JPWO2003097064A1 - Diabetes treatment - Google Patents

Abstract

One or more selected from sulfonylurea anti-diabetic agents and non-sulfonylurea K + ATP channel blocker anti-diabetic agents, condensed purine derivatives represented by formula (I), condensed purine derivatives represented by formula (II) and their drugs There is provided a therapeutic agent for diabetes containing one or more selected from a physically acceptable salt.

Description

（式中、Ｒ^１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）

｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ^６ａ（式中、Ｒ^６ａは前記Ｒ^６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ^２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ^３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ^１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂａは前記Ｒ^１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ^２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ^２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
（２）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１）記載の糖尿病治療剤。
（３）非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１）または（２）記載の糖尿病治療剤。
（４）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（１）〜（３）のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
（５）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）

｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ^６ａ（式中、Ｒ^６ａは前記Ｒ^６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ^２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ^３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ^１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂａは前記Ｒ^１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ^２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂｂは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ^２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（６）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（５）記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（７）非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（５）または（６）記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（８）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（５）〜（７）のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（９）式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）

｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ^６ａ（式中、Ｒ^６ａは前記Ｒ^６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ^２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ^３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ^１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂａは前記Ｒ^１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ^２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ^２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上を有効成分として含有する、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１０）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（９）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１１）非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（９）または（１０）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１２）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（９）〜（１１）のいずれかに記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１３）式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ^３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）

｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ^６ａ（式中、Ｒ^６ａは前記Ｒ^６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ^２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記Ｒ^４およびＲ^５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ^３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ^１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ^１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂａは前記Ｒ^１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ^２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ_２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ^３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ^２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを有効成分として含有することを特徴とするスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１４）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１３）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１５）非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１３）または（１４）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１６）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１７）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上が、別個の製剤形態で存在する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
（１８）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上が、別個の製剤形態で存在する上記（５）〜（８）のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを挙げることができる。環状の低級アルキルは、１または２個以上の環を有していてもよく、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチルなどを挙げることができる。これらのうち、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロペンチルが好ましい。Ｒ^１ａが表す低級アルキルとしては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは１〜３環性の環状低級アルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ノルアダマンチルなど）が好ましく、Ｒ^２ａが表す低級アルキルとしては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは単環性の環状低級アルキルが好ましい。
アリールとしては、例えば単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどが挙げられる。
アラルキルとしては、例えばそのアリール部分が単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、環構成原子数が５〜１４の芳香族複素環基が好ましく、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどが挙げられる。
置換アリール、置換アラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、シアノなどが挙げられる。
上記の官能基において、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ジ低級アルキル置換アミノにおいて、２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
また、上記の官能基において、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換アラルキル、置換アリール、置換低級アルコキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニル、置換カルバモイルおよび置換低級アルカノイルの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル基（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど）などが挙げられる。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキルエステルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルエステルのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、アリールエステルのアリール部分は前記アリールと同義である。置換基を有するアルキルの例として、より具体的には、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルなどを挙げることができる。
なお、式（Ｉ）において、Ｘ^１またはＸ^２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｘ^１またはＸ^２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎａは０であることが好ましい。
式（ＩＩ）の各基の定義において、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシアルキルのアルキル部分としては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。環状の低級アルキルは、１または２個以上の環を有していてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルなどが挙げられる。
アリールおよびアラルキルのアリール部分としては、例えば単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどが挙げられる。
アラルキルとしては、例えばそのアリール部分が単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、環構成原子数が５〜１４の芳香族複素環基が好ましく、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラン−２−スピロシクロペンチルなどが挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイル、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノなどを挙げることができる。ここで、低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられ、低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２〜６のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義である。アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。置換低級アルキル、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アルカノイルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記と同義である）などを挙げることができる。ジ低級アルキル置換カルバモイルおよびジ低級アルキル置換アミノにおいて、それぞれカルバモイルおよびアミノに結合する２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。
置換低級アルキルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、ホスホノもしくはこれらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記と同義である）、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ^１１Ｒ^１２（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリール、アラルキルまたはアラルキルオキシを表すか、Ｒ^１１とＲ^１２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、ハロゲン、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は、前記アラルキルと同義である。ハロゲン、芳香族複素環基、脂環式複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記と同義である。置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基は、前記と同義である。
なお、式（ＩＩ）において、Ｖ^１またはＶ^２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｖ^１またはＶ^２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎｂは０であることが好ましい。
スルホニル尿素抗糖尿病剤とは、スルホニル尿素構造またはスルホンアミド構造を有するインスリン分泌促進物質を意味する。具体的には、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリブゾールなどが挙げられる。好ましくは、グリベンクラミド、グリクラジドまたはグリメピリドが挙げられ、特に好ましくは、グリベンクラミドが挙げられる。
非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤とは、スルホニル尿素構造またはスルホンアミド構造を有しないが、スルホニル尿素抗糖尿病剤と同様Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルを抑制することが知られているインスリン分泌促進物質を意味する。具体的には、リパグリニド、ナテグリニド、ミツグリニドなどが挙げられる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などの塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが包含される。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩などを挙げることができ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミン付加塩を挙げることができる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付加塩を挙げることができる。
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤もその薬理学的に許容される塩の形態で使用することができ、該薬理学的に許容される塩は、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に使用することができる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトンなどが挙げられる。化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の中には１または２個以上の不斉炭素を有するものもあるが、純粋な形態の光学異性体もしくはジアステレオ異性体、これら異性体の任意の混合物、またはラセミ体など、いずれも本発明に使用することができる。また、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤が二重結合を含む場合には、その配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤に互変異性体が存在しうる場合には、いずれの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を本発明に使用することができる。
化合物（Ｉ）の製造方法は、国際公開ＷＯ９８／１５５５５号公報、特開平３−２０４８８０号公報、国際公開ＷＯ００／０１３８８号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３５巻、３５７８頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３６巻、２５０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、３０巻、２４１頁（１９９３年）などに記載されている。化合物（ＩＩ）の製造方法は、国際公開ＷＯ０１／４７９３１号公報に記載されている。従って、これらの文献に開示された方法に従って、または試薬もしくは反応原料を適宜変更し、さらに必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾もしくは改変を加えることにより、当業者は化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を合成できる。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの手段により単離・精製することができる。また、中間体化合物は、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩を製造する場合には、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて、塩を形成させればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離形態に変換した後、所望の塩に変換することも可能である。
化合物（Ｉ）として、好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ^２ａが低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ^３ａが水素原子または置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ^２が水素原子であり、ｎａが０である化合物が挙げられ、化合物（ＩＩ）として、好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂは前記と同義である）であり、Ｒ^２ｂが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、Ｒ^３ｂが水素原子または低級アルキルであり、Ｖ^１が水素原子であり、Ｖ^２が置換低級アルキルであり、ｎｂが０である化合物が挙げられる。さらに好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ^１ａが水素原子、ｎ−プロピル、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ^２ａがｎ−プロピル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ^３ａが水素原子、メチルまたはベンジルであり、Ｘ^１が水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ^２が水素原子であり、ｎａが０である化合物（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ^１ｂｃＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ^１ｂｃはエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジルを表す）であり、Ｒ^２ｂがｎ−プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、Ｒ^３ｂが水素原子であり、Ｖ^１が水素原子であり、Ｖ^２がピコリルであり、ｎｂが０である化合物（ＩＩ）が挙げられる。
また、より具体的には、好ましい化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩として、以下を例示することができる。これらのうち、化合物１６、化合物１８〜２０、化合物２３、化合物３１、化合物３５、化合物３７、化合物４３、化合物５５、化合物９８、化合物１０４、化合物１０６、化合物１１０および化合物１１２が特に好ましい。また、これらの化合物の遊離形態の化合物または他の薬理学的に許容される塩も好ましい。なお、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩はこれらの化合物に限定されないことに留意すべきである。これらのほか、特開平３−２０４８８０号公報または国際公開ＷＯ９８／１５５５５号公報に具体的に記載された化合物またはその薬理学的に許容される塩も化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩として好ましい。
以下に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を示す。
化合物１：（Ｒ）−８−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｌ−酒石酸塩
化合物２：（Ｓ）−８−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｄ−酒石酸塩
化合物３：（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４：（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５：７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物７：（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−エチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｌ−酒石酸塩
化合物８：（Ｓ）−２−シクロペンチル−８−エチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｄ−酒石酸塩
化合物９：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１０：（Ｓ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１１：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｌ−酒石酸塩
化合物１２：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１３：８−ブチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１４：（Ｓ）−８−シクロヘキシルメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１５：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１７：（Ｓ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１８：２−シクロペンチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１９：２−シクロペンチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２０：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２１：８−（３−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２２：８−（２，６−ジクロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２３：８−（４−ブロモベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２４：８−（３−ブロモベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２５：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２６：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ニトロベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２７：（Ｒ）−８−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２８：（Ｓ）−８−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物２９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−ジフェニルメチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェネチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３２：（Ｒ）−４，８−ジベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３４：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物３９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチルメチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４１：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４３：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４５：８−（４−ブロモベンジル）−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４６：８−（４−クロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４７：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロヘキシル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４８：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロブチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物４９：８−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５０：２−シクロヘキシル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５１：（Ｒ）−２−シクロブチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５２：２−ブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５３：８−（４−フルオロベンジル）−２−（２−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５４：（Ｒ）−８−（４−フルオロベンジル）−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物５５：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５６：８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５７：２−シクロブチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物５８：８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物５９：２−（４−ブロモフェニル）−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６０：８−（２−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物６１：２−シクロペンチル−８−（３−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン化合物６２：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−ヨードベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６３：２−シクロペンチル−８−（２，３−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６４：２−シクロペンチル−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６５：８−（２，５−ジクロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６６：［２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロペンタン 塩酸塩
化合物６７：［７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロペンタン
化合物６８：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物６９：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７０：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物７１：（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物７２：［２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロヘキサン 塩酸塩
化合物７３：８−（３−シアノベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物７４：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物７５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物７７：８−（３−カルボキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（α，α−ジメチルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７９：（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８１：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（２−ピラジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８９：８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−フェニルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９２：２−シクロペンチル−８−［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−フェノキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９５：８−ビス（３，５−トリフルオロメチルベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９６：８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９７：（Ｓ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９８：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｄ−酒石酸塩
化合物９９：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１００：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１０２：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（２−ピラジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（４−ピリミジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０４：７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０５：（Ｒ）−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０６：（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｄ−酒石酸塩
化合物１０７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０８：７，８−ジヒドロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１０９：７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１０：２−シクロペンチル−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１１１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１１２：２−シクロペンチル−４−エチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１１３：１−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチルスルホニルオキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチルスルホニルオキシメチル−１−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１５：２−シクロペンチル−８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−１−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１６：８−アミノメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１１７：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピラゾリルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（１−イミダゾリルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１９：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１２０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピロリルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１２１：８−（１−ベンズイミダゾリルメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１２２：８−クロロメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１２３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェニルアミノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１２４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−ピペリジノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１２５：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１２６：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１２７：８−（４−ベンジル−１−ピペラジニルメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ３塩酸塩
化合物１２８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ３塩酸塩
化合物１２９：８−（４−ベンジルピペリジノメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１３０：８−ベンジルアミノメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ２塩酸塩
化合物１３１：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−１−メトキシメチル−２−メチルチオ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３３：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（１−ピロリジニル）イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１３５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−モルホリノ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン化合物１３６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３７：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３８：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−クロロメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−ピペリジノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エトキシメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸
化合物１４２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−［（４Ｒ，５Ｒ）−ジメチル−１，３−ジオキサシクロペンタン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４３：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４４：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−ピペリジノカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−モルホリノカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４７：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン Ｄ−酒石酸塩
化合物１４８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１−エトキシエチル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸塩
化合物１４９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１５０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシヘキシル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１５１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１，３−ジオキソラン−２−スピロシクロペンタン−２’−イル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ベンジルオキシメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸塩
化合物１５３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（α−メトキシベンジル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸塩
化合物１５４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１５５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（２−カルボキシルエチル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５６：（Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−２−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１５８：（Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５９：（Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル］−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１６０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エチルチオメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸塩
化合物１６１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エチルスルホニルメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸塩
化合物１６２：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−５−クロロ−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６３：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（ｎ−プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６４：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（２−ピペリジノエチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（３−メチルチオプロピルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルプロピルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−５−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−５−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７１：（Ｒ）−８−ベンジル−５−シアノ−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７３：（Ｒ）−８−ベンジル−４−カルボキシメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１７４：（（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−４−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
化合物１７５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−［３−（２−オキサゾリジノン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン ０．５フマル酸塩
化合物１７６：（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１７７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１７８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１７９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１８０：１−（（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−４−イル）ブタン−３−オンエチレンアセタール
化合物１８１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１８２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩
化合物１８３：（Ｒ）−９−ベンジル−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１８４：８−ベンジル−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン フマル酸塩
化合物１８５：２−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、特に限定されることはないが、好ましい組み合わせとしては、例えば
▲１▼グリベンクラミドと化合物１６；
▲２▼グリベンクラミドと化合物９８；
▲３▼グリベンクラミドと化合物１０６；
▲４▼グリクラジドと化合物１６；
▲５▼グリクラジドと化合物９８；
▲６▼グリクラジドと化合物１０６；
▲７▼グリメピリドと化合物１６；
▲８▼グリメピリドと化合物９８；
▲９▼グリメピリドと化合物１０６；などが挙げられる。
なかでも、▲１▼グリベンクラミドと化合物１６；▲２▼グリベンクラミドと化合物９８；▲３▼グリベンクラミドと化合物１０６の組み合わせが好ましい。
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、培養β細胞において相乗的なインスリン分泌促進作用を示し、ラットにおいて高い血糖降下作用を示すことから、糖尿病治療剤、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症など）の予防および／または治療剤などとして有用である。また、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上は、スルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤または副作用低減剤の有効成分としても有用である。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および／または治療剤には、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とが組み合わせて用いられる。その際、上記の２成分だけを組み合わせて別々に、または同時に投与することも可能であるが、通常は、上記の組み合わせと１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。
また、本発明のスルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤またはスルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤としては、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上だけを投与することも可能であるが、通常は、有効成分である上記化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上と１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。
本発明の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防および／または治療剤、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤は、ヒトおよびそれ以外の哺乳類動物に投与することができる。
本発明の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防および／または治療剤、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤の形態は特に限定されず、経口投与または非経口投与用の製剤形態のなかから治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、チュアブル剤などを挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤（皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射用など）、点滴剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤もしくは軟膏剤などの形態の経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤もしくはテープ剤などの形態の経皮吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適当な液体製剤、例えば、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤などは、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などの固体製剤の製造には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用または点滴用の製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解または懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。腸内投与のための製剤は、例えば、カカオ脂、水素化脂肪、水素化カルボン酸などの担体を用いて調製することができ、坐剤として提供される。また、噴霧剤の製造には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させることができ、受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ有効成分の吸収を容易ならしめる担体を用いることができる。担体としては、具体的には、乳糖またはグリセリンなどが例示される。有効成分である物質および使用する担体の性質に応じて、エアロゾルまたはドライパウダーなどの形態の製剤が調製可能である。これらの非経口投与用製剤には、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種または２種以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の糖尿病治療剤および糖尿病合併症の予防および／または治療剤の投与形態は、特に限定されず、投与時にスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、▲１▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、▲２▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、▲３▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、▲４▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、▲５▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与などが挙げられる。なかでも、上記の▲２▼および▲３▼が好ましい。
さらに具体的には、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に錠剤などの経口剤とし、該２つの経口剤を同時に、または時間差をおいて投与することが好ましい。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および／または治療剤の投与量および投与回数は、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重などの条件、合併症の有無などの種々の要因により適宜増減することができる。
スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することもできる。
例えば、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜５００００ｍｇ、好ましくは、０．１〜５０００ｍｇであり、この量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
とりわけ、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤として、グリベンクラミドを用いる場合、成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．５〜５０ｍｇであり、この量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合の投与量は、１日あたり通常０．０１〜５００００ｍｇ、好ましくは、０．１〜５０００ｍｇであり、この量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および／または治療剤において、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との配合比は、患者、患者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。例えば、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤１重量部に対して、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を通常０．０００００１〜１０００００重量部程度、好ましくは０．００００１〜１００００重量部程度用いることができる。
本発明のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤における化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、前記の本発明の糖尿病治療剤などの投与量および投与回数の説明で記載した化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数に準じる。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、例えば糖尿病（例、２型糖尿病、妊娠糖尿病など）の予防・治療剤；耐糖能不全の予防・治療剤；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤；高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症など）の予防・治療剤；高インスリン血症の予防・治療剤；糖尿病合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）の予防・治療剤；冠動脈および脳血管障害の予防・治療剤；高アンモニウム血症の予防・治療剤；肥満の予防・治療剤；シンドロームＸをもたらす高血圧、内臓肥満、インスリン抵抗性糖尿病の予防・治療剤；骨減少症や骨粗しょう症などの骨代謝障害の予防・治療剤などとして用いることができる。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせが有する糖尿病治療効果（例、血糖降下作用など）は、例えば該組み合わせの投与前後に、投与対象の静脈血血漿中のグルコース、またはインスリンの濃度を測定し、得られる濃度を投与前後で比較することにより評価できる。本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、優れたインスリン分泌促進作用と血糖降下作用を有する。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、各活性成分を単独使用する場合と比較して、優れた医薬的性質（例、増強されたインスリン分泌促進作用、増強された血糖降下作用、各活性成分使用量の低減、低血糖などの副作用の低減、二次無効の低減、安定性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、体内吸収性の向上など）を有する。特に本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせのインスリン分泌効果は、それぞれ各活性成分単独の効果から予測される加算的インスリン分泌促進効果よりも大きい。さらに、この組み合わせにより、高い血糖降下作用が得られる。現在、ヒトを含む哺乳動物の治療に使用されているスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の組み合わせでは、このような相乗的なインスリン分泌効果は得られないので、この新しい組み合わせは、糖尿病治療剤としての有用性が極めて高い。また、スルホニル尿素抗糖尿病剤の使用量を低減させることにより、スルホニル尿素抗糖尿病剤を長期に使用した場合にしばしば見られる二次無効の発現を遅らせたり、発現そのものを軽減させたりすることができる。
次に、本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせの効果について試験例で説明する。
試験例１：インスリン分泌促進作用
宮崎らによって報告された（エンドクリノロジー、１２７巻、１２６−１３１頁、１９９０年）株化された膵β細胞ＭＩＮ６細胞は、インスリン含量およびグルコース刺激によるインスリン分泌量が生体内の膵β細胞に近く、グルコース濃度に応答してインスリン分泌が上昇する点において生体内の膵β細胞の性質をよく保存している［上記文献およびダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁（１９９３年）］。また、ＭＩＮ６細胞は、糖尿病治療薬として用いられているスルホニル尿素剤、例えばグリベンクラミドに応答して、インスリン分泌が促進される［セルラー・シグナリング、５巻、７７７−７８６頁（１９９３年）］。
ＭＩＮ６細胞の培養およびＭＩＮ６細胞を用いたインスリン分泌試験は、基本的にダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁（１９９３年）に記載されている方法に従って行った。１４．５ｍｍｏｌ／ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響を以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、２ｍｍｏｌ／ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（１１９ｍｍｏｌ／ｌ塩化ナトリウム，４．７４ｍｍｏｌ／ｌ塩化カリウム，２．５４ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム，１．１９ｍｍｏｌ／ｌ硫酸マグネシウム，１．１９ｍｍｏｌ／ｌリン酸二水素カリウム，１０ｍｍｏｌ／ｌの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸，０．１％牛血清アルブミン ｐＨ７．３）１ｍｌを用いて２回洗浄した後、１ｍｌの２ｍｍｏｌ／ｌグルコースを含む緩衝液Ａ中、３７℃で４５分間孵置した。孵置後、培養上清を、各種濃度の試験化合物および８．４ｍｍｏｌ／ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（１ｍｌ）と交換し、さらに、３７℃で４５分間孵置し、培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のインスリンを１％牛血清アルブミン、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１２％エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）・２Ｎａ、０．１％アジ化ナトリウムを含むりん酸緩衝液で希釈した後、放射線免疫測定法により定量した。ヒトインスリンを標準物質として標準曲線を作成し、その曲線からそれぞれのインスリン値を算出した。さらに、試験化合物の代わりに溶媒であるジメチルスルホキシドを添加したときに得られるインスリン値を１００％として、それぞれの測定値の相対量（％）を計算した。結果を、表１に４−８例の平均値で示す。

