JPWO2003033506A1 - Aminoboranoic acid derivatives and proteasome inhibitors containing the same - Google Patents

Abstract

According to the invention, the general formula (1) [wherein X is a group having the general formula (2), (3) or (4) and Y has the formula (5) or (6) R1 and R2 are the same or different and are a C3 to C6 alkyl group or a phenyl C1 to C6 alkyl group, Z1 is an oxygen atom or a sulfur atom, Z2 is a hydrogen atom, a methoxy group, or a halogen, m is 1 or 2, and a novel aminoboranoic acid derivative having a proteasome inhibitory action is obtained. Compounds having a proteasome inhibitory activity include immunosuppressants, anti-inflammatory agents, anti-allergic agents, autoimmune disease therapeutic agents, chronic inflammatory disease therapeutic agents such as inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease), It is useful as a cancer drug and therapeutic agent for neurodegenerative diseases.

Description

［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）

を有する基であり、Ｙは式（５）、または式（６）

を有する基であり、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ^１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ^２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩および水和物が提供される。
本発明の上記したアミノボラン酸酸誘導体の一般式（１）中のＲ^１およびＲ^２のＣ３〜Ｃ６アルキル基としては、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−プロピル基、２−フェニル−２−プロピル基等が挙げられる。一般式（２）としては、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−（２−フリル）エチル基が挙げられる。一般式（３）としては、フェニルメチル基、２−クロロフェニルメチル基、３−クロロフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、２−フルオロフェニルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基が挙げられる。一般式（３）のハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。一般式（４）としては，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−イル基が挙げられる。
本発明の一般式（７）

［式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は前述した意義を有する］
で示される化合物は、例えば、一般式（８）

［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）を有する基であり、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ^１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ^２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表される化合物を過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ 登録商標 Ａ−２６，ｐｅｒｉｏｄａｔｅ ｆｏｒｍ（ＣＡＳ 登録番号 ３９３３９−８５−０として登録されているイオン交換樹脂、Ｒｏｈｍ ａｎｄ ｈａｓｓ Ｃｏ．の登録商標）、フェニルボラン酸とを反応させて得ることが出来る。
反応は、無溶媒、水または有機溶剤例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン中、均一相、不均一相、または２相系で、氷冷下〜還流温度で実施される。
一般式（８）で示される化合物は、例えば、一般式（９）

［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）を有する基であり、Ｒ^２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ^１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ^２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一般式（１０）

［式中、Ｒ^１はＣ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ＨＹは無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸］で表されるアミノボラン酸化合物を縮合剤、添加剤、塩基等の存在下に反応させて得ることが出来る。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等のカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド類、カルボニルジイミダゾール、ジエチルピロカーボネート等が挙げられ、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
反応は、無溶媒、水または有機溶剤例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン中、均一相、不均一相、または２相系で、氷冷下〜還流温度で実施される。
一般式（９）で示される化合物は、例えば、一般式（１１）

［式中、Ｘは一般式（２）、（３）または（４）を有する基であり、Ｒ^２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基である］で表されるカルボン酸エステルを酸、塩基または接触還元にて脱保護して得ることが出来る。
メチルエステル、エチルエステルは、例えばジオキサン中、水酸化リチウム水溶液で脱保護する方法が挙げられる．ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、例えば塩化メチレン中トリフルオロ酢酸存在下に、脱保護する方法が挙げられる。ベンジルエステルは、例えばエタノール中，水素雰囲気下，パラジウム−活性炭素存在下に脱保護する方法が挙げられる。
一般式（１１）で示される化合物は、例えば、一般式（１２）

［式中、Ｒ^２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基］で表されるアミノ酸エステルまたはその塩に、２−チエニル酢酸（２−チオフェン酢酸）、３−チエニル酢酸（３−チオフェン酢酸）、３−（２−フリル）プロピオン酸、２−クロロフェニル酢酸、３−クロロフェニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸、２−フルオロフェニル酢酸、３−フルオロフェニル酢酸、４−フルオロフェニル酢酸、２−メトキシフェニル酢酸、３−メトキシフェニル酢酸、４−メトキシフェニル酢酸、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸または２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸またはその反応性誘導体を縮合剤、添加剤、塩基等の存在下に反応させて得ることが出来る。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等のカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド類、カルボニルジイミダゾール、ジエチルピロカーボネート等が挙げられ、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
反応は、無溶媒、水または有機溶剤例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン中、均一相、不均一相、または２相系で、氷冷下〜還流温度で実施される。
式（４）′または（４）″で示される２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸およびその光学活性体は、まずラセミ体の式（４）′または（４）″で示される化合物を合成し、（Ｓ）−フェネチルアミンまたは（Ｒ）−フェネチルアミンと縮合した後、優先結晶化により分離する。その後、フェネチルアミド誘導体を、硫酸酸性条件で脱フェネチルアミド化することで、得ることが出来る。以上を反応スキームで示すと次のとおりである。

一般式（１０）で示される化合物は、ＷＯ９６／１３２６６に開示された方法により合成することが出来る。一般式（１０）で示される化合物を得る反応を反応スキームで示すと次の通りである。

一般式（１）で示される化合物を得る反応を反応スキームで示すと次の通りである。

一般式（７）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
などが挙げられる。
一般式（８）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル
などが挙げられる。
一般式（９）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
などが挙げられる。
一般式（１１）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン メチル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン エチル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン エチル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンジル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ベンンル エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン ベンジル エステル
などが挙げられる。
一般式（１０）で示される化合物の具体例としては、
（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−ボロイソロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル 塩酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル 塩酸塩、（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル 硝酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル 硝酸塩、（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル 硫酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル 硫酸塩、（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル パラトルエンスルホン酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル パラトルエンスルホン酸塩、
などが挙げられる。
上記した本発明の化合物は、下記する実施例で示されるように、プロテアソームを阻害することによって、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの慢性炎症性疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤および予防薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換することができ、これらの酸または塩基付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、または溶液、エマルジョンもしくは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤またはパップ剤等の形態で投与される。注腸剤は溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤で用いられる。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、粘着剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
これら慣用の添加剤としては、例えば、賦形剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールなど、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが使用される。
本発明のプロテアソーム阻害薬の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。
発明を実施するための最良の形態
以下に処方例を示す。

素錠の各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これを、ロータリー式打錠機で直径９．５ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤にした後、均一にしたフィルム成分で錠剤コーティング機によりフィルムコーティングを行う。

ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび主薬を温水に溶解し１００ｍＬとする。

ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロースをグリセリンに分散させ、これに、精製水、カオリン、ポリアクリル酸ナトリウム及び主薬を混合し、ポリエチレンフィルム上に延展する。
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
製造例 １ａ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−イソブチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

イソブチルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌエーテル溶液、１００ｍＬ）をナスフラスコに入れ、アルゴン置換した。滴下ロートにホウ酸トリエチル（２５ｍＬ）のエーテル溶液を入れ、−７８℃に冷却した。攪拌下にホウ酸トリエチルを滴下し、滴下終了後反応液を室温に戻し、１夜攪拌した。エーテルを加え、反応液を氷冷し、４０％硫酸（５０ｍＬ）を滴下し、室温下で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。
得られたイソブチルボラン酸のエーテル溶液を濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−（＋）−ピナンジオール（１０ｇ）を加えて溶解した後、室温下に１夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標題化合物（９．０１ｇ）を油状物として得た（収率１９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４−０．９８（ｍ，１１Ｈ），１．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
同様にして以下の化合物を得た。
製造例 １ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．０９−７．２７（ｍ，５Ｈ）
製造例 ２ａ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に塩化メチレン（３ｍＬ）を加え、−１００℃に冷却した。攪拌下にノルマルブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、３０ｍＬ）を滴下した。続いて製造例１ａで得られた（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−イソブチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（９．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下した。さらに塩化亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌエーテル溶液、５９ｍＬ）を滴下し、室温下で一夜攪拌した。溶媒を留去し、エーテル（５００ｍＬ）を加えて氷冷し、攪拌下に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。エーテル層を分離し、水層をさらにエーテル抽出した。エーテル層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（５．４７ｇ）を油状物として得た（収率５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
同様にして製造例１ｂで得られた化合物を用いて以下の化合物を得た。
製造例 ２ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｓ）−α−クロロフェネチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ）
製造例 ３ａ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノ］−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

製造例２ａで得られた（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．４７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２２ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温し、一夜攪拌した。溶媒を留去し、ヘキサンに分散し、析出した塩を濾去した。ヘキサンを留去し、得られた残渣を減圧蒸留し、標題化合物（５．４８ｇ）を油状物として得た（収率７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１１（ｓ，１８Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
同様にして製造例２ｂで得られた化合物を用いて以下の化合物を得た。
製造例 ３ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｒ）−α−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェネチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，１８Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ）
製造例 ４ａ
（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩

製造例３ａで得られた（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノ］−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．４８ｇ）にペンタン（５０ｍＬ）を加えて溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、冷蔵庫中で１時間冷却した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥し、標題化合物（４．０７ｇ）を得た（収率８０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．５０−８．１０（ｂ，２Ｈ）
同様にして製造例３ｂで得られた化合物を用いて以下の化合物を得た。
製造例 ４ｂ
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．９４（ｂ，１．５Ｈ）
製造例 ５ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル

ピロカテコール（７．２ｇ）、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（１７．９ｇ）のアセトン（３５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４ｇ）を加え、９時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（１２．６ｇ）を油状物として得た（収率９２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ）
製造例 ５ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸エチル

１，２−ベンゼンジチオールから製造例５ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）
製造例 ６ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸

２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷、攪拌下に、２０％水酸化カリウム水溶液（３．０ｍＬ）を滴下した。０℃、５時間攪拌した後、テトラヒドロフランのみを減圧留去し、氷冷下にて濃塩酸（１．１ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取、減圧乾燥し、標題化合物（１．３１ｇ）を得た（収率７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ），６．８８−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）
製造例 ６ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸

２，３−ジヒドロ−１，４−ベンソジチイン−２−カルボン酸エチルから製造例６ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
製造例 ７
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド

製造例６ａで得られたカルボン酸（１４．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１１．２ｍＬ）を滴下して１２０℃、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした後、氷冷下に（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１０．２ｇ）とトリエチルアミン（８．８ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液滴下した。室温で１２時間攪拌後、塩酸酸性下にクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）−ヘキサン（１０ｍＬ）から結晶化し、標題化合物の（Ｒ）−体を無色結晶として得た。
母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、（Ｓ）−体を無色結晶として得た。
（Ｒ）−体
ｍｐ １０１−１０３℃，^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．１８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，５Ｈ）
（Ｓ）−体
ｍｐ ７３−７５℃，^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ），５．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ）
製造例 ８
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸

製造例７で得られた（Ｒ）−アミド体（２．５５ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、硫酸（３ｍＬ）混合溶液を１２０℃で６１時間加熱還流した。反応液を留去後、クロロホルム抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標題化合物の（Ｒ）−体を淡黄色結晶として得た。
同様の操作により製造例７で得られた（Ｓ）−アミド体（２．４７ｇ）から標題化合物の（Ｓ）−体を淡黄色結晶として得た。
製造例 ９ａ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル

２−チエニル酢酸（０．７１ｇ）に（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（１．２９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１．５２ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．９２ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７６ｍＬ）を順次加え、室温下に３．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸を注ぎ、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），６．０５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ）
製造例 ９ｂ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例９ａにて合成した２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル（全量）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエン（１０ｍＬ）を加えてさらに共沸留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、析出した結晶を濾取、減圧乾燥し，標題化合物（１．４０ｇ）を得た（収率９７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．１２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．３１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
製造例 １０ａ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル

３−チエニル酢酸から製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），５．９０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．９Ｈｚ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
製造例 １０ｂ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例１０ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．２２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
製造例 １１ａ
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル

４−メトキシフェニル酢酸から製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），５．８１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ）
製造例 １１ｂ
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例１１ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．７８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）
製造例 １２
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

３−メトキシフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．８２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６７−６．９７（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，４Ｈ）
製造例 １３
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

２−メトキシフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｂｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ）
製造例 １４
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

３−クロロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３−７．３０（ｍ，９Ｈ）
製造例 １５
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

２−クロロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６−７．４１（ｍ，９Ｈ）
製造例 １６
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

４−フルオロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１−７．２７（ｍ，９Ｈ）
製造例 １７
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン

３−フルオロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．９９（ｂ，１Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，４Ｈ）
製造例 １８
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン

３−（２−フリル）プロピオン酸（０．５８ｇ）に（Ｓ）−フェニルアラニンエチル エステル 塩酸塩（０．９５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１．２６ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．５９ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８４ｇ）を順次加え、室温下に１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸を注ぎ、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物のエチルエステル体（１．１８ｇ）を結晶として得た。続いてエステル体（１．１８ｇ）をジオキサン（１８ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌ−水酸化リチウム水溶液（１９．２ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸（１０ｍＬ）を加えてジオキサンを留去した。続いて酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し，濾取，減圧乾燥し，標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ），２．９５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），４．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），５．９２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．０７−７．３３（ｍ，６Ｈ）
製造例 １９ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル

製造例６ａで得られた化合物から，製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ−Ｈ）^＋
製造例 １９ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例１９ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．４６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），４．６５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．８３−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，４Ｈ）
製造例 ２０ａ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル

製造例８で得られた（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸から，製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．７３−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）
製造例 ２０ｂ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例２０ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
ｍｐ．１８５−１８７℃，^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ）
製造例 ２１ａ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル

製造例８で得られた（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸から，製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ）
製造例 ２１ｂ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例２１ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
ｍｐ．１７６−１７８℃，^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．９５−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ）
製造例 ２２
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン

製造例６ｂで得られた化合物から，製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例 １ａ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例９ｂで得られた２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（０．１５ｇ）に製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（０．１６ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．２１ｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｇ）を順次加え、室温下に４．５時間攪拌した。反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に注ぎ、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（０．２６ｇ）を油状物として得た
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７５−０．８８（ｍ，９Ｈ），１．０６−１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
実施例 １ｂ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

実施例１ａで得られた２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル（０．２６ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３２ｇ）、０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温下に４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液中のアセトンを減圧留去した後、酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、エーテル−ヘキサンから結晶化し、濾取、減圧乾燥し、標題化合物（２４．８ｍｇ）を得た（収率１３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７０−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．４９−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．４３（ｂｍ，１Ｈ），８．５３−８．７１（ｂｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）^＋
実施例 ２ａ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例１０ｂで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７５−０．８７（ｍ，９Ｈ），１．０２−１．７４（ｍ，１１Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７６−８．６６（ｂｍ，２Ｈ）
実施例 ２ｂ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

実施例２ａで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７０−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．２３−８．３５（ｂｍ，１Ｈ），８．５６−８．７１（ｂｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）^＋
実施例 ３ａ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例１０ｂで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ｂで得られた（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．０６−１．３９（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．９７（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０１−７．３８（ｍ，１２Ｈ），８．２１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６２−８．７６（ｂｍ，１Ｈ）
実施例 ３ｂ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン

実施例３ａで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６３−３．４４（ｍ，７Ｈ），４．４０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．９７−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．２１−８．３４（ｂｍ，１Ｈ，），８．５５−８．７９（ｂｍ，０．５Ｈ）
実施例 ４
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１８で得られた３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．６７−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．０７−１．６７（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−３．１０（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．６６（ｂｍ，２Ｈ）
実施例 ５
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１４で得られた（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７０−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．６７（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．３０（ｍ，９Ｈ），８．３４−８．７２（ｂｍ，２Ｈ）
実施例 ６
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１５で得られた（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８３（ｂｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．３８（ｍ，９Ｈ），８．３１−８．４１（ｂｍ，１Ｈ），８．５６−８．６９（ｂｍ，１Ｈ）
実施例 ７
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１６で得られた（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５７−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６７−７．２８（ｍ，９Ｈ），８．２８−８．４２（ｂｍ，１Ｈ），８．５５−８．７２（ｂｍ，１Ｈ）
実施例 ８
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１７で得られた（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７２−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７９−７．３０（ｍ，９Ｈ），８．４１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６６（ｂｓ，１Ｈ）
実施例 ９
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１１ｂで得られた（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．５４−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．９８−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５−４．５６（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５５−８．２７（ｂｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ−Ｈ）⁻
実施例 １０
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１２で得られた（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８１（ｂｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．２７（ｍ，６Ｈ），８．０５−８．６９（ｂｍ，２Ｈ）
実施例 １１
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

製造例１３で得られた（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８２（ｂｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２７（ｍ，６Ｈ），８．０１−８．１０（ｂｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ）
実施例 １２ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例１９ｂで得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ｂで得られた（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（ｓ，１．５Ｈ），０．８６（ｓ，１．５Ｈ），１．１５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．１９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，２．５Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１．５Ｈ），３．９３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．３０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，０．５Ｈ），５．９２−５．９６（ｍ，０．５Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，５Ｈ），７．０１−７．３２（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０７（Ｍ−Ｈ）⁻
実施例 １２ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン

実施例１２ａで得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン （＋）−ピナンジオール エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．７０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．７５−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．６５−７．３０（ｍ，１４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ−Ｈ）⁻
実施例 １３ａ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例２０ｂで得られた（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン（０．６０ｇ）に製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（０．５６ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．７１ｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５６ｇ）を順次加え、室温下に１３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（０．８５ｇ）を無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７８−０．８６（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２４−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，６Ｈ）
実施例 １３ｂ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

実施例１３ａで得られた（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル（０．１０ｇ）およびフェニルボラン酸（０．２１ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）混液を９０℃で２時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標題化合物（０．０５７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７２−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例 １４ａ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例２１ｂで得られた（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１３ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３−０．８８（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６２−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，４Ｈ）
実施例 １４ｂ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

実施例１４ａで得られた（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステルを原料に用いて実施例１３ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．１２（ｍ，９Ｈ），８．１０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例 １５ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル

製造例２２で得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物のジアステレオ混合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（ｍ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ）
実施例 １５ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステル

実施例１５ａで得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン （＋）−ピナンジオール エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物のジアステレオ混合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７９（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．２４（ｍ，９Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ）
次に本発明の化合物の薬理効果について述べる。
（１） プロテアソーム阻害作用
ウシ由来プロテアソームおよびヒト由来プロテアソーム阻害作用の測定
ウシ免疫型プロテアソームはウシの脾臓から精製し、ウシ構成型プロテアソームはウシの腎臓から精製した。
ヒト免疫型プロテアソームはＩＦＮ−γ刺激したＪ１１１細胞から精製し、ヒト構成型プロテアソームは無刺激のＪ１１１細胞から精製した。
各プロテアソームは、０．５〜１．０Ｕ／ｍＬの濃度になるように反応緩衝液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）＋１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ）で希釈して使用した。キモトリプシン様活性の測定にはＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＭＣＡを基質として使用した。上述の蛍光標識基質は、ペプチド研究所より購入した。
初めに、化合物のＤＭＳＯ溶液を９６穴プレート（Ｕ底）に１μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。そこへ、プロテアソーム溶液（０．５〜１．０Ｕ／ｍＬ）を８９μＬ／ｗｅｌｌずつ分注して、プレートミキサーで混合した後、３７℃で１時間インキュベートした。続いて基質（２００μｍｏｌ／ＬのＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＭＣＡ）を１０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注し、プレートミキサーで混合した後、３７℃で１時間インキュベートした。最後に１０％ＳＤＳ溶液を１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注して反応を停止させた後、マイクロプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ Ａｒｖｏ １４２０）でλｅｘ＝３５５ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。測定した蛍光強度を基に、次式でプロテアソーム阻害率を計算した。

