JPWO2003076428A1 - Quinolone carboxylic acid derivatives - Google Patents

Quinolone carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
JPWO2003076428A1
JPWO2003076428A1 JP2003574645A JP2003574645A JPWO2003076428A1 JP WO2003076428 A1 JPWO2003076428 A1 JP WO2003076428A1 JP 2003574645 A JP2003574645 A JP 2003574645A JP 2003574645 A JP2003574645 A JP 2003574645A JP WO2003076428 A1 JPWO2003076428 A1 JP WO2003076428A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
fluoro
1h
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003574645A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
貞博 清水
貞博 清水
雄一郎 谷
雄一郎 谷
秋葉 敏文
敏文 秋葉
Original Assignee
第一製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一製薬株式会社 filed Critical 第一製薬株式会社
Priority to PCT/JP2002/002181 priority Critical patent/WO2003076428A1/en
Publication of JPWO2003076428A1 publication Critical patent/JPWO2003076428A1/en
Application status is Granted legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

下記(1)式で表される(−)−7−[(7S)−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・2.5水和物及びこの化合物の1塩酸塩・1水和物の製法。 Following (1) formula (-) - 7 - [(7S) - amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) - 2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-monohydrochloride 1 water-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, monohydrochloride 2.5 hydrate and the compound preparation of hydrate. 本発明方法によれば、優れた抗菌活性と安全性を有し、かつ光や湿度に対する安定性も優れており、抗菌剤として有用な化合物が安定して得られる。 According to the method of the present invention, which has excellent antibacterial activity and safety, and stability to light and humidity are excellent, useful compounds can be stably obtained as antibacterial agents.

Description

技術分野本発明は、抗菌活性及び安全性が高く、更に安定性も良好な光学活性キノロンカルボン酸誘導体の製造法及びその製造中間体に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention has high antibacterial activity and safety, to further process and manufacturing intermediates stability good optically active quinolone carboxylic acid derivative.
背景技術キノロンカルボン誘導体は、合成抗菌剤として知られており、特にキノリン骨格の1位窒素原子に1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基を有する下記一般式(I)の化合物は強力な抗菌活性を有し、かつ安全性も高いため医薬として有用であることが知られている(特許第2714597号及び特許第2917010号)。 BACKGROUND quinolone carboxylic derivative is a compound of are known as synthetic antimicrobial agents, the following general formula having a particularly 1-position nitrogen atom in the 1,2-cis-2-halogenocyclopropyl group of quinoline skeleton (I) is a powerful It has antibacterial activity, and are known to be useful as pharmaceuticals for highly safe (Japanese Patent No. 2714597 Patent and Patent No. 2,917,010).
(式中、R はアミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チオール基又は水素原子を意味し、R は次の群から選ばれる置換基) (In the formula, R 1 denotes an amino group, methylamino group, a hydroxyl group, a thiol group or a hydrogen atom, a substituent R 2 is selected from the following group)
(式中、R 、R 、R 及びR は各々独立して水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を意味し、R 10及びR 11は独立して水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を意味し、R 12及びR 13は独立して水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を意味する)であるか、炭素数1〜6のアルキル基を有することもある3−ヒドロキシピロリジニル基を意味する。 (Wherein, R 3, R 4, R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 10 and R 11 the number of hydrogen atoms or carbon independently 1 means 6 alkyl group, or R 12 and R 13 are independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) may also have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms It means 3-hydroxy-pyrrolidinylmethyl group. AはC−X 又は窒素原子を意味する。 A represents C-X 3 or a nitrogen atom. 及びX は各々独立してハロゲン原子を意味し、X はハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、トリフルオロメチル基又は水素原子を意味する。 X 1 and X 2 means a halogen atom each independently, X 3 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl group or a hydrogen atom . Zは水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシアルキル基、炭素数1〜6のアルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタリジニル基、5−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、又は3−アセトキシ−2−オキソブチル基を意味する。 Z is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, phenylalkyl group the alkyl chain of 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, an acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group , an ethoxycarbonyloxy group, a choline group, dimethylaminoethyl group, 5-indanyl group, Futarijiniru group, 5-substituted-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group, or a 3-acetoxy-2-oxobutyl group It means. ただし、置換基R が3−アミノピロリジニル基で、R 及びX が水素原子である場合を除く。 However, the substituents R 2 is 3-aminopyrrolidinyl group, except when R 1 and X 3 are hydrogen atoms. )
フルオロキノロン系合成抗菌薬はほぼ全身の感染症に有効な化学療法薬に発展している。 Fluoroquinolone synthetic antibacterial drugs have been developed almost to effective chemotherapeutic agents in infectious diseases of the whole body. この様な状況下、更に抗菌活性及び安全性が高く、かつ光や湿度に対する安定性にも優れた化合物が求められている。 Under such circumstances, a compound excellent in stability has been demanded for further high antibacterial activity and safety, and light and humidity.
発明の開示このような状況下本出願人は、上記特許第2714597号及び特許第2917010号明細書記載のN −(1,2−シス−2−フルオロシクロプロピル)置換ピロリドンカルボン酸類に着目し、更に検討してきたところ、この明細書中に遊離体の化学構造式だけが示されているにすぎない化合物41、とりわけ(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸[以下、化合物(A)。 Under these circumstances the applicant disclosure of invention, N 1 of Patent No. 2,714,597 No. and No. 2,917,010 Pat wherein - Focusing on (1,2-cis-2-fluoro-cyclopropyl) substituted pyrrolidone carboxylic acids , further place have been discussed, compound 41 in which only the chemical structural formula of educt in this specification is only shown, especially (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [ 2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- quinolinecarboxylic acid [hereinafter compound (A). 化合物(A)は後記式(A)の構造を持った遊離体の化合物である。 Compound (A) is a compound of the educts having a structure mentioned formula (A). ]については、その1塩酸塩・1水和物が、他の酸付加塩等に比べて、抗菌活性及び安全性だけでなく光や湿度に対する安定性の面でも顕著に優れており、抗菌薬として有用であることを見出し、先に特許出願した(特願2000−097690号)。 For, monohydrochloride monohydrate thereof, as compared to other acid addition salts, in terms of stability to light and humidity as well as antibacterial activity and safety are remarkably excellent, antibiotic useful as an, and patent applications previously (Japanese Patent application No. 2000-097690).
そしてさらに検討してきたところ、化合物(A)の塩酸塩には1塩酸塩・1水和物の他に、1塩酸塩・2.5水和物も存在し、これら2つの水和物は、結晶製造時の条件を適宜調整することによって、それぞれを選択的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 And was been further investigated, in addition to the monohydrochloride monohydrate is the hydrochloride salt of the compound (A), also present monohydrochloride 2.5 hydrate, these two hydrate, by appropriately adjusting the conditions at the time of crystal production, it found to be able to selectively produce each, and completed the present invention.
すなわち、本発明は次式(1) That is, the present invention is the following formula (1)
で表される化合物[(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・2.5水和物。 A compound represented by [(-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2 - fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, monohydrochloride 2.5 hydrate. 以下、化合物(1)。 Hereinafter, the compound (1). 化合物(1)は化合物(A)の1塩酸塩・2.5水和物である。 Compound (1) is a monohydrochloride 2.5 hydrate of the compound (A). ]を提供するものである。 ] Is intended to provide.
