JPS63239286A - 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なフェオフォルバイト誘導体及びこれを
有効成分とする腫瘍診断薬に関するものである。

〔従来の技術〕

一般にポルフィリン系化合物は腫瘍組織に親和性を持つ
ことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリン
系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投与
し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光を
検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が実
用化されている。

しかしながら、照射光のとどきにくい深部発生腫瘍の検
出は困難であった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は従来技術の持つ腫瘍診断薬としての欠点、すな
わち深部発生腫瘍の検出困難性を改善すべく新規なフェ
オフォルバイト誘導体を合成し、これを腫瘍診断薬とし
て提供することを目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

クロロフィル−ａの加水分解生成物である下記式〔■〕 ■ ０＝Ｃ−０）１ で表すフェオフォルバイト−ａは腫瘍の光化学治療の媒
体として有効であることが知られている（Ｐｈｏｔｏｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ＋
　　６　（２）　７−１１（１９８４）　）。

また本発明者らによってすでに明らかにされたごと（、
フェオフォルバイト−ａは腫瘍に集積することが認めら
れている〔日本癌学会総会第４３回抄録（昭和５９年）
４４６頁〕。

一方最近の核医学１分野では、ポシトロントモグ１ラフ
イー装置の発達により、ポジトロンを放出する放射性核
種で標識した薬剤を生体内に投与し、その体内代謝に基
づく腫瘍の集積を体外がら測定する方法で、より精度の
高い腫瘍診断が出来るようになっている（Ｂｕｒ　Ｊ　
Ｎｕｃｌ　Ｍｅｄ　　７２９４−２９７（１９８２）　
）。

本発明者は、前記問題を解決するために、式（ＩＩ）で
表わされる化合物（フェオフォルバイト−ａ）と、種々
の放射性金属イオンとの組合わせを検討した結果、式〔
Ｉ〕で表わされる新規なフェオフォルバイト誘導体がこ
の目的に適することを見出し、本発明を完成したもので
ある。

また本発明による薬剤は、これを投与し、腫瘍に薬剤を
集積させ、本薬剤より放出されるβ“線ならびにＴ線の
放射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるた
めの腫瘍治療薬としても有用である。

以下、式（Ｉ）の化合物の一般的な製造方法を述べる。

式〔■〕の化合物を等量の酢酸に溶解し、これに４８ｙ
の塩化物又は硫酸塩を適当量加え、この溶液を１１０℃
〜１２０℃で１〜３時間加熱還流すると、金属イオンが
フェオフォルバイトに導入され、反応液は濃褐色から濃
緑色に変化する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣から
、メタノール−２％リン酸（９：　ＩＶ／Ｖ）混合溶媒
を用いてフェオフォルバイト金属キレート化合物を抽出
し、未反応の金属塩化物又は金属硫酸塩より分離する。

これを減圧蒸留すると、緑色ないし暗緑色の式（Ｉ）の
化合物が得られる。

式（Ｉ）の化合物は水には不溶であるが、メタノール、
アセトン、ベンゼン、クロロホルム等の有機溶媒には可
溶である。

又、式（Ｉ）の化合物のメタノール又は酢酸溶液は、可
視部６６０〜６７０ｎｍ及び４００〜４１０ｎｍに吸収
極大を有し、クロロフィル誘導体の基本骨格であるクロ
リン環を保持することを示す。

次に本発明化合物を用いての腫瘍診断効果について説明
する。

〔実験例１〕 マクス乳癌（ＰＭ３Ａ）を背部に皮下移植したマウス（
Ｃ３Ｈ／Ｈｅ）に、”ｖｏｓｏ４および、”ＶＯ−フェ
オフォルバイト−ａを尾静脈より、各々２μＣｉ静注し
た。