表１に示すように、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩（１μｍｏｌ／Ｌ）とグリベンクラミド（０．１μｍｏｌ／Ｌ）とを併用するとそれぞれの単独使用で得られるインスリン分泌量に比べて、著しいインスリン分泌量の上昇が認められる。一方、ナテグリニドには併用効果が認められない。
試験例２：血糖上昇抑制作用
国際公開ＷＯ０１／４７９３１号公報に従って合成した化合物９８、化合物１０６およびナテグリニド、およびシグマ社より購入したグリベンクラミドを、すべて０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で懸濁し、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で目的濃度に希釈し、５ｍＬ／ｋｇ体重の容量で、９週齢の雄性ＧＫラット（日本クレア、東京）に経口投与した。グルコースは注射用蒸留水で２０ｗ／ｖ％水溶液を調製し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の容量で経口投与した。なお、血糖値は、２５Ｇの注射針（テルモ、東京）を用いて尾静脈から採血し、血糖測定器デキスターＺおよびデキスターＺセンサー（バイエル・三共、東京）により測定した。
ａ．グリベンクラミドとの併用を行わない場合の作用
薬効評価の２日前に群分けのための経口糖負荷試験を行った。実際には、２４時間絶食したラットの血糖値を測定後、２ｇ／ｋｇのグルコースを経口負荷し、グルコース負荷３０、６０および１２０分後に血糖値を測定した。血糖値の時間変化の血糖曲線下面積（ＡＵＣ）および各時点での血糖値の平均値が各群等しくなるように群分けした（各群６匹）。
薬効評価は、群分け２日後に、２４時間絶食したラットを用いて行った。血糖値を測定後、試験化合物を経口投与した。その後、グルコース負荷直前の血糖値を測定した後に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口負荷した。グルコース負荷６０分後に血糖値を測定した。試験化合物はグルコース負荷１５分前に経口投与した。ｂ．グリベンクラミドと併用した場合の作用
薬効評価の２日前にａと同様の方法で経口糖負荷試験を行い、群分けした（ｎ＝６）。
薬効評価は、群分け２日後に、２４時間絶食したラットを用いて行った。グリベンクラミド非投与群以外の群に、グリベンクラミド３または１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。その６時間後に血糖値を測定し、グルコースを２ｇ／ｋｇ経口投与した。グルコース負荷６０分後に血糖値を測定した。試験化合物はグルコース負荷１５分前に経口投与した。
結果を、表２〜４に示す。

表２に示すように、グリベンクラミドとの併用を行わず、それぞれ単独の血糖上昇抑制作用を比較すると、化合物９８およびナテグリニドともに良好な血糖上昇抑制作用を示した。一方、表３に示すように、グリベンクラミド（３ｍｇ／ｋｇ）との併用を行うと、ナテグリニドの効果はむしろ減弱するが、化合物９８の効果は単独投与のときよりも増強された。また、グリベンクラミドの効果も単独投与のときよりも増強された。表４は、グリベンクラミドの用量をさらに高くした場合（１０ｍｇ／ｋｇ）にも縮合プリン誘導体に高い効果が認められることを示している。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。

実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。

実施例３：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。

実施例４：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。

産業上の利用可能性
本発明により、スルホニル尿素抗糖尿剤または非スルホニル尿素Ｋ^＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿剤および縮合プリン誘導体を含有する糖尿病治療剤を提供することができる。 Technical field
The present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing a condensed purine derivative.
Background technology
Diabetes mellitus is characterized by hyperglycemia caused by metabolic abnormalities centered on glucose metabolism based on insufficient secretion of insulin and reduced sensitivity on the target cell side. When hyperglycemia persists for a long period of time, serious complications occur in various organs and nerves, such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy, mainly due to vascular disorders. Therefore, in the treatment of diabetes, it is extremely important to control the blood glucose level and maintain it at a normal level, and means for that purpose have been studied for a long time.
Among the types of diabetes, in which the onset is slow and does not necessarily require insulin treatment for life support (type 2 diabetes), treatment for controlling blood glucose level by exercise therapy, diet therapy and drug combination is performed. As a drug, a sulfonylurea insulin secretagogue, which is a kind of oral hypoglycemic agent, is widely used clinically. Recently, non-sulfonylureas such as nateglinide and lipaglinide⁺Insulin secretion promoters that are ATP channel blockers are also commercially available. However, since all currently available insulin secretagogues promote insulin secretion independently of blood glucose levels, there is a problem in that serious hypoglycemia can be caused if the dose is wrong, or blood sugar cannot be adequately controlled. Yes, not always satisfactory.
On the other hand, it has been reported that a condensed purine derivative having a structure different from that of a sulfonylurea insulin secretagogue can be a hypoglycemic agent capable of promoting insulin secretion according to blood glucose level (International Publication WO00 / 01388, International Publication). WO 01/47931).
Combining multiple conventional antihyperglycemic agents, combining short-acting insulin secretagogues with long-lasting hypoglycemic agents to enhance meal-related insulin secretion and treat postprandial hyperglycemia Is disclosed (International Publication WO98 / 56378). Short-acting insulin secretagogues include sulfonylurea insulin secretagogues glikidon and non-sulfonylurea K⁺ATP channel blockers, repaglinide and nateglinide, are not limited to insulin secretion promoters as long-lasting hypoglycemic agents, but examples include compounds containing sulfonylurea insulin secretion promoters such as glibenclamide and gliclazide . Further, a combination of repaglinide and metformin that is not an insulin secretagogue is known.
Disclosure of invention
The object of the present invention is to provide a sulfonylurea antidiabetic agent and a non-sulfonylurea K⁺An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for diabetes containing one or more selected from an ATP channel blocker antidiabetic agent and a condensed purine derivative.
The present invention relates to the following (1) to (18).
(1) Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺One or more selected from an ATP channel blocker anti-diabetic agent and the formula (I)

(Wherein R^1aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^2aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^3aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, and X¹And X²Each independently represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3, and a condensed purine derivative represented by the formula (II):

{Where X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bRepresents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W Is halogen, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, —NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, or R⁴And R⁵Together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group), -OR⁶(Wherein R⁶Represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl), -SR^6a(Wherein R^6aIs R⁶And represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or cyano.^2bIs a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen , Lower alkylthio, -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are the R⁴And R⁵And -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the R⁴And R⁵Or -CHO and R^3bRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, nb represents an integer of 0 to 3,¹Represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;²Represents a substituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;¹Represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and (a) X ... Y ... Z is R^1baN-C = 0 (wherein R^1baIs R^1bRepresents a group other than substituted lower alkyl in the definition of^2bIs substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the same as defined above) or -CHO, or (b) X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bIs as defined above, and R^3bRepresents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z is R^1bbN-C = 0 (wherein R^1bbRepresents substituted lower alkyl), or (d) X ... Y ... Z represents N = C-W (wherein W is as defined above), R^2bIs substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio , -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are each as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... Z is N = C-W (wherein W is as defined above), R^3bV represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V²And may be one or more selected from a condensed purine derivative represented by lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl} and a pharmaceutically acceptable salt thereof. An antidiabetic agent characterized.
(2) The sulfonylurea antidiabetic agent is selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glicoramide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide and glybazole The antidiabetic agent according to (1), which is one or more antidiabetic agents.
(3) Non-sulfonylurea K⁺The antidiabetic agent according to the above (1) or (2), wherein the ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide.
(4) the condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R ) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl Any of the above (1) to (3), which is -7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one A therapeutic agent for diabetes according to 1.
(5) Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺One or more selected from an ATP channel blocker anti-diabetic agent and the formula (I)

(Wherein R^1aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^2aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^3aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, and X¹And X²Each independently represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3, and a condensed purine derivative represented by the formula (II):

{Where X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bRepresents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W Is halogen, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, —NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, or R⁴And R⁵Together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group), -OR⁶(Wherein R⁶Represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkyl), -SR^6a(Wherein R^6aIs R⁶Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or cyano], R^2bIs a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen , Lower alkylthio, -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are the R⁴And R⁵And -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the R⁴And R⁵Or -CHO and R^3bRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, nb represents an integer of 0 to 3,¹Represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;²Represents a substituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;¹Represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and (a) X ... Y ... Z is R^1baN-C = 0 (wherein R^1baIs R^1bRepresents a group other than substituted lower alkyl in the definition of^2bIs substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the same as defined above) or -CHO, or (b) X ... Y ... Z is R^1bbN-C = 0 (wherein R^1bbIs as defined above, and R^3bRepresents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bRepresents substituted lower alkyl), or (d) X ... Y ... Z represents N = C-W (wherein W is as defined above), R^2bIs substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio , -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are each as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... Z is N = C-W (wherein W is as defined above), R^3bV represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V²And may be one or more selected from a condensed purine derivative represented by lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl} and a pharmaceutically acceptable salt thereof. An agent for preventing and / or treating diabetic complications.
(6) The sulfonylurea antidiabetic agent is selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glicoramide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, and glybazole The prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic complications according to (5) above, which is one or more anti-diabetic agents.
(7) Non-sulfonylurea K⁺The preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications according to (5) or (6) above, wherein the ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide.
(8) the condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R ) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl Any of the above (5) to (7), which is -7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one The preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications described in 1.
(9) Formula (I)

(Wherein R^1aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^2aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^3aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, and X¹And X²Each independently represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3, and a condensed purine derivative represented by the formula (II):

{Where X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bRepresents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W Is halogen, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, —NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, or R⁴And R⁵Together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group), -OR⁶(Wherein R⁶Represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl), -SR^6a(Wherein R^6aIs R⁶Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or cyano], R^2bIs a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen , Lower alkylthio, -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are the R⁴And R⁵And -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the R⁴And R⁵Or -CHO and R^3bRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, nb represents an integer of 0 to 3,¹Represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;²Represents a substituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;¹Represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and (a) X ... Y ... Z is R^1baN-C = 0 (wherein R^1baIs R^1bRepresents a group other than substituted lower alkyl in the definition of^2bIs substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the same as defined above) or -CHO, or (b) X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bIs as defined above, and R^3bRepresents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z is R^1bbN-C = 0 (wherein R^1bbRepresents substituted lower alkyl), or (d) X ... Y ... Z represents N = C-W (wherein W is as defined above), R^2bIs substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio , -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are each as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... Z is N = C-W (wherein W is as defined above), R^3bV represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V²May contain at least one selected from the group consisting of condensed purine derivatives represented by lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺ATP channel blocker An effect enhancer of an antidiabetic agent.
(10) The sulfonylurea antidiabetic agent is selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glicoramide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide and glybazole The sulfonylurea anti-diabetic agent or non-sulfonylurea K according to (9) above, which is one or more anti-diabetic agents⁺ATP channel blocker An effect enhancer of an antidiabetic agent.
(11) Non-sulfonylurea K⁺The sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K according to (9) or (10) above, wherein the ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide⁺ATP channel blocker An effect enhancer of an antidiabetic agent.
(12) The condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R ) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl Any of (9) to (11) above, which is -7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one Sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺ATP channel blocker An effect enhancer of an antidiabetic agent.
(13) Formula (I)

(Wherein R^1aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^2aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^3aRepresents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, and X¹And X²Each independently represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3, and a condensed purine derivative represented by the formula (II):

