JPS62500785A

JPS62500785A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の新規用途

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Publication number: JPS62500785A
Application number: JP60505217A
Authority: JP
Inventors: ホフ、ロベルト・ペー; アツリア、モイゼ
Original assignee: サンド・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1984-11-12
Filing date: 1985-11-08
Publication date: 1987-04-02
Anticipated expiration: 2009-04-13
Also published as: ATE77952T1; AU5199286A; MY102063A; EP0202282A1; DK332786A; CY1794A; DE3586321T2; SG79394G; DK332786D0; HK5495A; DE3586321D1; JPH0627069B2; EP0202282B1; GB8428552D0; ZA858672B; WO1986002836A1; AU586455B2; PH22606A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１．４−ジヒドロピリジン誘導体およびこれとカルシトニンとの組み合わせの新規用途この発明はカルシウム拮抗薬に関するものである。このような化合物はカルシウムエントリー遮断薬ともいわれる。カルシウム拮抗薬は、平滑筋の特定のＣａ（２＋）チャンネルによるＣａ（２＋）イオンのエントリーを調節する活性物質の一群を表し、また特に狭心症、高血圧症の処置およびものによっては片頭痛の処置にも有用である。

カルシウム拮抗薬の一群は、４位に結合したアリールまたは複素環基を有する１、４−ジヒドロピリジン構造を特徴とする。

この発明は−＠様において、式（１）［式中、Ｒ２は、水素、炭素原子１〜６個を何するアルキル、炭素原子３〜６個を有するアルケニルまたはアルキニル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜９個を有するフェニルアルキルまたは炭素原子９〜１２個を打するフェニルアルケニルであり、フェニル環は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたは炭素原子１〜４個を有するアルキルもしくはアルコキシにより独立にモノ、ジまたはトリ置換されており、Ｒ１およびＲ５は、独立して水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、Ｒ１およびＲ４は、独立して炭素原子１〜６個を￥ｆするアルキル、炭素原子３〜６個を有するアルケニルまたはアルキニル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルアルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、炭素原子２〜６個を有するヒドロキシアルコキシ、炭素原子３〜６個を有するアルコキンアルコキノ、炭素原子４〜８個を有するヒドロキシアルコキンアルコキノ、炭素原子３〜６個を存するアルケニルオキソらしくはアルキニルオキソ、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルオキシまたは炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルアルコキシであり、Ｔ１．は、水素、ハロゲン、各々１〜４個の炭素原子を有ずろアルキルもしくはアルコキシもしくはアルキルチオもしくはアルキルスルボニル、トリフルオロメチル、ニトロまたはヒドロキシであり、そしてＸは、酸素または硫黄である］で示される化合物の新規用途に関するものである。

式（１）である示される化合物のある種の薬理活性は、例えばヨーロッパ特許明細書第１５０号に発表されている。

特にこの群の化合物のうち興味ある化合物としては、ＰＹＩ０８−０６８、すなわちダロジピン（ｄａｒｏｄｉｐｉｎｅ）、すなわち４−（２，１゜３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２゜６−ノメヂルピリジンー３．５−ノカルボン酸ジエチルエステル（以後ＰＹと弥ず）、Ｉ）Ｎ２００− １１０、すなわち４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ｉ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキノカルボニルピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（以後ＰＮと称す）およびＰＫ１０７−９５９、すなわち４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−２，６−ノメヂルー１．４〜ノヒド〔１ピリジン−３，５−ノカルボン酸ツメデルエステル（以後ＰＫと称す）が挙げられる。

カルシウム拮抗薬、例えば式（１）で示される化合物は、細胞レベルにおけろカルシウムイオン運搬系を調節するが、これについては文献に広く記載されてきた。しかしながら、細胞レベルにおける移動性は非常に低く、血液中のカルシウムイオン総濃度の変化は期待できない。

