JPS6325584B2 - - Google Patents

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JPS6325584B2
JPS6325584B2 JP55000363A JP36380A JPS6325584B2 JP S6325584 B2 JPS6325584 B2 JP S6325584B2 JP 55000363 A JP55000363 A JP 55000363A JP 36380 A JP36380 A JP 36380A JP S6325584 B2 JPS6325584 B2 JP S6325584B2
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JP
Japan
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carbon atoms
alkyl
halogen
group
formula
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JP55000363A
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English (en)
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JPS5594365A (en
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Gureefue Uirufuriido
Fuon Shuu Haintsugeoruku
Anagunosutopurosu Hirisuto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPS5594365A publication Critical patent/JPS5594365A/ja
Publication of JPS6325584B2 publication Critical patent/JPS6325584B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピリジン化合物およびそれらの
製造法、ならびにそれらの医薬としての使用に関
する。 米国特許第3547935号明細書にはなかんずく置
換４−クロル−３−ニトロピリジンをジエチル−
またはジ−ｎ−プロピルアミンと反応させること
による除草作用性３−ニトロピリジンの製造につ
いて報告されている。しかしながら、２−およ
び／または６−位にさらにアルキル置換基を有す
るかかる化合物はこの特許明細書中には示されて
いない。 今や驚ろくべきことに、２，６−ジアルキル−
３−ニトロ（またはシアノ）−ピリジンの４−位
に適当な第一および第二アミンを導入することに
より、気管支痙攣鎮静作用にすぐれた優秀な薬理
学的性質を有する化合物が得られることが判つ
た。これらの化合物はこれまで知られている気管
支痙攣鎮静剤のうち新しい種類の構造を示すもの
である。 その上、本発明による化合物は更に価値ある薬
剤を構成するための理想的な出発物質として適し
ている。 従つて本発明は、酸附加塩を包含する置換４−
アミノピリジン、その製法および医薬としてのそ
の使用に関する。 従つて本発明の目的は、式 を有する多重置換ピリジンならびにその有機もし
くは無機酸との生理学的に受容され得る酸附加塩
にある。ここで上式中、 R1は水素あるいは６個までの炭素原子を有す
るアルキルであり、 R2はａ）６個までの炭素原子を有するアルキ
ルであつて、これはハロゲン、ヒドロキシル、３
個までの炭素原子を有するアルコールでアセター
ル化されたホルミル、３個までの炭素原子を有す
るアルキルチオ、フエニルチオまたは相当するア
ルキル−およびフエニル−スルホキシ−および−
スルホン基（ここでフエニル環は各アルキル残基
中にそれぞれ４個までの炭素原子を有するアルキ
ル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、モノ−ある
いはジ−アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノおよびヒドロキシからなる群のそれぞれ３個
までの置換基を有していてよい）からなる群の少
くとも１種の残基を置換基として３個まで有して
いてよく、あるいは ｂ）直鎖状あるいは枝分れ状のアルキル部分中に
６個までなかんずく４個までの炭素原子を有する
フエニルアルキルあるいはジフエニルアルキルで
あつて、そのフエニル環はそれぞれ４個までの炭
素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロゲン
アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニト
ロ、スルフアモイル基およびメチレンジオキシ残
基からなる群の少くとも１個の残基によつて３個
まで置換されていてよく、あるいは R1およびR2は４−位のＮ−原子と共同して場
