JPWO2007015578A1 - Methods for assaying the effects of angiogenesis inhibitors - Google Patents

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Abstract

本発明は、血管新生阻害物質の効果を予測する方法を提供し、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価し、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標とすることにより予測することができる。また、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性と相関することから、血管新生阻害物質は、ＥＧＦ阻害活性を有する物質と併用することにより優れた抗腫瘍効果を示すことができる。The present invention provides a method for predicting the effects of angiogenesis inhibitors, wherein the anti-tumor effect of angiogenesis inhibitors assesses EGF dependence on tumor cell growth and / or survival, and against growth and / or survival. It can be predicted by using EGF dependence as an index. In addition, since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependence on the growth and / or survival of tumor cells, the angiogenesis inhibitor can be improved in combination with a substance having an EGF inhibitory activity. Tumor effect can be shown.

Description

本発明は、血管新生阻害物質、例えば、血管内皮細胞増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（以下、「ＶＥＧＦ」と称する場合がある））阻害活性を有する物質（以下、「ＶＥＧＦ阻害物質」と称する場合がある）の効果を予測する新規方法に関するものである。
また、本発明は、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質（以下、「ＥＧＦ阻害物質」と称する場合がある）とを組み合わせてなる医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法に関するものである。The present invention relates to an angiogenesis inhibitor, for example, a substance having an inhibitory activity on vascular endothelial growth factor (hereinafter, sometimes referred to as “VEGF”) (hereinafter referred to as “VEGF inhibitor”). There is a new method for predicting the effect of
The present invention also relates to a pharmaceutical composition and kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity (hereinafter sometimes referred to as “EGF inhibitor”), and a method for treating cancer. is there.

臨床試験において、血管新生阻害物質は、抗腫瘍剤として有用であることが明らかにされている。例えば、血管新生因子の中で重要な役割を担っているＶＥＧＦに対する中和抗体製剤であるベバシズマブは、臨床試験において、大腸癌に対して抗腫瘍効果を示したことが報告されている（文献５）。
また、血管新生阻害物質として、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドが知られている（文献１、２および３）。
ところで、血管新生阻害物質の効果を判定すること、血管新生阻害物質の効果のある濃度を決定すること、血管新生阻害物質の効果を投与前に予測することは、血管新生阻害物質を用いた治療を効率よく進め、患者のＱＯＬ向上に貢献するために、非常に有用である（文献６）。前二者については現在、数多くの研究がなされている（文献７）。具体的には、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｃｏｎｔｒａｓｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＤＣＥ−ＭＲＩ），Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｙ（ＰＥＴ），Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｅｒｕｍ ＶＥＧＦなどの方法が知られており、中でもＤＣＥ−ＭＲＩは、血管新生阻害物質の効果を判定する方法として有効であるとされつつある（文献８）。
一方で、血管新生阻害物質の効果を投与前に予測することは、治療を受ける患者にとって無効な薬剤の投与の回避、副作用の軽減などを可能とするために、非常に有益であり、かつ重要事項である（文献６）。しかしながら、血管新生阻害物質の効果を投与前に予測する方法については、未だ有効な方法は、見つかっていない。
近年、ＶＥＧＦ阻害活性を有する物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせた癌の治療方法が報告されている（文献４、９−１１）。しかしながら、具体的にどのようなＶＥＧＦ阻害活性を有する物質およびＥＧＦ阻害活性を有する物質を使用すれば癌を治療できるのかについては、未だ明らかではない。
文献：
１．国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
２．国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット
３．国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット
４．国際公開第２００２／０４１８８２号パンフレット
５．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，ａｎｄ ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００４，３５０，２３３５−２３４２．
６．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃａｕｓｅｓ ｌｏｓｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎｓ，ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｖｅｓｓｅｌｓ，ａｎｄ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｇｈｏｓｔｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．，２００４，１６５，３５−５２．
７．Ｄｉｒｅｃｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ＶＥＧＦ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｈａｓ ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，１０，１４５−１４７．
８．Ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４，ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｉｅｓ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２００３，２１，３９５５−３９６４．
９．Ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｉｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ ＥｒｂＢ１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００５，１１，４５２１−４５３２．
１０．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ａｎｔｉ−ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ａ ｎｕｄｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２００２，３８，１１３３−１１４０．
１１．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００２，６２，１９９６−２００３．In clinical trials, angiogenesis inhibitors have been shown to be useful as antitumor agents. For example, bevacizumab, which is a neutralizing antibody preparation against VEGF that plays an important role in angiogenic factors, has been reported to have an antitumor effect against colorectal cancer in clinical trials (Reference 5). ).
Further, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide is known as an angiogenesis inhibitor (References 1, 2 and 3).
By the way, determining the effect of an angiogenesis inhibitor, determining the effective concentration of an angiogenesis inhibitor, and predicting the effect of an angiogenesis inhibitor before administration are treatments using an angiogenesis inhibitor. It is very useful in order to efficiently improve the quality of life and contribute to improving the patient's QOL (Reference 6). Many studies have been made on the former two (Reference 7). Specifically, Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI), Positron Emission Tomography (PET), Interstitial Fluid Pressure, Serum VEGF, etc. It is being considered to be effective as a method for determining the effect of (Reference 8).
On the other hand, predicting the effects of angiogenesis inhibitors before administration is very beneficial and important in order to avoid ineffective drug administration and reduce side effects for patients undergoing treatment. It is a matter (Reference 6). However, no effective method has yet been found for predicting the effects of angiogenesis inhibitors before administration.
In recent years, methods for treating cancer combining a substance having VEGF inhibitory activity and a substance having EGF inhibitory activity have been reported (References 4, 9-11). However, it is not yet clear what kind of substance having VEGF inhibitory activity and substance that has EGF inhibitory activity can be used to treat cancer.
Reference:
1. International Publication No. 02/32872 Pamphlet 2. International Publication No. 2004/080462 Pamphlet 3. International Publication No. 2005/063713 Pamphlet 4. International Publication No. 2002/041882 Pamphlet 5. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metallographic cancer, New England Journal of Medicine. 2004, 350, 2335-2342.
6). Inhibition of vascular endowment growth ensembles, VEGF, signaling in cancer cases, loss of endowmental ensembles, regression of ensemble ensembles. American Journal of Pathology. 2004, 165, 35-52.
7). Direct evidence that the VEGF-specific antibacterial bevacizumab has antibacterial effects in human cancer, Nature Medicine, 2004, 10, 145-147.
8). Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging as a biomarker for the pharmacological response of PTK787 / ZK222584, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, in patients with advanced colorectal cancer and liver metastases: results from two phase I studies. , Journal of Clinical Oncology. , 2003, 21, 3955-3964.
9. The Antitumor and Antigenic Activity of Vassal Endothelial Growth Factor Receptor Inhibition Is Potented by ErbB1 Block. 2005, 11, 4521-4532.
10. Effects of combinatorial anti-theoretical growth and receptor and the anti-ephemeral growth of the world's cereals and the like. 2002, 38, 1133-1140.
11. Blockade of Vassal Endothelial Growth Factor Receptor and Epidemial Growth Factor Receptor Signaling for Therapeutic Human Capital. 2002, 62, 1996-2003.

本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、血管新生阻害物質の効果を予測する方法を見出すことにある。
また、本発明の解決しようとする課題は、優れた抗腫瘍効果を有する医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法を見出すことにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、血管新生阻害物質である４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの抗腫瘍効果は、上皮増殖因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（以下、「ＥＧＦ」と称する場合がある）レセプターの発現量および／またはそのリン酸化の程度と相関することを見出した。
より詳細には、１５種類のヒト癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）における４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの抗腫瘍効果を調べ、当該効果の強さにより、上記１５種類のヒト癌細胞株を高感受性３株、中感受性４株、低感受性８株に分類した。
次に、ヒト癌細胞株皮下移植モデルの皮下で増殖したそれぞれの細胞株におけるＥＧＦレセプターの発現量およびそのリン酸化の程度をウエスタンブロットにより解析した。
そして、各細胞株におけるＥＧＦレセプターの発現量およびそのリン酸化の程度と各細胞株における４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対する感受性とを比較したところ、高感受性および中感受性７株のうち６株においてＥＧＦレセプターの相当量の発現および／またはそのリン酸化が認められたのに対し、低感受性株においては、ＥＧＦレセプターの相当量の発現および／またはそのリン酸化が認められた株は８株のうち１株のみであった。
腫瘍細胞におけるＥＧＦレセプターの発現量および／またはそのリン酸化の程度は、それぞれの細胞株が増殖および／または生存する際のＥＧＦ依存性を示すと考えられることから、ＥＧＦへの依存性の高い癌細胞株ほど４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対する感受性が高いことが明らかとなった。
よって、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価し、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標とすることにより、血管新生阻害物質を患者に投与せずに予測することができることを見出した。
また、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性と相関することから、血管新生阻害物質は、ＥＧＦ阻害物質と併用することにより優れた抗腫瘍効果を発揮することを見出した。
そして、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、ＥＧＦ阻害物質である４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン（以下、「エルロチニブ」と称する場合がある）と併用することにより、優れた抗腫瘍効果を示すことを確認した。
すなわち本発明は、以下に関する。
１．血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法であって、
腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価する工程と、
評価されたＥＧＦ依存性を指標として、癌患者が血管新生阻害物質に対して高感受性であるか否かを判断する工程と、
を含む、前記方法。
本発明において、腫瘍細胞は、癌患者から採取されたものを使用することができる。
本発明において、ＥＧＦ依存性の評価は、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、ＥＧＦ、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ、ＥＧＦレセプターからなる群から選択される少なくとも一つの発現量を指標に行うことができ、あるいは、ＥＧＦレセプターのリン酸化の程度を指標に行うことができる。ＥＧＦレセプターのリン酸化の測定は、例えば、ウエスタンブロットなどの免疫化学的方法により行われる。
本発明の方法において対象となる血管新生阻害物質は、例えばＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質である。ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の例を以下に示す。
一般式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
さらに、本発明においてＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質として、以下の化合物を例示することができる。
（１）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−アミン、
（２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン、
（３）３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン、
（４）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニック アシッド、
（５）５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシリック アシッド（２−ジエチルアミノエチル）アミド、
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン３−｛５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ（２，１−ａ）ピロロ（３，４−ｃ）カルバゾール−１２−イル｝プロピルエステル、
（７）３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボキシリック アシッド アミド、
（８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア、
（９）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
（１０）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア、
（１１）４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
（１２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、
（１３）５−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
（１４）３−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（１５）６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（１６）２−（（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド、
（１７）４−（４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボキシリック アシッド メチルアミド、
（１８）Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イル）オキシフェニル）ウレア、
（１９）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２０）４−（４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル）−２−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（２１）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、
（２２）９−（１−メチルエトキシ）メチル−１２−（３−ヒドロキシプロピル）−６Ｈ，７Ｈ，１３Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５−オン、
（２３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）−オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア、
（２４）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
（２５）２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシリック アシッド メチルアミド、
（２６）（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール、
（２７）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート
（２８）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（２９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
（３０）（３Ｚ）−３−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
および
（３１）２−（（２−（（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリノ）フェノキシ）−６−メトキシ−７−キノリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−エタノール
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
本発明の方法において対象となる血管新生阻害物質は、例えば、抗ＶＥＧＦレセプター抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＦＧＦレセプター抗体、抗ＰＤＧＦレセプター抗体、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗ＦＧＦ抗体、抗ＰＤＧＦ抗体および抗ＥＧＦ抗体からなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
２．本発明は、上記１．に記載の方法において使用するためのキットであって、以下の（１）〜（４）のキットを提供する。
（１）抗ＴＧＦ−α抗体、抗ＨＢ−ＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦ抗体、抗Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ抗体、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体および抗リン酸化抗体からなる群から選択される少なくとも一つを含む、キット。
（２）抗ＥＧＦレセプター抗体および／または抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体を含む、キット。
（３）ＴＧＦ−α遺伝子、ＨＢ−ＥＧＦ遺伝子、ＥＧＦ遺伝子、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ遺伝子およびＥＧＦレセプター遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の転写産物であるＲＮＡの少なくとも一部に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む、キット。
（４）ＥＧＦレセプター遺伝子の転写産物であるＲＮＡの少なくとも一部に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む、キット。
３．ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
本発明の医薬組成物において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、上記１．の項で例示したものを使用することができる。また、ＥＧＦ阻害活性を有する物質は、例えば、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＥＧＦレセプター抗体および抗ＥＧＦ抗体からなる群から選択される少なくとも一つを挙げることができる。
また、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の具体例を以下に示す。
（１）４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
（２）４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
（３）Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
（４）Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（５）（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
（６）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、
および
（７）（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であることが好ましい。
抗ＥＧＦレセプター抗体としては、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体を例示することができる。
４．（ａ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（ｂ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
本発明のキットにおいて、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害活性を有する物質は、上記１．および３．の項で例示したものを使用することができる。
５．ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
本発明のキットにおいて、前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害活性を有する物質は、上記１．および３．の項で例示したものを使用することができる。
６．ＥＧＦ阻害活性を有する物質と併用投与するための、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物。
本発明の医薬組成物において、前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害活性を有する物質は、上記１．および３．の項で例示したものを使用することができる。
７．本発明は、ＥＧＦ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の使用を提供する。本発明の使用において、前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害活性を有する物質、上記１．および３．の項で例示したものを使用することができる。
８．また、本発明は、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用投与（例えば同時または別々に患者に投与）することを特徴とする癌の治療方法を提供する。本発明の癌の治療方法において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害活性を有する物質は、上記１．および３．の項で例示したものを使用することができる。
本発明により、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法が提供される。
より詳細には、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価し、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法は、患者に血管新生阻害物質を投与することなく、抗腫瘍効果を予測することが可能となるため、より抗腫瘍効果を期待できる患者を選択して治療することができ、患者のＱＯＬに貢献することが可能となった。
また、本発明により、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物および／またはキットならびに癌の治療方法が提供され、これらの医薬組成物および／またはキットは、癌の治療に用いることが可能となった。The present invention has been made in view of such circumstances, and a problem to be solved is to find a method for predicting the effect of an angiogenesis inhibitor.
The problem to be solved by the present invention is to find a pharmaceutical composition and kit having an excellent antitumor effect and a method for treating cancer.
As a result of intensive investigations to solve the above problems, the present inventors have found that 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6, which is an angiogenesis inhibitor, is used. It was found that the antitumor effect of quinolinecarboxamide correlates with the expression level of epidermal growth factor (hereinafter referred to as “EGF”) receptor and / or the degree of phosphorylation thereof.
More specifically, anti-tumor of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in 15 human cancer cell line subcutaneous transplant models (in vivo) The effects were examined, and the above 15 types of human cancer cell lines were classified into three highly sensitive strains, four moderately sensitive strains, and eight low sensitive strains according to the strength of the effects.
Next, the expression level of EGF receptor and the degree of phosphorylation in each cell line grown under the skin of a human cancer cell line subcutaneous transplantation model were analyzed by Western blot.
Then, the expression level of EGF receptor in each cell line, the degree of phosphorylation thereof, and 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in each cell line In comparison with sensitivity, 6 out of 7 highly sensitive and moderately sensitive strains showed significant expression and / or phosphorylation of the EGF receptor, whereas in the less sensitive strain, the equivalent of EGF receptor Only 1 strain out of 8 strains was found to have expression and / or phosphorylation thereof.
Since the expression level of the EGF receptor in tumor cells and / or the degree of phosphorylation thereof is considered to show EGF dependency when each cell line proliferates and / or survives, cancers highly dependent on EGF It was revealed that the cell line was more sensitive to 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide.
Therefore, the anti-tumor effect of an angiogenesis inhibitor evaluates the EGF dependency on the growth and / or survival of tumor cells, and the EGF dependency on the growth and / or survival is used as an index. It was found that it can be predicted without administration.
In addition, since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependence on the growth and / or survival of tumor cells, the angiogenesis inhibitor exhibits an excellent antitumor effect when used in combination with an EGF inhibitor. I found out that it works.
4- (3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide is an EGF inhibitor 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7- It was confirmed that when used in combination with bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline (hereinafter sometimes referred to as “erlotinib”), an excellent antitumor effect was exhibited.
That is, the present invention relates to the following.
1. A method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor,
Assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival;
Determining whether the cancer patient is highly sensitive to an angiogenesis inhibitor using the evaluated EGF dependence as an index;
Said method.
In the present invention, tumor cells collected from cancer patients can be used.
In the present invention, the evaluation of EGF dependency can be performed using at least one expression level selected from the group consisting of TGF-α, HB-EGF, EGF, Epiregulin, and EGF receptor as an index, or The degree of phosphorylation can be used as an indicator. The measurement of EGF receptor phosphorylation is performed by an immunochemical method such as Western blotting.
The target angiogenesis inhibitor in the method of the present invention is, for example, a VEGF receptor kinase inhibitor. Examples of VEGF receptor kinase inhibitors are shown below.
Formula (I):
[In the formula (I), A represents the formula
(In the formula, R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 represents a single bond) , An oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, and a formula —NR 6 SO 2 —. Group, a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula —NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C 1 optionally having a substituent). A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a -6 alkyl group or a substituent.); V 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, substituent A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a substituent, a C 6-10 aryl group optionally having a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having a substituent, or a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
A 1 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;
R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted mono-C 1-6 alkylamino group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group;
R 14 has the formula -V a14 -V a15 (wherein, V a14, means a single bond or a carbonyl group; V a15 represents a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted C 1-6 An alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl Group, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5 to 10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3 to 10 membered non-aromatic optionally having substituent Heterocyclic group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, di-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, formyl group, which may have a carboxyl group or substituent C 2-7 Arukokishikaru It means a group represented by means group.). ) Means a group represented by
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Y is the formula
(In the formula, R 3 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-7 acyl group which may have a substituent or a substituent. Means a good C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, formyl group, substituted An optionally substituted C 2-7 acyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese products.
Furthermore, the following compounds can be illustrated as a VEGF receptor kinase inhibitor in this invention.
(1) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7- [2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethoxy] quinazolin-4-amine,
(2) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] quinazolin-4-amine,
(3) 3-[(2,4-dimethylpyrrol-5-yl) methylene] -2-indolinone,
(4) (Z) -3-[(2,4-dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid,
(5) 5- (5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide;
(6) N, N-dimethylglycine 3- {5,6,7,13-tetrahydro-9-[(1-methylethoxy) methyl] -5-oxo-12H-indeno (2,1-a) pyrrolo ( 3,4-c) carbazol-12-yl} propyl ester,
(7) 3- (4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy) -5- [3- (4-pyrrolidin-1-yl-butyl) -ureido] -isothiazole-4-carboxylic acid amide,
(8) N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea,
(9) 1- (4-chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine,
(10) N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N ′-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea,
(11) 4-[(4-Fluoro-2-methylindol-5-yl) oxy] -6-methoxy-7- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] quinazoline,
(12) 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-E- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole,
(13) 5-((Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indole-3-ylidene) methyl) -N-((2S) -2-hydroxy-3-morpholine -4-ylpropyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide,
(14) 3-((Quinolin-4-ylmethyl) amino) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) thiophene-2-carboxamide,
(15) 6- (2,6-dichlorophenyl) -8-methyl-2-phenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one,
(16) 2-((1,6-dihydro-6-oxo-pyridin-3-ylmethyl) amino) -N- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-pyridine-carboxamide;
(17) 4- (4- (4-Chloro-phenylamino) -furo [2,3-d] pyridazin-7-yloxymethyl) -pyridine-2-carboxylic acid methylamide,
(18) N- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -N ′-(4- (2-methylcarbamoylpyridin-4-yl) oxyphenyl) urea,
(19) 4-amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one,
(20) 4- (4- (1-Amino-1-methyl-ethyl) -phenyl) -2- (4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -phenylamino) -pyrimidine-5-carbonitrile ,
(21) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine,
(22) 9- (1-methylethoxy) methyl-12- (3-hydroxypropyl) -6H, 7H, 13H-indeno [2,1-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-5-one,
(23) N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) -oxy] -2-fluorophenyl} urea,
(24) N- [4- (3-amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N ′-(2-fluoro-5-methylphenyl) urea,
(25) 2-Methyl-6- [2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy] -benzo [b] thiophene-3-carboxy Rick Acid Methylamide,
(26) (R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazine-6 -Yloxy) propan-2-ol,
(27) (S)-((R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2, 4] Triazin-6-yloxy) propan-2-ol) 2-aminopropanoate (28) 3-[(4-morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene] -1,3-dihydroindole-2 -On (29) 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl) methylamino] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methylbenzenesulfonamide (30) (3Z ) -3- [6- (2-morpholin-4-ylethoxy) quinolin-2 (1H) -ylidene] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one and (31) 2-((2- ( (4- (4- (4- ( at least one compound selected from the group consisting of ert-butyl) anilino) phenoxy) -6-methoxy-7-quinolyl) oxy) ethyl) amino) -1-ethanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a solvate thereof.
Examples of the angiogenesis inhibitory substance to be used in the method of the present invention include an anti-VEGF receptor antibody, an anti-VEGF antibody, an FGF receptor kinase inhibitor, a PDGF receptor kinase inhibitor, an EGF receptor kinase inhibitor, an anti-FGF receptor antibody, and an anti-PDGF. It may be at least one selected from the group consisting of a receptor antibody, an anti-EGF receptor antibody, an anti-FGF antibody, an anti-PDGF antibody and an anti-EGF antibody.
2. The present invention provides the above 1. A kit for use in the method described in (1) to (4) below is provided.
(1) At least one selected from the group consisting of anti-TGF-α antibody, anti-HB-EGF antibody, anti-EGF antibody, anti-Epiregulin antibody, anti-EGF receptor antibody, anti-phosphorylated EGF receptor antibody and anti-phosphorylated antibody Including kit.
(2) A kit comprising an anti-EGF receptor antibody and / or an anti-phosphorylated EGF receptor antibody.
(3) A sequence complementary to at least a part of RNA that is a transcription product of at least one gene selected from the group consisting of TGF-α gene, HB-EGF gene, EGF gene, Epiregulin gene and EGF receptor gene is included. A kit comprising a polynucleotide.
(4) A kit comprising a polynucleotide comprising a sequence complementary to at least a part of RNA that is a transcription product of an EGF receptor gene.
3. A pharmaceutical composition comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity.
In the pharmaceutical composition of the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor is the above-mentioned 1. What was illustrated by the term of this can be used. Examples of the substance having EGF inhibitory activity include at least one selected from the group consisting of an EGF receptor kinase inhibitor, an anti-EGF receptor antibody, and an anti-EGF antibody.
Specific examples of EGF receptor kinase inhibitors are shown below.
(1) 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxy-6- (3- (4-morpholino) propoxy-quinazoline),
(2) 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline,
(3) N- [3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl] -6- [5-[[[2- (methylsulfonyl) ethyl] amino] methyl] furan-2-yl] Quinazoline-4-amine,
(4) N- [4- [N- (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] quinazolin-6-yl] acrylamide,
(5) (2E) -N- [4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide,
(6) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine,
And (7) (E) -N- {4- [3-chloro-4- (2-pyridinylmethoxy) anilino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4- (dimethylamino) At least one compound selected from the group consisting of 2-butenamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
The EGF receptor kinase inhibitor is 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is preferable.
Examples of the anti-EGF receptor antibody include at least one antibody selected from the group consisting of cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotozumab, IMC-11F8 and MDX-447.
4). (A) at least one selected from the group consisting of a packaging container, an instruction manual, and a package insert describing the combined use of a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity;
(B) a pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor;
A kit containing
In the kit of the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity are the above-mentioned 1. And 3. What was illustrated by the term of this can be used.
5. A kit comprising a preparation comprising a VEGF receptor kinase inhibitor and a preparation comprising a substance having EGF inhibitory activity.
In the kit of the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity are the above-mentioned 1. And 3. What was illustrated by the term of this can be used.
6). A pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor for administration in combination with a substance having EGF inhibitory activity.
In the pharmaceutical composition of the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity are the above-mentioned 1. And 3. What was illustrated by the term of this can be used.
7). The present invention provides the use of a VEGF receptor kinase inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition in combination with a substance having EGF inhibitory activity. In the use of the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity, And 3. What was illustrated by the term of this can be used.
8). The present invention also provides a method for treating cancer, comprising administering a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity in combination (for example, simultaneously or separately to a patient). In the cancer treatment method of the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity are the above-mentioned 1. And 3. What was illustrated by the term of this can be used.
The present invention provides a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor.
More specifically, the anti-tumor effect of an angiogenesis inhibitor may be predicted by assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival and using EGF dependence on growth and / or survival as an indicator. It has become possible.
The method according to the present invention makes it possible to predict an antitumor effect without administering an angiogenesis inhibitor to a patient, so that a patient who can expect more antitumor effects can be selected and treated. It has become possible to contribute to the patient's QOL.
The present invention also provides a pharmaceutical composition and / or kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor, and a method for treating cancer. These pharmaceutical composition and / or kit are used to treat cancer. It became possible to use it.

図１は、ヒト癌細胞株皮下移植モデルにおける４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの抗腫瘍効果と腫瘍組織中におけるＥＧＦレセプターおよび当該ＥＧＦレセプターのリン酸化の程度との関連を示したものである。
図２は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質との併用効果を示す。図２において、化合物Ａは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを、化合物Ｂは、エルロチニブを示す。
図３は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質との併用効果を示す。図３において、化合物Ａは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを、化合物Ｂは、エルロチニブを示す。
図４は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質との併用効果を示す。図４において、化合物Ａは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを、化合物Ｂは、エルロチニブを示す。
図５は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ−９）皮下移植モデルにおけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質との併用効果を示す。図５において、化合物Ａは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを、化合物Ｂは、エルロチニブを示す。FIG. 1 shows the antitumor effect of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model and the EGF receptor in tumor tissue. And a relationship with the degree of phosphorylation of the EGF receptor.
FIG. 2 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model. In FIG. 2, compound A represents 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, and compound B represents erlotinib.
FIG. 3 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model. In FIG. 3, compound A represents 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, and compound B represents erlotinib.
FIG. 4 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplant model. In FIG. 4, compound A represents 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, and compound B represents erlotinib.
FIG. 5 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (PC-9) subcutaneous transplantation model. In FIG. 5, compound A represents 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, and compound B represents erlotinib.

