (t, J = 8.02, 7.45 Hz, 3H), 4.09 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1H) , 4.30 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 5.73, 1.72 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.86 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.73 Hz, 2H)
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 17.2, 19.1, 26.2, 28.4, 53.1, 60.1, 60.5, 68.8, 77.3, 77.4, 79.7, 93.4, 121.2, 122.0, 122.9, 123.3, 136.4, 137.1, 144.9, 149.0, 154.4, 156.1, 159.7.

5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-6-(8-(bis(pyridine-2-ylmethyl))))aminohex-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy]pyridine(化合物(34a))の合成
化合物(34)のメタノール溶液に[Re(CO)3(H2O)3]Br(1.0 eq.)を加えて75℃で40分間加熱した。反応溶液中に塩酸メタノールを加えて60℃で30分間加熱した。2N NaOH水溶液で中和して、HPLCで化合物(34a)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(34a)を収率17.0%で得た。なお、HPLCは、下記の条件で行った。
ESI(+)-MS; 698.
HPLC条件
カラム:逆相カラムCOSMOSIL(R) 5C18−AR−II 10×250mm(ナカライテスク株式会社製)
移動相:MeOH(0.1%TFA):40%→55%(30分)
流速:2ml/min
溶出時間tR=6.5min
5- (Bis (tricarbonylrhenium-((S) -6- (8- (bis (pyridine-2-ylmethyl)))) aminohex-1-ynyl) -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl)- Synthesis of 2-azetidinyl-methoxy] pyridine (compound (34a)) [Re (CO) 3 (H 2 O) 3 ] Br (1.0 eq.) Was added to a methanol solution of the compound (34) at 75 ° C. Heated for 40 minutes. Methanol hydrochloride was added to the reaction solution and heated at 60 ° C. for 30 minutes. The mixture was neutralized with 2N aqueous NaOH, and compound (34a) was isolated by HPLC and lyophilized. Compound (34a) was obtained as a white powder in a yield of 17.0%. The HPLC was performed under the following conditions.
ESI (+)-MS; 698.
HPLC conditions Column: reverse phase column COSMOSIL® 5C 18 -AR-II 10 × 250 mm (manufactured by Nacalai Tesque)
Mobile phase: MeOH (0.1% TFA): 40% → 55% (30 minutes)
Flow rate: 2 ml / min
Elution time t R = 6.5 min

(実施例35)
下記スキームに従い、化合物(35)及び化合物(35a)を合成した。
(Example 35)
Compound (35) and compound (35a) were synthesized according to the following scheme.

5-[Bis(2-pyridylmethyl)(ethoxycarbonylmethyl)aminohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(35))の合成
化合物(34-2)のDMF溶液にDPA(1.5eq.)、K2CO3(1.5eq.)、KI(1.5eq.)を加えて、80℃で9.5時間還流した。反応後に酢酸エチルで抽出してシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール)で化合物(35)を単離した。褐色油状物質として化合物(35)を収率83.1%で得た。
FAB(+)-MS; 524, HR-MS; 523.2929 ([M+H]+) caluculated 523.2915.
1H-NMR (CDCl3)δ:1.29 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.50 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 3H), 4.39 (s,2H), 4.42 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.02, 7.45 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.58 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3)δ:14.1, 16.8, 17.0, 18.7, 25.2, 28.3, 53.1, 53.9, 56.2, 61.3, 69.5, 76.0, 77.2, 80.1, 95.8, 123.6, 124.8, 126.0, 128.5, 131.7, 142.7, 144.3, 154.8, 156.3, 169.5.
Synthesis of 5- [Bis (2-pyridylmethyl) (ethoxycarbonylmethyl) aminohex-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (35)) Compound ( DPA (1.5 eq.), K 2 CO 3 (1.5 eq.) And KI (1.5 eq.) Were added to the DMF solution of 34-2) and refluxed at 80 ° C. for 9.5 hours. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the compound (35) was isolated by silica gel column chromatography (chloroform: methanol). Compound (35) was obtained as a brown oily substance in a yield of 83.1%.
FAB (+)-MS; 524, HR-MS; 523.2929 ([M + H] + ) caluculated 523.2915.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.29 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 2H), 2.28-2.37 (m , 2H), 2.50 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.18-4.23 ( m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 8.16 (t , J = 8.02, 7.45 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.58 Hz, 1H).
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 14.1, 16.8, 17.0, 18.7, 25.2, 28.3, 53.1, 53.9, 56.2, 61.3, 69.5, 76.0, 77.2, 80.1, 95.8, 123.6, 124.8, 126.0, 128.5, 131.7, 142.7, 144.3, 154.8, 156.3, 169.5.

