JPWO2008013225A1 - バイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法 - Google Patents

Abstract

使用者の操作の仕方等に依存することなく、測定精度を大きく向上できるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける測定異常検出方法を提供する。作用極、対極、および検知極に電圧を印加する電圧印加パターンが、第１の印加期間と第２の印加期間との間に休止期間を有するものであり、第１の印加期間の還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しないことを特徴とする。

Description

本発明は、バイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法に関し、特に、バイオセンサにおける測定精度の向上を提供できるものに関するものである。

従来、毛細管現象によって、試料が先端吸引口からキャビティ内部に導入されるバイオセンサがあった。

図６（ｂ）に示す使い捨て式のバイオセンサ１００は、測定装置２００に着脱可能に装着される。バイオセンサ１００は、図６（ａ）の分解斜視図に示すように、カバー１１、スペーサ１２、基板１７の貼り合わせにより構成されている。基板１７上のセンサ電極１５は、作用極、および対極から構成され、血液などのサンプルと試薬層１４とによる反応を、対極と作用極間に印加した電圧により生じる酸化または還元電流値を測定して基質を定量する。図６において、１３は血液を吸引するためのキャピラリ、１８は、この吸引を可能にする空気口である。

なお従来、このようなバイオセンサとして、以下のものがあった。
特開２００４−２４５８３６号公報 特開２００３−４６９１号公報 特開平８−３０４３４０号公報 国際公開９９／６０３９１号パンフレット 特表平８−５０２５８９号公報

上記のような各従来のバイオセンサにおいては、下記（１）〜（４）のような状況で測定された場合、本来の応答値に対して高値あるいは低値を示す場合がある。その結果、測定精度の悪化、及び市場クレームの一因となり、問題となっていた。

（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合
（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合
（３）測定開始後、外的な要因により、キャピラリー内の試料が飛散、流出した場合
（４）センサの不良（暴露等）

そこで、上記の（１）〜（４）のような各状況の場合があったとしても、測定精度を低下させることのないバイオセンサ、及びバイオセンサ測定システムが望まれていた。

この発明は、上記のような従来の問題点に鑑みてなされたもので、使用者の操作の仕方等に依存することなく、測定精度を大きく向上できるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける測定異常検出方法を提供することを目的としている。

上記課題を解決するために、本発明の請求項１にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間での前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、ことを特徴とする。

本発明の請求項２にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１および第２の各期間における下記式１のＰ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しないことを特徴とする。

Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１

本発明の請求項３にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１および第２の各期間における下記式１のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しないことを特徴とする。

Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１

Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２

本発明の請求項４にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１および第２の各期間における下記式３のＰ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、ことを特徴とする。

Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３

Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

本発明の請求項５にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１および第２の各期間における下記式３のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しないことを特徴とする。

Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３

Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２

本発明の請求項６にかかるバイオセンサは、少なくとも作用極、対極を有し、対極と作用極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサ測定システムにおいて、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と、第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しないことを特徴とする。

本発明にかかる第１の印加期間と第２の印加期間との間に休止期間を有する電圧印加パターンで測定を行うバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、通常測定された場合の電流応答曲線は、電圧の印加によって生成された電子が消費され第１の印加によって得られる前波形と第２の印加によって得られる後波形の電流応答曲線は一定関係で推移する。これに対して、本発明では、異常測定が行われた場合には、前波形と後波形が一定の関係からはずれて大きな乱れを生じるが、測定開始後に測定器の落下による衝撃等、上述した（１）〜（４）などの場合には、上記前波形と後波形を比較することにより異常を検出し、エラー表示あるいは補正を行うことにより、測定精度の向上を提供することができる。

図１は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化電流の測定電流値の結果を示す図である。 図２は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式１のＰ値の計算結果を示す図である。 図３は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式２のＱ値の計算果を示す図である。 図４は、本発明の実施の形態１における第１の印加時間と第２の印加時間との間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の測定電流値の様子を示す図であり、図４（ａ）は、第１の印加時間と第２の印加時間とが等しい場合、図４（ｂ）は、第１の印加時間と第２の印加時間が異なる場合の図である。 図５（ａ）は、従来法における、一定間隔前の測定値からの比計算を示す図である。 図５（ｂ）は、本実施の形態１における一定間隔前の測定値からの差計算を示す図である。 図５（ｃ）は、本発明の方法と、従来の方法による異常検出の差を示す図である。 図６は、本実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおけるバイオセンサ１００、および測定装置２００を示す図である。 図７は、本発明のバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するための図である。 図８は、本発明のバイオセンサ測定システムにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン、およびそのときの電流量の変化を示す図である。

符号の説明

１００ バイオセンサ
２００ 測定装置
１１ カバー
１２ スペーサ
１３ キャピラリー
１４ 試薬層
１５ 電極
１６ 銀リード
１７ 基板

以下に、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明する。

（実施の形態１）
以下に、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法について説明する。ここでは、検体として血液を用いた血糖値測定システムの場合について説明する。