また本発明は、式(A)で表される構造を有する化合物を、所望により塩酸の存在下、含水率を調整した含水溶媒中で処理するか、またはその含水溶媒から再結晶することを特徴とする(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・1水和物[以下、化合物(2)。 The present invention also features a compound having the structure represented by the formula (A), and optionally in the presence of hydrochloric acid, or treatment with aqueous solvent with an adjusted water content, or recrystallized from a water solvent to (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro -1 - cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate [hereinafter compound (2). 化合物(2)は化合物(A)の1塩酸塩・1水和物である。 Compound (2) is a monohydrochloride monohydrate of the compound (A). ]または化合物(1)の製造方法を提供するものである。 Or there is provided a process for the preparation of a compound (1).
また本発明は、式(A)で表される構造を有する化合物を、所望により塩酸の存在下、含水率1〜5%の含水溶媒中で処理するか、またはこの含水溶媒から再結晶することを特徴とする化合物(2)の製造方法を提供するものである。 The present invention is a compound having a structure represented by the formula (A), optionally in the presence of hydrochloric acid, or treated with water content 1-5% hydrous solvent, or recrystallization from hydrous solvent process for the preparation of compounds, wherein (2) the is to provide.
さらに本発明は、式(A)で表される構造を有する化合物を、所望により塩酸の存在下、含水率20〜40%の含水溶媒中で処理するか、またはこの含水溶媒から再結晶することを特徴とする化合物(1)の製造方法を提供するものである。 Further the invention, the compound having the structure represented by the formula (A), and optionally in the presence of hydrochloric acid, or treated with moisture content 20-40% of aqueous solvent, or recrystallization from hydrous solvent process for the preparation of compounds, wherein (1) a is to provide.
発明を実施するための最良の形態本発明の化合物(1)及び化合物(2)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。 Compounds of the best mode invention for carrying out the invention (1) and the compound (2) can be prepared, for example according to the following reaction scheme.
すなわち、化合物(3)に化合物(4)を反応させて化合物(A)を得、次いでこれを所望により塩酸の存在下、含水率の調整された含水溶媒中で処理するか、またはその含水溶媒から再結晶することにより化合物(1)、または化合物(2)が得られる。 That is, the compound (3) into the compound (4) compound is reacted to give a (A), then the presence of hydrochloric acid so desired, be accomplished by treatment with aqueous solvent adjusted in moisture content or its water solvent, compounds by recrystallization (1), or the compound (2) is obtained from. また、化合物(1)と化合物(2)は、含水率の調整きれた含水溶媒中で処理することによりお互いに変換させ、選択的に得ることができる。 The compound (1) and the compound (2) may be converted into one another by treatment with a water-containing solvent expired adjustment of water content, it can be selectively obtained.
原料化合物である化合物(3)及び化合物(4)はいずれも特許第2714597号明細書に記載の方法により得られる。 Starting compound, Compound (3) and the compound (4) are all obtained by the method described in EP Patent No. 2,714,597.
化合物(3)と化合物(4)との反応は、溶媒を使用して、また溶媒を使用せずに行うことができる。 The reaction of the compound (3) with the compound (4) can be carried out using a solvent, and without using a solvent. 反応に使用できる溶媒は、反応に対して不活性なものであれば特に限定されない。 The solvent usable in the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. この様な溶媒として例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン等の含窒素複素環化合物、アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、水、3−メトキシブタノール等を挙げることができ、またこれらは混合物として使用してもよい。 As such a solvent for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as ethanol, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as N- methylpyrrolidone, ethers such as tetrahydrofuran, water, 3-methoxybutanol and the like can be given, or may be used as they are mixtures.
反応は無機塩基又は有機塩基などの酸受容体の存在下に行うのが好ましい。 The reaction is carried out in the presence of an acid acceptor such as an inorganic or organic bases preferably used. ここで塩基としては無機塩基、有機塩基のいずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等を挙げることができる。 Examples of the bases inorganic bases, may be any of an organic base, for example, the inorganic bases lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. mention may be made of alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and the like. 有機塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、N−メチルモルホリン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等を例示することができる。 Examples of the organic base triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N, N- trialkyl amines diisopropylethylamine, diethylaniline, dialkyl anilines of dimethylaniline, N- methylmorpholine, pyridine, N, N- dimethylamino it can be exemplified pyridine.
反応温度は、通常、室温ないし100℃の範囲で実施することができ、好ましくは室温から40℃程度である。 The reaction temperature can usually be carried out in the range from room temperature to 100 ° C., preferably about 40 ° C. from room temperature. 反応時間は30分から48時間の範囲でよく、通常は30分から20時間程度で終了する。 The reaction time may range from 30 minutes to 48 hours, usually completed within about 30 minutes to 20 hours.
化合物(3)と化合物(4)との反応後生成物のホウ素キレートを除去するためには、生成物を含水エタノールに溶解し、トリエチルアミンを加えて数時間加熱還流すればよい。 To remove boron chelate of the reaction after formation of a compound (3) with the compound (4), the product was dissolved in aqueous ethanol, it may be a few hours heating under reflux triethylamine. この場合、含水エタノールは他のプロトン性溶媒に代えてもよく、例えば含水イソプロパノールでもよく、水と混合することができるプロトン性溶媒であり、少なくとも加熱時に化合物(4)を溶解できるものが好ましい。 In this case, aqueous ethanol may be replaced by other protic solvents, for example, be in hydrous isopropanol, a protic solvent which can be mixed with water, it can dissolve the compound (4) at least heating is preferred. また、必ずしも、トリエチルアミンを加える必要はない。 Moreover, it is not always necessary to add triethylamine.
得られた化合物(A)は条件をコントロールして塩酸塩に変換しないと、化合物(2)だけでなく、化合物(1)またはそれらの混合物が得られる。 The resulting compound (A) unless converted to the hydrochloride salt to control the condition, Compound (2) as well as compound (1) or a mixture thereof is obtained. 複数の水和物の結晶が混在していては医薬品原末としては不適格である。 The crystals of the plurality of hydrate are mixed as the powder pharmaceutical bulk ineligible. そこで本発明者らは化合物(1)および化合物(2)をそれぞれ単一の水和物の結晶として選択的に製造する方法について検討を行った。 The present inventors compound (1) and the compound (2) were respectively examined method for selectively producing a crystal of a single hydrate.
まず、本発明者らは含水溶媒中における化合物(1)、(2)の結晶の安定性について検討した。 First, the present inventors compound in aqueous solvent (1) were examined for stability of the crystal (2). 検討方法は以下の通りである。 Study method is as follows.
化合物(1)、(2)の等量を混合し、これに種々の含水率に調整した含水溶媒を加えた。 Compound (1), (2) an equal amount were mixed, and added water-containing solvent adjusted to various moisture content thereto. この混合物の温度を変えて攪拌処理し、一定時間後の結晶中に含まれる化合物(1)、(2)の割合を分析した。 And stirring process by changing the temperature of the mixture, compounds contained in the crystal after a predetermined time (1), and analyzed the ratio of (2). 処理時において処理混合物は懸濁状態であって、いわゆるスラリー状態であった。 Treatment mixture during the process is a suspension, was a so-called slurry. この処理の際に含水溶媒は1%から40%の含水率の2−プロパノールを使用した。 Aqueous solvent during the process using 2-propanol 40% moisture content from 1%. 処理を行った際の溶媒の使用量は、結晶1gに対して1.5mlから20mlの割合であった。 The amount of the solvent when performing the process was the proportion of 20ml from 1.5ml to the crystal 1g. なお、使用した溶媒の含水率は混合前の容積比で示している。 Incidentally, the water content of the solvent used are indicated by volume ratio before mixing. 例えば40%含水2−プロパノールは2−プロパノール6容と水4容を混合したものである。 For example, 40% aqueous 2-propanol is a mixture of 2-propanol 6 volumes of water 4 volumes. 処理は1日から3日間行った。 Treatment was carried out from one day to three days. しかし、結晶の転換には必ずしも1日から3日は必須ではなく実際には1日以内で転換が終了することもあることも明らかとなった。 However, three days necessarily from one day to the conversion of the crystal is transformed in less than one day is not actually required became also clear that there also be terminated. 処理は0℃から70℃で行った。 Treatment was carried out at 70 ℃ from 0 ℃.