5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-(pyridine-2-ylmethyl)(methoxycarbonyl)aminohex-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(35a))の合成
化合物(35)に塩酸メタノールを加えて60℃で30分間加熱した。2N NaOH水溶液で中和し、水0.25mlと[Re(CO)3(H2O)3]Br(1.0eq.)を加えた。マイクロ波(17bar、300W)を用いて110℃で30分間加熱した。HPLCで化合物(35a)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(35a)を収率13.1%で得た。なお、HPLCは、下記の条件で行った。
ESI(+)-MS; 665.
HPLC条件
カラム:逆相カラムCOSMOSIL(R) 5C18−AR−II 10×250mm(ナカライテスク株式会社製)
移動相:MeOH(0.1%TFA):40%→100%(60分)
流速:2ml/min
溶出時間tR=19min
5- (Bis (tricarbonylrhenium-((S)-(pyridine-2-ylmethyl) (methoxycarbonyl) aminohex-1-ynyl) -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (Synthesis of Compound (35a)) Methanol hydrochloride was added to Compound (35) and heated at 60 ° C. for 30 minutes. The mixture was neutralized with 2N NaOH aqueous solution, and 0.25 ml of water and [Re (CO) 3 (H 2 O) 3 ] Br (1.0 eq.) Were added. Heated at 110 ° C. for 30 minutes using microwave (17 bar, 300 W). Compound (35a) was isolated by HPLC and lyophilized. Compound (35a) was obtained as a white powder in a yield of 13.1%. The HPLC was performed under the following conditions.
ESI (+)-MS; 665.
HPLC conditions Column: reverse phase column COSMOSIL® 5C 18 -AR-II 10 × 250 mm (manufactured by Nacalai Tesque)
Mobile phase: MeOH (0.1% TFA): 40% → 100% (60 minutes)
Flow rate: 2 ml / min
Elution time t R = 19 min

(実施例36)
5-[Bis(tricarbonyl[99mTc]technetium)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(36))の合成
(Example 36)
Synthesis of 5- [Bis (tricarbonyl [ 99m Tc] technetium) aminopent-1-ynyl] -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine (compound (36))

化合物(25)にHCl−MeOH(1ml)を加え、50℃で20分間加熱した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物にMeOHを加え1mg/mlに調製した。脱Boc体(5μl)にIso link kitより調製した[99mTc(CO)3(H2O)3+を加え、マイクロ波(17bar、300W)を用いて110℃で1分間加熱した。精製はナカライテスク株式会社製逆相カラムCOSMOSIL(R) 5C18−AR−II(250mmx10mm i.d.)を用いた逆相HPLC法により行った。移動相はPhosphate Buffer(pH3.0):MeOH=60:40とし、流速2.0ml/min、カラム温度30℃とした(溶出時間 化合物(36):27.6分)。HPLCで精製後、化合物(36)を99MBq得た。生成物の放射化学的純度は、逆相HPLC法にて分析した。HCl-MeOH (1 ml) was added to compound (25), and the mixture was heated at 50 ° C. for 20 minutes. After completion of the reaction, MeOH was added to the crude product obtained by distilling off the solvent to prepare 1 mg / ml. [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3 ] + prepared from Iso link kit was added to the de-Boc form (5 μl), and the mixture was heated at 110 ° C. for 1 minute using a microwave (17 bar, 300 W). The purification was performed by a reverse phase HPLC method using a reverse phase column COSMOSIL® 5C 18 -AR-II (250 mm × 10 mm id) manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd. The mobile phase was Phosphate Buffer (pH 3.0): MeOH = 60: 40, the flow rate was 2.0 ml / min, and the column temperature was 30 ° C. (elution time Compound (36): 27.6 minutes). After purification by HPLC, 99MBq of compound (36) was obtained. The radiochemical purity of the product was analyzed by reverse phase HPLC method.