合によつては２個までの炭素原子を有するアルキ
ルで置換されている２個までのヘテロ原子を有す
る５〜７員の複素環を形成し、その際第２のヘテ
ロ原子は酸素、２個までの酸素原子を有していて
よい硫黄あるいは窒素であり、そして R3およびR4はそれぞれ同じかまたは相異なつ
ていて、９個までなかんずく７個まで、特に４個
までの炭素原子を有するアルキルであり、その際
二者のうち一方の残基は水素であつてもよく、 Ｙはニトロあるいはシアノ基であり、そしてＺ
は水素あるいはハロゲンを意味する。 式を有する化合物およびその塩で好ましいの
は、R3およびR4がそれぞれ４個までの炭素原子
を有するアルキルであり、Ｙがニトロあるいはシ
アノ基でありそしてＺが水素を意味し、そして
R1およびR2が４−位のＮ−原子と共にモルホリ
ン環あるいはチオモルホリン環を形成するか、あ
るいはR1が水素もしくは４個までの炭素原子を
有するアルキルであり、R2がハロゲンによつて、
３個までの炭素原子を有するアルキルチオによつ
てあるいは場合によつては置換されているフエニ
ルチオ基によつて置換されている４個までの炭素
原子を有するアルキルであるか、あるいはR1が
水素であり、そしてR2はそのCH2基がメチルに
よつて、そしてそのフエニル環が２個までの炭素
原子を有するアルコキシ、ハロゲン、スルフアモ
イル基あるいはメチレンジオキシ残基によつて置
換されていてよいベンジルである化合物である。 式を有する化合物は新規であり、価値ある薬
理学的性質なかんずく気管支痙攣鎮静性質を有す
る。 本発明の目的はさらに、一般式 を有する化合物を慣用の方法で一般式R1−NH−
R2（）を有するアミンと反応させる（ここで上
式中R1，R2，R3およびR4，ＹおよびＺは前記し
た意味を有しＸはハロゲン原子を表わす）、そし
てかくして得られる生成物を単離することを特徴
とする本発明による４−アミノピリジンの製法に
ある。式（式中R2はアルキルに結合したハロ
ゲン原子を包含する）を有する化合物は式を有
する生成物（R2中にアルキルと結合したヒドロ
キシル基を包含する）を慣用の方法によりハロゲ
ン化することによつても製造され得る。式（式
中R2はアルキルチオ、フエニルチオ、スルホキ
シあるいはスルホン基を包含する）を有する化合
物は式（式中R2はアルキルと結合したハロゲ
ン原子を包含する）を有する化合物を式HS−R5
（）（式中R5は３個までの炭素原子を有するア
ルキルであるかあるいは場合によつてはR2のａ
項に示されている残基により置換されているフエ
ニルを意味する）を有するメルカプタンと反応さ
せ、かくして得られる化合物を後からスルホキシ
ドあるいはスルホンに酸化することによつても製
造される。いずれの場合も最終生成物は遊離塩
基の形で単離されるかあるいは適当な酸を用いて
生理学的に受容され得る酸附加塩に変換され得
る。 酸附加塩を製造するには例えばハロゲン化水素
酸、特に塩酸、さらに硫酸、りん酸、酢酸、乳
酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸、くえ
ん酸、グルコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸およびシクロヘキシルアミドスル
ホン酸があげられる。 式〜を有する出発物質は大抵文献上知られ
ているかあるいは文献上知られている方法により
製造される。 式を有する適当な化合物としては例えば４−
クロル−２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン
〔P.Nantka Namirski「Acta Polon.Pharm.」第
18巻第449頁（1961）参照〕およびアシル酢酸エ
ステルから６−アルキル−３−アシル−２，３−
ジヒドロ−２，４−ジオキシ−ピランを経てのア
ンモニアとの反応、続いての３−位のニトロ化お
よび４−位のハロゲン化により得られる４−クロ
ル−２，６−ジプロピル−３−ニトロピリジンの
ような対称型２，６−ジアルキル−４−ハロゲン
−３−ニトロ−ピリジン、４−クロル−３−シア
ノ−２，６−ジメチルピリジン〔薬学雑誌第91巻
第740頁（1971）参照〕のような２，６−ジアル
キル−３−シアノ−４−ハロゲンピリジンあるい
は５−ブロム−４−クロル−２，６−ジメチル−
３−ニトロピリジン〔「Acta Polon.Pharm.」第
18巻第449頁（1961）参照〕のような２，６−ジ
アルキル−４，５−ジハロゲン−３−ニトロピリ
ジン、ならびに例えば相当する３−アルキル−３
−アミノアクリル酸エステルをジケテンと反応
〔薬学雑誌第91巻第740頁（1971）参照〕かあるい
は任意のアシル酢酸エステルと反応させ続いてけ
ん化、脱カルボキシル化、ニトロ化、異性体分離
およびハロゲン化により製造される２−ヘキシル
−６−メチル−または２−メチル−６−ヘキシル
−４−クロル−３−ニトロ−ピリジンのような非
対称型の２，６−ジアルキル−４−ハロゲン−３
−ニトロピリジンがあげられる。 式による適当なアミンは例えばモルホリン、