この検討の結果、処理温度及び処理に使用する溶媒の含水率によって存在する結晶の種類が変化することが判明した。 The results of this study, that the type of crystals present by the water content of the solvent used in the process temperature and process changes were found. すなわち、含水率が1%から5%の場合、0℃から70℃で処理を行ったところ、化合物(2)のみが生成(存在)した。 That is, if the water content of 1% to 5%, was subjected to treatment at 70 ° C. from 0 ° C., only the compound (2) was formed (present). 含水率が7%から8%の場合、20℃から70℃で処理を行ったところ、化合物(2)のみが生成したが、0℃から10℃では化合物(1)、(2)の混合物となった。 If the water content is 8% to 7%, was subjected to treatment at 70 ° C. from 20 ° C., the compound (2) only, but was produced, 10 ° C. In compounds from 0 ° C. (1), a mixture of (2) became. 含水率が9%の場合、25℃から70℃で処理を行ったところ、化合物(2)のみが生成したが、0℃から20℃では化合物(1)、(2)の混合物となった。 If moisture content of 9%, was subjected to treatment at 70 ° C. from 25 ° C., the compound (2) only produced, at 20 ° C. from 0 ℃ Compound (1) was the mixture of (2). 含水率が10%の場合、30℃から70℃で処理を行ったところ、化合物(2)のみが生成したが、5℃から25℃では化合物(1)、(2)の混合物となった。 If the water content of 10%, was subjected to treatment at 70 ° C. from 30 ° C., the compound (2) only produced, at 25 ° C. from 5 ° C. Compound (1) was the mixture of (2). 0℃では化合物(1)のみが生成した。 In 0 ℃ compound only (1) was formed. 含水率が20%から40%の場合、0℃から70℃で処理を行ったところ、化合物(1)のみが生成した。 If the water content is 40% to 20%, it was subjected to treatment at 70 ° C. from 0 ° C., only the compound (1) was formed.
この結果から、化合物(1)を単一物として得るには、20%から40%の含水率の溶媒中において処理を行えばよいことが明らかとなった。 From this result, to obtain the compound (1) as a single product, it was revealed that processing may be performed at 40% moisture content in the solvent 20%. また、化合物(2)を単一物として得るには、1%から5%の含水率の溶媒中において処理を行えばよいことが明らかとなった。 In order to obtain the compound (2) as a single product may be processing may be performed in a 5% water content in the solvent from 1% revealed. これらの処理はいずれも0℃から70℃の条件で行うのが好ましい。 That these processes are carried out under the condition of 70 ° C. from both 0 ℃ preferred.
なお、「処理する」とは、結晶と溶媒とからなるスラリー状態の混合物を、ある選択した温度で一定時間の攪拌操作を行うことをいう。 The "processing" includes a mixture of slurry consisting of crystals and a solvent refers to carrying out the stirring operation for a certain time at a certain selected temperature. 処理のためのスラリー状態の混合物を得るには、一旦結晶を溶解した後に晶析させてスラリー状態としてもよいし、単に溶媒と結晶を混合するのでもよい。 To obtain a mixture in a slurry state for treatment once may be a slurry state by crystallization after dissolving the crystals, may simply of being mixed crystals with a solvent.
この処理に使用する原料は式(A)で表される構造を有していればいかなるものでもよい。 Materials used in this process may be any substance so long as it has a structure represented by formula (A). 例えば、式(A)で表される化合物を製造した直後の未精製なもの(いわゆる粗晶)であり、式(A)で表される構造の化合物の遊離体(化合物(A))、その水和物、塩酸塩、塩の水和物、そして式(1)や式(2)自体の結晶であってもよい。 For example, a formula (A) with a compound what crude immediately after prepared, expressed (so-called crude crystals), free form of a compound having a structure represented by formula (A) (Compound (A)), the hydrate, hydrochloride, hydrate salt, and the formula (1) or formula (2) may be itself of the crystal. これらは結晶であっても単なる固形物状態のものでもよい。 These may be crystals that of mere solid state. そして、塩酸よりも弱い酸であれば溶液中で酸の交換が起こると考えられるので、塩酸塩以外の酸付加塩であってもよい。 Then, it is considered that the exchange of the acid in solution if weaker acids than hydrochloric occurs, may be an acid addition salt other than hydrochloride. 原料化合物が塩酸塩の場合は、塩酸を添加しなくてもよい。 If the starting compound is the hydrochloride salt, it may not be added to hydrochloric acid.
本発明の方法で使用できる溶媒は、結晶が溶解し、かつ水と混和する溶媒であれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール類等の低級アルコール類を例示することができる。 The solvent which can be used in the process of the present invention, crystals are dissolved, and is not particularly limited so long as the solvent miscible with water, such as methanol, ethanol can be exemplified a lower alcohol such as propanols. これらの中では2−プロパノールが最も好ましい。 Among these 2-propanol being most preferred.
一方、前記のスラリー状態において化合物(1)または化合物(2)のみが存在する条件を晶析時の条件とすれば、化合物(A)を所望により塩酸の存在下、含水率の調整された含水溶媒中で処理するかその含水溶媒から再結晶することによって化合物(1)または化合物(2)のみからなる単一の結晶を選択的に製造できる。 On the other hand, if the compound (1) or the compound (2) only is present conditions as during crystallization in the slurry state in the presence of hydrochloric acid compound (A) optionally, adjusted moisture content water compound by recrystallization or from the aqueous solvent is treated with a solvent (1) or compound (2) can selectively produce a single crystal composed only. ここで晶析時の条件とは、粗結晶を溶媒に溶解し、この後に必要に応じて活性炭処理や濃縮等の処理を行って、結晶を晶析させる時の条件をいう。 Here, the conditions during crystallization is crude crystals were dissolved in a solvent, by performing processing such as activated carbon treatment and concentrated as needed after this, it refers to conditions at the time to crystallize the crystals. 例えば、化合物(A)と前記の含水率に調整された含水2−プロパノールを混合し、塩酸を加え加熱溶解し、必要に応じて活性炭処理や濃縮等の処理を行い結晶を晶析させた後、濾過することにより化合物(1)または化合物(2)のみからなる単一の結晶を選択的に製造できる。 For example, Compound (A) was mixed with adjusted moisture 2-propanol to the water content of said, added to and dissolved by heating hydrochloric acid, after crystallization the crystals were treated in activated carbon treatment and concentrated, if necessary It can selectively produce a single crystal composed of only the compound by filtration (1) or compound (2). この場合、塩酸は塩酸ガスでも塩酸水溶液でもよい。 In this case, hydrochloric acid may be a hydrochloric acid solution in hydrochloric acid gas. また塩酸の使用量は化合物(A)に対し1当量以上存在すればよい。 The amount of hydrochloric acid may be present one or more equivalents of the compound (A).