(実施例37)
5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-(pyridine-2-ylmethyl)(methoxycarbonyl)aminohex-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine(化合物(37))の合成
(Example 37)
5- (Bis (tricarbonylrhenium-((S)-(pyridine-2-ylmethyl) (methoxycarbonyl) aminohex-1-ynyl) -3-((S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinyl-methoxy) pyridine Synthesis of (compound (37))

化合物(35)に塩酸メタノールを加えて60℃で15分間加熱した。[99mTc(CO)3(H2O)3]+を加え、更に1N NaOH水溶液を加えてpH8に調製した。マイクロ波(17bar、300W)を用いて110℃で5分間加熱した。反応後にHPLCで化合物(37)を単離した。放射化学的収率67.0%、放射化学的純度99%以上にて化合物(37)を得た。なお、HPLCは、下記の条件で行った。
HPLC条件
カラム:逆相カラムCOSMOSIL(R) 5C18−AR−II 10×250mm(ナカライテスク株式会社製)
移動相:MeOH(0.1%TFA):40%→100%(60分)
流速:2ml/min
溶出時間tR=20min
Methanol hydrochloride was added to compound (35) and heated at 60 ° C. for 15 minutes. [ 99m Tc (CO) 3 (H 2 O) 3] + was added, and 1N NaOH aqueous solution was further added to adjust the pH to 8. Heated at 110 ° C. for 5 minutes using microwave (17 bar, 300 W). Compound (37) was isolated by HPLC after the reaction. Compound (37) was obtained with a radiochemical yield of 67.0% and a radiochemical purity of 99% or more. The HPLC was performed under the following conditions.
HPLC conditions Column: reverse phase column COSMOSIL® 5C 18 -AR-II 10 × 250 mm (manufactured by Nacalai Tesque)
Mobile phase: MeOH (0.1% TFA): 40% → 100% (60 minutes)
Flow rate: 2 ml / min
Elution time t R = 20 min

(実施例38)
3 H]シチジンを放射性リガンドとする結合阻害実験
実施例21の方法と同様にして、1mgのタンパク質に相当する大脳皮質粗シナプス画分ホモジェネートと[3H]Cytisine10nMの結合阻害曲線を作成した。阻害剤としては、下記表5に示す化合物(Re錯体)を使用し、それを10倍希釈で10段階に濃度を振って行った。非特異的結合は100mMニコチンを用いて評価した。得られた結合阻害曲線から、GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,Ver 4.03)を用いてKiを求めた。その結果の一例を下記表5に示す。
(Example 38)
Binding inhibition experiment using [ 3 H] cytidine as a radioligand In the same manner as in Example 21, a binding inhibition curve of a crude cerebral cortex synapse fraction equivalent to 1 mg of protein and [ 3 H] Cytisine 10 nM was prepared. As an inhibitor, a compound (Re complex) shown in Table 5 below was used, and the concentration was changed 10 times by diluting 10 times. Nonspecific binding was assessed using 100 mM nicotine. From the obtained binding inhibition curves, GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. , Ver 4.03) the K i was determined by using a. An example of the results is shown in Table 5 below.

表5に示すように、アルキン鎖(C≡C)を有する化合物は、アルキン鎖を有さない化合物と比べて、高い親和性を示した。また、アルキン鎖による親和性の向上は、キレート部の種類に依存することなく認められた。したがって、アルキン鎖を導入することによって、高い親和性を有する化合物が得られることが示唆された。   As shown in Table 5, the compound having an alkyne chain (C≡C) showed higher affinity than a compound having no alkyne chain. Moreover, the improvement in affinity by the alkyne chain was recognized without depending on the type of chelate moiety. Therefore, it was suggested that a compound having high affinity can be obtained by introducing an alkyne chain.