投与後、２時間、１２時間、２４時間、４８時間目に１
殺し、各臓器への放射活性分布を、γ線カウンターを用
いて測定した。その結果を第１表、第２表に示す。

（本頁以下余白） ”ｖｏｓｏ、は、肺に最も高い取込みがみられ、ついで
肝臓、腎臓、骨に取り込まれたが、腫瘍への取り込みは
低かった。一方、４１１ｖｏ−フェオフォルバイト−ａ
の体内分布はこれと異なり、肺への取り込みは低く、腎
臓、肝臓、肺臓に高く取り込まれた。血中への取り込み
は高く、時間とともに著しく減少した。１Ｉｆｆｉ瘍へ
の取り込みは高く、経時的に上昇した。すなわち、４Ｂ
ｖＯ−フェオフォルバイトーａの生体内動態は、正常組
織中では２時間後に取り込みがピークに達し、腎臓中が
最も高かった。正常組織からの排泄が非常にスムーズな
のに対して、腫瘍へは徐々に蓄積する傾向がみられ、２
４〜４８時間後に最も高くなった。

〔実験例２）”ＶＯ投与ラットの全身オートラジオグラ
ム 実験例１に示したと同法により４８ＶＯＳＯｅ、　”Ｖ
Ｏ−フェオフォルバイト−ａを投与したマウスを用いて
、投与２時間、２４時間後に常法により全身オートラジ
オグラムを作成した。又このオートラジオグラムのコン
ピューター画像処理により、４８ＶＯ化金物の取り込み
程度を数量化した。結果を図４゜図５に示す。

第４図に見られるように、４１１ｖｏ−フェオフォルバ
イト−ａの腫瘍への取り込みが最も高＜　（５，Ｏ％ｄ
ｏｓｅ／ｇｔｉｓｓｕｅ）、これに反し”ＶＯ３Ｏ４で
は、１．０％ｄｏｓｅ／ｇｔｉｓｓｕｅと低かった。さ
らに腫瘍・筋肉比はそれぞれ４．１７．２．０８であり
、”ＶＯ７エ、＋　７　オ、＋Ｌ／バイト−ａは腫瘍を
コントラスト良く描画できることが判る。

以上の実験例で示される様に、式〔Ｉ〕で示される化合
物、４８ｖｏ−フェオフォルバイト−ａは、その腫瘍組
織親和性及び放射活性により、体内のあらゆる部分にお
ける腫瘍発生部位の検出が可能である。

なお、４１１ｙ以外の核種として、Ｚｎ＋Ｃｕ＋Ｎｔ＋
Ｃｏ＋Ｐｅ＋Ｍｎ＋　Ａｇ、　Ｉｎ＋　Ｈｇ、　ＴＩ、
　Ｓｎ、　Ｐｔ、　Ｒｈ＋　Ｉｒ、Ｃｄ、　Ｓｉ、　Ｇ
ｅ＋　ｐｂ、　Ｇａ＋　Ｃｒ。

Ｍｏ、Ｚｒ、Ｏｆ、Ｅｕ、Ｐｒ、Ｙｂ、Ｙ、Ｔｈ＋Ｔａ
、Ｗ、Ｒｅ＋Ｏｓ、Ｎｂ＋　ｓｂ、　Ｂｉ。

Ｒｅ、　Ｒｕ、　Ｔｉ等の元素の放射性同位体のフェオ
フォルバイト錯体も同様に本発明の目的を満足するが、
４１１ｙ、　４ＳＨが最も有効である。

特に、核医学で頻用される５５ＣＯ５ＳａＦ、　５４ｐ
ｅ。

４４Ｓｃ、　　５２μｍ、　　５ＩＣｒ、　　ｂ４ｃｕ
、　　　６フＧａ、　　”Ｇａ、　　フ’Ｇｅ。

る。

つぎに、式（１）で示される化合物の急性毒性について
ラットで試験した結果をＬＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）で示す
と、第３表の通りである。

第３表 動　物　性　　投与法　　　　化合物　　ｔ、ｎｓ。（
ｍｇ／ｋｇ）ラ　ソ　ト　　♂　　腹腔内投与　　４８
ｖＯ−フェオフォルバイＦ−８１４５ｍｇつぎに、式（
１）で示される化合物は製剤に用いられる適当な溶剤、
補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤製造の常法にし
たがって注射剤にすることができる。このものは、静脈
、筋肉、皮肉、皮下、もしくは腹腔内投与ができる。