上記の如くして得られる化合物(1)及び(2)は、特許第2917010号明細書に記載の化合物9a、9b、13b、18a、18b、26bb、26aa、26ba、26ab、31a、31b、34b、54b、56b、52bbや85bbに比べても、優れた抗菌活性を有しており、抗菌剤として有用である。 The above as obtained compound (1) and (2), Patent No. 2,917,010 Pat compound 9a described, 9b, 13b, 18a, 18b, 26bb, 26aa, 26ba, 26ab, 31a, 31b, 34b , 54b, 56b, as compared to 52bb and 85Bb, have excellent antibacterial activity and are useful as antibacterial agents. このうち、光や湿度に対する安定性の点で化合物(2)が化合物(1)よりも好ましい。 Among these, compounds in terms of stability to light and humidity (2) Compound (1) Preferred than.
化合物(2)は、粉末X線回折による回折角(2θ)として6.9、10.9、14.4、23.1、26.9及び27.8(°)付近に特徴的ピークを示す結晶であるのに対し、化合物(1)は粉末X線回折による回折角(2θ)として5.4(°)付近に特徴的ピークを示す。 Compound (2) exhibits a characteristic peak diffraction angle by X-ray powder diffraction as (2 [Theta]) 6.9,10.9,14.4,23.1,26.9 and around 27.8 (°) whereas the crystalline compound (1) shows a characteristic peak around 5.4 (°) as the diffraction angle (2 [Theta]) by powder X-ray diffraction. また、化合物(2)は、5〜95%RHの湿度条件下で吸脱湿をおこさず、湿度に対する安定性も良好である。 Further, the compound (2) is, without causing the moisture absorption and desorption in the humidity of RH 5 to 95%, stability to humidity is good.
実施例次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。 The present invention will be described by way of example in example following in more detail, the present invention is not intended to be limited thereto.
参考例1 Reference Example 1
エチル 3−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)アクリレート3−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸206.1g(1000mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド2mL及びトルエン2000mLの混合懸濁液に塩化チオニル109.4mL(1500mmol)を室温下にて滴下した。 Ethyl 3-dimethylamino-2- (3-methoxy-2,4,5-trifluorobenzoyl Robben benzoyl) acrylate 3-methoxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid 206.1g (1000mmol), N, N- dimethyl formamide 2mL and thionyl chloride in a mixed suspension of toluene 2000 mL 109.4ML the (1500mmol) was added dropwise at room temperature. 滴下終了後、反応液を80℃の油浴中にて16時間攪拌した。 After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred for 16 hours at a 80 ° C. oil bath. 反応液を冷却後、減圧濃縮し(濃縮後にトルエンを加え、更に濃縮する操作を3回実施した。)、酸クロリドを調製した。 The reaction solution was cooled, concentrated under reduced pressure (toluene was added after concentration, it was carried out three more times an operation of concentration.), Thereby preparing an acid chloride.
エチル 3−ジメチルアミノアクリレート171.8g(1200mmol)とトリエチルアミン184.0mL(1320mmol)を無水テトラヒドロフラン1500mLに溶解し、氷冷下、この溶液に先に調製した酸クロリドを無水テトラヒドロフラン500mLに溶解した溶液を滴下した。 Ethyl 3-dimethylamino-acrylate 171.8g (1200mmol) and triethylamine 184.0mL (1320mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran 1500 mL, under ice-cooling, a solution of acid chloride prepared above in anhydrous tetrahydrofuran 500mL To this solution the dropped. 滴下終了後、反応懸濁液を5時間加熱還流した。 After completion of the dropwise addition, the reaction suspension was heated under reflux for 5 hours. 反応液を冷却後、減圧濃縮し、残留物に水1500mL、ジクロロメタン1500mLを加え攪拌後、ジクロロメタン層を分取し、水層ジクロロメタン1000mLにて抽出した。 After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water 1500mL the residue, stirred added dichloromethane 1500mL, the dichloromethane layer was separated, and extracted with aqueous dichloromethane 1000 mL. 合わせたジクロロメタン層を飽和食塩水1500mLにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 After washing the combined dichloromethane layers with saturated brine 1500 mL, and dried over anhydrous sodium sulfate. 濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1溶出部を濃縮、減圧乾燥して黄白色クリーム状の標記化合物270.3g(81.6%)を得た。 After filtration, the residue was subjected to resulting filtrate was concentrated under reduced pressure to a silica gel chromatography, n- hexane: ethyl acetate = 1: 1 eluate is concentrated and dried under reduced pressure to a pale yellow creamy title compound 270. It was obtained 3g (81.6%).
H−NMR(400MHz,CDCl )δ:1.02(3H,t,J=7.08Hz),2.88(3H,br),3.32(3H,br),4.00(2H,q,J=7.08Hz),7.09−7.13(1H,m),7.83(1H,s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.08Hz), 2.88 (3H, br), 3.32 (3H, br), 4.00 (2H , q, J = 7.08Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.83 (1H, s).
参考例2 Reference Example 2
エチル 3−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピルアミノ]−2−(3−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)アクリレートエチル 3−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)アクリレート260.5g(786.3mmol)をジクロロメタン2200mLに溶解後、(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピルアミンのp−トルエンスルホン酸塩223.6g(904.2mmol)を加え、この懸濁液を−15℃に冷却した。 Ethyl 3 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropylamino] -2- (3-methoxy-2,4,5-trifluorobenzoyl Robben benzoyl) acrylate ethyl 3-dimethylamino-2- (3- after dissolution methoxy-2,4,5 trifluoride Robben benzoyl) acrylate 260.5g of (786.3Mmol) in dichloromethane 2200mL, (1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropylamine p- toluenesulfonate 223.6g of (904.2mmol) was added and the suspension was cooled to -15 ° C.. 攪拌下、トリエチルアミン138.6mL(994.6mmol)のジクロロメタン300mL溶液を40分間で滴下した。 Under stirring in dichloromethane 300mL solution of triethylamine 138.6mL (994.6mmol) was added dropwise over 40 minutes. 滴下終了後、同温度にて1時間、氷冷下にて1時間、続いて室温にて14時間攪拌した。 After completion of the dropwise addition, at the same temperature for 1 hour, 1 hour under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 14 hours. 反応液にジクロロメタン1000mLと水2000mLを加えた後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン500mLにて抽出した。 After addition of dichloromethane 1000mL of water 2000mL the reaction solution, the dichloromethane layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane 500 mL. 合わせた有機層を飽和食塩水1000mLにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 The combined organic layer was washed with saturated brine 1000 mL, and dried over anhydrous sodium sulfate. 濾過後、濾液を減圧濃縮して黄色クリーム状の標記化合物227.5g(97.7%)を得た。 After filtration, obtain a filtrate was concentrated under reduced pressure a yellow creamy title compound 227.5g (97.7%). 尚、本成績体は、幾何異性体(E体とZ体の混合物)として得られ、これを分離精製することなく次の反応に使用した。 Incidentally, the results thereof are obtained as geometric isomers (mixture of E-form and Z-form), which was used in the next reaction without separation purification.