我々は、長期にわたり式（１）の化合物により血液中のイオン化カルシウム濃度がかなりの程度まで低下することを発見した。したがってこれらの化合物はイオン化カルシウムの血中濃度、特に顕常なまたは高いカルシウムの血中濃度に直接的または間接的に関係のある状態、特に、カルシウム過剰血症ページエツト病オステオポローシス（骨粗しよう症）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または抑制）アルボニューロジストロフィーおよび急性膵炎の処置に有用である。

この発明は一聾様において、イオン化カルシウムの血中濃度と直接的または間接的に関係した状態、特にカルシウム過剰Ｉｆ■症、ベージェット病、オステオポローシス、動脈硬化症、アルボニューロジストロフィーまたは急性膵炎を但う対象に式（＋）の化合物を投与することからなる、市ｆ記対象の処置方法を提供する乙のである。別の７３　様においてこの発明は処置を必要とする対象に式（１）の化合物を投与することからなる、対象におけるイオン化カルシウム濃度を減少させろ方法を提供する。

式（１）で示される化合物は好ましくはＰＹ、ＰＫまたは特にＰＮである。

この発明による化合物は、カルシウム過剰血症活性に関する標準動物試験においてカルシウム濃度の低減効果を示す。−試験においてこの化合物をウサギ（例、体重１ｋｇ）に、溶液（すなわち血漿および約１〜５％のアルコール）１ｍｇあたり例えば０．１〜５ｘｇ（例、０゜１η）の＠蜀液として静脈注入により（１時間あたり０　、５　ｙｆ２）　０　、１〜５７１９／に９（動物体重）または経口投与により蒸留水中懸濁液として例えば１〜５ｍ９／ｋｇｃ動物体重）を投与する。血液中におけるカルシウムイオンの標準測定技術、例えばカルシウムイオン選択電極を用いるか、または測光法によると、カルシウムイオンの著しい低減が観察される。

カルシウムイオン濃度を測定する一方法は次のようなものである。

この試験では、中性担体ＥＴＨ１００Ｉに基づき、大腿静脈および大腿静脈間にカテーテルを内在させて設置した体外シャントにＣａ”＋選択液状膜電極を挿入してなるフロースルー（ｆ　ｌｏｗ　−ｔｈｒｏｕｇｈ）システムにより若いウサギの血液のイオン化カルシウム濃度を継続測定する。

Ｃａ’十選択電極を含むシステムを通して１８ｍ（１／時の流速で血液を動脈から静脈へ注入する。２番目のぜん動ポンプは、レファレンス電解質溶液を０　、９　ｘｐ／時の速度で１番目のレファレンス電極通過後普通の電極として知られる２番目の電極へ運び、そこで循環している血液と合わせて混合する。次いで混合流体を動物の循環系に戻す。

血液中のイオン化カルシウム濃度を次のように電位差測定する。

レファレンス電極およびＣａ２＋選択電極間の電位差を普通の電極に対して差動測定する。電位差を増幅し、増幅器により出されたアナログ信号をディジタル電圧計で処理し、時間の関数として継続的に記録すると、電位差はＣａ”十濃度に比例していた。

血液中のイオン化カルシウム濃度（１，１〜１．２ミリモル／リットル）は、カルシウム水溶液（１０１〜１０−”ミリモル／リットル）中の電極の検出限界より約１０５倍高い。この方法によると、Ｃａ＋ト濃度における０、０−０３ミリモル／リットルまたは０．３％の変化を検出することができる。

抗アテローム発生作用はまたラツ］・頚動脈における新生脈管内膜病変発生の抑制を測定することにより確かめられた［バルーンカテーテル試験、実質的にクロベス等「ラボラトリ−・インベスティゲインヨンＪ（Ｌａｂ、Ｉ　ｎｖｅｓｔ、）４９巻（１９８３）２０８〜２１５頁に発表］。

初めの実験では１２匹のラットの群に１０％エタノール−水中ＰＮ２５０μ９／ｋｑ／日を皮下投与した。９匹の動物からなる対照群には何ら注射什ず、また７匹の動物からなる別の対照群には賦形剤を注射した。カテーテル法用に動物を無作為に３群に分け、研究期間中隔日に秤量した。エーテル吸入によりラットを麻酔にかけた。