以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
また、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる特願２００５−２２４１７３号および特願２００６−１６４７００号明細書に記載の内容を包含する。
本発明は、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法であって、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価する工程と、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標として、癌患者が血管新生阻害物質に対して高感受性であるか否かを判断する工程とを含む、前記方法を提供する。
また、本発明は、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを組み合わせてなる新規な医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法を提供する。
１．腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価する工程
本工程において、腫瘍細胞は、癌患者より取り出された腫瘍細胞が好ましい。そして、癌患者より取り出された腫瘍細胞は、例えば、癌患者より外科的処置（例えば、バイオプシーなど）にて摘出することにより得ることができる。
なお、癌患者から採取される腫瘍の大きさは、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を測定できる大きさであればよい。例えば、固形癌の場合は、バイオプシーにより採取したときの大きさ（例えば、２〜３ｍｍ）でよく、メスにより組織片を切除したときの大きさ（例えば、米粒大）でもよく、限定されるものではない。
腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、小腸または十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）およびメラノーマなどを挙げることができる。
腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性とは、ＥＧＦ等による増殖および／または生存に関するシグナルを枯渇することによって引き起こされる腫瘍細胞のアポトーシス誘導能を意味する。すなわち、ＥＧＦ依存性とは、ＥＧＦが存在しなければ生存できないことをいう。正常の上皮系細胞の生存は、接着による生存シグナルに大きく依存しており、当該細胞は、そのシグナル枯渇を感知してアポトーシス誘導を引き起こす機序を有している。一方、不死化細胞や腫瘍細胞など接着への依存性を消失している細胞の一部では、接着シグナルの代わりにＥＧＦなどの増殖因子のシグナル枯渇を感知して、正常細胞と同様の機序でアポトーシス誘導を引き起こすことが知られている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７９，Ｎｏ．４０，ｐｐ．４１２８０−４１２８５，２００４）。リガンド依存的にＥＧＦレセプターが活性化されているある種の細胞株では、ＥＧＦシグナル枯渇を模倣する操作、例えば、リガンドの除去やＥＧＦシグナル阻害物質処理などを施すことによるアポトーシス誘導が報告されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３ Ｍａｙ ８；２２（１８）：２８１２−２２）。つまり、アポトーシス誘導の機序は、正常細胞も腫瘍細胞も同じであるが、アポトーシス誘導の原因が、正常細胞では接着シグナルの枯渇であるのに対し、腫瘍細胞ではＥＧＦの枯渇である点で両者は相違する。
ＥＧＦシグナルは、ＥＧＦシグナルを刺激する生体物質、例えば、ＥＧＦ、Ｈｅｐａｒｉｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ ＥＧＦ ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（以下、「ＨＢ−ＥＧＦ」と称する場合がある）、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−α（以下、「ＴＧＦ−α」と称する場合がある）、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ（β−ｃｅｌｌｕｌｉｎ、Ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２，ｐｐ．１２７−１３７，２００１））などにより活性化される。そして、ＥＧＦ依存性の高い腫瘍細胞を有する生体においては、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどの発現量が増加していると考えられる。従って、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性は、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどの発現量を指標として評価することができる。ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎの発現量は、腫瘍細胞における発現量ばかりでなく、生体液（例えば、血液、髄液、浸潤液、尿、唾液、リンパ液、体腔液など）中における発現量もまた指標とすることができる。すなわち、腫瘍細胞または生体液におけるこれらの発現量の程度は、それぞれの腫瘍細胞が増殖および／または生存する際のＥＧＦ依存性を評価するための指標となる。
ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎの発現量は、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎのタンパク質および／またはｍＲＮＡを測定することにより解析することができる。
また、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性は、例えば、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプター（Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００２；４３：Ａ３９０１．）の発現量を指標として評価することができる。ＥＧＦレセプターの発現量は、ＥＧＦレセプターのタンパク質および／またはｍＲＮＡを測定することにより解析することができる。
タンパク質の測定方法は、公知の方法で行うことができ、例えば、免疫化学的方法（例えば、ＥＬＩＳＡ、ＥＩＡ、ＲＩＡ、免疫組織化学的方法、ウエスタンブロット、フローサイトメトリーなど）、質量分析による方法などがあげられ、好ましくは免疫化学的方法があげられ、特に好ましくはＥＬＩＳＡがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
−方、ｍＲＮＡの測定方法は、公知の方法で行うことができ、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ノーザンブロット解析、ＤＮＡマイクロアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、定量的ＲＴ−ＰＣＲなどの方法があげられ、好ましくは定量的ＲＴ−ＰＣＲがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
さらに、腫瘍細胞におけるＥＧＦレセプターの発現量および／またはリン酸化の程度は、それぞれの腫瘍細胞が増殖および／または生存する際のＥＧＦ依存性を示す。従って、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性は、例えば、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化の程度を指標として評価することができる。
ＥＧＦレセプターのリン酸化の測定方法は、公知の方法で行うことができ、例えば、免疫化学的方法（例えば、免疫組織化学的方法、ウエスタンブロットなど）、質量分析による方法などがあげられ、好ましくは免疫化学的方法であり、特に好ましくはウエスタンブロットである。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
以下、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化の程度の測定方法の一例について記載する。
腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化の程度は、免疫沈降法およびウエスタンブロットにより測定することができる。
免疫沈降法およびウエスタンブロットは、常法に従い行うことができる（細胞工学別冊 目で見る実験ノートシリーズ バイオ実験イラストレイテッド５巻 タンパクなんてこわくない 第１章 ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ｐ１３−ｐ６２、第４章 ウエスタンブロッティング ｐ１０５−ｐ１２６、第７章 免疫沈降 ｐ１７１−ｐ１８２、秀潤社、１９９７）。
初めに、癌患者より取り出された腫瘍細胞の細胞溶解液を作成する。腫瘍細胞の細胞溶解液は、常法に従い調製することができる。腫瘍細胞の細胞溶解液は、腫瘍細胞に対し、例えば、各種プロテアーゼ阻害剤（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，ｐ−ＡＰＭＳＦ，ＥＤＴＡ，ｏ−ＮａＶＯ４）および１０％グリセロール含有の細胞溶解液などを加えることにより得ることができる。
次に、腫瘍細胞の細胞溶解液について、免疫沈降を行うことができる。
その一例として、まず、腫瘍細胞の細胞溶解液に、例えば、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化抗体などを接触させ、一定時間インキュベートする。その後、腫瘍細胞の細胞溶解液に、例えば、プロテインＡを吸着させたアガロースビーズ、プロテインＡを吸着させたセファロースビーズなどを添加し、さらに一定時間インキュベートする。次に、抗体が結合する担体を添加された腫瘍細胞の細胞溶解液は、常法に従い遠心操作などにより、抗体が結合する担体を分離する。反応の諸条件（例えば、反応溶液、抗体濃度、反応時間、反応温度、洗浄操作など）は、測定するタンパク質および使用する抗体に応じて適宜選択することができる。
続いて、免疫沈降により得られた試料について、ウエスタンブロットを行うことができる。
その一例として、まず、免疫沈降により得られた試料に、例えば、ＳＤＳサンプルバッファーなどを添加し、免疫沈降の担体から試料を分離する。そして、当該試料を常法に従い電気泳動を行う。電気泳動は、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ｎａｔｉｖｅ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動、２次元電気泳動などがあげられ、好ましくはＳＤＳ−ＰＡＧＥである。電気泳動後、試料を常法に従いメンブレンに転写する。メンブレンは、例えば、ニトロセルロースメンブレン、ナイロンメンブレン、ＰＶＤＦメンブレンなどがあげられ、好ましくはニトロセルロースメンブレンである。
次に、メンブレンは、例えば、ＢＳＡ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、ｔｗｅｅｎ２０、スキムミルク（ｓｋｉｍｍｉｌｋ）、カゼインなどを含む溶液により前処理する。前処理の方法は、特に限定されず、測定するタンパク質および使用する抗体に応じて適宜選択することができる。
次に、前処理したメンブレンに、例えば、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化抗体など（以下、「一次抗体」と称する場合がある）を接触させる。免疫沈降において抗ＥＧＦレセプター抗体を用いた場合には、一次抗体としては、例えば、抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化抗体、抗リン酸化チロシン抗体などがあげられ、好ましくは抗リン酸化チロシン抗体があげられる。また、免疫沈降において抗リン酸化抗体を用いた場合には、一次抗体としては、例えば、抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体、抗ＥＧＦレセプター抗体などがあげられ、好ましくは抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体があげられる。一次抗体は、市販のものを使用してもよく、作製してもよい。また、一次抗体は、標識物質により標識されていてもよく、標識されていなくてもよい。一次抗体が標識されていない場合には、当該一次抗体を認識する抗体（以下、「二次抗体」と称する場合がある）を接触させることができる。二次抗体は、標識物質により標識されていることが好ましい。標識物質は、例えば、アルカリフォスファターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼなどの酵素、ＦＩＴＣ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｉａｎａｔｅ）、Ａｌｅｘａ４８８、ＰＥ、Ｒｈｏｄａｍｉｎ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ、ＰｈａｒＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＡｍＣｙａｎ、ＺｓＧｒｅｅｎ、ＺｓＹｅｌｌｏｗ、ＡｓＲｅｄ、ＨｃＲｅｄなどの蛍光物質およびビオチンなどがあげられる。標識物質がビオチンである場合には、さらに、アビジン、ストレプトアビジンなどを接触させることができる。当該アビジン、ストレプトアビジンなどは、標識物質により標識されていることが好ましい。標識物質は、例えば、アルカリフォスファターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼなどの酵素、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ４８８、ＰＥ、Ｒｈｏｄａｍｉｎ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ、ＰｈａｒＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＡｍＣｙａｎ、ＺｓＧｒｅｅｎ、ＺｓＹｅｌｌｏｗ、ＡｓＲｅｄ、ＨｃＲｅｄなどの蛍光物質があげられる。反応の諸条件（例えば、反応溶液、抗体濃度、反応時間、反応温度、洗浄操作など）は、測定するタンパク質および使用する抗体に応じて適宜選択することができる。
標識物質が酵素である場合には、基質および／または発色試薬をメンブレンに接触させて発色させ、当該発色を観察することにより、ＥＧＦレセプターのリン酸化を測定することができる。
酵素がペルオキシダーゼの場合には、例えば、基質としてＨ２Ｏ２などを、発色試薬としてジアミノベンジジン（ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ；ＤＡＢ）などをメンブレンに接触させることができる。また、酵素がペルオキシダーゼの場合には、例えば、基質としてＨ２Ｏ２などを、発色試薬としてルミノールなどをメンブレンに接触させることにより化学発光反応を行うこともできる。
酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、例えば、基質として５−ｂｒｏｍｏ−４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｉｎｄｏｌｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅなどを、発色試薬としてニトロブルーテトラゾリウム（ｎｉｔｒｏｂｌｕｅｔｅｔｒａｚｏｒｉｕｍ）などをメンブレンに接触させることができる。また、酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、例えば、発色基質としてＣＳＰＤ（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｓｐｉｒｏ｛１，２−ｄｉｏｘｅｔａｎｅ−３，２’−（５’−ｃｈｌｏｒｏ）ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃａｎ｝−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などをメンブレンに接触させることにより化学発光反応を行うこともできる。
検出には、Ｘ線フィルムを用いることができ、ＣＣＤカメラにより発光を検出するイメージアナライザーなどを用いることもできる。
また、標識物質が蛍光物質の場合には、励起光をメンブレンに照射して発光させ、当該蛍光を観察することにより、ＥＧＦレセプターのリン酸化を測定することができる。
このようにして、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化を測定することができる。
また、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化を測定する方法の別の一例を以下に記載する。
腫瘍細胞のＥＧＦレセプターのリン酸化は、抗リン酸化抗体を用いて免疫組織化学的方法により測定することができる。
免疫組織化学的方法は、常法に従い行うことができる（細胞工学別冊 目で見る実験ノートシリーズ バイオ実験イラストレイテッド ５巻 タンパクなんてこわくない 第５章 免疫染色 ｐ１２７−ｐ１６３、秀潤社、１９９７）。
初めに、癌患者より取り出された腫瘍の組織切片を作成する。組織切片は、例えば、凍結切片、パラフィン切片などがあげられる。
癌患者より取り出された腫瘍は、例えば、未処理でもよく、固定化処理を行ってもよい。また、当該腫瘍は、例えば、ＯＣＴコンパウンドなどにより包埋することができる。
固定化処理は、ホルムアルデヒド、好ましくは４％ＰＦＡ／ＰＢＳ（−）で固定化処理することができ、その後、２０％ショ糖／リン酸緩衝液等で置換することができる。
これらの諸条件は、測定するタンパク質および使用する抗体等に応じて適宜選択することができる。
組織切片は、スライドガラスに保持し、染色が可能な状態に前処理することができる。前処理の方法は、特に限定されず、測定するタンパク質および使用する抗体に応じて適宜選択すればよい。例えば、キシレン、ホルムアルデヒド、アセトン、メタノールなどを含む溶液により組織切片を前処理することができる。また、組織切片は、例えば、ＢＳＡ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、ｔｗｅｅｎ２０、スキムミルク（ｓｋｉｍｍｉｌｋ）、カゼインなどを含む溶液により前処理することも可能である。
次に、前処理した組織切片に抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体（以下、「一次抗体」と称する場合がある）を接触させる。一次抗体は、市販のものを使用してもよく、作成してもよい。また、一次抗体は、標識物質により標識されていてもよく、標識されていなくてもよい。一次抗体が標識されていない場合には、当該一次抗体を認識する抗体（以下、「二次抗体」と称する場合がある）を接触させることができる。二次抗体は、標識物質により標識されていることが好ましい。標識物質は、例えば、アルカリフォスファターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼなどの酵素、ＦＩＴＣ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｉａｎａｔｅ）、Ａｌｅｘａ４８８、ＰＥ、Ｒｈｏｄａｍｉｎ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ、ＰｈａｒＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＡｍＣｙａｎ、ＺｓＧｒｅｅｎ、ＺｓＹｅｌｌｏｗ、ＡｓＲｅｄ、ＨｃＲｅｄなどの蛍光物質およびビオチンなどがあげられる。標識物質がビオチンである場合には、さらに、アビジン、ストレプトアビジンなどを接触させることができる。当該アビジン、ストレプトアビジンなどは、標識物質により標識されていることが好ましい。標識物質は、例えば、アルカリフォスファターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼなどの酵素、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ４８８、ＰＥ、Ｒｈｏｄａｍｉｎ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ、ＰｈａｒＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＡｍＣｙａｎ、ＺｓＧｒｅｅｎ、ＺｓＹｅｌｌｏｗ、ＡｓＲｅｄ、ＨｃＲｅｄなどの蛍光物質があげられる。反応の諸条件（例えば、反応溶液、抗体濃度、反応時間、反応温度、洗浄操作など）は、測定するタンパク質および使用する抗体等に応じて適宜選択することができる。
標識物質が酵素である場合には、基質および／または発色試薬を組織切片に接触させて発色させ、当該発色を観察することにより、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化を測定することができる。
酵素がペルオキシダーゼの場合は、例えば、基質としてＨ２Ｏ２などを、発色試薬としてジアミノベンジジン（ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ；ＤＡＢ）などを組織切片に接触させることができる。
酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、例えば、基質として５−ｂｒｏｍｏ−４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｉｎｄｏｌｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅなどを、発色試薬としてニトロブルーテトラゾリウム（ｎｉｔｒｏｂｌｕｅｔｅｔｒａｚｏｒｉｕｍ）などを組織切片に接触させることができる。また、酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、例えば、発色基質としてＣＳＰＤ（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｓｐｉｒｏ｛１，２−ｄｉｏｘｅｔａｎｅ−３，２’−（５’−ｃｈｌｏｒｏ）ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃａｎ｝−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などを組織切片に接触させることにより化学発光反応を行うこともできる。
また、標識物質が蛍光物質の場合には、励起光を組織切片に照射して発光させ、当該蛍光を観察することにより、ＥＧＦレセプターのリン酸化を測定することができる。
このようにして、腫瘍細胞のＥＧＦレセプターのリン酸化を測定することができる。
また、前記処理をした組織切片は、ヘマトキシリンまたはメチルグリーンにて核染色を行うことができる。
さらに、前記処理をした組織切片は、水溶性封入剤で封入することができる。
さらに、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性は、例えば、ＥＧＦによって誘導される腫瘍細胞の増殖および／または生存を指標として評価することができる。ＥＧＦによって誘導される腫瘍細胞の増殖および／または生存の測定方法は、例えば、細胞増殖アッセイ、生存アッセイなどがあげられる。細胞増殖アッセイは、例えば、トリチウムチミジン取り込み法、ＭＴＴ法、ＸＴＴ法（ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（同仁化学株式会社））アラマーブルー法、ニュートラルレッド法、ＢｒｄＵ法、Ｋｉ６７染色法、ＰＣＮＡ染色法などがあげられ、好ましくはＰＣＮＡ染色法があげられる。生存アッセイは、例えば、ＴＵＮＮＥＬ染色法、Ｃａｓｐａｓｅ−３切断検出法、ＰＡＲＰ切断検出法などがあげられ、好ましくはＣａｓｐａｓｅ−３切断検出法があげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
２．癌患者が血管新生阻害物質に対して高感受性であるか否かを判断する工程
この工程では、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標として、血管新生阻害物質に対して高感受性であるか否かを判断する。腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性は、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプタータンパク質および／またはｍＲＮＡ、腫瘍細胞に発現するＥＧＦレセプターのリン酸化、ＥＧＦによって誘導される腫瘍細胞の増殖および／または生存などの測定結果を指標とすることができる。腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性が高い場合に、癌患者が血管新生阻害物質に対して高感受性であると判断することができる。
腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性が高い場合としては、例えば、腫瘍細胞にＥＧＦレセプターが相当量発現している場合（例えば、ＥＧＦレセプターの発現が陽性であるなど）、ＥＧＦレセプターがリン酸化されている場合、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどが高発現している場合などを挙げることができる。ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどが高発現している場合とは、例えば、測定対象となる腫瘍細胞におけるＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどの発現量が、通常の細胞（非腫瘍細胞）または平均的な腫瘍細胞における発現量と比較して、１．５倍以上、好ましくは２倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上発現している場合を挙げることができる。また、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどが高発現している場合とは、例えば、測定対象となる患者の生体液中におけるＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎなどの発現量が、健常人または平均的な患者の生体液中の発現量と比較して、１．５倍以上、好ましくは２倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上発現している場合を挙げることができる。
本発明の別の態様として、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標として、血管新生阻害物質に対して高感受性を示す患者を選択する方法をあげることができる。ＥＧＦ依存性の評価結果から、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性が高いときは、上記の通り、当該細胞を有する患者は、血管新生阻害物質に対する高感受性を示すと判断できる。したがって、このような患者を、血管新生阻害物質に対する高感受性を示す患者として選択することができる。
また、本発明の別の態様として、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標として、血管新生阻害物質の投与対象となる患者を選択する方法をあげることができる。腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性の高い患者は、血管新生阻害物質の投与対象となる。
また、本発明の別の態様として、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標として、患者に対する血管新生阻害物質の治療効果を予測する方法をあげることができる。本発明の方法において、ＥＧＦ依存性の評価の結果、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性が高い場合は、血管新生阻害物質に対して高い感受性を示すと判断できるため、当該細胞または当該細胞を有する患者における血管新生阻害物質の治療効果は高いと予測することができる。
また、本発明には、患者の血管新生阻害物質に対する感受性の程度を予測するために、当該患者由来の腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価する方法が含まれる。当該評価方法は、上記１．に示すとおりである。
本工程において、血管新生阻害物質は、前述のとおりであるが、好ましくは４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、血管新生阻害物質を患者に投与する前に、当該患者における血管新生阻害物質の有効性の程度を予測するのに用いることができる。そして、血管新生阻害物質の有する効果をより期待できる患者を選択して、疾患の治療を行うことができる。したがって、本発明は、臨床上非常に有用である。
３．血管新生阻害物質
本発明において、血管新生阻害物質は、血管新生を阻害する活性を有するものであれば、特には限定されない。
血管新生阻害物質は、例えば、
ＶＥＧＦ阻害物質（例えば、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＶＥＧＦレセプター抗体、抗ＶＥＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５５，５２９６−５３０１，１９９５））、
ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）阻害物質（例えば、ＦＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＦＧＦレセプター抗体、抗ＦＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５１，６１８０−４，１９９１））、
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子：ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）阻害物質（例えば、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．，１１１，１２８７−９５）、抗ＰＤＧＦレセプター抗体、抗ＰＤＧＦ抗体）、
ＥＧＦ（上皮成長因子：ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）阻害物質（例えば、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５１，６１８０−４，１９９１）、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗ＥＧＦ抗体）、
インテグリン阻害物質（例えば、αｖβ３インテグリン阻害物質、αｖβ５インテグリン阻害物質（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６，３０５６−６１，２０００））、
内因性阻害物質（例えば、ＩＬ−１２、Ｔｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１，Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，７８，３６１−５，１９９８）、ＣＯＸ−２阻害物質（Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．，８４−６，１９９９））、
マトリックスメタロプロテイン阻害物質（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌ．，２１，１−１２，１９９７）、
その他阻害物質（例えば、ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ阻害物質、一酸化窒素阻害物質、アンジオテンシン変換酵素阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ阻害物質、Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔ阻害物質、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤（Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２８２，１３２４−１３２７，１９９８））、
などがあげられ、好ましくはＶＥＧＦ阻害物質であり、より好ましくはＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＶＥＧＦレセプター抗体または抗ＶＥＧＦ抗体であり、特に好ましくはＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質である。
（Ａ）化合物の基の定義
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」の好適な例としては、フッ素原子、塩素原子をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ（ｓｅｃ）−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基をあげることができ、より好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基をあげることができ、さらに好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基をあげることができ、最も好適な例としては、メチル基、エチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができ、より好適な例としては、シクロプロピル基があげられる。
本明細書において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の芳香族性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。
本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
本明細書において、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０個であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
本明細書において、「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が３〜１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１〜３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。
具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基をあげることができ、より好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基をあげることができ、さらに好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基をあげることができ、最も好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、ビシクロ［２．１．０］ペンチルオキシ基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルオキシ基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ基（ノルボルニルオキシ基）、ビシクロ［３．３．０］オクチルオキシ基、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ基、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができ、より好適な例としては、シクロプロポキシ基をあげることができる。
本明細書において、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、３−ヘキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アシル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシカルボニル基などがあげられる。
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」ことを意味し、置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基などをあげることができる（ただし、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい）。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。
（Ｂ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質
（Ｂ−１）一般式（Ｉ）
本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、
一般式（Ｉ）
で表される化合物を挙げることができる。
（ｉ）Ａ
Ａは、式
で表される基を意味する。
式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。
（ｉｉ）Ｘ
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
（ｉｉｉ）Ｙ
Ｙは、式
で表される基を意味する。
式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
（ｉｖ）Ｒ４
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
（ｖ）Ｒ５
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）、国際公開第２００４／０２０４３４号パンフレット（ＷＯ２００４／０２０４３４）、および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）のいずれかに記載された方法によって製造することができる。
（Ｂ−２）一般式（ＩＩ）
本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、好ましくは、
一般式（ＩＩ）
で表される化合物を挙げることができる。一般式（ＩＩ）は、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例である。
（ｉ）Ｒ１
Ｒ１は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ１の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基があげられる。例えば、Ｒ１の定義においてＶ１がＣ１−６アルキレン基、Ｖ２が単結合、Ｖ３が水素原子のときは、Ｒ１はＣ１−６アルキル基となる。ただし、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１のより好適な例としては、メチル基または式
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、メチル基または２−メトキシエチル基があげられる。
（ｉｉ）Ｒ２
Ｒ２は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ２の好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１およびＶａ１２は、前記定義と同じ意味である。）で表される基があげられる。
Ｒ２のより好適な例としては、シアノ基、または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ２のさらに好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
Ｒ２のもっとも好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｉｉ）Ｙ１
Ｙ１は、式
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｗ１およびＷ２は、前記定義と同じ意味である。）で表される基を意味する。
Ｙ１の好適な例としては、式
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｖ）Ｒ３およびＲ４
Ｒ３およびＲ４は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ３およびＲ４の好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｖ）Ｒ５
Ｒ５は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ５の好適な例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい）があげられる。
Ｒ５のより好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。
また、一般式（ＩＩ）で表される化合物の好適な例としては、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ’−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック アシッド（２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレアを挙げることができる。
さらに、一般式（ＩＩ）で表される化合物のより好適な例としては、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを挙げることができる。
また、一般式（ＩＩ）で表される化合物のさらに好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（式（ＩＶ）参照）を挙げることができる。ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の最も好適な例の一つとしては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）のいずれかに記載された方法によって製造することができる。
（Ｂ−３）一般式（ＩＩＩ）
本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、好ましくは、
一般式（ＩＩＩ）
で表される化合物を挙げることができる。一般式（ＩＩＩ）は、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例である。
（ｉ）Ｒ１１
Ｒ１１は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ１１の好適な例としては、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基があげられる。
Ｒ１１のより好適な例としては、以下の置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい式
で表される基から選ばれるいずれか１の基があげられる。
［置換基群］
水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、式
（式中、ＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基
Ｒ１１のさらに好適な例としては、式
で表される基から選ばれるいずれか１の基があげられる。
（ｉｉ）Ｒ１２
Ｒ１２は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ１２の好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｉｉｉ）Ｖａ１３
Ｖａ１３は、前記定義と同じ意味である。
Ｖａ１３の好適な例としては、酸素原子があげられる。
（ｉｖ）Ａ１１
Ａ１１は、前記定義と同じ意味である。
Ａ１１の好適な例としては、炭素原子があげられる。
（ｖ）Ｒ４
Ｒ４は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ４の好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｖｉ）Ｒ５
Ｒ５は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ５の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基があげられる。
Ｒ５のより好適な例としては、メチル基があげられる。
（ｖｉｉ）Ｒ９
Ｒ９は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ９の好適な例としては、水素原子があげられる。
また、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の好適な例としては、
５−（２−（（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 メチルアミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）アミノ−４−ピリジル）オキシ−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド
および
Ｎ４−（４−（１−（メチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−５−インドリル）オキシ−２−ピリジル）−４−モルホリンカルボキサミド
を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第２００４／０２０４３４号パンフレット（ＷＯ２００４／０２０４３４）に記載された方法によって製造することができる。
（Ｂ−４）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の具体例
また、本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、
（１）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−アミン（以下、「ＺＤ４１９０」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６０，９７０−９７５，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４２：５３６９−５３８９，１９９９．）（式（Ｖ）参照）、
（２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン（以下、「ＺＤ６４７４」および「ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ」ともいう。Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４２，５８３，２００１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４５：１３００−１３１２，２００２．）（式（ＶＩ）参照）、
（３）３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（以下、「ＳＵ５４１６」および「ｓｅｍａｘａｎｉｂ」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５９，９９−１０６，１９９９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４１：２５８８−２６０３，１９９８．、ＵＳ５７９２７８３）（式（ＶＩＩ）参照）、
（４）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニック アシッド（以下、「ＳＵ６６６８」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６０，４１５２−４１６０，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４２：５１２０−５１３０，１９９９．）（式（ＶＩＩＩ）参照）、
（５）５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシリックアシッド（２−ジエチルアミノエチル）アミド（以下、「ＳＵ１１２４８」ともいう。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，３２７−３３７，２００３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６：１１１６−９，２００３．）（式（ＩＸ）参照）、
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン ３−｛５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ（２，１−ａ）ピロロ（３，４−ｃ）カルバゾール−１２−イル｝プロピルエステル（以下、「ＣＥＰ−７０５５」ともいう。Ｐｒｏ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３，１０８０，２００２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６：５３７５−８８，２００３．）（式（Ｘ）参照）、
（７）３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボキシリック アシッド アミド（以下、「ＣＰ−５４７，６３２」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６３：７３０１−９，２００３、ＷＯ ９９／６２８９０）（式（ＸＩ）参照）、
（８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（以下、「ＫＲＮ６３３」ともいう。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，３：１６３９−４９，２００４．、ＷＯ００／４３３６６）（式（ＸＩＩ）参照）、
（９）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（以下、「ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４」および「ｖａｔａｌａｎｉｂ」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０，２１７９−２１８９，２０００、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：２３１０−２３，２０００．、ＷＯ９８／３５９５８）（式（ＸＩＩＩ）参照）、
（１０）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（以下、「ＫＲＮ９５１」ともいう。ＷＯ２００２／０８８１１０）（式（ＸＩＶ）参照）、
（１１）４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（以下、「ＡＺＤ２１７１」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６５：４３８９−４００，２００５、ＷＯ００／４７２１２）（式（ＸＶ）参照）、
（１２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（以下、「ＡＧ０１３７３６」ともいう。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１６５：３５−５２，２００４．、ＷＯ０１／００２３６９）（式（ＸＶＩ）参照）、
（１３）５−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（以下、「ＳＵ１４８１３」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６．（Ａｂｓｔｒａｃｔ ２０３１），２００５）（式（ＸＶＩＩ）参照）、
（１４）３−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（以下、「ＯＳＩ９３０」ともいう。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，４：１１８６−１１９７，２００５．）（式（ＸＶＩＩＩ）参照）、
（１５）６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以下、「ＴＫＩ−２８」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．，４，２００５．）（式（ＸＩＸ）参照）、
（１６）２−（（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド（以下、「ＡＢＰ３０９」ともいう。ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ Ｓｙｍｐ Ｍｏｌ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２，（Ａｂｓｔｒａｃｔ １７２），２００４．）（式（ＸＸ）参照）、
（１７）４−（４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボキシリック アシッド メチルアミド（以下、「ＢＡＹ ５７−９３５２」ともいう。ＷＯ０１／２３３７５）（式（ＸＸＩ）参照）、
（１８）Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イル）オキシフェニル）ウレア（以下、「ＢＡＹ ４３−９００６」および「ｓｏｒａｆｅｎｉｂ」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，７０９９−７１０９，２００４，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ Ｄｅｖ．，６，７７７−８１，２００２．）（式（ＸＸＩＩ）参照）、