チオモルホリン、ベンジルアミン、ｐ−フルオル
ベンジルアミン、ｐ−スルフアモイルベンジルア
ミン、ピペロニルアミン、ｐ−メトキシベンジル
アミン、（＋）１−フエニルエチルアミンおよび
（−）１−フエニルエチルアミン、２−アミノエ
タノール、３−アミノプロパノール、２−フルオ
ルエチルアミン、３−フルオルプロピルアミン、
２，２，２−トリフルオルエチルアミンおよびＮ
−（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミンであ
る。 式による適当なメルカプタンは例えばメチル
−およびエチル−メルカプタン、チオフエノー
ル、４−クロル−、４−フルオル−、４−アミノ
−、４−ジメチルアミノ−、４−メチル−、４−
メトキシ−、３，４−ジクロル−、３−メチル−
４−メトキシ−および３−トリフルオルメチル−
チオフエノールである。 式を有する化合物と式を有するアミンとの
反応は合目的々には溶媒あるいは分散媒中で行わ
れる。 これにはメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−プロパノール、種々のブタノールの
ようなアルコールならびにそれらの混合物あるい
はまた、それらの水との混合物、テトラヒドロフ
ランおよびジオキサンのようなエーテル、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルり
ん酸トリアミドのような非プロトン性溶媒あるい
はベンゼン、トルエンおよびキシレンのような炭
化水素があげられる。 縮合反応に際しては好ましくはその際使用され
るアミンを少くとも２倍モル量で用いて操作す
る。両反応体の等モル量を使用することも可能で
ある。しかし酸結合剤例えばアルカリあるいはア
ルカリ土類水酸化物あるいは炭酸塩あるいはまた
トリエチルアミンのような有機塩基を少くとも化
学量論的量に添加するのが好ましい。第一段階の
反応は一般に０℃ないしそのときの溶媒の沸点な
かんずく20〜100℃で行なわれ、反応時間は２〜
３分ないし数時間に達し得る。 式（式中R2はアルキルと結合したヒドロキ
シル基を有している）を有する化合物のハロゲン
化特にクロル化には適当なハロゲン化剤特にオキ
シ塩化りん、五塩化りんあるいはそれらの混合物
のようなクロル化剤、トリフエニルホスフインと
四塩化炭素との組合せ、塩化チオニルあるいは臭
化チオニルが使用される。溶媒としてはこれには
ハロゲン化剤それ自体とならんでまず第一に、反
応条件下に反応体に対して不活性であるもの例え
ばヘキサン、ベンゼンおよびトルエンのような炭
化水素あるいはジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素およびクロルベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素があげられる。 ハロゲン化反応は普通＋10℃〜100℃なかんず
く20〜70℃で行なわれ、反応時間はここでは２〜
３分ないし数時間に達し得る。 式（式中R2はハロゲン原子を包含している）
を有する化合物と式を有するメルカプタンとの
もう一つの反応には主に水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノールのような
アルコール、あるいはそれらと水との混合物、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸トリア
ミド、あるいはピリジンが溶媒として使用され
る。メルカプタンとのこの反応は好ましくはアル
カリあるいはアルカリ土類水酸化物のような酸結
合剤の存在下に合目的々には０〜150℃なかんず
く50〜100℃で行なわれる。 硫黄含有NR1R2−基を有する式を有する化
合物のスルホキシドまたはスルホンへの酸化には
例えばメタ過沃素酸ナトリウムまたは硝酸のよう
な酸化剤あるいは事情によつてはまた元素状塩素
が適当であり、その際酸化剤自体あるいは水が溶
媒として使用されることができ、反応温度は一般
に−20〜100℃なかんずく０〜70℃である。 R1，R2，R3およびR4のアルキル残基としては
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−、イソ−あるいはｔ−ブチル、直鎖状も
しくは枝分れ状のペンチルあるいはヘキシルがあ
げられ、R3およびR4としてはその他にさらに直
鎖状もしくは枝分れ状のヘプチル、オクチルある
いはノニル、例えばジイソブチルあるいはトリイ
ソプロピル残基があげられる。R1およびR2と共
同して形成し得る複素環残基は例えばモルホリン
およびチオモルホリン、さらにピロリジンあるい
はピペリジン環および式 （式中ｎは１，２あるいは３である）を有する
環のような飽和のもの、あるいは４−Ｈ−１，４
−チアジン環のような不飽和のものである。 いずれの場合もハロゲンとして例えばクロル、
ブロムおよびフルオルがあげられ、式中のＸは
クロルあるいはブロムが好ましく、脂肪族と結合
したハロゲンはフルオルあるいはクロルが好まし
い。 式を有する新規な４−アミノピリジンおよび