{Where X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bRepresents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W Is halogen, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, —NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, or R⁴And R⁵Together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group), -OR⁶(Wherein R⁶Represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl), -SR^6a(Wherein R^6aIs R⁶Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or cyano], R^2bIs a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen , Lower alkylthio, -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are the R⁴And R⁵And -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the R⁴And R⁵Or -CHO and R^3bRepresents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, nb represents an integer of 0 to 3,¹Represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;²Represents a substituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;¹Represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and (a) X ... Y ... Z is R^1baN-C = 0 (wherein R^1baIs R^1bRepresents a group other than substituted lower alkyl in the definition of^2bIs substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are the same as defined above) or -CHO, or (b) X ... Y ... Z is R^1bN-C = 0 (wherein R^1bIs as defined above, and R^3bRepresents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z is R^1bbN-C = 0 (wherein R^1bbRepresents substituted lower alkyl), or (d) X ... Y ... Z represents N = C-W (wherein W is as defined above), R^2bIs substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio , -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are as defined above), -CO₂H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal is as defined above), —CONR⁹R¹⁰(Wherein R⁹And R¹⁰Are each as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... Z is N = C-W (wherein W is as defined above), R^3bV represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V²May be lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl}, and contains as an active ingredient at least one selected from condensed purine derivatives represented by the following and pharmacologically acceptable salts thereof: A sulfonylurea anti-diabetic agent or a non-sulfonylurea K⁺ATP channel blocker Anti-diabetic side effect reducing agent.
(14) The sulfonylurea antidiabetic agent is selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glicoramide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, and glybazole The sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K according to the above (13), which is one or more antidiabetic agents⁺ATP channel blocker Anti-diabetic side effect reducing agent.
(15) Non-sulfonylurea K⁺The sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K according to (13) or (14) above, wherein the ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide⁺ATP channel blocker Anti-diabetic side effect reducing agent.
(16) the condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R ) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl Any of the above (13) to (15), which is -7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one Sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺ATP channel blocker Anti-diabetic side effect reducing agent.
(17) Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺One or more selected from an ATP channel blocker antidiabetic agent, a condensed purine derivative represented by the formula (I), a condensed purine derivative represented by the formula (II) and a pharmacologically acceptable salt thereof The therapeutic agent for diabetes according to any one of the above (1) to (4), wherein at least one selected from the group is present in a separate preparation form.
(18) Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺One or more selected from an ATP channel blocker antidiabetic agent, a condensed purine derivative represented by the formula (I), a condensed purine derivative represented by the formula (II) and a pharmacologically acceptable salt thereof The prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic complications according to any one of the above (5) to (8), wherein one or more of these are present in separate pharmaceutical forms.
Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds of other formula numbers.
In the definition of each group of the formula (I), the lower alkyl includes, for example, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, linear, branched, cyclic, and combinations thereof. Examples of linear or branched lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, Examples include n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. The cyclic lower alkyl may have one or two or more rings, and more specifically include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, noradamantyl, adamantyl and the like. Can do. Of these, tert-butyl or cyclopentyl is preferred. R^1aThe lower alkyl represented by is preferably linear or branched lower alkyl or 1 to 3 cyclic lower alkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 3-noradamantyl, etc.), and R^2aThe lower alkyl represented by is preferably a linear or branched lower alkyl or a monocyclic cyclic lower alkyl.
As aryl, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms composed of monocyclic or two or more condensed rings, more specifically phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like can be mentioned.
Examples of aralkyl include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms in which the aryl moiety is monocyclic or composed of two or more condensed rings, and more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like.
As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. A bicyclic or tricyclic fused-ring aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and an aromatic having 5 to 14 ring atoms Heterocyclic groups are preferred, and more specifically, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoki Riniru, quinazolinyl, cinnolinyl, and the like purinyl.
Examples of the substituent of the substituted aryl, substituted aralkyl and substituted aromatic heterocyclic group are the same or different, and are substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 3 substituents, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted aroyl Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, halogen, nitro, amino Mono- or di-lower alkyl-substituted amino, and cyano.
In the above functional group, the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkanoyl and mono- or di-lower alkyl-substituted amino has the same meaning as the lower alkyl. In the di-lower alkyl-substituted amino, the two lower alkyls may be the same or different. Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, methacryl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl and the like. Examples of lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like. The number of unsaturated bonds in lower alkenyl and lower alkynyl is not particularly limited, but is preferably one. The aralkyl part of aralkyl and aralkyloxy has the same meaning as the aralkyl, and the aryl part of aryl, aryloxy and aroyl has the same meaning as the aryl. Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
In the above functional group, substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted aralkyl, substituted aryl, substituted lower alkoxy, substituted aralkyloxy, substituted aryloxy, substituted aroyl, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkylthio, Examples of the substituents of the substituted lower alkylsulfonyl, substituted carbamoyl and substituted lower alkanoyl are the same or different, and hydroxy groups having 1 to 3 substituents, halogen, carboxy, sulfo, phosphono, ester groups derived from these acidic groups ( Lower alkyl ester, aralkyl ester, aryl ester, etc.). Here, the halogen is as defined above, the lower alkyl portion of the lower alkyl ester is as defined above, the aralkyl portion of the aralkyl ester as defined above, and the aryl portion of the aryl ester as defined above aryl. It is. More specific examples of the alkyl having a substituent include hydroxyethyl and trifluoromethyl.
In the formula (I), X¹Or X²The substitution position of is not particularly limited, and can be substituted at any position on the ring. X¹Or X²When is a substituent other than a hydrogen atom, the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either S or R. na is preferably 0.
In the definition of each group of the formula (II), the alkyl part of lower alkyl, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl and lower alkoxyalkyl includes, for example, straight chain, branched chain, cyclic, and these having 1 to 10 carbon atoms An alkyl consisting of a combination of Examples of linear or branched lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, Examples include n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. The cyclic lower alkyl may have one or two or more rings, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1. ] Heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl and the like.
The aryl moiety of aryl and aralkyl includes, for example, monocyclic or aryl having 6 to 14 carbon atoms composed of two or more condensed rings, and more specifically phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
Examples of aralkyl include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms in which the aryl moiety is monocyclic or composed of two or more condensed rings, and more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like.
As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. A bicyclic or tricyclic fused-ring aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and an aromatic having 5 to 14 ring atoms Heterocyclic groups are preferred, and more specifically, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoki Riniru, quinazolinyl, cinnolinyl, and the like purinyl.
Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring. And a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, 2-oxooxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroiso Quinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, octahydroquinolyl, dihydroindolin , 1,3-dioxo-isoindolinyloxy, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxolan-2-spiro cyclopentyl and the like.
Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group includes other A nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one nitrogen atom (the condensed group) The cyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidino, homopiperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino Thiomorpholino, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, octahydroquinolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, Riniru, dihydroindolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, and the like.
Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
Examples of the substituent of the substituted aryl, substituted aralkyl, substituted aromatic heterocyclic group and substituted alicyclic heterocyclic group are the same or different, and are substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 3 substituents, substituted or unsubstituted. Aryl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, mono- or di-lower alkyl-substituted carbamoyl, mono Or di-low Alkyl substituted amino, can be a halogen, carboxy, hydroxy, nitro, amino, and the like cyano. Here, as the lower alkenyl, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, methacryl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl, etc. Examples of the lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like. The number of unsaturated bonds in lower alkenyl and lower alkynyl is not particularly limited, but is preferably one. The lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkanoyl, mono- or di-lower alkyl-substituted carbamoyl and mono- or di-lower alkyl-substituted amino has the same meaning as the aforementioned lower alkyl. The aralkyl part of aralkyl and aralkyloxy is as defined above. The aryl part of aryl, aryloxy and aroyl has the same meaning as the above aryl. Halogen has the same meaning as the halogen. Substituted lower alkyl, substituted aryl, substituted aryloxy, substituted aroyl, substituted aralkyl, substituted aralkyloxy, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkylthio, substituted lower alkylsulfonyl and substituted lower alkanoyl Examples of the substituent include, for example, the same or different hydroxy groups having 1 to 3 substituents, halogen, carboxy, sulfo, phosphono as defined above, and esters derived from these acidic groups (lower alkyl esters, aralkyl esters, aryl esters) And the like; the lower alkyl part, the aralkyl part and the aryl part of these esters are as defined above). In di-lower alkyl-substituted carbamoyl and di-lower alkyl-substituted amino, two lower alkyls bonded to carbamoyl and amino may be the same or different.
Examples of the substituted lower alkyl substituent include the same or different lower alkoxy having 1 to 3 substituents, hydroxy, cyano, azide, carboxy, phosphono or esters derived from these acidic groups (lower alkyl ester, aralkyl ester, Aryl esters and the like; the lower alkyl portion, aralkyl portion and aryl portion of these esters are as defined above), lower alkylthio, lower alkylaminocarbonyl, lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or Unsubstituted alicyclic heterocyclic group, -NR¹¹R¹²(Wherein R¹¹And R¹²Are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkanoyl, aryl, aralkyl or aralkyloxy, or R¹¹And R¹²Together with the adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group), halogen, arylsulfonyloxy optionally substituted with lower alkyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc. . Here, lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylaminocarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, arylsulfonyloxy, lower alkylsulfonyl and lower alkylsulfonyloxy which may be substituted with lower alkyl is , And is synonymous with the lower alkyl. The aryl part of aryl and arylsulfonyloxy has the same meaning as the above aryl. The aralkyl part of aralkyl and aralkyloxy is as defined above. The halogen, aromatic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic group and heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are as defined above. The substituents of the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic group are as defined above.
In the formula (II), V¹Or V²The substitution position of is not particularly limited, and can be substituted at any position on the ring. Also, V¹Or V²When is a substituent other than a hydrogen atom, the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either S or R. nb is preferably 0.
The sulfonylurea anti-diabetic agent means an insulin secretagogue having a sulfonylurea structure or a sulfonamide structure. Specific examples include glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glisolamide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, glybazole and the like. Preferred is glibenclamide, gliclazide or glimepiride, and particularly preferred is glibenclamide.
Non-sulfonylurea K⁺An ATP channel blocker antidiabetic agent does not have a sulfonylurea structure or a sulfonamide structure, but is similar to a sulfonylurea antidiabetic agent.⁺It means an insulin secretagogue known to suppress ATP channels. Specifically, ripaglinide, nateglinide, mitsuglinide and the like can be mentioned.
The pharmacologically acceptable salts of Compound (I) and Compound (II) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, base addition salts such as organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, and organic salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, and citrate. There may be mentioned acid salts. Examples of the pharmacologically acceptable metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like. Examples of pharmaceutically acceptable organic amine addition salts include organic amine addition salts such as morpholine and piperidine. Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine and the like.
Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺An ATP channel blocker antidiabetic agent can also be used in the form of its pharmacologically acceptable salt, and the pharmacologically acceptable salt includes the pharmacologically acceptable salt of Compound (I) and It is synonymous.
Compound (I), Compound (II), sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺The ATP channel blocker antidiabetic agents as well as their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of hydrates or solvates, although these adducts can also be used in the present invention. Although the kind of solvent which forms a solvate will not be specifically limited if it is pharmacologically acceptable, For example, ethanol, acetone, etc. are mentioned. Compound (I), Compound (II), sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺Some ATP channel blocker antidiabetic agents have one or more asymmetric carbons, but the pure forms of optical isomers or diastereoisomers, any mixture of these isomers, or racemates Any of these can be used in the present invention. In addition, compound (I), compound (II), sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K⁺When the ATP channel blocker antidiabetic agent contains a double bond, the configuration may be either Z or E, and the compound (I), compound (II), sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K⁺Where tautomers can exist in the ATP channel blocker anti-diabetic agent, any tautomer can be used and all possible isomers and mixtures thereof can be used in the present invention. .
The method for producing compound (I) is disclosed in International Publication WO98 / 15555, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-204880, International Publication WO00 / 01388, Journal of Medicinal Chemistry, 35, 3578 (1992). Journal of Medicinal Chemistry, 36, 2508 (1993), Journal of Heterocyclic Chemistry, 30, 241 (1993), and the like. A method for producing compound (II) is described in International Publication No. WO 01/47931. Therefore, according to the methods disclosed in these documents, or by appropriately changing the reagents or reaction raw materials, and further making appropriate modifications or alterations to those methods as necessary, those skilled in the art can obtain the compound (I) and the compound. (II) can be synthesized.
The intermediate compound and the target compound obtained in these production methods are simply purified by means of purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. Can be separated and purified. In addition, the intermediate compound can be subjected to the next reaction without any particular purification. In the case of producing a pharmacologically acceptable salt of compound (I) or compound (II), it can be purified as it is when the salt of compound (I) or compound (II) is obtained. When obtained in the form, it may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base may be added to form a salt. It is also possible to convert the target substance obtained in the form of a salt into a free salt and then to a desired salt.