胸部の毛をそり、左総頚動脈の外交派を下顎骨から鎖骨へ切断することにより単離し、次いて顎下腺（外側）並びに胸付舌骨筋（内側）、胸骨乳様突起筋（外側）および二腹筋後腹部（外側）を含む種々の筋肉束を開削した。外傾動脈を周囲組織から注意深く分離し、上部甲状腺動脈（頭部方向末端を縛る）遠位および心臓近位（末端開口）に開削のためにガイ縫合を行なった。カテーテルを導入する間リドカインを適用することにより血管を拡張させた。虹彩ばさみで切断後、フォガーティ（Ｆ　ｏｇａｒｔｙ）動脈塞栓摘出用カテーテル（Ｎｏ、２Ｆ）を外傾動脈に挿入後、大動脈弓に通し、わずかに引いて絶頂動脈内におけるカテーテルの膨張を確かめた。約９００　ｘｆｆｌｌｇの空気圧によりカテーテルを膨張させ、遠くに引き、空気を抜いた。これを３回繰り返して絶頂動脈の完全な脱内皮化を確実なものにした。カテーテルを除去し、動脈を縛り、切開部を閉じた。

これらの条件下で頚動脈を完全に脱内皮化する。

カテーテル法と同じシーケンスでバルーン後１　＝１日１に動物を殺した。新生動脈内膜域および再内皮化域を区別するため、固定３０分前に動物に２．２５％エバンズ・ブルー（Ｅ　ｖａｎ’　ｓ　ｒ３１ｕｅ）染色溶液（１、５ｍ９／に９静脈投与）を注射した。頚動脈の内皮再生領域は染液に染まらないため白色を呈する。内皮を欠く残りの領域は青色に染まる。次いで麻酔された（ベントパルビタールナトリウム、５０゜Ｏｘｇ／ｋｇ腹腔内投与）動物に０．１５Ｍカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＩ−１７、４，３７℃、４１０ミリオスモル）中１％グルタルアルデヒ１”２００ｉ１２、次いでＯ，１５Ｍカコジル酸ナトナトリウム中グルタルアルデヒド４００１ＩＣを用いて全身（心臓鼓動）潅流固定（９０〜１１０　ｍｚＩ−１ｇ）を行なった。左心室に穿刺をあけて固定液の導入部位とし、右心房から真空吸引により集められて流出するようにした。胸部大動脈の流れを制限して頚動脈潅流を最も効果的にした。上半身硬直および大動脈からの血液が存在しないことにより固定が成功したものと判断した。

２番目の実験では注射を一切していない対照群（ｎ＝８）、ＰＹ（ｎ−５）またはＰＮ（ｎ＝８）で処理した動物からなる群を用いて前記の手順にならった。カテーテル法を行なう前の２日問および研究の終結まで（１４日）動物に薬剤を投与した。ＰＹおよびＰＮを１０％エタノール−水中１　、０　ｍ、ｇ／に９の濃度で皮下注射した。カテーテル法を行なうため、全動物（対照群および薬剤処理群）を無作為に３群に分けた。

谷実験後固定された頚動脈を切除し、３片（遠位、中央、近位）に切断した。中央部の切片のみの組織処理は、３％グルタルアルデヒド緩衝液中に１８時間入れ、緩衝液をすすぎ、上昇エタノール系列で脱水し、スパー（Ｓｐｕｒｒ）樹脂に湿潤さけることにより行った。切断部（０，５μ肩）が再内皮化されず、ひき続き増殖応答を示している青色領域を含むように試料を横断方向に埋封した。トルイジンブルーおよび１．０％塩基性フクシンを用いる２段階の多色染色により核、細胞質および細胞外結合間充質成分の組織を区別した。