そして弐ＣＩ）で示される化合物の有効投与量は使用目
的により適宜選択されるが、通常１回当り、１０μｇ〜
５００μｇ／ｋｇ程度の範囲であるのが適当ふ認められ
る。

〔実施例〕

次に本発明の実施例を示す。当然のことながら以下は本
発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎず
、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうける
ものではない。

実施例１ 硫酸バナジル（４８ＶＯＳＯａ）　１３．７ｍｇ　（４
ｍｃｉ）を５ｍｌの酢酸に溶解し、これに５．０■のフ
ェオフォルバイト−ａを加える。混合物を１００〜１２
０℃で約２時間加熱還流する。反応後、溶媒を減圧留去
し、残渣をメタノール−２％リン酸（９：　ＩＶ／Ｖ）
混合溶媒１０−を用いて抽出する。抽出液を減圧蒸留後
、残渣をクロロホルム−ヘキサン（１：　２Ｖ／Ｖ）か
ら結晶化を行い、ＣＩ）の暗緑色の結晶３．５　ｍｇを
得た。収率は７０％であった。

このものの理化学的性質は次のとおりである。

・可視スペクトル（酢酸溶媒中）：第１図・赤外スペク
トル（クロロホルム溶媒中）：第２図画層クロマトグラ
ム （１０：　　５　　：　　１） 即ち、本実施例により生成した４８ｙ標識フェオフォル
バイト−ａを展開溶媒（ベンゼン：ヘキサン：酢酸＝１
０：　５　：　１）でセルロース薄層クロマトグラフに
より分析すると、第３図に示されるように生成物はフェ
オフォルバイト−ａの少し下側にスポットを与えた。一
方反応させない硫酸バナジルは、原点にとどまっていた
。

また生成したバナジルフェオフォルバイト−ａの酢酸溶
液のＵＶ吸収スペクトルは第１図に示すごと＜　、４０
７ｎｍにポルフィリンに特徴的なソレット帯の吸収が観
測され、フリーのフェオフォルバイト−ａで観測される
Ｑバンド（５００〜６００　ｎｍ）の四本の吸収が消失
しており、スペクトルが短波長側にシフトしている。さ
らに、紫外ランプで照射しても螢光を発しない。以上の
事実は硫酸バナジルが、フェオフォルバイト−ａと反応
して、バナジルフエオフォルバイドーａ錯体を作ってい
ることを示していおり、バナジルフェオフォルバイト−
ａの構造は、オキシバナジンを中心としてポルフィリン
が配位した式（１）の通りのものであると認られる。

実施例２ ４８ｖ□−フェオフォルバイト−ａ　０．３５■を少量
（１００〜２００μｌ）のジメチルスルフォキサイドに
溶解し、この溶液に卵黄レシチンの乳化液２．４−およ
びリン酸緩衝液０．８　ｍｌを加え、超音波乳化機で約
４分間乳化操作を行ない、４１１ｙｏ−フェオフォルバ
イト−ａをリポソーム中に取り込ませ、蒸留水を加えて
４−とじ、ｐＨ６〜７に調整した後、０゜４５μｍの穴
径をもつメンブランフィルタ−で濾過し、注射液とした
。

この方法によりリポソーム径が０．１〜０．２μｍのも
のが得られた。乳化収率は８０−９０％であった。

〔発明の効果〕

本発明によれば、低濃度の投与によりγ線によりγ線カ
メラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生した腫
瘍をも、その部位を検知来るので本発明は腫瘍診断薬と
してきわめて有用である。

【図面の簡単な説明】 第１図は、実施例で得た４ｅｖｏ−フェオフォルイド−
ａの可視スペクトル、第２図は、同化合物の赤ラム、第
４図は、投与２４時間後の”ｖｏｓｏ、と４８■０−フ
ェオフォルバイト−ａの分布比較、第５図は、４８ｖＯ
−フェオフォルバイト−ａ投与後２時間、２４時間の分
布比較を示した図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式〔 I 〕で表わされる新規フェオフォルバイド誘
   導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ２、式〔 I 〕で表わされる化合物を有効成分とする腫
   瘍診断薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