（１９）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、「ＣＨＩＲ２５８」ともいう。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，１１，３６３３−３６４１，２００５．）（式（ＸＸＩＩＩ）参照）、
（２０）４−（４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル）−２−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（以下、「ＪＮＪ１７０２９２５９」ともいう。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，６６，６３５−６４７，２００４．）（式（ＸＸＩＶ）参照）、
（２１）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン（以下、「ＡＥＥ−７８８」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，４９３１−４９４１，２００４．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，７９７７−７９８４，２００４．）（式（ＸＸＶ）参照）、
（２２）９−（１−メチルエトキシ）メチル−１２−（３−ヒドロキシプロピル）−６Ｈ，７Ｈ，１３Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５−オン（以下、「ＣＥＰ−５２１４」ともいう。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６，５３７５−５３８８，２００３．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６３，５９７８−５９９１，２００３．）（式（ＸＸＶＩ）参照）、
（２３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）−オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（以下、「ＫＩ−８７５１」ともいう。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４８，１３５９−１３６６，２００５．）（式（ＸＸＶＩＩ）参照）、
（２４）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（以下、「ＡＢＴ−８６９」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４６，１４０７，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ５９８１），２００５．）（式（ＸＸＩＸ）参照）、
（２５）２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシリック アシッド メチルアミド（以下、「ＡＧ−０２８２６２」ともいう。ＷＯ０３／０６４６２、ＵＳ２００４／００９９６５）（式（ＸＸＸ）参照）、
（２６）（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール（以下、「ＢＭＳ−５４０２１５」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ３０３３），２００５．）（式（ＸＸＸＩ）参照）、
（２７）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート（以下、「ＢＭＳ−５８２６６４」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ３０３３），２００５．）（式（ＸＸＸＩＩ）参照）、
（２８）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（以下、「ＡＧＮ−１９９６５９」ともいう。ＷＯ２００３／０２７１０２）（式（ＸＸＸＩＩＩ）参照）、
（２９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（以下、「ｐａｚｏｐａｎｉｂ」または「ＧＷ−７８６０３４」ともいう。Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ３０５４），２００４．）（式（ＸＸＸＩＶ）参照）、
（３０）（３Ｚ）−３−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（以下、「ＹＭ−２３１１４６」ともいう。Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．２８：２０９６−２１０１，２００５．）（式（ＸＸＸＶ）参照）、
（３１）２−（（２−（（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリノ）フェノキシ）−６−メトキシ−７−キノリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−エタノール（以下、「ＫＩ−２３０５７」ともいう。ＷＯ２００３／０３３４７２）（式（ＸＸＸＶＩ）参照）、
などを挙げることができる。
上記ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＣＥＰ−７０５５、ＣＰ−５４７，６３２、ＫＲＮ６３３、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＫＲＮ９５１、ＡＺＤ２１７１、ＡＧ０１３７３６、ＳＵ１４８１３、ＯＳＩ９３０、ＴＫＩ−２８、ＡＢＰ３０９、ＢＡＹ ５７−９３５２、ＢＡＹ ４３−９００６、ＣＨＩＲ２５８、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＡＥＥ−７８８、ＣＥＰ−５２１４、ＫＩ−８７５１、ＡＢＴ−８６９、ＡＧ−０２８２６２、ＢＭＳ−５４０２１５、ＢＭＳ−５８２６６４、ＡＧＮ−１９９６５９、ｐａｚｏｐａｎｉｂ、ＹＭ−２３１１４６およびＫＩ−２３０５７は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
また、本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、ＢＩＢＦ１１２０（ＷＯ０１／２７０８１）、ＺＫ３０４７０９（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ５８４２），２００５．）、Ｅｘｅｌ７６４７（ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ Ｓｙｍｐ Ｍｏｌ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，（Ａｂｓｔｒａｃｔ １３４），２００４．）、ＡＭＧ７０６（ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ Ｓｙｍｐ Ｍｏｌ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２，（Ａｂｓｔｒａｃｔ １５１），２００４．）およびＧＷ−６５４６５２（Ｂｌｏｏｄ．，１０３，３４７４−３４７９，２００４．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４４，９，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ３９），２００３．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４４，９，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ４０），２００３．）などを挙げることができる。ＢＩＢＦ１１２０、ＺＫ３０４７０９、Ｅｘｅｌ７６４７、ＡＭＧ７０６およびＧＷ−６５４６５２は、公知の方法で製造することができる。
（Ｃ）抗ＶＥＧＦレセプター抗体
本発明において、ＶＥＧＦ阻害物質は、例えば、抗ＶＥＧＦレセプター抗体を挙げることができる。抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、ＶＥＧＦレセプターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、ＶＥＧＦレセプターを認識し結合することで、ＶＥＧＦの活性、例えば、血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＶＥＧＦレセプター抗体の作製は、後述の抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。また、抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗ＶＥＧＦ抗体の記載を参照）。
抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、好ましくは２Ｃ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＵＳ６５２４５８３，ＵＳ６６７６９４１）、ＩＭＣ−１１２１ｂ（ＵＳ６８１１７７９）、ＩＭＣ−１８Ｆ１（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４５，６９４，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ３００５），２００４．）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＵＳ５７４７６５１）、ＩＭＣ−２Ｃ６（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４４，１４７９，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ６４５４），２００３．）などを挙げることができる。２Ｃ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＩＭＣ−１１２１ｂ、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−２Ｃ６は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
（Ｄ）その他のＶＥＧＦ阻害物質
本発明において、ＶＥＧＦ阻害物質は、例えば、ＰＩ８８、ＡＶＥ−０００５（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（Ａｂｓｔｒａｃｔ ７７６），２００３．）、ＥＧ−３３０６（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，３０２，７９３−７９９，２００３．）、ＲＰＩ−４６１０（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）、ＵＳ５１８０８１８、ＵＳ６３４６３９８）、２−（８−ハイドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオニック アシッド（以下、「ＮＭ−３」ともいう。ＷＯ９７／４８６９３）、５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オクタデシルオキシフェニル）アセチル］アミノ−２−メチルチオベンゾイック アシッド（以下、「ＶＧＡ−１１５５」ともいう。Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４，３００９−３０１７，２００４．）（式（ＬＩＩ）参照）、
ＶＥＧＦ ｔｒａｐ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．８６（７），３３７７−３３８６，２００１．）、ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｓｏｄｉｕｍ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））などを挙げることができる。ＰＩ８８、ＡＶＥ−０００５、ＥＧ−３３０６、ＲＰＩ−４６１０、ＮＭ−３、ＶＧＡ−１１５５およびＶＥＧＦ ｔｒａｐは、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。また、ｐｅｇａｐｔａｎｉｂｓｏｄｉｕｍは、ファイザー社からＭａｃｕｇｅｎを購入することによって、入手することができる。
（Ｅ）ＦＧＦレセプターキナーゼ阻害物質
本発明において、ＦＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、
（１）１−［２−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレア（以下、「ＰＤ１６６８６６」ともいう。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４０，２２９６−２３０３，１９９７）（式（ＸＸＸＶＩＩ）参照）、
（２）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−ジエチルアミノ）ブチルアミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］ウレア（以下、「ＰＤ１７３０７４」ともいう。ＥＭＢＯ Ｊ．，１７，５８９６−５９０４，１９９８、ＵＳ５７３３９１３）（式（ＸＸＸＶＩＩＩ）参照）、
（３）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート（ＢＭＳ−５８２６６４）（式（ＸＸＸＩＩ）参照）、
（４）４−［４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン（以下、「ＣＴ−０５２９２３」ともいう。ＷＯ９８／１４４３７）（式（ＸＸＸＩＸ）参照）、
（５）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＣＨＩＲ２５８）（式（ＸＸＩＩＩ）参照）、
（６）２−（（２−（（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリノ）フェノキシ）−６−メトキシ−７−キノリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−エタノール（ＫＩ−２３０５７）（式（ＸＸＸＶＩ）参照）、
（７）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニック アシッド（ＳＵ６６６８）（式（ＶＩＩＩ）参照）などを挙げることができる。
ＰＤ１６６８６６、ＰＤ１７３０７４、ＢＭＳ−５８２６６４、ＣＴ−０５２９２３、ＣＨＩＲ２５８、ＫＩ−２３０５７およびＳＵ６６６８は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
（Ｆ）抗ＦＧＦレセプター抗体
本発明において、ＦＧＦ阻害物質は、例えば、抗ＦＧＦレセプター抗体を挙げることができる。抗ＦＧＦレセプター抗体は、ＦＧＦレセプターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＦＧＦレセプター抗体は、ＦＧＦレセプターを認識し結合することで、ＦＧＦの活性、例えば、血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＦＧＦレセプター抗体の作製は、後述の抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。抗ＦＧＦレセプター抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。また、抗ＦＧＦレセプター抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗ＶＥＧＦ抗体の記載を参照）。
（Ｇ）ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質
本発明において、ＰＤＧＦ阻害物質は、例えばＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を挙げることができる。ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、
（１）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンゼンアミド（以下、「イマチニブ」ともいう。）（式（ＸＬ）参照）、
（２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（ＡＧ０１３７３６）（式（ＸＶＩ）参照）、
（３）１−｛２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（以下、「ＣＰ−６７３４５１」ともいう。ＷＯ２００１／０４０２１７、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６５，９５７−９６６，２００５．）（式（ＸＬＩ）参照）、
（４）４−［４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＣＴ−０５２９２３）（式（ＸＸＸＩＸ参照）、
（５）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＣＨＩＲ２５８）（式（ＸＸＩＩＩ）参照）、
（６）（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝メタンオン（以下、「ＫＩ−６８９６」ともいう。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，７，２９３５−２９４０，１９９７．）（式（ＸＬＩＩＩ）参照）、
（７）５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソキサゾールカルボキサミド（以下、「ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ」ともいう。）（式（ＸＬＩＶ）参照）、
（８）ｔｒａｎｓ−４−［（６，７−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（以下、「ＲＰＲ−１２７９６３Ｅ」ともいう。）（式（ＸＬＶ）参照）、
（９）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニック アシッド（ＳＵ６６６８）（式（ＶＩＩＩ）参照）、
（１０）５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシリック アシッド（２−ジエチルアミノエチル）アミド（ＳＵ１１２４８）（式（ＩＸ）参照）、
（１１）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）（式（ＸＩＩＩ）参照）、
（１２）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（ＡＢＴ−８６９）（式（ＸＸＩＸ）参照）などを挙げることができる。
イマチニブ、ＡＧ０１３７３６、ＣＰ−６７３４５１、ＣＴ−０５２９２３、ＣＨＩＲ２５８、ＫＩ−６８９６、ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、ＲＰＲ−１２７９６３Ｅ、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４およびＡＢＴ−８６９は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
また、イマチニブは、ノバルティス社からグリベック（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
（Ｈ）抗ＰＤＧＦレセプター抗体
本発明において、ＰＤＧＦ阻害物質は、例えば、抗ＰＤＧＦレセプター抗体を挙げることができる。抗ＰＤＧＦレセプター抗体は、ＰＤＧＦレセプターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＰＤＧＦレセプター抗体は、ＰＤＧＦレセプターを認識し結合することで、ＰＤＧＦの活性、例えば、血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＰＤＧＦレセプター抗体の作製は、後述の抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。抗ＰＤＧＦレセプター抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。また、抗ＰＤＧＦレセプター抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗ＶＥＧＦ抗体の記載を参照）。
（Ｉ）ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質
本発明において、ＥＧＦ阻害物質は、例えばＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を挙げることができる。ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、ゲフィチニブおよびその誘導体を挙げることができる。ゲフィチニブとは、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）をいい、その構造式を以下の式（ＸＬＶＩ）に示す。
また、ゲフィチニブの誘導体とは、国際公開第９６／３３９８０号パンフレット（ＷＯ９６／３３９８０）に記載されている化合物を挙げることができる。
ゲフィチニブおよびその誘導体は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９６／３３９８０号パンフレット（ＷＯ９６／３３９８０）、特許第３０４０４８６号（ＪＰ３０４０４８６）および米国特許第５７７０５９９号明細書（ＵＳ５７７０５９９）のいずれかに記載された方法によって製造することができる。
また、ゲフィチニブは、アストラゼネカ社からＩｒｅｓｓａ（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
本発明において、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、エルロチニブおよびその誘導体を挙げることができる。エルロチニブとは、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリンをいい、その構造式を以下の式（ＸＬＶＩＩ）に示す。
また、エルロチニブの誘導体とは、国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（ＷＯ９６／３０３４７）に記載されている化合物を挙げることができる。
エルロチニブおよびその誘導体は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（ＷＯ９６／３０３４７）、特許第３０８８０１８号（ＪＰ３０８８０１８）および特許３４２０５４９号（ＪＰ３４２０５４９）のいずれかに記載された方法によって製造することができる。
また、エルロチニブは、ジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）からＴａｒｃｅｖａ（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
また、本発明において、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、
（１）Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン
（Ｎ−［３−ｃｈｌｏｒｏ−４−［（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ］−６−［５−［［［２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｍｅｔｈｙｌ］ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（以下、「ｌａｐａｔｉｎｉｂ」ともいう。国際公開第９９／３５１４６号パンフレット（ＷＯ９９／３５１４６）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，６６５２−６６５９．２００４．）（式（ＸＬＶＩＩＩ）参照）、
（２）Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド
（Ｎ−［４−［Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−７−［３−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−６−ｙｌ］ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）（以下、「ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ」ともいう。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，１０：６９１−７００，２００４．、ＷＯ２０００／３１０４８）（式（ＸＬＩＸ）参照）、
（３）（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
（（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−３−ｃｙａｎｏ−７−ｅｔｈｏｘｙ−６−ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ］−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ）（以下、「ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ」ともいう。
ＷＯ２００３／５００９０）（式（Ｌ）参照）
（４）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン（ＡＥＥ−７８８）（式（ＸＸＶ）参照）、
（５）（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
（（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−ｃｈｌｏｒｏ−４−（２−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｏ］−３−ｃｙａｎｏ−７−ｅｔｈｏｘｙ−６−ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ｝−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ）（以下、「ＨＫＩ−２７２」ともいうＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，３９５８−３９６５，２００４．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４８，１１０７−１１３１，２００５．）（式（ＬＩ）参照）、
などを挙げることができる。
本発明においては、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン（エルロチニブ：上記式（ＸＬＶＩＩ））であることが好ましい。
ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ、ＡＥＥ−７８８およびＨＫＩ−２７２は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
また、本発明において、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、例えば、ＡＲＲＹ−３３４５４３（Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａ３３９９，２００５．）、ＭＰ−４１２（Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａ３３９４，２００５．、Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａ３４０５，２００５．）などを挙げることができる。ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＰ−４１２は、公知の方法で製造することができる。
（Ｊ）抗ＥＧＦレセプター抗体
本発明において、ＥＧＦ阻害物質は、例えば、抗ＥＧＦレセプター抗体を挙げることができる。抗ＥＧＦレセプター抗体は、ＥＧＦレセプターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＥＧＦレセプター抗体は、ＥＧＦレセプターを認識し結合することで、ＥＧＦの活性、例えば、血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＥＧＦレセプター抗体の作製は、後述の抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。抗ＥＧＦレセプター抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。また、抗ＥＧＦレセプター抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗ＶＥＧＦ抗体の記載を参照）。
本発明において、抗ＥＧＦレセプター抗体は、好ましくはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）を挙げることができる。
セツキシマブは、特開２００２−１１４７１０号公報（ＪＰ２００４−１１４７１０）または特開平２−２９１２９５号公報（ＪＰ２−２９１２９５）に記載の方法により入手することができる。
また、セツキシマブは、Ｍｅｒｃｋ社からＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
また、本発明において、抗ＥＧＦレセプター抗体は、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂを挙げることができる。ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂは、欧州特許第２０３１２６号明細書（ＥＰ２０３１２６）または米国特許第５８９１９９６号明細書（ＵＳ５８９１９９６）に記載の方法により入手することができる。
また、本発明において、抗ＥＧＦレセプター抗体は、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ＣＡＳ３３９１７７−２６−３、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ．２００５；５（１）：２１−３．）、ｍａｔｕｚｕｍａｂ（ＣＡＳ ３３９１８６−６８−４、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００４；６（１）：９６−１０３．）、ＩＭＣ−１１Ｆ８（Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａ５３５３，２００５．）、ＭＤＸ−４４７（ＡＳＣＯ １８：４３３，１９９９）などを挙げることができる。
（Ｋ）血管新生阻害物質の塩および溶媒和物
本発明において、血管新生阻害物質は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明における上記血管新生阻害物質は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。
また、本発明において、血管新生阻害物質は、これら化合物の溶媒和物および光学異性体が存在する場合には、それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、非水和物などを挙げることができ、好ましくは水和物を挙げることができる。溶媒は、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
さらに、本発明において、血管新生阻害物質は、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
また、本発明において、血管新生阻害物質は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受ける血管新生阻害物質をも包含する。また、本発明において、血管新生阻害物質は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて血管新生阻害物質を生成する化合物をも包含する。
（Ｌ）抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＦＧＦ抗体、抗ＰＤＧＦ抗体、抗ＥＧＦ抗体
本発明において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦを認識し結合することで、ＶＥＧＦの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。本発明において、抗ＶＥＧＦ抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体（ｓｃＦＶ）（Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ｌａ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−８３；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）ｐｐ．２６９−３１５）、ヒト化抗体、多特異性抗体（ＬｅＤｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．７：５８−６２；Ｐａｕｌｕｓ（１９８５）Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔ．Ｍｉｔｔ．７８：１１８−３２；Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７−９；Ｚｉｍｅｒｍａｎｎ（１９８６）Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０５：１７６−２６０；Ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３：９４４−９）、ヒト抗体および、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｖなどの抗体断片などがあげられ、好ましくはモノクローナル抗体があげられる。さらに、抗ＶＥＧＦ抗体は、必要に応じ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等により修飾されていてもよい。その他、抗ＶＥＧＦ抗体は、β−ガラクトシダーゼ、ＭＢＰ、ＧＳＴ、ＧＦＰ等との融合タンパク質として製造されることができ、ＥＬＩＳＡ法などにおいて二次抗体を用いずに検出できるようにしてもよい。また、抗ＶＥＧＦ抗体は、ビオチン等により抗体を標識することによりアビジン、ストレプトアビジン等を用いて抗体の回収を行い得るように改変されていてもよい。
抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦまたはその部分断片、もしくはそれらを発現する細胞を感作抗原として常法に従い製造することができる（「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７）Ｓｅｃｔｉｏｎ １１．４−１１．１３））。この場合、ＶＥＧＦまたはその部分断片は、Ｆｃ領域、ＧＳＴ、ＭＢＰ、ＧＦＰ、ＡＰなどとの融合タンパク質であってもよい。
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、当業者に周知の方法で作製することができる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８８））。
ポリクローナル抗体は、例えば、抗原をマウス、ウサギ、ラットなどの哺乳動物に投与し、該哺乳動物から血液を採取し、採取した血液から抗体を分離、精製することにより得ることができる。免疫感作の方法は当業者に公知であり、例えば抗原を１回以上投与することにより行うことができる。また、抗原（ＶＥＧＦまたはその部分断片）は、適当な緩衝液、例えば、完全フロイントアジュバントまたは水酸化アルミニウム等の通常用いられるアジュバントを含有する適当な緩衝液に溶解して用いることができるが、投与経路や条件等に応じてアジュバントを使用しない場合もある。
最後の免疫感作から１〜２ケ月後に当該哺乳動物から血液を採取して、該血液を、例えば、遠心分離、硫酸アンモニウムまたはポリエチレングリコールを用いた沈澱、各種クロマトグラフィー等の常法によって分離、精製することにより、ポリクローナル抗血清として、ポリクローナル抗体を得ることができる。
モノクローナル抗体を産生する方法としては、ハイブリドーマ法を挙げることができる。ハイブリドーマ法は、まず、ポリクローナル抗体の産生と同様に哺乳動物を免疫感作する。免疫後、適当な日数を経過した後に部分採血を行い、ＥＬＩＳＡ法などの公知方法で抗体価を測定することが好ましい。
次いで、感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、Ｂ細胞を得る。次いで、Ｂ細胞を常法に従いミエローマ細胞と融合させて抗体産生ハイブリドーマを作製することができる。用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、公知のものを使用できる。細胞の融合方法は、センダイウイルス法、ポリエチレングリコール法、プロトプラスト法等、当該分野で公知の方法を任意に選択して用いることができる。得られたハイブリドーマは、常法に従い、ＨＡＴ培地（ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン含有培地）中で適当な期間培養し、ハイブリドーマの選択を行うことができる。次いで、目的とする抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングを行った後、当該ハイブリドーマのクローニングを行うことができる。
スクリーニング法としては、ＥＬＩＳＡ法やラジオイムノアッセイ法などの公知の抗体検出方法を用いることができ、また、クローニング法としては、当該分野で公知の方法を用いることができ、例えば、限界希釈法およびＦＡＣＳ法等を用いることができる。得られたハイブリドーマは、適当な培養液中で培養するか、あるいはハイブリドーマと適合性のある、例えばマウス腹腔内に投与することができる。こうして得られる培養液中または腹水中から、塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィー等により、所望のモノクローナル抗体を単離精製することができる。
本発明において、抗ＶＥＧＦ抗体は、好ましくはベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）を挙げることができる。ベバシズマブは、ヒト抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社からＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）として販売されているものである。
ベバシズマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社からＡｖａｓｔｉｎを購入することによって、入手することができる。
本発明において、抗ＦＧＦ抗体は、ＦＧＦまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＦＧＦ抗体は、ＦＧＦを認識し結合することで、ＦＧＦの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＦＧＦ抗体の作製は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。
本発明において、抗ＰＤＧＦ抗体は、ＰＤＧＦまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＰＤＧＦ抗体は、ＰＤＧＦを認識し結合することで、ＰＤＧＦの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＰＤＧＦ抗体の作製は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。
本発明において、抗ＥＧＦ抗体は、ＥＧＦまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＥＧＦ抗体は、ＥＧＦを認識し結合することで、ＥＧＦの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＥＧＦ抗体の作製は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。
４．キット
本発明は、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法において使用する
ための、抗ＴＧＦ−α抗体、抗ＨＢ−ＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦ抗体、抗Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ抗体、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体および抗リン酸化抗体からなる群から選択される少なくとも一つを含む、キットを提供する。抗体は、好ましくはＥＧＦレセプター抗体または抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体である。抗体は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の製造方法と同様にして作製することができる。キットに含まれる抗体は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性の測定に用いることができる。本発明のキットは、上記抗体に加えて、一般の測定において慣用的な成分を含んでいてもよい。
また、本発明は、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法において使用するための、ＴＧＦ−α遺伝子、ＨＢ−ＥＧＦ遺伝子、ＥＧＦ遺伝子、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ遺伝子およびＥＧＦレセプター遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の転写産物であるＲＮＡの少なくとも一部に相補的なポリヌクレオチドを含む、キットを提供する。遺伝子は、好ましくはＥＧＦレセプター遺伝子である。当該キットの構成成分となるポリヌクレオチドは、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ノーザンブロット解析、ＤＮＡマイクロアレイ、ＲＴ−ＰＣＲなどに使用されるプライマーおよび／またはプローブであり、例えば、Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて設計することができる。所望のポリヌクレオチドは、公知の方法により作製することができる。キットに含まれるポリヌクレオチドは、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性の測定に用いることができる。本発明のキットは、上記ポリヌクレオチドに加えて、一般の測定において慣用的な成分を含んでいてもよい。
上記遺伝子の塩基配列は、各種データベースに登録されており、例えば、以下のＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号により塩基配列情報を入手することができる。
ＴＧＦ−α遺伝子：ＮＭ＿０３２３６
ＨＢ−ＥＧＦ遺伝子：ＮＭ＿００１９４５
ＥＧＦ遺伝子：ＮＭ＿００１９６３
Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ遺伝子：ＮＭ＿００１４３２
ＥＧＦレセプター遺伝子：ＮＭ＿００５２２８
ＲＮＡの少なくとも一部とは、塩基配列として少なくとも１５塩基、好ましくは１５〜５０塩基、より好ましくは２０〜３５塩基、さらに好ましくは２０〜３０塩基の配列を有するものであり、配列の長さは当業者が適宜設定することができる。
５．医薬組成物、キット、癌の治療方法
本発明は、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法に関するものである。
本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、「３．血管新生阻害物質」の項で記載したとおりであるが、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物が挙げられ、好ましくは４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドが挙げられる。
また、本発明において、ＥＧＦ阻害物質は、ＥＧＦを阻害する活性を有するものであれば、特に限定されない。ＥＧＦ阻害物質は、例えば、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＥＧＦレセプター抗体などを挙げることができる。ＥＧＦ阻害物質は、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブ、ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ、ＡＥＥ−７８８、ＨＫＩ−２７２、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７が挙げられ、より好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブおよびセツキシマブが挙げられ、特に好ましくはエルロチニブが挙げられる。
本発明において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害物質には、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物も包含される。
本発明において、「組み合わせてなる」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の物質を投与時に併用する形態、および混合物としての形態の両方を含む。
本発明のキットに含まれる製剤は、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質および／またはＥＧＦ阻害物質を含む限り、その剤形は特に限定されない。本発明の医薬組成物および／またはキットは、癌治療用医薬組成物および／またはキットとして有用である。
本発明の医薬組成物および／またはキットならびに癌の治療方法には、さらに一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。他の抗癌剤は、抗癌作用を有する製剤であれば、特に限定されない。他の抗癌剤としては、例えば、塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ホリナートカルシウム（ロイコボリン）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））などが挙げられる。また、前記他の抗癌剤としては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、塩酸イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ホリナートカルシウム、ベバシズマブであり、膵癌である場合には、塩酸ゲムシタビン、ベバシズマブであり、腎癌である場合には、ベバシズマブであり、肺癌である場合には、ドセタキセルが特に好ましい。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、癌治療剤として使用することができる。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、ＣＴ等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、小腸または十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）およびメラノーマなどを挙げることができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重６０ｋｇ）１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１〜３０ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質は、特に限定されないが、通常成人１日あたり０．１〜６０００ｍｇ、好ましくは１０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
また、本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、抗ＥＧＦレセプター抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇでありこれを通常１日から１週間に１回投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、抗ＥＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇでありこれを通常１日から１週間に１回投与することができる。
使用するＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の量は、特に限定されず、ＥＧＦ阻害物質との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ＥＧＦ阻害物質の約０．０１〜１００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．１〜１０倍（重量比）である。
本発明の医薬組成物は、経口用固形製剤、注射剤などにすることができる。
また、本発明のキットに含まれるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害物質は、それぞれ経口用固形製剤、注射剤などにすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明のキットにおいて、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害物質を含んでなる製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよい。これらの製剤が別個に収納されているときは、投与の順序は限定されるものではなく、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、上記のＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害物質の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、物質を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
また、本発明のキットは、（ａ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを併用して用いることを記載した包装容器、取扱説明書、および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、（ｂ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットとして有用である。ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含有する医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、化合物を併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
さらに、本発明には、ＥＧＦ阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の使用も含まれる。本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。
さらにまた、本発明には、ＥＧＦ阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物のためのＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質も含まれる。
また、本発明は、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを同時または別々に患者に投与する癌の治療方法をも含むものである。本発明の癌の治療方法において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
さらに、本発明は、ＥＧＦ阻害物質と同時または別々に患者に投与されることを特徴とするＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物をも含むものである。本発明の医薬組成物において、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質およびＥＧＦ阻害物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。   Embodiments of the present invention will be described below. The following embodiment is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention only to this embodiment. The present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
  It should be noted that documents cited in the present specification, as well as published gazettes, patent gazettes, and other patent documents are incorporated herein by reference.