全部の光学顕微鏡組織スライドをランダム化し、コード化し、ツァイス（Ｚｅｉｓｓ）標準顕微鏡およびビデオプランコンピュータ処置イメージ分析装置を用いて測定した。脈管測定は最大病変高度を含むものであった。分析したスライドの各群についてイメージ較正および倍率チェックを行なった。パラメーターおよび非パラメーター統計法を用いて群の分析を行なった。

ＰＮおよびＰＹは全用量において耐性があり、対照動物および処１、）ヱ動物は同様の重量増加を示した。最大病変高度（μｍ）を第１表に示す。注射をしなかった対照および賦形剤を皮下投与した対照（実験１）は等しい値を示したため、統計上の目的についてはこれらを対照群および処１ξ動物群から得られた最大動脈内膜高度（μすｐ値は、対照群および処置群間の比較を示す。１−テイル・スチューデントのｔテストを用いて分析を行なった。非パラメーター統計分析を用いろと同様の値が得られた。他の値はすべて動物数に対する平均＋標準偏差を示す。

第１表かられかることは、０　、２５　ｍ９７に９／日の割合で投与された場合Ｉ）Ｎは病変の進行を２６％抑制した（実験ｌ）ことである。１０ｍｇ／に９／日まで用量をふやすと４６％の抑制を示したが、同型でＰＹの場合は１９％の抑制を示した（実験２）。血管の直径（潅流固定血管の横断面から測定）を３１の実験全部で比較した。

この効果は血圧低下作用または血小板凝集とは無関係であると思イつれる。

したがって、この発明の化合物は血液中のイオン化カルシウム濃度に直接的または間接的に関係のある状態の処置、特に、カルシウム過剰血症ベージェット病オステオボローシス動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または抑制）アルボニューロジストロフィーおよび急性膵炎の処置に有用である。

動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置における使用が好ましい。

指示１日用量は、静脈投与の場合約０．２〜３５０ａ＋９、好ましくは１〜７０ｍｇ、特に１〜ｌ０ｊＩ９、および経口投与の場合約２〜２０００ｍｇまたは舌下投与の場合約１〜約２００ｕがインターバル療法における範囲である。ＰＹ、ＰＮおよびＰＫの好ましい１日用量は、静脈投与の場合約０　、２　Ｈ〜約１０ｍｇ、経口投与の場合約２〜約５０巧または舌下投与の場合約１・−約５０肩９である。特にインターバル療法の場合単位用量を分割投与、例えば１日３回約０．！〜約１ｓｏｍｇ（静脈投与）のまたは約０．７〜約７００ｍｇ（経口）または約０゜３〜約７０ｍｑ（舌下投与）の化合物を固体医薬用担体または希釈剤と混合してなる用量を投与し得る。

さらに我々はカルシウム拮抗薬（以後「この発明の化合物」と称す）、例えば４位に結合したアリールまたは複素環基を有する１、４−ジヒドロピリジン構造を有するカルシウム拮抗薬、特に式（１）で示される化合物とカルシトニンとの組み合わせが特に有益な特製を有することを発見した。

我々はカルシウム拮抗薬とカルシトニンを共に投与すると特に有益な結果がらたらされることを発見した。このようなカルシトニンｊこは天然産または合成の６のがあり、ひとカルシトニン、魚類カルシトニンおよびこれらの誘導体、例えばサーモン力ルシトニン、ウナギカルシトニン、その誘導体１．７−Ａ５ｕ−ウナギカルシトニン［以後エルシトニン（Ｅ　１ｃｉｔｏｎｉｎ）と称ず］およびブタカルシトニンを含む、サケカルシトニン（以後ＳＭＣと称す）が好ましい。標帛血中カルシウム濃度低下試験においてこの発明の化合物はカルシウムの血中カルシウム濃度低下効果に有益に作用し、特にこれを延長させることがわかった。

例えば初めに記載したウサギの試験において、試験開始約３０分前にカルシトニンを動物体重１ｋｇ当たり０．１〜５ｒｉ、Ｉ際単位の用爪で注射する。この発明の化合物を上記詳細にしたがし１投与する。カルシトニンの血中カルシウム濃度低下作用を経時的に測定ずろ。この発明の化合物がカルシトニンの作用をひき伸ばすのか認められる。