As the compound (I), preferably, in the formula (I), R^2aIs lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl, R^3aIs a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aralkyl, and X²In the formula (II), X ... Y ... Z is preferably R in the formula (II).^1bN-C = 0 (wherein R^1bIs as defined above, and R^2bIs a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R^3bIs a hydrogen atom or lower alkyl, and V¹Is a hydrogen atom and V²Are substituted lower alkyl, and nb is 0. More preferably, in formula (I), R^1aIs a hydrogen atom, n-propyl, cyclopentyl or tert-butyl, R^2aIs n-propyl, ethyl or benzyl and R^3aIs a hydrogen atom, methyl or benzyl, and X¹Is a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, and X²Is a hydrogen atom and na is 0, in compound (I) and formula (II), X ... Y ... Z is R^1bcN-C = 0 (wherein R^1bcRepresents ethyl, n-propyl, cyclopropylmethyl or benzyl) and R^2bIs n-propyl, cyclobutyl or cyclopentyl and R^3bIs a hydrogen atom and V¹Is a hydrogen atom and V²A compound (II) in which is picolyl and nb is 0.
More specifically, preferred compounds (I), (II) or pharmacologically acceptable salts thereof can be exemplified as follows. Of these, compound 16, compound 18-20, compound 23, compound 31, compound 35, compound 37, compound 43, compound 55, compound 98, compound 104, compound 106, compound 110 and compound 112 are particularly preferred. Also preferred are free forms of these compounds or other pharmacologically acceptable salts. It should be noted that compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof is not limited to these compounds. In addition to these, the compounds specifically described in JP-A-3-204880 or International Publication WO98 / 15555 or pharmacologically acceptable salts thereof are also compound (I), compound (II) or their compounds. Preferred as a pharmacologically acceptable salt.
Specific examples of compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof are shown below.
Compound 1: (R) -8-ethyl-7,8-dihydro-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one L- Tartrate
Compound 2: (S) -8-ethyl-7,8-dihydro-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one D- Tartrate
Compound 3: (R) -7,8-dihydro-8-isopropyl-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 4: (S) -7,8-dihydro-8-isopropyl-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 5: 7,8-dihydro-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 6: (R) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 7: (R) -2-cyclopentyl-8-ethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one L-tartrate
Compound 8: (S) -2-cyclopentyl-8-ethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one D-tartrate
Compound 9: (R) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-isopropyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 10: (S) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-isopropyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 11: (R) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-isobutyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one L-tartrate
Compound 12: (S) -8-tert-butyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 13: 8-butyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 14: (S) -8-cyclohexylmethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 15: (R) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-phenyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 16: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 17: (S) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 18: 2-cyclopentyl-8- (4-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 19: 2-cyclopentyl-8- (3-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 20: 8- (4-Chlorobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 21: 8- (3-chlorobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 22: 8- (2,6-dichlorobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 23: 8- (4-Bromobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 24: 8- (3-bromobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 25: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-methoxybenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 26: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-nitrobenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 27: (R) -8- (4-Benzyloxybenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloric acid salt
Compound 28: (S) -8- (4-Benzyloxybenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloric acid salt
Compound 29: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1-methyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 30: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-diphenylmethyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 31: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-phenethyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 32: (R) -4,8-dibenzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 33: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 34: (R) -1,8-dibenzyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 35: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 36: (R) -8-benzyl-2-cyclopropyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 37: (R) -8-benzyl-2-cyclobutyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 38: (R) -8-benzyl-2-cyclohexyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 39: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 40: (R) -8-Benzyl-2-cyclopentylmethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 41: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2-isopropyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 42: (R) -8-benzyl-2- (3-furyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 43: (R) -8-benzyl-2-tert-butyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 44: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2- (3-thienyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 45: 8- (4-bromobenzyl) -2-cyclohexyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 46: 8- (4-chlorobenzyl) -7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 47: 8- (4-chlorobenzyl) -2-cyclohexyl-4-propyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 48: 8- (4-chlorobenzyl) -2-cyclobutyl-4-propyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 49: 8- (4-fluorobenzyl) -2,4-dipropyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 50: 2-cyclohexyl-8- (4-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 51: (R) -2-cyclobutyl-8- (3-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 52: 2-butyl-8- (4-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 53: 8- (4-fluorobenzyl) -2- (2-furyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 54: (R) -8- (4-fluorobenzyl) -2- (3-furyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 55: (R) -2-tert-butyl-8- (4-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one Hydrochloride
Compound 56: 8- (3-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 57: 2-cyclobutyl-8- (3-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 58: 8- (3-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-2-isobutyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 59: 2- (4-bromophenyl) -8- (3-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloric acid salt
Compound 60: 8- (2-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-2-isobutyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 61: 2-cyclopentyl-8- (3-methylbenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one Compound 62: 2-cyclopentyl -7,8-dihydro-8- (3-iodobenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 63: 2-cyclopentyl-8- (2,3-difluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 64: 2-cyclopentyl-8- (2,5-difluorobenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine 5 (4H) -one hydrochloride
Compound 65: 8- (2,5-dichlorobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 66: [2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one] -8-spiro-1'-cyclopentane hydrochloride
Compound 67: [7,8-dihydro-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one] -8-spiro-1′- Cyclopentane
Compound 68: (S) -8-tert-butyl-7,8-dihydro-2- (3-noradamantyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -one hydrochloric acid salt
Compound 69: (S) -8-tert-butyl-2- (3-furyl) -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 70: (S) -8-tert-butyl-7,8-dihydro-2- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine -5 (4H) -one hydrochloride
Compound 71: (S) -7,8-dihydro-2,8-diisopropyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 72: [2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one] -8-spiro-1'-cyclohexane hydrochloride
Compound 73: 8- (3-cyanobenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -one
Compound 74: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-4-ethyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 75: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-4-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 76: (R) -8-benzyl-2-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 77: 8- (3-carboxybenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 78: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (α, α-dimethylbenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 79: (R) -8- (4-hydroxybenzyl) -7,8-dihydro-4-propyl-2- (3-pyridyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 80: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2- (3-pyridyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 81: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2-phenyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 82: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine- 5 (4H)-ON
Compound 83: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 84: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2- (4-pyridyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 85: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2- (2-pyrazyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 86: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2- (2-thienyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 87: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-methyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 88: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-phenyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 89: 8- (4-tert-butylbenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 90: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (2-phenylbenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 91: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (3-trifluoromethylbenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 92: 2-cyclopentyl-8- [3- (2-fluorophenoxy) benzyl] -7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 93: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (3-phenoxybenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 94: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (3-trifluoromethoxybenzyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 95: 8-bis (3,5-trifluoromethylbenzyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 96: 8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methyl-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 97: (S) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- on
Compound 98: (R) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- ON D-tartrate
Compound 99: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (2-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 100: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (3-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 101: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (2-methylthiazol-4-ylmethyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -On hydrochloride
Compound 102: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -8- (2-pyrazinylmethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 103: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -8- (4-pyrimidinylmethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 104: 7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -2,4-dipropyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 105: (R) -2-cyclohexyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- on
Compound 106: (R) -2-cyclobutyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- ON D-tartrate
Compound 107: 2- (tert-butyl) -7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- on
Compound 108: 7,8-dihydro-2- (1-methylcyclohexyl) -8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -On dihydrochloride
Compound 109: 7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 110: 2-cyclopentyl-4-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 111: 2- (tert-butyl) -4-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one 2 Hydrochloride
Compound 112: 2-cyclopentyl-4-ethyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 113: 1-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methylsulfonyloxymethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 114: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methylsulfonyloxymethyl-1-methoxymethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- on
Compound 115: 2-cyclopentyl-8- (1,3-dioxoisoindoline-2-ylmethyl) -7,8-dihydro-1-methoxymethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1 -I] purine-5 (4H) -one
Compound 116: 8-aminomethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 117: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -8- (1-pyrazolylmethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 118: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (1-imidazolylmethyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazolo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 119: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -8- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 120: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -8- (1-pyrrolylmethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 121: 8- (1-benzimidazolylmethyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloric acid salt
Compound 122: 8-chloromethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 123: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-phenylaminomethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 124: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-piperidinomethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 125: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -8- (1-pyrrolidinylmethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one Dihydrochloride
Compound 126: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-morpholinomethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 127: 8- (4-Benzyl-1-piperazinylmethyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 ( 4H) -one trihydrochloride
Compound 128: 2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-phenyl-1-piperazinylmethyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 ( 4H) -one trihydrochloride
Compound 129: 8- (4-benzylpiperidinomethyl) -2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- ON dihydrochloride
Compound 130: 8-benzylaminomethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one dihydrochloride
Compound 131: (R) -1,8-dibenzyl-2-bromo-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 132: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-1-methoxymethyl-2-methylthio-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 133: (R) -1,8-dibenzyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -2- (1-pyrrolidinyl) imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 134: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -2- (1-pyrrolidinyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- On hydrochloride
Compound 135: (R) -8-Benzyl-7,8-dihydro-2-morpholino-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one Compound 136: (R) -8-Benzyl-7,8-dihydro-2- (1-hydroxycyclopentyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 137: (R) -1,8-dibenzyl-2-formyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 138: (R) -1,8-dibenzyl-2-chloromethyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 139: (R) -8-benzyl-2-dimethylaminomethyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 140: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2-piperidinomethyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 141: (R) -8-Benzyl-2-ethoxymethyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one 5-fumaric acid
Compound 142: (R) -8-benzyl-2-[(4R, 5R) -dimethyl-1,3-dioxacyclopentan-2-yl] -7,8-dihydro-4- (n-propyl)- 1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 143: (R) -1,8-dibenzyl-7,8-dihydro-2-methoxycarbonyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 144: (R) -1,8-dibenzyl-7,8-dihydro-2- (2-hydroxypropan-2-yl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] Purin-5 (4H) -on
Compound 145: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2-piperidinocarbonyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 146: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2-morpholinocarbonyl-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one
Compound 147: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -2- (tetrahydrofuran-2-yl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H ) -On D-tartrate
Compound 148: (R) -8-benzyl-2- (1-ethoxyethyl) -7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON 0.5 fumarate
Compound 149: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 ( 4H) -one hydrochloride
Compound 150: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2- (trans-4-hydroxyhexyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 ( 4H) -one hydrochloride
Compound 151: (R) -8-benzyl-2- (1,3-dioxolane-2-spirocyclopentane-2′-yl) -7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [ 2,1-i] purine-5 (4H) -one
Compound 152: (R) -8-benzyl-2-benzyloxymethyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one 0 .5 Fumarate
Compound 153: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2- (α-methoxybenzyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON 0.5 fumarate
Compound 154: (R) -8-benzyl-7,8-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -On hydrochloride
Compound 155: (R) -8-benzyl-2- (2-carboxylethyl) -7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 156: (S) -8- (tert-butyl) -7,8-dihydro-2- (1-methylsulfonylpiperidin-4-yl) -4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1 -I] purine-5 (4H) -one
Compound 157: (R) -8-benzyl-2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i ] Purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 158: (R) -2- [trans-4- (aminomethyl) cyclohexyl] -8-benzyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine -5 (4H) -ON
Compound 159: (R) -2- [trans-4- (acetamidomethyl) cyclohexyl] -8-benzyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine -5 (4H) -one hydrochloride
Compound 160: (R) -8-benzyl-2-ethylthiomethyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one 0 .5 Fumarate
Compound 161: (R) -8-Benzyl-2-ethylsulfonylmethyl-7,8-dihydro-4- (n-propyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one 0 .5 Fumarate