図１は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおいて、少なくとも作用極と対極とから構成される目的物質検知電極に対して、図８に示すような、第１の印加時間Ｔ０〜Ｔ１と、第２の印加時間Ｔ２〜Ｔ３との間に、休止時間Ｔ１〜Ｔ２を有する電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化または還元電流の測定電流値の結果を示す図であり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
なお、図１に示す電流波形の例では、グルコース量１００ｍｇ／ｄｌ、Ｈｃｔ ４５％である。

この図１よりは、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、前波形と、後波形の差をとると、正常値Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２による値に対して大きな乖離となるため、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のデータを、正常出力から排除することが可能となる。

図２は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおいて、図１の測定電流値より、下記式１のＰ値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、図１と同様、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。

Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１

この図２よりすれば、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、該Ｐ値は、一定の関係で変化しているのに対し、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １においては、前方側に、山を示している部分があり、また、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、後方側に、谷を示している部分があり、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

したがって、本実施の形態１では、図８に示すような電圧印加パターンで電圧印加を行い、かつ、そのときの第１の印加時間Ｔ０〜Ｔ１での測定電流値と、第２の印加時間Ｔ２〜Ｔ３での測定電流値との差である上記Ｐ値を計算し、図５（ｂ）に示すＰ値が、上限値（Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔ）と、下限値（Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔ）の間の範囲外に出たときには、該測定値を出力しないようにする。

本実施の形態１では、特定の血糖値や、ヘマトクリット値等の想定される変動要因について、条件別に正常値を測定（ｎ＝１０、ｎはサンプル数）し、その平均値−７４．８から±６ＳＤ（標準偏差）、即ち、±１２５．２の値をもとに閾値を設定した。すなわち、閾値の設定は、諸条件による正常値の変動を統計的に見積もり、さらに判別精度を向上させるために、±６ＳＤに設定した。

図３は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサシステムにおいて、上記Ｐ値より、さらに下記式２のＱ値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、図１、図２と同様、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。

Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２

この図３よりすれば、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、該Ｑ値は、一定の関係で変化しているのに対し、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １においては、前方側に、大きい山と小さい谷を示している部分があり、また、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、後方側に、大きい谷と小さい山を示している部分があり、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

したがって、本実施の形態１では、Ｐ値を得たのち、さらに上記Ｑ値を計算し、該Ｑ値が、所定の閾値を越えたときに、正常測定ではないと判断できる。
このように、上記Ｑ値と、上記Ｐ値とを組み合わせることにより判別精度を高めることができる。さらに、Ｐ値とＱ値のいずれかの値が正常値でない場合に異常値と判断する方法を採ることにより、判別精度を向上できる。

図４（ａ），（ｂ）は、上記のような第１の印加時間と第２の印加時間との間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の、測定電流値の様子を示す図であり、図４（ａ）は、第１の印加時間（Ｔ０−Ｔ１）と第２の印加時間（Ｔ２−Ｔ３）が等しい場合、図４（ｂ）は、第１の印加時間（Ｔ０−Ｔ１）と第２の印加時間（Ｔ２−Ｔ３）が異なる場合の図である。

電圧印加パターンが、図４（ａ）のような場合は、単純に一定時間間隔で差を計算（前印加と後印加が１秒間隔）すればよいが、電圧印加パターンが、図４（ｂ）のような場合は、式３式を用いてＰ値を計算する。

Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３

Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

図５（ａ）は、一定間隔前の測定値との比計算（特定の時間間隔で前印加時の値を後印加時の値で割った計算結果）を示すものであり、横軸は時間、縦軸は、一定間隔前の値からの比であり、この図５（ａ）において、（１）はＧｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ０％であり、（２）は、Ｇｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ７０％であり、（３）は、異常値（−４０％（どういう意味でしょうか？））であり、（４）は、異常値（−３０％（どういう意味でしょうか？））であり、（５）は、Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔである。
この時、Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔの設定が、正常値に近い範囲に設定されなければならないために、正常値を誤判定しないための下限設定が困難である。

一方、図５（ｂ）は、一定間隔前の測定値からの差計算（単純な差の計算結果）を示すものであり、横軸は測定時間、縦軸は、一定間隔前の値からの差であり、この図５（ｂ）において、（１）はＧｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ０％であり、（２）は、Ｇｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ７０％であり、（３）は、異常値（−４０％）であり、（４）は、異常値（−３０％）であり、（５）は、Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔであり、（６）は、Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔである。
この場合の、上下の閾値は、図２の場合と同じ方法で容易に設定できるものである。

図５（ｃ）は、上記図５（ａ）、図５（ｂ）の結果から得られる、本実施の形態１における、上記差計算、比計算の場合の、良品、不良品等の判別結果を、表にして示す図であり、差計算による判別精度が、比計算に比べて高いことが示されている。

また、図６は、本実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、バイオセンサ１００、および測定装置２００を示す図であり、図６（ａ）のバイオセンサ１００では、各血糖センサ構成部品である、カバー１１、スペーサ１２、キャピラリー１３、試薬層１４、電極１５、銀リード１６、および基板１７をそれぞれ示す。

また、図６（ｂ）では、該バイオセンサ１００を測定装置２００に装着したのち、該バイオセンサ１００に血液を点着して血糖の測定を行う様子を示している。

図７は、本発明における、バイオセンサ１００および測定装置２００を有するバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するためのものであり、血液と試薬層とが接触すると、酵素反応が起こり、血液中の血糖グルコースがグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ酵素）と反応し、これと同時に、試薬中の、フェリシアン化カリウムがフェロシアン化カリウムに還元される。このときにできるフェロシアン化カリウム量は、グルコース濃度に比例する。このとき、測定電極と対電極間に電圧を印加すると、電気化学的酸化が行われるため、この酸化時の電流を測定することにより、グルコース量を測定することができ、その結果、血液中の血糖量を検出することができる。その他の酵素反応等においても同様に応用展開することができる。

図８は、本発明のバイオセンサにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン、およびそのときの測定電流値の変化を示すものである。

図８の本発明における方法自体は、公知の方法であるが、目的物質測定電極系に、電圧印加を行う電圧印加パターンとして、前方の第１の印加期間と、後方の第２の印加期間との間に、休止期間を有し、第１の印加時間には電圧Ｖ１を、第２の印加時間には、電圧Ｖ２を印加し、各印加時間での還元電流ＲＣ１，ＲＣ２を得るものであり、例えば第２の印加期間の終了時の測定値を、測定結果である血糖グルコース値等、として出力するものである。

本実施の形態１は、上述のようにして、正常な測定波形と異なる測定波形を判別することで異常な測定結果を排除できるものであり、これは、測定時におこる異常値のみならず、センサおよびメータに起因する不具合（異常値）など正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態について、エラー判定、エラー表示、あるいは補正を行うことができる。

すなわち、
（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、
（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、
（３）測定開始後、外的な要因により、キャビティ内の試料が飛散、流出した場合、
（４）センサの不良（暴露等）の場合、
等に例示される正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態において、上記一定間隔前の測定値からの差計算を行い、上記Ｐ値、あるいはさらにＱ値を求め、各々閾値を越えた場合に、その測定結果を排除することにより、これらの事象に対処して精度の高い測定結果のみを出力することができるものである。

以上のような本実施の形態１のバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、上記測定結果を出力しないものとしたので、（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、（３）測定開始後、外的な要因により、キャビティ内の試料が飛散、流出した場合、（４）センサの不良（暴露等）の場合、等、正常な測定値の出力が期待できない場合には、エラー表示を行い、上記測定値を出力しないことにより、不正確な検出結果による表示を極力減らして、バイオセンサの測定精度を大きく向上できる効果が得られる。

本発明にかかるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、測定精度の高い自己血糖測定用バイオセンサを得られ、病院、家庭等において有用である。

本発明は、バイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法に関し、特に、バイオセンサにおける測定精度の向上を提供できるものに関するものである。

従来、毛細管現象によって、試料が先端吸引口からキャビティ内部に導入されるバイオセンサがあった。

図６（ｂ）に示す使い捨て式のバイオセンサ１００は、測定装置２００に着脱可能に装着される。バイオセンサ１００は、図６（ａ）の分解斜視図に示すように、カバー１１、スペーサ１２、基板１７の貼り合わせにより構成されている。基板１７上のセンサ電極１５は、作用極、および対極から構成され、血液などのサンプルと試薬層１４とによる反応を、対極と作用極間に印加した電圧により生じる酸化または還元電流値を測定して基質を定量する。図６において、１３は血液を吸引するためのキャピラリ、１８は、この吸引を可能にする空気口である。

なお従来、このようなバイオセンサとして、以下のものがあった。
特開２００４−２４５８３６号公報 特開２００３−４６９１号公報 特開平８−３０４３４０号公報 国際公開９９／６０３９１号パンフレット 特表平８−５０２５８９号公報

上記のような各従来のバイオセンサにおいては、下記（１）〜（４）のような状況で測定された場合、本来の応答値に対して高値あるいは低値を示す場合がある。その結果、測定精度の悪化、及び市場クレームの一因となり、問題となっていた。

（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合
（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合
（３）測定開始後、外的な要因により、キャピラリー内の試料が飛散、流出した場合
（４）センサの不良（暴露等）

そこで、上記の（１）〜（４）のような各状況の場合があったとしても、測定精度を低下させることのないバイオセンサ、及びバイオセンサ測定システムが望まれていた。

この発明は、上記のような従来の問題点に鑑みてなされたもので、使用者の操作の仕方等に依存することなく、測定精度を大きく向上できるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける測定異常検出方法を提供することを目的としている。

上記課題を解決するために、本発明の請求項１にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間での前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しない、ことを特徴とする。

本発明の請求項２にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１の印加機関および前記第２の印加期間における下記式１のＰ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）