カルシトニンの指示１日用量は公知用途に通常用いられる量の５０〜１００％、例えば５〜１００マイクログラムの範囲である。この量はｌＯ〜＋００国際単位を含有する単位用爪形態で好都合に投与され得る。投与経路は好ましくは非経口、例えば筋肉内、皮下または静脈注射によるものである。別の投与方法としては経鼻投与がある。この発明の化合物およびカルシトニンは前記と同じ適応症において標阜とされる常法により投与され得る。

好ましい化合物ＰＮおよびＳＭＣを用いた前述のウサギによる試験で得られる結果は次のようになる。

ＰＮ単独の場合静脈注入　０．５ｉ１ｉ＋１０．５／１時間余　１０〜２０％経　口　１ｍ９／に９　５〜１０％ ■）カルシウムイオン選択電極によるカルシウム総量を測光法により測定しながら静脈注射実験を繰り返す。１１７２時間にわたるカルシウム濃度の低下は２３％、２１／２時間の場合は３０％である。

ＳＭＣ＋ＰＮ（ＳＭＣの３０分後前記と同用量で投与）ＳＭＣ用量、　１国際車位／ＪＣ９静注１）カルシウムイオン選択電極によるＰＮは大型哺乳類に対して２〜２０ｍｇの経口用量で投与され得る。

ＳＭＣは同じ投与方法により同じ持続時間を有する通常の用量の約７０％で共に投与され得る。

この発明の化合物およびカルシトニンは池の用途と同じ方法および適宜遊離形または塩形で投与され得ろ。同じ処方が用いられ得る。

別の態様においてこの発明は、この発明の化合物およびカルシトニンを含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様においてこの発明は、血中のイオン化カルシウム濃度に直接または間接的に関係のある症状の処置、特にカルシウム過剰血症ベージェット病オステオボローンス動脈便化症および特にアテローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または抑制）アルボニューロジストロフィーおよび急性膵炎の処置に用いることを目的とするこの発明の化合物およびカルシトニンを提供する。

別の態様においてこの発明は、この発明の化合物を含む医薬組成物およびさらにカルシトニンを含む医薬組成物を内包し、また前述の適応症に対する使用説明書を備えたパックまたはディスベンザ−装置を提供する。

さらに別の態様において、この発明は、血中のイオン化カルシウム濃度に直接または間接的に関係のある症状、特に上記症状の処置に用いる医薬組成物の製法における式（１）の化合物の使用を提供する。

この発明の化合物は単独または医薬組成物の形で投与され得る。

このような組成物は好都合には、この発明の化合物を１重量％より多い割合で含有し、常套技術により製造されて従来からの形態、例えば経口または非経口投与に適したカプセル剤、錠剤、坐剤、散剤、懸濁剤の形をとる。的確で味のよい医薬製剤をもたらすための適当な医薬用希釈剤または担体には例えばアルコール類、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、マンニトールおよび乳糖かあり、また適当な保存剤としてはエチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、 ′Ｌ！、濁剤とてはメチルセルロース、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウム、湿潤剤としてはレンチン、ポリオキシェヂレンステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、造粒および崩壊剤としては澱粉およびアルギン酸、結合剤としては澱粉、ゼラチン（ｇｅｌａｔ　ｉｎｇ）およびアカシア並びに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクがある。

この発明の化合物の多くが低溶解性であることを考慮すると固体剤型を用いるのが好ましい。好ましくはこの発明の化合物の急速な吸収を促進するように処方された医薬組成物を用いる。例えば経口用医薬組成物を用いる場合口内で急速に溶けるように例えば舌下錠剤およびカプセル剤を処方することができる。別法として医薬組成物は口腔内へのスプレーまたは噴霧投与を目的とした粉末または液体剤型をとり得る。