  In addition, this specification includes the contents described in Japanese Patent Application Nos. 2005-224173 and 2006-164700, which are the basis for claiming priority of the present application.
  The present invention relates to a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor, comprising the steps of evaluating EGF dependence on growth and / or survival of tumor cells, and using EGF dependence on proliferation and / or survival as an index. Determining whether the cancer patient is highly sensitive to an angiogenesis inhibitor.
  The present invention also provides a novel pharmaceutical composition and kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor, and a method for treating cancer.
1. Assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival
  In this step, the tumor cell is preferably a tumor cell removed from a cancer patient. And the tumor cell taken out from the cancer patient can be obtained by excising from a cancer patient by surgical treatment (for example, biopsy etc.), for example.
  It should be noted that the size of a tumor collected from a cancer patient may be any size that can measure EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival. For example, in the case of solid cancer, the size when collected by biopsy (for example, 2 to 3 mm) may be used, and the size when a piece of tissue is removed with a scalpel (for example, the size of a rice grain) may be limited. is not.
  The type of tumor is not particularly limited, and for example, brain tumor, cervical cancer, esophageal cancer, tongue cancer, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, small intestine or duodenal cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer), bladder cancer, Kidney cancer, liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, gallbladder cancer, pharyngeal cancer, sarcoma (eg osteosarcoma, chondrosarcoma, Kaposi sarcoma, muscle tumor, angiosarcoma, fibrosarcoma, etc.), leukemia (eg , Chronic myelogenous leukemia (CML), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), lymphoma, malignant lymphoma, multiple myeloma (MM), etc.) and melanoma And so on.
  The EGF dependence on tumor cell growth and / or survival means the ability of tumor cells to induce apoptosis caused by depletion of signals related to growth and / or survival by EGF or the like. That is, EGF dependence means that it cannot survive unless EGF is present. The survival of normal epithelial cells is highly dependent on survival signals due to adhesion, and the cells have a mechanism for inducing apoptosis by sensing the signal depletion. On the other hand, in some cells that have lost their dependence on adhesion, such as immortalized cells and tumor cells, a mechanism similar to that of normal cells is detected by detecting signal depletion of growth factors such as EGF instead of adhesion signals. (J. Biol. Chem. Vol. 279, No. 40, pp. 41280-41285, 2004). In certain cell lines in which the EGF receptor is activated in a ligand-dependent manner, apoptosis induction has been reported by performing operations that mimic EGF signal depletion, such as ligand removal or treatment with an EGF signal inhibitor. (Oncogene. 2003 May 8; 22 (18): 2812-22). In other words, the mechanism of apoptosis induction is the same for both normal cells and tumor cells, but the cause of apoptosis induction is the depletion of adhesion signals in normal cells, whereas the tumor cells are depleted of EGF. Is different.
  The EGF signal is a biological substance that stimulates the EGF signal, for example, EGF, Heparin-Binding EGF like Growth Factor (hereinafter sometimes referred to as “HB-EGF”), Transforming Growth Factor-α (hereinafter referred to as “TGF-α”). ), Epiregulin (β-cellulin, Amphiregulin (Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, pp. 127-137, 2001)) and the like. And it is thought that the expression level of EGF, HB-EGF, TGF- (alpha), Epiregulin, etc. has increased in the living body which has a tumor cell with high EGF dependence. Therefore, EGF dependence on the growth and / or survival of tumor cells can be evaluated using the expression levels of EGF, HB-EGF, TGF-α, Epiregulin and the like as an index. The expression levels of EGF, HB-EGF, TGF-α and Epiregulin are not only expressed in tumor cells but also in biological fluids (for example, blood, spinal fluid, infiltration fluid, urine, saliva, lymph fluid, body cavity fluid, etc.) The expression level can also be used as an indicator. That is, the degree of expression level in tumor cells or biological fluids serves as an index for evaluating EGF dependency when each tumor cell grows and / or survives.
  The expression levels of EGF, HB-EGF, TGF-α and Epiregulin can be analyzed by measuring EGF, HB-EGF, TGF-α and Epiregulin proteins and / or mRNA.
  In addition, EGF dependence on tumor cell growth and / or survival can be evaluated using, for example, the expression level of EGF receptor (Proc Am Assoc Cancer Res 2002; 43: A3901.) Expressed in tumor cells as an index. The expression level of the EGF receptor can be analyzed by measuring the protein and / or mRNA of the EGF receptor.
  The protein measurement method can be performed by a known method, such as an immunochemical method (for example, ELISA, EIA, RIA, immunohistochemical method, Western blot, flow cytometry, etc.), a method by mass spectrometry, etc. Preferred is an immunochemical method, and particularly preferred is ELISA. These methods can be performed according to a conventional method.
  The method for measuring mRNA can be carried out by a known method, and examples thereof include in situ hybridization, Northern blot analysis, DNA microarray, RT-PCR, and quantitative RT-PCR, preferably An example is quantitative RT-PCR. These methods can be performed according to a conventional method.
  Furthermore, the expression level of the EGF receptor and / or the degree of phosphorylation in the tumor cells indicate EGF dependence when each tumor cell grows and / or survives. Therefore, EGF dependence on the growth and / or survival of tumor cells can be evaluated using, for example, the degree of phosphorylation of EGF receptor expressed in tumor cells as an index.
  The method for measuring phosphorylation of EGF receptor can be performed by a known method, and examples thereof include an immunochemical method (for example, an immunohistochemical method, Western blot, etc.), a method by mass spectrometry, and the like. It is an immunochemical method, and Western blot is particularly preferred. These methods can be performed according to a conventional method.
  Hereinafter, an example of a method for measuring the degree of phosphorylation of the EGF receptor expressed in tumor cells will be described.
  The degree of phosphorylation of EGF receptor expressed in tumor cells can be measured by immunoprecipitation and Western blot.
  Immunoprecipitation and Western blotting can be performed according to conventional methods (Experimental note series in the cell engineering separate volume, Bio-Experimental Illustrated Volume 5: Protein is not awkward Chapter 1 SDS-PAGE p13-p62, Chapter 4 Western Blotting p105-p126, Chapter 7 Immunoprecipitation p171-p182, Shujunsha, 1997).
  First, a cell lysate of tumor cells taken from a cancer patient is prepared. The cell lysate of tumor cells can be prepared according to a conventional method. The cell lysate of tumor cells can be obtained by adding, for example, various protease inhibitors (Leupeptin, p-APMSF, EDTA, o-NaVO4) and 10% glycerol-containing cell lysate to the tumor cells. .
  Next, immunoprecipitation can be performed on the cell lysate of tumor cells.
  As an example, first, for example, an anti-EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated antibody, or the like is brought into contact with a cell lysate of tumor cells and incubated for a certain period of time. Thereafter, for example, agarose beads adsorbed with protein A, sepharose beads adsorbed with protein A, and the like are added to the cell lysate of tumor cells, and further incubated for a predetermined time. Next, in the cell lysate of tumor cells to which a carrier to which the antibody is bound is added, the carrier to which the antibody is bound is separated by centrifugation according to a conventional method. Various reaction conditions (for example, reaction solution, antibody concentration, reaction time, reaction temperature, washing operation, etc.) can be appropriately selected depending on the protein to be measured and the antibody to be used.
  Subsequently, Western blotting can be performed on the sample obtained by immunoprecipitation.
  As an example, for example, an SDS sample buffer or the like is first added to a sample obtained by immunoprecipitation to separate the sample from the immunoprecipitation carrier. Then, the sample is subjected to electrophoresis according to a conventional method. Examples of the electrophoresis include sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), non-reducing SDS-PAGE, native-PAGE, isoelectric focusing, two-dimensional electrophoresis, and preferably SDS-PAGE. It is. After electrophoresis, the sample is transferred to a membrane according to a conventional method. Examples of the membrane include a nitrocellulose membrane, a nylon membrane, and a PVDF membrane, and a nitrocellulose membrane is preferable.
  Next, the membrane is pretreated with a solution containing, for example, BSA, Triton-X100, tween 20, skimm milk, casein, and the like. The pretreatment method is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the protein to be measured and the antibody to be used.
  Next, the pretreated membrane is contacted with, for example, an anti-EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated antibody (hereinafter sometimes referred to as “primary antibody”). When an anti-EGF receptor antibody is used in immunoprecipitation, examples of the primary antibody include an anti-phosphorylated EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated antibody, an anti-phosphorylated tyrosine antibody, and preferably an anti-phosphorylated tyrosine antibody. Is given. When an anti-phosphorylated antibody is used in immunoprecipitation, examples of the primary antibody include an anti-phosphorylated EGF receptor antibody and an anti-EGF receptor antibody, preferably an anti-phosphorylated EGF receptor antibody. . A commercially available primary antibody may be used or may be prepared. Further, the primary antibody may be labeled with a labeling substance, or may not be labeled. When the primary antibody is not labeled, an antibody that recognizes the primary antibody (hereinafter sometimes referred to as “secondary antibody”) can be contacted. The secondary antibody is preferably labeled with a labeling substance. Labeling substances include, for example, enzymes such as alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, β-galactosidase, FITC (Fluorescein isothiocyanate), Alexa 488, PE, Rhodamine, Texas Red, Cy3, Cy5, Allophycyanin, Phred, G Examples thereof include fluorescent substances such as ZsYellow, AsRed, and HcRed, and biotin. When the labeling substance is biotin, avidin, streptavidin or the like can be further contacted. The avidin, streptavidin and the like are preferably labeled with a labeling substance. Labeling substances include, for example, enzymes such as alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, β-galactosidase, FITC, Alexa 488, PE, Rhodamin, Texas Red, Cy3, Cy5, Allophycocyanin, PharRed, DsRed, AmCyan, ZsGreen, ZsGreen, Examples thereof include fluorescent materials such as HcRed. Various reaction conditions (for example, reaction solution, antibody concentration, reaction time, reaction temperature, washing operation, etc.) can be appropriately selected depending on the protein to be measured and the antibody to be used.
  When the labeling substance is an enzyme, EGF receptor phosphorylation can be measured by bringing a substrate and / or a coloring reagent into contact with the membrane to cause color development and observing the color development.
  When the enzyme is peroxidase, for example, H2O2Or the like, diaminobenzidine (DAB) or the like as a coloring reagent can be brought into contact with the membrane. When the enzyme is peroxidase, for example, H2O2For example, chemiluminescence reaction can be performed by bringing luminol or the like into contact with the membrane as a coloring reagent.
  When the enzyme is alkaline phosphatase, for example, 5-bromo-4-chloro-3-indrylphosphate or the like as a substrate and nitroblue tetrazolium or the like as a coloring reagent can be brought into contact with the membrane. When the enzyme is alkaline phosphatase, for example, CSPD (disodium 3- (4-methoxyspiro {1,2-dioxetane-3,2 ′-(5′-chloro)) tricloclo [3.3.1] is used as a chromogenic substrate. .13,7Decan} -4-yl) phenyl phosphate) etc. can be brought into contact with the membrane to carry out the chemiluminescence reaction.
  An X-ray film can be used for detection, and an image analyzer that detects light emission by a CCD camera can also be used.
  When the labeling substance is a fluorescent substance, phosphorylation of the EGF receptor can be measured by irradiating the membrane with excitation light to emit light and observing the fluorescence.
  In this way, phosphorylation of the EGF receptor expressed in tumor cells can be measured.
  Another example of a method for measuring phosphorylation of EGF receptor expressed in tumor cells is described below.
  Phosphorylation of EGF receptor in tumor cells can be measured by an immunohistochemical method using an anti-phosphorylated antibody.
  The immunohistochemical method can be carried out in accordance with a conventional method (Experimental note series seen in the separate volume of cell engineering, Bio-Experimental Illustrated Volume 5, Protein is not terrible, Chapter 5 Immunostaining p127-p163, Shujunsha, 1997) .
  First, a tissue section of a tumor removed from a cancer patient is prepared. Examples of tissue sections include frozen sections and paraffin sections.
  For example, the tumor taken out from the cancer patient may be untreated or may be immobilized. In addition, the tumor can be embedded with, for example, an OCT compound.
  The immobilization treatment can be performed with formaldehyde, preferably 4% PFA / PBS (−), and then replaced with 20% sucrose / phosphate buffer or the like.
  These various conditions can be appropriately selected according to the protein to be measured, the antibody to be used, and the like.
  Tissue sections can be retained on a glass slide and pretreated to allow staining. The pretreatment method is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the protein to be measured and the antibody to be used. For example, tissue sections can be pretreated with a solution containing xylene, formaldehyde, acetone, methanol, and the like. In addition, the tissue section can be pretreated with a solution containing, for example, BSA, Triton-X100, tween 20, skim milk, casein, and the like.
  Next, an anti-phosphorylated EGF receptor antibody (hereinafter sometimes referred to as “primary antibody”) is brought into contact with the pretreated tissue section. A commercially available primary antibody may be used or may be prepared. Further, the primary antibody may be labeled with a labeling substance, or may not be labeled. When the primary antibody is not labeled, an antibody that recognizes the primary antibody (hereinafter sometimes referred to as “secondary antibody”) can be contacted. The secondary antibody is preferably labeled with a labeling substance. Labeling substances include, for example, enzymes such as alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, β-galactosidase, FITC (Fluorescein isothiocyanate), Alexa 488, PE, Rhodamine, Texas Red, Cy3, Cy5, Allophycyanin, Phred, G Examples thereof include fluorescent substances such as ZsYellow, AsRed, and HcRed, and biotin. When the labeling substance is biotin, avidin, streptavidin or the like can be further contacted. The avidin, streptavidin and the like are preferably labeled with a labeling substance. Labeling substances include, for example, enzymes such as alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, β-galactosidase, FITC, Alexa 488, PE, Rhodamin, Texas Red, Cy3, Cy5, Allophycocyanin, PharRed, DsRed, AmCyan, ZsGreen, ZsGreen, Examples thereof include fluorescent materials such as HcRed. Various reaction conditions (for example, reaction solution, antibody concentration, reaction time, reaction temperature, washing operation, etc.) can be appropriately selected according to the protein to be measured, the antibody to be used, and the like.
  When the labeling substance is an enzyme, phosphorylation of EGF receptor expressed in tumor cells can be measured by bringing a substrate and / or a coloring reagent into contact with a tissue section to cause color development and observing the color development. .
  When the enzyme is peroxidase, for example, H as a substrate2O2Can be brought into contact with the tissue section with diaminobenzidine (DAB) or the like as a coloring reagent.
  When the enzyme is alkaline phosphatase, for example, 5-bromo-4-chloro-3-indolephosphate and the like as a substrate and nitroblue tetrazolium as a coloring reagent can be brought into contact with a tissue section. When the enzyme is alkaline phosphatase, for example, CSPD (disodium 3- (4-methoxyspiro {1,2-dioxetane-3,2 ′-(5′-chloro)) tricloclo [3.3.1] is used as a chromogenic substrate. .13,7] Decan} -4-yl) phenyl phosphate) etc. can be brought into contact with the tissue section to carry out the chemiluminescence reaction.
  In addition, when the labeling substance is a fluorescent substance, phosphorylation of the EGF receptor can be measured by irradiating the tissue section with an excitation light to emit light and observing the fluorescence.
  In this way, phosphorylation of the EGF receptor in tumor cells can be measured.
  The treated tissue section can be subjected to nuclear staining with hematoxylin or methyl green.
  Furthermore, the treated tissue section can be encapsulated with a water-soluble encapsulant.
  Furthermore, EGF dependence on tumor cell growth and / or survival can be assessed using, for example, EGF-induced tumor cell growth and / or survival as an indicator. Examples of methods for measuring the proliferation and / or survival of tumor cells induced by EGF include cell proliferation assays and survival assays. Cell proliferation assays include, for example, tritium thymidine incorporation method, MTT method, XTT method (cell counting kit-8 (Dojin Chemical Co., Ltd.)) Alamar Blue method, neutral red method, BrdU method, Ki67 staining method, PCNA staining method, etc. Preferably, the PCNA staining method is used. Examples of the survival assay include a TUNEL staining method, a Caspase-3 cleavage detection method, a PARP cleavage detection method, and the like, and preferably a Caspase-3 cleavage detection method. These methods can be performed according to a conventional method.
2. Determining whether cancer patients are highly sensitive to angiogenesis inhibitors
  In this step, it is determined whether or not it is highly sensitive to an angiogenesis inhibitor, using EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival as an index. EGF dependence on tumor cell growth and / or survival is dependent on EGF receptor protein and / or mRNA expressed on tumor cells, phosphorylation of EGF receptor expressed on tumor cells, tumor cell growth and / or induced by EGF. Measurement results such as survival can be used as an index. A cancer patient can be determined to be highly sensitive to angiogenesis inhibitors if the EGF dependence on tumor cell growth and / or survival is high.
  Examples of the case where EGF dependence on tumor cell growth and / or survival is high include, for example, when a considerable amount of EGF receptor is expressed in tumor cells (for example, the expression of EGF receptor is positive). Examples thereof include a case where EGF, HB-EGF, TGF-α, and Epiregulin are highly expressed. When EGF, HB-EGF, TGF-α, and Epiregulin are highly expressed, for example, the expression level of EGF, HB-EGF, TGF-α, and Epiregulin in tumor cells to be measured is normal. When the expression level is 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, and even more preferably 4 times or more compared to the expression level in cells (non-tumor cells) or average tumor cells Can be mentioned. In addition, when EGF, HB-EGF, TGF-α, and Epiregulin are highly expressed, for example, EGF, HB-EGF, TGF-α, and Epiregulin are expressed in a biological fluid of a patient to be measured. The amount expressed is 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, and even more preferably 4 times or more compared to the expression level in the biological fluid of a healthy person or an average patient. The case can be mentioned.
  As another embodiment of the present invention, a method for selecting a patient exhibiting high sensitivity to an angiogenesis inhibitor using EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival as an index can be mentioned. From the evaluation result of EGF dependency, when the EGF dependency on the growth and / or survival of the tumor cells is high, it can be determined that the patient having the cells exhibits high sensitivity to the angiogenesis inhibitor as described above. Therefore, such a patient can be selected as a patient exhibiting high sensitivity to an angiogenesis inhibitor.
  Another aspect of the present invention is a method for selecting a patient to be administered an angiogenesis inhibitor using EGF dependence on tumor cell growth and / or survival as an index. Patients who are highly EGF-dependent on tumor cell growth and / or survival are candidates for angiogenesis inhibitors.
  Another embodiment of the present invention is a method for predicting the therapeutic effect of an angiogenesis inhibitor on a patient using EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival as an index. In the method of the present invention, if the EGF dependency is high as a result of the evaluation of the EGF dependency, it can be determined that the cell or the angiogenesis inhibitor is highly sensitive. It can be predicted that the therapeutic effect of an angiogenesis inhibitor in a patient having the cells is high.
  The present invention also includes a method for assessing EGF dependence on the growth and / or survival of tumor cells from a patient in order to predict the degree of sensitivity of the patient to an angiogenesis inhibitor. The evaluation method is as described above in 1. As shown in
  In this step, the angiogenesis inhibitor is as described above, preferably 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a drug thereof Physiologically acceptable salts or solvates thereof.
  The method according to the present invention can be used to predict the degree of effectiveness of an angiogenesis inhibitor in a patient before administering the angiogenesis inhibitor to the patient. And the patient who can expect more the effect which an angiogenesis inhibitor has can be selected, and a disease can be treated. Therefore, the present invention is very useful clinically.
3. Angiogenesis inhibitor
  In the present invention, the angiogenesis inhibitor is not particularly limited as long as it has an activity of inhibiting angiogenesis.
  Angiogenesis inhibitors include, for example,
  VEGF inhibitors (eg, VEGF receptor kinase inhibitors, anti-VEGF receptor antibodies, anti-VEGF antibodies (Cancer Research., 55, 5296-5301, 1995)),
  FGF (fibroblast growth factor) inhibitor (for example, FGF receptor kinase inhibitor, anti-FGF receptor antibody, anti-FGF antibody (Cancer Research., 51, 6180-4, 1991)),
  PDGF (platelet-derived growth factor) inhibitor (for example, PDGF receptor kinase inhibitor (J. Clinical Investigation., 111, 1287-95), anti-PDGF receptor antibody, anti-PDGF antibody),
  EGF (epidermal growth factor) inhibitor (for example, EGF receptor kinase inhibitor (Cancer Research., 51, 6180-4, 1991), anti-EGF receptor antibody, anti-EGF antibody),
  Integrin inhibitors (eg, αvβ3 integrin inhibitor, αvβ5 integrin inhibitor (Clinical Cancer Research., 6, 3056-61, 2000)),
  Endogenous inhibitors (eg, IL-12, Tropondondin-1, Endostatin, Angiostatin (International J. Cancer., 78, 361-5, 1998), COX-2 inhibitors (Annuals of NY Acad. Science. , 84-6, 1999)),
  Matrix metalloprotein inhibitors (International J. Pancreatol., 21, 1-12, 1997),
  Other inhibitors (for example, farnesyltransferase inhibitors, nitric oxide inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, Vascular Target inhibitors, methionine aminopeptidase inhibitors (Science., 282, 1324-1327, 1998) )),
  Preferably, it is a VEGF inhibitor, more preferably a VEGF receptor kinase inhibitor, an anti-VEGF receptor antibody or an anti-VEGF antibody, particularly preferably a VEGF receptor kinase inhibitor.
  (A) Definition of group of compound
  In the present specification, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  Preferable examples of the “halogen atom” include a fluorine atom and a chlorine atom.
  In this specification, “C1-6“Alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, and a 1-propyl group (n-propyl group). 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butyl group), 2-methyl-2-propyl group (t-butyl group), 1-butyl group (n-butyl) Group), 2-butyl group (s (sec) -butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1- Pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl-1-pentyl group, 2-methyl 2-pentyl group, 3-methyl-2-pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2-methyl-3-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 2,3-dimethyl-1- Butyl group, 3,3-dimethyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 3,3-dimethyl-2-butyl group, 2,3-dimethyl And 2-butyl group.
  "C1-6Preferred examples of the “alkyl group” include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group, 2 -Butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl- 2-butyl group and 2,2-dimethyl-1-propyl group can be mentioned, and more preferable examples include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1- A propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 1-butyl group, and a 2-butyl group can be exemplified. More preferable examples include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, and a 2-propyl group. The most suitable example is It can be exemplified group, an ethyl group.
  In this specification, “C1-6The term “alkylene group” means the above-mentioned definition “C1-6It means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an “alkyl group”. Specific examples thereof include a methylene group, 1,2-ethylene group, 1,1-ethylene group, 1,3 -A propylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, etc. are mention | raise | lifted.
  In this specification, “C2-6The term “alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms and having 2 double bonds. Specific examples thereof include an ethenyl group (vinyl group), 1 -Propenyl group, 2-propenyl group (allyl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like can be mentioned.
  In this specification, “C2-6The term “alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 1 triple bond and having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include an ethynyl group, a 1-propynyl group, 2 -Propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
  In this specification, “C3-8"Cycloalkyl group" means a monocyclic or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclo group. Heptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2.1.0] pentyl group, bicyclo [3.1.0] hexyl group, bicyclo [2.1.1] hexyl group, bicyclo [4.1.0] heptyl group Bicyclo [2.2.1] heptyl group (norbornyl group), bicyclo [3.3.0] octyl group, bicyclo [3.2.1] octyl group, bicyclo [2.2.2] octyl group, etc. can give.
  "C3-8Preferred examples of the “cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group, and more preferred examples include a cyclopropyl group.
  In this specification, “C6-10“Aryl group” means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indenyl group, and azulenyl group. Etc.
  "C6-10Preferable examples of the “aryl group” include a phenyl group.
  In the present specification, the “heteroatom” means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  In the present specification, the “5- to 10-membered heteroaryl group” means a fragrance having 5 to 10 atoms constituting a ring and containing 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring. Meaning cyclic group, and specific examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, furazanyl , Thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, purinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, imidazolinyl, Pyridyl group, imidazothiazolyl group, imidazo Xazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, pyrrolopyridyl group, thienopyridyl group, furopyridyl group, benzothiadiazolyl group, benzooxadiazolyl group, pyridopyrimidinyl group Benzofuryl group, benzothienyl group, thienofuryl group and the like.
  Preferable examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, and pyrimidinyl group. be able to.
  In the present specification, “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” means
(1) The number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
(2) containing 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring;
(3) The ring may contain 1 to 2 double bonds,
(4) The ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups or sulfonyl groups.
(5) A non-aromatic cyclic group which is monocyclic or bicyclic, and when a nitrogen atom is contained in the atoms constituting the ring, a bond may be taken out from the nitrogen atom.
  Specific examples include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, azocanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, diazocanyl group, diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1 , 1-dioxothiomorpholinyl group, oxiranyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxolanyl group, tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydrothiopyranyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, etc. It is done.
  Preferable examples of “3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1 -A dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydropyranyl group can be mentioned.
  In this specification, “C1-6“Alkoxy group” means the above-defined “C”1-6It means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the “alkyl group”, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group (n-propoxy group), a 2-propoxy group (i-propoxy group). ), 2-methyl-1-propoxy group (i-butoxy group), 2-methyl-2-propoxy group (t-butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2-butoxy group (s- Butoxy group), 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-butoxy group, 3-methyl-1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3 -Methyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-propoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl − -Pentyloxy group, 4-methyl-1-pentyloxy group, 2-methyl-2-pentyloxy group, 3-methyl-2-pentyloxy group, 4-methyl-2-pentyloxy group, 2-methyl-3 -Pentyloxy group, 3-methyl-3-pentyloxy group, 2,3-dimethyl-1-butoxy group, 3,3-dimethyl-1-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-butoxy group, 2- Examples thereof include an ethyl-1-butoxy group, a 3,3-dimethyl-2-butoxy group, and a 2,3-dimethyl-2-butoxy group.