(実施例39)
化合物(36)のnAChRに対する結合選択性の確認
大脳皮質粗シナプス画分ホモジェネートを50mMトリス塩酸緩衝液で10mgタンパク質/mlに調製した。得られた懸濁液100μl(1mgタンパク質)に、化合物(36)(157kBq/ml,100μl)及び10-10〜10-2Mの下記表6に示す薬物(50mMトリス塩酸緩衝液に溶解し50μlに調整)を加え、全量250μlとした後、4℃で75分間インキュベートした。インキュベート終了後、0.1%polyethyleneimine溶液に15分間浸したグラスフィルター(Whatman GF/C)で吸引濾過した。フィルターを4mlの氷冷50mMトリス塩酸緩衝液で3回洗浄した後、このフィルターの放射能をガンマカウンターにて測定し、これを全結合量とした。非特異的結合は100μMのニコチンを加えることで測定した。全結合量と非特異的結合量の差を特異的結合量とし、阻害曲線を得て、GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,Ver 4.03)を用いてIC50値を求めた。その結果の一例を下記表6に示す。
(Example 39)
Confirmation of binding selectivity of compound (36) to nAChR A cerebral cortex crude synapse fraction homogenate was prepared to 10 mg protein / ml with 50 mM Tris-HCl buffer. To 100 μl (1 mg protein) of the resulting suspension, compound (36) (157 kBq / ml, 100 μl) and 10 −10 to 10 −2 M of the drug shown in Table 6 below (50 μl dissolved in 50 mM Tris-HCl buffer) To a total volume of 250 μl, followed by incubation at 4 ° C. for 75 minutes. After completion of the incubation, the solution was suction filtered through a glass filter (Whatman GF / C) soaked in a 0.1% polyethyleneimine solution for 15 minutes. The filter was washed 3 times with 4 ml of ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer, and then the radioactivity of this filter was measured with a gamma counter, which was defined as the total amount of binding. Nonspecific binding was determined by adding 100 μM nicotine. The difference between the total binding amount and the non-specific binding amount was defined as the specific binding amount, an inhibition curve was obtained, and the IC 50 value was determined using GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., Ver 4.03). An example of the results is shown in Table 6 below.

表6に示すように、化合物(36)の結合は、α4β2サブタイプに親和性を有するcytisineで阻害され、α7サブタイプに親和性を有するmethyllycaconitine、およびムスカリン受容体に親和性を有するscopolamineでは阻害されなかった。これにより化合物(36)のnAChRに対する結合は、α4β2サブタイプ選択性を保持していることが示された。As shown in Table 6, the binding of the compound (36) is inhibited by cytisine having affinity for the α 4 β 2 subtype, and has affinity for methyllycaconitine having affinity for the α 7 subtype, and muscarinic receptor. Having scopolamine did not inhibit. This indicates that the binding of compound (36) to nAChR retains α 4 β 2 subtype selectivity.

(実施例40)
in vitroオートラジオグラフィによる脳内局所分布の確認
Wistarラットの脳切片(20μm coronal section)を用い、化合物(36)を600μl(10.1MBq)加え、4℃で2時間インキュベートした。その後、Tris HCl buffer(pH7.4)5.0mlで2回、さらにwater1.0mlで1回脳切片を洗浄した。この脳組織切片を作製した検量線と供に、イメージングプレートBSA−SR(富士写真フイルム社製)に24時間露光させ、画像解析装置(BSA3000、富士写真フイルム社製)により画像を収集し、解析装置(Image Gauge、富士写真フイルム社製)によって解析した。その結果の一例を図3及び4に示す。
(Example 40)
Confirmation of Local Distribution in Brain by In Vitro Autoradiography Using a brain section (20 μm coronal section) of Wistar rat, 600 μl (10.1 MBq) of compound (36) was added and incubated at 4 ° C. for 2 hours. Thereafter, the brain sections were washed twice with 5.0 ml of Tris HCl buffer (pH 7.4) and once with 1.0 ml of water. Along with the calibration curve from which this brain tissue section was prepared, the plate was exposed to an imaging plate BSA-SR (Fuji Photo Film) for 24 hours, and images were collected and analyzed by an image analyzer (BSA 3000, Fuji Photo Film). Analysis was performed using an apparatus (Image Gauge, manufactured by Fuji Photo Film Co., Ltd.). An example of the result is shown in FIGS.

図3は、in vitroオートラジオグラフィの画像であり、図4は、関心領域に集積した化合物(36)の定量結果の一例を示すグラフである。図3及び4に示すように、化合物(36)は、nAChRの発現が多い視床(Tha)に高く集積し、発現の少ない小脳(Cer)では低い集積を示した。nAChR受容体密度の高い視床における集積が最も高く、ついで線条体(Str)、皮質(CCx)、海馬(Hip)となり、小脳への集積は最も低かった。また、化合物(36)の集積とnAChR密度とには非常に高い相関性が認められた(R2=0.93)。FIG. 3 is an image of in vitro autoradiography, and FIG. 4 is a graph showing an example of a quantitative result of the compound (36) accumulated in the region of interest. As shown in FIGS. 3 and 4, compound (36) was highly accumulated in the thalamus (Tha) where nAChR expression was high, and low accumulation was observed in the cerebellum (Cer) where expression was low. Accumulation in the thalamus with high nAChR receptor density was highest, followed by striatum (Str), cortex (CCx), and hippocampus (Hip), with the lowest accumulation in the cerebellum. Further, a very high correlation was observed between the accumulation of compound (36) and the nAChR density (R 2 = 0.93).

(実施例40)
脳内局在分布実験
化合物(36)を、Wistarラットの尾静脈より200μl(740kBq)投与した。2分、5分、15分、30分、1時間後に屠殺後、脳を取り出し皮質、線条体、海馬、視床、小脳に分け、その放射能を測定した。その結果の一例を図5に示す。
(Example 40)
Brain localization distribution experimental compound (36) was administered in an amount of 200 μl (740 kBq) from the tail vein of Wistar rats. After sacrifice at 2 minutes, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 1 hour, the brain was taken out and divided into cortex, striatum, hippocampus, thalamus, and cerebellum, and the radioactivity was measured. An example of the result is shown in FIG.

図5は、化合物(36)の投与後の、視床に集積した放射能と小脳に集積した放射能との比の経時的変化を示す。視床/小脳比は経時的に増加し、投与後15分で最も高い値(5.19)を示した。また、投与後15分の時点での脳内における化合物(36)の局在を調べたところ、in vitroオートラジオグラフィの結果と同様に、nAChR受容体密度の低い皮質や小脳に比べてnAChR受容体密度の高い視床に高い集積が確認された。また、化合物(36)の集積とインビトロの結合実験で求められたnAChR密度とには高い相関性が認められた(R2=0.75)。FIG. 5 shows the change over time in the ratio between the radioactivity accumulated in the thalamus and the radioactivity accumulated in the cerebellum after administration of compound (36). The thalamic / cerebellar ratio increased with time, and showed the highest value (5.19) at 15 minutes after administration. Further, when the localization of the compound (36) in the brain at 15 minutes after administration was examined, as in the in vitro autoradiography results, the nAChR receptor was compared with the cortex and cerebellum having a low nAChR receptor density. High accumulation was confirmed in the thalamus with high body density. Further, a high correlation was observed between the accumulation of compound (36) and the nAChR density determined by in vitro binding experiments (R 2 = 0.75).

(実施例41)
in vivo代謝実験
Wistarラットに対し、化合物(36)を200μl(14MBq)尾静脈より投与し、120分経過後に断頭した。素早く脳を摘出し、1.0mlのTris HCl buffer(pH7.4)中でPolytron homogenizer(目盛り10で30秒)を用いて破砕した後、アセトニトリル1.5mlを加えてvortexした。これを5分間遠心分離し(3500rpm,4℃)、上清をnerbeチューブに採取してカウントを測定した。その後、0.22μmフィルターに添加し、ろ液をエバポレーターで濃縮してHPLC(カラム;COSMOSIL(R) 5C18−AR−II(4.6x150mm),移動相;Phosphate Buffer(pH3.0):MeOH=60:40,流速1.0ml/min)にて分析した。HPLC分析の結果、大部分が未変化体として存在していた。したがって、脳局在における放射能集積は化合物(36)自身の分布に基づくことが示された。
(Example 41)
In vivo metabolism experiment Compound (36) was administered to Wistar rats through 200 μl (14 MBq) tail vein and decapitated after 120 minutes. The brain was quickly removed and crushed using Polytron homogenizer (scale 10 for 30 seconds) in 1.0 ml Tris HCl buffer (pH 7.4), and then vortexed with 1.5 ml of acetonitrile. This was centrifuged for 5 minutes (3500 rpm, 4 ° C.), the supernatant was collected in a nerbe tube, and the count was measured. Thereafter, the mixture was added to a 0.22 μm filter, and the filtrate was concentrated with an evaporator and HPLC (column; COSMOSIL® 5C18-AR-II (4.6 × 150 mm), mobile phase; Phosphate Buffer (pH 3.0): MeOH = 60:40, flow rate 1.0 ml / min). As a result of HPLC analysis, the majority existed as an unchanged product. Therefore, it was shown that the radioactivity accumulation in the brain localization is based on the distribution of compound (36) itself.

本発明は、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体の核医学イメージングに有効であり、アルツハイマー等の脳神経疾患の診断、病態把握及び治療等に有用である。   The present invention is effective for nuclear medicine imaging of nicotinic acetylcholine receptors in the brain, and is useful for diagnosis, pathophysiology and treatment of cranial nerve diseases such as Alzheimer.

Claims (10)

式(XV)
[式(XV)中、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、nは、1〜6の整数を示し、Z0は、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを含むキレート錯体を示す。]
で表される化合物の製造方法であって、以下の(A)〜(C)の工程を含む製造方法。
工程(A):式(XI)
[式(XI)中、P1は、保護基を示し、X0は、前記と同義である。]
で表される化合物又はその塩と、式(II)
[式(II)中、A1及びA2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。]
で表される化合物とを反応させて式(XIII)
[式(XIII)中、P2は、水素原子又は保護基を示し、X0は、前記と同義である。]
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程(B):式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式(XIV)
[式(XIV)中、P2及びX0は、前記と同義であり、L0はキレート部を示す。]
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程(C):式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む工程。
Formula (XV)
[In the formula (XV), X 0 represents a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n — (C≡C) —, - (CH = CH) - ( CH 2) n -, or - (CH 2) n - ( CH = CH) - indicates, n is an integer of 1 to 6, Z 0 is, Re, 94m / Chelate complexes containing 99 / 99m Tc or 186/188 Re are shown. ]
The manufacturing method of the compound represented by these, Comprising: The manufacturing method including the process of the following (A)-(C).
Process (A): Formula (XI)
[In Formula (XI), P 1 represents a protecting group, and X 0 has the same meaning as described above. ]
Or a salt thereof, and the formula (II)
[In Formula (II), A 1 and A 2 independently represent a methyl group or an isopropyl group. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (XIII)
[In the formula (XIII), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 0 is as defined above. ]
A step of obtaining an azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula:
Step (B): An azetidinylmethoxypyridine derivative represented by the formula (XIII) or a salt thereof and a chelate compound are reacted to form the formula (XIV)
[In Formula (XIV), P 2 and X 0 are as defined above, and L 0 represents a chelate moiety. ]
A step of obtaining a compound represented by the formula:
Step (C): a step comprising reacting a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof with a rhenium compound, a radioactive technetium compound, a radioactive rhenium compound or a salt thereof.
工程(C)における式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩との反応を、マイクロ波照射下で行うことを含む、請求項1記載の製造方法。 The reaction of the compound represented by the formula (XIV) in the step (C) or a salt thereof with the rhenium compound, the radioactive technetium compound, the radioactive rhenium compound or a salt thereof is performed under microwave irradiation. 1. The production method according to 1. 式(XV)中、Z0は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す、請求項1又は2記載の製造方法。
[式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)中、Mは、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを示し、式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。]
In the formula (XV), Z 0 represents the formula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) or (Zh). The manufacturing method as described.
[In the formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) and (Zh), M is Re, 94m / 99 / 99m Tc or 186/188 In the formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group In the formula (Zc), R 5 and R 6 each independently represent a methylene group or an isopropylene group. ]
式(XIV)中、L0は、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す、請求項1から3のいずれかに記載の製造方法。
[式(La)中、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2は、前記と同義であり、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、前記と同義であり、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。]
In the formula (XIV), L 0 represents a chelate moiety represented by the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or (Lh). The manufacturing method in any one of Claim 1 to 3.
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y 1 and Y 2 are as defined above, and P 5 , P 6 and P 7 are each independently a hydrogen atom or a protective group. In the formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lc), R 5 and R 6 are as defined above, and P 9 and P 10 are independent of each other. In the formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. ]
式(XI)
[式(XI)中、P1は、保護基を示し、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、nは、1〜6の整数を示す。]
で表される化合物又はその塩と、式(II)
[式(II)中、A1及びA2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。]
で表される化合物とを反応させることを含む、式(XIII)
[式(XIII)中、P2は、水素原子又は保護基を示し、X0は、前記と同義である。]
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法。
Formula (XI)
[In formula (XI), P 1 represents a protecting group, X 0 represents a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n— (C≡C) —, — (CH═CH) — (CH 2 ) n —, or — (CH 2 ) n — (CH═CH) —, wherein n represents an integer of 1 to 6. . ]
Or a salt thereof, and the formula (II)
[In Formula (II), A 1 and A 2 independently represent a methyl group or an isopropyl group. ]
Comprising reacting with a compound of formula (XIII)
[In the formula (XIII), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 0 is as defined above. ]
The manufacturing method of the azetidinyl methoxypyridine derivative represented by these.
式(XIII)
[式(XIII)中、P2は、水素原子又は保護基を示し、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、nは、1〜6の整数を示す。]
で表される化合物又はその塩と、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)
[式(La)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。]
で表されるキレート部を有するキレート化合物とを反応させることを含む、式(XIV)
[式(XIV)中、P2及びX0は、前記と同義であり、Lは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。]
で表される化合物の製造方法。
Formula (XIII)
[In Formula (XIII), P 2 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 0 represents a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — (CH 2 ) n —, — ( CH 2 ) n — (C≡C) —, — (CH═CH) — (CH 2 ) n —, or — (CH 2 ) n — (CH═CH) —, where n is 1-6 Indicates an integer. ]
Or a salt thereof and the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or (Lh)
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently represent a methylene group or a carbonyl group. , P 5 , P 6 and P 7 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Lc), R 5 and R 6 independently represents a methylene group or isopropylene group, P 9 and P 10 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and in formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protected group. In the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. ]
A reaction with a chelate compound having a chelate moiety represented by formula (XIV)
[In the formula (XIV), P 2 and X 0 are as defined above, and L is the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg ) Or a chelate moiety represented by (Lh). ]
The manufacturing method of the compound represented by these.
式(XVI)
[式(XVI)中、X0は、結合手、−(CH2n−、−(C≡C)−(CH2n−、−(CH2n−(C≡C)−、−(CH=CH)−(CH2n−、又は−(CH2n−(CH=CH)−を示し、nは、1〜6の整数を示し、Z2は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す。]
[式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)中、Mは、Re、94m/99/99mTc又は186/188Reを示し、式(Za)中、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Y1及びY2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、R5及びR6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、式(Zi)中、Y3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。]
で表される化合物。
Formula (XVI)
[In the formula (XVI), X 0 represents a bond, — (CH 2 ) n —, — (C≡C) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n — (C≡C) —, - (CH = CH) - ( CH 2) n -, or - (CH 2) n - ( CH = CH) - indicates, n is an integer of 1 to 6, Z 2 has the formula (Za) , (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg) or (Zh). ]
[In the formulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) and (Zi), M is Re, 94m / 99 / 99m Tc Or 186/188 Re, and in formula (Za), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and Y 1 and Y 2 each independently In the formula (Zc), R 5 and R 6 independently represent a methylene group or an isopropylene group, and in the formula (Zi), Y 3 represents a sulfur atom or a methylamino group. Indicates. ]
A compound represented by
請求項7記載の式(XVI)で表される化合物を含む、イメージング剤。 An imaging agent comprising the compound represented by the formula (XVI) according to claim 7. 請求項8記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法。 A method for imaging a nicotinic acetylcholine receptor using the imaging agent according to claim 8. 請求項7記載の式(XVI)で表される化合物を製造する方法であって、
式(XVII)
[式(XVII)中、P0は、水素原子又は保護基を示し、X3は、Br、I、Cl又はトリフラート基を示す。]
で表される化合物又はその塩と、式(XVIII)
[式(XVIII)中、nは、1〜6の整数を示し、Lは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。]
[式(La)中、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2は、前記と同義であり、P5、P6及びP7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、P8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、R5及びR6は、前記と同義であり、P9及びP10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、P11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、P12は、水素原子又は保護基を示す。]
で表される化合物とを反応させることを含む、製造方法。
A method for producing a compound represented by the formula (XVI) according to claim 7,
Formula (XVII)
[In Formula (XVII), P 0 represents a hydrogen atom or a protecting group, and X 3 represents Br, I, Cl or a triflate group. ]
And a compound represented by the formula (XVIII)
[In the formula (XVIII), n represents an integer of 1 to 6, and L represents the formula (La), (Lb), (Lc), (Ld), (Le), (Lf), (Lg) or The chelate part represented by (Lh) is shown. ]
[In the formula (La), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y 1 and Y 2 are as defined above, and P 5 , P 6 and P 7 are each independently a hydrogen atom or a protective group. In the formula (Lb), P 8 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lc), R 5 and R 6 are as defined above, and P 9 and P 10 are independent of each other. In the formula (Le), P 11 represents a hydrogen atom or a protecting group, and in the formula (Lh), P 12 represents a hydrogen atom or a protecting group. ]
The manufacturing method including making the compound represented by these react.
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