スプレーアプリケーター、例えばアトマイザ−をこのようなスプレーまたは噴霧投与に用い得ることが予想される。このようなスプレーアプリケーターは公知の、例えば液体スプレー投与用アトマイザ−１および単位用量の液体または粉末医薬組成物を含有するカートリッジを与え、カートリッジをこわして内容物をスプレーまたはミスト形で放出させるように構成された粉末ブロワ−である。別法として加圧容器に粉末または液体剤型の医薬組成物および組成物放出用の圧縮ガスを充填させることらあり得る。

予定量の医薬組成物の投与を容易にするために測定装置を当然組み込み得る。

カルシトニンを含有する組成物はよく知られている。これらは例えば経鼻または非経口投与用液剤であり得る。所望によりカルシトニンを適当な形、例えば液体剤形でこの発明の化合物と組み合わせることもできる。

適当な医薬組成物の調製に用いるこれらの装置および技術はすべて良く知られている。

バンクまたはディスベンザ−装置はこの発明の化合物を含有する多数の単位用量形ｊ３を内包し得る。これらは例えばブリスターバックのように金属またはプラスデックボイルにバックされ得る。バックまたはディスペンサーに前述の状態の処置におけるこの発明の化合物の投与に関する使用説明書を備え得る。

下記実施例によりこの発明で用いられる組成物について説明する。

実施例！経ロ投与用ゼラヂン硬カプセル下記成分を含有するゼラチン硬カプセルを常套技術により製造し、血中のイオン他力ルノウノ・濃度に直接的または間接的に関係のある状態の処置をするため１目１回投与する。

ポリビニルビａリドン　３０．Ｏｘｇ乳糖　１４８５π９２５０．０ｒｒｑ実施例２舌下投与用錠剤ポリエチレングリコール６０００　３３．Ｏｘ９マンニトール　５０．Ｏｎポリビニルピロリドン　４　、５　ｕタルク　２　、　Ｏｎステアリン酸マグネシウム　０　、５　。

１００、Ｏｘ９実施例３舌下投与用ゼラチン軟カプセルボリエヂレ：／グリコール２０００　１００．０＋９ポリエチレングリコール　４００　１４０．０Ｂ２５０．０ｉ５Ｉ充分ｉ’ｉｌの１・、記成分を）：ｖ法により混合し、ゼラチンカプセルに充填、４−るかまたは錠剤に圧縮成型味これらを血中のイオン化カル、７ウノ・濃度に直接的または間接的に関係のある状態を処置するため１日１回投９４−る。

実施例４サケカルシトニンアンプル非経口投与に適し、下記の無菌成分を含有するアンプルは常法により製造され得る。アンプルはｆｉ　ＩＦアンプル１〜４本の用ｍで実施例１〜３のいずれかと」（に用いられ得る。

（ポリアセテ−１・、多（１（ｈ水化物）氷酢酸　０．００２０９酢酸す）・リウム　０．００２０ｇ塩化ナトリウム　０．００７５０゜＋）合成サケカルシトニン０．００００５０ｇに対応。

実施例５経鼻投与に適したサケカルシトニンを含有する組成物酸　夕）ＩＮσ当たりの質量１）サケカルシトニン（活性成分）　Ｏ，ｌ３７５ｚ９１０％過剰分　０．０　＋　３ユｊユ０．１５１２５即２）ＮａＣＱ　７．５　ｍ９３）塩化ヘンザルコニウム　０．１　ｍｇ４）ＨＣＱ　（Ｉ　Ｎ）　ｐＴＩ３．７まで添加５）蒸留水　最終容量１．０＋ρになるまで添加成分ｌ）〜３）を窒素ガスの保護下（最終容量２５００ｍＱ、を生産できる規模で）に常法により合わＵるが、濾過による喪失分に備えて１０％量のザケカルシトニンを加える。次いでｐＨ３，７になるまで４）を加え、最終界ｆｆ１２５００ｍ（になるまで蒸留水を加える。得られた溶液を濾過しく例えば０．２μｍのフィルターを用いる）、溶液容ｒｒｘ　２　ｒｘ４の経鼻用ディスベンザ−に適した組成物を得る。

組成物は約５５０　ＭＲＣｒＰ、位の活性成分／〃ρを含有し、アプリケーターは１回の作動で５５単位を含有する爪を放出する。

実施例５を実施例１〜３のいずれか１つと共に投与する。

ｒ＠公１審報失１ｍａ＋＊ａ＋ｎ５ａｌ　Ａｅｅｌｌｌｉｌ、Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００５９７ｎ１１ｍｌｌｌｌＦ＠ｌ　Ａｔ１ｍ１ｌｌｉｌＲＮｅ、ｐｃτ／ＥＰ　８５１００５９７ＩＩＩ＋−一嘗−＾−崗仙翻Ｍ？ＣＴ／ＥＰ　８５１００５９７１ｍ＠ｌｌＩｅｌｄＭａｌａ＊ｍｍ＋ｗａＮａｐａｒ／１ｐ８５１００５９フ？、ｈ”ＮＥＸＴｏＴ：４Ｅ：ＮＴ：ＲＩＩＡＴ工０ＮＡＬＳｆＡＲＣＸ！’ＩＥＰＯＲ？０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬＡＰＰＬＩＣ，’、ＴｆＯＮＮＯ， ’？ＣＴ／Ｉ：Ｐｅ５１００５９７ｊＢＡ　１１３０５）−−一―＋＋轡−呻嗜 −―−−＋―−慟−−一一嗜−＋嗜−＋＋　−・ｅ呻・＋＋−−＋−−彎一＋　＋ｅ−−・−・−噛−＋−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、炭素原子３〜６個を有するアルケニルまたはアルキニル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜９個を有するフェニルアルキルまたは炭素原子９〜１２個を有するフェニルアルケニルであり、フェニル環は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたは炭素原子１〜４個を有するアルキルもしくはアルコキシにより独立にモノ、ジまたはトリ置換されており、Ｒ２およびＲ５は、独立して水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して炭素原子１〜６個を有するアルキル、炭素原子３〜６個を有するアルケニルまたはアルキニル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルアルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、炭素原子２〜６個を有するヒドロキシアルコキシ、炭素原子３〜６個を有するアルコキシアルコキシ、炭素原子４〜８個を有するヒドロキシアルコキシアルコキシ、炭素原子３〜６個を有するアルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルオキシまたは炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルアルコキシであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシもしくはアルキルチオもしくはアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロまたはヒドロキシであり、そしてＸは、酸素または硫黄である］で示される化合物を処置を必要とする対象に投与することからなる、血液中のイオン化カルシウム濃度と直接的または間接的に関係のある状態の処置方法。
（２）処置を必要とする対象に請求の範囲第１項記載の式（１）で示される化合物を投与することからなる、イオン化カルシウムの血中濃度の低減方法。
（３）処置を必要とする対象に請求の範囲第１項記載の式（１）で示される化合物を投与することからなる、カルシウム過剰血症、ページェット病、オステオポローシス、動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症、アルゴニューロジストロフィーまたは急性膵炎の処置方法。
（４）処置を必要とする対象に請求の範囲第１項記載の式（１）で示される化合物を投与することからなる、動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置（プラーク形成の予防または抑制）方法。
（５）式（１）の化合物がＰＹである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の方法。
（６）式（１）の化合物がＰＮである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の方法。
（７）式（１）の化合物がＰＫである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の方法。
（８）請求の範囲第１項記載の状態の処置に用いる医薬組成物の製造における請求の範囲第１項記載の式（１）で示される化合物の用途。
（９）請求の範囲第２項記載の状態の処置における請求の範囲第８項記載の用途。
（１０）請求の範囲第３項記載の状態の処置における請求の範囲第８項記載の用途。
（１１）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置における請求の範囲第８項記載の用途。
（１２）式（１）の化合物がＰＹである、請求の範囲第８項記載の用途。
（１３）式（１）の化合物がＰＮである、請求の範囲第８項記載の用途。
（１４）式（１）の化合物がＰＫである、請求の範囲第８項記載り用途。
（１５）請求の範囲第１項記載の状態の処置に用いる請求の範囲第１項記載の式（１）で示される化合物。
（１６）請求の範囲第２項記載の状態の処置に用いる請求の範囲第１５項記載の化合物。
（１７）請求の範囲第３項記載の状態の処置に用いる請求の範囲第１５項記載の化合物。
（１８）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置に用いる請求の範囲第１５項記載の化合物。
（１９）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置に用いる、ＰＹである請求の範囲第１５項記載の化合物。
（２０）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置に用いる、ＰＮである請求の範囲第１５項記載の化合物。
（２１）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置に用いる、ＰＫである請求の範囲第１５項の化合物。
（２２）処置を必要とする対象にカルシウム拮抗薬およびカルシトニンの組合わせ剤を投与することからなる、イオン化カルシウムの血中濃度と直接的または間接的に関係した状態の処置方法。
（２３）カルシウム拮抗薬が４位に結合したアリールまたは複素環基を有する１，４−ジヒドロピリジン構造を有する、請求の範囲第２２項記載の方法。
（２４）カルシウム拮抗薬が請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物である、請求の範囲第２２項記載の方法。
（２５）カルシウム拮抗薬がＰＹである、請求の範囲第２２項記載の方法。
（２６）カルシウム拮抗薬がＰＮである、請求の範囲第２２項記載の方法。
（２７）カルシウム拮抗薬がＰＫである、請求の範囲第２２項記載の方法。
（２８）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症を処置する請求の範囲第２２〜２７項のいずれか１項記載の方法。
（２９）イオン化カルシウムの血中濃度と直接的または間接的に関係した状態の処置に用いる医薬組成物の製造におけるカルシトニンと組合わせたカルシウム拮抗薬の用途。
（３０）動脈硬化症および特にアテローム性動脈硬化症の処置に用いる医薬組成物の製造における請求の範囲第２９項記載の用途。
（３１）カルシウム拮抗薬が４位に結合したアリールまたは複素環基を有する１，４−ジヒドロピリジン構造を有る、請求の範囲第２９項記載の用途。
（３２）カルシウム拮抗薬が請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物である、請求の範囲第２９項記載の用途。
（３３）カルシウム拮抗薬がＰＹである、請求の範囲第２９項記載の用途。
（３４）カルシウム拮抗薬がＰＮである、請求の範囲第２９項記載の用途。
（３５）カルシウム拮抗薬がＰＫである、請求の範囲第２９項記載の用途。
（３６）カルシウム拮抗薬およびカルシトニンを含む医薬組成物。
（３７）４位に結合したアリールまたは複素環基を有する１，４一ジヒドロピリジン構造を有するカルシウム拮抗薬およびカルシトニンを含む、請求の範囲第３６項記載の組成物。
（３８）請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物およびカルシトニンを含有する、請求の範囲第３６項記載の組成物。
（３９）ＰＹおよびカルシトニンを含む請求の範囲第３６項記載の組成物。
（４０）ＰＮおよびカルシトニンを含む請求の範囲第３６項記載の組成物。
（４１）ＰＫおよびカルシトニンを含む請求の範囲第３６項記載の組成物。
（４２）イオン化カルシウムの血中濃度と直接的または間接的に関係した状態の処置にカルシトニンと組み合わせて用いるカルシウム拮抗薬。
（４３）４位に結合したアリールまたは複素環基を有する１，４一ジヒドロビリジン構造を有し、請求の範囲第３７項記載にしたがいカルシトニンと組み合わせて用いられるカルシウム拮抗薬。
（４４）カルシウム拮抗薬含有医薬組成物およびさらにカルシトニン含有医薬組成物を内包し、イオン化カルシウム血中濃度と直接的または間接的に関係した状態に関する使用説明書を備えたパックまたはディスペンサー装置。