  "C1-6Preferred examples of the “alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 2-methyl-1-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group, 1-butoxy group, 2 -Butoxy group, 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-butoxy group, 3-methyl-1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3 -Methyl-2-butoxy group and 2,2-dimethyl-1-propoxy group can be mentioned, and more preferable examples include methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 2-methyl Examples include -1-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group, 1-butoxy group, and 2-butoxy group. More preferable examples include methoxy group, ethoxy group, and 1-propoxy group. Alkoxy group, may be mentioned 2-propoxy, the most preferred examples include a methoxy group, an ethoxy group.
  In this specification, “C1-6The term “alkylthio group” means the above definition “C1-6It means that the sulfur atom is bonded to the terminal of the “alkyl group”, and specific examples include methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propylthio group). ), 2-methyl-1-propylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1-butylthio group (n-butylthio group), 2-butylthio group (s- Butylthio group), 1-pentylthio group, 2-pentylthio group, 3-pentylthio group, 2-methyl-1-butylthio group, 3-methyl-1-butylthio group, 2-methyl-2-butylthio group, 3-methyl- 2-butylthio group, 2,2-dimethyl-1-propylthio group, 1-hexylthio group, 2-hexylthio group, 3-hexylthio group, 2-methyl-1-pen Ruthio group, 3-methyl-1-pentylthio group, 4-methyl-1-pentylthio group, 2-methyl-2-pentylthio group, 3-methyl-2-pentylthio group, 4-methyl-2-pentylthio group, 2- Methyl-3-pentylthio group, 3-methyl-3-pentylthio group, 2,3-dimethyl-1-butylthio group, 3,3-dimethyl-1-butylthio group, 2,2-dimethyl-1-butylthio group, 2 -Ethyl-1-butylthio group, 3,3-dimethyl-2-butylthio group, 2,3-dimethyl-2-butylthio group and the like.
  "C1-6Preferred examples of the “alkylthio group” include methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propylthio group), 2-methyl-1-propylthio group (i-butylthio group). Group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1-butylthio group (n-butylthio group), and 2-butylthio group (s-butylthio group).
  In this specification, “C3-8“Cycloalkoxy group” means the above-mentioned definition “C3-8It means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of `` cycloalkyl group '', specifically, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group Bicyclo [2.1.0] pentyloxy group, bicyclo [3.1.0] hexyloxy group, bicyclo [2.1.1] hexyloxy group, bicyclo [4.1.0] heptyloxy group, bicyclo [2.2.1] heptyloxy group (norbornyloxy group), bicyclo [3.3.0] octyloxy group, bicyclo [3.2.1] octyloxy group, bicyclo [2.2.2] And octyloxy group.
  "C3-8Preferred examples of the “cycloalkoxy group” include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, and a cyclopentyloxy group, and more preferred examples include a cyclopropoxy group.
  In this specification, “mono-C1-6“Alkylamino group” means one hydrogen atom in an amino group as defined above1-6Means a group substituted with an “alkyl group”, and specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a 1-propylamino group (n-propylamino group), a 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-1-propylamino group (i-butylamino group), 2-methyl-2-propylamino group (t-butylamino group), 1-butylamino group (n-butylamino group), 2-butyl Amino group (s-butylamino group), 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-1-butylamino group, 3-methyl-1-butylamino group, 2- Methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 2,2-dimethyl-1-propylamino group, 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group 2-methyl-1-pentylamino group, 3-methyl-1-pentylamino group, 4-methyl-1-pentylamino group, 2-methyl-2-pentylamino group, 3-methyl-2-pentylamino group 4-methyl-2-pentylamino group, 2-methyl-3-pentylamino group, 3-methyl-3-pentylamino group, 2,3-dimethyl-1-butylamino group, 3,3-dimethyl-1 -Butylamino group, 2,2-dimethyl-1-butylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 3,3-dimethyl-2-butylamino group, 2,3-dimethyl-2-butylamino group Etc.
  In this specification, “di-C1-6The term “alkylamino group” means that two hydrogen atoms in an amino group are the same or different,1-6Means a group substituted with an “alkyl group”, and specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group, N, N-di-n-propylamino group, N, N-di-i. -Propylamino group, N, N-di-n-butylamino group, N, N-di-i-butylamino group, N, N-di-s-butylamino group, N, N-di-t-butyl Amino group, N-ethyl-N-methylamino group, Nn-propyl-N-methylamino group, Ni-propyl-N-methylamino group, Nn-butyl-N-methylamino group, N -I-butyl-N-methylamino group, Ns-butyl-N-methylamino group, Nt-butyl-N-methylamino group and the like.
  In this specification, “C2-7“Acyl group” means “C” defined above.1-6The term “alkyl group” means a bonded carbonyl group, and specific examples include acetyl group, propionyl group, isopropionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group and the like. .
  In this specification, “C2-7The term “alkoxycarbonyl group” means “C” defined above.1-6It means a carbonyl group to which "alkoxy group" is bonded, and specific examples include, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group, 2-methyl-2- And propoxycarbonyl group.
  In the present specification, “may have a substituent” means “may have one or a plurality of substituents arbitrarily combined at a substitutable site”. Specific examples of the group include, for example, halogen atom, hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, amino group, silyl group, methanesulfonyl group, C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-8A cycloalkyl group, C6-10Aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, C1-6Alkoxy group, C1-6Alkylthio group, C3-8Cycloalkoxy group, mono-C1-6Alkylamino group, di-C1-6Alkylamino group, C2-7Acyl group or C2-7An alkoxycarbonyl group, etc. (however, C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-8A cycloalkyl group, C6-10Aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, C1-6Alkoxy group, C1-6Alkylthio group, C3-8Cycloalkoxy group, mono-C1-6Alkylamino group, di-C1-6Alkylamino group, C2-7Acyl groups and C2-7Each alkoxycarbonyl group may independently have 1 to 3 groups selected from the group consisting of the following substituent groups.
<Substituent group>
Halogen atom, hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, C1-6Alkyl group, C3-8A cycloalkyl group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C6-10Aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, C1-6Alkoxy groups and C1-6An alkylthio group;
  (B) VEGF receptor kinase inhibitor
(B-1) General formula (I)
  In the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example,
Formula (I)
The compound represented by these can be mentioned.
(I) A
  A is the formula
Means a group represented by
  Where R1Is the formula -V1-V2-V3(Where V1Is an optionally substituted C1-6Means an alkylene group; V2Is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, carbonyl group, sulfinyl group, sulfonyl group, formula -CONR6A group represented by the formula: -SO2NR6A group represented by the formula: -NR6SO2A group represented by the formula: -NR6A group represented by CO- or the formula -NR6-Means a group represented by the formula:6May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent3-8Means a cycloalkyl group; ; V3May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent6-10It means an aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent. ).
  R2Is a cyano group or an optionally substituted C1-6C which may have an alkoxy group, a carboxyl group, or a substituent2-7An alkoxycarbonyl group or the formula -CONVa11Va12(Where Va11May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent6-10Means an aryl group, an optionally substituted 5 to 10 membered heteroaryl group or an optionally substituted 3 to 10 membered non-aromatic heterocyclic group; Va12May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent6-10An aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a hydroxyl group, and a substituent; Moyo C1-6C which may have an alkoxy group or a substituent3-8Means a cycloalkoxy group; ).
  A1Means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  R11May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent6-10An aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted substituent Mono-C1-6An alkylamino group is meant.
  R12May have a hydrogen atom or a substituent1-6An alkyl group is meant.
  Va13Means an oxygen atom or a sulfur atom.
  A11Means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  R13May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent3-8Means a cycloalkyl group;
  R14Is the formula -Va14-Va15(Where Va14Means a single bond or a carbonyl group; Va15May have a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent6-10An aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, an amino group, and a substituent Mono-C1-6Alkylamino group, di-C optionally having substituent (s)1-6C which may have an alkylamino group, formyl group, carboxyl group or substituent2-7An alkoxycarbonyl group is meant. ).
(Ii) X
  X means an oxygen atom or a sulfur atom.
(Iii) Y
  Y is the formula
Means a group represented by
  Where R3May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent2-7C which may have an acyl group or a substituent2-7An alkoxycarbonyl group is meant.
  R7And R8Each independently has a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, or a C substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent1-6Alkoxy group, optionally substituted C1-6Alkylthio group, formyl group, C which may have a substituent2-7Acyl group, C which may have a substituent2-7An alkoxycarbonyl group or the formula -CONVd1Vd2(Where Vd1And Vd2Each independently has a hydrogen atom or a substituent.1-6An alkyl group is meant. ).
  R9May have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent.1-6An alkyl group is meant.
  W1And W2Each independently represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
(Iv) R4
  R4May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent2-7C which may have an acyl group or a substituent2-7An alkoxycarbonyl group is meant.
(V) R5
  R5May have a hydrogen atom or a substituent.1-6C which may have an alkyl group or a substituent2-6Alkenyl group, optionally substituted C2-6Alkynyl group, C optionally having substituent3-8Cycloalkyl group, C which may have a substituent6-10It means an aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, and an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group.
  The compound represented by the general formula (I) can be produced by a known method. For example, WO 02/032872 pamphlet (WO 02/32872), WO 2004/020434 pamphlet (WO 2004/020434), and It can be produced by the method described in any of International Publication No. 2005/063713 (WO2005 / 063713).
(B-2) General formula (II)
  In the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor is preferably
Formula (II)
The compound represented by these can be mentioned. General formula (II) is a preferred example of a compound represented by general formula (I).
(I) R1
  R1Has the same meaning as defined above.
  R1As a suitable example of C,1-6And an alkyl group. For example, R1V in the definition of1Is C1-6Alkylene group, V2Is a single bond, V3When is a hydrogen atom, R1Is C1-6It becomes an alkyl group. However, in this case, R1Is C1-63- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having an alkyl group, hydroxyl group, C1-6Alkoxy group, amino group, mono-C1-6Alkylamino and di-C1-6It may have a substituent selected from alkylamino groups.
  R1More preferred examples of are methyl groups or formulas
(Wherein Ra3Means a methyl group; Ra1Means a hydrogen atom or a hydroxyl group; Ra2Means a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a 4-morpholinyl group, a dimethylamino group or a diethylamino group. ).
  R1More preferred examples of are a methyl group or a 2-methoxyethyl group.
(Ii) R2
  R2Has the same meaning as defined above.
  R2Suitable examples of include a cyano group or the formula -CONVa11Va12(Where Va11And Va12Has the same meaning as defined above. ).
  R2More preferred examples of are cyano groups or the formula -CONHVa16(Where Va16Is a hydrogen atom, C1-6Alkyl group, C3-8A cycloalkyl group, C1-6An alkoxy group or C3-8Means a cycloalkoxy group; However, Va16Is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and C1-6It may have a substituent selected from an alkoxy group. ).
  R2A more preferred example of is the formula -CONHVa17(Where Va17Is a hydrogen atom, C1-6An alkyl group or C1-6An alkoxy group is meant. ).
  R2The most preferred example of is the formula -CONHVa18(Where Va18Means a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group. ).
(Iii) Y1
  Y1Is the formula
(Wherein R7, R8, W1And W2Has the same meaning as defined above. ).
  Y1As a suitable example of
(Wherein R71Means a hydrogen atom or a halogen atom. ).
(Iv) R3And R4
  R3And R4Has the same meaning as defined above.
  R3And R4A preferred example of is a hydrogen atom.
(V) R5
  R5Has the same meaning as defined above.
  R5Preferred examples of H include a hydrogen atom, C1-6Alkyl group, C3-8A cycloalkyl group or C6-10Aryl group (however, R5May have a substituent selected from a halogen atom and a methanesulfonyl group.
  R5More preferred examples of are a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  Moreover, as a suitable example of a compound represented by general formula (II),
  N- (4- (6-cyano-7- (2-methoxyethoxy) -4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N '-(4-fluorophenyl) urea,
  N- (2-chloro-4-((6-cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N'-cyclopropylurea,
  N- (4-((6-cyano-7-(((2R) -3- (diethylamino) -2-hydroxypropyl) oxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N '-(4-fluorophenyl ) Urea,
  N- (4-((6-cyano-7-(((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propyl) oxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N '-(4- Fluorophenyl) urea,
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  N6-cyclopropyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6- (2-methoxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6- (2-fluoroethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
  N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6-ethyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-fluoro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-((2S) -2,3-dihydroxypropyl) oxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-ethoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  4- (4-((cyclopropylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  N- (2-fluoro-4-((6-carbamoyl-7-methoxy-4-quinolyl) oxy) phenyl) -N'-cyclopropylurea,
  N6- (2-hydroxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (1-propylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (cis-2-fluoro-cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide;
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2- (4-morpholino) ethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (2-fluoroethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6-((2R) tetrahydro-2-furanylmethyl) -4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-fluoro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) -6-quinolinecarboxamide,
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) -6-quinolinecarboxamide;
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinoline Carboxamide,
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinoline Carboxamide,
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -6-quinolinecarboxamide;
  N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -6-quinolinecarboxamide;
  N- (4- (6-cyano-7- (2-methoxyethoxy) -4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N'-cyclopropylurea,
  N- (4- (6-cyano-7- (3- (4-morpholino) propoxy) -4-quinolyl) oxyphenyl) -N '-(3- (methylsulfonyl) phenyl) urea,
  4- (4-((cyclopropylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-fluoro-4-((2-fluoroethylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6- (2-ethoxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (4- (3-Ethylureido) -3-fluoro-phenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid (2-cyanoethyl) amide
and
  Mention may be made of N- (4- (6- (2-cyanoethyl) carbamoyl-7-methoxy-4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N'-cyclopropylurea.
  Furthermore, as a more preferable example of the compound represented by the general formula (II),
  4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
  4- (3-Chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
and
  Mention may be made of N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide.
  Further, more preferable examples of the compound represented by the general formula (II) include 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (formula ( IV))). One of the most suitable examples of the VEGF receptor kinase inhibitor is methanesulfonate of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide. be able to.
  The compound represented by the general formula (II) can be produced by a known method. For example, any of WO 02/32872 pamphlet (WO 02/32872) and WO 2005/063713 pamphlet (WO 2005/063713) Can be produced by the method described in the above.
(B-3) General formula (III)
  In the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor is preferably
Formula (III)
The compound represented by these can be mentioned. General formula (III) is a preferred example of the compound represented by general formula (I).
(I) R11
  R11Has the same meaning as defined above.
  R11As a suitable example, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent or mono-C which may have a substituent1-6An alkylamino group.
  R11As a more preferred example of the above, a group optionally having a substituent selected from the following substituent group
And any one group selected from the groups represented by the formula:
[Substituent group]
Hydroxyl group, C1-6Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, formula
(Wherein RN1And RN2Each independently may have a hydrogen atom or a substituent.1-6An alkyl group is meant. ) Group represented by
  R11As a more preferred example of
And any one group selected from the groups represented by the formula:
(Ii) R12
  R12Has the same meaning as defined above.
  R12A preferred example of is a hydrogen atom.
(Iii) Va13
  Va13Has the same meaning as defined above.
  Va13A preferred example of is an oxygen atom.
(Iv) A11
  A11Has the same meaning as defined above.
  A11A preferred example of is a carbon atom.
(V) R4
  R4Has the same meaning as defined above.
  R4A preferred example of is a hydrogen atom.
(Vi) R5
  R5Has the same meaning as defined above.
  R5As a suitable example of C,1-6An alkyl group or C3-8A cycloalkyl group.
  R5A more preferred example of is a methyl group.
(Vii) R9
  R9Has the same meaning as defined above.
  R9A preferred example of is a hydrogen atom.
  Moreover, as a suitable example of a compound represented by general formula (III),
  5- (2-(((4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) carbonyl) amino) pyridin-4-yloxy) -1H-indole-1-carboxylic acid methylamide,
  N1-methyl-5- (2-((4-hydroxypiperidino) carbonyl) amino-4-pyridyl) oxy-1H-1-indolecarboxamide,
  N1-methyl-5- (2-(((4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) carbonyl) amino) pyridin-4-yloxy) -1H-1-indolecarboxamide,
  N1-methyl-5- (2-(((4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) carbonyl) amino) pyridin-4-yloxy) -1H-1-indolecarboxamide
and
  N4- (4- (1- (methylamino) carbonyl-1H-5-indolyl) oxy-2-pyridyl) -4-morpholinecarboxamide
Can be mentioned.
  The compound represented by general formula (III) can be manufactured by a well-known method, for example, can be manufactured by the method described in the international publication 2004/020434 pamphlet (WO2004 / 020434).
(B-4) Specific examples of VEGF receptor kinase inhibitor
  In the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example,
(1) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7- [2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethoxy] quinazolin-4-amine (hereinafter, Also referred to as “ZD4190.” Cancer Research., 60, 970-975, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 42: 5369-5389, 1999. (see formula (V)),
(2) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] quinazolin-4-amine (hereinafter “ZD6474” and “vandetanib” Proc.Am.Assoc.Cancer Research., 42,583,2001, Journal of Medicinal Chemistry., 45: 1300-1312, 2002.) (see formula (VI)),
(3) 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl) methylene] -2-indolinone (hereinafter also referred to as “SU5416” and “semaxanib”. Cancer Research., 59, 99-106, 1999, Journal) of Medicinal Chemistry., 41: 2588-2603, 1998., US5797283) (see formula (VII)),
(4) (Z) -3-[(2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (hereinafter, Also referred to as “SU6668.” Cancer Research., 60, 4152-4160, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 42: 5120-5130, 1999. (see formula (VIII)),
(5) 5- (5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide , Also referred to as “SU11248.” Clinical Cancer Research, 9, 327-337, 2003, Journal of Medicinal Chemistry., 46: 1116-9, 2003.) (see formula (IX)),
(6) N, N-dimethylglycine 3- {5,6,7,13-tetrahydro-9-[(1-methylethoxy) methyl] -5-oxo-12H-indeno (2,1-a) pyrrolo ( 3,4-c) carbazol-12-yl} propyl ester (hereinafter also referred to as “CEP-7055”. Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 1080, 2002, Journal of Medicinal Chemistry, 46: 5375-. 88, 2003.) (see formula (X)),
(7) 3- (4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy) -5- [3- (4-pyrrolidin-1-yl-butyl) -ureido] -isothiazole-4-carboxylic acid amide ( Hereinafter, it is also referred to as “CP-547, 632.” Cancer Research.63: 7301-9, 2003, WO 99/62890) (see formula (XI)),
(8) N- {2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea (hereinafter also referred to as “KRN633”. Molecular Cancer Therapeutics., 3: 1639-49, 2004., WO 00/43366) (see formula (XII)),
(9) 1- (4-Chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine (hereinafter also referred to as “PTK787 / ZK222584” and “vataranib.” Cancer Research, 60, 2179-2189, 2000, J. Med. Chem., 43: 2310-23, 2000., WO 98/35958) (see formula (XIII)),
(10) N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N ′-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea (hereinafter also referred to as “KRN951”) WO 2002/088110) (see formula (XIV)),
(11) 4-[(4-Fluoro-2-methylindol-5-yl) oxy] -6-methoxy-7- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] quinazoline (hereinafter also referred to as “AZD2171”) Cancer Research.65: 4389-400,2005, WO00 / 47212) (see formula (XV)),
(12) 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-E- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole (hereinafter also referred to as “AG013736”. American Journal of Pathology. 165: 35 -52, 2004., WO 01/002369) (see formula (XVI)),
(13) 5-((Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indole-3-ylidene) methyl) -N-((2S) -2-hydroxy-3-morpholine -4-ylpropyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (hereinafter also referred to as “SU14813”. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46. (Abstract 2031), 2005) (Formula ( XVII)),
(14) 3-((Quinolin-4-ylmethyl) amino) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) thiophene-2-carboxamide (hereinafter also referred to as “OSI930”. Molecular Cancer Therapeutics., 4: 1186) -1197, 2005.) (see formula (XVIII)),
(15) 6- (2,6-dichlorophenyl) -8-methyl-2-phenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (hereinafter also referred to as “TKI-28”. Cancer Biol Ther., 4, 2005.) (see formula (XIX)),
(16) 2-((1,6-dihydro-6-oxo-pyridin-3-ylmethyl) amino) -N- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-pyridine-carboxamide (hereinafter referred to as “ABP309”) EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., 2, (Abstract 172), 2004.) (see formula (XX)),
(17) 4- (4- (4-Chloro-phenylamino) -furo [2,3-d] pyridazin-7-yloxymethyl) -pyridine-2-carboxylic acid methylamide (hereinafter referred to as “BAY 57-9352 WO01 / 23375) (see formula (XXI)),
(18) N- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -N ′-(4- (2-methylcarbamoylpyridin-4-yl) oxyphenyl) urea (hereinafter “BAY 43-9006” and “sorafenib”) "Cancer Research., 64, 7099-7109, 2004, Organic Process Res Dev., 6, 777-81, 2002.) (see formula (XXII)),
(19) 4-amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one (hereinafter referred to as “CHIR258”) "Clinical Cancer Research., 11, 3633-3641, 2005.) (see formula (XXIII)),
(20) 4- (4- (1-Amino-1-methyl-ethyl) -phenyl) -2- (4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -phenylamino) -pyrimidine-5-carbonitrile (Hereinafter also referred to as “JNJ17029259”. Molecular Pharmacology., 66, 635-647, 2004.) (see formula (XXIV)),
(21) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine (hereinafter also referred to as “AEE-788.” Cancer Research., 64, 4931-4941, 2004., Cancer Research., 64, 7777-7984, 2004.) (see formula (XXV)),
(22) 9- (1-Methylethoxy) methyl-12- (3-hydroxypropyl) -6H, 7H, 13H-indeno [2,1-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-5-one ( Hereinafter also referred to as “CEP-5214.” Journal of Medicinal Chemistry., 46, 5375-5388, 2003., Cancer Research., 63, 5978-5991, 2003.) (see Formula (XXVI)),
(23) N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) -oxy] -2-fluorophenyl} urea (hereinafter “KI-8951”) (Journal of Medicinal Chemistry, 48, 1359-1366, 2005.) (see formula (XXVII)),
(24) N- [4- (3-Amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N ′-(2-fluoro-5-methylphenyl) urea (hereinafter also referred to as “ABT-869”. Proceedings) of the American Association for Cancer Research., 46, 1407, (Abstract 5981), 2005.) (see formula (XXIX)),
(25) 2-Methyl-6- [2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy] -benzo [b] thiophene-3-carboxy Rick acid methylamide (hereinafter also referred to as “AG-028262”. WO03 / 06462, US2004 / 009965) (see formula (XXX)),
(26) (R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazine-6 -Iloxy) propan-2-ol (hereinafter also referred to as "BMS-540215". Proceedings of the American Association for Cancer Research., 46, (Abstract 3033), 2005.) (see formula (XXXI)),
(27) (S)-((R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2, 4] Triazin-6-yloxy) propan-2-ol) 2-aminopropanoate (hereinafter also referred to as “BMS-582664”. Proceedings of the American Association for Cancer Research., 46, (Abtract 3033), 2005. ) (See formula (XXXII)),
(28) 3-[(4-Morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene] -1,3-dihydroindol-2-one (hereinafter also referred to as “AGN-199659”. WO2003 / 027102) (formula ( XXXIII)),
(29) 5-[[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl) methylamino] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methylbenzenesulfonamide (hereinafter “pazopanib” or Also referred to as “GW-786034.” Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, (Abstract 3054), 2004.) (see formula (XXXIV)),
(30) (3Z) -3- [6- (2-morpholin-4-ylethoxy) quinolin-2 (1H) -ylidene] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (hereinafter referred to as “YM- 231146 ", Biological and Pharmaceutical Bulletin. 28: 2096-2101, 2005.) (see Formula (XXXV)),
(31) 2-((2-((4- (4- (4- (tert-butyl) anilino) phenoxy) -6-methoxy-7-quinolyl) oxy) ethyl) amino) -1-ethanol (hereinafter, Also referred to as “KI-23057.” WO2003 / 033472 (see formula (XXXVI)),
And so on.
  ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, SU11248, CEP-7055, CP-547,632, KRN633, PTK787 / ZK222584, KRN951, AZD2171, AG013736, SU14813, OSI930, TKI-28, BAP3093, BABP3093 -9006, CHIR258, JNJ17029259, AEE-788, CEP-5214, KI-8951, ABT-869, AG-028262, BMS-540215, BMS-582659, AGN-199659, pazopanib, YM-231146 and KI-23557 It can manufacture by a well-known method, for example, can manufacture by the method described in each literature.
  In the present invention, VEGF receptor kinase inhibitors include, for example, BIBF1120 (WO01 / 27081), ZK304709 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 5842), 2005-), EXT7647. AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., (Abstract 134), 2004.), AMG 706 (EORTC-NCI-AACR Sym Mol Molts Cancer Ther., 2, (Abtract 151) B. , 3474-3479, 2004. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, (Abstract 39), 2003. Proceedings of the American Association for Cancer, 40, b. BIBF1120, ZK304709, Excel7647, AMG706 and GW-665452 can be produced by a known method.
  (C) Anti-VEGF receptor antibody
  In the present invention, examples of the VEGF inhibitor include anti-VEGF receptor antibodies. The anti-VEGF receptor antibody is an antibody having affinity for the VEGF receptor or a partial fragment thereof. The anti-VEGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to the VEGF receptor, thereby inhibiting VEGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity. The anti-VEGF receptor antibody can be produced in the same manner as the method for producing an anti-VEGF antibody described later. The anti-VEGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. Moreover, the isotype of the antibody is not particularly limited. The anti-VEGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody described later).
  Anti-VEGF receptor antibodies are preferably 2C3 antibody (US6524583, US6676941), IMC-1121b (US68117979), IMC-18F1 (Processing of the American Association for Research Research, 45, 694, IM 300c, 4A, 5300c, 4A, 4C, 4A, 4C, 4A, 4C, 4A, 4C, 4A, 4C, 4A, 4C, 4A, 4A, 5A, 4A, 4A, 4C, 4A, 4A, 4A). -1C11 (US5747651), IMC-2C6 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 1479, (Abtract 6454), 2003.). 2C3 antibody, IMC-1121b, IMC-18F1, IMC-1C11, and IMC-2C6 can be manufactured by a known method, for example, can be manufactured by a method described in each document.
  (D) Other VEGF inhibitors
  In the present invention, VEGF inhibitors include, for example, PI88, AVE-0005 (Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, (Abstract 776), 2003.), EG-3306 (Biochem Biophys Res Commun., 302, 793). 799, 2003.), RPI-4610 (Angiozyme (registered trademark), US Pat. No. 5,180,818, US Pat. No. 6,346,398), 2- (8-hydroxy-6-methoxy-1-oxo-1H-2-benzopyran-3-yl) propionic acid (hereinafter, WO 97/48693), 5- [N-methyl-N- (4-octadecyloxyphenyl) acetyl] amino-2-methylthiobenzoic acid (hereinafter “VGA-1155”) .Anticancer Research. Also referred to as, 24,3009-3017,2004.) Reference (the formula (LII)),
VEGF trap (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 86 (7), 3377-3386, 2001.), pegaptanib sodium (Macugen (registered trademark)), and the like. PI88, AVE-0005, EG-3306, RPI-4610, NM-3, VGA-1155 and VEGF trap can be produced by known methods, for example, by the methods described in the respective documents. Can do. In addition, pegaptanibsodium can be obtained by purchasing Macugen from Pfizer.
  (E) FGF receptor kinase inhibitor
  In the present invention, the FGF receptor kinase inhibitor is, for example,
(1) 1- [2-amino-6- (3,5-dimethoxyphenyl) -pyrido (2,3-d) pyrimidin-7-yl] -3-tert-butylurea (hereinafter also referred to as “PD166866”). Journal of Medicinal Chemistry, 40, 2296-2303, 1997) (see formula (XXXVII)),
(2) 1-tert-butyl-3- [2- (4-diethylamino) butylamino-6- (3,5-dimethoxyphenyl) -pyrido (2,3-d) pyrimidin-7-yl] urea (below) , Also referred to as “PD173074.” EMBO J., 17, 5896-5904, 1998, US5733913) (see formula (XXXVIII)),
(3) (S)-((R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2, 4] triazin-6-yloxy) propan-2-ol) 2-aminopropanoate (BMS-582664) (see formula (XXXII)),
(4) 4- [4- [N- (4-nitrophenyl) carbamoyl] -1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazoline (hereinafter also referred to as “CT-052923”; WO 98/14437) (formula (XXXIX )reference),
(5) 4-Amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one (CHIR258) (formula (See (XXIII)),
(6) 2-((2-((4- (4- (4- (tert-butyl) anilino) phenoxy) -6-methoxy-7-quinolyl) oxy) ethyl) amino) -1-ethanol (KI- 23057) (see formula (XXXVI)),
(7) (Z) -3-[(2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (SU6668) (See Formula (VIII)).
  PD166866, PD173074, BMS-582664, CT-052923, CHIR258, KI-23057, and SU6668 can be manufactured by a well-known method, for example, can be manufactured by the method described in each literature.
  (F) Anti-FGF receptor antibody
  In the present invention, examples of the FGF inhibitory substance include an anti-FGF receptor antibody. The anti-FGF receptor antibody is an antibody having affinity for the FGF receptor or a partial fragment thereof. The anti-FGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to the FGF receptor to inhibit FGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity. An anti-FGF receptor antibody can be produced in the same manner as the method for producing an anti-VEGF antibody described later. The anti-FGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. Moreover, the isotype of the antibody is not particularly limited. The anti-FGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single-chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody described later).
  (G) PDGF receptor kinase inhibitor
  In the present invention, examples of the PDGF inhibitor include PDGF receptor kinase inhibitors. PDGF receptor kinase inhibitors include, for example,
(1) 4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzeneamide (hereinafter also referred to as “imatinib”) (Refer to formula (XL)),
(2) 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-E- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole (AG013736) (see formula (XVI)),
(3) 1- {2- [5- (2-methoxy-ethoxy) -benzimidazol-1-yl] -quinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamine (hereinafter also referred to as “CP-673451”). WO2001 / 040217, Cancer Research., 65, 957-966, 2005.) (see formula (XLI)),
(4) 4- [4- [N- (4-Nitrophenyl) carbamoyl] -1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazoline (CT-005923) (formula (see XXXIX)),
(5) 4-Amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one (CHIR258) (formula (See (XXIII)),
(6) (4-tert-Butylphenyl) {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} methaneone (hereinafter also referred to as “KI-6896”. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7 , 2935-2940, 1997. (see formula (XLIII)),
(7) 5-Methyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolecarboxamide (hereinafter also referred to as “leflunomide”) (see formula (XLIV)),
(8) trans-4-[(6,7-dimethoxyquinoxalin-2-yl) amino] cyclohexanol (hereinafter also referred to as “RPR-127963E”) (see formula (XLV)),
(9) (Z) -3-[(2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (SU6668) (See formula (VIII)),
(10) 5- (5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide (SU11248) ) (See formula (IX)),
(11) 1- (4-chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine (PTK787 / ZK222584) (see formula (XIII)),
(12) N- [4- (3-Amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N ′-(2-fluoro-5-methylphenyl) urea (ABT-869) (see formula (XXIX)) And so on.
  Imatinib, AG013736, CP-673451, CT-052923, CHIR258, KI-6896, leflunomide, RPR-129633E, SU6668, SU11248, PTK787 / ZK222584 and ABT-869 can be produced, for example, respectively. It can be produced by the method described in the literature.
  Imatinib can be obtained by purchasing Gleevec (registered trademark) from Novartis.
  (H) Anti-PDGF receptor antibody
  In the present invention, examples of the PDGF inhibitor include anti-PDGF receptor antibodies. The anti-PDGF receptor antibody is an antibody having affinity for the PDGF receptor or a partial fragment thereof. The anti-PDGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to the PDGF receptor to inhibit PDGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity. An anti-PDGF receptor antibody can be produced in the same manner as the method for producing an anti-VEGF antibody described later. The anti-PDGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. Moreover, the isotype of the antibody is not particularly limited. The anti-PDGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody described later).
  (I) EGF receptor kinase inhibitor
  In the present invention, examples of the EGF inhibitor include EGF receptor kinase inhibitors. Examples of the EGF receptor kinase inhibitor include gefitinib and derivatives thereof. Gefitinib refers to 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxy-6- (3- (4-morpholino) propoxy-quinazoline), whose structural formula is represented by the following formula (XLVI) Show.
  Moreover, the derivative | guide_body of the gefitinib can mention the compound described in the international publication 96/33980 pamphlet (WO96 / 33980).
  Gefitinib and its derivatives can be produced by a known method. For example, any one of International Publication No. 96/33980 (WO96 / 33980), Patent No. 3040486 (JP3040486) and US Pat. No. 5,770,599 (US5770599) can be used. It can be produced by the method described in 1.
  Gefitinib can be obtained by purchasing Iressa (registered trademark) from AstraZeneca.
  In the present invention, examples of the EGF receptor kinase inhibitor include erlotinib and its derivatives. Erlotinib refers to 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline, and the structural formula is shown in the following formula (XLVII).
  Examples of the erlotinib derivative include compounds described in International Publication No. 96/30347 (WO96 / 30347).
  Erlotinib and its derivatives can be produced by known methods and described in, for example, International Publication No. 96/30347 (WO96 / 30347), Japanese Patent No. 3088018 (JP30888018) and Japanese Patent No. 3420549 (JP3420549). It can be manufactured by a method.
  Erlotinib can be obtained by purchasing Tarceva (registered trademark) from Genentech.
  In the present invention, the EGF receptor kinase inhibitor is, for example,
(1) N- [3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl] -6- [5-[[[2- (methylsulfonyl) ethyl] amino] methyl] furan-2-yl] Quinazoline-4-amine
(N- [3-chloro-4-[(3-fluorobenzoyl) oxy] phenyl] -6- [5-[[[2- (methylsulfonyl) ethyl] amino] methyl] furan-2-yl] quinazolin-4- amine) (hereinafter also referred to as “lapatinib”, WO 99/35146 pamphlet (WO 99/35146), Cancer Research., 64, 6652-6659.2004.) (see formula (XLVIII)),
(2) N- [4- [N- (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] quinazolin-6-yl] acrylamide
(N- [4- [N- (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] quinazolin-6-yl] acrylamide) (hereinafter also referred to as “cantinib”). Clinical Cancer Research., 10: 691-700, 2004., WO2000 / 31048) (see formula (XLIX)),
(3) (2E) -N- [4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide
((2E) -N- [4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide) (hereinafter, “ Also referred to as “pelitinib”.
WO2003 / 50090) (see formula (L))
  (4) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine (AEE-788) (see formula (XXV)),
  (5) (E) -N- {4- [3-Chloro-4- (2-pyridinylmethoxy) anilino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4- (dimethylamino)- 2-Butenamide
((E) -N- {4- [3-chloro-4- (2-pyridineylmethyoxy) anilino] -3-cyano-7-ethyoxy-6-quinolinyl} -4- (dimethylamino) -2-butenamide) , Cancer Research., 64, 3958-3965, 2004., Journal of Medicinal Chemistry., 48, 1107-1131, 2005.) (refer to formula (LI)), also referred to as “HKI-272”.
And so on.
  In the present invention, 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline (erlotinib: the above formula (XLVII)) is preferable.
  Lapatinib, canertinib, pelitinib, AEE-788 and HKI-272 can be produced by a known method, for example, can be produced by a method described in each literature.
  In the present invention, EGF receptor kinase inhibitors include, for example, ARRY-334543 (Am. Assoc. Cancer Research, A3399, 2005.), MP-412 (Am. Assoc. Cancer Research, A3394, 2005., Am. Assoc.Cancer Research, A3405, 2005.). ARRY-334543 and MP-412 can be produced by a known method.
  (J) Anti-EGF receptor antibody
  In the present invention, examples of the EGF inhibitor include anti-EGF receptor antibodies. The anti-EGF receptor antibody is an antibody having affinity for the EGF receptor or a partial fragment thereof. The anti-EGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to the EGF receptor to inhibit EGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity. The anti-EGF receptor antibody can be produced in the same manner as the method for producing an anti-VEGF antibody described later. The anti-EGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. Moreover, the isotype of the antibody is not particularly limited. The anti-EGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single-chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody described later).
  In the present invention, the anti-EGF receptor antibody preferably includes cetuximab.
  Cetuximab can be obtained by the method described in JP-A No. 2002-114710 (JP 2004-114710) or JP-A No. 2-291295 (JP 2-291295).
  Cetuximab can also be obtained by purchasing Erbitux (registered trademark) from Merck.
  In the present invention, examples of the anti-EGF receptor antibody include nimotozumab. Nimotuzumab can be obtained by the method described in European Patent No. 203126 (EP203126) or US Pat. No. 5891996 (US58989).
  Further, in the present invention, anti-EGF receptor antibodies include panitumumab (CAS 339177-26-3, Clinical Color Cancer. 2005; 5 (1): 21-3.), Matuzumab (CAS 339186-68-4, Curr Opin Mol Ther. 2004; 6 (1): 96-103.), IMC-11F8 (Am. Assoc. Cancer Research, A5353, 2005.), MDX-447 (ASCO 18: 433, 1999), and the like.
  (K) Angiogenesis inhibitor salts and solvates
  In the present invention, the angiogenesis inhibitor may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or base. The angiogenesis inhibitor in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts. Examples of the salt with an acid include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, Examples thereof include organic acid salts such as stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the salt with a base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, N, N′-di Examples thereof include organic base salts such as benzylethylenediamine, arginine and lysine, and ammonium salts.
  In the present invention, the angiogenesis inhibitor includes solvates and optical isomers of these compounds when solvates and optical isomers thereof exist. Examples of solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates. Examples of the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide and the like.
  Furthermore, in the present invention, the angiogenesis inhibitor may be crystalline or non-crystalline, and when a crystalline polymorph is present, it may be a single substance or a mixture of any of those crystalline forms. Also good.
  In the present invention, the angiogenesis inhibitor includes an angiogenesis inhibitor that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo. In the present invention, the angiogenesis inhibitor also includes a compound that produces an angiogenesis inhibitor by receiving metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo.
  (L) Anti-VEGF antibody, anti-FGF antibody, anti-PDGF antibody, anti-EGF antibody
  In the present invention, the anti-VEGF antibody is an antibody having affinity for VEGF or a partial fragment thereof. The anti-VEGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to VEGF, thereby inhibiting the vascular endothelial cell proliferation activity of VEGF. In the present invention, the anti-VEGF antibody can be, for example, a polyclonal antibody, a monoclonal antibody, a chimeric antibody, a single chain antibody (scFV) (Huston et la. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-83; The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore ed., Springer Verlag (1994) pp. 269-315), humanized antibodies, multispecific antibodies (LeDoussal et al. Cp. 7: 58-62; Paulus (1985) Behring Inst.Mitt.78: 118-32; Millstein and Cuello. (1983) Nature 305: 537-9; Zimmermann (1986) Rev. Physiol.Biochem.Pharmacol.105: 176-260; Van Dijk et al. (1989) Int. J. Cancer 43: 944-9), human antibody. In addition, antibody fragments such as Fab, Fab ′, F (ab ′) 2, Fc, and Fv are exemplified, and a monoclonal antibody is preferable. Furthermore, the anti-VEGF antibody may be modified with polyethylene glycol (PEG) or the like as necessary. In addition, the anti-VEGF antibody can be produced as a fusion protein with β-galactosidase, MBP, GST, GFP or the like, and may be detected without using a secondary antibody in an ELISA method or the like. The anti-VEGF antibody may be modified so that the antibody can be recovered using avidin, streptavidin or the like by labeling the antibody with biotin or the like.
  The anti-VEGF antibody can be produced according to a conventional method using VEGF or a partial fragment thereof, or a cell expressing them as a sensitizing antigen (“Current Protocols in Molecular Biology” (John Wiley & Sons (1987) Section 11.4). -11.13)). In this case, VEGF or a partial fragment thereof may be a fusion protein with an Fc region, GST, MBP, GFP, AP or the like.
  Polyclonal and monoclonal antibodies can be made by methods well known to those skilled in the art (Antibodies: A Laboratory Manual, E. Harlow and D. Lane, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 198). ).
  Polyclonal antibodies can be obtained, for example, by administering an antigen to a mammal such as a mouse, rabbit or rat, collecting blood from the mammal, and separating and purifying the antibody from the collected blood. Methods of immunization are known to those skilled in the art and can be performed, for example, by administering the antigen one or more times. The antigen (VEGF or a partial fragment thereof) can be used after being dissolved in an appropriate buffer, for example, an appropriate buffer containing a commonly used adjuvant such as complete Freund's adjuvant or aluminum hydroxide. Depending on the route and conditions, an adjuvant may not be used.
  One to two months after the last immunization, blood is collected from the mammal, and the blood is separated and purified by conventional methods such as centrifugation, precipitation using ammonium sulfate or polyethylene glycol, and various chromatographies. By doing so, a polyclonal antibody can be obtained as a polyclonal antiserum.
  A hybridoma method can be mentioned as a method for producing a monoclonal antibody. In the hybridoma method, a mammal is first immunized in the same manner as polyclonal antibody production. It is preferable to perform partial blood collection after an appropriate number of days after immunization and to measure the antibody titer by a known method such as ELISA.
  Next, the spleen is removed from the immunized animal after sensitization to obtain B cells. Subsequently, B-cells can be fused with myeloma cells according to a conventional method to produce antibody-producing hybridomas. The myeloma cells used are not particularly limited, and known ones can be used. As a cell fusion method, a method known in the art such as Sendai virus method, polyethylene glycol method, protoplast method, etc. can be arbitrarily selected and used. The obtained hybridoma can be cultured in an HAT medium (medium containing hypoxanthine, aminopterin, and thymidine) for an appropriate period according to a conventional method, and the hybridoma can be selected. Subsequently, after screening for the target antibody-producing hybridoma, the hybridoma can be cloned.
  As a screening method, a known antibody detection method such as an ELISA method or a radioimmunoassay method can be used. As a cloning method, a method known in the art can be used. For example, a limiting dilution method and a FACS The law etc. can be used. The obtained hybridoma can be cultured in an appropriate culture medium, or can be administered intraperitoneally, for example, which is compatible with the hybridoma. The desired monoclonal antibody can be isolated and purified from the culture medium or ascites thus obtained by salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, affinity chromatography, or the like.
  In the present invention, the anti-VEGF antibody preferably includes bevacizumab. Bevacizumab is a human anti-VEGF monoclonal antibody and is marketed as Avastin (registered trademark) by Genentech.
  Bevacizumab can be obtained by purchasing Avastin from Genentech.
  In the present invention, the anti-FGF antibody is an antibody having affinity for FGF or a partial fragment thereof. The anti-FGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to FGF, thereby inhibiting the vascular endothelial cell proliferation activity of FGF. The anti-FGF antibody can be produced in the same manner as the above-described method for producing an anti-VEGF antibody.
  In the present invention, the anti-PDGF antibody is an antibody having affinity for PDGF or a partial fragment thereof. The anti-PDGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to PDGF to inhibit PDGF vascular endothelial cell proliferation activity. The anti-PDGF antibody can be produced in the same manner as the above-described method for producing an anti-VEGF antibody.
  In the present invention, the anti-EGF antibody is an antibody having affinity for EGF or a partial fragment thereof. The anti-EGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to EGF, thereby inhibiting vascular endothelial cell proliferation activity of EGF. The anti-EGF antibody can be produced in the same manner as the above-described method for producing an anti-VEGF antibody.
4). kit
  The present invention is used in a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor
At least one selected from the group consisting of anti-TGF-α antibody, anti-HB-EGF antibody, anti-EGF antibody, anti-Epiregulin antibody, anti-EGF receptor antibody, anti-phosphorylated EGF receptor antibody and anti-phosphorylated antibody A kit is provided. The antibody is preferably an EGF receptor antibody or an anti-phosphorylated EGF receptor antibody. The antibody can be prepared in the same manner as in the method for producing the anti-VEGF antibody. The antibodies included in the kit can be used to measure EGF dependence on tumor cell growth and / or survival. The kit of the present invention may contain components commonly used in general measurements in addition to the above-described antibodies.
  The present invention is also selected from the group consisting of TGF-α gene, HB-EGF gene, EGF gene, Epiregulin gene and EGF receptor gene for use in a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. A kit is provided comprising a polynucleotide complementary to at least a portion of RNA that is a transcript of at least one gene. The gene is preferably an EGF receptor gene. The polynucleotide that is a component of the kit is, for example, a primer and / or probe used for in situ hybridization, Northern blot analysis, DNA microarray, RT-PCR, etc., for example, Primer Expression (Perkin-Elmer Applied). Biosystems). The desired polynucleotide can be produced by a known method. The polynucleotides included in the kit can be used to measure EGF dependence on tumor cell growth and / or survival. The kit of the present invention may contain components commonly used in general measurement in addition to the above-mentioned polynucleotide.
  The base sequences of the above genes are registered in various databases. For example, base sequence information can be obtained from the following GenBank accession numbers.
  TGF-α gene: NM_03236
  HB-EGF gene: NM_001945
  EGF gene: NM_001963
  Epiregulin gene: NM_001432
  EGF receptor gene: NM_005228
  At least a part of RNA has a base sequence of at least 15 bases, preferably 15 to 50 bases, more preferably 20 to 35 bases, and still more preferably 20 to 30 bases. Those skilled in the art can set as appropriate.
5). Pharmaceutical composition, kit, cancer treatment method
  The present invention relates to a pharmaceutical composition, a kit, and a cancer treatment method characterized by combining a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor.
  In the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor is as described in the section of “3. Angiogenesis inhibitor”, and examples thereof include compounds represented by general formula (I), preferably 4- ( 3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide.
  In the present invention, the EGF inhibitor is not particularly limited as long as it has an activity to inhibit EGF. Examples of the EGF inhibitor include an EGF receptor kinase inhibitor, an anti-EGF receptor antibody, and the like. The EGF inhibitor is preferably gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, pelitinib, AEE-788, HKI-272, cetuximab, matsutumab, matuzumab, IMC-11F8, MDX-47, and dextibu. And cetuximab, particularly preferably erlotinib.
  In the present invention, the VEGF receptor kinase inhibitor and the EGF inhibitor include pharmacologically acceptable salts or solvates thereof.
  In the present invention, “combined” means a combination for using compounds in combination, and includes both forms in which different substances are used together at the time of administration, and forms as a mixture.
  The dosage form of the preparation contained in the kit of the present invention is not particularly limited as long as it contains a VEGF receptor kinase inhibitor and / or an EGF inhibitor. The pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is useful as a pharmaceutical composition and / or kit for cancer treatment.
  One or more other anticancer agents may be further combined with the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention and the cancer treatment method. Other anticancer agents are not particularly limited as long as they are preparations having an anticancer effect. Examples of other anticancer agents include irinotecan hydrochloride (CPT-11), oxaliplatin (oxaliplatin), 5-fluorouracil (5-FU), docetaxel (Taxotere (registered trademark)), gemcitabine hydrochloride (Gemzar (registered trademark)), Examples include holinate calcium (leucovorin) and bevacizumab (Avastin (registered trademark)). In addition, as the other anticancer agent, when the cancer type that is the target of the cancer therapeutic agent is colorectal cancer, irinotecan hydrochloride, oxaliplatin, 5-fluorouracil, folinate calcium, bevacizumab, and pancreatic cancer Are gemcitabine hydrochloride and bevacizumab, bevacizumab when it is renal cancer, and docetaxel is particularly preferable when it is lung cancer.
  The pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be used as a cancer therapeutic agent.
  In the present invention, the cancer therapeutic agent means an agent containing an antitumor agent, a cancer prognosis improving agent, a cancer recurrence preventive agent, a cancer metastasis inhibitor and the like.
  The effect of cancer treatment can be confirmed by findings such as radiographs and CT, histopathological diagnosis of biopsy, or by the value of a tumor marker.
  The pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be administered to a mammal (eg, human, rat, rabbit, sheep, pig, cow, cat, dog, monkey, etc.).
  There are no particular limitations on the type of cancer that is targeted by the cancer therapeutic agent, for example, brain tumor, cervical cancer, esophageal cancer, tongue cancer, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, cancer of the small intestine or duodenum, colon cancer (colon cancer, rectum) Cancer), bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, gallbladder cancer, pharyngeal cancer, sarcoma (eg osteosarcoma, chondrosarcoma, Kaposi sarcoma, muscle sarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma) Etc.), leukemia (eg, chronic myelogenous leukemia (CML), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL) and acute lymphocytic leukemia (ALL), lymphoma, malignant lymphoma, multiple myeloma ( MM)) and melanoma.
  When the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is used, it can be administered orally or parenterally. When the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is used, the dosage of the VEGF receptor kinase inhibitor is the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, pharmaceutical It varies depending on the nature of the preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but is usually 0.1 to 1000 mg, preferably 0.5 to 100 mg, more preferably 1 to 30 mg per day for an adult (body weight 60 kg) This can usually be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  When the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is used, the EGF receptor kinase inhibitor is not particularly limited, but is usually 0.1 to 6000 mg, preferably 10 to 4000 mg, more preferably 50 to 2000 mg per day for an adult. This can usually be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  In addition, when using the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention, the anti-EGF receptor antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 10 to 1000 mg. It can be administered once a day to a week.
  When using the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention, the anti-EGF antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 10 to 1000 mg. It can be administered once a week.
  The amount of the VEGF receptor kinase inhibitor to be used is not particularly limited and varies depending on the individual combination with the EGF inhibitor, but is, for example, about 0.01 to 100 times (weight ratio) of the EGF inhibitor. More preferably, it is about 0.1 to 10 times (weight ratio).
  The pharmaceutical composition of the present invention can be made into an oral solid preparation, injection or the like.
  Moreover, the VEGF receptor kinase inhibitor and the EGF inhibitor contained in the kit of the present invention can be made into an oral solid preparation, an injection, or the like, respectively.
  When preparing an oral solid preparation, after adding excipients, if necessary, binders, disintegrating agents, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the main drug, tablets and coated tablets are prepared by conventional methods. , Granules, fine granules, powders, capsules and the like.
  Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like, and examples of the binder include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and the like. However, as a lubricant, for example, magnesium stearate, talc, silica and the like are permitted to be added to pharmaceuticals as a coloring agent, and as a flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, etc. Mint oil, Borneolum, cinnamon powder, etc. are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. as required.
  When preparing an injection, a pH adjuster, a buffer, a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, etc. are added to the main agent as necessary. It can be a subcutaneous or intramuscular injection. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a conventional method.
  Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
  Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, castor oil fatty acid ethyl ester, and the like.
  Examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite, and examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chlorocresol.
  In the kit of the present invention, the preparation containing the VEGF receptor kinase inhibitor and the preparation containing the EGF inhibitor may be mixed, or separately contained and packaged together. Also good. When these preparations are stored separately, the order of administration is not limited, and may be administered simultaneously, or one of them may be administered first.
  The pharmaceutical composition and / or kit of the present invention may contain a packaging container, an instruction manual, a package insert, etc. in addition to the VEGF receptor kinase inhibitor and EGF inhibitor. Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can describe combinations to be used in combination with substances. Also, for forms in which different substances are used together at the time of administration or forms as a mixture, usage, dosage Etc. can be described. The usage and dose can be described with reference to the above.
  The kit of the present invention comprises (a) at least one selected from the group consisting of a packaging container, an instruction manual, and a package insert describing that a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor are used in combination. And (b) a pharmaceutical composition containing a VEGF receptor kinase inhibitor. The kit is useful as a cancer treatment kit. A pharmaceutical composition containing a VEGF receptor kinase inhibitor is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer. Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can state that the compounds are used in combination. Also, regarding the form in which different substances are used together at the time of administration or the form as a mixture, the usage, dosage, etc. Can be described. The usage and dose can be described with reference to the above.
  Furthermore, the present invention includes the use of a VEGF receptor kinase inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition in combination with an EGF inhibitor. In the use of the present invention, the above pharmaceutical composition is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer.
  Furthermore, the present invention includes a VEGF receptor kinase inhibitor for a pharmaceutical composition in combination with an EGF inhibitor.
  The present invention also includes a cancer treatment method in which a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor are administered to a patient simultaneously or separately. In the cancer treatment method of the present invention, the administration route and administration method of the VEGF receptor kinase inhibitor and the EGF inhibitor are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  Furthermore, the present invention includes a pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor, which is characterized in that it is administered to a patient simultaneously or separately with the EGF inhibitor. In the pharmaceutical composition of the present invention, the administration route and administration method of the VEGF receptor kinase inhibitor and the EGF inhibitor are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.

以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
［実施例１］
ヒト癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の抗腫瘍効果
ヒト癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＤＵ１４５、ＡｓＰＣ−１（以上、ＡＴＣＣより購入）、Ａ５４９（大日本製薬より購入）、Ｌｏｖｏ、ＳＫ−ＯＶ−３、Ｈ５２６、ＰＣ−３、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ１１６（以上、ＡＴＣＣより購入）、ＳＥＫＩ、ＨＭＶ−１（以上、独立法人医薬基盤研究所ＪＣＲＢ ｃｅｌｌ ｂａｎｋより購入）、ＬＯＸ（ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒより購入）、Ａ３７５（大日本製薬より購入）を５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルレントとなるまで培養した。培養後、常法に従いトリプシン−ＥＤＴＡにより、各細胞を回収した。各細胞をリン酸緩衝液で懸濁し、１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬまたは５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製した。そして、細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、腫瘍体積が約１００−２００ｍｍ３になった時点から、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（メタンスルホン酸塩）（１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１週間、経口投与）の投与を開始した。なお、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（メタンスルホン酸塩）は、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）の記載に基づいて製造した。腫瘍長径および短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積およびΔＴ／Ｃを算出した。
腫瘍体積（ＴＶ）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ΔＴ／Ｃ＝（化合物投与群のｄａｙ８の腫瘍体積−化合物投与群のｄａｙ１の腫瘍体積）／（対照群のｄａｙ８の腫瘍体積−対照群のｄａｙ１の腫瘍体積）×１００
式中、ｄａｙ１は、投与開始日を示し、ｄａｙ８は、投与開始日から８日目を示す。
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの抗腫瘍効果の強さにより、各癌細胞株をそれぞれ高感受性株、中感受性株、低感受性株に分類した。なお、分類は、ΔＴ／Ｃ＜−３０％の癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＤＵ１４５）を高感受性株、−３０％＜ΔＴ／Ｃ＜１０％の癌細胞株（ＡｓＰＣ−１、Ａ５４９、Ｌｏｖｏ、ＳＫ−ＯＶ−３）を中感受性株、１０％＜ΔＴ／Ｃの癌細胞株（Ｈ５２６、ＰＣ−３、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ１１６、ＳＥＫＩ、ＨＭＶ−１、ＬＯＸ、Ａ３７５）を低感受性株とした。
［実施例２］
ヒト癌細胞株皮下移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）における癌細胞株中のＥＧＦレセプターの発現量およびそのチロシン残基リン酸化（ｐＹ１０６８，ｐＹ１１４８）状態の解析
ヒト癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＤＵ１４５、ＡｓＰＣ−１（以上、ＡＴＣＣより購入）、Ａ５４９（大日本製薬より購入）、Ｌｏｖｏ、ＳＫ−ＯＶ−３、Ｈ５２６、ＰＣ−３、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ１１６（以上、ＡＴＣＣより購入）、ＳＥＫＩ、ＨＭＶ−１（以上、独立法人医薬基盤研究所ＪＣＲＢ ｃｅｌｌｂａｎｋより購入）、ＬＯＸ（ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒより購入）、Ａ３７５（大日本製薬より購入）を５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルレントとなるまで培養した。培養後、常法に従いトリプシン−ＥＤＴＡにより、各細胞を回収した。１５種類の癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＤＵ１４５、ＡｓＰＣ−１、Ａ５４９、Ｌｏｖｏ、ＳＫ−ＯＶ−３、Ｈ５２６、ＰＣ−３、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ１１６、ＳＥＫＩ、ＨＭＶ−１、ＬＯＸ、Ａ３７５）３〜１０Ｘ１０６細胞をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍体積が約１００−２００ｍｍ３程度に増殖した時点で腫瘍を採取して各種プロテアーゼ阻害剤（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，ｐ−ＡＰＭＳＦ，ＥＤＴＡ，ｏ−ＮａＶＯ４）および１０％グリセロール含有の細胞溶解液により腫瘍細胞の細胞溶解液を調製した。
それぞれの癌細胞溶解液について、等しいタンパク質量（２０μｇまたは８μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥにて分画し、ニトロセルロースメンブレン（Ｈｙｂｏｎｄ ＥＣＬ、アマシャムバイオサイエンス社）にトランスファーした。そして、常法に従い、抗ＥＧＦレセプター抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、抗ＥＧＦレセプターｐＹ１０６８抗体（抗ＥＧＦレセプターチロシンリン酸化抗体）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＥＧＦレセプターｐＹ１１４８抗体（抗ＥＧＦレセプターチロシンリン酸化抗体）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）の各抗体でウエスタンブロットを行った。
そして、各細胞株におけるＥＧＦレセプターの発現量およびそのリン酸化の程度と各細胞株における４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対する感受性とを比較したところ、高感受性および中感受性の癌細胞株７株のうち６株においてＥＧＦレセプターの相当量の発現および／またはそのリン酸化が認められたのに対し、低感受性の癌細胞株８株のうち１株においてのみＥＧＦレセプターの相当量の発現および／またはそのリン酸化が認められた（図１）。
腫瘍細胞におけるＥＧＦレセプターの発現量および／またはそのリン酸化の程度は、それぞれの細胞株が増殖および／または生存する際のＥＧＦ依存性を示すと考えられることから、ＥＧＦへの依存性の高い癌細胞株、すなわち実施例１において高感受性株及び中感受性株に分類された細胞株ほど４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対して高感受性であることが明らかとなった。
よって、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価し、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標とすることにより予測することができることが明らかになった。
［実施例３］
ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質との併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９（大日本製薬より購入）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。５０％マトリゲル含有リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植１０日目より、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（メタンスルホン酸塩）を３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、４週間、エルロチニブを５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、４週間のスケジュールで、単剤あるいは併用で経口投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ＴＶ）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
その結果、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）は、エルロチニブ（化合物Ｂ）と併用することにより、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドまたはエルロチニブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表１−３および図２−４）。また、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、エルロチニブと併用することにより、エルロチニブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果（例えば、腫瘍縮小効果）が認められた（表１−３および図２−４）。
表１は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおける、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（表１中、化合物Ａと示す）、エルロチニブおよび４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとエルロチニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
表２は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおける、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（表２中、化合物Ａと示す）、エルロチニブおよび４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとエルロチニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
表３は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（Ａ５４９）皮下移植モデルにおける、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（表３中、化合物Ａと示す）、エルロチニブおよび４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとエルロチニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
［実施例４］
ヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ−９）皮下移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）におけるＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質との併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＰＣ−９（免疫生物研究所より購入）を３７℃下、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ含）で約８０％コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植１３日目より、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（メタンスルホン酸塩）を１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、４週間、エルロチニブを５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、４週間のスケジュールで、単剤あるいは併用で経口投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパー（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ＴＶ）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ解析で統計的有意な相互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。
その結果、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）は、エルロチニブ（化合物Ｂ）と併用することにより、相乗効果が認められ、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドまたはエルロチニブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表４および図５）。また、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、エルロチニブと併用することにより、エルロチニブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果（腫瘍縮小効果）が認められた（表４および図５）。
なお、ＰＣ−９は、ＥＧＦレセプターの活性化変異が認められており、ＥＧＦレセプターのリン酸化が亢進している癌細胞株である。
よって、本発明のＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物は、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性の高い腫瘍細胞に対して、より抗腫瘍効果を発揮すると考えられる。
表４は、ヒト非小細胞肺癌細胞株（ＰＣ−９）皮下移植モデルにおける、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（表４中、化合物Ａと示す）、エルロチニブおよび４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとエルロチニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとエルロチニブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。
［参考例］
ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質の一つである４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
（医薬組成物の製造）
（１）１ｍｇ錠
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）（以下、「結晶（Ｃ）」と称する場合がある。なお、結晶（Ｃ）は、ＷＯ２００５／０６３７１３の実施例７に記載の方法に従って製造したものである。）２４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２３６ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量１００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量１０５ｍｇのコーティング錠を得た。
（２）１０ｍｇ錠
結晶（Ｃ）６０ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２００ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量４１１ｍｇのコーティング錠を得た。
（３）１００ｍｇ錠
結晶（Ｃ）３１．４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。Hereinafter, the present invention will be described with specific examples, but the present invention is not limited thereto.
[Example 1]
Anti-tumor effect of VEGF receptor kinase inhibitor in human cancer cell line subcutaneous transplantation model (in vivo) Human cancer cell lines MDA-MB-231, MDA-MB-468, DU145, AsPC-1 (above, purchased from ATCC), A549 (purchased from Dainippon Pharmaceutical), Lovo, SK-OV-3, H526, PC-3, DLD-1, HCT116 (above, purchased from ATCC), SEKI, HMV-1 (above, Incorporated Institute for Pharmaceutical Sciences) JCRB cell bank), LOX (purchased from AntiCancer), and A375 (purchased from Dainippon Pharmaceutical) were cultured in RPMI 1640 (including 10% FBS) in a 5% carbon dioxide incubator until they became about 80% confluent. After culturing, each cell was collected by trypsin-EDTA according to a conventional method. Each cell was suspended in a phosphate buffer to prepare a 1 × 10 8 cells / mL or 5 × 10 7 cells / mL suspension. Then, 0.1 mL of the cell suspension was transplanted subcutaneously on the nude mouse body side. 4- (3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (methanesulfonate) from the time when the tumor volume became about 100-200 mm 3 after transplantation (100 mg / kg, twice a day, 1 week, oral administration) was started. 4- (3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (methanesulfonate) is disclosed in WO 02/32872 (WO 02/32872). And it manufactured based on the description of the international publication 2005/063713 pamphlet (WO2005 / 063713). The tumor major axis and minor axis were measured with a Digimatic caliper (Mitutoyo), and the tumor volume, specific tumor volume, and ΔT / C were calculated by the following equations.
Tumor volume (TV) = tumor major axis (mm) × tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2
Specific tumor volume (RTV) = tumor volume on the measurement day / tumor volume on the start day of administration ΔT / C = (tumor volume of day 8 in the compound administration group−tumor volume of day 1 in the compound administration group) / (tumor of day 8 in the control group) Volume-Day 1 tumor volume of control group) x 100
In the formula, day 1 represents the administration start date, and day 8 represents the eighth day from the administration start date.
Due to the strong antitumor effect of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, each cancer cell line is classified into a highly sensitive strain, a moderately sensitive strain, It was classified as a low sensitivity strain. In addition, a classification | category is a cancer cell strain of (DELTA) T / C <-30% (MDA-MB-231, MDA-MB-468, DU145) a highly sensitive strain, and a cancer cell strain of -30% <(DELTA) T / C <10%. (AsPC-1, A549, Lovo, SK-OV-3) is a moderately susceptible strain, 10% <ΔT / C cancer cell line (H526, PC-3, DLD-1, HCT116, SEKI, HMV-1, LOX) A375) was used as a low-sensitivity strain.
[Example 2]
Analysis of EGF receptor expression level and its tyrosine residue phosphorylation (pY1068, pY1148) state in cancer cell lines in human cancer cell line subcutaneous transplantation model (in vivo) Human cancer cell lines MDA-MB-231, MDA-MB -468, DU145, AsPC-1 (Purchased from ATCC), A549 (Purchased from Dainippon Pharmaceutical), Lovo, SK-OV-3, H526, PC-3, DLD-1, HCT116 (Purchased from ATCC) ), SEKI, HMV-1 (purchased from JCRB cellbank), LOX (purchased from AntiCancer), A375 (purchased from Dainippon Pharmaceutical) in a 5% carbon dioxide incubator with RPMI 1640 (10% FBS) Until it is about 80% confluent. . After culturing, each cell was collected by trypsin-EDTA according to a conventional method. 15 types of cancer cells (MDA-MB-231, MDA-MB-468, DU145, AsPC-1, A549, Lovo, SK-OV-3, H526, PC-3, DLD-1, HCT116, SEKI, HMV- 1, LOX, A375) 3-10 × 10 6 cells were transplanted subcutaneously into nude mice, and when the tumor volume grew to about 100-200 mm 3 , the tumor was collected and various protease inhibitors (Leupeptin, p-APMSF, A cell lysate of tumor cells was prepared with a cell lysate containing EDTA, o-NaVO4) and 10% glycerol.
For each cancer cell lysate, an equal amount of protein (20 μg or 8 μg) was fractionated by SDS-PAGE and transferred to a nitrocellulose membrane (Hybond ECL, Amersham Biosciences). Then, according to a conventional method, anti-EGF receptor antibody (Santa Cruz Biotechnology), anti-EGF receptor pY1068 antibody (anti-EGF receptor tyrosine phosphorylated antibody) (Cell Signaling), anti-EGF receptor pY1148 antibody (anti-EGF receptor tyrosine phosphorylated antibody) ( Western blotting was performed with each antibody of Cell Signaling.
Then, the expression level of EGF receptor in each cell line, the degree of phosphorylation thereof, and 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in each cell line When compared with sensitivity, 6 out of 7 highly sensitive and moderately sensitive cancer cell lines showed significant expression and / or phosphorylation of the EGF receptor, whereas low sensitivity cancer cell lines Only in one of the eight strains, a considerable amount of EGF receptor was expressed and / or phosphorylated (FIG. 1).
Since the expression level of the EGF receptor in tumor cells and / or the degree of phosphorylation thereof is considered to show EGF dependency when each cell line proliferates and / or survives, cancers highly dependent on EGF Cell lines, that is, cell lines classified as high-sensitivity strains and medium-sensitivity strains in Example 1, were converted into 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide. It became clear that it was highly sensitive to it.
Therefore, it is clear that the antitumor effect of angiogenesis inhibitors can be predicted by evaluating EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival and using EGF dependence on proliferation and / or survival as an index. Became.
[Example 3]
Combination of VEGF receptor kinase inhibitor and EGF inhibitor in human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model (in vivo) Human non-small cell lung cancer cell line A549 (purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) at 37 ° C. The cells were cultured in RPMI 1640 (including 10% FBS) in a 5% carbon dioxide incubator until they became about 80% confluent, and the cells were collected by trypsin-EDTA. A 5 × 10 7 cells / mL suspension was prepared with a phosphate buffer containing 50% Matrigel, and the resulting cell suspension was implanted subcutaneously on the body side of the nude mouse 0.1 mL each. From day 10 of transplantation, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (methanesulfonate) was added at 3 mg / kg, 10 mg / kg or 30 mg / kg. kg, once daily for 4 weeks, erlotinib was orally administered as a single agent or in combination on a schedule of 50 mg / kg once daily for 4 weeks. The tumor major axis and minor axis were measured with a Digimatic caliper (Mitutoyo), and the tumor volume and the specific tumor volume were calculated according to the following equations.
Tumor volume (TV) = tumor major axis (mm) × tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2
Specific tumor volume (RTV) = tumor volume on the measurement date / tumor volume on the administration start date As a result, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide ( Compound A) can be used in combination with erlotinib (Compound B) compared to the effects of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or erlotinib alone. Excellent antitumor effect was shown (Table 1-3 and FIGS. 2-4). In addition, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide can be used in combination with erlotinib to provide an excellent resistance that cannot be demonstrated by erlotinib alone. Tumor effect (for example, tumor reduction effect) was observed (Table 1-3 and FIGS. 2-4).
Table 1 shows 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (in Table 1) in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model. , Shown as Compound A), erlotinib and 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in combination with erlotinib. The administration start date was day1.
Table 2 shows 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (in Table 2) in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model. , Shown as Compound A), erlotinib and 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in combination with erlotinib. The administration start date was day1.
Table 3 shows 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (in Table 3) in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model. , Shown as Compound A), erlotinib and 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in combination with erlotinib. The administration start date was day1.
[Example 4]
Combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (PC-9) subcutaneous transplant model (in vivo) Human non-small cell lung cancer cell line PC-9 (purchased from the Institute for Immunobiology) Was cultured in RPMI 1640 (containing 10% FBS) at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator until it became about 80% confluent, and the cells were collected by trypsin-EDTA. A 5 × 10 7 cells / mL suspension was prepared with a phosphate buffer, and 0.1 mL of the resulting cell suspension was transplanted subcutaneously on the nude mouse side. From the 13th day of transplantation, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (methanesulfonate) was administered at a dose of 10 mg / kg once a day. Weekly, erlotinib was orally administered as a single agent or in combination on a schedule of 50 mg / kg once a day for 4 weeks. The tumor major axis and minor axis were measured with a Digimatic caliper (Mitutoyo), and the tumor volume and the specific tumor volume were calculated according to the following equations.
Tumor volume (TV) = tumor major axis (mm) × tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2
Specific tumor volume (RTV) = tumor volume on the measurement day / tumor volume on the administration start date In the combination group, when a two-way ANOVA analysis showed a statistically significant interaction, a synergistic effect was determined.
As a result, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (Compound A) has a synergistic effect when used in combination with erlotinib (Compound B). Recognized and showed superior anti-tumor effects compared to the effects of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or erlotinib alone (Table 4 and FIG. 5). In addition, 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide can be used in combination with erlotinib to provide an excellent resistance that cannot be demonstrated by erlotinib alone. A tumor effect (tumor reduction effect) was observed (Table 4 and FIG. 5).
PC-9 is a cancer cell line in which activating mutation of EGF receptor is observed and phosphorylation of EGF receptor is enhanced.
Therefore, the pharmaceutical composition comprising the combination of the VEGF receptor kinase inhibitor of the present invention and the EGF inhibitor is considered to exert more antitumor effect on tumor cells having high EGF dependency on proliferation and / or survival. .
Table 4 shows 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (Table) in a human non-small cell lung cancer cell line (PC-9) subcutaneous transplantation model. 4 shows compound A), erlotinib and 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in combination with erlotinib. The administration start date was day1.
Based on the above results, a pharmaceutical composition showing excellent antitumor activity by combining 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and erlotinib. And kits have been provided that can be used to treat cancer.
[Reference example]
A method for producing a preparation of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, which is one of VEGF receptor kinase inhibitors, is described below as a reference example. .
(Manufacture of pharmaceutical composition)
(1) 1 mg tablet 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate crystal (C) (hereinafter referred to as “crystal (C)” The crystal (C) is produced according to the method described in Example 7 of WO2005 / 063713.) 24 g and light anhydrous silicic acid (an antigelling agent, trade name AEROSIL (registered) (Trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 192 g was mixed with a 20 L super mixer, D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1236 g, crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) Company) 720 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) It was added and mixed 2g. Thereafter, an appropriate amount of absolute ethanol was added to obtain a granulated product containing crystals (C). The granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a power mill to obtain granules. Along with this granule, 120 g of croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) and 36 g of sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) were mixed in a 20 L tumbler mixer. The tablets were made with a tableting machine to obtain tablets with a total mass of 100 mg per tablet. Further, the tablets were coated with a 10% Opadry Yellow (OPADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) aqueous solution as a coating solution using a tablet coating machine to obtain coated tablets having a total mass of 105 mg per tablet.
(2) 10 mg tablets After mixing 60 g of crystals (C) and 192 g of light anhydrous silicic acid (gelling inhibitor, trade name AEROSIL (registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) with a 20 L supermixer, D-mannitol (additive) Shape, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd. (1200 g), crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 720 g, hydroxypropyl cellulose (binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd) Added and mixed. Thereafter, an appropriate amount of absolute ethanol was added to obtain a granulated product containing crystals (C). The granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a power mill to obtain granules. Along with this granule, croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) 36 g was placed in a 20 L tumbler mixer and mixed. Tableting was performed with a tableting machine to obtain tablets having a total mass of 400 mg per tablet. Further, the tablets were coated with a 10% Opadry Yellow (OPADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) aqueous solution as a coating solution using a tablet coating machine to obtain coated tablets having a total mass of 411 mg per tablet.
(3) 100 mg tablets 31.4 g of crystals (C) and 4 g of anhydrous light silicic acid (antigelling agent, trade name AEROSIL (registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) are mixed with a 1 L supermixer, and further phosphorus anhydrous Calcium hydrogen hydride (excipient, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) 40.1 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (binder, trade name L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 10 g, hydroxypropyl cellulose (Binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 3 g was added and mixed. Thereafter, an appropriate amount of absolute ethanol was added to obtain a granulated product containing crystals (C). The granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a power mill to obtain granules. Along with this granule, croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 10 g, sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) 1.5 g were mixed, and then tableting machine To obtain tablets with a total mass of 400 mg per tablet.

本発明により、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法が提供された。
より詳細には、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価し、増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法は、患者に血管新生阻害物質を投与することなく、抗腫瘍効果を予測することが可能となるため、より抗腫瘍効果を期待できる患者を選択することができ、患者のＱＯＬに貢献することが可能となった。
また、本発明により、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物および／またはキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。The present invention provides a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor.
More specifically, the anti-tumor effect of an angiogenesis inhibitor may be predicted by assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival and using EGF dependence on growth and / or survival as an indicator. It has become possible.
The method according to the present invention makes it possible to predict an antitumor effect without administering an angiogenesis inhibitor to a patient, so that it is possible to select a patient who can be expected to have an antitumor effect. It became possible to contribute to.
The present invention also provides a pharmaceutical composition and / or kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor, and can be used for cancer treatment.

Claims (80)

血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法であって、
腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するＥＧＦ依存性を評価する工程と、
評価されたＥＧＦ依存性を指標として、癌患者が血管新生阻害物質に対して高感受性であるか否かを判断する工程と、
を含む、前記方法。A method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor,
Assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival;
Determining whether the cancer patient is highly sensitive to an angiogenesis inhibitor using the evaluated EGF dependence as an index;
Said method. 腫瘍細胞が癌患者から採取されたものである、請求項１に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the tumor cells are collected from a cancer patient. ＥＧＦ依存性の評価が、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、ＥＧＦ、ＥｐｉｒｅｇｕｌｉｎおよびＥＧＦレセプターからなる群から選択される少なくとも一つの発現量を指標に行うものである、請求項１に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the evaluation of EGF dependency is performed using as an index at least one expression level selected from the group consisting of TGF-α, HB-EGF, EGF, Epiregulin and EGF receptor. ＥＧＦ依存性の評価が、ＥＧＦレセプターのリン酸化の程度を指標に行うものである、請求項１に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the evaluation of EGF dependency is performed using the degree of phosphorylation of the EGF receptor as an index. ＥＧＦレセプターのリン酸化の測定が、免疫化学的方法により行うものである、請求項４に記載の方法。 The method according to claim 4, wherein the measurement of phosphorylation of the EGF receptor is performed by an immunochemical method. 免疫化学的方法が、ウエスタンブロットである、請求項５に記載の方法。 6. The method according to claim 5, wherein the immunochemical method is a Western blot. 血管新生阻害物質が、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the angiogenesis inhibitor is a VEGF receptor kinase inhibitor. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］
で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
Formula (I)
[In the formula (I), A represents the formula
(In the formula, R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 represents a single bond) , An oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, and a formula —NR 6 SO 2 —. Group, a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula —NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C 1 optionally having a substituent). A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a -6 alkyl group or a substituent.); V 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, substituent A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a substituent, a C 6-10 aryl group optionally having a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having a substituent, or a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
A 1 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;
R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted mono-C 1-6 alkylamino group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group;
R 14 has the formula -V a14 -V a15 (wherein, V a14, means a single bond or a carbonyl group; V a15 represents a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted C 1-6 An alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl Group, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5 to 10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3 to 10 membered non-aromatic optionally having substituent Heterocyclic group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, di-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, formyl group, which may have a carboxyl group or substituent C 2-7 Arukokishikaru It means a group represented by means group.). ) Means a group represented by
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Y is the formula
(In the formula, R 3 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-7 acyl group which may have a substituent or a substituent. Means a good C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, formyl group, substituted An optionally substituted C 2-7 acyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a member heteroaryl group]
The method of Claim 7 which is the compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or those solvates. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（ＩＩ）
［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
Formula (II)
[In the formula (II), R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 Are a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, a formula —NR 6 SO 2 Means a group represented by-, a group represented by the formula -NR 6 CO-, or a group represented by the formula -NR 6- (wherein R 6 has a hydrogen atom or a substituent; Or a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.); V 3 is a hydrogen atom or a C 1- which may have a substituent. 6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl which may have a substituent Group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent (s), C 6-10 aryl group optionally having substituent (s), 5-10 membered heteroaryl optionally having substituent (s) Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a group or a substituent);
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
Y 1 is the formula
(Wherein R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a substituent. An optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, a formyl group, a substituent A C 2-7 acyl group which may have a substituent, a C 2-7 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 3 and R 4 each independently have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group or a substituent Means an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof The method according to claim 7, which is a Japanese product. Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、請求項９に記載の方法。R 1 is a C 1-6 alkyl group (where R 1 may have a C 1-6 alkyl group, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group) And optionally having at least one substituent selected from the group consisting of a mono-C 1-6 alkylamino group and a di-C 1-6 alkylamino group. . Ｒ１がメチル基または式
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項９に記載の方法。R 1 is a methyl group or a formula
(Wherein R a3 represents a methyl group; R a1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; R a2 represents a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a 4-morpholinyl group, dimethyl group; The method according to claim 9, which is a group represented by any one of amino group and diethylamino group. Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項９に記載の方法。The method according to claim 9, wherein R 1 is a methyl group or a 2-methoxyethyl group. Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項９に記載の方法。R 2 is a cyano group or a formula —CONV a11 V a12 (wherein V a11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-6 10 aryl group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group or optionally substituted 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group; V a12 represents hydrogen An atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group optionally having substituent, hydroxyl group, substituted Which is a C 1-6 alkoxy group which may have a group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent. Method. Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項９に記載の方法。R 2 is a cyano group or a formula —CONHV a16 (where V a16 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group) However, V a16 may have at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group. The method of claim 9, wherein: Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項９に記載の方法。10. The group according to claim 9, wherein R 2 is a group represented by the formula —CONHV a17 (wherein, V a17 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group). Method. Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項９に記載の方法。The method according to claim 9, wherein R 2 is a group represented by the formula —CONHV a18 (wherein V a18 represents a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group). Ｙ１が式
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項９に記載の方法。Y 1 has the formula
The method of Claim 9 which is group represented by (In formula, R71 means a hydrogen atom or a halogen atom.). Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項９に記載の方法。The method according to claim 9, wherein R 3 and R 4 are hydrogen atoms. Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、請求項９に記載の方法。R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, or a C 6-10 aryl group (where R 5 is at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom and a methanesulfonyl group) The method according to claim 9, which may have a group. Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項９に記載の方法。The method according to claim 9, wherein R 5 is a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ’−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック アシッド（２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
N- (4- (6-cyano-7- (2-methoxyethoxy) -4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N ′-(4-fluorophenyl) urea,
N- (2-chloro-4-((6-cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N'-cyclopropylurea,
N- (4-((6-cyano-7-(((2R) -3- (diethylamino) -2-hydroxypropyl) oxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N '-(4-fluorophenyl ) Urea,
N- (4-((6-cyano-7-(((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propyl) oxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N '-(4- Fluorophenyl) urea,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N6-cyclopropyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6- (2-methoxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6- (2-fluoroethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-ethyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
4- (3-fluoro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-((2S) -2,3-dihydroxypropyl) oxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-ethoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (4-((cyclopropylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N- (2-fluoro-4-((6-carbamoyl-7-methoxy-4-quinolyl) oxy) phenyl) -N′-cyclopropylurea,
N6- (2-hydroxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (1-propylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cis-2-fluoro-cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2- (4-morpholino) ethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (2-fluoroethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-((2R) tetrahydro-2-furanylmethyl) -4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-fluoro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinoline Carboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinoline Carboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N- (4- (6-cyano-7- (2-methoxyethoxy) -4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N′-cyclopropylurea,
N- (4- (6-cyano-7- (3- (4-morpholino) propoxy) -4-quinolyl) oxyphenyl) -N ′-(3- (methylsulfonyl) phenyl) urea,
4- (4-((cyclopropylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-fluoro-4-((2-fluoroethylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6- (2-ethoxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (4- (3-Ethylureido) -3-fluoro-phenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid (2-cyanoethyl) amide and N- (4- (6- (2-cyanoethyl) carbamoyl At least one compound selected from the group consisting of -7-methoxy-4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N'-cyclopropylurea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof The method according to claim 7, which is a Japanese product. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-Chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) The method according to claim 7, which is at least one compound selected from the group consisting of phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. . ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。 VEGF receptor kinase inhibitor is 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof The method according to claim 7, which is a Japanese product. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項７に記載の方法。 8. The method of claim 7, wherein the VEGF receptor kinase inhibitor is 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（ＩＩＩ）
［式（ＩＩＩ）中、Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する］
で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
Formula (III)
[In formula (III), R 11 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, and a substituent 5- to 10-membered heteroaryl group which may have, mono-C 1-6 alkylamino which may have 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent or substituent Means a group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group;
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group]
The method of Claim 7 which is the compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or those solvates. Ｒ１１が置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である、請求項２５に記載の方法。R 11 is a good mono--C 1-6 alkylamino group which may have a non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted 3-10 membered may have a substituent group, according to claim 25 the method of. Ｒ１１が以下の置換基群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか１の基である、請求項２５に記載の方法。
［置換基群］
水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、式
で表される基（式中、ＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）R 11 may have at least one substituent selected from the following substituent group
The method according to claim 25, which is any one group selected from the group consisting of groups represented by:
[Substituent group]
Hydroxyl group, C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, formula
(Wherein, R N1 and R N2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent). Ｒ１１が式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか１の基である、請求項２５に記載の方法。R 11 is the formula
The method according to claim 25, which is any one group selected from the group consisting of groups represented by: Ｒ１２が水素原子である、請求項２５に記載の方法。The method according to claim 25, wherein R 12 is a hydrogen atom. Ｖａ１３が酸素原子である、請求項２５に記載の方法。26. The method of claim 25, wherein V a13 is an oxygen atom. Ａ１１が炭素原子である、請求項２５に記載の方法。A 11 is a carbon atom, A method according to claim 25. Ｒ４が水素原子である、請求項２５に記載の方法。The method according to claim 25, wherein R 4 is a hydrogen atom. Ｒ５がＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である、請求項２５に記載の方法。R 5 is a C 1-6 alkyl group or C 3-8 cycloalkyl group, The method of claim 25. Ｒ５がメチル基である、請求項２５に記載の方法。R 5 is a methyl group, The method of claim 25. Ｒ９が水素原子である、請求項２５に記載の方法。The method according to claim 25, wherein R 9 is a hydrogen atom. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
５−（２−（（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 メチルアミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）アミノ−４−ピリジル）オキシ−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド
および
Ｎ４−（４−（１−（メチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−５−インドリル）オキシ−２−ピリジル）−４−モルホリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
5- (2-(((4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) carbonyl) amino) pyridin-4-yloxy) -1H-indole-1-carboxylic acid methylamide,
N1-methyl-5- (2-((4-hydroxypiperidino) carbonyl) amino-4-pyridyl) oxy-1H-1-indolecarboxamide,
N1-methyl-5- (2-(((4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) carbonyl) amino) pyridin-4-yloxy) -1H-1-indolecarboxamide,
N1-methyl-5- (2-(((4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) carbonyl) amino) pyridin-4-yloxy) -1H-1-indolecarboxamide and N4- (4- At least one compound selected from the group consisting of (1- (methylamino) carbonyl-1H-5-indolyl) oxy-2-pyridyl) -4-morpholinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or The method according to claim 7, which is a solvate thereof. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