その生理学的に受容され得る塩はその薬理学的性
質の故に医薬として、特に呼吸路疾患の治療のた
めの医薬として使用されることができ、その際こ
れらは単独で例えばマイクロカプセルの形でか、
あるいは適当な担体物質と組み合せて投与され
る。 従つて本発明の目的はまた、場合によつてはそ
の生理学的に受容され得る酸附加塩の形の式を
有する化合物の少くとも１種を作用物質として包
含している医薬にある。製剤は経口および非経口
投与され得る。適当な固体状あるいは液体状のガ
レーヌス製剤は例えば顆粒、粉剤、錠剤、糖衣
錠、カプセル、坐剤、シロツプ、乳剤、懸濁剤滴
剤あるいは注射溶液ならびに遅延性作用物質放出
性製剤である。しばしば使用される担体としては
例えば炭酸マグネシウム、種々の糖、でんぷん、
セルロース誘導体、ゼラチン、動物性および植物
性油、ポリエチレングリコールおよび溶媒があげ
られる。 気管支閉塞に苦しむ成人患者の治療に際しての
必要な投薬量は経口投与で一般に１日当り30〜
150mgなかんずく40〜100mgである。静脈投与では
一般に１日当り10〜50mgなかんずく15〜30mgであ
る。 式を有する化合物ならびにその塩の特別な使
用は他の適当な作用物質例えば抗アレルギー剤、
鎮咳剤、分泌抑制剤、鎮静剤、末梢血管治療剤、
抗ヒスタミン剤およびまたβ2−交感神経興奮剤あ
るいは副交感神経遮断剤のような他の気管支痙攣
鎮静剤との組み合わせにある。 以下の例に記載される化合物の構造は元素分析
および 1H−NMR−スペクトルにより確認され
る。 例１ ４−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−４
−ピリジン）−チオモルホリン塩酸塩 イソプロパノール100ml中に４−クロル−２，
６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン37.4g（0.2
モル）、チオモルホリン26g（0.25モル）およびト
リエチルアミン75ml（0.5モル）を溶解し、還流
下に10時間加熱する。反応終了後溶媒を減圧下で
除去する。残留物をクロロホルム中にとりそして
３回水と振盪する。クロロホルム相を乾燥し、濃
縮し、塩酸塩に変換するためにエタノール中に溶
解しそしてエタノール性塩酸を加える。沈澱を吸
引過しそしてメタノールから再結晶する。収量
44.8g（77.3％）、m.p.240℃（分解）、
C11H16ClN3O2S（分子量289.79）。 元素分析値 計算値：C45.59％、H5.57％、Cl12.23％ N14.50％、S11.06％ 実測値：C45.47％、H5.47％、Cl12.16％ N14.49％、S11.16％ 例２ ４−（５−ブロム−２，６−ジメチル−３
−ニトロ−４−ピリジル）−チオモルホリン ５−ブロム−４−クロル−２，６−ジメチル−
３−ニトロピリジン11.68g（0.044モル）およびチ
オモルホリン9.11g（0.088モル）をイソプロパノ
ール50ml中で18時間沸騰加熱させる。反応終了後
溶媒を除去し、残留物を水で浸漬し、黄色の沈澱
を吸引過しそしてイソプロパノールから再結晶
する。収量9.96g（68.1％）、m.p.138℃、
C11H14BrN3O2S（分子量332.23）。 元素分析値 計算値：C39.77％、H4.25％、Br24.10％ N12.65％、S9.65％ 実測値：C40.00％、H4.17％、Br23.78％ N12.51％、S9.43％ 例３ ４−（５−ブロム−２，６−ジメチル−４
−ピリジル）−チオモルホリン−Ｓ−オキシド
塩酸塩 メタ過沃素酸ナトリウム3.2g（0.015モル）を水
に溶解しそして撹拌下に実施例２で得られる４−
（５−ブロム−2.6−ジメチル−３−ニトロ−４−
ピリジル）−チオモルホリン4.7g（0.014モル）を
０℃で加える。続いてこの反応混合物をゆつくり
室温となし、この温度でさらに22時間撹拌する。
沈澱を吸引過しそして液を塩化メチレンで抽
出する。 有機相を乾燥し且つ濃縮する。残留物をエタノ
ール中に溶解しそしてエタノール性塩酸を加え
る。収量4.24g（78.7％）、m.p.170℃、
C11H15BrClN3O3S（分子量384.69）。 元素分析値 計算値：C34.34％、H3.93％、Cl9.22％ N10.93％、S8.33％ 実測値：C34.33％、H3.97％、Cl8.97％ N10.85％、S8.38％ 例４ ４−（2.6−ジメチル−３−ニトロ−４−ピ
リジル）−チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシ
ド塩酸塩 氷冷した発煙硝酸（ｄ＝1.5）50ml中に実施例
１で得られる４−（2.6−ジメチル−３−ニトロ−
４−ピリジル）−チオモルホリン5g（0.02モル）を
分けて加える。次第に室温となし、続いて70℃に
６時間加熱する。冷却後水で注意深く希釈し、氷
冷下に苛性ソーダで中和する。この中性の水溶液
を濃縮し、新たに水を加え、不溶部分を過し、
メタノールから再結晶しそしてエタノール性塩酸
を用いて塩酸塩に変換する。収量2g（31％）、m.
p.255℃（分解）、C11H16ClN3O4S（分子量
321.78）。 元素分析値 計算値：C41.06％、H5.01％、Cl11.02％ N13.06％、S9.96％ 実測値：C40.67％、H4.97％、Cl11.21％ N12.72％、S9.45％ 例５ ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕−エチ
ルアミノ−2.6−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン塩酸塩 ４−クロル−2.6−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン1.86g（0.01モル）、２−（エチルアミノ）−エ
タノール1.78g（0.02モル）およびトリエチルアミ
ン1g（0.01モル）をイソプロパノール10ml中に溶
解しそして10時間加熱沸騰させる。続いて濃縮
し、水にとりそしてクロロホルムと２回振盪す
る。クロロホルム相を乾燥し、濃縮し、得られる
塩基をエタノール中に溶解し、そしてエタノール
性塩酸を用いて塩酸塩に変換する。収量2.6g
（94.5％）、m.p.116〜118℃、C11H18ClN3O3（分子
量275.74）。 元素分析値 計算値：C47.92％、H6.58％、Cl12.86％ N15.24％ 実測値：C47.89％、H6.68％、Cl13.01％ N15.03％ 例６ ４−〔Ｎ−（２−クロルエチル）〕−エチルア
ミノ−2.6−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン
塩酸塩 クロロホルム15ml中の実施例５で得られる４−
〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕−エチルアミノ−
2.6−ジメチル−３−ニトロピリジン2g（0.0084モ
ル）の溶液中に塩化チオニル５mlを滴下しそして
70℃に１時間加温する。冷却後水を加え、重炭酸
ナトリウムで中和しそしてクロロホルムと振盪す
る。クロロホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥し且
つ濃縮する。得られる油状物をエタノール性塩酸
を用いて塩酸塩に変換する。収量1.8g（73.2％）、
m.p.175〜179℃、C11H17Cl2N3O2（分子量
294.18）。 元素分析値 計算値：C44.91％、H5.83％、Cl24.10％ N14.28％ 実測値：C45.03％、H5.94％、Cl24.28％ N14.37％ 例７ ４−〔Ｎ−（２−メチルチオエチル）〕−エチ
ルアミノ−2.6−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン塩酸塩 水酸化ナトリウム0.48g（0.012モル）を水２ml
中に溶解させそしてエタノール10mlで希釈する。
寒剤でよく冷却してはじめにメチルメルカプタン
0.58g（0.012モル）を加え続いてエタノール10ml
中の実施例６で得られる４−〔Ｎ−（２−クロルエ
チル）〕−エチルアミノ−2.6−ジメチル−３−ニ
トロピリジン2.57g（0.01モル）を10分以内で滴下
する。次いで90℃で２時間加温する。冷却後濃縮
し、水にとり、そしてクロロホルムと振盪する。
クロロホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥し且つ濃
縮する。残留物をエタノール性塩酸を用いて塩酸
塩に変換しイソプロパノールから再結晶する。収
量1.6g（52.5％）、m.p.138〜140℃、
C12H20ClN3O2S（分子量305.83）。 元素分析値 計算値：C47.13％、H6.59％、Cl11.59％ N13.74％、S10.48％ 実測値：C46.68％、H6.54％、Cl11.61％ N13.42％、S10.78％ 例８ ４−ベンジルアミノ−2.6−ジメチル−３
−ニトロピリジン塩酸塩 ４−クロル−2.6−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン9.3g（0.05モル）およびベンジルアミン10.7g
（0.1モル）をイソプロパノール20ml中で５時間加
熱沸騰させる。冷却後濃縮し、水中にとり、そし
てクロロホルムで抽出する。クロロホルム相を硫
酸ナトリウムで乾燥し且つ濃縮する。残留物をエ
タノール性塩酸を用いて塩酸塩に変換しイソプロ
パノールから再結晶する。収量7.9g（53.8％）、m.
p.192〜193℃、C14H16ClN3O2（分子量293.75）。 元素分析値 計算値：C57.24％、H5.49％、Cl12.07％ N14.31％ 実測値：C57.45％、H5.39％、Cl12.18％ N14.12％ 上記化合物および同様の方法で製造される化合
物を以下の表１にまとめる。
【表】
【表】
【表】
【表】 次に本発明の化合物についての薬理学的試験お
よびその結果について述べる。 １ 気管支痙攣鎮静作用 気管支痙攣鎮静作用に対する本発明の化合物の
試験は本質的にはH.KonzettおよびR.Ro¨essler両
氏により記載されている実験指示〔「Arch.exp.
Path.u.Pharmak.」第195巻（1940）第71頁〕を
用い、既知気管支痙攣鎮静剤であるテオフイリン
エチレンジアミンと比較して行われ、その際アセ
チルコリン、ヒスタミンおよびセロトニンのよう
な痙攣惹起性アミンの静脈内投与により惹起され
る実験的気管支痙攣の阻止をウレタン麻酔
（1.25g／Kg、腹腔内）した雌雄両性のモルモツト
について調べる。 試験物質は水溶液中にて静脈内（i.v.）あるい
は十二指腸内（i.d.）に投与される。水に不溶の
化合物はカルボキシメチルセルロース懸濁液中で
十二指腸内に投与される。実験的に生じる痙攣は
未処置動物のそれに対して半数に減少しており、
mg／Kgで示されるED50値は薬用量−作用曲線か
ら図式的に測定される。 ２ 急性毒性 LD50値またはLD50範囲の測定は標準的には１
回の腹腔内投与の後にNMRI系マウスに生じる
７日間以内の死亡率について行われる。 標準製剤たるテオフイリンエチレンジアミンに
対する式を有する本発明の化合物の優越性が示
されるこの研究結果は表２にまとめられている。
特にまたED50に対するLD50の好適な比率を考慮
されたい。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔ここで上式中 R1は水素あるいは６個までの炭素原子を有す
    るアルキルであり、 R2はａ）６個までの炭素原子を有するアルキ
    ルであつて、これはハロゲン、ヒドロキシル、３
    個までの炭素原子を有するアルコールでアセター
    ル化されたホルミル、３個までの炭素原子を有す
    るアルキルチオ、フエニルチオまたは相当するア
    ルキル−およびフエニル−スルホキシ−および−
    スルホン基（ここでフエニル環は各アルキル残基
    中にそれぞれ４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、モノ−ある
    いはジ−アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ア
    ミノおよびヒドロキシからなる群のそれぞれ３個
    までの置換基を有していてよい）からなる群の少
    くとも１種の残基を置換基として３個まで有して
    いてよく、あるいは ｂ）直鎖状あるいは枝分れ状のアルキル部分中に
    ６個までの炭素原子を有するフエニルアルキルあ
    るいはジフエニルアルキルであつて、その際フエ
    ニル環は４個までの炭素原子を有するアルキル、
    ４個までの炭素原子を有するアルコキシ、４個ま
    での炭素原子を有するハロゲンアルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、スルフアモイ
    ル基、およびメチレンジオキシ残基からなる群の
    少くとも１種の残基を置換基として３個まで有し
    ていてもよく、あるいは R1およびR2は４位の窒素原子と共同して２個
    までの炭素原子を有するアルキルで置換されてい
    てもよい５〜７員の複素環（この複素環は２個ま
    でのヘテロ原子を有する）を形成し、その際第２
    のヘテロ原子は酸素、２個までの酸素原子を有し
    ていてもよい硫黄、あるいは窒素であり、そして R3およびR4はそれぞれ同じかまたは相異なつ
    ていて、９個までの炭素原子を有するアルキルで
    あり、その際２者のうち一方の残基は水素であつ
    てもよく、 Ｙはニトロあるいはシアノ基であり、そしてＺ
    は水素あるいはハロゲンを意味する〕 を有する多重置換４−アミノピリジンならびにこ
    れら化合物の生理学的に受容され得る塩。 ２ ａ）R2においてはフエニルアルキル−また
    はジフエニルアルキル残基のアルキル部分が４個
    までの炭素原子を包含し、ｂ）R3およびR4のア
    ルキル基がそれぞれ７個までなかんずく４個まで
    の炭素原子を有しており、そしてｃ）４−位のＮ