本発明の請求項３にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１の印加機関および前記第２の印加期間における下記式１のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）
Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）

本発明の請求項４にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１の印加機関および前記第２の印加期間における下記式３のＰ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しない、ことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３
Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

本発明の請求項５にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１の印加機関および前記第２の印加期間における下記式３のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３
Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間
Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）

本発明の請求項６にかかるバイオセンサは、少なくとも作用極、対極を有し、対極と作用極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサ測定システムにおいて、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と、第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。

本発明にかかる第１の印加期間と第２の印加期間との間に休止期間を有する電圧印加パターンで測定を行うバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、通常測定された場合の電流応答曲線は、電圧の印加によって生成された電子が消費され第１の印加によって得られる前波形と第２の印加によって得られる後波形の電流応答曲線は一定関係で推移する。これに対して、本発明では、異常測定が行われた場合には、前波形と後波形が一定の関係からはずれて大きな乱れを生じるが、測定開始後に測定器の落下による衝撃等、上述した（１）〜（４）などの場合には、上記前波形と後波形を比較することにより異常を検出し、エラー表示あるいは補正を行うことにより、測定精度の向上を提供することができる。

以下に、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明する。

（実施の形態１）
以下に、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法について説明する。ここでは、検体として血液を用いた血糖値測定システムの場合について説明する。

図１は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおいて、少なくとも作用極と対極とから構成される目的物質検知電極に対して、図８に示すような、第１の印加時間Ｔ０〜Ｔ１と、第２の印加時間Ｔ２〜Ｔ３との間に、休止時間Ｔ１〜Ｔ２を有する電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化または還元電流の測定電流値の結果を示す図であり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
なお、図１に示す電流波形の例では、グルコース量１００ｍｇ／ｄｌ、Ｈｃｔ ４５％である。

この図１よりは、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、前波形と、後波形の差をとると、正常値Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２による値に対して大きな乖離となるため、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のデータを、正常出力から排除することが可能となる。

図２は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおいて、図１の測定電流値より、下記式１のＰ値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、図１と同様、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１

この図２よりすれば、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、該Ｐ値は、一定の関係で変化しているのに対し、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １においては、前方側に、山を示している部分があり、また、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、後方側に、谷を示している部分があり、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

したがって、本実施の形態１では、図８に示すような電圧印加パターンで電圧印加を行い、かつ、そのときの第１の印加時間Ｔ０〜Ｔ１での測定電流値と、第２の印加時間Ｔ２〜Ｔ３での測定電流値との差である上記Ｐ値を計算し、図５（ｂ）に示すＰ値が、上限値（Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔ）と、下限値（Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔ）の間の範囲外に出たときには、該測定値を出力しないようにする。

本実施の形態１では、特定の血糖値や、ヘマトクリット値等の想定される変動要因について、条件別に正常値を測定（ｎ＝１０、ｎはサンプル数）し、その平均値−７４．８から±６ＳＤ（標準偏差）、即ち、±１２５．２の値をもとに閾値を設定した。すなわち、閾値の設定は、諸条件による正常値の変動を統計的に見積もり、さらに判別精度を向上させるために、±６ＳＤに設定した。

図３は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサシステムにおいて、上記Ｐ値より、さらに下記式２のＱ値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、図１、図２と同様、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２

この図３よりすれば、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、該Ｑ値は、一定の関係で変化しているのに対し、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １においては、前方側に、大きい山と小さい谷を示している部分があり、また、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、後方側に、大きい谷と小さい山を示している部分があり、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

したがって、本実施の形態１では、Ｐ値を得たのち、さらに上記Ｑ値を計算し、該Ｑ値が、所定の閾値を越えたときに、正常測定ではないと判断できる。
このように、上記Ｑ値と、上記Ｐ値とを組み合わせることにより判別精度を高めることができる。さらに、Ｐ値とＱ値のいずれかの値が正常値でない場合に異常値と判断する方法を採ることにより、判別精度を向上できる。

図４（ａ），（ｂ）は、上記のような第１の印加時間と第２の印加時間との間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の、測定電流値の様子を示す図であり、図４（ａ）は、第１の印加時間（Ｔ０−Ｔ１）と第２の印加時間（Ｔ２−Ｔ３）が等しい場合、図４（ｂ）は、第１の印加時間（Ｔ０−Ｔ１）と第２の印加時間（Ｔ２−Ｔ３）が異なる場合の図である。

電圧印加パターンが、図４（ａ）のような場合は、単純に一定時間間隔で差を計算（前印加と後印加が１秒間隔）すればよいが、電圧印加パターンが、図４（ｂ）のような場合は、式３式を用いてＰ値を計算する。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３
Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

図５（ａ）は、一定間隔前の測定値との比計算（特定の時間間隔で前印加時の値を後印加時の値で割った計算結果）を示すものであり、横軸は時間、縦軸は、一定間隔前の値からの比であり、この図５（ａ）において、（１）はＧｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ０％であり、（２）は、Ｇｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ７０％であり、（３）は、異常値（−４０％）であり、（４）は、異常値（−３０％）であり、（５）は、Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔである。
この時、Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔの設定が、正常値に近い範囲に設定されなければならないために、正常値を誤判定しないための下限設定が困難である。

一方、図５（ｂ）は、一定間隔前の測定値からの差計算（単純な差の計算結果）を示すものであり、横軸は測定時間、縦軸は、一定間隔前の値からの差であり、この図５（ｂ）において、（１）はＧｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ０％であり、（２）は、Ｇｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ７０％であり、（３）は、異常値（−４０％）であり、（４）は、異常値（−３０％）であり、（５）は、Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔであり、（６）は、Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔである。
この場合の、上下の閾値は、図２の場合と同じ方法で容易に設定できるものである。

図５（ｃ）は、上記図５（ａ）、図５（ｂ）の結果から得られる、本実施の形態１における、上記差計算、比計算の場合の、良品、不良品等の判別結果を、表にして示す図であり、差計算による判別精度が、比計算に比べて高いことが示されている。

また、図６は、本実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、バイオセンサ１００、および測定装置２００を示す図であり、図６（ａ）のバイオセンサ１００では、各血糖センサ構成部品である、カバー１１、スペーサ１２、キャピラリー１３、試薬層１４、電極１５、銀リード１６、および基板１７をそれぞれ示す。

また、図６（ｂ）では、該バイオセンサ１００を測定装置２００に装着したのち、該バイオセンサ１００に血液を点着して血糖の測定を行う様子を示している。

図７は、本発明における、バイオセンサ１００および測定装置２００を有するバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するためのものであり、血液と試薬層とが接触すると、酵素反応が起こり、血液中の血糖グルコースがグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ酵素）と反応し、これと同時に、試薬中の、フェリシアン化カリウムがフェロシアン化カリウムに還元される。このときにできるフェロシアン化カリウム量は、グルコース濃度に比例する。このとき、測定電極と対電極間に電圧を印加すると、電気化学的酸化が行われるため、この酸化時の電流を測定することにより、グルコース量を測定することができ、その結果、血液中の血糖量を検出することができる。その他の酵素反応等においても同様に応用展開することができる。

図８は、本発明のバイオセンサにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン、およびそのときの測定電流値の変化を示すものである。

図８の本発明における方法自体は、公知の方法であるが、目的物質測定電極系に、電圧印加を行う電圧印加パターンとして、前方の第１の印加期間と、後方の第２の印加期間との間に、休止期間を有し、第１の印加時間には電圧Ｖ１を、第２の印加時間には、電圧Ｖ２を印加し、各印加時間での還元電流ＲＣ１，ＲＣ２を得るものであり、例えば第２の印加期間の終了時の測定値を、測定結果である血糖グルコース値等、として出力するものである。

本実施の形態１は、上述のようにして、正常な測定波形と異なる測定波形を判別することで異常な測定結果を排除できるものであり、これは、測定時におこる異常値のみならず、センサおよびメータに起因する不具合（異常値）など正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態について、エラー判定、エラー表示、あるいは補正を行うことができる。

すなわち、
（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、
（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、
（３）測定開始後、外的な要因により、キャビティ内の試料が飛散、流出した場合、
（４）センサの不良（暴露等）の場合、
等に例示される正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態において、上記一定間隔前の測定値からの差計算を行い、上記Ｐ値、あるいはさらにＱ値を求め、各々閾値を越えた場合に、その測定結果を排除することにより、これらの事象に対処して精度の高い測定結果のみを出力することができるものである。

以上のような本実施の形態１のバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、上記測定結果を出力しないものとしたので、（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、（３）測定開始後、外的な要因により、キャビティ内の試料が飛散、流出した場合、（４）センサの不良（暴露等）の場合、等、正常な測定値の出力が期待できない場合には、エラー表示を行い、上記測定値を出力しないことにより、不正確な検出結果による表示を極力減らして、バイオセンサの測定精度を大きく向上できる効果が得られる。

本発明にかかるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、測定精度の高い自己血糖測定用バイオセンサを得られ、病院、家庭等において有用である。

図１は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化電流の測定電流値の結果を示す図である。 図２は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式１のＰ値の計算結果を示す図である。 図３は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式２のＱ値の計算果を示す図である。 図４は、本発明の実施の形態１における第１の印加時間と第２の印加時間との間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の測定電流値の様子を示す図であり、図４（ａ）は、第１の印加時間と第２の印加時間とが等しい場合、図４（ｂ）は、第１の印加時間と第２の印加時間が異なる場合の図である。 図５（ａ）は、従来法における、一定間隔前の測定値からの比計算を示す図である。 図５（ｂ）は、本実施の形態１における一定間隔前の測定値からの差計算を示す図である。 図５（ｃ）は、本発明の方法と、従来の方法による異常検出の差を示す図である。 図６は、本実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおけるバイオセンサ１００、および測定装置２００を示す図である。 図７は、本発明のバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するための図である。 図８は、本発明のバイオセンサ測定システムにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン、およびそのときの電流量の変化を示す図である。

１００ バイオセンサ
２００ 測定装置
１１ カバー
１２ スペーサ
１３ キャピラリー
１４ 試薬層
１５ 電極
１６ 銀リード
１７ 基板

本発明は、バイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法に関し、特に、バイオセンサにおける測定精度の向上を提供できるものに関するものである。

従来、毛細管現象によって、試料が先端吸引口からキャビティ内部に導入されるバイオセンサがあった。

図６（ｂ）に示す使い捨て式のバイオセンサ１００は、測定装置２００に着脱可能に装着される。バイオセンサ１００は、図６（ａ）の分解斜視図に示すように、カバー１１、スペーサ１２、基板１７の貼り合わせにより構成されている。基板１７上のセンサ電極１５は、作用極、および対極から構成され、血液などのサンプルと試薬層１４とによる反応を、対極と作用極間に印加した電圧により生じる酸化または還元電流値を測定して基質を定量する。図６において、１３は血液を吸引するためのキャピラリ、１８は、この吸引を可能にする空気口である。

なお従来、このようなバイオセンサとして、以下のものがあった。
特開２００４−２４５８３６号公報 特開２００３−４６９１号公報 特開平８−３０４３４０号公報 国際公開９９／６０３９１号パンフレット 特表平８−５０２５８９号公報

上記のような各従来のバイオセンサにおいては、下記（１）〜（４）のような状況で測定された場合、本来の応答値に対して高値あるいは低値を示す場合がある。その結果、測定精度の悪化、及び市場クレームの一因となり、問題となっていた。

（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合
（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合
（３）測定開始後、外的な要因により、キャピラリー内の試料が飛散、流出した場合
（４）センサの不良（暴露等）

そこで、上記の（１）〜（４）のような各状況の場合があったとしても、測定精度を低下させることのないバイオセンサ、及びバイオセンサ測定システムが望まれていた。

この発明は、上記のような従来の問題点に鑑みてなされたもので、使用者の操作の仕方等に依存することなく、測定精度を大きく向上できるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける測定異常検出方法を提供することを目的としている。

上記課題を解決するために、本発明の請求項１にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記作用極、対極間に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間での前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しない、ことを特徴とする。

本発明の請求項２にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１の印加期間および前記第２の印加期間における下記式１のＰ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）

本発明の請求項３にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１の印加期間および前記第２の印加期間における下記式１のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）
Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）

本発明の請求項４にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１の印加期間および前記第２の印加期間における下記式３のＰ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しない、ことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３
Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

本発明の請求項５にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１の印加期間および前記第２の印加期間における下記式３のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３
Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間
Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２ （ここで、ｃｏｎｓｔは定数である）

本発明の請求項６にかかるバイオセンサは、少なくとも作用極、対極を有し、対極と作用極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサ測定システムにおいて、前記作用極、対極間に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と、第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値を出力しないことを特徴とする。

本発明にかかる第１の印加期間と第２の印加期間との間に休止期間を有する電圧印加パターンで測定を行うバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、通常測定された場合の電流応答曲線は、電圧の印加によって生成された電子が消費され第１の印加によって得られる前波形と第２の印加によって得られる後波形の電流応答曲線は一定関係で推移する。これに対して、本発明では、異常測定が行われた場合には、前波形と後波形が一定の関係からはずれて大きな乱れを生じるが、測定開始後に測定器の落下による衝撃等、上述した（１）〜（４）などの場合には、上記前波形と後波形を比較することにより異常を検出し、エラー表示あるいは補正を行うことにより、測定精度の向上を提供することができる。

以下に、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明する。

（実施の形態１）
以下に、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法について説明する。ここでは、検体として血液を用いた血糖値測定システムの場合について説明する。

図１は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおいて、少なくとも作用極と対極とから構成される目的物質検知電極に対して、図８に示すような、第１の印加時間Ｔ０〜Ｔ１と、第２の印加時間Ｔ２〜Ｔ３との間に、休止時間Ｔ１〜Ｔ２を有する電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化または還元電流の測定電流値の結果を示す図であり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
なお、図１に示す電流波形の例では、グルコース量１００ｍｇ／ｄｌ、Ｈｃｔ ４５％である。

この図１よりは、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、前波形と、後波形の差をとると、正常値Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２による値に対して大きな乖離となるため、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のデータを、正常出力から排除することが可能となる。

図２は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおいて、図１の測定電流値より、下記式１のＰ値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、図１と同様、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１

この図２よりすれば、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、該Ｐ値は、一定の関係で変化しているのに対し、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １においては、前方側に、山を示している部分があり、また、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、後方側に、谷を示している部分があり、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

したがって、本実施の形態１では、図８に示すような電圧印加パターンで電圧印加を行い、かつ、そのときの第１の印加時間Ｔ０〜Ｔ１での測定電流値と、第２の印加時間Ｔ２〜Ｔ３での測定電流値との差である上記Ｐ値を計算し、図５（ｂ）に示すＰ値が、上限値（Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔ）と、下限値（Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔ）の間の範囲外に出たときには、該測定値を出力しないようにする。

本実施の形態１では、特定の血糖値や、ヘマトクリット値等の想定される変動要因について、条件別に正常値を測定（ｎ＝１０、ｎはサンプル数）し、その平均値−７４．８から±６ＳＤ（標準偏差）、即ち、±１２５．２の値をもとに閾値を設定した。すなわち、閾値の設定は、諸条件による正常値の変動を統計的に見積もり、さらに判別精度を向上させるために、±６ＳＤに設定した。

図３は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサシステムにおいて、上記Ｐ値より、さらに下記式２のＱ値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（１），（２），（３），（４）は、それぞれ、図１、図２と同様、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２を示す。
Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２

この図３よりすれば、Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １，Ｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、該Ｑ値は、一定の関係で変化しているのに対し、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １においては、前方側に、大きい山と小さい谷を示している部分があり、また、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２においては、後方側に、大きい谷と小さい山を示している部分があり、これらのＡｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ １、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｄａｔａ ２のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

したがって、本実施の形態１では、Ｐ値を得たのち、さらに上記Ｑ値を計算し、該Ｑ値が、所定の閾値を越えたときに、正常測定ではないと判断できる。
このように、上記Ｑ値と、上記Ｐ値とを組み合わせることにより判別精度を高めることができる。さらに、Ｐ値とＱ値のいずれかの値が正常値でない場合に異常値と判断する方法を採ることにより、判別精度を向上できる。

図４（ａ），（ｂ）は、上記のような第１の印加時間と第２の印加時間との間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の、測定電流値の様子を示す図であり、図４（ａ）は、第１の印加時間（Ｔ０−Ｔ１）と第２の印加時間（Ｔ２−Ｔ３）が等しい場合、図４（ｂ）は、第１の印加時間（Ｔ０−Ｔ１）と第２の印加時間（Ｔ２−Ｔ３）が異なる場合の図である。

電圧印加パターンが、図４（ａ）のような場合は、単純に一定時間間隔で差を計算（前印加と後印加が１秒間隔）すればよいが、電圧印加パターンが、図４（ｂ）のような場合は、式３式を用いてＰ値を計算する。
Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）} 式３
Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
Ｔ３＝ 第２の印加終了時間

図５（ａ）は、一定間隔前の測定値との比計算（特定の時間間隔で前印加時の値を後印加時の値で割った計算結果）を示すものであり、横軸は時間、縦軸は、一定間隔前の値からの比であり、この図５（ａ）において、（１）はＧｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ０％であり、（２）は、Ｇｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ７０％であり、（３）は、異常値（−４０％）であり、（４）は、異常値（−３０％）であり、（５）は、Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔである。
この時、Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔの設定が、正常値に近い範囲に設定されなければならないために、正常値を誤判定しないための下限設定が困難である。

一方、図５（ｂ）は、一定間隔前の測定値からの差計算（単純な差の計算結果）を示すものであり、横軸は測定時間、縦軸は、一定間隔前の値からの差であり、この図５（ｂ）において、（１）はＧｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ０％であり、（２）は、Ｇｌｕｃｏｓｅ ８０ｍｇ／ｄｌ−Ｈｃｔ７０％であり、（３）は、異常値（−４０％）であり、（４）は、異常値（−３０％）であり、（５）は、Ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔであり、（６）は、Ｌｏｗｅｒ ｓｉｄｅ ｌｉｍｉｔである。
この場合の、上下の閾値は、図２の場合と同じ方法で容易に設定できるものである。

図５（ｃ）は、上記図５（ａ）、図５（ｂ）の結果から得られる、本実施の形態１における、上記差計算、比計算の場合の、良品、不良品等の判別結果を、表にして示す図であり、差計算による判別精度が、比計算に比べて高いことが示されている。

また、図６は、本実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、バイオセンサ１００、および測定装置２００を示す図であり、図６（ａ）のバイオセンサ１００では、各血糖センサ構成部品である、カバー１１、スペーサ１２、キャピラリー１３、試薬層１４、電極１５、銀リード１６、および基板１７をそれぞれ示す。

また、図６（ｂ）では、該バイオセンサ１００を測定装置２００に装着したのち、該バイオセンサ１００に血液を点着して血糖の測定を行う様子を示している。

図７は、本発明における、バイオセンサ１００および測定装置２００を有するバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するためのものであり、血液と試薬層とが接触すると、酵素反応が起こり、血液中の血糖グルコースがグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ酵素）と反応し、これと同時に、試薬中の、フェリシアン化カリウムがフェロシアン化カリウムに還元される。このときにできるフェロシアン化カリウム量は、グルコース濃度に比例する。このとき、測定電極と対電極間に電圧を印加すると、電気化学的酸化が行われるため、この酸化時の電流を測定することにより、グルコース量を測定することができ、その結果、血液中の血糖量を検出することができる。その他の酵素反応等においても同様に応用展開することができる。