（１）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−アミン、
（２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン、
（３）３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン、
（４）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニックアシッド、
（５）５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシリック アシッド（２−ジエチルアミノエチル）アミド、
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン ３−｛５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ（２，１−ａ）ピロロ（３，４−ｃ）カルバゾール−１２−イル｝プロピルエステル、
（７）３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボキシリック アシッド アミド、
（８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア、
（９）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
（１０）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア、
（１１）４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
（１２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、
（１３）５−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
（１４）３−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（１５）６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（１６）２−（（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド、
（１７）４−（４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボキシリック アシッド メチルアミド、
（１８）Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イル）オキシフェニル）ウレア、
（１９）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２０）４−（４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル）−２−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（２１）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、
（２２）９−（１−メチルエトキシ）メチル−１２−（３−ヒドロキシプロピル）−６Ｈ，７Ｈ，１３Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５−オン、
（２３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）−オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア、
（２４）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
（２５）２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシリック アシッド メチルアミド、
（２６）（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール、
（２７）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート
（２８）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（２９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
（３０）（３Ｚ）−３−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
および
（３１）２−（（２−（（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリノ）フェノキシ）−６−メトキシ−７−キノリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−エタノール
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７に記載の方法。A VEGF receptor kinase inhibitor,
(1) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7- [2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethoxy] quinazolin-4-amine,
(2) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] quinazolin-4-amine,
(3) 3-[(2,4-dimethylpyrrol-5-yl) methylene] -2-indolinone,
(4) (Z) -3-[(2,4-dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid,
(5) 5- (5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide;
(6) N, N-dimethylglycine 3- {5,6,7,13-tetrahydro-9-[(1-methylethoxy) methyl] -5-oxo-12H-indeno (2,1-a) pyrrolo ( 3,4-c) carbazol-12-yl} propyl ester,
(7) 3- (4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy) -5- [3- (4-pyrrolidin-1-yl-butyl) -ureido] -isothiazole-4-carboxylic acid amide,
(8) N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea,
(9) 1- (4-chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine,
(10) N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N ′-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea,
(11) 4-[(4-Fluoro-2-methylindol-5-yl) oxy] -6-methoxy-7- [3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy] quinazoline,
(12) 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-E- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole,
(13) 5-((Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indole-3-ylidene) methyl) -N-((2S) -2-hydroxy-3-morpholine -4-ylpropyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide,
(14) 3-((Quinolin-4-ylmethyl) amino) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) thiophene-2-carboxamide,
(15) 6- (2,6-dichlorophenyl) -8-methyl-2-phenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one,
(16) 2-((1,6-dihydro-6-oxo-pyridin-3-ylmethyl) amino) -N- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-pyridine-carboxamide;
(17) 4- (4- (4-Chloro-phenylamino) -furo [2,3-d] pyridazin-7-yloxymethyl) -pyridine-2-carboxylic acid methylamide,
(18) N- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -N ′-(4- (2-methylcarbamoylpyridin-4-yl) oxyphenyl) urea,
(19) 4-amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one,
(20) 4- (4- (1-Amino-1-methyl-ethyl) -phenyl) -2- (4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -phenylamino) -pyrimidine-5-carbonitrile ,
(21) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine,
(22) 9- (1-methylethoxy) methyl-12- (3-hydroxypropyl) -6H, 7H, 13H-indeno [2,1-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-5-one,
(23) N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) -oxy] -2-fluorophenyl} urea,
(24) N- [4- (3-amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N ′-(2-fluoro-5-methylphenyl) urea,
(25) 2-Methyl-6- [2- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy] -benzo [b] thiophene-3-carboxy Rick Acid Methylamide,
(26) (R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazine-6 -Yloxy) propan-2-ol,
(27) (S)-((R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2, 4] Triazin-6-yloxy) propan-2-ol) 2-aminopropanoate (28) 3-[(4-morpholin-4-yl-phenylamino) -methylene] -1,3-dihydroindole-2 -On (29) 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl) methylamino] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methylbenzenesulfonamide (30) (3Z ) -3- [6- (2-morpholin-4-ylethoxy) quinolin-2 (1H) -ylidene] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one and (31) 2-((2- ( (4- (4- (4- ( at least one compound selected from the group consisting of ert-butyl) anilino) phenoxy) -6-methoxy-7-quinolyl) oxy) ethyl) amino) -1-ethanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The method according to claim 7, which is a solvate thereof. 血管新生阻害物質が、抗ＶＥＧＦレセプター抗体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the angiogenesis inhibitor is an anti-VEGF receptor antibody. 抗ＶＥＧＦレセプター抗体が、２Ｃ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＩＭＣ−１１２１ｂ、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＩＭＣ−１Ｃ１１およびＩＭＣ−２Ｃ６からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項３８に記載の方法。 40. The method of claim 38, wherein the anti-VEGF receptor antibody is at least one antibody selected from the group consisting of 2C3 antibody, IMC-1121b, IMC-18F1, IMC-1C11 and IMC-2C6. 血管新生阻害物質が、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the angiogenesis inhibitor is an anti-VEGF antibody. 抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項４０に記載の方法。 41. The method of claim 40, wherein the anti-VEGF antibody is bevacizumab. 血管新生阻害物質が、ＰＩ８８、ＡＶＥ−０００５、ＥＧ−３３０６、ＲＰＩ−４６１０、ＮＭ−３、ＶＧＡ−１１５５、ＶＥＧＦ ｔｒａｐおよびｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｓｏｄｉｕｍからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 The angiogenesis inhibitor is at least one selected from the group consisting of PI88, AVE-0005, EG-3306, RPI-4610, NM-3, VGA-1155, VEGF trap and pegaptanib sodium. 7. The method according to any one of 6. 血管新生阻害物質が、ＦＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質、抗ＦＧＦレセプター抗体、抗ＰＤＧＦレセプター抗体、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗ＦＧＦ抗体、抗ＰＤＧＦ抗体および抗ＥＧＦ抗体からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 Angiogenesis inhibitors include FGF receptor kinase inhibitor, PDGF receptor kinase inhibitor, EGF receptor kinase inhibitor, anti-FGF receptor antibody, anti-PDGF receptor antibody, anti-EGF receptor antibody, anti-FGF antibody, anti-PDGF antibody and anti-EGF antibody The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the method is at least one selected from the group consisting of: ＦＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
（１）１−［２−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレア、
（２）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−ジエチルアミノ）ブチルアミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］ウレア、
（３）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，−２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート、
（４）４−［４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン、
（５）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（６）２−（（２−（（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリノ）フェノキシ）−６−メトキシ−７−キノリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−エタノール
および
（７）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニックアシッド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の方法。FGF receptor kinase inhibitor is
(1) 1- [2-amino-6- (3,5-dimethoxyphenyl) -pyrido (2,3-d) pyrimidin-7-yl] -3-tert-butylurea,
(2) 1-tert-butyl-3- [2- (4-diethylamino) butylamino-6- (3,5-dimethoxyphenyl) -pyrido (2,3-d) pyrimidin-7-yl] urea,
(3) (S)-((R) -1- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [1, -2-f] [1,2 , 4] triazin-6-yloxy) propan-2-ol) 2-aminopropanoate,
(4) 4- [4- [N- (4-nitrophenyl) carbamoyl] -1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazoline,
(5) 4-amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one,
(6) 2-((2-((4- (4- (4- (tert-butyl) anilino) phenoxy) -6-methoxy-7-quinolyl) oxy) ethyl) amino) -1-ethanol and (7 ) (Z) -3-[(2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid 44. The method according to claim 43, which is at least one compound selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
（１）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンゼンアミド、
（２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、
（３）１−｛２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン、
（４）４−［４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン、
（５）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（６）（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝メタンオン、
（７）５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソキサゾールカルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−４−［（６，７−ジメトキシキノキサリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール、
（９）（Ｚ）−３−［（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニック アシッド、
（１０）５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシリック アシッド（２−ジエチルアミノエチル）アミド、
（１１）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
および
（１２）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の方法。PDGF receptor kinase inhibitor is
(1) 4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzeneamide,
(2) 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-E- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole,
(3) 1- {2- [5- (2-methoxy-ethoxy) -benzimidazol-1-yl] -quinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamine,
(4) 4- [4- [N- (4-nitrophenyl) carbamoyl] -1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazoline,
(5) 4-amino-5-fluoro-3- (6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-quinolin-2-one,
(6) (4-tert-butylphenyl) {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} methaneone,
(7) 5-methyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolecarboxamide,
(8) trans-4-[(6,7-dimethoxyquinoxalin-2-yl) amino] cyclohexanol,
(9) (Z) -3-[(2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid,
(10) 5- (5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-ylidenemethyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide;
(11) 1- (4-Chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine and (12) N- [4- (3-amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N ′-(2 44. The method according to claim 43, wherein the method is at least one compound selected from the group consisting of -fluoro-5-methylphenyl) urea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
（１）４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
（２）４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
（３）Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
（４）Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、
（５）（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
（６）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、
および
（７）（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の方法。An EGF receptor kinase inhibitor,
(1) 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxy-6- (3- (4-morpholino) propoxy-quinazoline),
(2) 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline,
(3) N- [3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl] -6- [5-[[[2- (methylsulfonyl) ethyl] amino] methyl] furan-2-yl] Quinazoline-4-amine,
(4) N- [4- [N- (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] quinazolin-6-yl] acrylamide,
(5) (2E) -N- [4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide,
(6) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine,
And (7) (E) -N- {4- [3-chloro-4- (2-pyridinylmethoxy) anilino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4- (dimethylamino) 44. The method according to claim 43, which is at least one compound selected from the group consisting of 2-butenamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４３に記載の方法。An EGF receptor kinase inhibitor,
44. The method according to claim 43, which is 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Method. 抗ＥＧＦレセプター抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項４３に記載の方法。 44. The method of claim 43, wherein the anti-EGF receptor antibody is at least one antibody selected from the group consisting of cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotozumab, IMC-11F8 and MDX-447. 請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキットであって、
抗ＴＧＦ−α抗体、抗ＨＢ−ＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦ抗体、抗Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ抗体、抗ＥＧＦレセプター抗体、抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体および抗リン酸化抗体からなる群から選択される少なくとも一つを含む、前記キット。49. A kit for use in the method of any one of claims 1-48, comprising:
Including at least one selected from the group consisting of anti-TGF-α antibody, anti-HB-EGF antibody, anti-EGF antibody, anti-Epiregulin antibody, anti-EGF receptor antibody, anti-phosphorylated EGF receptor antibody and anti-phosphorylated antibody, kit. 請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキットであって、
抗ＥＧＦレセプター抗体および／または抗リン酸化ＥＧＦレセプター抗体を含む、前記キット。49. A kit for use in the method of any one of claims 1-48, comprising:
Said kit comprising an anti-EGF receptor antibody and / or an anti-phosphorylated EGF receptor antibody. 請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキットであって、
ＴＧＦ−α遺伝子、ＨＢ−ＥＧＦ遺伝子、ＥＧＦ遺伝子、Ｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ遺伝子およびＥＧＦレセプター遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の転写産物であるＲＮＡの少なくとも一部に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む、前記キット。49. A kit for use in the method of any one of claims 1-48, comprising:
A polynucleotide comprising a sequence complementary to at least a part of RNA that is a transcription product of at least one gene selected from the group consisting of TGF-α gene, HB-EGF gene, EGF gene, Epiregulin gene and EGF receptor gene; The kit. 請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキットであって、
ＥＧＦレセプター遺伝子の転写産物であるＲＮＡの少なくとも一部に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む、前記キット。49. A kit for use in the method of any one of claims 1-48, comprising:
The kit, comprising a polynucleotide comprising a sequence complementary to at least a part of RNA that is a transcript of the EGF receptor gene. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを組み合わせてなる医薬組成物であって、
前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］
で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity,
The VEGF receptor kinase inhibitor is
Formula (I)
[In the formula (I), A represents the formula
(In the formula, R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 represents a single bond) , An oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, and a formula —NR 6 SO 2 —. Group, a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula —NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C 1 optionally having a substituent). A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a -6 alkyl group or a substituent.); V 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, substituent A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a substituent, a C 6-10 aryl group optionally having a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having a substituent, or a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
A 1 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;
R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted mono-C 1-6 alkylamino group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group;
R 14 has the formula -V a14 -V a15 (wherein, V a14, means a single bond or a carbonyl group; V a15 represents a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted C 1-6 An alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl Group, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5 to 10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3 to 10 membered non-aromatic optionally having substituent Heterocyclic group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, di-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, formyl group, which may have a carboxyl group or substituent C 2-7 Arukokishikaru It means a group represented by means group.). ) Means a group represented by
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Y is the formula
(In the formula, R 3 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-7 acyl group which may have a substituent or a substituent. Means a good C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, formyl group, substituted An optionally substituted C 2-7 acyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a member heteroaryl group]
The said pharmaceutical composition which is a compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or those solvates. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（ＩＩ）
［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していでもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５３に記載の医薬組成物。A VEGF receptor kinase inhibitor,
Formula (II)
[In the formula (II), R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 Are a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, a formula —NR 6 SO 2 Means a group represented by-, a group represented by the formula -NR 6 CO-, or a group represented by the formula -NR 6- (wherein R 6 has a hydrogen atom or a substituent; Or a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.); V 3 is a hydrogen atom or a C 1- which may have a substituent. 6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl which may have a substituent Group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent (s), C 6-10 aryl group optionally having substituent (s), 5-10 membered heteroaryl optionally having substituent (s) Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a group or a substituent);
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent Means a C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent.
Y 1 is the formula
(Wherein R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a substituent. An optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, a formyl group, a substituent A C 2-7 acyl group which may have a substituent, a C 2-7 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 3 and R 4 each independently have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group or a substituent Means an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof 54. The pharmaceutical composition according to claim 53, which is a Japanese product. Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 1 is a C 1-6 alkyl group (where R 1 may have a C 1-6 alkyl group, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group) And optionally having at least one substituent selected from the group consisting of a mono-C 1-6 alkylamino group and a di-C 1-6 alkylamino group. Composition. Ｒ１がメチル基または式
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 1 is a methyl group or a formula
(Wherein R a3 represents a methyl group; R a1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; R a2 represents a methoxy group, ethoxy group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4-morpholinyl group, dimethyl group; 55. The pharmaceutical composition according to claim 54, which is a group represented by any one of amino group and diethylamino group. Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 1 is a methyl group or a 2-methoxyethyl group, a pharmaceutical composition of claim 54. Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 2 is a cyano group or a formula —CONV a11 V a12 (wherein V a11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-6 10 aryl group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group or optionally substituted 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group; V a12 represents hydrogen An atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, C 6-10 aryl group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, optionally substituted 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, substituted 55 represents a C 1-6 alkoxy group which may have a group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent. Pharmaceutical composition. Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 2 is a cyano group or a formula —CONHV a16 (where V a16 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group) However, V a16 may have at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, and a C 1-6 alkoxy group. 55. The pharmaceutical composition according to claim 54, wherein: Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項５４に記載の医薬組成物。55. The group according to claim 54, wherein R 2 is a group represented by the formula -CONHV a17 (wherein V a17 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group). Pharmaceutical composition. Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項５４に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 54, wherein R 2 is a group represented by the formula -CONHV a18 (wherein V a18 represents a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group). Ｙ１が式
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項５４に記載の医薬組成物。Y 1 has the formula
55. The pharmaceutical composition according to claim 54, wherein R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 3 and R 4 are hydrogen atom, a pharmaceutical composition of claim 54. Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, or a C 6-10 aryl group (where R 5 is at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom and a methanesulfonyl group) 55. The pharmaceutical composition according to claim 54, which may have a group. Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項５４に記載の医薬組成物。R 5 is a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group, a pharmaceutical composition of claim 54. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ’−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック アシッド（２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５３に記載の医薬組成物。A VEGF receptor kinase inhibitor,
N- (4- (6-cyano-7- (2-methoxyethoxy) -4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N ′-(4-fluorophenyl) urea,
N- (2-chloro-4-((6-cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N'-cyclopropylurea,
N- (4-((6-cyano-7-(((2R) -3- (diethylamino) -2-hydroxypropyl) oxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N '-(4-fluorophenyl ) Urea,
N- (4-((6-cyano-7-(((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propyl) oxy) -4-quinolyl) oxy) phenyl) -N '-(4- Fluorophenyl) urea,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N6-cyclopropyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6- (2-methoxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6- (2-fluoroethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-ethyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
4- (3-fluoro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-((2S) -2,3-dihydroxypropyl) oxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2-ethoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (4-((cyclopropylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N- (2-fluoro-4-((6-carbamoyl-7-methoxy-4-quinolyl) oxy) phenyl) -N′-cyclopropylurea,
N6- (2-hydroxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (1-propylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (cis-2-fluoro-cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7- (2- (4-morpholino) ethoxy) -6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (2-fluoroethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-((2R) tetrahydro-2-furanylmethyl) -4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-fluoro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) -6-quinolinecarboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinoline Carboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((2R) -2-hydroxy-3- (1-pyrrolidino) propoxy) -6-quinoline Carboxamide,
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N6-methyl-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) -6-quinolinecarboxamide;
N- (4- (6-cyano-7- (2-methoxyethoxy) -4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N′-cyclopropylurea,
N- (4- (6-cyano-7- (3- (4-morpholino) propoxy) -4-quinolyl) oxyphenyl) -N ′-(3- (methylsulfonyl) phenyl) urea,
4- (4-((cyclopropylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-fluoro-4-((2-fluoroethylamino) carbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6- (2-ethoxyethyl) -4- (3-chloro-4-(((methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (4- (3-Ethylureido) -3-fluoro-phenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid (2-cyanoethyl) amide and N- (4- (6- (2-cyanoethyl) carbamoyl At least one compound selected from the group consisting of -7-methoxy-4-quinolyl) oxy-2-fluorophenyl) -N'-cyclopropylurea, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof 54. The pharmaceutical composition according to claim 53, which is a Japanese product. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよび
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５３に記載の医薬組成物。A VEGF receptor kinase inhibitor,
4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide,
4- (3-Chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and N6-methoxy-4- (3-chloro-4-(((ethylamino) carbonyl) amino) 54. The medicament according to claim 53, which is at least one compound selected from the group consisting of (phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Composition. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項５３に記載の医薬組成物。 VEGF receptor kinase inhibitor is 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof 54. The pharmaceutical composition according to claim 53, which is a Japanese product. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項５３に記載の医薬組成物。 54. The pharmaceutical composition according to claim 53, wherein the VEGF receptor kinase inhibitor is methanesulfonate of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide. object. ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質である、請求項５３〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 70. The pharmaceutical composition according to any one of claims 53 to 69, wherein the substance having EGF inhibitory activity is an EGF receptor kinase inhibitor. ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
（１）４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ−キナゾリン）、
（２）４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、
（３）Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミン、
（４）Ｎ−［４−［Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド、（５）（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
（６）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、
および
（７）（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７０に記載の医薬組成物。An EGF receptor kinase inhibitor,
(1) 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxy-6- (3- (4-morpholino) propoxy-quinazoline),
(2) 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline,
(3) N- [3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl] -6- [5-[[[2- (methylsulfonyl) ethyl] amino] methyl] furan-2-yl] Quinazoline-4-amine,
(4) N- [4- [N- (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] quinazolin-6-yl] acrylamide, (5) (2E) -N- [4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide,
(6) [6- [4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-((R) -1-phenyl Ethyl) amine,
And (7) (E) -N- {4- [3-chloro-4- (2-pyridinylmethoxy) anilino] -3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4- (dimethylamino) The pharmaceutical composition according to claim 70, which is at least one compound selected from the group consisting of 2-butenamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項７０に記載の医薬組成物。 The EGF receptor kinase inhibitor is 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 71. A pharmaceutical composition according to claim 70. ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦレセプター抗体である、請求項５３〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 70. The pharmaceutical composition according to any one of claims 53 to 69, wherein the substance having EGF inhibitory activity is an anti-EGF receptor antibody. 抗ＥＧＦレセプター抗体が、セツキシマブ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｍａｔｕｚｕｍａｂ、ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１１Ｆ８およびＭＤＸ−４４７からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請求項７３に記載の医薬組成物。 74. The pharmaceutical composition of claim 73, wherein the anti-EGF receptor antibody is at least one antibody selected from the group consisting of cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotozumab, IMC-11F8 and MDX-447. 抗ＥＧＦレセプター抗体が、セツキシマブである、請求項７３に記載の医薬組成物。 74. The pharmaceutical composition according to claim 73, wherein the anti-EGF receptor antibody is cetuximab. ＥＧＦ阻害活性を有する物質が、抗ＥＧＦ抗体である、請求項５３〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 70. The pharmaceutical composition according to any one of claims 53 to 69, wherein the substance having EGF inhibitory activity is an anti-EGF antibody. 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項５３〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 53 to 76, wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for treating cancer. （ａ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質とＥＧＦ阻害活性を有する物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（ｂ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］
で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。(A) at least one selected from the group consisting of a packaging container, an instruction manual, and a package insert describing the combined use of a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity;
(B) a pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor;
A kit containing
The VEGF receptor kinase inhibitor is
Formula (I)
[In the formula (I), A represents the formula
(In the formula, R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 represents a single bond) , An oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, and a formula —NR 6 SO 2 —. Group, a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula —NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C 1 optionally having a substituent). A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a -6 alkyl group or a substituent.); V 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, substituent A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a substituent, a C 6-10 aryl group optionally having a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having a substituent, or a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
A 1 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;
R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted mono-C 1-6 alkylamino group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group;
R 14 has the formula -V a14 -V a15 (wherein, V a14, means a single bond or a carbonyl group; V a15 represents a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted C 1-6 An alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl Group, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5 to 10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3 to 10 membered non-aromatic optionally having substituent Heterocyclic group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, di-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, formyl group, which may have a carboxyl group or substituent C 2-7 Arukokishikaru It means a group represented by means group.). ) Means a group represented by
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Y is the formula
(In the formula, R 3 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-7 acyl group which may have a substituent or a substituent. Means a good C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, formyl group, substituted An optionally substituted C 2-7 acyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a member heteroaryl group]
Said kit which is a compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or those solvates. ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含んでなる製剤と、ＥＧＦ阻害活性を有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］
で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。A kit comprising a preparation comprising a VEGF receptor kinase inhibitor and a preparation comprising a substance having EGF inhibitory activity,
The VEGF receptor kinase inhibitor is
Formula (I)
[In the formula (I), A represents the formula
(In the formula, R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 represents a single bond) , An oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, and a formula —NR 6 SO 2 —. Group, a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula —NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C 1 optionally having a substituent). A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a -6 alkyl group or a substituent.); V 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, substituent A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a substituent, a C 6-10 aryl group optionally having a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having a substituent, or a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
A 1 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;
R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted mono-C 1-6 alkylamino group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group;
R 14 has the formula -V a14 -V a15 (wherein, V a14, means a single bond or a carbonyl group; V a15 represents a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted C 1-6 An alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl Group, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5 to 10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3 to 10 membered non-aromatic optionally having substituent Heterocyclic group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, di-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, formyl group, which may have a carboxyl group or substituent C 2-7 Arukokishikaru It means a group represented by means group.). ) Means a group represented by
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Y is the formula
(In the formula, R 3 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-7 acyl group which may have a substituent or a substituent. Means a good C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, formyl group, substituted An optionally substituted C 2-7 acyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a member heteroaryl group]
Said kit which is a compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or those solvates. ＥＧＦ阻害活性を有する物質と併用投与するための、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物であって、
前記ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］
で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor for administration in combination with a substance having EGF inhibitory activity,
The VEGF receptor kinase inhibitor is
Formula (I)
[In the formula (I), A represents the formula
(In the formula, R 1 represents a formula -V 1 -V 2 -V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group; V 2 represents a single bond) , An oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula —SO 2 NR 6 —, and a formula —NR 6 SO 2 —. Group, a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula —NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C 1 optionally having a substituent). A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a -6 alkyl group or a substituent.); V 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, substituent A C 3-8 cycloalkyl group optionally having a substituent, a C 6-10 aryl group optionally having a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having a substituent, or a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have
R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group, or a formula —CONV a11 V a12 ( In formula, V a11 may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally having a substituent A 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent means V a12 is a hydrogen atom or a C 1 which may have a substituent. -6 alkyl group, C 2-6 alkeni optionally having substituent (s) Group, C 2-6 alkynyl group optionally having substituent, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl optionally having substituent A group, a 5- to 10-membered heteroaryl group that may have a substituent, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group that may have a substituent, a hydroxyl group, and a substituent A good C 1-6 alkoxy group or a C 3-8 cycloalkoxy group which may have a substituent).
A 1 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;
R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or an optionally substituted mono-C 1-6 alkylamino group;
R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
V a13 means an oxygen atom or a sulfur atom;
A 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent;
R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group;
R 14 has the formula -V a14 -V a15 (wherein, V a14, means a single bond or a carbonyl group; V a15 represents a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted C 1-6 An alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl Group, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5 to 10 membered heteroaryl group optionally having substituent, 3 to 10 membered non-aromatic optionally having substituent Heterocyclic group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, di-C 1-6 alkylamino group optionally having substituent, formyl group, which may have a carboxyl group or substituent C 2-7 Arukokishikaru It means a group represented by means group.). ) Means a group represented by
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Y is the formula
(In the formula, R 3 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 2-7 acyl group which may have a substituent or a substituent. Means a good C 2-7 alkoxycarbonyl group;
R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, formyl group, substituted An optionally substituted C 2-7 acyl group, an optionally substituted C 2-7 alkoxycarbonyl group or a formula —CONV d1 V d2 (wherein V d1 and V d2 are each independently a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent).
R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
R 4 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent. A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-7 acyl group, or an optionally substituted C 2− 7 means an alkoxycarbonyl group;
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or C 2 that may have a substituent. -6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituent, C 6-10 aryl group optionally having substituent, 5-10 optionally having a substituent Means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having a member heteroaryl group]
The said pharmaceutical composition which is a compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or those solvates.
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