    −原子と共同してR1およびR2から形成される複
    素環が飽和されているという特徴の少くとも一つ
    を特徴とする、前記第１項記載の化合物。 ３ 式において、R1およびR2は４−位のＮ−
    原子と共同してモルホリン環あるいはチオモルホ
    リン環を形成し、R3およびR4はそれぞれ４個ま
    での炭素原子を有するアルキルであり、Ｙはニト
    ロあるいはシアノ基であり、そしてＺは水素を意
    味することを特徴とする、前記第１項記載の化合
    物ならびにその塩。 ４ 式において、R1が水素あるいは４個まで
    の炭素原子を有するアルキルであり、R2がハロ
    ゲンによつて、３個までの炭素原子を有するアル
    キルチオによつてかあるいは場合によつては置換
    されているフエニルチオ基によつて置換されてい
    る４個までの炭素原子を有するアルキルであり、
    R3およびR4がそれぞれ４個までの炭素原子を有
    するアルキルであり、Ｙがニトロあるいはシアノ
    基であり、そしてＺが水素であることを特徴とす
    る、前記第１項記載の化合物およびその塩。 ５ 式において、R1が水素であり、R2がその
    CH2基がメチル基によつてそしてそのフエニル環
    が２個までの炭素原子を有するアルコキシ、ハロ
    ゲン、スルフアモイル基あるいはメチレンジオキ
    シ残基によつて置換されていてよいベンジルであ
    り、R3およびR4がそれぞれ４個までの炭素原子
    を有するアルキルであり、Ｙがニトロあるいはシ
    アノ基であり、そしてＺが水素であることを特徴
    とする、前記第１項記載の化合物ならびにその
    塩。 ６ 式 〔式中、 R1は水素あるいは６個までの炭素原子を有す
    るアルキルであり、 R2はａ）６個までの炭素原子を有するアルキ
    ルであつて、これはハロゲン、ヒドロキシル、３
    個までの炭素原子を有するアルコールでアセター
    ル化されたホルミル、３個までの炭素原子を有す
    るアルキルチオ、フエニルチオまたは相当するア
    ルキル−およびフエニル−スルホキシ−および−
    スルホン基（ここでフエニル環はそれぞれ各アル
    キル残基中に４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、モノ−ある
    いはジ−アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ア
    ミノおよびヒドロキシ基のうちそれぞれ３個まで
    の置換基を有していてよい）からなる群の少くと
    も１種の残基を置換基として３個まで有していて
    よく、あるいは ｂ）直鎖状あるいは枝分れ状アルキル部分中に６
    個までの炭素原子を有するフエニルアルキルある
    いはジフエニルアルキルであつて、その際フエニ
    ル環はそれぞれ４個までの炭素原子を有するアル
    キル、アルコキシ、ハロゲンアルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、スルフアモイ
    ル基およびメチレンジオキシ残基から成る群の少
    くとも１種の残基を置換基として３個まで有して
    いてよく、あるいは R1およびR2は４−位のＮ−原子と共同して２
    個までの炭素原子を有するアルキルによつて置換
    されていてよい２個までのヘテロ原子を有する５
    〜７員の複素環を形成し、その際第２のヘテロ原
    子は酸素、２個までの酸素原子を有していてよい
    硫黄あるいは窒素であり、そして R3およびR4はそれぞれ同じかまたは相異なつ
    ていて９個までの炭素原子を有するアルキルであ
    り、その際二者のうち一方の残基は水素であつて
    もよく、 Ｙはニトロもしくはシアノ基であり、そしてＺ
    は水素あるいはハロゲンを意味する〕 を有する４−アミノピリジンならびにその生理
    学的に受容され得る塩の製法において、 ａ 一般式（） を有する化合物を一般式（） を有するアミンと反応させ（ここでR1，R2，
    R3，R4，ＹおよびＺは前記の意味を有し、Ｘ
    はハロゲン原子を表わす）、そして得られる生
    成物を単離するか、あるいは ｂ 式（）（式中R2はハロゲン原子を包含す
    る）を有する化合物を製造するには、相当する
    式（式中R2はアルキルに結合したヒドロキ
    シル基を有する）を有する化合物をハロゲン化
    するかあるいは ｃ 式（式中R2はアルキルチオ−あるいはフ
    エニルチオ基を包含する）を有する化合物を製