Compound 162: (R) -1,8-dibenzyl-5-chloro-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 163: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5- (n-propylamino) -1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 164: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5- (2-piperidinoethylamino) -1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 165: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5- (1-pyrrolidinyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 166: (R) -8-benzyl-2- (tert-butyl) -5-ethoxy-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 167: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5- (3-methylthiopropyloxy) -1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 168: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5- (3-methylsulfonylpropyloxy) -1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 169: (R) -8-benzyl-2- (tert-butyl) -7,8-dihydro-5-methylthio-1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 170: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-5-ethyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 171: (R) -8-benzyl-5-cyano-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 172: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5- (1H-tetrazol-5-yl) -1H-imidazo [2,1-i] purine
Compound 173: (R) -8-benzyl-4-carboxymethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 174: ((R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-4,5,7,8-tetrahydro-5-oxo-1H-imidazo [2,1-i] purin-4-yl) -N-propyl Acetamide
Compound 175: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- [3- (2-oxazolidinone-3-yl) propyl] -1H-imidazo [2,1-i] purine- 5 (4H) -one 0.5 fumarate
Compound 176: (R) -2-cyclopentyl-8- (4-fluorobenzyl) -7,8-dihydro-4- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H ) -On hydrochloride
Compound 177: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -On hydrochloride
Compound 178: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (3-hydroxypropyl) -1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 179: (R) -8-benzyl-2- (tert-butyl) -7,8-dihydro-4- (3-hydroxypropyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -On hydrochloride
Compound 180: 1-((R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-4,5,7,8-tetrahydro-5-oxo-1H-imidazo [2,1-i] purin-4-yl) butane- 3-one ethylene acetal
Compound 181: (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H)- On hydrochloride
Compound 182: (R) -8-benzyl-2- (tert-butyl) -7,8-dihydro-4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1H-imidazo [2,1-i] purine-5 (4H) -one hydrochloride
Compound 183: (R) -9-benzyl-2-ethoxymethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4- (n-propyl) -1H-pyrimidino [2,1-i] purine-5 (4H) -ON
Compound 184: 8-Benzyl-2-ethoxymethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4- (n-propyl) -1H-pyrimidino [2,1-i] purin-5 (4H) -one fumaric acid salt
Compound 185: 2-cyclopentyl-6,7,8,9-tetrahydro-4- (n-propyl) -8- (3-pyridyl) -1H-pyrimidino [2,1-i] purine-5 (4H)- on
Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺The combination of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof is particularly limited. Although there are no preferred combinations, for example,
(1) Glibenclamide and compound 16;
(2) Glibenclamide and Compound 98;
(3) Glibenclamide and compound 106;
(4) Gliclazide and Compound 16;
(5) Gliclazide and Compound 98;
(6) Gliclazide and Compound 106;
(7) Glimepiride and compound 16;
(8) Glimepiride and Compound 98;
(9) Glimepiride and compound 106;
Among these, combinations of (1) glibenclamide and compound 16; (2) glibenclamide and compound 98; and (3) glibenclamide and compound 106 are preferable.
Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺A combination of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof is synergistic in cultured β cells. Because of its potent insulin secretion-promoting action and high hypoglycemic action in rats, it is useful as a therapeutic agent for diabetes and as a preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neurosis, etc.) It is. One or more selected from Compound (I), Compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof are a sulfonylurea antidiabetic agent or a non-sulfonylurea K⁺It is also useful as an active ingredient of an ATP channel blocker anti-diabetic effect enhancer or side effect reducer.
Examples of the therapeutic agent for diabetes or the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications of the present invention include sulfonylurea antidiabetic agents and non-sulfonylurea K.⁺One or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof are used in combination. In this case, it is possible to administer the above two components alone in combination or separately, but usually a pharmaceutical composition comprising the above combination and one or more pharmaceutical additives. It is desirable to be provided in the form of
In addition, the sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K of the present invention⁺ATP channel blocker antidiabetic effect enhancer or sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺As the side effect reducing agent of the ATP channel blocker anti-diabetic agent, it is possible to administer only one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof, Usually, a pharmaceutical comprising one or more selected from the above-mentioned compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof as active ingredients, and one or more pharmaceutical additives It is desirable to be provided in the form of a composition for use.
Diabetes therapeutic agent, preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications, sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K of the present invention⁺ATP channel blocker antidiabetic efficacy enhancer and sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺The ATP channel blocker anti-diabetic agent side effect reducing agent can be administered to humans and other mammals.
Diabetes therapeutic agent, preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications, sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K of the present invention⁺ATP channel blocker antidiabetic efficacy enhancer and sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺The form of the side effect reducing agent of the ATP channel blocker anti-diabetic agent is not particularly limited, and an appropriate form most suitable for the purpose of treatment or prevention can be selected from the preparation forms for oral administration or parenteral administration. Is possible. Examples of the dosage form suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, fine granules, syrups, solutions, emulsions, suspensions, chewables and the like. Suitable dosage forms include, for example, transdermal absorption in the form of injections (subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, etc.), drops, inhalants, sprays, suppositories, gels or ointments. Examples include, but are not limited to, transmucosal absorbents, transdermal absorbents in the form of patches or tapes.
Liquid preparations suitable for oral administration, such as solutions, emulsions, or syrups, include water, sucrose, sorbit, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, soybean oil, etc. It can be produced using preservatives such as oils and p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. For the production of solid preparations such as capsules, tablets, powders and granules, excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, Lubricants, binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin, and the like can be used.
Injectable or infusion preparations suitable for parenteral administration preferably contain the above-mentioned substances, which are the active ingredients, dissolved or suspended in a sterile aqueous medium isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution can be prepared using a salt solution, a glucose solution, or an aqueous medium composed of a mixture of salt water and a glucose solution. Formulations for enteral administration can be prepared using carriers such as cacao butter, hydrogenated fat, hydrogenated carboxylic acid and the like, and are provided as suppositories. In the production of a spray, a carrier that can disperse the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles, does not irritate the recipient's oral cavity and airway mucosa, and facilitates the absorption of the active ingredient. Can be used. Specific examples of the carrier include lactose and glycerin. Depending on the substance that is the active ingredient and the nature of the carrier used, a formulation in the form of an aerosol or dry powder can be prepared. These preparations for parenteral administration include one or more selected from glycols, oils, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, and the like. Two or more auxiliary components can also be added.
The dosage form of the therapeutic agent for diabetes and the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications of the present invention is not particularly limited.⁺One or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents may be combined with one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof. As such administration forms, for example, (1) sulfonylurea antidiabetic agents and non-sulfonylurea K⁺Single obtained by simultaneously formulating one or more selected from an ATP channel blocker anti-diabetic agent and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof (2) sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺2 obtained by separately formulating one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof Co-administration of the same formulation by the same route of administration, (3) sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺2 obtained by separately formulating one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof Administration of seed preparations at different time intervals in the same administration route, (4) sulfonylurea antidiabetic agent and non-sulfonylurea K⁺2 obtained by separately formulating one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof Co-administration of different formulations by different routes of administration, (5) sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K⁺2 obtained by separately formulating one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof Examples include administration at different time intervals in different administration routes of seed preparations. Of these, the above (2) and (3) are preferable.
More specifically, sulfonylurea antidiabetic agents and non-sulfonylurea K⁺One or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof are separately used as oral preparations such as tablets. Preferably, the two oral preparations are administered simultaneously or at a time interval.
The dosage and frequency of administration of the therapeutic agent for diabetes or the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications of the present invention are the type and severity of the disease, dosage form, conditions such as patient age and weight, presence of complications, etc. It can be appropriately increased or decreased depending on various factors.
Sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺The dosage of the ATP channel blocker antidiabetic agent can also be appropriately selected based on the clinically used dose.
For example, a sulfonylurea antidiabetic agent or a non-sulfonylurea K⁺When an ATP channel blocker antidiabetic agent is administered to an adult diabetic patient (body weight 50 kg), the daily dose is usually 0.01 to 50000 mg, preferably 0.1 to 5000 mg. It can be administered once or in several divided doses.
In particular, sulfonylurea antidiabetic agents or non-sulfonylurea K⁺When glibenclamide is used as an ATP channel blocker antidiabetic agent, when administered to an adult diabetic patient (body weight 50 kg), the daily dose is usually 0.1 to 100 mg, preferably 0.5 to 50 mg. This amount can be administered once to several times a day.
In the case of administering Compound (I), Compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof to an adult diabetic patient (body weight 50 kg), the dosage is usually 0.01 to 50000 mg per day, preferably It is 0.1 to 5000 mg, and this amount can be administered once to several times a day.
In the therapeutic agent for diabetes or the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications of the present invention, a sulfonylurea antidiabetic agent and a non-sulfonylurea K⁺The compounding ratio of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof is It can be appropriately selected depending on age and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, drug combination, and the like. For example, a sulfonylurea antidiabetic agent or a non-sulfonylurea K⁺The compound (I), the compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually about 0.000001 to 100,000 parts by weight, preferably 0.00001 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the ATP channel blocker antidiabetic agent. About 10,000 parts by weight can be used.
Sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K of the present invention⁺ATP channel blocker antidiabetic efficacy enhancer and sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺The dose and frequency of administration of compound (I), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the ATP channel blocker anti-diabetic side effect reducing agent are the administration of the above-mentioned diabetes therapeutic agent of the present invention. The dose and the number of administrations of Compound (I), Compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof described in the explanation of the amount and the administration frequency are used.
Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K used in the present invention⁺A combination of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof is, for example, diabetes (eg, Preventive / therapeutic agent for type 2 diabetes, gestational diabetes, etc .; prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance; inhibitor for transition from impaired glucose tolerance to diabetes; hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia) Prophylactic / therapeutic agent for hyperinsulinemia; preventive / therapeutic agent for diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorder, etc.); coronary artery Preventive / therapeutic agent for cerebrovascular disorder; preventive / therapeutic agent for hyperammonemia; preventive / therapeutic agent for obesity; preventive / therapeutic agent for hypertension, visceral obesity, insulin-resistant diabetes causing syndrome X; osteopenia It can be used as a preventive or therapeutic agent for bone metabolic disorders such as osteoporosis.
Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K used in the present invention⁺Diabetes therapeutic effect (e.g., combination of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof) , Hypoglycemic action, etc.) can be evaluated by, for example, measuring the concentration of glucose or insulin in the venous blood plasma of the administration subject before and after administration of the combination and comparing the resulting concentration before and after administration. Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K used in the present invention⁺A combination of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof, promotes excellent insulin secretion Has action and hypoglycemic action.
Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K used in the present invention⁺A combination of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof, Excellent pharmaceutical properties (eg, enhanced insulin secretion promoting effect, enhanced hypoglycemic effect, reduced use of each active ingredient, reduced side effects such as hypoglycemia, secondary ineffectiveness compared to when used Reduction, stability improvement, bioavailability improvement, absorption in the body, etc.). Particularly sulfonylurea antidiabetics and non-sulfonylureas K used in the present invention⁺Insulin secretion effect of one or more selected from ATP channel blocker anti-diabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and pharmacologically acceptable salts thereof, It is larger than the additive insulin secretion promoting effect predicted from the effect of each active ingredient alone. Furthermore, this combination provides a high blood glucose lowering effect. Sulfonylurea antidiabetic and non-sulfonylurea K currently used for the treatment of mammals including humans⁺Such a synergistic insulin secretion effect cannot be obtained with the combination of ATP channel blocker anti-diabetic agents, so this new combination is extremely useful as a therapeutic agent for diabetes. In addition, by reducing the amount of sulfonylurea anti-diabetic agent used, it is possible to delay the onset of secondary ineffectiveness often seen when sulfonylurea anti-diabetic agents are used over a long period of time, or to reduce the expression itself. .
Next, the sulfonylurea antidiabetic agent and non-sulfonylurea K used in the present invention⁺The effect of the combination of one or more selected from ATP channel blocker antidiabetic agents and one or more selected from compound (I), compound (II) and their pharmacologically acceptable salts will be described in test examples. To do.
Test Example 1: Insulin secretion promoting action
The established pancreatic β-cell MIN6 cell reported by Miyazaki et al. (Endoclinology, 127, 126-131, 1990) has an insulin content and glucose-stimulated insulin secretion in the in vivo pancreatic β-cell. The property of the pancreatic β cells in the living body is well preserved in that insulin secretion increases in response to the glucose concentration [References and Diabetrodia, 36, 1139-1145 (1993)]. In addition, MIN6 cells are stimulated to secrete insulin in response to a sulfonylurea agent used as a therapeutic agent for diabetes, such as glibenclamide [cellular signaling, 5, 777-786 (1993)].
The culture of MIN6 cells and the insulin secretion test using MIN6 cells were basically carried out according to the method described in Diabetrodia, 36, 1139-1145 (1993). In the presence of 14.5 mmol / l glucose, the effect of the compound on insulin secretion activity was determined by measuring the amount of insulin in the cell culture supernatant collected as follows. MIN6 cells cultured in a 24-well plate were mixed with buffer A containing 2 mmol / l glucose (119 mmol / l sodium chloride, 4.74 mmol / l potassium chloride, 2.54 mmol / l calcium chloride, 1.19 mmol / l magnesium sulfate, 1. Using 1 ml of 1.19 mmol / l potassium dihydrogen phosphate, 10 mmol / l 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 0.1% bovine serum albumin pH 7.3) After washing twice, it was placed in Buffer A containing 1 ml of 2 mmol / l glucose at 37 ° C. for 45 minutes. After the incubation, the culture supernatant was exchanged with buffer A (1 ml) containing various concentrations of the test compound and 8.4 mmol / l glucose, and further incubated at 37 ° C. for 45 minutes to collect the culture supernatant. .
Antibody-reactive insulin secreted into the culture supernatant is phosphoric acid containing 1% bovine serum albumin, 0.1% Tween 20, 0.12% ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) · 2Na, 0.1% sodium azide After dilution with buffer, the amount was determined by radioimmunoassay. A standard curve was prepared using human insulin as a standard substance, and each insulin value was calculated from the curve. Furthermore, the relative amount (%) of each measured value was calculated with the insulin value obtained when dimethyl sulfoxide as a solvent was added instead of the test compound as 100%. The results are shown in Table 1 as average values of 4-8 examples.

As shown in Table 1, when Compound (I), Compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof (1 μmol / L) and glibenclamide (0.1 μmol / L) are used in combination, A marked increase in the amount of insulin secretion is observed compared to the amount of insulin secretion obtained. On the other hand, nateglinide has no combined effect.
Test Example 2: Blood glucose elevation inhibitory action
Compound 98, Compound 106 and nateglinide synthesized according to International Publication No. WO01 / 47931 and glibenclamide purchased from Sigma were all suspended in 0.5 w / v% methylcellulose aqueous solution, and the target was 0.5 w / v% methylcellulose aqueous solution. It was diluted to a concentration and orally administered to 9-week-old male GK rats (Clea Japan, Tokyo) in a volume of 5 mL / kg body weight. Glucose was prepared as a 20 w / v% aqueous solution with distilled water for injection and orally administered in a volume of 10 mL / kg body weight. The blood glucose level was collected from the tail vein using a 25G injection needle (Terumo, Tokyo) and measured with a blood glucose meter Dexter Z and a Dexter Z sensor (Bayer Sankyo, Tokyo).
a. Action when not combined with glibenclamide
An oral glucose tolerance test for grouping was performed 2 days before the drug efficacy evaluation. Actually, the blood glucose level of rats fasted for 24 hours was measured, then 2 g / kg of glucose was orally loaded, and the blood glucose level was measured after 30, 60 and 120 minutes of glucose load. The groups were divided so that the area under the blood glucose curve (AUC) of the blood glucose level over time and the average value of the blood glucose level at each time point were equal in each group (6 mice in each group).
Evaluation of drug efficacy was performed using rats fasted for 24 hours after 2 days of grouping. After measuring the blood glucose level, the test compound was orally administered. Thereafter, the blood glucose level immediately before the glucose load was measured, and then 2 g / kg glucose was orally loaded. The blood glucose level was measured 60 minutes after glucose loading. Test compounds were administered orally 15 minutes before glucose loading. b. Effects when combined with glibenclamide
Two days before the drug efficacy evaluation, an oral glucose tolerance test was conducted in the same manner as a, and the groups were divided (n = 6).
Evaluation of drug efficacy was performed using rats fasted for 24 hours after 2 days of grouping. Glibenclamide 3 or 10 mg / kg was orally administered to groups other than the glibenclamide non-administered group. Six hours later, the blood glucose level was measured, and glucose was orally administered at 2 g / kg. The blood glucose level was measured 60 minutes after glucose loading. Test compounds were administered orally 15 minutes before glucose loading.
The results are shown in Tables 2-4.

As shown in Table 2, compound 98 and nateglinide showed good blood glucose elevation inhibitory effects when compared with the independent blood glucose elevation inhibitory effect without using glibenclamide alone. On the other hand, as shown in Table 3, when glibenclamide (3 mg / kg) was used in combination, the effect of nateglinide was rather attenuated, but the effect of compound 98 was enhanced as compared to the single administration. In addition, the effect of glibenclamide was enhanced compared to the case of single administration. Table 4 shows that the condensed purine derivative is highly effective even when the dose of glibenclamide is further increased (10 mg / kg).
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but these examples do not limit the present invention.
Example 1: Tablet
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.

Example 2: Capsule
Capsules having the following composition are prepared by a conventional method.

Example 3: Tablet
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.

Example 4: Tablet
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.

Industrial applicability
According to the invention, a sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K⁺A therapeutic agent for diabetes containing an ATP channel blocker antidiabetic agent and a condensed purine derivative can be provided.

Claims (18)

One or more selected from sulfonylurea anti-diabetic agents and non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker anti-diabetic agents, and a compound of formula (I)

Wherein R ^1a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R ^2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or an unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R ^3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl, and X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, lower A condensed purine derivative represented by the formula (II): alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3)

{Wherein X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (where R ^1b is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted Or represents an unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W is a halogen, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, — NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or R ⁴ and R 5 ⁵ form a heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom), - oR 6 ^(wherein, R ⁶ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted location Represents an aralkyl), - ^{SR 6a (wherein, R 6a} has the same meaning as the ^{R 6),} represents] a lower alkyl or cyano substituted or ^{unsubstituted, R 3b} is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ have the same meanings as R ⁴ and R ⁵ respectively), —CO ₂ H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above for R ⁴ and R ⁵ ) or —CHO, R ^3b is a hydrogen atom, lower alkyl, substituted Or nb represents an integer of 0 to 3, V ¹ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, V ² represents a substituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and V ¹ represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or represents unsubstituted aryl, and represent (a) X ... Y ... Z is ^R 1ba N-C = 0 ^{(wherein, R 1ba} represents definitions in, substituted lower alkyl groups other than the ^{R 1b)} , R ^2b is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, - R ⁷ R ⁸ (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, -COHal (in the formula, Hal has the same meaning as defined above), - CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or —CHO, or (b) X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (wherein R ^1b is as defined above) R ^3b represents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z represents R ^1bb N—C = 0 (wherein R ^1bb represents substituted lower alkyl), (D) X ... Y ... Z represents N = C-W (W is as defined above), and R ^2b is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or non-substituted. Substituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, ^-NR 7 ^{R 8} (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, - COHal (wherein Hal is as defined above), -CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... When Z represents N═C—W (wherein W is as defined above) and R ^3b represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V ² represents lower alkyl, substituted or A substituted purine derivative represented by the formula: which may be unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl} and one or more pharmaceutically acceptable salts thereof. Antidiabetic agent characterized. One of the sulfonylurea antidiabetics selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentride, glisolamide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, and glybazole The antidiabetic agent according to claim 1, which is the antidiabetic agent described above. The antidiabetic agent according to claim 1 or 2, wherein the non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide. The condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R) -2 -Cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl-7, The diabetes treatment according to any one of claims 1 to 3, which is 8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one. Agent. One or more selected from sulfonylurea anti-diabetic agents and non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker anti-diabetic agents, and a compound of formula (I)

Wherein R ^1a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R ^2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or an unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R ^3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl, and X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, lower A condensed purine derivative represented by the formula (II): alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3)

{Wherein X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (where R ^1b is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted Or represents an unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W is a halogen, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, — NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or R ⁴ and R 5 ⁵ form a heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom), - oR 6 ^(wherein, R ⁶ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted location Represents an aralkyl), - ^{SR 6a (wherein, R 6a} has the same meaning as the ^{R 6),} represents] a lower alkyl or cyano substituted or ^{unsubstituted, R 2b} is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are as defined above for R ⁴ and R ⁵ ), —CO ₂ H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same as R ⁴ and R ⁵ respectively) or —CHO, R ^3b is a hydrogen atom, lower alkyl, substituted Or nb represents an integer of 0 to 3, V ¹ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, V ² represents a substituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and V ¹ represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or represents unsubstituted aryl, and represent (a) X ... Y ... Z is ^R 1ba N-C = 0 ^{(wherein, R 1ba} represents definitions in, substituted lower alkyl groups other than the ^{R 1b)} , R ^2b is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, - R ⁷ R ⁸ (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, -COHal (in the formula, Hal has the same meaning as defined above), - CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are each as defined above) or —CHO, or (b) X ... Y ... Z is R ^1bb N—C = 0 (wherein R ^1bb is as defined above) R ^3b represents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z represents R ^1b N—C = 0 (wherein R ^1b represents substituted lower alkyl), (D) X ... Y ... Z represents N = C-W (wherein W is as defined above), and R ^2b is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or non-substituted. Substituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, ^-NR 7 ^{R 8} (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, - COHal (wherein Hal is as defined above), -CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... When Z represents N═C—W (wherein W is as defined above) and R ^3b represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V ² represents lower alkyl, substituted or A substituted purine derivative represented by the formula: which may be unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl} and one or more pharmaceutically acceptable salts thereof. Prevention and / or therapeutic agent for diabetic complications according to claim. One of the sulfonylurea antidiabetics selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentride, glisolamide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, and glybazole The preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications according to claim 5, which is an antidiabetic agent as described above. The preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications according to claim 5 or 6, wherein the non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide. The condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R) -2 -Cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl-7, The diabetic complication according to any one of claims 5 to 7, which is 8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one. Preventive and / or therapeutic agent. Formula (I)

Wherein R ^1a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R ^2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or an unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R ^3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl, and X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, lower A condensed purine derivative represented by the formula (II): alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3)

{Wherein X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (where R ^1b is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted Or represents an unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W is a halogen, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, — NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or R ⁴ and R 5 ⁵ form a heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom), - oR 6 ^(wherein, R ⁶ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted location Represents an aralkyl), - ^{SR 6a (wherein, R 6a} has the same meaning as the ^{R 6),} represents] a lower alkyl or cyano substituted or ^{unsubstituted, R 2b} is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are as defined above for R ⁴ and R ⁵ ), —CO ₂ H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same as R ⁴ and R ⁵ respectively) or —CHO, R ^3b is a hydrogen atom, lower alkyl, substituted Or nb represents an integer of 0 to 3, V ¹ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, V ² represents a substituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and V ¹ represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or represents unsubstituted aryl, and represent (a) X ... Y ... Z is ^R 1ba N-C = 0 ^{(wherein, R 1ba} represents definitions in, substituted lower alkyl groups other than the ^{R 1b)} , R ^2b is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, - R ⁷ R ⁸ (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, -COHal (in the formula, Hal has the same meaning as defined above), - CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or —CHO, or (b) X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (wherein R ^1b is as defined above) R ^3b represents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z represents R ^1bb N—C = 0 (wherein R ^1bb represents substituted lower alkyl), (D) X ... Y ... Z represents N = C-W (W is as defined above), and R ^2b is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or non-substituted. Substituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, ^-NR 7 ^{R 8} (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, - COHal (wherein Hal is as defined above), -CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... When Z represents N═C—W (wherein W is as defined above) and R ^3b represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V ² represents lower alkyl, substituted or One or more selected from a condensed purine derivative represented by the following formula, which may be unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and pharmaceutically acceptable salts thereof: Containing, the effect enhancer of sulfonylurea antidiabetic agents or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetics. One of the sulfonylurea antidiabetic agents selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glisolamide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, and glybazole The effect enhancer of the sulfonylurea antidiabetic agent or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent according to claim 9, which is the antidiabetic agent described above. The sulfonylurea anti-diabetic agent or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel according to claim 9 or 10, wherein the non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide. An effect enhancer of blocker antidiabetic agents. The condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R) -2 -Cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl-7, The sulfonylurea according to any one of claims 9 to 11, which is 8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one. Antidiabetic agent or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker Antidiabetic agent effect enhancer. Formula (I)

Wherein R ^1a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R ^2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or an unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, R ^3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl, and X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, lower A condensed purine derivative represented by the formula (II): alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl, and na represents an integer of 0 to 3)

{Wherein X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (where R ^1b is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted Or represents an unsubstituted aromatic heterocyclic group) or N = C—W [wherein W is a halogen, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, — NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or R ⁴ and R 5 ⁵ form a heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom), - oR 6 ^(wherein, R ⁶ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted location Represents an aralkyl), - ^{SR 6a (wherein, R 6a} has the same meaning as the ^{R 6),} represents] a lower alkyl or cyano substituted or ^{unsubstituted, R 2b} is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are as defined above for R ⁴ and R ⁵ ), —CO ₂ H, lower alkoxycarbonyl, —COHal (wherein Hal represents halogen), —CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same as R ⁴ and R ⁵ respectively) or —CHO, R ^3b is a hydrogen atom, lower alkyl, substituted Or nb represents an integer of 0 to 3, V ¹ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, V ² represents a substituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and V ¹ represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or represents unsubstituted aryl, and represent (a) X ... Y ... Z is ^R 1ba N-C = 0 ^{(wherein, R 1ba} represents definitions in, substituted lower alkyl groups other than the ^{R 1b)} , R ^2b is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, - R ⁷ R ⁸ (wherein, ^{R 7} and R ⁸ each have ^the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, -COHal (in the formula, Hal has the same meaning as defined above), - CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or —CHO, or (b) X ... Y ... Z is R ^1b N—C = 0 (wherein R ^1b is as defined above) R ^3b represents lower alkoxyalkyl, or (c) X ... Y ... Z represents R ^1bb N—C = 0 (wherein R ^1bb represents substituted lower alkyl), (D) X ... Y ... Z represents N = C-W (W is as defined above), and R ^2b is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or non-substituted. Substituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, ^-NR 7 ^{R 8} (wherein, ^{R 7} and ^{R 8} each have the same meanings as defined above), - _CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, - COHal (wherein Hal is as defined above), -CONR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above) or -CHO, or (e) X ... Y ... When Z represents N═C—W (wherein W is as defined above) and R ^3b represents lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxyalkyl, V ² represents lower alkyl, substituted or One or more selected from a condensed purine derivative represented by the following: an unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aryl, and a pharmaceutically acceptable salt thereof: Side effects reducing agent sulfonylurea antidiabetic agents or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent characterized by containing Te. One of the sulfonylurea antidiabetic agents selected from glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, glyxone, glicentide, glisolamide, glyoxepide, glyclopyramide, glyccyclamide, and glybazole The side effect reducing agent of the sulfonylurea antidiabetic agent or the non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent according to claim 13, which is the above antidiabetic agent. The sulfonylurea anti-diabetic agent or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel according to claim 13 or 14, wherein the non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and mitsuglinide. Side-effect reducing agent for blocker antidiabetics. The condensed purine derivative is (R) -8-benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one, (R) -2 -Cyclopentyl-7,8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one or (R) -2-cyclobutyl-7, The sulfonylurea according to any one of claims 13 to 15, which is 8-dihydro-8- (4-picolyl) -4-propyl-1H-imidazo [2,1-i] purin-5 (4H) -one. Anti-diabetic agent or non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker Anti-diabetic agent side effect reducing agent. One or more selected from sulfonylurea anti-diabetic agents and non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker anti-diabetic agents, condensed purine derivatives represented by formula (I), condensed purine derivatives represented by formula (II), and the like The therapeutic agent for diabetes according to any one of claims 1 to 4, wherein one or more selected from the pharmacologically acceptable salts are present in separate preparation forms. One or more selected from sulfonylurea anti-diabetic agents and non-sulfonylurea K ⁺ ATP channel blocker anti-diabetic agents, condensed purine derivatives represented by formula (I), condensed purine derivatives represented by formula (II), and the like The prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic complications according to any one of claims 5 to 8, wherein one or more selected from the pharmacologically acceptable salts thereof are present in separate pharmaceutical forms.