図８は、本発明のバイオセンサにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン、およびそのときの測定電流値の変化を示すものである。

図８の本発明における方法自体は、公知の方法であるが、目的物質測定電極系に、電圧印加を行う電圧印加パターンとして、前方の第１の印加期間と、後方の第２の印加期間との間に、休止期間を有し、第１の印加時間には電圧Ｖ１を、第２の印加時間には、電圧Ｖ２を印加し、各印加時間での還元電流ＲＣ１，ＲＣ２を得るものであり、例えば第２の印加期間の終了時の測定値を、測定結果である血糖グルコース値等、として出力するものである。

本実施の形態１は、上述のようにして、正常な測定波形と異なる測定波形を判別することで異常な測定結果を排除できるものであり、これは、測定時におこる異常値のみならず、センサおよびメータに起因する不具合（異常値）など正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態について、エラー判定、エラー表示、あるいは補正を行うことができる。

すなわち、
（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、
（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、
（３）測定開始後、外的な要因により、キャビティ内の試料が飛散、流出した場合、
（４）センサの不良（暴露等）の場合、
等に例示される正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態において、上記一定間隔前の測定値からの差計算を行い、上記Ｐ値、あるいはさらにＱ値を求め、各々閾値を越えた場合に、その測定結果を排除することにより、これらの事象に対処して精度の高い測定結果のみを出力することができるものである。

以上のような本実施の形態１のバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、上記測定結果を出力しないものとしたので、（１）手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、（２）試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、（３）測定開始後、外的な要因により、キャビティ内の試料が飛散、流出した場合、（４）センサの不良（暴露等）の場合、等、正常な測定値の出力が期待できない場合には、エラー表示を行い、上記測定値を出力しないことにより、不正確な検出結果による表示を極力減らして、バイオセンサの測定精度を大きく向上できる効果が得られる。

本発明にかかるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出方法によれば、測定精度の高い自己血糖測定用バイオセンサを得られ、病院、家庭等において有用である。

図１は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化電流の測定電流値の結果を示す図である。 図２は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式１のＰ値の計算結果を示す図である。 図３は、本発明の実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおける、所定の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式２のＱ値の計算果を示す図である。 図４は、本発明の実施の形態１における第１の印加時間と第２の印加時間との間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の測定電流値の様子を示す図であり、図４（ａ）は、第１の印加時間と第２の印加時間とが等しい場合、図４（ｂ）は、第１の印加時間と第２の印加時間が異なる場合の図である。 図５（ａ）は、従来法における、一定間隔前の測定値からの比計算を示す図である。 図５（ｂ）は、本実施の形態１における一定間隔前の測定値からの差計算を示す図である。 図５（ｃ）は、本発明の方法と、従来の方法による異常検出の差を示す図である。 図６は、本実施の形態１によるバイオセンサ測定システムにおけるバイオセンサ１００、および測定装置２００を示す図である。 図７は、本発明のバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するための図である。 図８は、本発明のバイオセンサ測定システムにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン、およびそのときの電流量の変化を示す図である。

１００ バイオセンサ
２００ 測定装置
１１ カバー
１２ スペーサ
１３ キャピラリー
１４ 試薬層
１５ 電極
１６ 銀リード
１７ 基板

Claims (6)

1. 少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、
   前記作用極、対極間に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、
   前記第１の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、
   ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。
2. 請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、
   前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１および第２の各期間における下記式１のＰ値を求め、
   前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、
   ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。
   Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１
3. 請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、
   前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第１、および第２の各期間における下記式１のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、
   前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、
   ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。
   Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式１
   Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２
4. 請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、
   前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１および第２の各期間における下記式３のＰ値を求め、
   前記第１の印加期間の前記Ｐ値と、前記第２の印加期間での前記Ｐ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、
   ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。
   Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ{（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）｝ 式３
   Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
   Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
   Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
   Ｔ３＝ 第２の印加終了時間
5. 請求項１に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、
   前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第１および第２の各期間における下記式３のＰ値の差である下記式２のＱ値を求め、
   前記第１の印加期間の前記Ｑ値と、前記第２の印加期間での前記Ｑ値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、
   ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。
   Ｐ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）−Ｘ｛（Ｔ１−Ｔ０）（ｔ−Ｔ２）／（Ｔ３−Ｔ２）｝ 式３
   Ｔ０＝ 第１の印加開始時間
   Ｔ１＝ 第１の印加終了時間
   Ｔ２＝ 第２の印加開始時間
   Ｔ３＝ 第２の印加終了時間
   Ｑ（ｔ）＝Ｐ（ｔ）−Ｐ（ｔ−ｃｏｎｓｔ） 式２
6. 少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサ測定システムにおいて、
   前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第１の印加期間と第２の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、
   前記第１の印加期間での前記酸化または還元電流測定値と、前記第２の印加期間での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、
   ことを特徴とするバイオセンサ測定システム。

Images