Ｔは試料溶液、Ｂはブランク溶液、Ｃはコントロール溶液の蛍光強度をそれぞれ示す。
得られたウシ由来プロテアソーム、ヒト由来プロテアソームの阻害作用を表１に示す。

ＭＧ−３０４：
Ｎ−アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）−β−（１−ナフチル）アラニル−（Ｒ）−ボロロイシン

（２） ＩＢＤ（炎症性腸疾患）に対する作用
ラットＴＮＢＳ大腸炎モデルは炎症性腸疾患治療薬の研究によく用いられる動物モデルの一つである（Ｇ．Ｐ．Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ．ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９８９，９６，７９５−８０３，Ｂ．Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ ｅｔ．ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，１９９３，３９，１５０−１５６）。
モデルは２日間絶食した７週齢のＳＤ系雄性ラットに、トリニトロベンゼンスルホン酸（８０ｍｇ／ｍＬ）の５０％エタノール溶液０．２５ｍＬを経肛門的に注腸して作製した。
実施例 ２ｂ、１２ａ、１２ｂ記載化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム＋０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０＋０．５％ＤＭＳＯ水溶液を基剤とする懸濁液とし、ＴＮＢＳ注腸の前日より１日１回７日間注腸投与した。基剤のみを同様に投与した群をコントロール群とした。
治療薬としての有効性を判断するため、炎症性腸疾患の治療に用いられている免疫抑制剤アザチオプリンを対照薬物として評価した。アザチオプリンは０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム＋０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０＋０．５％ＤＭＳＯ水溶液を基剤とする懸濁液とし、ＴＮＢＳ注腸の前日より１日１回７日間経口投与した。
投与終了の翌日にラットを解剖して大腸を摘出し、大腸炎の重症度を肉眼的に評価したところ、実施例 ２ｂ、１２ａ、１２ｂ記載化合物、アザチオプリンとも症状を改善したが、実施例 ２ｂ、１２ａ、１２ｂ記載化合物の改善効果の方がアザチオプリンよりも優れていた。
産業上の利用可能性
本発明によれば、プロテアソーム阻害作用を有する新規なアミノボラン酸誘導体が得られる。プロテアソーム阻害作用を有する化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの慢性炎症性疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤として有用である。Technical field
The present invention relates to a novel aminoboranoic acid derivative and a proteasome inhibitor containing it as an active ingredient. Proteasome inhibitors are useful as immunosuppressants, anti-inflammatory agents, antiallergic agents, autoimmune disease therapeutic agents, anticancer agents, and neurodegenerative disease therapeutic agents.
Background art
The proteasome is a huge soluble polymer protein complex with a very complex molecular structure that exists mainly in the nucleus and cytoplasm of eukaryotic cells. The proteasome has two types, an ATP-independent type with a precipitation coefficient of 20S and an ATP-dependent type with a precipitation coefficient of 26S. It exists as a molecular species. The 20S proteasome itself has chymotrypsin-like activity, trypsin-like activity and peptidylglutamyl peptide hydrolyzing activity, and can degrade short-chain peptides. The 26S proteasome is formed by binding a regulatory subunit complex to a 20S proteasome having a catalytic function, and degrades ubiquitinated proteins into peptides and amino acids (Experimental Medicine, Vol. 15, p. 2056, 1997, Science). vol.268, 533, 1995, Nature vol.357, 375, 1992). In addition, studies on the catalytic mechanism of the purified archaeal proteasome have also revealed that the proteasome is a threonine protease (Science vol. 268, 579, 1995).
As a physiological function of proteasome, first, activation of inflammatory transcription factor NF-κB important for expression of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1 and IL-2 and adhesion molecules such as ICAM-1 and VCAM-1 (Cell vol. 78, p. 773, 1994, Cell vol. 80, p. 529, 1995). It also functions as an endogenous antigen processing enzyme and plays an important role in the immune response. Furthermore, it is involved in cell cycle control and also involved in degradation of tumor suppressor proteins and neuronal apoptosis (Nature vol. 349, 132, 1991, Cell vol. 75, 495, 1993, FEBS vol). 304, 57, 1992, Tissue Culture 22, 106, 1996, EMBO Journal vol. 15, 3845, 1996).
Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease) is a chronic intractable inflammatory disease mainly in the lower gastrointestinal tract. It is characterized by repeated exacerbation and alleviation of inflammation, and adversely affects the quality of life of patients over a long period of time. Although the cause of the disease has not been identified, it is thought that immune disruption of the intestinal mucosa occurs due to some sort of in addition to genetic and environmental predisposition. There is no fundamental treatment with drugs to date. Although there are still many unclear points regarding the detailed pathology of this disease, increased production of inflammatory cytokines and cell adhesion molecules, etc. was observed in patient tissues in the active phase (the period when the inflammatory response was exacerbated). It is believed that cells infiltrate the inflamed tissue and fall into a vicious circle in which inflammation is further exacerbated and sustained. Expression of genes associated with inflammation, such as inflammatory cytokines, is controlled by several transcription factors. Of these transcription factors, NF-κB is the best known.
In patient tissues with inflammatory bowel disease, activation of NF-κB is observed at the site of inflammation in the active phase. On the other hand, the non-inflammatory site in the active phase and the tissue in the remission phase (the time when the inflammatory reaction is reduced) remain within the normal range (Gastroenterology vol. 115, 357, 1998, Gut vol. 42, 477). Page, 1998). That is, by inhibiting the activation of NF-κB, it is considered possible to lead inflammation to a remission state or maintain a remission state.
In addition to the fact that steroids, 5-aminosalicylic acid or its derivatives, which are currently widely used as therapeutic drugs for inflammatory bowel disease, suppress the activation of NF-κB, it has been proved by research using cells. A decrease in activated NF-κB has been observed along with the effect of administration (Br J Pharmacol vol. 124, 431, 1998, Am J Gastroenterol vol. 95, 3452, 2000, etc.).
Proteasome inhibitors are expected to exert a stronger therapeutic effect on inflammatory bowel disease than conventional drug therapy by inhibiting the activation of NF-κB, which is one of the physiological functions of proteasomes. In addition, proteasomes are deeply involved in various life phenomena such as cell proliferation and immune system control, so their inhibitors are effective immunosuppressants for rejection in organ transplants, rheumatoid arthritis, nephritis, whole body It is considered to be effective as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, allergic diseases such as asthma and dermatitis, a therapeutic agent for cancer and neurodegenerative diseases.
Proteasome inhibitors reported to date include lactacystin (J. Antibiotic vol. 40, 113, 1991, protein nucleic acid enzyme 41, 327, 1996, cell engineering 15, 929, 1996). ), TMC-95 (Japanese Patent Laid-Open No. 11-29595), and peptide aldehydes (WO95 / 24914, J. Med. Chem. Vol. 38, 2276, 1995, Bioorganic & Med. Chem. Lett. Vol.). 6, 287, 1996, JP 10-36289, JP 11-292833), peptidic ketoamide and ketoaldehyde (Bioorganic & Med. Chem. Lett. Vol. 9, 2603, 1999, Bioorganic & ed.Chem.Lett.vol.8, 373, 1998), peptidic epoxy ketone (Tetrahedron Lett.vol.39, 1343, 1996, JP-A-11-124397, Chemistry & Biology vol.6, 811) 1999, Bioorganic & Med. Chem. Lett. Vol. 9, 2283, 1999, Bioorganic & Med. Chem. Lett. Vol. 9, 3335, 1999), peptide boric acid (WO96 / 13266, Bioorganic) & Med.Chem.Lett.vol.8, p.333, 1998).
Disclosure of the invention
The present invention provides an excellent immunosuppressive agent, anti-inflammatory agent, anti-allergic agent, autoimmune disease therapeutic agent, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.) having few side effects by providing a substance that inhibits proteasome. ) And other chronic inflammatory disease therapeutic agents, anticancer agents, and neurodegenerative disease therapeutic agents.
As a result of intensive studies on compounds having proteasome selective inhibitory activity, the present inventors have found that a novel aminoboranoic acid derivative potently inhibits the proteasome and completed the present invention.
Peptide boric acid (WO96 / 13266) is known as a boranoic acid derivative having a proteasome inhibitory action. The boranoic acid derivative of the present invention is mainly composed of thienylmethyl, 2- (furyl) ethyl, and (chlorophenyl) acyl side chains. It is a novel compound by being methyl, (fluorophenyl) methyl, (methoxyphenyl) methyl, 1,4-benzodioxane or a 1,4-benzodithian derivative. Further, boranoic acid having a thienyl group in the acyl side chain (WO01 / 24424, JP-A-2-91023, JP-A-1-163185) and boranoic acid having a phenylmethyl group (WO01 / 2424, WO98 / 22496, WO95 / 9634) are available. Although it is known, it has not been reported that the partial structure is completely different from the compound of the present invention and has a proteasome inhibitory activity.
That is, according to the present invention, the general formula (1)

[Wherein X represents the general formula (2), (3), or (4)

Y is a group having the formula (5) or the formula (6)