    造するには、方法ｂ）により得られるハロゲン
    化合物を式 Ｈ−Ｓ−R5 （） （式中R5は３個までの炭素原子を有するア
    ルキルあるいはフエニルを意味し、これは
    R2a）に示される残基によつて置換されていて
    よい）を有するメルカプタンと反応させるか、
    あるいは ｄ 式（式中R2はスルホキシあるいはスルホ
    ン基を包含している）を有する化合物を製造す
    るには、方法ｃ）により得られるチオ化合物を
    スルホキシドあるいはスルホンに酸化し、そし
    て式（）を有する化合物を遊離の塩基として
    単離するかあるいは適当な酸を用いて生理学的
    に受容され得る酸附加塩を形成させることを特
    徴とする方法。 ７ 式（）を有する化合物と式（）を有する
    アミンとの反応に際して溶媒あるいは分散媒中０
    ℃ないしその溶媒または分散媒の沸点、なかんず
    く20℃〜100℃の温度で操作することを特徴とす
    る、前記第６項記載の方法。 ８ ヒドロキシアルキル基を包含している化合物
    のハロゲン化を10〜100℃なかんずく20〜70℃で、
    メルカプタン（）との反応を０〜150℃なかん
    ずく50〜100℃でそしてスルホキシドあるいはス
    ルホンへの酸化を−20〜100℃なかんずく０〜70
    ℃で行うことを特徴とする、前記第６項記載の方
    法。 ９ ハロゲン化をそれぞれのハロゲン化剤中で、
    メルカプタンとの反応を溶媒あるいは希釈剤中で
    酸結合剤の存在下に、そしてスルホキシドあるい
    はスルホンへの酸化を溶媒としての水中で行なう
    ことを特徴とする前記第６項あるいは第８項記載
    の方法。 １０ 式 〔ここで上式中 R1は水素あるいは６個までの炭素原子を有す
    るアルキルであり、 R2はａ）６個までの炭素原子を有するアルキ
    ルであつて、これはハロゲン、ヒドロキシル、３
    個までの炭素原子を有するアルコールでアセター
    ル化されたホルミル、３個までの炭素原子を有す
    るアルキルチオ、フエニルチオまたは相当するア
    ルキル−およびフエニル−スルホキシ−および−
    スルホン基（ここでフエニル環は各アルキル残基
    中にそれぞれ４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、モノ−ある
    いはジ−アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ア
    ミノおよびヒドロキシからなる群のそれぞれ３個
    までの置換基を有していてよい）からなる群の少
    くとも１種の残基を置換基として３個まで有して
    いてよく、あるいは ｂ）直鎖状あるいは枝分れ状のアルキル部分中に
    ６個までの炭素原子を有するフエニルアルキルあ
    るいはジフエニルアルキルであつて、その際フエ
    ニル環は４個までの炭素原子を有するアルキル、
    ４個までの炭素原子を有するアルコキシ、４個ま
    での炭素原子を有するハロゲンアルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、スルフアモイ
    ル基、およびメチレンジオキシ残基からなる群の
    少くとも１種の残基を置換基として３個まで有し
    ていてもよく、あるいは R1およびR2は４位の窒素原子と共同して２個
    までの炭素原子を有するアルキルで置換されてい
    てもよい５〜７員の複素環（この複素環は２個ま
    でのヘテロ原子を有する）を形成し、その際第２
    のヘテロ原子は酸素、２個までの酸素原子を有し
    ていてもよい硫黄、あるいは窒素であり、そして R3およびR4はそれぞれ同じかまたは相異なつ
    ていて、９個までの炭素原子を有するアルキルで
    あり、その際２者のうち一方の残基は水素であつ
    てもよく、 Ｙはニトロあるいはシアノ基であり、そしてＺ
    は水素あるいはハロゲンを意味する〕 を有する多重置換４−アミノピリジンおよび／
    またはこれら化合物の生理学的に受容され得る塩
    の少くとも１種からなるかもしくはそれを含有し
    ていることを特徴とする気管支痙攣鎮静剤。
JP36380A 1979-01-08 1980-01-08 Novel 44aminopyridine compound Granted JPS5594365A (en)

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