H−NMR(400MHz,CDCl )δ:0.97,1.09(total 3H,each t,J=7.08Hz),1.21−1.37(2H,m),2.90−2.99(1H,m),4.01(3H,s),4.03,4.06(total 2H,each q,J=7.08Hz),4.73(1H,dm,J=63.72Hz),6.86−6.92,6.98−7.04(total 1H,each m),8.16,8.23(total 1H,each d,J=13.67Hz) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 0.97,1.09 (total 3H, each t, J = 7.08Hz), 1.21-1.37 (2H, m), 2.90- 2.99 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.03,4.06 (total 2H, each q, J = 7.08Hz), 4.73 (1H, dm, J = 63 .72Hz), 6.86-6.92,6.98-7.04 (total 1H, each m), 8.16,8.23 (total 1H, each d, J = 13.67Hz)
参考例3 Reference Example 3
エチル 6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート先に合成した粗エチル 3−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピルアミノ]−2−(3−メトキシ−2,4,5−トリフルオベンゾイル)アクリレート276.2g(764.5mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド2000mLに溶解後、氷冷下にて炭酸カリウム317.0g(2.293mmol)を加え、この懸濁液を室温にて72時間攪拌した。 Ethyl 6,7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylate destination synthesized crude ethyl 3 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropylamino] -2- (3-methoxy-2,4,5 trifluoride benzoyl) acrylate 276.2g (764.5mmol) of dry N, after dissolving N- dimethylformamide 2000 mL, potassium carbonate 317.0g of (2.293mmol) was added under ice-cooling, and the suspension was stirred for 72 hours at room temperature. 氷冷攪拌下、反応液に2N塩酸を徐々に滴下し、懸濁液のpHを約3に調整した。 Under ice-cooling and stirring, slowly added dropwise to 2N hydrochloric acid to the reaction solution, the pH of the suspension was adjusted to about 3. 反応懸濁液を室温にて30分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取した。 After stirring for 30 min the reaction suspension at room temperature and the resulting precipitate was collected by filtration thereof. その結晶を過剰の精製水、少量の冷エタノール、過剰のジエチルエーテルの順に洗浄後、70℃にて減圧乾燥して白色粉末状の標記化合物213.4g(81.8%)を得た。 Purified water and the crystals excess, to give a small amount of cold ethanol, washed successively of excess diethyl ether, a white powder of the title compound was dried under reduced pressure at 70 ° C. 213.4 g of (81.8%).
H−NMR(400MHz,CDCl )δ:1.41(3H,t,J=7.08Hz),1.56−1.68(2H,m),3.83−3.88(1H,m),4.10(3H,d,J=2.20Hz),4.39(2H,q,J=7.08Hz),4.85(1H,dm,J=62.99Hz),8.05(1H,dd,J=8.55,10.01Hz),8.57(1H,d,J=1.22Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.08Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 4.10 (3H, d, J = 2.20Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.08Hz), 4.85 (1H, dm, J = 62.99Hz), 8. 05 (1H, dd, J = 8.55,10.01Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.22Hz).
参考例4 Reference Example 4
6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル 6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート120.8g(354.1mmol)、氷酢酸210mL、及び濃塩酸420mLの混合物を6時間加熱還流した。 6,7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl 6,7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 120.8g (354.1mmol), glacial acetic acid 210 mL, and was heated to reflux for 6 hours concentrated hydrochloric acid 420 mL. 冷却した反応液を攪拌下にて氷水1500mLに注ぎ、室温にて30分間攪拌した。 The cooled reaction mixture was poured into ice water 1500mL under stirring, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. 析出した結晶を濾取し、過剰量の精製水、エタノール300mL、ジエチルエーテル500mLの順で洗浄した。 The precipitated crystals were collected by filtration, excess purified water, ethanol 300 mL, and washed successively with diethyl ether 500 mL. 濾取した結晶をエタノール−アセトン系にて再結晶精製(活性炭処理、濾過)後、70℃にて減圧乾燥した白色状針状晶の標記化合物を107.0g(96.5%)を得た。 The crystals were collected by filtration ethanol - purified by recrystallization with acetone system (activated carbon treatment, filtration) after a white-like needles of the title compound was dried under reduced pressure at 70 ° C. was obtained 107.0 g (96.5%) .
H−NMR(400MHz,CDCl )δ:1.64−1.75(2H,m),3.97−4.00(1H,m),4.17(3H,d,J=2.20Hz),4.91(1H,dm,J=63.23Hz),8.05(1H,dd,J=8.55,10.01Hz),8.84(1H,s),14.31(1H,s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.64-1.75 (2H, m), 3.97-4.00 (1H, m), 4.17 (3H, d, J = 2. 20Hz), 4.91 (1H, dm, J = 63.23Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.55,10.01Hz), 8.84 (1H, s), 14.31 ( 1H, s).
参考例5 Reference Example 5
6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸−ジフルオロボロンキレート6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸90.30g(288.3mmol)の乾燥ジエチルエーテル1000mL懸濁液に、氷冷下にてボロン トリフルオリドのジエチルエーテルコンプレックス653mLを滴下した。 6,7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid - difluoro boron chelate 6, 7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 90.30g (288.3mmol) in dry diethyl ether 1000mL suspension was added dropwise diethyl ether complex 653mL of boron trifluoride under ice-cooling. 滴下終了後、反応懸濁液を室温にて24時間攪拌した。 After completion of the dropwise addition, the reaction suspension was stirred for 24 hours at room temperature. 析出した結晶を濾取し、過剰量の乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。 The precipitated crystals were collected by filtration and washed with an excess of dry diethyl ether. 濾取した結晶を室温にて減圧乾燥して白色粉末状の標記化合物96.47g(92.7%)を得た。 The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature to obtain a white powder of the title compound 96.47g (92.7%).
H−NMR(400MHz,CDCl )δ:1.77−1.98(2H,m),4.30(3H,d,J=2.93Hz),4.38−4.44(1H,m),5.03(1H,dm,J=62.50Hz),8.17(1H,dd,J=8.06,8.79Hz),9.14(1H,s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 1.77-1.98 (2H, m), 4.30 (3H, d, J = 2.93Hz), 4.38-4.44 (1H, m), 5.03 (1H, dm, J = 62.50Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.06,8.79Hz), 9.14 (1H, s).
参考例6 Reference Example 6
6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸−ジフルオロボロンキレート(別途合成法) 6,7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid - difluoro boron chelate (separately synthesis method)
エチル 6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート260mg(0.733mmol)と42%テトラフルオロホウ酸5mLの混合物を90℃の油浴中にて3時間攪拌した。 Ethyl 6,7-difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 260mg (0.733mmol ) and a mixture of 42% tetrafluoroboric acid 5mL was stirred for 3 hours at 90 ° C. in an oil bath. 反応液を冷却後、過剰の精製水を加え、析出した結晶を濾取した。 The reaction mixture was cooled and the excess of purified water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. 過剰の精製水、ジエチルエーテルの順に結晶を洗浄後、濾取した結晶を室温にて減圧乾燥して白色粉末状の標記化合物241mg(91.1%)を得た。 A quantity of purified water to obtain a washed crystals in the order of diethyl ether, a white powder of the title compound crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature 241mg (91.1%). 本成績体の H−NMRデータは、前述の別途合成法にて合成した成績体のデータと一致した。 The 1 H-NMR data of the results thereof were consistent with the data of the results thereof synthesized in separate synthesis method described above.
参考例7 Reference Example 7
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(化合物(A)) (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (compound (A))
(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン2塩酸塩61.4g(0.332mol)をジメチルスルホキシド800mLに溶解させ、窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン138mL(0.994mol)を加えて10時間攪拌した。 (7S)-7-amino-5-azaspiro [2.4] heptane dihydrochloride 61.4g (0.332mol) was dissolved in dimethyl sulfoxide 800 mL, under nitrogen atmosphere, triethylamine at room temperature 138mL (0.994mol) It was stirred for 10 hours. 反応液に6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸ジフルオロボロンキレート100g(0.276mol)を粉体のままゆっくりと加えて、室温にて40時間攪拌した。 To the reaction mixture 6,7-Difluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid difluoro boron chelate 100g of (0.276 mol) was slowly added in a powder form, was stirred for 40 hours at room temperature. 反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に90%エタノール1000mL、トリエチルアミン20mLを加えて2時間半加熱還流した。 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue 90% ethanol 1000 mL, and 2.5 hours heating under reflux triethylamine 20 mL. 反応液を放冷後、析出してきた結晶を濾取し、エタノール、エーテルの順に洗浄し、70℃で16時間減圧乾燥して標記化合物72.5g(淡黄色粉末;0.5水和物;61.4%)を得た。 The reaction solution was allowed to cool, and collected by filtration to have crystals, ethanol, then with ether, the title compound was 16 hours drying under reduced pressure at 70 ° C. 72.5 g (pale yellow powder; 0.5 hydrate; 61.4%) was obtained. 濾液を減圧下に溶媒留去し、水2000mLを加えて氷冷下攪拌しながら3N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10.0に調整した後に、3N塩酸水溶液を加えてpH7.4に調整した後、室温にて16時間攪拌した。 The filtrate was evaporated under reduced pressure, after adjusting the added water 2000mL added 3N aqueous sodium hydroxide with stirring under ice-cooling pH 10.0, it was adjusted to pH7.4 by the addition of 3N aqueous hydrochloric acid solution and stirred for 16 hours at room temperature. 析出してきた結晶を濾取し、水で洗浄後、70℃で減圧乾燥して標記化合物19.2g(淡黄色粉末;0.5水和物;33.6%)を得た。 It was collected by filtration to have crystals, after washing with water, the title compound was dried under reduced pressure at 70 ° C. 19.2 g (pale yellow powder; 33.6%; 0.5 hydrate) was obtained.
H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:0.53−0.59(2H,m),0.62−0.66(1H,m),0.78−0.82(1H,m),1.38−1.60(2H,m),3.07(1H,s),3.39(1H,dd,J=10.3,26.0Hz),3.52(3H,s),3.72(1H,d,J=10.0Hz),3.89−4.00(2H,m),4.93(1H,dm,J=64.2Hz),7.62(1H,d,J=14.2Hz),8.43(1H,s). 1 H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.53-0.59 (2H, m), 0.62-0.66 (1H, m), 0.78-0.82 (1H, m), 1.38-1.60 (2H, m), 3.07 (1H, s), 3.39 (1H, dd, J = 10.3,26.0Hz), 3.52 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.89-4.00 (2H, m), 4.93 (1H, dm, J = 64.2Hz), 7.62 ( 1H, d, J = 14.2Hz), 8.43 (1H, s).
元素分析値;C 2021・0.5H Oとして: Elemental analysis; as C 20 H 21 F 2 N 3 O 4 · 0.5H 2 O:
理論値;C,57.97;H,5.35;N,10.14 Theory; C, 57.97; H, 5.35; N, 10.14
実測値;C,57.97;H,5.31;N,10.11 Found; C, 57.97; H, 5.31; N, 10.11
比旋光度:[α] 22 −25.5°(c=0.832,0.1N NaOH). Specific rotation: [α] D 22 -25.5 ° (c = 0.832,0.1N NaOH).
融点:207−209℃. Melting point: 207-209 ℃.
実施例1 Example 1
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・2.5水和物(化合物(1)) (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, monohydrochloride 2.5 hydrate (compound (1))
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(0.5水和物)3.872gを2−プロパノール23mlに懸濁した後、水13,4ml及び5N塩酸2.1mlを加え60℃で溶解した。 (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (0.5 hydrate) was suspended in 2-propanol 23ml of 3.872G, water 13,4ml and 5N was dissolved at 60 ° C. was added a hydrochloric acid 2.1 ml. 活性炭0.39gを加え20分間処理した後、活性炭を濾去し40%含水2−プロパノール19.4mlで洗い込んだ。 After 20 minutes addition of active charcoal. 0.39 g, which was washed with 40% water-containing 2-propanol 19.4ml was filtered off charcoal. 濾液を放冷し徐々に内温を下げた後、0℃で攪拌したところ結晶が析出した。 After allowed to cool and the filtrate was lowered and the internal temperature slowly, crystals were precipitated was stirred at 0 ° C.. 0℃で1時間晶析させた後、結晶を濾過し、2−プロパノール32mlで洗浄後、50℃で減圧乾燥した。 After 1 hour crystallization at 0 ° C., the crystals were filtered off, washed with 2-propanol 32 ml, and dried under reduced pressure at 50 ° C.. 相対湿度80%に調整した容器に一晩放置して標記化合物2.449g(黄色結晶;53.8%)を得た。 The vessel was adjusted to 80% relative humidity and allowed to stand overnight title compound 2.449g (yellow crystals; 53.8%) was obtained.
H−NMR:(400MHz,DMSO)δ:0.72−0.92(3H,m),1.10−1.18(1H,m),1.38−1.58(2H,m),3.20−3.35(1H,m),3.46(1H,d,J=4.8Hz),3.60(3H,s),3.74(1H,d,J=12.0Hz),4.05−4.25(3H,m),4.95−5.20(1H,m),7.71(1H,d,J=14.0Hz),8.64(1H,d,J=2.8Hz) 1 H-NMR: (400MHz, DMSO) δ: 0.72-0.92 (3H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.38-1.58 (2H, m) , 3.20-3.35 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 4.8Hz), 3.60 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 12. 0Hz), 4.05-4.25 (3H, m), 4.95-5.20 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 14.0Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.8Hz)
元素分析値:C 2021 −1.0HCl,2.5H Oとして理論値:C,49.34;H,5.59;N,8.63;Cl,7.28;F,7.80 Elemental analysis: C 20 H 21 F 2 N 3 O 4 -1.0HCl, 2.5H 2 O theoretically: C, 49.34; H, 5.59 ; N, 8.63; Cl, 7. 28; F, 7.80
実測値:C,49.55;H,52.6;N,8.55;Cl,7.30;F,7.95 Found: C, 49.55; H, 52.6; N, 8.55; Cl, ​​7.30; F, 7.95
比旋光度:[α] 20 =−197.5°(c=0.500,0.1NHCl)但し、濃度は脱水物換算融点:197−198℃ Specific rotation: [α] D 20 = -197.5 ° (c = 0.500,0.1NHCl) However, the concentration of dehydrated product terms mp: 197-198 ° C.
熱分析結果:重量減量7.5%(理論値9.3%) Thermal analysis: weight loss of 7.5% (theoretical 9.3%)
カールフィッシャー:水分量9.4−9.6% Karl Fischer: moisture content of 9.4-9.6%
溶解性:47.1mg/ml(H O,25℃) Solubility: 47.1mg / ml (H 2 O , 25 ℃)
試験例1(化合物(1)の結晶形の確認) Test Example 1 (Confirmation of the crystalline form of Compound (1))
化合物(1)の粉末X線回折結果(Philips社製 X'pert粉末X線回折装置使用)を図1に、IRスペクトル(HORIBA社製、FT−IR、FT−720使用)を図2に示す。 Compound (1) powder X-ray diffraction results of the (Philips Co. X'pert powder X-ray diffraction apparatus used) Figure 1 shows IR spectrum (HORIBA Ltd., FT-IR, FT-720 used) to 2 . また、化合物(1)の熱分析の結果、重量減少は7.5重量%であった。 As a result of thermal analysis of the compound (1), weight loss was 7.5 wt%. また、カールフィッシャー法により水分値を定量した結果、9.5%であり2.5水和物としての理論値(9.3%)にほぼ一致した。 Also, from the quantitative moisture value by Karl Fischer method, it was almost identical to a 9.5% 2.5 theory as a hydrate (9.3%).
試験例2(化合物(1)の吸脱湿挙動) Test Example 2 (moisture absorption and desorption behavior of compound (1))
化合物(1)の吸脱湿挙動を、試料約10mgを用いて、VTI社製水分吸着解析装置(model SGA−100)により測定した。 Compound moisture absorption and desorption behavior of (1), using a sample of about 10 mg, it was measured by VTI Corporation moisture adsorption analyzer (model SGA-100). 測定温度は25℃であり、5から95%の範囲内で5%又は10%の幅で相対湿度を変化させた。 The measurement temperature was 25 ° C., in the range of 5 to 95% at 5% or 10% of the width by changing the relative humidity. 30分間の重量変化が0.03%以内であることを平衡条件とし、最大平衡時間を180分として各相対湿度下での試料の重量変化を測定した。 The weight change of 30 minutes is within 0.03% and equilibrium conditions were measured weight change of the sample under the relative humidity of maximum equilibration time of 180 minutes. その結果、図3に示すように、化合物(1)は40%RH以下で吸脱湿をおこさず、この範囲で2.5水和物として存在することがわかる。 As a result, as shown in FIG. 3, Compound (1) does not cause the moisture absorption and desorption in the following 40% RH, it can be seen that the presence of 2.5 hydrate at this range.
試験例3(化合物(1)の溶解度) Test Example 3 (solubility of the compound (1))
化合物(1)の水に対する溶解度を検討したところ、化合物(1)は水に対しては47.1mg/mL以上の高い溶解性を示した。 Was studied solubility in water of Compound (1) Compound (1) for the water showed high solubility of more than 47.1 mg / mL.
実施例2 Example 2
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・1水和物(化合物(2)) (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate (compound (2))
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(0.5水和物)21.365gを2−プロパノール612.5mlに懸濁した後、水77.6ml及び5N塩酸9.87mlを加え60℃で溶解した。 (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (0.5 hydrate) was suspended in 2-propanol 612.5ml the 21.365G, water 77.6ml and it was dissolved at 60 ° C. was added a 5N hydrochloric acid 9.87Ml. 活性炭2gを加え30分間処理した後、活性炭を濾去し2−プロパノール100mlで洗い込んだ後、2−プロパノール300mlを加えた。 After 30 minutes addition of active charcoal 2g, after which was washed with filtered and 2-propanol 100ml of activated carbon was added 2-propanol 300 ml. 濾液を60℃で再溶解後、内温30℃以上で溶媒約800mlを減圧下留去した。 After redissolving the filtrate at 60 ° C., the solvent about 800ml at an internal temperature of 30 ° C. or higher was removed under reduced pressure. 留去後、2−プロパノール100mlを加え、26℃で2時間攪拌した。 After evaporation, 2-propanol 100ml was added and stirred for 2 hours at 26 ° C.. 0℃に冷却後、結晶を濾過し、5%含水2−プロパノール30mlで2回洗浄後、50℃で減圧乾燥して標記化合物20.876g(淡黄色結晶;88.0%)を得た。 After cooling to 0 ° C., the crystals were filtered, washed twice with 5% aqueous 2-propanol 30 ml, the title compound was dried under reduced pressure at 50 ℃ 20.876g (pale yellow crystals; 88.0%) was obtained.
H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:0.57−0.70(3H,m),0.81−0.85(1H,m),1.40−1.64(2H,m),3.13(1H,t,J=4.39Hz),3.46(1H,dd,J=10.5,24.6Hz),3.60(3H,s),3.84(1H,dd,J=7.81,10.3Hz),3.99−4.06(2H,m),5.01(1H,dm,J=64.5Hz),7.66(1H,d,J=14.1Hz),8.42(1H,d,J=1.95Hz). 1 H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.57-0.70 (3H, m), 0.81-0.85 (1H, m), 1.40-1.64 (2H, m), 3.13 (1H, t, J = 4.39Hz), 3.46 (1H, dd, J = 10.5,24.6Hz), 3.60 (3H, s), 3.84 ( 1H, dd, J = 7.81,10.3Hz), 3.99-4.06 (2H, m), 5.01 (1H, dm, J = 64.5Hz), 7.66 (1H, d , J = 14.1Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.95Hz).
元素分析値;C 2021・1.0HCl・1H Oとして: Elemental analysis; as C 20 H 21 F 2 N 3 O 4 · 1.0HCl · 1H 2 O:
理論値;C,52.24;H,5.26;N,9.14 Theory; C, 52.24; H, 5.26; N, 9.14
実測値;C,52.15;H,5.25;N,9.07 Found; C, 52.15; H, 5.25; N, 9.07
比旋光度:[α] 22 −166.5°(c=0.990,H O). Specific rotation: [α] D 22 -166.5 ° (c = 0.990, H 2 O).
融点:199−208℃. Melting point: 199-208 ℃.
試験例5(化合物(2)の結晶形の確認) Test Example 5 (Confirmation of the crystalline form of the compound (2))
化合物(2)の粉末X線回折結果(Phlips社製 X′pert粉末X線回折装置使用)を図4に、IRスペクトル(HORIBA社製、FT−IR、FT−720使用)を図5にて示す。 Compound (2) Powder X-ray diffraction results of the (Phlips Co. X'pert powder X-ray diffraction apparatus used) in FIG. 4, IR spectrum (HORIBA Ltd., FT-IR, FT-720 used) to in FIG. 5 show. また化合物(2)の熱分析の結果、重量減少は4.2重量%で、1水和物としての理論値(3.9%)にほぼ一致した。 The results of the thermal analysis of the compound (2), weight loss at 4.2 wt%, was almost identical to the theoretical value of the monohydrate (3.9%).
また、カールフィッシャー法により水分量を定量した結果、4.11%であり、熱分析による結果と一致した。 Also, from the quantitative water content by the Karl Fischer method, it is 4.11%, which coincides with the results of thermal analysis.
実施例3 Example 3
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・1水和物(化合物(2)) (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate (compound (2))
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・2.5水和物16.01gに2−プロパノール304ml、水16mlを加えた後、(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・1水和物を接種し、60℃で1.5時間攪拌した後、25℃で45分攪拌した。 (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, monohydrochloride 2.5 hydrate 16.01g 2-propanol 304 ml, was added water 16 ml, ( -) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl ] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3 were inoculated with quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate, the mixture was stirred for 1.5 hours at 60 ° C., 45 minutes at 25 ° C. and the mixture was stirred. 結晶を濾過し、5%含水2−プロパノール30mlで洗浄後、50℃で減圧乾燥して標記化合物14.4g(淡黄色結晶;95.2%)を得た。 The crystals were filtered, washed with 5% aqueous 2-propanol 30 ml, the title compound was dried under reduced pressure at 50 ° C. 14.4 g (pale yellow crystals; 95.2%) was obtained. 得られた結晶は、試験例5に記載の標記化合物に特徴的な粉末X線回折スペクトルのパターンを示した。 The obtained crystals showed a pattern of characteristic powder X-ray diffraction spectrum to the title compound described in Test Example 5.
実施例4 Example 4
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・2.5水和物(化合物(1)) (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, monohydrochloride 2.5 hydrate (compound (1))
(−)−7−[(7S)−7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸・1塩酸塩・1水和物13.6gに2−プロパノール245ml、水62mlを加え60℃で溶解した。 (-) - 7 - [(7S) -7- amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2- fluoro-1-cyclopropyl propyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate 13.6g 2-propanol 245 ml, was dissolved at 60 ° C. was added water 62 ml. 25℃に冷却したところ結晶が析出した。 Crystals were precipitated was cooled to 25 ℃. 5℃で30分攪拌した後、結晶を濾過し、5℃に冷却した10%含水2−プロパノール15mlで洗浄後、50℃で減圧乾燥した。 5 After stirring for 30 min at ° C., crystals were filtered, washed with 10% aqueous 2-propanol 15ml, cooled to 5 ° C., and dried under reduced pressure at 50 ° C.. 相対湿度80%に調整した容器に半日放置して標記化合物10.95g(黄色結晶;76.0%)を得た。 Was obtained; the title compound 10.95 g (76.0% yellow crystals) and left half a day in a vessel and adjusted to a relative humidity of 80%. 得られた結晶は、試験例1に記載の標記化合物に特徴的な粉末X線回折スペクトルのパターンを示した。 The obtained crystals showed a pattern of characteristic powder X-ray diffraction spectrum to the title compound described in Test Example 1.
産業上の利用可能性本発明によれば、優れた抗菌活性と安全性を有し、かつ光や湿度に対する安定性も優れており、抗菌剤として有用な化合物(2)及び化合物(1)が安定して得られる。 APPLICABILITY According to the present invention on the industrial, have excellent antibacterial activity and safety, and are also excellent stability to light and humidity, compounds useful as antimicrobial agents (2) and compound (1) is stable obtained.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
図1は、化合物(1)の粉末X線回折スペクトルを示す図である。 Figure 1 is a graph illustrating a powder X-ray diffraction spectrum of the compound (1).
図2は、化合物(1)の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 Figure 2 is a diagram showing the infrared absorption spectrum of Compound (1).
図3は、化合物(1)の5〜95%RH条件下における重量変化を示す図である。 Figure 3 is a diagram showing the weight change in 5 to 95% RH under the conditions of the compound (1).
図4は、化合物(2)の粉末X線回折スペクトルを示す図である。 Figure 4 is a graph illustrating a powder X-ray diffraction spectrum of the compound (2).
図5は、化合物(2)の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 Figure 5 is a diagram showing the infrared absorption spectrum of the compound (2).

Claims (9)

  1. 次式(1) The following equation (1)
    で表される化合物。 Compound represented by.
  2. 粉末X線回折による回折角(2θ)として5.4(°)付近に特徴的ピークを示す結晶である請求項1記載の化合物。 Diffraction angle by powder X-ray diffraction (2 [Theta]) as 5.4 (°) compound of claim 1, wherein a crystal showing characteristic peaks in the vicinity.
  3. 次式(A) The following formula (A)
    で表される構造を有する化合物を、所望により塩酸の存在下、含水率を調整した含水溶媒中で処理するか、またはその含水溶媒から再結晶することを特徴とする次式(2) Following formula a compound having the structure represented by, characterized in that optionally the presence of hydrochloric acid, or treatment with aqueous solvent with an adjusted water content, or recrystallized from the aqueous solvent in (2)
    または次式(1) Or the following formula (1)
    で表される化合物の製造方法。 Method for producing a compound represented by.
  4. 次式(A) The following formula (A)
    で表される構造を有する化合物を、所望により塩酸の存在下、含水率1〜5%の含水溶媒中で処理するか、またはこの含水溶媒から再結晶することを特徴とする、次式(2) A compound having a structure represented by the, and wherein the recrystallized optionally in the presence of hydrochloric acid, or treatment with water content 1-5% aqueous solvent, or a water-containing solvent, the following equation (2 )
    で表される化合物の製造方法。 Method for producing a compound represented by.
  5. 次式(A) The following formula (A)
    で表される構造を有する化合物を、所望により塩酸の存在下、含水率20〜40%の含水溶媒中で処理するか、またはこの含水溶媒から再結晶することを特徴とする、次式(1) A compound having a structure represented by the, and wherein the recrystallized optionally in the presence of hydrochloric acid, or treated with moisture content 20-40% of the water-containing solvent or a hydrous solvent, the following equation (1 )
    で表される化合物の製造方法。 Method for producing a compound represented by.
  6. 式(A)で表される構造を有する化合物が、式(A)で表される化合物の遊離体、その塩酸塩、又はそれらの水和物である請求項3から5のいずれか1項記載の製造方法。 A compound having a structure represented by formula (A) is free of a compound represented by the formula (A), its hydrochloride, or any one of claims 3 to 5 is a hydrate thereof the method of production.
  7. 式(A)で表される構造を有する化合物が、式(A)で表される化合物の遊離体、その水和物、又は式(1)の化合物である請求項4記載の製造方法。 A compound having a structure represented by formula (A) is free of a compound represented by the formula (A), the manufacturing method of their hydrates, or claim 4 wherein the compound of formula (1).
  8. 式(A)で表される構造を有する化合物が、式(A)で表される化合物の遊離体、その水和物、又は式(2)の化合物である請求項5記載の製造方法。 A compound having a structure represented by formula (A) is free of a compound represented by the formula (A), the manufacturing method of their hydrates, or claim 5, wherein the compound of formula (2).
  9. 含水溶媒が含水2−プロパノールである請求項3から8のいずれか1項記載の方法。 Any one method of claims 3 to 8 aqueous solvent is water-containing 2-propanol.
JP2003574645A 2002-03-08 2002-03-08 Quinolone carboxylic acid derivatives Granted JPWO2003076428A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/002181 WO2003076428A1 (en) 2002-03-08 2002-03-08 Quinolonecarboxylic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2003076428A1 true JPWO2003076428A1 (en) 2005-07-07

Family

ID=27799900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003574645A Granted JPWO2003076428A1 (en) 2002-03-08 2002-03-08 Quinolone carboxylic acid derivatives

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2003076428A1 (en)
AU (1) AU2002236267A1 (en)
WO (1) WO2003076428A1 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7977327B2 (en) 2004-05-13 2011-07-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyrrolidine derivative
TWI386401B (en) * 2006-03-27 2013-02-21 Daiichi Seiyaku Co Hydrate for pharmaceutical compositions
US8674107B2 (en) 2010-08-06 2014-03-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of anti-bacterial compound
NZ623808A (en) * 2011-11-10 2015-07-31 Kyorin Seiyaku Kk 7-{ (3s,4s)-3-[(cyclopropylamino)methyl]-4-fluoropyrrolidine-1-yl} -6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid crystal

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001232238B2 (en) * 2000-02-09 2005-03-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
US6900225B2 (en) * 2000-03-31 2005-05-31 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002236267A1 (en) 2003-09-22
WO2003076428A1 (en) 2003-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100387359B1 (en) Wherein - the nitro compounds and their compositions having a thrombotic-inflammatory, non-allergic and anti-
CN102869661B (en) Anti-infective compound
AU755707B2 (en) 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
CA2648019C (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2654537B2 (en) Benzoheterocycle compound
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
US5883102A (en) Pharmaceutically active compounds
CN1033751C (en) Anti-bacteria optically active pyridonecarboxylic acid derivatives for treatment
JP2613139B2 (en) Quinolone carboxylic acid derivatives
ES2241513T3 (en) Piridazino-quinolina compounds.
EP0326891B1 (en) Antibacterial agents
US5880283A (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid hydrate with excellent stability and process for producing the same
US6965036B2 (en) Intermediates for guanidine mimics as factor Xa inhibitors
EP0324298B1 (en) 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic-acid derivatives, their preparation and their use as medicaments
CN100430395C (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
US5489709A (en) Preparation of substituted guanidines
KR870000892B1 (en) Process for preparing quinoline carboxylic acids
SI8310586A8 (en) Process for obtaining 1,4-dihydropyridine
SK27299A3 (en) Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)
CA2513436A1 (en) Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
CN1101911A (en) Novel compounds
SK3812000A3 (en) Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US4780468A (en) 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
PT1417175E (en) Substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates, their preparation and use
JP2005538955A (en) Novel substituted indoles