A group having R¹And R²Are the same or different and are a C3-C6 alkyl group or a phenyl C1-C6 alkyl group, and Z¹Is an oxygen atom or a sulfur atom, and Z²Is a hydrogen atom, a methoxy group, a halogen, and m is 1 or 2.] or a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof.
R in the general formula (1) of the aminoboranoic acid derivative of the present invention described above¹And R²As the C3-C6 alkyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, neo -Pentyl group, tert-pentyl group, hexyl group and the like. Examples of the phenyl C1-C6 alkyl group include benzyl group, phenethyl group, 1-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 1 -Phenylpropyl group, 1-phenyl-2-propyl group, 2-phenyl-2-propyl group and the like can be mentioned. As the general formula (2), 2-thienylmethyl group, 3-thienylmethyl group, 2-furylmethyl group, 3-furylmethyl group, 2- (2-thienyl) ethyl group, 2- (3-thienyl) ethyl Group, 2- (2-furyl) ethyl group. As general formula (3), phenylmethyl group, 2-chlorophenylmethyl group, 3-chlorophenylmethyl group, 4-chlorophenylmethyl group, 2-fluorophenylmethyl group, 3-fluorophenylmethyl group, 4-fluorophenylmethyl group 2-methoxyphenylmethyl group, 3-methoxyphenylmethyl group, 4-methoxyphenylmethyl group. Examples of the halogen of the general formula (3) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the general formula (4) include a 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl group and a 2,3-dihydro-1,4-benzodithin-2-yl group.
General formula (7) of the present invention

[Wherein X, R¹And R²Has the aforementioned significance]
For example, the compound represented by the general formula (8)

[Wherein X is a group having the general formula (2), (3), or (4);¹And R²Are the same or different and are a C3-C6 alkyl group or a phenyl C1-C6 alkyl group, and Z¹Is an oxygen atom or a sulfur atom, and Z²Is a hydrogen atom, a methoxy group, a halogen, and m is 1 or 2.] A compound represented by periodic acid or periodate, for example, sodium periodate, potassium periodate, Amberlyst® A -26, periodate form (ion exchange resin registered as CAS registration number 39339-85-0, a registered trademark of Rohm and Hass Co.) and phenylboranoic acid.
The reaction is carried out without solvent, water or an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, ethyl acetate, butyl acetate, diethyl ether, diisopropyl. Ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, chloroform, 1,2-dichloroethane, methylene chloride, hexane, heptane, octane, homogeneous phase, heterogeneous phase, or two-phase system, under ice cooling to reflux temperature To be implemented.
The compound represented by the general formula (8) is, for example, the general formula (9).

[Wherein X is a group having the general formula (2), (3), or (4);²Is a C3-C6 alkyl group or a phenyl C1-C6 alkyl group, and Z¹Is an oxygen atom or a sulfur atom, and Z²Is a hydrogen atom, a methoxy group or a halogen, m is 1 or 2, and a reactive derivative thereof, represented by the general formula (10)

[Wherein R¹Is a C3-C6 alkyl group or a phenyl C1-C6 alkyl group, and HY is represented by an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid or an organic acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid] It can be obtained by reacting an aminoboranoic acid compound in the presence of a condensing agent, an additive, a base and the like.
Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimides such as 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide / hydrochloride, azides such as diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole, and diethylpyrocarbonate. Examples of the additive include N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and pyridine.
The reaction is carried out without solvent, water or an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, ethyl acetate, butyl acetate, diethyl ether, diisopropyl. Ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, chloroform, 1,2-dichloroethane, methylene chloride, hexane, heptane, octane, homogeneous phase, heterogeneous phase, or two-phase system, under ice cooling to reflux temperature To be implemented.
The compound represented by the general formula (9) is, for example, the general formula (11).

[Wherein X is a group having the general formula (2), (3) or (4);²Is a C3-C6 alkyl group or a phenyl C1-C6 alkyl group, and R³Is a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group].
For example, methyl ester and ethyl ester may be deprotected with an aqueous lithium hydroxide solution in dioxane. The tert-butyl ester can be deprotected in the presence of trifluoroacetic acid in methylene chloride, for example. For example, the benzyl ester may be deprotected in ethanol in a hydrogen atmosphere and in the presence of palladium-activated carbon.
The compound represented by the general formula (11) is, for example, the general formula (12).

[Wherein R²Is a C3-C6 alkyl group or a phenyl C1-C6 alkyl group, and R³Is an amino acid ester represented by a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or a benzyl group] or a salt thereof, 2-thienylacetic acid (2-thiopheneacetic acid), 3-thienylacetic acid (3-thiopheneacetic acid), 3 -(2-furyl) propionic acid, 2-chlorophenylacetic acid, 3-chlorophenylacetic acid, 4-chlorophenylacetic acid, 2-fluorophenylacetic acid, 3-fluorophenylacetic acid, 4-fluorophenylacetic acid, 2-methoxyphenylacetic acid, 3- Methoxyphenylacetic acid, 4-methoxyphenylacetic acid, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid, (S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid, (R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid or 2,3-dihydro-1,4-be The Zojichiin-2-carboxylic acid or a reactive derivative thereof condensing agent, additives can be obtained by reacting in the presence of a base or the like.
Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimides such as 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide / hydrochloride, azides such as diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole, and diethylpyrocarbonate. Examples of the additive include N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and pyridine.
The reaction is carried out without solvent, water or an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, ethyl acetate, butyl acetate, diethyl ether, diisopropyl. Ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, chloroform, 1,2-dichloroethane, methylene chloride, hexane, heptane, octane, homogeneous phase, heterogeneous phase, or two-phase system, under ice cooling to reflux temperature To be implemented.
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid represented by the formula (4) ′ or (4) ″, 2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carboxylic acid and its optical The active compound is first separated by preferential crystallization after synthesizing a racemic compound of formula (4) ′ or (4) ″, condensing with (S) -phenethylamine or (R) -phenethylamine. Thereafter, the phenethylamide derivative can be obtained by dephenethylamidation under sulfuric acid acidic conditions. The above is shown in the reaction scheme as follows.

The compound represented by the general formula (10) can be synthesized by the method disclosed in WO96 / 13266. The reaction for obtaining the compound represented by the general formula (10) is shown in the reaction scheme as follows.

The reaction for obtaining the compound represented by the general formula (1) is shown in the reaction scheme as follows.

Specific examples of the compound represented by the general formula (7) include
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine
2-Thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
3-Thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine
2-Thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
3-Thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine
Etc.
Specific examples of the compound represented by the general formula (8) include
2-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(2-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
2-thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
3-thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester
2-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(2-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
2-thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
3-thienylacetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester
Etc.
Specific examples of the compound represented by the general formula (9) include
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanine
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine
2-Thienylacetyl- (S) -leucine
3-Thienylacetyl- (S) -leucine
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucine
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucine
Etc.
Specific examples of the compound represented by the general formula (11) include
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine methyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine methyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine methyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine methyl ester
2-Thienylacetyl- (S) -leucine methyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -leucine methyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucine methyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine methyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine methyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine methyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine methyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucine methyl ester
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine ethyl ester
2-Thienylacetyl- (S) -leucine ethyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -leucine ethyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucine ethyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine ethyl ester
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine ethyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine ethyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine ethyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucine ethyl ester
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester
2-Thienylacetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine tert-butyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine tert-butyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine tert-butyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucine tert-butyl ester
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine benzyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine benzene ester
2-Thienylacetyl- (S) -leucine benzyl ester
3-Thienylacetyl- (S) -leucine benzyl ester
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -leucine benzyl ester
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(4-Chlorophenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(2-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -leucine benzyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine benzyl ester
(S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine benzyl ester
(R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -leucine benzyl ester
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -leucine benzyl ester
Etc.
Specific examples of the compound represented by the general formula (10) include
(R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate salt,
(R) -boroisoleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate,
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate salt,
(R) -boroleucine (+)-pinanediol ester hydrochloride,
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester hydrochloride, (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester nitrate,
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester nitrate, (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester sulfate,
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester sulfate, (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester methanesulfonate,
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester methanesulfonate,
(R) -boroleucine (+)-pinanediol ester paratoluenesulfonate,
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester paratoluenesulfonate,
Etc.
The compound of the present invention described above inhibits the proteasome as shown in the following examples, thereby inhibiting immunosuppressive agents, anti-inflammatory agents, anti-allergic agents, autoimmune disease therapeutic agents, inflammatory bowel diseases (ulcerative) It is useful as a therapeutic agent for chronic inflammatory diseases such as colitis and Crohn's disease, an anticancer agent, a therapeutic agent for neurodegenerative diseases, and a preventive agent.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid or base, if desired, and these acid or base addition salts are also included in the scope of the present invention. Is done. Examples of acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, succinic acid, oxalic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, Examples include salts with organic acids such as lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mandelic acid, and suberic acid. Examples of base addition salts include inorganic or organic bases such as sodium salts, potassium salts, and various ammonium salts. Of these salts.
When the compound represented by the general formula (I) is used as a medicine, it can be prepared in various dosage forms. That is, the preparation can be administered orally in the form of tablets, dragees, hard capsules, soft capsules, enteric preparations, or solutions such as solutions, emulsions or suspensions. In the case of parenteral administration, it is administered in the form of an injection, a suppository, an enema or a cataplasm. Enemas are used in solutions such as solutions, emulsions or suspensions.
In preparing these preparations, conventional additives for formulation, such as excipients, binders, disintegrants, stabilizers, preservatives, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, lubricants, adhesives, sweeteners An agent, a coloring agent, a flavoring agent, a tonicity adjusting agent, a buffering agent, an antioxidant and the like can be added to prepare a preparation.
As these conventional additives, for example, as excipients, for example, lactose, corn starch, calcium phosphate, magnesium aluminate metasilicate, etc., as binders, for example, crystalline cellulose, mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, Examples of lubricants such as hydroxypropylmethylcellulose and macrogol include calcium stearate and talc.
The administration method and dosage of the proteasome inhibitor of the present invention are appropriately selected depending on various preparation forms, patient sex, and the degree of disease, but the daily dosage of the active ingredient is 0.1 mg to 100 mg.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
A prescription example is shown below.

Each component of the uncoated tablet is uniformly mixed to obtain a powder for direct compression. This is made into a tablet having a diameter of 9.5 mm and a weight of 400 mg by a rotary tableting machine, and then film coating is performed by a tablet coating machine with uniform film components.

Polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the main drug are dissolved in warm water to make 100 mL.

Gelatin, polyvinyl alcohol, and methyl cellulose are dispersed in glycerin, and purified water, kaolin, sodium polyacrylate, and a main agent are mixed with the mixture and spread on a polyethylene film.
EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to examples, but these are for specifically explaining the present invention and do not limit the present invention.
Production Example 1a
(1S, 2S, 8S, 6R) -4-Isobutyl-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0^2,6] Deccan

Isobutyl magnesium chloride (2.0 mol / L ether solution, 100 mL) was placed in an eggplant flask and purged with argon. An ether solution of triethyl borate (25 mL) was placed in the dropping funnel and cooled to -78 ° C. Triethyl borate was added dropwise with stirring. After completion of the addition, the reaction solution was returned to room temperature and stirred overnight. Ether was added, the reaction mixture was ice-cooled, 40% sulfuric acid (50 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hr. The reaction solution was filtered, the filtrate was extracted with ether, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
The obtained ether solution of isobutylboranoic acid was concentrated, (1S, 2S, 5S, 3R)-(+)-pinanediol (10 g) was added and dissolved, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (9.01 g) as an oil (yield 19%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.74-0.98 (m, 11H), 1.14 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1 .71-1.95 (m, 3H), 2.05 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz)
Similarly, the following compounds were obtained.
Production Example 1b
(1S, 2S, 8S, 6R) -4-Benzyl-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0^2,6] Deccan

¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.82 (s, 3H), 1.06 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.82 (ddd) , 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz, 14.2 Hz), 1.85−1.91 (m, 1H), 2.04 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.13 2.21 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 4.27 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.09-7.27 (m, 5H)
Production Example 2a
(1S, 2S, 8S, 6R) -4-[(1S) -1-Chloro-3-methylbutyl] -2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1. 0^2,6] Deccan

Methylene chloride (3 mL) was added to anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) and cooled to −100 ° C. Normal butyl lithium (1.6 mol / L hexane solution, 30 mL) was added dropwise with stirring. Subsequently, (1S, 2S, 8S, 6R) -4-isobutyl-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0] obtained in Production Example 1a was obtained.^2,6] An anhydrous tetrahydrofuran solution of decane (9.0 g) was added dropwise. Further, zinc chloride (1.0 mol / L ether solution, 59 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ether (500 mL) was added and ice-cooled, and saturated aqueous ammonium chloride solution (250 mL) was added with stirring. The ether layer was separated and the aqueous layer was further extracted with ether. The ether layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in hexane and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (5.47 g) as an oil (yield 50%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.84 (s, 3H), 0.86-0.96 (m, 8H), 1.19 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 1.30 (s, 3H), 1 .42 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 2H), 2.09 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2 10-2.20 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 9.8 Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.8Hz)
Similarly, the following compound was obtained using the compound obtained in Production Example 1b.
Production Example 2b
(1S, 2S, 8S, 6R) -4-[(1S) -α-Chlorophenethyl] -2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0^2,6] Deccan

¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.83 (s, 3H), 1.07 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.28 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.82-1 .93 (m, 2H), 2.06 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 3 .11 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 14.2 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 14.2 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.3 Hz) , 8.3 Hz), 4.35 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.19-7.33 (m, 5 H).
Production Example 3a
(1S, 2S, 8S, 6R) -4-[(1R) -1- [N, N-bis (trimethylsilyl) amino] -3-methylbutyl] -2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa- 4-Boratricyclo [6.1.1.0^2,6] Deccan

(1S, 2S, 8S, 6R) -4-[(1S) -1-chloro-3-methylbutyl] -2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo obtained in Production Example 2a [6.1.1.0^2,6A solution of decane (5.47 g) in anhydrous tetrahydrofuran (25 mL) was cooled to −78 ° C. under an argon atmosphere. Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 22 mL) was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off, the residue was dispersed in hexane, and the precipitated salt was removed by filtration. Hexane was distilled off, and the resulting residue was distilled under reduced pressure to give the title compound (5.48 g) as an oil (yield 70%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.11 (s, 18H), 0.83 (s, 3H), 0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.89 (d, 1H, J = 5.9 Hz) 1.11 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 1.28 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50-1.94 (m, 5H), 2.02 (T, 1H, J = 5.6 Hz), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.63 (t, 1H, J = 7. 6 Hz), 4.26 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz)
Similarly, the following compound was obtained using the compound obtained in Production Example 2b.
Production Example 3b
(1S, 2S, 8S, 6R) -4-[(1R) -α- [N, N-bis (trimethylsilyl) amino] phenethyl] -2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0^2,6] Deccan

¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.06 (s, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.94 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 1.26 (s, 3H), 1.36 (s) 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.99 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.07-2. .15 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 12.7 Hz), 2.81 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.01 (dd, 1 H, J = 6.8 Hz, 13.2 Hz), 4.27 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.11-7.18 (M, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H)
Production Example 4a
(R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate

(1S, 2S, 8S, 6R) -4-[(1R) -1- [N, N-bis (trimethylsilyl) amino] -3-methylbutyl] -2,9,9-trimethyl obtained in Production Example 3a -3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0^2,6Pentane (50 mL) was added to decane (5.48 g) to dissolve, trifluoroacetic acid (3.0 mL) was added, and the mixture was cooled in a refrigerator for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (4.07 g) (yield 80%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.82 (s, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.08 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.28 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H) 1.85-1.93 (m, 2H), 2.04 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.92 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz), 7.50-8.10 (b, 2H)
Similarly, the following compound was obtained using the compound obtained in Production Example 3b.
Production Example 4b
(R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate

¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.80 (s, 3H), 1.05 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.26 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.79-1 .93 (m, 2H), 1.96 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.14-2.29 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H, J = 10.3 Hz, 14.2 Hz), 3.12-3.25 (m, 2 H), 4.33 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz), 7.18-7.36 (m, 5 H), 7.57-7.94 (b, 1.5H)
Production Example 5a
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid ethyl ester

To a solution of pyrocatechol (7.2 g) and ethyl 2,3-dibromopropionate (17.9 g) in acetone (35 mL) was added potassium carbonate (14 g), and the mixture was heated to reflux for 9 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and insoluble materials were removed by filtration. After the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (12.6 g) as an oil (yield 92%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.38 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.82 ( t, 1H, J = 4.0 Hz), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H)
Production Example 5b
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carboxylic acid ethyl ester

The title compound was obtained from 1,2-benzenedithiol in the same manner as in Production Example 5a.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4. 30 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)
Production Example 6a
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid

A solution of ethyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylate (2.1 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was cooled with ice, and 20% aqueous potassium hydroxide solution (3.0 mL) was added dropwise with stirring. did. After stirring at 0 ° C. for 5 hours, only tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and concentrated hydrochloric acid (1.1 mL) was added under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.31 g) (yield 72%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.41 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.89 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 4.0 Hz) ), 6.88-6.90 (m, 3H), 6.98-7.02 (m, 1H)
Production Example 6b
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carboxylic acid

The title compound was obtained from ethyl 2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carboxylate in the same manner as in Production Example 6a.
Production Example 7
(2R) -N-((S) -1-phenylethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-carboxamide
(2S) -N-((S) -1-phenylethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-carboxamide

Thionyl chloride (11.2 mL) was added dropwise to a toluene (20 mL) solution of the carboxylic acid (14.1 g) obtained in Production Example 6a, and the mixture was heated to reflux at 120 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in methylene chloride (30 mL), and then a solution of (S) -1-phenylethylamine (10.2 g) and triethylamine (8.8 mL) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise under ice cooling. did. After stirring at room temperature for 12 hours, the mixture was extracted with chloroform under hydrochloric acid acidity. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain a yellow oil. The oil was crystallized from ethyl acetate (10 mL) -hexane (10 mL) to give the (R) -form of the title compound as colorless crystals.
The mother liquor was purified by silica gel column chromatography to obtain the (S) -isomer as colorless crystals.
(R) -body
mp 101-103 ° C,¹H-NMR (CDCl₃): 1.55 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 7.3 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 11.2 Hz) 2.1 Hz), 4.71 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 2.4 Hz), 5.18 (quintet, 1H, J = 7.3 Hz), 6.78 (brd, 1H, J = 7.3 Hz), 6.85-6.99 (m, 4H), 7.15-7.32 (m, 5H)
(S) -body
mp 73-75 ° C,¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.48 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 7.3 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 11.2 Hz) , 2.9 Hz), 4.66 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, 2.9 Hz), 5.17 (quintet, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.79 (brd, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.85-6.97 (m, 4H), 7.27-7.41 (m, 5H)
Production Example 8
(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid
(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid

A mixed solution of the (R) -amide compound (2.55 g) obtained in Production Example 7 in acetic acid (30 mL), water (30 mL), and sulfuric acid (3 mL) was heated to reflux at 120 ° C. for 61 hours. The reaction solution was distilled off, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the (R) -form of the title compound as pale yellow crystals.
The (S) -form of the title compound was obtained as pale yellow crystals from the (S) -amide form (2.47 g) obtained in Production Example 7 by the same procedure.
Production Example 9a
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester

2-Shienylacetic acid (0.71 g) to (S) -phenylalanine tert-butyl ester hydrochloride (1.29 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.52 g), 1- [3- (dimethyl Amino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.92 g), dimethylformamide (20 mL), and N-methylmorpholine (0.76 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and 1 mol / L-hydrochloric acid were poured into the residue, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as an oil.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.38 (s, 9H), 3.04 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.76 (s, 2H), 4.73 (td, 1H, J = 5.9 Hz) 7.8 Hz), 6.05 (bd, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 5 .4 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 4H)
Production Example 9b
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine

2-thienylacetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester (total amount) synthesized in Production Example 9a was dissolved in methylene chloride (10 mL), trifluoroacetic acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . The solvent was distilled off, toluene (10 mL) was added and further azeotropically distilled off. Diisopropyl ether was added to the obtained residue for crystallization, and the precipitated crystal was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.40 g) (yield 97%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.88 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 13.7 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 13.7 Hz), 3.31 (bs, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 3.4 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 3.4 Hz, 4.9 Hz), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.30 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 4.9 Hz), 8.31 (bd, 1H, J = 7.8Hz)
Production Example 10a
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester

The title compound was obtained from 3-thienylacetic acid in the same manner as in Production Example 9a.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.39 (s, 9H), 3.02 (dd, 1H, J = 5.8 Hz, 14.2 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 5.9 Hz, 13.7 Hz), 3.58 (s, 2H), 4.74 (td, 1H, J = 5.9 Hz, 7.8 Hz), 5.90 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1H) , J = 1.5 Hz, 4.9 Hz), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H) , 7.31 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 4.9 Hz)
Production Example 10b
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanine

From the compound obtained in Production Example 10a, the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 9b.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 2.86 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 14.2 Hz), 3.32 (bs, 1H), 3.41 (s, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 4.9 Hz), 7.06-7.11 (m , 1H), 7.14-7.29 (m, 5H), 7.38 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 4.9 Hz), 8.22 (bd, 1H, J = 8.3 Hz)
Production Example 11a
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester

The title compound was obtained from 4-methoxyphenylacetic acid in the same manner as in Production Example 9a.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.37 (s, 9H), 2.99 (dd, 1H, J = 5.9 Hz, 13.7 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 5.9 Hz, 14.2 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.73 (td, 1H, J = 5.9 Hz, 7.8 Hz), 5.81 (bd, 1H, J = 9.3 Hz) ), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.16-7 .22 (m, 3H)
Production Example 11b
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

From the compound obtained in Production Example 11a, the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.03 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 14.2 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 13.7 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.77 (td, 1H, J = 6.8 Hz, 5.4 Hz), 5.78 (bd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.84 (d, 2H) , J = 8.3 Hz), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17-7.24 (m, 3H)
Production Example 12
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from 3-methoxyphenylacetic acid in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.03 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 14.2 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 13.7 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.78 (td, 1H, J = 6.8 Hz, 5.4 Hz), 5.82 (bd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.67-6.97 (M, 5H), 7.16-7.28 (m, 4H)
Production Example 13
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from 2-methoxyphenylacetic acid in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.04 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 13.7 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 14.2 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.62 (d, 1 H, J = 14.6 Hz), 3.65 (s, 3 H), 4.77 (bq, 1 H, J = 6.2 Hz), 6.42 (bd , 1H, J = 6.8 Hz), 6.81-6.97 (m, 4H), 7.14-7.31 (m, 5H)
Production Example 14
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from 3-chlorophenylacetic acid in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
¹H-MMR (CDCl₃): 3.06 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 13.7 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 14.2 Hz), 3.51 (d, 1H, J) = 15.6 Hz), 3.52 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.83 (q, 1 H, J = 6.5 Hz), 5.80 (bd, 1 H, J = 7.8 Hz) 6.93-7.30 (m, 9H)
Production Example 15
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from 2-chlorophenylacetic acid in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.07 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 14.2 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 13.7 Hz), 3.69 (s, 2H), 4.83 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 5.85 (bd, 1H, J = 7.3 Hz), 6.96-7.41 (m, 9H)
Production Example 16
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from 4-fluorophenylacetic acid in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.05 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 14.2 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 14.2 Hz), 3.52 (s, 2H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.79 (bd, 1H, J = 7.3 Hz), 6.91-7.27 (m, 9H)
Production Example 17
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from 3-fluorophenylacetic acid in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.05 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 13.7 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 5.9 Hz, 14.2 Hz), 3.54 (s, 2H), 4.29-4.99 (b, 1H), 4.83 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 5.83 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 6.83-7.03 (M, 5H), 7.18-7.33 (m, 4H)
Production Example 18
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanine

3- (2-Furyl) propionic acid (0.58 g) and (S) -phenylalanine ethyl ester hydrochloride (0.95 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.26 g), 1- [3 -(Dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.59 g), dimethylformamide (20 mL) and N-methylmorpholine (0.84 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and 1 mol / L-hydrochloric acid were poured into the residue, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the ethyl ester of the title compound (1.18 g) as crystals. Subsequently, the ester (1.18 g) was dissolved in dioxane (18 mL), 0.5 mol / L-aqueous lithium hydroxide solution (19.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 1 mol / L-hydrochloric acid (10 mL) was added and dioxane was distilled off. Subsequently, ethyl acetate was added for extraction, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, diisopropyl ether was added for crystallization, and the residue was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.53 (td, 2H, J = 7.1 Hz, 2.0 Hz), 2.95 (td, 2H, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 14.2 Hz), 3.19 (dd, 1 H, J = 5.4 Hz, 14.2 Hz), 4.88 (td, 1 H, J = 5.9 Hz, 7.3 Hz), 5. 92 (bd, 1H, J = 7.3 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 2.9 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.9 Hz) 7.07-7.33 (m, 6H)
Production Example 19a
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester

From the compound obtained in Production Example 6a, the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 9a.
MS (ESI) m / z 384 (M-H)⁺
Production Example 19b
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from the compound obtained in Production Example 19a by a method similar to that in Production Example 9b.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.11 (dd, 0.5 H, J = 6.0 Hz, 14.0 Hz), 3.15 (dd, 0.5 H, J = 6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.20 (dd , 0.5H, J = 6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.26 (dd, 0.5H, J = 6.0 Hz, 14.0 Hz), 4.15 (dd, 0.5H, J = 8 .0 Hz, 11.8 Hz), 4.21 (dd, 0.5 H, J = 6.0 Hz, 11.8 Hz), 4.27 (dd, 0.5 H, J = 3.0 Hz, 11.6 Hz), 4.46 (dd, 0.5 H, J = 3.0 Hz, 11.6 Hz), 4.63 (dd, 0.5 H, J = 3.0 Hz, 8.0 Hz), 4.65 (dd, 0.5 Hz). 5H, J = 3.0 Hz, 6.0 Hz), 4.83-5.00 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 5H), 7.15-7.38 ( , 4H)
Production Example 20a
(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester

The title compound was obtained from (R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid obtained in Production Example 8 in the same manner as in Production Example 9a.
¹H-NMR (CDCl₃): 1.37 (s, 9H), 3.15 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 7.8 Hz), 4.53 ( dd, 1H, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz), 4.73-4.79 (m, 1H), 6.85 -6.95 (m, 4H), 7.07 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17-7.35 (m, 5H)
Production Example 20b
(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine

From the compound obtained in Production Example 20a, the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 9b.
mp. 185-187 ° C,¹H-NMR (CDCl₃): 3.19 (dd, 1H, J = 14.2 Hz, 6.4 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 14.2 Hz, 5.9 Hz), 4.10 (dd, 1H, J) = 11.7 Hz, 7.8 Hz), 4.51 (dd, 1 H, J = 11.7 Hz, 2.9 Hz), 4.66 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz, 2.9 Hz), 4. 85-4.93 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 4H), 6.98 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7) .0Hz), 7.27-7.38 (m, 3H)
Production Example 21a
(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine tert-butyl ester

The title compound was obtained from (S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid obtained in Production Example 8 by a method similar to that in Production Example 9a.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.43 (s, 9H), 3.03 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 3.90 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.4 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.9 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 2.7 Hz), 4.68 (dd, 1H, J = 5. 9 Hz, 2.7 Hz), 4.78-4.84 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 6H), 7.04 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7. 12-7.18 (m, 3H)
Production Example 21b
(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine

The title compound was obtained from the compound obtained in Production Example 21a by a method similar to that in Production Example 9b.
mp. 176-178 ° C,¹H-NMR (CDCl₃): 3.11 (dd, 1 H, J = 13.7 Hz, 6.4 Hz), 3.17 (dd, 1 H, J = 14.2 Hz, 5.4 Hz), 4.23 (dd, 1 H, J = 11.7 Hz, 5.9 Hz), 4.35 (dd, 1 H, J = 11.7 Hz, 2.4 Hz), 4.71 (dd, 1 H, J = 5.9 Hz, 2.4 Hz), 4. 95-5.01 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 6H), 7.15-7.22 (m, 3H)
Production Example 22
2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine

From the compound obtained in Production Example 6b, the title compound was obtained in the same manner as in Production Examples 9a and 9b.
Example 1a
2-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester

2-Rienylacetyl- (S) -phenylalanine (0.15 g) obtained in Production Example 9b was added to (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate (0.20 g) obtained in Production Example 4a. 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.16 g), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.21 g), dimethylformamide (5 mL), N- Methylmorpholine (0.16 g) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution was poured into 1 mol / L-hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by preparative thin layer silica gel chromatography to obtain the title compound (0.26 g) as an oil.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.75-0.88 (m, 9H), 1.06-1.72 (m, 11H), 1.75-1.94 (m, 2H), 1.99-2.09 ( m, 1H), 2.12-2.34 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.89-2. 99 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.09-4.24 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 6.74- 6.80 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 5H), 7.26-7.31 (m, 1H), 8. 26 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 8.58 (bd, 1H, J = 3.4 Hz)
Example 1b
2-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

2-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester (0.26 g) obtained in Example 1a was dissolved in acetone (10 mL) and sodium periodate ( 0.32 g) and 0.1 mol / L aqueous ammonium acetate solution (8 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and acetone in the filtrate was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by preparative thin layer silica gel chromatography, crystallized from ether-hexane, filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (24.8 mg) ( Yield 13%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.70-0.90 (m, 6H), 1.12-1.65 (m, 3H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 13.7 Hz), 3.49-3.68 (m, 2H), 4.59-4.65 (M, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 1H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.33-7 .43 (m, 1H), 8.29-8.43 (bm, 1H), 8.53-8.71 (bm, 1H)
MS (ESI) m / z 385 (M + H-H₂O)⁺
Example 2a
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester

Similar to Example 1a, using 3-thienylacetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 10b and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials. And the title compound was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.75-0.87 (m, 9H), 1.02-1.74 (m, 11H), 1.77-1.99 (m, 2H), 1.99-2.11 ( m, 1H), 2.14-2.34 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 1H), 2.89-3. 10 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 4.11-4.30 (m, 1H), 4.42-4.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.13-7.27 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.76- 8.66 (bm, 2H)
Example 2b
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

The title compound was obtained in the same manner as in Example 1b using 3-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester obtained in Example 2a as a starting material. It was.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.70-0.90 (m, 6H), 1.13-1.65 (m, 3H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 13.2 Hz), 3.29-3.46 (m, 2H), 4.58-4.70. (M, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.00 (bs, 1H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.33 (dd, 1H) , J = 2.9 Hz, 4.9 Hz), 8.23-8.35 (bm, 1H), 8.56-8.71 (bm, 1H)
MS (ESI) m / z 385 (M + H-H₂O)⁺
Example 3a
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester

Example 1a using 3-thienylacetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 10b and (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4b as raw materials Synthesis was performed in the same manner to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.80 (s, 3H), 1.06-1.39 (m, 7H), 1.61-1.95 (m, 3H), 2.13-2.34 (m, 2H) , 2.55-2.97 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 4.08-4.26 (m, 1H), 4.53-4.67 (m, 1H), 6 .83 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.01-7.38 (m, 12H), 8.21 (bd, 1H, J = 8.8 Hz), 8.62-8.76 ( bm, 1H)
Example 3b
3-Thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine

Synthesis was carried out in the same manner as in Example 1b using 3-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester obtained in Example 3a as a starting material, and the title compound was converted to Obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.63-3.44 (m, 7H), 4.40-4.75 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.96 (bs, 1H), 6.97-7.29 (m, 10H), 7.32 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 4.9 Hz), 8.21-8.34 (bm, 1H,), 8 .55-8.79 (bm, 0.5H)
Example 4
3- (2-Furyl) propionyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Using 3- (2-furyl) propionyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 18 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials Synthesis was carried out in the same manner as in Examples 1a and 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.67-0.91 (m, 6H), 1.07-1.67 (m, 3H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.54-3.10 ( m, 5H), 4.41-4.73 (m, 1H), 5.85-5.99 (m, 1H), 6.21-6.32 (m, 1H), 7.08-7. 35 (m, 5H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.96-8.66 (bm, 2H)
Example 5
(3-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example 1a using (3-chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 14 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials , 1b, and the title compound was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.70-0.91 (m, 6H), 1.12-1.67 (m, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.69-3.10 ( m, 2H), 3.28-3.53 (m, 2H), 4.41-4.71 (m, 1H), 6.92-7.30 (m, 9H), 8.34-8. 72 (bm, 2H)
Example 6
(2-Chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example 1a using (2-chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 15 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials , 1b, and the title compound was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.83 (bd, 6H, J = 6.3 Hz), 1.15 to 1.66 (m, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 14.2 Hz), 3.05 (dd, 1 H, J = 6.3 Hz, 13.7 Hz), 3.53 (bs, 2H), 4.63-4.74 (m , 1H), 6.98-7.38 (m, 9H), 8.31-8.41 (bm, 1H), 8.56-8.69 (bm, 1H)
Example 7
(4-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example using (4-fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 16 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials Synthesis was performed in the same manner as 1a and 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.70-0.89 (m, 6H), 1.08-1.65 (m, 3H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.7 Hz), 3.03 (dd, 1 H, J = 5.4 Hz, 15.1 Hz), 3.30 (d, 1 H, J = 14.6 Hz), 3.41 (d , 1H, J = 14.2 Hz), 4.57-4.71 (m, 1H), 6.67-7.28 (m, 9H), 8.28-8.42 (bm, 1H), 8 .55-8.72 (bm, 1H)
Example 8
(3-Fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example using (3-fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 17 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials Synthesis was performed in the same manner as 1a and 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.72-0.91 (m, 6H), 1.13-1.64 (m, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 13.7 Hz), 3.03 (dd, 1 H, J = 5.4 Hz, 12.7 Hz), 3.34 (d, 1 H, J = 14.1 Hz), 3.45 (d , 1H, J = 14.2 Hz), 4.58-4.70 (m, 1H), 6.79-7.30 (m, 9H), 8.41 (bd, 1H, J = 7.3 Hz) , 8.66 (bs, 1H)
Example 9
(4-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example using (4-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 11b and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials Synthesis was performed in the same manner as 1a and 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.54-0.98 (m, 6H), 0.98-2.09 (m, 3H), 2.66-2.86 (m, 1H), 2.85-4.56 ( m, 5H), 3.70 (s, 3H), 6.68-6.82 (m, 2H), 6.88-7.08 (m, 2H), 7.08-7.28 (m, 5H), 7.55-8.27 (bm, 2H)
MS (ESI) m / z 425 (M-H)⁻
Example 10
(3-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example using (3-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 12 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials Synthesis was performed in the same manner as 1a and 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.81 (bd, 6H, J = 6.3 Hz), 1.12-1.66 (m, 3H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 13.2 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 13.7 Hz), 3.14-3.44 (m, 2H), 3.67-3 .70 (m, 3H), 4.55-4.71 (m, 1H), 6.65-6.78 (m, 3H), 7.03-7.27 (m, 6H), 8.05 -8.69 (bm, 2H)
Example 11
(2-Methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Example using (2-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 13 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate obtained in Production Example 4a as raw materials Synthesis was performed in the same manner as 1a and 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.82 (bd, 6H, J = 6.3 Hz), 1.15 to 1.65 (m, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 13.2 Hz), 3.35 (s, 2H), 3.65-3.67 (m 3H), 4.60-4.71 (m, 1H), 6.72-6.94 (m, 3H), 7.11-7.27 (m, 6H), 8.01-8.10. (Bm, 1H), 8.58 (bs, 1H)
Example 12a
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester

2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 19b and (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester obtained in Production Example 4b Synthesis was performed in the same manner as in Example 1a using fluoroacetate as a starting material to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.83 (s, 1.5H), 0.86 (s, 1.5H), 1.15 (d, 0.5H, J = 10.0 Hz), 1.19 (d, 0. 5H, J = 10.0 Hz), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2. 31-2.40 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.85-3.07 (m, 2.5H), 3.12-3.27 (m, 1 .5H), 3.93 (dd, 0.5H, J = 7.9 Hz, 11.8 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, 11.6 Hz), 4.30-4. 42 (m, 2H), 4.54-4.70 (m, 2H), 5.74-5.79 (m, 0.5H), 5.92-5.96 (m, 0.5H), 6.80-7.00 (m, 5H), 7.01 7.32 (m, 10H)
MS (ESI) m / z 607 (M-H)⁻
Example 12b
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine

Performed using 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester obtained in Example 12a as a raw material Synthesis was carried out in the same manner as in Example 1b to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 2.70-3.20 (m, 5H), 3.75-4.20 (m, 3H), 4.50-4.80 (m, 3H), 6.65-7.30 ( m, 14H)
MS (ESI) m / z 473 (M-H)⁻
Example 13a
(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester

(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine (0.60 g) obtained in Production Example 20b was obtained in (R)- Boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetate (0.70 g), 1-hydroxybenztriazole monohydrate (0.56 g), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (0.71 g), dimethylformamide (5 mL), and N-methylmorpholine (0.56 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.85 g) as a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.78-0.86 (m, 9H), 1.19 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 1.24-1.40 (m, 9H), 1.81 (brd, 1H, J = 14.6 Hz), 1.89 (brs, 1H), 2.00 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.15−2.23 (m, 1H), 2.28− 2.35 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.8 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 4.15 (dd, 1 H, J = 11.5 Hz, 7.0 Hz), 4.29 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 1.9 Hz), 4. 47 (dd, 1H, J = 11.5 Hz, 2.7 Hz), 4.60-4.67 (m, 2H), 5.69 (brs, 1H), 6.85-6.90 (m, 4 ), 7.13 (brs, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H)
Example 13b
(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

The (2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester (0. 0) obtained in Example 13a. 10 g) and phenylboric acid (0.21 g) in acetonitrile (2 mL) -water (0.5 mL) were heated at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.057 g) as a colorless amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.72-0.90 (m, 6H), 1.10-1.40 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 1H), 2.64 (brs, 1H) 2.80-2.95 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.65-4.71 (m, 2H), 6.78-6.92 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 8.62 (brs, 1H)
Example 14a
(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester

(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 21b and (R) -boroleucine (+)-obtained in Production Example 4a Synthesis was performed in the same manner as in Example 13a using pinanediol ester trifluoroacetate as a raw material to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.83-0.88 (m, 9H), 1.22 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 1.29 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1 .34-1.50 (m, 5H), 1.85 (brd, 1H, J = 14.6 Hz), 1.92 (brs, 1H), 2.04 (t, 1H, J = 5.4 Hz) 2.17-2.23 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 3.00-3.02 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 6.8 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 11.2 Hz) , 2.9 Hz), 4.62-4.69 (m, 2H), 5.84 (brs, 1H), 6.85-6.95 (m, 4H), 7.09-7.13 (m , 2H), 7.18 7.23 (m, 4H)
Example 14b
(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine

Using (2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester obtained in Example 14a as a raw material And the title compound was obtained in the same manner as in Example 13b.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.82 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.55-1. 64 (m, 1H), 2.68 (brs, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 5.9 Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 2.4 Hz), 4.65-4.75 (m, 2H), 6.80-7.12. (M, 9H), 8.10 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 8.73 (brs, 1H)
Example 15a
2,3-dihydro-1,4-benzobenzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester

2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanine obtained in Production Example 22 and (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester trifluoroacetic acid obtained in Production Example 4a Synthesis was carried out in the same manner as in Example 1a using a salt as a starting material, and a diastereomeric mixture of the title compound was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.85 (m, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2. 00 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 4.14 (m, 1H) ), 4.27 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.87 (m, 4H), 7.26 (M, 5H)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.82 (m, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2. 03 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H) ), 4.25 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.20. (M, 5H)
Example 15b
2,3-dihydro-1,4-benzobenzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester

The 2,3-dihydro-1,4-benzobenzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester obtained in Example 15a was used as a raw material. Synthesis was carried out in the same manner as in Example 1b to obtain a diastereomeric mixture of the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.79 (m, 6H), 1.22 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2. 85 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 6.81 (m, 4H) ), 7.24 (m, 5H), 8.30 (m, 1H), 8.62 (m, 1H)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.76 (m, 6H), 1.21 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2. 85 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 6.80-7.24 (M, 9H), 8.21 (m, 1H), 8.63 (m, 1H)
Next, the pharmacological effect of the compound of the present invention will be described.
(1) Proteasome inhibitory action
Measurement of bovine proteasome and human proteasome inhibitory action
Bovine immune proteasome was purified from bovine spleen and bovine constitutive proteasome was purified from bovine kidney.
Human immune proteasome was purified from J111 cells stimulated with IFN-γ, and human constitutive proteasome was purified from unstimulated J111 cells.
Each proteasome was used by diluting with a reaction buffer (20 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5) +1 mmol / L DTT) to a concentration of 0.5 to 1.0 U / mL. Suc-LLVY-MCA was used as a substrate for measurement of chymotrypsin-like activity. The above-described fluorescently labeled substrate was purchased from Peptide Institute.
First, a DMSO solution of the compound was dispensed into a 96-well plate (U bottom) by 1 μL / well. A proteasome solution (0.5 to 1.0 U / mL) was dispensed there by 89 μL / well, mixed with a plate mixer, and then incubated at 37 ° C. for 1 hour. Subsequently, the substrate (200 μmol / L Suc-LLVY-MCA) was dispensed at 10 μL / well, mixed with a plate mixer, and then incubated at 37 ° C. for 1 hour. Finally, 10% SDS solution was dispensed at 100 μL / well to stop the reaction, and the fluorescence intensity at λex = 355 nm and λem = 460 nm was measured with a microplate reader (Wallac Arvo 1420). Based on the measured fluorescence intensity, the proteasome inhibition rate was calculated by the following formula.

T is the sample solution, B is the blank solution, and C is the fluorescence intensity of the control solution.
Table 1 shows the inhibitory action of the obtained bovine-derived proteasome and human-derived proteasome.

MG-304:
N-acetyl- (S) -leucyl- (S) -β- (1-naphthyl) alanyl- (R) -boroleucine

(2) Action against IBD (inflammatory bowel disease)
The rat TNBS colitis model is one of the animal models often used for research of drugs for treating inflammatory bowel disease (GP Morris et. Al., Gastroenterology, 1989, 96, 795-803, B. Zingarelli et al.). Al., Agents Actions, 1993, 39, 150-156).
The model was prepared by enemarating 0.25 mL of a 50% ethanol solution of trinitrobenzenesulfonic acid (80 mg / mL) transanally to 7 week old SD male rats fasted for 2 days.
Examples 2b, 12a, and 12b are described as suspensions based on 0.5% sodium carboxymethyl cellulose + 0.01% Tween 80 + 0.5% DMSO aqueous solution, and injected once a day for 7 days from the day before TNBS enema. Intestinal administration. A group to which only the base was administered in the same manner was used as a control group.
In order to judge the effectiveness as a therapeutic agent, the immunosuppressant azathioprine used for the treatment of inflammatory bowel disease was evaluated as a control drug. Azathioprine was a suspension based on 0.5% sodium carboxymethylcellulose + 0.01% Tween 80 + 0.5% DMSO aqueous solution, and was orally administered once a day for 7 days from the day before TNBS enema.
The day after the administration was completed, the rat was dissected to remove the large intestine, and the severity of colitis was evaluated macroscopically. The improvement effect of the compounds described in 12a and 12b was superior to that of azathioprine.
Industrial applicability
According to the present invention, a novel aminoboranoic acid derivative having a proteasome inhibitory effect can be obtained. Compounds having a proteasome inhibitory activity include immunosuppressants, anti-inflammatory agents, anti-allergic agents, autoimmune disease therapeutic agents, chronic inflammatory disease therapeutic agents such as inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease), It is useful as a cancer drug and therapeutic agent for neurodegenerative diseases.

Claims (16)

General formula (1)

[Wherein X represents the general formula (2), (3), or (4)

Y is a group having the formula (5) or the formula (6)

R ¹ and R ² are the same or different and are a C3 to C6 alkyl group or a phenyl C1 to C6 alkyl group, Z ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, Z ² is a hydrogen atom, methoxy Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. General formula (7)

[Wherein X, R ¹ and R ² have the meanings described above], or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. General formula (7) [wherein X is general formula (2), and general formula (2) is 2-thienylmethyl group, 3-thienylmethyl group, 2-furylmethyl group, 3-furylmethyl group, 2 -(2-thienyl) ethyl group, 2- (3-thienyl) ethyl group or 2- (2-furyl) ethyl group, and R ¹ and R ² are the same or different and are a butyl group, an isobutyl group, a propyl group. Or an pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. General formula (7) [wherein X is general formula (3), and general formula (3) is phenylmethyl group, 2-chlorophenylmethyl group, 3-chlorophenylmethyl group, 4-chlorophenylmethyl group, 2-fluoro Phenylmethyl group, 3-fluorophenylmethyl group, 4-fluorophenylmethyl group, 2-methoxyphenylmethyl group, 3-methoxyphenylmethyl group or 4-methoxyphenylmethyl group, and R ¹ and R ² are the same or different Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound according to claim 2, wherein the compound is represented by butyl group, isobutyl group, propyl group, isopropyl group or benzyl group. General formula (7) [wherein X is the general formula (4), Z ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, R ¹ and R ² are the same or different, and butyl group, isobutyl group, propyl group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound according to claim 2, which represents an isopropyl group or a benzyl group. General formula (7) [wherein X is 2-thienylmethyl group, 3-thienylmethyl group, 2- (2-furyl) ethyl group, 2-chlorophenylmethyl group, 3-chlorophenylmethyl group, 3-fluorophenylmethyl Group, 4-fluorophenylmethyl group, 2-methoxyphenylmethyl group, 3-methoxyphenylmethyl group, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl group or 2,3-dihydro-1,4 -Benzodithiin-2-yl group, and R ¹ and R ² are the same or different and each represents a butyl group, an isobutyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a benzyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. 2-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, 3-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, 3- (2-furyl) propionyl- (S) -Phenylalanyl- (R) -boroleucine, (2-chlorophenynyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, (3-chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- ( R) -boroleucine, (3-fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, (4-fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, ( 2-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, (3-methoxyphenyl) acetyl- (S -Phenylalanyl- (R) -boroleucine, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -borophenylalanine, (S) -2,3 -Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine, (R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- ( 3. S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine or 2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine according to claim 2. A compound or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. General formula (8)

The compound according to claim 1, represented by the formula: wherein X, R ¹ and R ² are the same as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. General formula (8) [wherein X is general formula (2), and general formula (2) is 2-thienylmethyl group, 3-thienylmethyl group, 2-furylmethyl group, 3-furylmethyl group, 2 -(2-thienyl) ethyl group, 2- (3-thienyl) ethyl group or 2- (2-furyl) ethyl group, and R ¹ and R ² are the same or different and are a butyl group, an isobutyl group, a propyl group. Or an pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. General formula (8) [wherein X is general formula (3), and general formula (3) is phenylmethyl group, 2-chlorophenylmethyl group, 3-chlorophenylmethyl group, 4-chlorophenylmethyl group, 2-fluoro Phenylmethyl group, 3-fluorophenylmethyl group, 4-fluorophenylmethyl group, 2-methoxyphenylmethyl group, 3-methoxyphenylmethyl group or 4-methoxyphenylmethyl group, and R ¹ and R ² are the same or different Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 9. The compound according to claim 8, wherein the compound is a butyl group, an isobutyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a benzyl group. General formula (8) [wherein X is the general formula (4), Z ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, R ¹ and R ² are the same or different, and are a butyl group, an isobutyl group, a propyl group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 2-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, 3-thienylacetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, 3- (2-furyl) propionyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, (2-chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine ( +)-Pinanediol ester, (3-chlorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-Pinanediol ester, (3-fluorophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- ( R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, (4-ph Olophenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, (2-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol Ester, (3-methoxyphenyl) acetyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -Phenylalanyl- (R) -borophenylalanine (+)-pinanediol ester, (S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -Boroleucine (+)-pinanediol ester, (R) -2,3-dihydro-1,4- Benzodioxin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl- (R) -boroleucine (+)-pinanediol ester or 2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-2-carbonyl- (S) -phenylalanyl The compound according to claim 8, which is-(R) -boroleucine (+)-pinanediol ester, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. A proteasome inhibitor comprising the compound represented by the general formula (1) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and if necessary, a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive. The compound represented by the general formula (7) according to claim 2 or the compound represented by the general formula (8) according to claim 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and optionally pharmaceutically acceptable A proteasome inhibitor containing pharmaceutical additives. A proteasome inhibitor comprising the compound according to claim 7 or claim 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and if necessary, a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive. The proteasome inhibitor according to claim 13, which is a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease.